CN103340845A - 药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物,所述的药物组合物由环聚多糖和具有结构通式(I)
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物,它主要适用于肿瘤疾病或免疫系统疾病的治疗;本发明还涉及一种所述的药物组合物的医药用途,包括单独给予有效量所述的药物组合物或结合其他方法在肿瘤疾病或免疫系统疾病中的应用,属于医药技术领域。
背景技术
癌症是一种对人类生命威胁最大的疾病之一。当人身体里的某一部位的细胞生长失去控制时,就会导致癌症的发生。2013年,全球约有1200万癌症新诊断患者,有760万人死于癌症。现在中国每年有200万人被诊断患有癌症,有120万人死于癌症。因此,癌症已成为中国重大的公共健康问题。几十年来,手术、化疗和放疗是三种用于治疗各种癌症的主要手段。患者通常根据自身所患癌症的类型和程度,选取上述三种方法中的一种或几种进行治疗。但对于无法进行手术治疗的癌症患者来说,化疗是最重要的治疗选择。
DNA烷化类抗肿瘤药物(如氮芥类)是最早用于治疗癌症的化疗药物之一。其可在细胞中形成DNA加合物或DNA双链的交联,从而产生细胞毒性,干扰细胞的增殖周期。氮芥是一种在第二次世界大战的化学武器研究中发现的芥子气衍生物,其用于癌症治疗已经有60多年的历史。其它用于治疗癌症的氮芥类抗肿瘤药还包括苯丁酸氮芥、马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀和尿嘧啶氮芥。一些新的氮芥类化合物,如TH-302和PR-104还处在临床试验中。一些常见的氮芥化学结构如下:
美法仑是大家熟知获准用于治疗多发性骨髓瘤的氮芥类DNA烷化剂(Musto P.等人,Expert Opin Investig Drug,2007,16(9):1467-87)。美法仑与泼尼松联用,几十年来曾用作因不适合进行自体干细胞移植的老年多发性骨髓瘤患者的一线标准治疗。现在,在治疗多发性骨髓瘤新的一线化疗药物中,美法仑联用泼尼松(MP)仍然是美法仑-沙利度胺(MPT)、美法仑-来那度胺(MPR)、美法仑-硼替佐米(MPV)等新的一线MM化疗方案的核心。此外,在多发性骨髓瘤的治疗时,在自体干细胞移植的预处理过程中单独使用美法仑也做为治疗标准使用。现在,美法仑还有近200种对各种癌症症状进行的临床试验,例如多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、髓增生异常综合征、卵巢癌、乳腺癌、脑瘤等。
虽然传统的氮芥类抗肿瘤药如美法仑对于癌症治疗已做出了巨大的贡献,但其本身还存在着很大的局限性。如我们所知,传统的氮芥类烷化剂的机理为损伤DNA并诱导细胞凋亡。但是,在经过了传统烷化剂治疗以后的癌细胞,能有效地修复受损的DNA,进而对化疗药物产生耐药性,并导致化疗的失败。因此,寻找一个具有更高抗癌活性的新一代氮芥类药物已经成为了一件刻不容缓的事情。
近年来,表观遗传学已成为癌症研究领域的一个重要课题(Christine B.Yoo.等人,Nat Rev Drug Discovery,5,2006,37-50)。过去十年的研究已经表明,在癌变和肿瘤进展研究中,表观遗传事件所扮演的是一个非常重要的角色。在遗传现象中研究最多的两个方面为DNA的甲基化和组蛋白的末端修饰。其中,关于组蛋白化学修饰最广泛的研究有组蛋白乙酰化和去乙酰化,主要涉及组蛋白N- 末端上和核小体核心表面的赖氨酸上乙酰基的加成或消去。这些反应通常是在组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的催化下发生的。组蛋白的乙酰化是组蛋白上的正电荷被组蛋白上末端的胺中和,并减弱了组蛋白键合到DNA上的能力。组蛋白此项功能的减弱使得染色体得以表达、基因得以转录。人类的HDAC酶根据它们的序列的同源性分为I-IV级,有18个亚型。I、II、IV级通常被称为经典的HDAC,由11个家庭成员组成。III级HDAC包括7种酶,不同于其它HDAC家族成员,因此被另称为Sirtuin。经典的HDAC和Sirtuin的主要区别在于它们的催化机制,前者因Zn2+的存在而有一个催化中心,其活性可以为Zn2+螯合物所抑制。相反,所有乙酰化酶在其脱乙酰化酶作用中使用NAD+作为辅酶。HDAC酶的抑制导致与染色质重排相关联的组蛋白的乙酰化,并在基因表达的表观遗传调控方面发挥主要作用。
目前,HDAC抑制剂正在成为治疗癌症疾病一个非常有前途的疾病靶向(Minucci,S.等人,Nat Rev Cancer,2006,6,38-51)。HDAC抑制剂的抗癌作用的基本机制包括细胞分化、细胞周期阻滞、抑制DNA修复、诱导细胞凋亡、肿瘤抑制基因的上调、生长因子的下调、氧化应激和细胞自噬。此外,HDAC抑制剂可以导致许多重要的非组蛋白的乙酰化,比如HSP90、α-微管蛋白、Ku-70、Bcl-6、输入蛋白、皮层蛋白、p53、STAT1、E2F1、GATA-1和NF-kB,这些非组蛋白可以改变与癌症治疗有关的许多重要的信号网络。过去十年,大量结构不同的HDAC抑制剂已被研制,目前至少12种用于人体临床试验中,包括短链脂肪酸(丙戊酸)、异羟肟酸盐(SAHA、LBH589、PXD101、JNJ-26481585、ITF2357、CUDC-101)、环四肽(FK-228)、苯甲酰胺(MS-275),以及其他一些化合物(CHR-3996、4SC-201、SB939)。其中,SAHA和FK-228已经被美国FDA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。
虽然HDAC抑制剂作为一个单用抗癌药也具有很好的前景,但事实证明其与其他抗癌药物联用可以显现更好的疗效。当HDAC抑制剂与传统的DNA损伤剂如氮芥、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、阿霉素、拓扑替康联用,对抑制细胞增殖起协同作用。大量研究表明HDAC抑制剂可以抑制由辐射引起或者化疗试剂引起的DNA损伤的自我修复。结果表明,DNA损伤(作为主要部分)与HDAC抑制(作为性能增强剂)的结合可以作为癌症治疗的一个新策略。
CY-190401作为一个双功能DNA损伤/表观遗传试剂报道于WO/2010/085377。CY-190401的结构如下所示:
现已证实CY-190401是一种强有效的双功能DNA损伤剂/表观遗传剂,体外实验表明其具有优异的抗肿瘤活性。然而,由于其在水中溶解性很差,因此为其开发一种可以用于体内药效、药代动力学、毒性研究及以后的临床研究的处方就显得非常重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肿瘤疾病或免疫系统疾病的药物组合物。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是:所述的药物组合物由环聚多糖和具有结构通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐组成:
在结构通式(I)中,Z为缺省、C(RaRb)、O、S、C(O)、N(Ra)、SO2、OC(O)、C(O)O、OSO2、S(O2)O、C(O)S、SC(O)、C(O)C(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O2)N(Ra)、N(Ra)S(O2)、OC(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)O、N(Ra)C(O)S或N(Ra)C(O)N(Rb),其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、烯基或炔基;m为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16;X1和X2各自独立地为卤素、OSO2Rc,其中Rc为烷基、烯基或炔基。
本发明所述的结构通式(I)优先选择Z为缺省、CH2、O、CO、NH、SO2、OC(O)、C(O)O、C(O)S、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)NH、NHC(O)O或NHC(O)S;m为5、6、7或8。
本发明所述的具有结构通式(I)的化合物其药学上可接受的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化钠盐、氢氧化钙盐、氢氧化钾盐、三乙醇胺盐或它们任意组合的混合物。
本发明所述的环聚多糖优选为环糊精,更优的是α-环糊精或其衍生物,β-环糊精或其衍生物,γ-环糊精或其衍生物,最优的是羟丙基β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精。
环聚多糖可以是环糊精、环阿卓糖等这一类物质,相对来说,由6~8个糖单元组成的环聚多糖会相对受青睐些,而在这其中最受青睐的非环糊精莫属。环糊精是一个略成锥形的内腔疏水而外部亲水的圆环状低聚糖,可通过腔体与客体分子作用而形成络合物,腔体的大小由组成环糊精的D-型葡萄糖的个数决定。α-,β-,γ-环糊精分别由6,7,8个D-型葡萄糖组成,也是最常用的环糊精。由于天然环糊精的水溶性相对较低且带有一定的毒性,为克服天然环糊精的这些限定性,化学合成的环糊精随之出现,这一类的环糊精衍生物通常是对1或2或3或6号位的羟基进行修饰改性而得到。例如,在美国专利中编号为5134127、5376645、5571534、5874418、6049177、6133248的环糊精作为参考并列为本发明的一部分内容,磺丁基衍生物-β-环糊精在美国专利中专利号分别为5134127、5376645、5874418、6046177和6133248,作为一个例子进行阐述。本发明中提及的“环糊精”、“α-环糊精”、“β-环糊精”、“γ-环糊精”包含了羟基未经修饰和已经修饰的环糊精。
其他较受青睐的环状多聚糖包括(不仅限如下):2-羟基-N,N,N-三甲丙胺-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、O-磷酸-β-环糊精、琥珀酰-(2-羟基)丙基-β-环糊精、磺丙醇-β-环糊精、七(6-胺6-脱氧)-β-环糊精、O-硫酸-β-环糊精、6-单脱氧-6-单(3-羟基)丙胺-β-环糊精。
为了确定能增加结构通式(I)化合物的水溶性所需要的环糊精的量,需要展 开大量的结构通式(I)化合物对不同浓度的环糊精的一系列溶解度实验。通过在环糊精腔体的外包或内嵌物质,以确定增加活性物质溶解性所需要环糊精的最小浓度。
药物组合物中需要加入pH调节剂,如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、(-)L-苹果酸、(+)-L-酒石酸,碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。
本发明所述的药物组合物还包含有一种pH调节剂,所述的pH调节剂可以是碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙醇胺或它们任意组合的混合物。
本发明所述的pH调节剂优选为碳酸氢钠。
本发明所述的药物组合物pH范围为4.0至9.0。
本发明还提供一种所述的药物组合物的医药用途,其特征在于:单独给予有效量所述的药物组合物或结合其他方法在肿瘤疾病(如癌症、骨髓增生异常综合征或骨髓增生性疾病)或免疫系统疾病(如类风湿关节炎和多发性硬化症)中的应用。
在优选的实施方案中,本发明所述的肿瘤疾病选自下列疾病:肺癌、头颈部肿瘤、中枢神经系统癌症、前列腺癌、睾丸癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、胆管癌、食管癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、扁平上皮癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、间皮细胞瘤、胸腺瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病。
众所周知,免疫抑制是化疗药物主要的副作用之一。低剂量的化疗药物可用于有效治疗免疫性疾病,如多发性硬化症、类风湿关节炎和抑制器官移植排斥反应。以著名的化疗药物甲氨蝶呤为例,甲氨蝶呤已经用于治疗一些自身免疫性疾病,包括强直性脊柱炎、克罗恩病、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿关节炎和硬皮病等。另一个著名的化疗药物米托蒽醌可用于治疗多发性硬化症,特别是治疗二次性进展型多发性硬化症效果最为显著。还有第三个例子,DNA烷化剂类化疗药物环磷酰胺已被用于治疗各种非肿瘤性自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE)、微小病变、严重类风湿关节炎、韦格纳肉芽肿和多发性硬化症。因此,不难想象,以结构通式(I)为代表的化合物可用于治疗免疫性疾病。
在优选的实施方案中,本发明所述的免疫系统疾病选自下列疾病:器官和组 织移植排斥反应、移植物抗宿主病、非自身免疫炎症性疾病以及自身免疫疾病,其中自身免疫疾病包括急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、腹腔疾病、南美锥虫病、慢性阻塞性肺疾病、皮肌炎、克罗恩病、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯蒂尔综合征、格雷夫斯病、格林巴利综合征、桥本氏病、汗腺化脓、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力、嗜睡、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿关节炎、精神分裂症、硬皮病、颞动脉炎、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿。
除了具有结构通式(I)的化合物其药学上可接受的盐之外,具有结构通式(I)的化合物其药学上可接受的水合物、溶剂、前药、活性代谢产物、相应的对映体、相应的外消旋体或其中一个相应的非对映体也可以应用于本发明所述的药物组合物。
具有结构通式(I)的化合物的存在形式和给药形式可以是盐、溶剂化物或者能在体内转化成本发明的化合物的前药。所述的盐可以根据本领域已知的方法将具有结构通式(I)的化合物与各种有机/无机酸或碱反应,转化而成。所述的前药可以通过改变本发明具有结构通式(I)的化合物上的取代基而得到,前药将在体内转化回为具有结构通式(I)的化合物。在许多情况下,前药本身也涵盖在具有结构通式(I)的化合物范围内。例如,前药的制备可以通过将化合物与氨基甲酰化试剂(如:1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯、对硝基苯碳酸盐等)或酰化剂反应得到。其他前药制备方法的例子见Saulnier,等人(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985。
具有结构通式(I)的化合物可以以固体或液体等任何物理形态存在。例如,晶体状态、无定形状态、颗粒(颗粒大小也不限,可以是微粉化的,也可以是聚集成块的)、粉状物、油状物、油性悬浮物或任何其他固体或液体的物理形态。
各种各样的给药方法都可用于具有结构通式(I)的化合物,含有本发明所述的药物组合物可以以如下方式单独或联合给药:口服、肠道外、腹腔注射、静脉注射、动脉注射、透皮、舌下、肌肉注射、直肠、经口含化、鼻腔、脂质体包裹 形式、吸入、阴道、眼部、局部给药(如经导管或支架)、皮下注射、脂肪组织内、关节内或鞘内。本发明所述的药物组合物也可以是以缓释剂型单独或联合给药。药物组合物可以是以气体、液体、半液体或固体状态,制备成适合拟定的给药途径的制剂。对于口服给药,合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微丸、粉末等等。合适的液体口服制剂包括溶液、悬浮液、分散体、乳剂、油等等。对于不经消化系统而以注射等方式给药,通常使用经过用水冲调过的冻干粉。
任何惰性赋性剂都可以用来作为本发明的载体或者稀释剂,比如糖、多元醇、水溶性聚合物、盐、脂肪。可用的糖和多元醇包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等。可用的可溶性聚合物可以采用聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮和右旋糖酐。有用的盐包括但不限于,氯化钠、氯化镁、氯化钙。可用的脂质包括但不限于,脂肪酸、甘油脂肪酸酯、糖脂和磷脂。
此外,本发明可以进一步包括粘结剂(例如:金合欢、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、各种pH和离子强度的崩解剂(如:玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸钠、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔豆胶、淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉钠)、缓冲剂(如:三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、醋酸、磷酸)、表面活性剂(如:吐温20、吐温80、普朗尼克F68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(如:月桂醇硫酸酯钠盐)、渗透剂、增溶剂(如:甘油、聚甘油、环糊精)、助流剂(如:胶体二氧化硅)、抗氧化剂(如:抗坏血酸、焦亚硫酸钠、叔丁基羟基茴香醚)、稳定剂(如:羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素)、粘度增加剂(例如:卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔豆胶)、甜味剂(如:蔗糖、柠檬酸、阿斯巴甜)、调味剂(例如:薄荷、水杨酸甲酯)、防腐剂(如:硫柳汞、苯甲醇、苯甲酸酯类)、润滑剂(如:硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂醇硫酸酯钠盐)、增塑剂(如:邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(如:卡波姆、羟丙基纤维素、月桂醇硫酸酯钠盐)、聚合物涂料(如:泊洛沙姆或泊洛沙姆乙二胺衍生物)、包衣和薄膜剂(如:乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
本发明所述的药物组合物由载体来制备,将保护具有结构通式(I)的化合物并对抗快速在体内消除,比如缓释剂,包括植入物和微囊输送系统。生物降解, 生物相容性的聚合物可以被使用,例如,乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、乙烯醋酸乙烯、聚乙醇酸、胶原蛋白、多正酯类、聚乳酸。这种配方的制备方法已经被熟知。这个材料还可以从商业途径从阿尔扎和诺华制药等公司获得。脂质体悬浮液(包括脂质体针对感染细胞与单克隆抗体对病毒抗原)可以用作医药上可接受的载体。这些可以根据已知的方法进行制备,例如,在专利号为4522811的美国专利中有描述。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1:采用羟丙基-β-环糊精制备CY-190401的处方
(1) 溶液1:50%(v/v)醋酸去离子水溶液,室温保存。
(2) 溶液2:20%羟丙基β-环糊精(取羟丙基β-环糊精20g,加去离子水80mL,涡旋5分钟,室温保存)。
(3) 溶液3:5%(w/v)碳酸氢钠去离子水溶液,室温保存。作为pH调节剂。
(4) 溶液4:取CY-190401,加溶液1(即50%醋酸溶液)溶解,制成每1mL含200mg的溶液。超声10~30秒助溶。
(5) 溶液5:溶液2-溶液3(1:1)的混合液。
(6) 取970ul溶液5,加入30ul溶液4,摇匀,制成每1mL含6mgCY-190401的溶液,含10%羟丙基β-环糊精、1.5%醋酸、2.5%碳酸氢钠,pH值为6~7。
(7) 溶液的过滤:用预先灭菌的孔径为0.2um滤膜过滤步骤(6)得到的含CY-190401的制剂,回收率应大于98%。
(8) 冻干粉的制备:将步骤(7)所得制剂冷冻干燥成冻干粉末。所得的冻干粉末在-20°C、4°C和室温下最少2周内均化学稳定。冻干粉末在4°C下保存超过2周,不会降解。
(9) 稀释研究:步骤(7)所得制剂,用去离子水稀释10倍。稀释液化学稳定并保持溶液状态(12小时内不析出沉淀)。
实施例2:采用磺丁基醚-β-环糊精制备CY-190401的处方
(1) 溶液1:50%(v/v)醋酸去离子水溶液,室温保存。
(2) 溶液2:20%磺丁基醚-β-环糊精(取磺丁基醚-β-环糊精20g, 加去离子水80mL,涡旋5分钟,室温保存)。
(3) 溶液3:5%(w/v)碳酸氢钠去离子水溶液,室温保存。作为pH调节剂。
(4) 取CY-190401,加溶液1(即50%醋酸溶液)溶解,制成每1mL含200mg的溶液。超声10~30秒有助于溶解。
(5) 溶液5:溶液2-溶液3(1:1)的混合液。
(6) 取970ul溶液5,加入30ul溶液4,摇匀,制成每1mL含6mgCY-190401的溶液,含10%磺丁基醚-β-环糊精、1.5%醋酸、2.5%碳酸氢钠,pH值为6~7。
(7) 溶液的过滤:用预先灭菌的孔径为0.2um滤膜过滤步骤(6)得到CY-190401的制剂,回收率应大于98%。
(8) 冻干粉的制备:将步骤(7)所得制剂冷冻干燥成冻干粉末。所得的冻干粉末在-20°C、4°C和室温下最少2周内均化学稳定。冻干粉末在4°C下保存超过2周,不会降解。
(9) 稀释研究:步骤(7)所得制剂,用去离子水稀释10倍。稀释液化学稳定并保持溶液状态(12小时内不析出沉淀)。
实施例3:羟丙基β-环糊精(HPβCD)CY-190401制剂在小鼠中的单剂量毒性研究
缓慢给予(静脉注射,注射时间大于30秒)小鼠单剂量的HPβCD CY-190401(1、2、5、10、20、30mg/kg)。连续测量小鼠体重变化14天以上,以评价不同剂量的CY-190401的毒性。研究发现10mg/kg的CY-190401不会引起小鼠体重的显著变化。
实施例4:羟丙基β-环糊精(HPβCD)CY-190401制剂在小鼠中的多剂量毒性研究
给予(静脉注射)小鼠多剂量的含HPβCD CY-190401的10%HPβCD溶液(10mg/kg)。测量小鼠体重变化,以评价不同剂量的CY-190401的毒性。研究发现小鼠能够很好地耐受多剂量的10mg/kg的CY-190401而不引起体重的显著变化。例如,可以在第1、4、8、11、18、25天给予小鼠10mg/kg的剂量。也可以选择在第1、2、8、15、22、29天给予10mg/kg的剂量。
本发明中提到的专业术语定义如下:
“酰基”是指羰基上含有取代基,用结构式-C(O)-R表示,R为H、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基,其中的烷基、碳环和杂环见本说明书的定义。酰基的例子包括烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰)和杂芳酰基。
“脂肪族”是指由碳原子排列组合而成的直链或支链基团,可能是饱和或者含有一个或多个双键或三键的部分不饱和基团。
“烷基”是指含有1~20个碳原子(如:C1-C10)的直链或支链烃。烷基的例子包括但不限于以下几种:甲基、亚甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“烯基”是指含有2~20个碳原子并有一个或多个双键的(如:C2-C10)直链或支链烃。烯基的例子包括但不限于以下几种:乙烯基、丙烯基和烯丙基。“炔基”是指含有2~20个碳原子并有一个或多个叁键的(如:C2-C10)直链或支链烃。炔基的例子包括但不限于以下几种:乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基以及1-甲基-2-丁炔基。“烷氨基”是指–N(R)-烷基,其中R可以为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。“烷氧基”是指烷基与氧原子连结接后生成的基团。“烷氧羰基”是指烷氧基连接到羰基上的基团。“酮烷基”是指烷基被羰基取代的基团。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或氯酸。
“环烷基”是指含有3~30个碳原子(如:C3-C12)的闭环饱和烃。环烷基的例子包括但不限于以下几种:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烯基”是指含有3~30个碳原子(如:C3-C12)并有一个或多个双键的闭环非芳香烃。如:环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。“杂环烷基”是指含有一个或多个杂原子(如:O、N、S、P或Se)的5~8元单环、8~12元双环或11~14元三环非芳香烃。杂环烷基包括但不限于以下几种:哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己基、吗啉基和四氢呋喃基。“杂环烯基”是指含有一个或多个杂原子(如:O、N、S、P或Se)并有一个或多个双键的5~8元单环、8~12元双环或11~14元三环非芳香烃。
“芳基”是指6元单环、10元双环、14元三环芳香体系。芳基的例子包括但不限于以下几种:苯基、萘基和蒽基。“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子 (如:O、N、S、P或Se)的5~8元单环、8~12元双环或11~14元三环芳香烃。杂芳基包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基和噻唑基。
上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷氨基、芳基和杂芳基都涵盖其取代和未取代的部分。烷氨基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基以及杂芳基上可能存在的取代基包括但不限于以下这些基团:C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷氨基、芳氨基、羟基、卤代基、酮基(O=)、巯基(S=)、硫基、硅基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰胺基、氨酰基、氨基硫代基、脒基、巯基、酰氨基、硫脲基、硫氰基、磺酰氨基、胍基、脲基、氰基、硝基、酰基、硫代酰基、酰氧基、氨甲酰基、羧基和羧酸酯。另外,烷基、烯基或炔基上可能的取代基包括上面列出的除C1-C10烷基外的所有取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可以互相结合。
“氨基”是指氮上有两个取代基的基团,每个取代基上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。除非另有说明,本发明的化合物中氨基部分可以包含已被保护的氨基衍生物。适合保护氨基的基团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等等。
此处所说的“生物利用度”是指给予一定剂量的药物或药物组合物后到达体循环的分数或百分比。一般认为药物静脉注射给药的生物利用度为100%。但是,当药物经由其他途径(如口服)给药,其生物利用度会有所降低(由于不完全吸收和首过代谢)。提高生物利用度的方法包括前药、成盐、减小粒径、络合、改变物理形态、固体分散、喷雾干燥、热熔挤出等。
“芳香族”是指由原子组成的一种不饱和环体系,环中所有的原子sp2杂化并且π电子总数等于4n+2。一个芳香环可能只有碳原子,也可能含有碳原子和非碳原子(见杂芳基)。
“氨甲酰基”是指-OC(O)NRaRb,其中Ra和Rb可以各自被进一步取代,每个取代基上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。氨甲酰基可能包括其被保护的衍生物。适合保护氨甲酰基的基团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等等。无论是未被保护的还是被保护的氨甲酰基衍生物都在本发明涵盖范围内。
“羰基”是指-C(O)-基团。羰基能被各种取代基取代形成不同的基团,包括酸、酰卤、酰胺、酯和酮等。
“羧基”是指-C(O)O-基团。含有羧基的化合物可以包括其被保护的衍生物,也就是说,羧基上的羟基被某种保护基团取代。羧基的保护基团有苄基、叔丁基等。
“氰基”是指-CN基团。
“甲酰基”是指–CH=O基团。
“亚胺甲基”是指–HC=NH基团。
“卤代基”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”作为一个孤立基团或大基团的一部分,是指“烷基”被一个或多个“卤”原子取代,正如那些术语在本申请中所定义的。卤代烷基包括卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、高卤代烷基等等。
“羟基”是指-OH基团。
“亚胺衍生物”是指衍生物组成中含有--C(NR)--部分,其中R上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。
“同分异构体”是指那些具有相同分子式但有不同原子的结合顺序或不同的原子在空间的排列顺序的化合物。原子在空间排列顺序不同的异构体称为“立体异构体”。立体异构体中不属于彼此镜像的为“非对映体”,那些不能与镜像重叠的立体异构体称为“对映体”或“光学异构体”。一个碳原子连接四个不同取代基称为“手性中心”。有一个手性中心的化合物具有两个手性相反的对映体。两个对映体的混合物称为“消旋混合物”。
“硝基”是指-NO2基团。
“被保护的衍生物”是指活性位点被保护起来的衍生物。被保护的衍生物在制备抑制剂时非常有用。关于保护基团的完整列表见T.W.Greene,有机合成中的保护基团,第3版,John Wiley&Sons,1999.
“取代或未取代”是指一个取代基仅包含通过共价键结合的氢(未取代)或者一个或多个通过共价键结合的非氢取代基(取代)。
“硫化物”是指-S-R,其中R为H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。硫化物基团有巯基、硫醚,硫醚又有钾硫醚(-S-Me)、苯硫醚、苄硫醚等。
“亚磺酰基”是指-S(O)-基团。亚磺酰基可能会进一步被各种取代基取代形成不同的亚磺酰基团,包括亚磺酸、磺酰胺、亚磺酰酯和亚砜。
“磺酰基”是指-S(O)(O)-基团。磺酰基可能会进一步被各种取代基取代形成不同的磺酰基团,包括磺酸、磺胺、磺酸酯和砜。
“硫羰基”是指-C(S)-基团。硫羰基可能会进一步被各种取代基取代形成不同的硫羰基团,包括硫代硫酸、硫代酰胺、硫酯和硫酮。
“动物”包括人类、非人类的哺乳动物(如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿,等等)和非哺乳动物(如鸟类等)。
“疾病”具体包括动物身上的任何不健康状况,也包括该动物由于医学治疗或兽医治疗造成的不健康状况,如治疗的“副作用”。
“DNA烷化剂”能形成DNA加合物或能在细胞内与DNA链交联。DNA烷化剂包括环磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺;
“药学上可接受”是指可接受用于制备安全无毒的药物组合物,包括对人类和动物都可以接受。
“药学上可接受的盐”是指本发明中化合物的药学上可接受盐,并具备所应有的药理活性,包括本发明中化合物与无机酸或有机酸所形成的酸盐,还包括本发明中化合物与无机或有机碱反应所形成的碱盐。
“前药”是指能在体内代谢转化成本发明中的化合物的化合物。例如,一个含有羟基的本发明中的化合物,可以以酯的前药形式给药,该前药在体内经水解代谢后会转化回本发明中的羟基化合物。
“稳定性”是指一种药物保持其特性而不丧失药效的时间长短,有时也被称为保质期/有效期。影响药物稳定性的因素有:药物的化学结构、制剂中的杂质、pH值、水分含量以及诸如温度、氧化、光照和相对湿度等环境因素。改善稳定性可通过提供合适的化学和/或晶体修饰物(如:表面修饰可以改变表面水化动力学;不同的晶体可以有不同的属性)、辅料(如:制剂中除了具有活性成分之外的所有物料)、包装条件、储存条件等。
这里所用的“治疗”是指给患有肿瘤或免疫疾病或有这个症状的受治疗者服用本发明中的化合物,目的是治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响该疾病或者疾病的症状。“有效量”是指受治疗者达到预期治疗效果 所需要的剂量。本领域的专业技术人员知道有效量将随着给药途径、辅料的使用以及联合用药的不同而变化。“受治疗者”是指人类和非人类的动物。非人类动物包括所有脊椎动物:哺乳动物,如非人类灵长类动物(特别是高级灵长类动物)、狗、啮齿类动物(如:小鼠或大鼠)、豚鼠、猫;非哺乳类动物:如鸟类、两栖类、爬行类等。在优选的实施方案中,受治疗者是人。在另外的实施方案中,受治疗者是实验动物或合适的疾病模型动物。
本发明并不限于本文所示和所述的特定实施例,而是可以不脱离由说明书所限定的本发明的精神和范围的情况下作出各种变化和修改。
Claims (14)
1. 一种药物组合物,其特征在于:所述的药物组合物由环聚多糖和具有结构通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐组成;
所述的结构通式(I)中:Z为缺省、C(RaRb)、O、S、C(O)、N(Ra)、SO2、OC(O)、C(O)O、OSO2、S(O2)O、 C(O)S、SC(O)、C(O)C(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O2)N(Ra)、N(Ra)S(O2)、OC(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)O、N(Ra)C(O)S或N(Ra)C(O)N(Rb),其中Ra 和 Rb各自独立地为氢、烷基、烯基或炔基;
所述的结构通式(I)中:m为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16;
所述的结构通式(I)中:X1和X2 各自独立地为卤素、OSO2Rc,其中Rc为烷基、烯基或炔基。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述的结构通式(I),其中Z为缺省、CH2、O、CO、NH、SO2、OC(O)、C(O)O、C(O)S、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)NH、NHC(O)O或NHC(O)S;m为5、6、7或8。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述的具有结构通式(I)的化合物其药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化钠盐、氢氧化钙盐、氢氧化钾盐、三乙醇胺盐中的一种或它们任意组合的混合物。
5. 根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述的环聚多糖为环糊精。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于:所述的环糊精为α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物中的一种。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于:所述的环糊精为羟丙基β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
8. 根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述的药物组合物还包含有一种pH调节剂。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于:所述的pH调节剂为碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙醇胺中的一种或它们任意组合的混合物。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于:所述的pH调节剂为碳酸氢钠。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于:所述的药物组合物pH范围为4.0至9.0。
12. 一种权利要求1-11所述的药物组合物的医药用途,其特征在于:单独给予有效量所述的药物组合物或结合其他方法在肿瘤疾病或免疫系统疾病中的应用。
13. 根据权利要求12所述的药物组合物的医药用途,其特征在于:所述的肿瘤疾病包括肺癌、头颈部肿瘤、中枢神经系统癌症、前列腺癌、睾丸癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、胆管癌、食管癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、扁平上皮癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、间皮细胞瘤、胸腺瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病。
14. 根据权利要求12所述的药物组合物的医药用途,其特征在于:所述的免疫系统疾病包括器官和组织移植排斥反应、移植物抗宿主病、非自身免疫炎症性疾病以及自身免疫疾病,其中自身免疫疾病包括急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、腹腔疾病、南美锥虫病、慢性阻塞性肺疾病、皮肌炎、克罗恩病、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯蒂尔综合征、格雷夫斯病、格林巴利综合征、桥本氏病、汗腺化脓、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力、嗜睡、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿关节炎、精神分裂症、硬皮病、颞动脉炎、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿。
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