UA123700C2 - Композиції і способи інгібування активності аргінази - Google Patents

Композиції і способи інгібування активності аргінази Download PDF

Info

Publication number
UA123700C2
UA123700C2 UAA201800583A UAA201800583A UA123700C2 UA 123700 C2 UA123700 C2 UA 123700C2 UA A201800583 A UAA201800583 A UA A201800583A UA A201800583 A UAA201800583 A UA A201800583A UA 123700 C2 UA123700 C2 UA 123700C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
aryl
alkylene
heteroaryl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
UAA201800583A
Other languages
English (en)
Inventor
Метью І. Ґрос
Метью И. Грос
Сьюзанн М. Стеґерда
Сьюзанн М. Стегерда
Вейцюнь Лі
Вейцюнь Ли
Original Assignee
Калітера Байосайєнсиз, Інк.
Калитера Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Калітера Байосайєнсиз, Інк., Калитера Байосайенсиз, Инк. filed Critical Калітера Байосайєнсиз, Інк.
Publication of UA123700C2 publication Critical patent/UA123700C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6806—Determination of free amino acids
    • G01N33/6812—Assays for specific amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

За даною заявкою запитується переважний пріоритет відповідно до попередньої заявки
США Мо 62/183524, поданої 23 червня 2015, вміст якої включений в даний опис за допомогою посилання у всій його повноті.
Рівень техніки
Рак характеризується неконтрольованим ростом клітин в організмі, призводячи до інвазії основних органів і часто до смерті. Від самого початку, при медикаментозному лікуванні раку використовували неспецифічні цитотоксичні засоби, які націлені на всі клітини, що швидко діляться, у тому числі нормальні клітини. Ці неспецифічні цитотоксичні засоби володіють протипухлинним ефектом, але їх застосування часто обмежене важкою токсичністю. У міру осмислення білків і шляхів, які дають можливість раковим клітинам успішно розвиватися, були розроблені нові, більшою мірою націлені засоби, які блокують специфічні білки, що активуються в ракових клітинах.
Галуззю розвитку терапії, яка з'явилася, що спрямована на рішення проблем, що виникають при лікуванні раку, є імунна онкологія, також називана як онкоіїмунологія. Розроблено механізми деяких типів пухлин, щоб уникнути руйнування імунної системи організму. Онкоіїмунологія є терапевтичною галуззю, зосередженою на активації власної імунної системи організму для атаки і знищення пухлини. Існуюча в природі амінокислота аргінін бере участь в імунології пухлини, що є важливим для активації, росту і виживання цитотоксичних Т-клітин організму, які борються з раком. Однак рівні аргініну виснажуються в мікрооточенні пухлини аргіназою, ферментом, що продукується і секретується мієлоїдними супресорними клітинами (МО5ЗС), які накопичуються в пацієнтів з раком множинних гістотипів. Фактично, підвищені рівні ферменту аргінази спостерігаються в плазмі пацієнтів з ренальною клітинною карциномою, раком молочної залози, хронічним мієлолейкозом, раком стравоходу, раком передміхурової залози, недрібноклітинним раком легенів, гліобластомою і гострим мієлобластним лейкозом. Таким чином, існує необхідність у розробці інгібіторів аргінази, які відновлюють рівні аргініну в мікрооточенні пухлини, промотуючи активність пухлинного кілінгу цитотоксичних Т-клітин.
Суть винаходу
У деяких аспектах даний винахід надає способи ідентифікації ефективності терапевтичного засобу щодо збільшення рівня аргініну в пухлині, що включають:
Зо а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині; р) приведення в контакт даної пухлини з терапевтичним засобом; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині; у якому, коли другий рівень аргініну вище, ніж перший рівень аргініну, даний терапевтичний засіб є ефективним щодо збільшення рівня аргініну в даній пухлині.
У деяких аспектах даний винахід надає способи ідентифікації ефективності терапевтичного засобу щодо збільшення рівня аргініну в пухлині в суб'єкта, що включають: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині суб'єкта; р) введення даному суб'єктові терапевтичного засобу; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині даного суб'єкта; у якому, коли другий рівень аргініну вищий, ніж перший рівень аргініну, даний терапевтичний засіб є ефективним відносно збільшення рівня аргініну в даній пухлині даного суб'єкта.
В інших аспектах даний винахід надає способи оцінки реакції пухлини на засіб аргінінової терапії, що включають: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині пацієнта, хворого на рак;
Б) введення даному пацієнтові засобу аргінінової терапії; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині даного пацієнта, оцінюючи, таким чином, реакцію даної пухлини на засіб аргінінової терапії.
Даний винахід також надає способи оцінки протиракової ефективності засобу аргінінової терапії, що включають: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині пацієнта, хворого на рак; р) введення даному пацієнтові засобу аргінінової терапії; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині даного пацієнта, оцінюючи, таким чином, протиракову ефективність засобу аргінінової терапії.
Даний винахід додатково надає способи лікування або профілактики раку, що включають введення суб'єктові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості засобу аргінінової терапії. Засобами аргінінової терапії може бути інгібітор аргінази, такий як сполука будь-якої з формул І, ПЇ або І. У деяких варіантах здійснення способи додатково включають спільне введення одного або більше додаткових хіміотерапевтичних засобів.
Також надані способи оцінки протиракової ефективності режиму комбінованої терапії, що (516) включають:
а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині пацієнта, хворого на рак; р) спільне введення даному пацієнтові засобу аргінінової терапії і одного або більше додаткових хіміотерапевтичних засобів; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині даного пацієнта, оцінюючи, таким чином, протиракову ефективність режиму даної комбінованої терапії.
Даний винахід додатково надає фармацевтичні набори, що включають хіміотерапевтичний засіб, інгібітор аргінази, такий як сполука будь-якої з формул І, Ії або ІШ, ї необов'язково інструкції про те, як вводити даний хіміотерапевтичний засіб та інгібітор аргінази.
Докладний опис фігур
На фіг.1 зображене відновлення аргініну в пухлинах на мишачих моделях раку легенів, раку молочної залози, раку товстої кишки і меланоми. Разова доза інгібітору аргінази сполуки 190909 підвищує рівень аргініну в мікрооточенні пухлини щодо носія (контроль) для декількох типів раку.
На фіг.2 показаний ряд гістограм, які демонструють, що інгібітор аргінази сполука 190909 відновлює рівні аргініну в мікрооточенні пухлини, але не в тканині печінки в контрольний момент часу 16 годин після дозування. Ці результати демонструють, що ефективність сполуки 190909 проявляється не за рахунок загальної токсичності даної сполуки.
На фіг.3 показані дві діаграми залежності об'єму пухлини від часу. Інгібітор аргінази сполука 190909, введений у вигляді окремого засобу, гальмує ріст пухлини щодо носія (контроль). У сполученні з антитілом анти-СТІ А-4, однак, сполука 190909 гальмує ріст пухлини навіть більше, ніж сполука 190909 як така.
На фіг.4 показані дві панелі, А і В, ії показаний ряд зображень імуногістохімії СОЗ Т-клітин при карциномі легенів Льюїса (ІІ С) після обробки носієм, тільки інгібітором аргінази сполукою 190909, тільки антитілом анти-СТІ А-4 і комбінованою терапією з інгібітором аргінази сполукою 190909 і анти-СТІ А-4 антитілом (панель А). Т-клітинний інфільтрат у пухлинах ЇЇ С також представлений графічно (панель В).
Докладний опис даного винаходу
Даний винахід оснований на дивовижному відкритті того, що малі молекули інгібіторів аргінази, описані в даному описі, ефективні для підвищення рівнів аргініну в мікрооточенні
Зо пухлини. Даний винахід належить до застосування таких інгібіторів аргінази в різних способах лікування раку.
Відповідно, даний винахід надає спосіб ідентифікації ефективності терапевтичного засобу відносно збільшення рівня аргініну в пухлині, що включає: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині;
Б) приведення в контакт даної пухлини з терапевтичним засобом; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині; у якому, коли другий рівень аргініну вищий, ніж перший рівень аргініну, даний терапевтичний засіб є ефективним щодо збільшення рівня аргініну в даній пухлині.
У деяких варіантах здійснення даний спосіб здійснюють іп міго. В альтернативних варіантах здійснення даний спосіб здійснюють іп мімо.
У деяких варіантах здійснення (наприклад, коли даний спосіб здійснюють іп мімо), стадія приведення в контакт даної пухлини з терапевтичним засобом включає введення терапевтичного засобу суб'єктові. У деяких варіантах здійснення суб'єктом може бути людина.
Рівень аргініну може бути виміряваний, наприклад, за допомогою ВЕРХ, мас-спектрометрії,
РХМС або інших аналітичних методик, відомих фахівцям у даній галузі техніки. У прикладі 5 описане вимірювання аргініну за допомогою РХМС.
Даний винахід також надає спосіб ідентифікації ефективності терапевтичного засобу відносно збільшення рівня аргініну в пухлині в суб'єкта, що включає: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині суб'єкта;
Б) введення даному суб'єктові терапевтичного засобу; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині даного суб'єкта; у якому, коли другий рівень аргініну вище, ніж перший рівень аргініну, даний терапевтичний засіб є ефективним щодо збільшення рівня аргініну в даній пухлині даного суб'єкта.
У деяких варіантах здійснення стадія введення включає пероральне введення терапевтичного засобу. Альтернативно, стадія введення може включати парентеральне введення терапевтичного засобу. Додаткові методи введення описані в даному описі.
У деяких варіантах здійснення суб'єктом є людина.
Як використано в даному описі, термін "у пухлині" належить до всієї маси пухлини і мікрооточенню пухлини. Наприклад, маса пухлини може включати, але, не обмежуючись ними, бо ракові (пухлинні) клітини, Т-клітини, макрофаги і стромальні клітини. "Мікрооточення пухлини" є визнаним терміном у даній галузі та належить до клітинного середовища, у якому існує пухлина, і включає, наприклад, оточуючі кровоносні судини, імунні клітини, інші клітини, фібробласти, сигнальні молекули і позаклітинний матрикс. Таким чином, вимірювання аргініну "у пухлині" належить до вимірювання аргініну в масі пухлини або в її мікрооточенні.
Відповідно, у деяких варіантах здійснення способів, описаних у даному описі, перший і другий рівні аргініну вимірюють у клітинах даної пухлини.
В інших варіантах здійснення перший і другий рівні аргініну вимірюють у стромальних клітинах, зв'язаних з даною пухлиною.
У деяких варіантах здійснення терапевтичний засіб являє собою інгібітор аргінази (наприклад, сполуку формули І, І або ІІ). Ілюстративними інгібіторами аргінази є такі, як описано нижче.
У деяких варіантах здійснення, у яких терапевтичний засіб є ефективним відносно збільшення рівня аргініну в пухлині, даний терапевтичний засіб може бути ефективним при лікуванні пухлини.
В інших варіантах здійснення даний винахід надає спосіб оцінки реакції пухлини на засіб аргінінової терапії, що включає: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині пацієнта, хворого на рак; р) введення даному пацієнтові засобу аргінінової терапії; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині даного пацієнта, оцінюючи, таким чином, реакцію даної пухлини на засіб аргінінової терапії.
У деяких варіантах здійснення, якщо другий рівень аргініну вищий, ніж перший рівень аргініну, тоді пухлина реагує на (тобто піддається лікуванню) засіб аргінінової терапії.
Збільшення аргініну в масі пухлини або в мікрооточенні даної пухлини може вказувати на збільшення числа цитотоксичних Т-клітин або збільшення активності цитотоксичних Т-клітин. "Засіб аргінінової терапії", як використано в даному описі, означає терапевтичний засіб, що може призвести до збільшення рівня аргініну в системі, що представляє інтерес, (наприклад, масі пухлини і її мікрооточенні).
У деяких варіантах здійснення засобом аргінінової терапії є інгібітор аргінази (наприклад, сполука формули І, ІЇ або ПП).
Зо В інших варіантах здійснення даний винахід надає спосіб оцінки протиракової ефективності засобу аргінінової терапії, що включає: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині пацієнта, хворого на рак; р) введення даному пацієнтові засобу аргінінової терапії; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині даного пацієнта, оцінюючи, таким чином, протиракову ефективність засобу аргінінової терапії.
У деяких варіантах здійснення, коли другий рівень аргініну вищий, ніж перший рівень аргініну, засіб аргінінової терапії є ефективним при лікуванні раку в пацієнта.
У деяких варіантах здійснення засобом аргінінової терапії є інгібітор аргінази.
Даний винахід також надає спосіб лікування або профілактики раку, що включає спільне введення суб'єктові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості засобу аргінінової терапії і одного або більше додаткових хіміотерапевтичних засобів.
У деяких варіантах здійснення введення засобу аргінінової терапії призводить до збільшення рівня аргініну в пухлині суб'єкта, у порівнянні з рівнем аргініну в даній пухлині перед введенням.
У деяких варіантах здійснення введення засобу аргінінової терапії призводить до збільшення рівня аргініну в клітинах пухлини суб'єкта, у порівнянні з рівнем аргініну в клітинах даної пухлини перед введенням.
Аналогічним чином, введення засобу аргінінової терапії може вплинути на збільшення рівня аргініну в стромальних клітинах, пов'язаних з даною пухлиною даного суб'єкта, у порівнянні з рівнем аргініну в стромальних клітинах перед введенням.
У деяких варіантах здійснення засобом аргінінової терапії є інгібітор аргінази. Ряд прикладів інгібіторів аргінази описаний у даному описі. В особливих варіантах здійснення інгібітором аргінази є сполука, що має структуру кожної з формул І, ІІ або ЇЇ, які описані нижче.
В інших варіантах здійснення даний винахід надає способи оцінки протиракової ефективності режиму комбінованої терапії, що включають: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині пацієнта, хворого на рак; р) спільне введення даному пацієнтові засобу аргінінової терапії і одного або більше додаткових хіміотерапевтичних засобів; і с) вимірювання другого рівня аргініну в даній пухлині даного пацієнта, оцінюючи, таким бо чином, протиракову ефективність режиму даної комбінованої терапії.
У деяких варіантах здійснення, коли другий рівень аргініну вищий, ніж перший рівень аргініну, режим даної комбінованої терапії є ефективним при лікуванні раку в даного пацієнта.
У деяких варіантах здійснення засобом аргінінової терапії, використовуваним в режимі комбінованої терапії, є інгібітор аргінази, такий як сполука будь-якої з формул І, ІІ або ПП.
У деяких варіантах здійснення режим комбінованої терапії є більш ефективним, ніж режим терапії тільки інгібітором аргінази як єдиним засобом або режим терапії тільки додатковим хіміотерапевтичним засобом як єдиним засобом.
Даний винахід також надає фармацевтичні набори, що включають хіміотерапевтичний засіб, інгібітор аргінази і необов'язково інструкції про те, як вводити даний хіміотерапевтичний засіб та інгібітор аргінази.
Інгібітори аргінази для застосування в даному винаході
Даний винахід надає способи лікування або профілактики раку, що включають спільне введення суб'єктові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості засобу аргінінової терапії і одного або більше додаткових хіміотерапевтичних засобів.
У деяких переважних варіантах здійснення будь-якого зі способів, описаних у даному описі, засобом аргінінової терапії є інгібітор аргінази.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази, використовуваний у способах даного винаходу, являє собою сполуку, що має структуру формули І: нм сов! оси фа з
Арі ї в Кк ' І ! І
Ух до що 4
Х(т) Е де
В" вибраний з -ОН, ОВ: і МЕеВе;
Ва вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, циклоалкілу, арилу, (гетероциклоалкіл)алкілу, (гетероарил)алкілу та аралкілу;
В? та Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, заміщеного або незаміщеного алкілу, -
ЗОз(алкілу), -:О5(арилу), (гетероциклоалкіл)алкілу та (гетероарил)алкілу;
В2 вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу та (алкіл)С(0)-;
У, Х, ХМ і 7, кожен незалежно, вибраний зі зв'язку, -С(А)(8"7)-, -С(В")2-, -«СВ8"-, -МА"-, -М-, -О-, -С(О)- і -5-, таким чином, що не більше, ніж три з МУ, Х, М ї 2 одночасно являють собою зв'язок; і немає двох суміжних членів МУ, Х, У і 7, що одночасно являють собою -О-, -5-, -М- або -МА"-; 1, т, п і р, кожен незалежно, дорівнює 1 або 2;
І І у и? 77 необов'язково являє собою один або більше подвійних зв'язків;
ВЗ ї Е", кожен незалежно, вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу і С(О)-В", або
ВЗ ї КУ, разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-ч-ленне кільце, що є повністю насиченим або частково насиченим;
Ор вибраний із заміщеного або незаміщеного алкілену, алкенілену, алкінілену, арилену та циклоалкілену, де одна або більше груп -СНе- в ОЮ необов'язково і незалежно замінені групою О, що вибрана з 0, МЕ, 5, ЗО, 50» і СЕК"; або де будь-які дві суміжні групи -СНо- необов'язково замінені двома членами циклоалкіленільної групи (формуючи, таким чином, конденсовану біциклічну систему); за умови, що О не включає дві суміжні групи С, вибраних з О, МК, 5, 5О і 505; і
В, В" ї В", кожен незалежно, вибраний з Н, ОН, 5(О0)89, 5(0)2829, алкілу, арилу, -МН», -
МН(алкілу), -М(алкіл)г, -С(О)МАУВе, -С(О)(алкілу), -С(О)(арилу), -С(О)О(алкілу), -С(О)О(арилу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, -С(О)(гетероциклоалкілу), гетероарилу, аралкілу, "-
С(О)(аралкілу), -С(О)(арилу), (циклоалкіл)алкілу, (гетероарил)алкілу- і (гетероциклоалкіл)алкілу; де КЗ і Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, аралкілу, арилу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, МАК С(О)- і (арил)циклоалкілену-,
де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є необов'язково додатково заміщеним; або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, таутомер або їх проліки.
У деяких варіантах здійснення сполуки формули Ї,
В" вибраний з -ОН, ОВ: і МЕеВе;
Ва вибраний з водню, (С1-Св)алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Сі4)арилу, (Сз-С:і4)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену-, (Сз-С:4)гетероарил- (С1-Св)алкілену- і (Сз-Сч14)арил(С1-Св)алкілену-;
Ве ї Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу, -502- 10. (С1-Св)алкілу, (Сз-Сі4.)арил-502-, (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену- і (Сз-С14)гетероарил- (С1-Св)алкілену-;
В2 вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С.1-Св)алкілу і (С1-Св)алкіл-С(О)-;
МУ, Х, м і 7, кожен незалежно, вибраний зі зв'язку, -С(А)(8"7)-, -С(В")2-, -«СВ8"-, -МА"-, -М-, -О-, -С(О)- і -5-, таким чином, що не більш, ніж три з МУ, Х, У ї 7 одночасно являють собою зв'язок; і немає двох суміжних членів МУ, Х, У і 7, що одночасно являють собою -О-, -5-, -М- або -МА"-; 1, т, п і р, кожен незалежно, дорівнює 1 або 2; й 7-7 необов'язково являє собою один або більше подвійних зв'язків;
ВЗ ї КУ, кожен незалежно, вибраний з водню, прямого або розгалуженого (С.1-Св)алкілу і
С(О)-К, або
ВЗ Її У, разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне кільце, що є повністю насиченим або частково насиченим;
О вибраний із прямого або розгалуженого (Сз-Св5)алкілену, прямого або розгалуженого (Сг2-
Св)алкенілену, прямого або розгалуженого (С2-Св)алкінілену, (Сз-Сі)арилену і (Сз-
С14)циклоалкілену, де одна або більше груп -СНе- в ОЮ необов'язково і незалежно замінені групою О, що вибрана з 0, МЕ, 5, ЗО, 50» і СЕК"; або де будь-які дві суміжні групи -СНо- необов'язково замінені двома членами (Сз-
С14)циклоалкіленільної групи; за умови, що О не включає двох суміжних груп СО), вибраних з О, МЕ, 5, 5О і 505; і
Зо ВЕ, Ві 8", кожен незалежно, вибраний з Н, ОН, (ОР, 5(0)2Н2, (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)арилу, -МН», -МН(Сі-Св)алкілу, -«М((С1-Св)алкіл|г, -С(О)МАУВе, -С(ОХ(С1-Св)алкілу, -С(О)(Сз-Сі4)арилу, -
С(О)О(С:1-Св)алкілу, -С(О)О(Сз-Сті4)арилу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-С14)гетероциклоалкілу, -
С(О)(Сз-С14)гетероциклоалкілу, (Сз-Сі4)гетероарилу, (Сз-Сід)арил-(Сі-Св)алкілену-, -С(О0)(Сз-
Сі4)арил-(С1-Св)алкілену-, -Б(0)(Сз-С:4)арилу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С:-Св)алкілену-, (Сз-
Сід)гетероарил-(С:-Св)алкілену- і (Сз-С14)гетероцикл-(С:-Св)алкілену-; де будь-який алкіл, алкілен, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, оксо, -СООН, -СМ, -МО», -ОН, -МАУВе, -МАЗ5(О)28", (С1-Св)алкокси, (Сз-Сі4)арилу, (Сі-Св)галогеналкілу та (Сз-
Сі4)арилокси; де КУ, Ве, Із і Е", кожен незалежно, вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С:-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і54арил(Сі-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз-
Сід)арилу, (С:і-Св)гідроксіалкілу, (Сі-Св)аміноалкілу, Н2М(С:1-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного /(Сз-Св)циклоалкілу, необов'язково заміщеного /(Сз-Сіогетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і4)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-С14)дарил-(С1- Св)алкілену-, МА'В'С(О)- і (Сз-Св)арил-(Сз-С14)циклоалкілену-.
У додаткових варіантах здійснення сполуки формули Ї,
В" вибраний з -ОН, ОВ: і МЕеВе;
Ва вибраний з водню, (С1-Св)алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Сі4)арилу, (Сз-С:і4)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену-, (Сз-С:4)гетероарил- 0 (С1-Св)алкілену- і (Сз-С14)арил(С1-Св)алкілену-;
Ве ї Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу, -502- (С1-Св)алкілу, (Сз-С1і4.)арил-5052-, (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену- і (Сз-С14)гетероарил- (С1-Св)алкілену-;
В2 вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С.1-Св)алкілу і (С1-Св)алкіл-С(О)-;
У, Х, М і 7, кожен незалежно, вибраний зі зв'язку -С(В")2-, -С8"-, -МА"-, -М-, -0-, -Ф(О)- і -5-, таким чином, що не більше трьох з МУ, Х, У і 7 одночасно являють собою зв'язок; і немає суміжних членів МУ, Х, У і 7, що одночасно являють собою -О-, -5-, -М- або -МА"-; 1, т, п і р, кожен незалежно, дорівнює 1 або 2;
ще 7-7 необов'язково являє собою один або більше подвійних зв'язків;
ВЗ ї ВУ, кожен незалежно, вибраний з водню, прямого або розгалуженого (С:1-Св)алкілу і
С(О)-К, або
ВЗ ї ВУ, разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне кільце, що є повністю насиченим або частково насиченим;
О вибраний із прямого або розгалуженого (Сз-Св5)алкілену, прямого або розгалуженого (Сг2-
Св)алкенілену, прямого або розгалуженого (С2-Св)алкінілену, (Сз-Сі)арилену і (Сз-
С14)циклоалкілену, де одна або більше груп -СНе- в Ю необов'язково і незалежно замінені групою О, що вибрана з 0, МЕ, 5, 50, 5051 СЕК"; або де будь-які дві суміжні групи -СНо- необов'язково замінені двома членами (Сз-
С14)циклоалкіленільної групи; за умови, що О не включає двох суміжних груп ОС, вибраних з О, МК, 5, 5О і 505; і
К, в" К", кожен незалежно, вибраний з Н, ОН, (С:1-Св)алкілу, (Сз-Св)арилу, -МН», -МН(С1-
Св)алкілу, -М((С:і-Св)алкіл|», -С(О0)(С1-Св)алкілу,8 -С(О)(Сз-Сі4)арилу, -С(О0)О(С:-Св)алкілу, -
С(О)О(Сз-Сті4)арилу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-С14)гетероциклоалкілу, (Сз-С14)гетероарилу, (Сз-
Сі4)арил-(С1-Св)алкілену-, (Сз-Св)циклоалкіл-(С:-Св)алкілену-, (Сз-С1а4)гетероарил-(С1-
Св)алкілену- і (Сз-С14)гетероцикл-(С1-Св)алкілену-; де будь-який алкіл, алкілен, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, оксо, -СООН, -СМ, -МО», -ОН, -МАУВе, МАЗ5(О)2В", (С1-Св)алкокси і (Сз-С:14)арилокси; де КУ, Ве, Із і Е", кожен незалежно, вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С:-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і54арил(Сі-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз-
Сід)арилу, (С:і-Св)гідроксіалкілу, (Сі-Св)аміноалкілу, Н2М(С:1-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу, необов'язково заміщеного /(Сз-Сі4)гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і4)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-С14)дарил-(С1- сезалкілену-, МА'В'С(О)- і (Сз-Св)арил-(Сз-Ст4)циклоалкілену-.
У деяких варіантах здійснення сполуки формули І, О вибраний з: --127-СнНо-СНе-,
Ко) -бне-М-АІА-СНе-, -бно.-СнНе-І 7-12, -11-Сно-Сне-І 2, -И-бНе-І2-СНе-, -бна-І-Ссне-І »У-, -/-сно-Сне-, -бна-І-Сне-, -бн»-сСне-І-, -12-СнНо--СНе-, -Сне-І2--Сне- і -Сно-сне-І 2, де!" ї12 незалежно вибрані з О, МЕ", 5, 50, 505 і СКК; і коли Її 12 є суміжними один відносно одного, тоді І"! і 12 одночасно не являють собою о,
МЕ", 5, 5О або 50».
У деяких варіантах здійснення Ю являє собою прямий або розгалужений (Сз-Св)алкілен. У деяких переважних варіантах здійснення О являє собою пропілен.
У деяких варіантах здійснення В" являє собою -ОН.
У деяких варіантах здійснення кожний з В, ВЗ і В" являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази являє собою основану на карбоциклі структуру. Відповідно, у деяких таких варіантах здійснення кожний з МУ, Х, МУ і 7 являє собою -
БО С(В")»-. Альтернативно, у деяких таких варіантах здійснення щонайменше два з МУ, Х, М і 7 ще являють собою -СВ" Її 0073-7700 являє собою один або більше подвійних зв'язків. В інших
І! І!
І! І!
І! І!
І І
' ' у и? альтернативних варіантах здійснення кожний з М/, Х, М і 7 являє собою -СВА" і 7-7 являє собою один або більше подвійних зв'язків.
В деяких варіантах здійснення, де К" являє собою Н. В альтернативних варіантах здійснення щонайменше один із присутніх К" не є Н.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази являє собою основану на карбоциклі структуру, що має від З до 10, від З до 8, від 4 до 8, від 4 до 7, від 5 до 7 або від 5 до 6 атомів у кільці. У деяких таких варіантах здійснення іІнтяепе-р-3. В інших варіантах здійснення
Інт-п--р--4.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази являє собою основану на гетероциклі структуру. Відповідно, у деяких таких варіантах здійснення щонайменше один з М/, Х, М або 7 вибраний з -МА"-, -М-, -О- і -5-.
У деяких варіантах здійснення будь-який один з МУ, Х, М і 7 являє собою -МН-, і кожний з трьох, що залишилися, являє собою -С(В")2-. У деяких таких варіантах здійснення Х являє собою МН.
У деяких варіантах здійснення, де К" являє собою Н. В альтернативних варіантах здійснення щонайменше один із присутніх К" не є Н.
Основана на гетероциклі структура може необов'язково включати ненасиченість. У деяких варіантах здійснення будь-який один з МУ, Х, М і 7 являє собою -М- і щонайменше один з трьох,
І І
І! І! ' ' у и? що залишилися, являє собою -СВ"»-, і пе являє собою один або більше подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення будь-який один з МУ, Х, У і 7 являє собою -М-, і кожний з
І І
І! І!
І І
' ' у и? трьох, що залишилися, являє собою -СВ"-, і 7-7 являє собою один або більше подвійних зв'язків.
В деяких варіантах здійснення Х являє собою -М-.
У деяких варіантах здійснення, де К" являє собою Н. В альтернативних варіантах здійснення щонайменше один із присутніх К" не є Н.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази являє собою основану на гетероциклі структуру, що має від З до 10, від З до 8, від 4 до 8, від 4 до 7, від 5 до 7 або від 5 до 6 атомів у кільці. У деяких варіантах здійснення сума Ї, т, п ї р дорівнює 3, 4, 5 або 6. У деяких варіантах здійснення Інтяепжер-а4.
Зо У деяких варіантах здійснення інгібітором аргінази не є 1-аміно-2-(3- боронопропіл)уциклогексанкарбонова кислота.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази для застосування в способах даного винаходу вибраний з наступних:
Мне, сооН МН соон
Су віону Султвону
МН сооН МН» сон
Сутотвон, Суттвеня
М М н Н
МН» СОН МН», СОН о В(ОН)» о в(ОН)»
МН» сон МН» СОН
Су тон, 7 тврсну або їх фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або їх проліків.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази для застосування в способах даного винаходу вибраний з наступних:
ном Сон НМ Дон уд деле» ном сон
НМ, СОН Су в(он)» 2 у Суттеюв вм дн
НМ, Сон п сон з 2 2 бут нос Суто»
Нм, сон НОМ Сон ще, вон» Сл В(ОН)»
Нам. рон НМ. сон ак Сут-тярн, я Сут»терну що нки
НОМ СОН бут ном, сФНн ц М в(оН); н
НМ, сон НМ. сон
М Сут»-чвону ном ут чону її ху
МОХ
М
М-
НМ СОН було НМ СОН
В(ОН) бут щи й М вон» ною-(7 с
М НМ
НМ. СОН НОМ, СОН ут чону Су тону со Со,
ТМ сон
НьМ СОН бу бут М в(он);
С Вон»
М нос
НОМ, СОН НМ. СОН ч Су арю Суттаою
М 2 М 2 г д-ї п-
М и
М
НМ, СОН ном, сон
Сут»чеврну ут чвону о г / НМ, СОН
НМ, сон , бут
НМ В(ОН)» тм сон НМ СОН
МН Су вою Со Сутея
М 2 (ОН);
Сх ли р НМ, сон
М ? вон»
М ва С с, н
НОМ, сон сут Нм, сон
М М В(он)» сі і: ро ш сі (ві ро пом сон вм М в(он)» МН сут тону
З сх (в)
І
У дня Ус вон)» у о) ра К НМ СОН
Вон) бут (в; (о)
Ном, СОН Нам. СОН
Суто сі бул
М вон М В(ОН)» м нм 9 Н
НьМ, СОН СІ НОМ, Сон
СУ тону Суто г У ія
МН
МН
НОМ, СОН р
Оу тн» Ой в(он» мно по
НМ, СОН НМ, СОН
Езо бут бул у вВ(он» М В(он» її сяк
НМ, Сон НМ, сон
Оу дов Оу
НМ НОМ о сі
НО тон подо, вон»
МН
МН о
НМ, СОН Пак уро
Х В(0Н» Мн ні о ри НМ, СОН що Ном ро НМ, СОН « вон» щк Сутеону
НоМ- М- або їх фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або їх проліків.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази, використовуваний у способах даного винаходу, являє собою сполуку, що має структуру формули ІІ: ше ч ра ---юо3 рах / ші вн 0-8
ХХ Пп оО--2 де:
В" вибраний з -ОН, ОВ: і МЕеВе;
Ве вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, арилу, (гетероциклоалкіл)алкілу, гетероаралкілу і аралкілу;
В? ї Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, заміщеного або незаміщеного алкілу, -
З(О)г(алкілу), -(0):(арилу), (гетероциклоалкіл)алкілу і гетероаралкілу; (А) В? вибраний із заміщеного або незаміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, аралкілу, гетероаралкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, (гетероарил)гетероциклоалкілену, (арил)гетероциклоалкілену, (аралкіл)гетероциклоалкілену, (гетероаралкіл)гетероциклоалкілену, ((гетероциклоалкіл)алкіл/гетероциклоалкілену і -«(СНг)т-(Х)и-(СНг)а-(М)м- В; де и і м, кожен незалежно, дорівнює 0 або 1, і ику»1; т і п, кожен незалежно, дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, де тп» 1;
Х і У незалежно вибрані з -МН, -О- і -5-;
В! вибраний з Н, гідроксилу, заміщеного або незаміщеного алкілу і арилу; і
В: вибраний із заміщеного або незаміщеного алкілу або алкіл-С(0)-; або (В) В? являє собою (гетероциклоалкіл)алкіл; і К? вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і алкіл-С(О)-;
ВЗ ї КЕ", кожен незалежно, вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу і С(О)- Р", або З ї КУ, разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне кільце, що є повністю або частково насиченим, і яке необов'язково включає 1-3 додаткових гетероатомів членів кільця, вибраних з О, 5 і М;
Зо ОР вибраний із заміщеного або незаміщеного алкілену, алкенілену, алкінілену, арилену і циклоалкілену,
де одна або більше груп -СНе- в ОЮ необов'язково і незалежно замінені групою О, що вибрана з О, МЕ", 5, 50, 505 і СЕК"; або де будь-які дві суміжні групи -СНо- необов'язково замінені двома членами циклоалкіленільної групи; за умови, що О не включає двох суміжних груп СО), вибраних з О, МК", 5, 50 і 505; і
ЕК Її К", кожен незалежно, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і арилу; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є необов'язково додатково заміщеним; або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, таутомер або їх проліки.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази має структуру сполуку формули ЇЇ, де:
В' вибраний із групи, що складається з -ОН, ОВ2г і МЕЄВе;
Ваг вибраний з водню, (С1-Св)алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, (Сз-С14)арилу, (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(С:-Св)алкілену-, (Сз-С14)гетероарил-(С:-Св)алкілену- і (Сз-Сі4)арил(Сі-
Св)алкілену-;
ВЕ ї Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу, -
З(0)2-(С1-Св)алкілу, (Сз-Сі4)арил-5(0)2-, (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(Сі-Св)алкілену- і (Сз-
Сіа)гетероарил-(С:1-Св)алкілену-; (А) В? вибраний із прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу, прямого або розгалуженого (Сг2-
Св)алкенілу, прямого або розгалуженого (С2-Св)алкінілу, (Сз-С14)арилу, (Сз-С:4)циклоалкілу, (Сз-
Сід)арил(С:і-Св)алкілену-, (Сз-Сі4)гетероарил-(С:і-Св)алкілену-, (Сз-Сі4)гетероарилу, /(Сз-
Сіа4)гетероциклоалкілу, (Сз-С4)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену-, (Сз-Сі4)гетероарил-(Сз-
Св)гетероциклоалкілену-, (Сз-С14)арил-(Сз-С14)гетероциклоалкілену-, (Сз-С14)арил-(С1-Св)алкіл- (Сз-С14)гетероциклоалкілену-, (Сз-С14)гетероарил-(С1-Св)алкіл-(Сз-С14)гетероциклоалкілену-, (Сз-
Сі4)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкіл-(Сз-С14)гетероциклоалкілену- і -«СНг)т-(Х)и-(СНг)п-(У)- В; де и і м, кожен незалежно, дорівнює 0 або 1, і ику»1; т і п, кожен незалежно, дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, де тп» 1;
Х і У незалежно вибрані з -МН, -О- і -5-;
В! вибраний з Н, гідроксилу, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу і (Сз-Ст4)арилу; і
В? вибраний із прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу або (С1-Св)алкіл-С(0)-; або (В) В? являє собою (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(С1-Сг)алкілен-; і Е? вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу і (С1-Св)алкіл-С(О)-;
ВЗ ї ВУ, кожен незалежно, вибраний з водню, прямого або розгалуженого (С:1-Св)алкілу і
С(О)-К, або
ВЗ Її У, разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне кільце, що є повністю або частково насиченим, і яке необов'язково включає 1-3 додаткових гетероатомів членів кільця, вибранихз О, Зі М; і
О вибраний із прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілену, прямого або розгалуженого (Сг-
Св)алкенілену, прямого або розгалуженого (С2-Св)алкінілену, (Сз-Сі)арилену і (Сз-
С1і4)циклоалкілену, де одна або більше груп -СНе- в Ю необов'язково і незалежно замінені групою О, що вибрана з 0, МЕ, 5, ЗО, 50» і СЕК"; або де будь-які дві суміжні групи -СНо- необов'язково замінені двома членами (Сз-
С14)циклоалкіленільної групи; за умови, що О не включає двох суміжних груп СО, вибраних з 0, МК", 5, ЗО і 505; де будь-який алкіл, алкілен, алкеніл, алкенілен, алкініл або алкінілен необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, оксо, -СООН, -СМ, -МО», -ОН, -
Море, - МАУ5(О)2В", (С1-Св)алкокси і (Сз-Ст4)арилокси; де КУ, Ве, Із і Е", кожен незалежно, вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С:-Св)алкілу, необов'язково заміщеного /(Сз-С14)арил(Сі-Св)алкілену-, (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщеного (Сз-Сід)арилу, (С:і-Св)гідроксіалкілу, (Сі-Св)аміноалкілу, Н2М(С:-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-
С:і«4)гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного /(Сз-Сі4)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і4)арил-(С1-Св)алкілену-, МА'Я"С(О)- і (Сз-Св)арил-(Сз-С4)циклоалкілену-, і
ВЕ. і В", кожен незалежно, вибраний з Н, (С1-Св)алкілу і (Сз-Св)арилу; і де будь-який арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, -ОН, оксо, -СООН, (Сз-С1і.арил(Сі1-
Св)алкілену-, -СМ, -МО2, -МНаг, (С1-Св)алкіл-5-, (Сз-С14)циклоалкілу, (Сз-С14)гетероциклоалкілу, (Сз-С14)арилу, (Сз-С14)гетероарилу, -С(О)МН-(С1-Св)алкілу, -МНО(О)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкілу, 60 0 (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)галогеналкілу і (С1-Св))гідроксіалкілу.
У деяких варіантах здійснення О вибраний з: --12-снНо-СнНе-, -бна--12-СНе-, -бн-АСНне-І412, --бне-Сне-12- і -1-бНе-І--СНе-, де І" їі 12 незалежно вибрані з О, МЕ", 5, 50, 50» і СЕ'В".
У деяких варіантах здійснення Ю являє собою прямий або розгалужений (Сз-Св)алкілен. У деяких переважних варіантах здійснення О являє собою бутилен.
У деяких варіантах здійснення К' являє собою -ОН.
У деяких варіантах здійснення (А) В? вибраний із прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу, прямого або розгалуженого (Сг-
Св)алкенілу, прямого або розгалуженого (С2-Св)алкінілу, (Сз-С14)арилу, (Сз-С:4)циклоалкілу, (Сз-
Сід)арил(С:і-Св)алкілену-, (Сз-Сі4)гетероарил-(Сі-Св)алкілену-, (Сз-Сі4)гетероарилу, (Сз-
С:і4)гетероциклоалкілу, (Сз-С4)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену-, (Сз-Сі4)гетероарил-(Сз-
Св)гетероциклоалкілену-, (Сз-С14)арил-(Сз-С14)гетероциклоалкілену-, (Сз-С14)арил-(С1-Св)алкіл- (Сз-С14)гетероциклоалкілену-, (Сз-С14)гетероарил-(С1-Св)алкіл-(Сз-С14)гетероциклоалкілену-, (Сз-
Са)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкіл-(Сз-С14)гетероциклоалкілену- і ««СНг)т-(Х)и-(СНг)п-(Х)- В; і кожний з ЕЗ і 27 являє собою водень; або (В) В? являє собою (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(С1-С2)алкілен-; і кожний з ЕЗ і Б, і 25 являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення Б вибраний з (С:-Св)алкілу, (Сз-Сід)арилу, (Сз-
Сіа)гетероарилу, (Сз-Сі4)гетероциклоалкілу, (Сз-С:14)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену-, (Сз-
Сі4)гетероарил-(С1-Св)алкілену-, (Сз-Сі4)арил-(С1-Св)алкілену- і -(СНг)н(Х)и-(СНг)т-(Ум-В, і вибраний із прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу або (Сі-Св)алкіл-С(О)-.
У деяких варіантах здійснення Р? являє собою алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або -
МАЗВе. У деяких таких варіантах здійснення КУ і Бе незалежно вибрані з Н, прямого або розгалуженого (Сі-Св)алкілу, (С1-Св)аміноалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і4)арил-(С1-
Зо Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз-Сі4)арилу і необов'язково заміщеного (Сз-
Св)циклоалкілу. У деяких переважних варіантах здійснення БУ і Бе являють собою (С1-
Св)аміноалкіл.
У деяких варіантах здійснення К? являє собою -(СНг)п-(Х)и-(СНг)т-(У)-ВІ. У деяких таких варіантах здійснення Х і У, кожен незалежно, являє собою -МН-. У деяких таких додаткових варіантах здійснення т дорівнює 1 і п дорівнює 2. У деяких таких додаткових варіантах здійснення кожний з и і м дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення К? являє собою (Сз-Св)гетероциклоалкіл-(С1-Сг)алкілен, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з -(Сі-Св)алкокси, -(С1-
Св)алкілу і -ОН.
У деяких варіантах здійснення К2 являє собою (Сз-С:4)гетероарил-(С:і-Св)алкілен-.
У деяких варіантах здійснення інгібітором аргінази формули ІІ не є 2-аміно-4-бороно-2- метилбутанова кислота.
У деяких ілюстративних варіантах здійснення інгібітор аргінази вибраний з наступних сполук:
он оМе ОоМе нос СО нос ЩО; нос З и ; М ; М
НМ : нена ши кри я В(ОН)2 ки В(ОН)2 ки В(ОН)» он оМе но су нос в нос ще н в-ва --а он н м ме оме
АК ик иВ(ОН)» и В(ОН)» КК В(ОН)» он он нос г нос Фі, нос н а н - ай 2М І І зи В(ОН)» лик иВ(ОН)»2 пом зи В(ОН)» он но,
Нам: нФбо нФе зи ВІН» ДЯ ме Ме
НМ : НМ : кит ВОНО)» ки я В(ОН)» не несе нос с й
М 2 в о в он пф вон
ЗоитиВОон Сл» айва у 2
Нм М Нам і Є оон» ж І вон» вон)» на он сФфНн нос нос су
М нос М. ОР м ни тон Нам т нон ? ? в(он)» й
ОМ и он (то
НМ Нам 7 Я она Но м ? Є они тиф вон)»
РА ОоМе Ме ОоМе нос М нос М нос М
ОоМе
Нм Нм Нм й Є он ? Я о, й Ж тон, - о
МН с из МН нос ц о нос н
НМ
НТ вон» вон)» ни они
ОоМе Й
МеО7 7
МН но щ нос Що; нФс м М
М НМ НМ
Нам вон)» вон)» вон»
Н й тя нос Фі РИ «и во
Нм Нм нон 7 В(ОН)» 7 вон)» т о СЕз нос Мои нс СУ нос СУ
Нм ? Со но вони ни юнь їй ОМе (о) ньс Що; нос
М не тону М
Нам вон» Нм вон»
Е (в) нос те нФе а ! воно» | вон» що в(ОН)»
Фе Е | Е нос нФс ДЕ
Нм Нм ни мон ? вон» ? В(ОН»
Ме
МН нос Я, не пос Се
М о» м. оМе тиф Мн» в(он) не вони нон, Я
М но нос Єон / нФс от м нФс Ї
ФО М нФе і 2 вон
Сць но ден НО ону
З ТогН сон
М нос н нос Ф нос СУ е оз АШоя вон 2 (ОН) НМ В(ону вон)» он нос МН о вену НО вну
НТ вони
ОоМе Е їх Е хх нФс й ц но щ нос чі й вен» ФО. он
Нам вон» (он) с сі СІ
НМ ни кон но вон» Вон»
їх У ОоМе нФс І нос МН нФес ЧО
Нм вон НО вон» ? Сов,
Ме» "Ме нос Н я щ.
М. РП нос нов» Що! М Ме М т ФфО Нам вон» :Ф) нос що т нос М, нос Ми НМ тиф м Мне 2 вон» В(ОН)» 2? вон» да ртутломе ною Ме о 2 2
ФО пок вон» вон» вон»
СУ с С нос 7 нос й не 7
Нм в(ОН)» вом ня В(оН» нос нос нос
Нм он Ном М н фо й вон)» ? Я вон» ? вон» он нос у Кова но г
М НМ Н М
Нм
НО вони Вон» ? СХ ов, но но, АР що нс СК нос С нос о Д ? Я вон» ? вон» вон»
СІ ОоМе
Ме»,, нос с он | А | ) нФс нос
НО вон» о о
Нам вон» Нам вон» а СЕз сі с. І ше Су сі несе нео ) о Нм о о Нм ВН» вон
Нм вон» (ОН)
Е нос щу фо нос нос
Н вон) 2 НМ вон» НМ ВН» ни нс 7 нос хм фе нос нм в(ону» вон)»: нм воно
НМ нос нос нос НМ в(он» Нам вон» 7 вон» -У он нос х Шк нос сон нс тиф М
ВІ» як 2 в(он); вою» нн
М МН нФс СЕз нос не 7 он щк он нм он ? вон» 7 вон» Вон» нн
Що М в нос нос Нам Р он он вон»
Нам ВІН» Нгм вон» мав СІ
НМ, «7 несе нос нос
Нам: Нм Нм ит ВО» 2 в(он» 2 вон» сі
М (в) нос | Х щ нос МН нос су
Нам вон» фу "
В(ОН)» Нм вон» нн
Н М о» МН нос нос тиф сі
НМ НМ вон)» 2 Вон)» г в(ону»
З ни он» но юнь НК он ра нос М нос у но
Нм НМ п й Со ? Є хо й ВОЮ» сі нос г Ь і но
НМ М
Є он но вк нж ? вою; 2 вон» сі
НМ ве НМ нож М нос ТО нос
НМ М СІ вон; М Н В(ОН)» вон)»
й до
М нос М а, но щі о Н вон»
Нм воно Н вон»
І, М СІ нос я нос СО х с! "фа с!
Н вою | вон)» вен,» (о) СІ ни СІ
АХ но С в ща ко о зу Ві )2 ж Н вон» сон вон» нож Ці нос 0 нос І ном вон) ном тм 2 (ОН). Н в(оН)» н
ЯМ в(оН)»
Нева НИМИ ПИ
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази, використовуваний у способах даного винаходу, являє собою сполуку, що має структуру формули ПІ: в'ос. ,Х-М-У
Ж о-яе Шш
В'НМ о о-в, о-в де
В? вибраний з ОН: і МЕеВе;
Ва вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, циклоалкілу, арилу, (гетероциклоалкіл)алкілу, гетероаралкілу та аралкілу;
В? та Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, заміщеного або незаміщеного алкілу, -
З(О)г(алкілу), -(0):(арилу), (гетероциклоалкіл)алкілу і гетероаралкілу;
АВ" вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, аралкілу, гетероаралкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу і (алкіл)С(0)-;
Х вибраний із циклоалкілену і гетероциклоалкілену;
М вибраний з Н, алкілу, -МА'К", гідроксіалкілу, циклоалкілу, (циклоалкіл)алкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, (гетероарил)гетероциклоалкілу, (арил)гетероциклоалкілу, (аралкіл)угетероциклоалкілу, (гетероаралкіл)гетероциклоалкілу і (гетероциклоалкіл)алкіл/угетероциклоалкілу;
М вибраний зі зв'язку, алкілену, -О-, -С(0)-, -0(5)-, -«С(О)МН-, -С(5)МН-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -
МА" і -С-МА-;
ВВ ї ЕР незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, циклоалкілу, арилу і С(О)-В", або Р ї ЕЕ? разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або 6б-членне кільце, що є повністю насиченим або частково насиченим, і яке необов'язково включає 1-3 додаткових гетероатомів членів кільця, вибраних зО, 5 і М, де дане кільце необов'язково конденсоване із циклоалкілом, гетероциклічним або ароматичним кільцем;
О вибраний із заміщеного або незаміщеного алкілену, алкенілену, алкінілену, арилену і циклоалкілену,
Зо де одна або більше груп -СНе- в ОЮ необов'язково і незалежно замінені групою О, що вибрана з О, МЕ", 5, 0, ЗО: і СЕ"; або де будь-які дві суміжні групи -СНо- необов'язково замінені двома членами циклоалкіленільної групи; і за умови, що О не включає двох суміжних груп СО), вибраних з О, МЕ", 5, 5О і 505; і
Е та К" незалежно вибрані з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, -С(О)(алкілу), арилу, аралкілу, аміноалкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є необов'язково додатково заміщеним; або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, таутомер або їх проліки.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази являє собою сполуку формули ЇЇ, де:
В? вибраний з ОБ: і МЕере;
Ва вибраний з водню, (С1-Св)алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Сі4)арилу, (Сз-С:і4)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену-, (Сз-С:4)гетероарил- 10. (С1-Св)алкілену- і (Сз-С14)арил(С1-Св)алкілену-;
В ї Кг, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, прямого або розгалуженого (С:-Св)алкілу, -
З(0)2-(С1-Св)алкілу, (Сз-Сі4)арил-5(0)2-, (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(Сі-Св)алкілену- і (Сз-
Сіа)гетероарил-(С:1-Св)алкілену-;
В" вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (Сз-Сі4)арил(С1-Св)алкілену-, (Сз- 15. Сі4)гетероарил-(С1-Сб)алкілену-, (Сз-Сі4)гетероциклоалкіл-(С:1-Св)алкілену- і (С1-Св)алкіл-С(О)-;
Х вибраний з (Сз-С14)циклоалкілену і (Сз-С1і4)гетероциклоалкілену;
М вибраний з Н, (С:1-С:і4)алкілу, -МВ'В", гідрокси(С:-Св)алкілену, (Сз-С14)уциклоалкілу, (Сз-
С:4)циклоалкіл-(С1-Св)алкілену, (Сз-С14)арилу, (Сз-С14)арил-(С1-Св)алкілену, (Сз-
С:4)гетероциклоалкілу, (Сз-Ст4)гетероциклоалкіл-(Сі-Св)алкілену, (Сз-Сі4)гетероарилу, (Сз-
Сі4)гетероарил-(С:і-Св)алкілену, (Сз-С14)-гетероарил-(Сз-Св)гетероциклоалкілену-, (Сз-Сід)арил- (Сз-С:14)гетероциклоалкілену-, (Сз-С1а4)арил-(С1-Св)алкіл-(Сз-С14)гетероциклоалкілену-, (Сз-
Сіа)гетероарил-(С1-Св)алкіл-(Сз-С14)гетероциклоалкілену- і (Сз-С:14)гетероциклоалкіл-(Сч1-
Св)алкіл(Сз-С14)гетероциклоалкілену-;
М вибраний зі зв'язку, -(С1-Св)алкілену-, -О-, -С(О0)-, -6(5)-, -О)МН-, -С(5)МН-, -5-, -5(0)-, - 25... 5(0)2-, -МВ"- і -С-МА-;
ВЗ та КЕ? незалежно вибрані з водню, прямого або розгалуженого (С:-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-С14)арилу і С(О)-В", або Е8 та ЕЗ разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне кільце, що є повністю насиченим або частково насиченим, і яке необов'язково включає 1-3 додаткових гетероатомів членів кільця, вибранихз30О, 5 і М, де дане кільце необов'язково конденсоване із циклоалкілом, гетероциклічним або ароматичним кільцем;
О вибраний із прямого або розгалуженого (Сз-Св5)алкілену, прямого або розгалуженого (Сг2-
Св)алкенілену, прямого або розгалуженого (С2-Св)алкінілену, (Сз-Сі)арилену і (Сз- С:і4)циклоалкілену, де одна або більше груп -СНе- в ОЮ необов'язково і незалежно замінені групою О, що вибрана з О, МЕ", 5, 0, ЗО: і СЕ"; або де будь-які дві суміжні групи -СНо- необов'язково замінені двома членами (Сз-
С14)циклоалкіленільної групи; за умови, що О не включає двох суміжних груп СО), вибраних з О, МЕ", 5, 5О і 505; і
К Її в" незалежно вибрані з Н, (С:і-Св)алкілу, -С(0)-(С1-Св)алкілену, необов'язково заміщеного (Сз-Св)арилу, необов'язково заміщеного (Сз-С14)арил(С:і-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (С1-Св)аміноалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С14)угетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С14)гетероарилу; де будь-який аалкіл, алкілен, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, оксо, -СООН, -СМ, -МО», -ОН, -МАУВег, - МА95(О)2В", (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, (С1-
Св)алкокси, (Сз-С14)арилу, (Сз-Сі4)гетероарилу, (Сз-С:14)гетероциклоалкілу, (Сз-
Сіа)гетероарил(С:-Св)алкілену і (Сз-С14)арилокси; 5О де РУ, Ве, ВЗ і ВЕ", кожен незалежно, вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С.-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і54арил(Сі-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз-
Сід)арилу, (С:і-Св)гідроксіалкілу, (Сі-Св)аміноалкілу, Н2М(С:1-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу, необов'язково заміщеного /(Сз-Сі4)гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і4)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-С14)дарил-(С1-
Св)алкілену- і МКЕ'В"С (0).-.
У деяких варіантах здійснення сполуки формули ПІІ О вибраний з: --12-снНо-СнНе-, -бноа--12-СНе-, -бСн--СНе-І-І, 60 -И-бне-Сне-12- і
-И-бНе-І2-СНе-, де!" і12 незалежно вибрані з О, МЕ", 5, 50, 50» і СЕК".
У деяких варіантах здійснення Ю являє собою прямий або розгалужений (Сз-Св)алкілен, такий як бутилен.
У деяких варіантах здійснення К' являє собою -ОН.
У деяких варіантах здійснення К", В? і Е? являють собою водень.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою (Сз-С14)циклоалкілен, М вибраний зі зв'язку, - (С1-Св)алкілену-, -О-, -С(0)-, -С(5)-, - Ч(О)МН-, -С(5)МН-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -МВ'- і -С-МА-; і У являє собою -МА'В".
У деяких варіантах здійснення М являє собою зв'язок і ХУ являє собою -МН».
У деяких варіантах здійснення Х являє собою (Сз-С14)гетероциклоалкілен; М вибраний зі зв'язку, -(С1-Св)алкілену-, -0-, -С(0)-, -6(5)-, -«С(О)МН-, -С(5)МН-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -МА- і -
С-МА"-; ії М вибраний з (Сз-С:14)циклоалкілу, (Сз-С14)арилу, (Сз-С14)арил-(С:1-Св)алкілену, (Сз-
Сіа)гетероарилу і (Сз-С14)гетероарил-(С:-Св)алкілену.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази, використовуваний у способах даного винаходу, вибраний з:
нос МН» но У М зм сі СІ нос
НМ НМ вон» В(ОН)» ном 7 в(он)» -У СЕЗ -
А нос ММ
Нам Вон)» м нос
Нм
Нам вон)» 2 Вон»
СІ СЕЗ
2
Я но -М М М но І нос
НОМ вою»
НМ НМ
? вон)» в(он» сі м 8 СІ у ее мл ца Ж но І н нос м з
Ном Нгм 2 в(он» ? Вон)» Нгм вон» сі 0,5 МО» ї : м нос нос мн о нос
Нм Нм Нм ? в(он)» 2 в(он)» 2 в(ОН)» ду
Х Х ч
М М нос вв по Тв І ж н со СІ сі 2 ном вон»
НМ вон» В(ОН» м ми" Д ДС 7 нос ТО шо ного ДЕ
Нам Нм вон» ном ? вон»
Вонг но Х Ф М сі 2. "Мне ММ но ОХ Фе
НМ І пого й Нгм о а й Вонг ном 7 вон» ? в(ону»
СЕЗ са СЕз
М Ї дО м' хе Ї м но М но нос
НМ НМ вон Нм вон» (он) 2 вон)»
М і М СІ СІ
Х Ж
ММ св ой з нос м7о со й ном Нгм (Он) Нам В(ону» й Вон)»
Й сі о --к с
НО : н-2- к | М нм с но МОм нос ? вВ(оН)» ? нм
НМ Вон) ? вон» й
СЕз Е (в) нос щ М у " сі мм нос
Нм нос 2 в(онН» нм в(ону нг в(он»
СЕЗ її нка -ї к | нос м- нос : мм у, о» Що що вон)»
Нм 2 вон» Нм (ОН нка м нос о нос - нс
СЕз нок З
Щ п» | Кон» Нм в(ОН)» є Х г
І пос нос нос нм Нам ВО» (СІ НМ Вон 7 в(он» ; і си їду
Ї М М М по нос нос й
Е
Е Нм
НМ вон» НМ Вон) 2 вон»
Й сі 2 вон»
НМ вон» ном вон» -
І І нН
М Н
В нн М о
СУ ною (З но (7
Нм х й вон)» но вону НК вони - вд
С і
М ного но нос сі ни в(ону» НМ вон)»
Н.М В(Он)»
Е
М
М М нос ва нос нос що
НМ 2 вон» 2
Нм вон» вон» й Фі
Ез Ф ке о о»
НО» М нос нос
НМ Вон)» щк ін і пом Вон)» В(ОН)»
Б ОоМе
М | | - фі
М нос М М нос нос ном й ВІН)» Нм Нм вон) вон»
АЖ Ї у.
М М нос М Е ой о
НьМ Нам
Нам вон)» й Вонг Вон» і Мн»
М м нос МН но Ще, 2 но
НьЬМ НМ
Що В(ОН)» 7 в(оН)» вон)» сі
Но що нос но 7 ном вон» Нам вон» Ном вон»
ОСЕз Ф У
С 8 Уві ней нож но й
Нгм вон» ном вісн» Нам вон» що т
М М но й Ї но Ф
М ном 2
Нам вон) Нам вон» ВН) 7 І ч
Нм в(он» Нам вон» о щ. | сі сі ме нос нос нос с!
Нм й вон» Нам вон» Нам вон» сі
Нм
Нам вон» ном вон» 2 вн)» о о АЖ
М М нас СТ» |. нав СИТО» ї о М, о нос
Нам вон» Нам вон» Нм вон)»
М М М с
СЕЗ Е сі
Нам вон» Нам вон» Нм вон» рошя | З н З, пе Що, с! що СА 2 вон сн Нам вон)» Ноїм вон»
ЖЗ- нос и Фф но»с ве нос В нж ОС»
Нм вон» ? вон» ем в(он)»
ОС
М М щи ще нос ре
Нм Нм 5 вон» вон)» НМ вон» сон СМ
ЗО вого
Ном вон» ном в(он)» або їх фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або їх проліків.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази, використовуваний у способах даного винаходу, являє собою:
НООС-СН(МН?2г)-М1-У2-Уз-ХА-В(ОН)»; де кожний з У, У», Уз і 4 вибраний з СН», 5, О, МН та М- алкілу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази, використовуваний у способах даного винаходу, являє собою сполуку формули ІМа або ІМр:
Нм хх хі Ном х. -хЗ -х Ух а Фа р: и: Я: в! сооНн в! сооНн
ІМа ІМЬ ; або її стереоіїзомер, лактонні проліки або їх фармацевтично прийнятну сіль, де: пунктирна лінія вказує на необов'язковий подвійний зв'язок;
Мне
Ї й по В М кран о
А
7 являє собою х ОН або Он,
Х' являє собою -(СНг)- або, коли зазначений подвійний зв'язок присутній між Х' та Х2, Х' являє собою -(СН)-;
Х2 являє собою -(СНг)- або -(МА2)-, або, коли зазначений подвійний зв'язок присутній між Х і
Х? або між ХЗ2 і ХЗ3, Х? являє собою -(СН)- або М;
ХЗ являє собою -(СНг)-, гетероатомний фрагмент, вибраний із групи, що складається з -5-, -
О- ії -««МА»)-, або, коли зазначений подвійний зв'язок присутній між Х? і ХЗ або між ХЗ і ХУ, ХЗ являє собою -(СН)- або М;
Х" являє собою -(СНг)- або, коли зазначений подвійний зв'язок присутній між ХЗ і ХХ" являє собою -(СН)- і перебуває в трансконфігурації; за умови, що не більше, ніж один з Х2 і Х? являє собою зазначений -(МНА?2)- або зазначений гетероатомний фрагмент; в
М ке за умови, що ХЗ являє собою -(МВА2)-, коли 7 являє собою Он; за умови, що існує не більше двох подвійних зв'язків між Х!, Х2, ХУ, Х?, і немає двох подвійних зв'язків, що мають загальний атом вуглецю;
В' являє собою одновалентну групу, відмінну від Н; або ЕК! і зазначений с-карбоксилат, коли взяті разом, утворюють лактон; і
Ко) В2? незалежно являє собою Н, метил або етил.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази, використовуваний у способах даного винаходу, являє собою сполуку формули У:
НМ СОоОоНн рин
Мк С он
ХО). де: п дорівнює 0, 1 або 2;
Х являє собою МЕ, СІВ", 0, 5, 5(5О) або 5(О)»2;
В" являє собою Н, ОН, ОВ8, СМ або МАВ; і
В», Не, ВВ ї Е? незалежно являють собою Н, (С1-Св)алкіл, арил, гетероарил, арил(С:1-Св)алкіл, гетероарил(С:-Св)алкіл, -С(-0)(С1-Св)алкіл, -С(хО)(арил), -С(О)(гетероарил), -502(С1-Св)алкіл, -5Оз(арил), -5О:(гетероарил), -СОМН(С:1-Св)алкіл, -СОМН(арил) або -«СОМН(гетероарил); або її похідне, або її сіль.
Приклади інгібіторів аргінази, які можуть бути використані в способах даного винаходу, описаних у даному описі, включають сполуки, описані в додатку А, наведеному в даному описі, і, тим самим, включеному в даний опис за допомогою посилання.
У деяких варіантах здійснення інгібітор аргінази може являти собою проліки сполуки будь- якої з формул І, ІЇ або Ії, наприклад, де гідроксильна група у вихідній сполуці присутня у вигляді складного ефіру або карбонату, або група карбонової кислоти, що є присутньою у вихідній сполуці, представлена у вигляді складного ефіру. У деяких таких варіантах здійснення проліки метаболізуються до активної вихідної сполуки іп мімо (наприклад, складний ефір гідролізується до відповідного гідроксилу або карбонової кислоти).
У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу як інгібітори аргінази можуть бути рацемічними. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу як інгібітори аргінази можуть бути збагачені одним енантіомером. Наприклад, сполука даного винаходу може мати більше, ніж 30 95 е.і., 40 95 е.і., 50 95 е.і., 60 95 е.і., 7095 е.і., 80 95 е.і., 90 95 е.ї. або навіть 95 95 або більший е.і. У деяких варіантах здійснення сполука даного винаходу може мати більше, ніж один стереоцентр. У деяких таких варіантах здійснення сполуки даного винаходу можуть бути збагачені одним або більше діастереомерами. Наприклад, сполука даного винаходу може мати більше, ніж 30 95 д.і., 40 95 д.і., 50 95 д.і., 60 95 д.і., 70 95 д.і., 80 95 д.і., 90 95 д.і. або навіть 95 95 або більший д.а...
У деяких варіантах здійснення терапевтичний препарат інгібітору аргінази може бути збагачений для забезпечення здебільшого одним енантіомером сполуки (наприклад, формул Ї,
Зо ІЇ або І). Енантіомерно збагачена суміш може включати, наприклад, щонайменше 60 мольних відсотків одного енантіомеру або, більш переважно, щонайменше 75, 90, 95 або навіть 99 мольних відсотків. У деяких варіантах здійснення сполука інгібітору аргінази, збагачена одним енантіомером, по суті вільна від інших енантіомерів, де по суті вільний означає, що речовина, про яку йде мова, становить менше 10 95 або менше 5 95, або менше, ніж 4 95, або менше 3 95, або менше, ніж 2 95, або менше 1 95, у порівнянні з кількістю інших енантіомерів, наприклад, у композиції або суміші сполук. Наприклад, якщо композиція інгібітору аргінази або суміші сполук включають 98 грамів першого енантіомеру і 2 грами другого енантіомеру, це буде вказувати на вміст 98 мольних відсотків першого енантіомеру і тільки 2 95 другого енантіомеру.
У деяких варіантах здійснення терапевтичний препарат може бути збагачений для забезпечення здебільшого одним діастереомером сполуки інгібітору аргінази (наприклад, формул І, ІІ або І). Діастереомерно збагачена суміш може включати, наприклад, щонайменше 60 мольних відсотків одного діастереомеру або, більш переважно, щонайменше 75, 90, 95 або навіть 99 мольних відсотків.
Способи лікування
Декілька конкретних підходів до активації Т-клітин показали досить сучасну перспективу в лікуванні пухлин. Один такий підхід припускає активацію Т-клітин шляхом блокади поверхневого антигену СТІ А-4 Т-клітин за допомогою антитіла іпілімумабу. Другий підхід полягає в тому, щоб забезпечити активацію імунних контрольних точок шляхом блокування взаємодії запрограмованої загибелі клітин білка 1, або РО-1, експресованого на Т-клітинах та їх ліганді,
РО-Ї71, виявленого в багатьох пухлинах. Третій підхід полягає в активації Т-клітинного рецептора шляхом постачання ключовими стимулюючими факторами або біогенними речовинами, такими як триптофан.
Інгібітори індоламіндіоксигенази, або ІРО, були показані для відновлення позаклітинного триптофану, без якого не може стати активним Т-клітинний рецептор. Аргінін, подібно до триптофану, являє собою амінокислоту, що є основою для функціонування цитотоксичних Т- клітин. Без аргініну пухлинні специфічні цитотоксичні Т-клітини виявляються нездатними експресувати функціональний Т-клітинний рецептор на їх поверхні і, у результаті, не можуть активізуватися, проліферовувати або збільшувати ефективну протипухлинну реакцію. У відповідь на секретуючі пухлину фактори, супресорні клітини мієлоїдного походження, або
МОСС, накопичуються навколо пухлини та виділяють фермент аргіназу, що призводить до виснаження аргініну в мікрооточенні пухлини.
Виснаження аргініну через підвищені рівні аргінази спостерігається при нирково-клітинній карциномі та гострому мієлобластному лейкозі. Крім того, спостерігалися значні МОСС інфільтрати в підшлунковій залозі, молочній залозі і інших типах пухлин.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу наданий спосіб лікування раку шляхом збільшення рівнів аргініну в мікрооточенні пухлини, тим самим даючи можливість активації цитотоксичних Т-клітин організму. Рівні аргініну можуть бути підвищені щонайменше до подвійної концентрації аргініну в пухлині. У деяких таких варіантах здійснення рівні аргініну в мікрооточенні підвищуються щонайменше З3-кратно, 4-кратно, 5-кратно, б-кратно, 7-кратно, 8- кратно, 9-кратно, 10-кратне або більше, відносно рівня аргініну в даній пухлині.
Одним із засобів підвищення рівнів аргініну в мікрооточенні даної пухлини є інгібування аргінази. Інгібітори аргінази можуть сприяти протипухлинній імунній відповіді через відновлення рівнів аргініну, тим самим даючи можливість активації цитотоксичних Т-клітин організму.
Відповідно, у деяких варіантах здійснення даний винахід надає способи лікування раку, що включають введення суб'єктові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості засобу аргінінової терапії.
У деяких варіантах здійснення рак, що піддається лікуванню способами даного винаходу являє собою гострий лімфобластний лейкоз (АГ), гострий мієлобластний лейкоз (АМІ/), адренокортикальну карциному, анальний рак, апендикулярний рак, атипову тератоїдно/рабдоїдну пухлину, базально-клітинну карциному, рак жовчних проток, рак сечового міхура, рак кісток, пухлину головного мозку, астроцитому, пухлину головного і спинного мозку,
Зо гліому стовбура мозку, атипову тератоїдно/рабдоїдну пухлину центральної нервової системи, ембріональні пухлини центральної нервової системи, рак молочної залози, пухлини бронхів, лімфому Беркітта, карциноїдну пухлину, первинну карциному невідомого походження, рак центральної нервової системи, рак шийки матки, дитячий рак, хордому, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ/3, хронічний мієлолейкоз (СМІ), хронічні мієлопроліферативні захворювання, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, шкірну Т-клітинну лімфому, протокову карциному іп 5йи (ОСІ5), ембріональні пухлини, рак ендометрію, епендимобластому, епендимому, рак стравоходу, естезіонейробластому, саркому Юінга, екстракраніальну герміногенну пухлину, позагонадну герміногенну пухлину, позапечінковий рак жовчних протоків, рак очей, фіброзну гістіоцитому кістки, рак жовчного міхура, рак шлунку, гастроіїнтестинальну карциноїдну пухлину, гастроінтестинальні стромальні пухлини (0151), герміногенну пухлину, герміногенну пухлину яєчників, гестаціонну трофобластичну пухлину, гліому, волохатоклітинний лейкоз, рак голови та шиї, рак серця, гепатоцелюлярний рак, гістіоцитоз, рак клітин Лангерганса, лімфому Ходжкіна, гіпофарингіальний рак, внутрішньоочну меланому, пухлину острівців підшлункової залози, саркому Капоші, Рак нирок, гістіоцитоз клітин
Ларгенганса, рак гортані, лейкемію, рак порожнини рота та губ, рак печінки, лобулярну карциному іп 5йи (1СІ5), рак легенів, лімфому, пов'язану із СНіДом лімфому, макроглобулінемію, рак чоловічої грудної залози, медулобластому, медулоепітеліому, меланому, карциному Меркеля, злоякісну мезотеліому, первинний метастатичний плоскоклітинний рак шиї, карциному серединної лінії, із залученням гена МОТ, рак ротової порожнини, синдром множинної ендокринної неоплазії, множинну мієлому/плазмаклітинну пухлину, фунгоїдний мікоз, мієлодиспластичний синдром, мієлодиспластичну/мієлопроліфератичну неоплазію, хронічний мієлолейкоз (СМІ), гострий мієлобластний лейкоз (АМІ), мієлому, множинну мієлому, хронічний мієлопроліфератичний розлад, рак носової порожнини, рак навколоносової пазухи, рак носоглотки, нейробластому, неходжкінську лімфому, недрібноклітинний рак легенів, рак ротової порожнини, рак порожнини рота, рак губи, орофарінгеальний рак, остеосаркому, рак яєчників, рак підшлункової залози, папіломатоз, парагангліому, рак навколоносової пазухи, рак носової порожнини, рак паращитоподібних залоз, рак статевого члена, фарінгеальний рак, феохромоцитому, пінеальні паренхіматозні пухлини проміжної диференціації, пінеобластому, пухлину гіпофіза, 60 плазмаклітинну пухлину, плевролегеневу бластому, рак молочної залози, первинну лімфому центральної нервової системи (СМ5), рак передміхурової залози, рак прямої кишки, нирково- клітинний рак, Світлоклітинну нирково-клітинну карциному, рак ниркової миски, рак сечоводу, перехідно-клітинний рак, ретинобластому, рабдоміосракому, рак слинних залоз, саркому, синдром Сезарі, рак шкіри, дрібноклітинний рак легенів, рак тонкої кишки, саркому м'яких тканин, плоскоклітинну карциному, плоскоклітинний рак шиї, що первинно не проявляється, плоскоклітинну карциному голови і шиї (НМЗСС), рак шлунку, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, рак горла, тимому, карциному вилочкової залози, рак щитоподібної залози, перехідно-клітинний рак ниркової миски і сечоводу, потрійний негативний рак молочної залози (ТМВС), гестаціонну трофобластичну пухлину невідомої первинної локалізації, незвичайний дитячий рак, рак уретри, рак матки, саркому матки, макроглобулінемію Вальденстрема або пухлину Вільмса.
У деяких варіантах здійснення рак, що піддається лікуванню способами даного винаходу, являє собою різновид гострого мієлобластного лейкозу (АМІ), раку молочної залози, колоректального раку, хронічного мієлолейкозу (СМ), раку стравоходу, раку шлунку, раку легенів, меланоми, недрібноклітинної карциноми легенів (МЗСІ С), раку підшлункової залози, раку передміхурової залози або раку нирки.
Комбінована терапія є важливим способом лікування багатьох захворювань, таких як рак.
Останні наукові досягнення збільшили наше розуміння патофізіологічних процесів, які лежать в основі цих та інших складних захворювань. Таке поглиблене розуміння служить стимулом для розвитку нових терапевтичних підходів за допомогою комбінації лікарських засобів, спрямованих на декілька терапевтичних мішеней для поліпшення лікувальної відповіді, зведення до мінімуму розвитку резистентності або мінімізації несприятливих подій. У ситуаціях, при яких комбінована терапія забезпечує істотні терапевтичні переваги, є присутнім зростаючий інтерес до розробки комбінацій з новими досліджуваними лікарськими засобами, такими як інгібітори аргінази.
При розгляді введення декількох терапевтичних засобів разом, повинно стояти питання про те, якого роду лікарська взаємодія буде спостерігатися. Ця дія може бути позитивною (коли ефект препарату збільшується) або антагоністичною (коли зменшується ефект препарату), або може проявляти новий побічний ефект, що не виникає сам по собі.
Ко) Коли взаємодія призводить до збільшення впливу одного лікарського засобу або обох, ступінь, у якому кінцевий ефект комбінованих лікарських засобів більший, ніж від введення тільки одного лікарського засобу, може бути розрахований, призводячи в результаті до того, що називається "показником адитивності" (СІ) (Чжоу і Талалай, 1984). Значення показника адитивності при або близько 1 вважається "адитивним"; у той час як значення більше 1 вважається "синергічним".
Даний винахід надає способи комбінованої терапії при лікуванні або профілактиці раку, що включають засоби аргінінової терапії (наприклад, інгібітор аргінази) і один або більше додаткових хіміотерапевтичних засобів.
Деякі варіанти здійснення даного винаходу належать до лікування раку, що включає введення хіміотерапевтичного засобу та інгібітору аргінази.
У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичним є імуностимулюючий засіб.
Хіміотерапевтичний засіб, що може бути спільно введений із засобами аргінінової терапії (наприклад, інгібіторами аргінази) у способах за даним винаходом, включають аміноглютетимід, амсакрін, анастрозол, аспарагіназу, А2О5363, вакцину проти бацили Кальметта-Герена (рсо), бікалутамід, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін, бусулфан, камптотецин, капецитабін, карбоплатин, карфілзоміб, кармустин, хлорамбуцил, хлораохін, цисплатин, кладрибін, клодронат, кобіметиніб, колхіцин, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, деметоксивіридин, дексаметазон, дихлороацетат, дієнестрол, діетилстилбестрол, доцетаксел, доксорубіцин, епірубіцин, ерлотиніб, естрадіол, естрадмустин, етопозид, еверолімус, екземестан, філграстим, флударабін, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутамід, гемцитабін, геністеїн, гозерелін, гідроксисечовину, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, інтерферон, іринотекан, леналідомід, летрозол, лейковорин, леупролід, левамізол, ломустин, лонідамін, мехлоретамін, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, мерсну, метформін, метотрексат, мільтефозин, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, МК-2206, нілутамід, ніокодазол, октреотид, олапариб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, пазопаніб, пентостатин, перифосин, плікаміцин, помалідомід, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, рукапариб, селуметиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сурамін, талазопариб, тамоксифен, тамозоламід, тамсиролімус, теніпозид, тестостерон, талідомід, тіогуанін, тіотепу, титаноцену дихлорид, топотекан, траметиніб, 60 трастузумаб, третиноїн, веліпариб, вінбластин, вінкристин, віндезин або віндорелбін.
У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб, що може бути введений із засобами аргінінової терапії (наприклад, інгібіторами аргінази) у способах за даним винаходом, включають абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, анатумомаб мафенатокс, аполізумаб, блінатумомаб, катумаксомаб, дурвалумаб, епратузумаб, інотузумаб озогаміцин, інтелумумаб, іпілімумаб, ізатуксимаб, ламбролізумаб, ніволумаб, окаратузумаб, олататумаб, пембролізумаб, підилізумаб, тицилимумаб, самалізумаб або тремелімумаб.
У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичним засобом є іпілімумаб, ніволумаб, пембролізумаб або підилізумаб.
Була розроблена множина комбінованих терапій для лікування раку. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу можуть спільно вводитися з комбінованою терапією. У таблицю 1 включені приклади комбінованої терапії, з якої сполуки даного винаходу можуть бути спільно введені.
Таблиця 1
Ілюстративні приклади комбінованих терапій для лікування раку прокарбазин, преднізон, філграстим
ВІР 77111111 |блеоміцин,.цисплатин,іфосфамід,мерсна.д////:/2С:/(/3)64/:/42/С(УЇу аспарагіназа циклофосфамід або циклофосфамід, альтретамін, доксорубіцин, цисплатин
Таблиця 1
Ілюстративні приклади комбінованих терапій для лікування раку преднізон преднізон лейкоз) " 01111111 |доксорубіцивіфосфамід.7//7/7/:////С/:(КНЯССССССС/://иЇ!б
Зо
Таблиця 1
Ілюстративні приклади комбінованих терапій для лікування раку мсоке и
МАСОР-В : . - вінкристин, блеоміцин, преднізон дексаметазон, метотрексат, лейковорин доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин залози лейкемія) циклофосфамід, етопозид леоміцин, вінкристин, метотрексат, лейковорин, котримоксазол тенюємют Опов
РАОМАСЕ/МОРР мехлоретамін, вінкристин, прокарбазин, метотрексат, лейковорин
Таблиця 1
Ілюстративні приклади комбінованих терапій для лікування раку етопозид, преднізон блеоміцин вінкристин гідроксисечовина, цисплатин, цитарабін, дакарбазин
У деяких варіантах здійснення спільно введений хіміотерапевтичний засіб вибраний з інгібітору метаболічного ферменту, такого як глюкозні транспортери, гексокіназа, піруваткіназа
М2, лактат дегідрогенази 1 або 2, піруват дегідрогеназа-кінази, синтаза жирних кислот і глютаміназа. У деяких варіантах здійснення даний інгібітор інгібує лактат дегідрогенази 1 або 2, або глютаміназу. У деяких варіантах здійснення інгібітором є СВ-839.
У деяких варіантах здійснення спільно введений хіміотерапевтичний засіб являє собою терапевтичний імуноонкологічний засіб, такий як інгібітор аргінази, СТІ А-4, індоламін 2,3- діоксигеназа і/або РО-1/РО-І1. У деяких варіантах здійснення імуноонкологічним засобом є абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, анатумомаб мафенатокс, аполізумаб, блінатумомаб, катумаксомаб, дурвалумаб, епратузумаб, індоксимод, інотузумаб озогаміцин, інтелумумаб, іпілімумаб, ізатуксимаб, ламбролізумаб, ниволумаб, окаратузумаб, олататумаб, пембролізумаб, підилізумаб, тицилимумаб, самалізумаб або тремелімумаб. У деяких варіантах здійснення імуноонкологічним засобом є індоксимод, іпілімумаб, ниволумаб, пембролізумаб або підилізумаб. У деяких варіантах здійснення імуноонкологічним засобом є іпілімумаб.
У деяких варіантах здійснення спосіб лікування або профілактики раку додатково включає проведення одного або більше нехімічних способів лікування раку, таких як променева терапія, хірургія, термоабляція, терапія фокусованим ультразвуком, кріотерапія або їх комбінація.
Клітинні шляхи здійснення більше схожі на тканинні, ніж на магістральні. Існує кількаразова надмірність або альтернативні шляхи застосування, за якими відбувається активація у відповідь на шлях інгібування. Ця надмірність сприяє появі резистентних клітин або організмів під селективним тиском націленого засобу, що призведе до лікарської стійкості і клінічних рецидивів.
У деяких випадках, хтось може перебороти імунну евазію через додавання іншого терапевтичного засобу. Як показано на фіг.3, обробка пухлин як протираковим засобом
(наприклад, анти-СТІ А-4), так і інгібітором аргінази призвела в результаті до помітного зниження росту пухлини. Із цієї причини для ефективного лікування багатьох пухлин часто потрібна комбінована терапія.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу хіміотерапевтичний засіб вводять одночасно з інгібітором аргінази. У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб вводять протягом від близько 5 хвилин до близько 168 годин до або після інгібітору аргінази.
Визначення
Термін "ацил" прийнятий у даній галузі і належить до групи, представленої загальною формулою вуглеводеньсС(О)-, переважно алкіло(0)-.
Термін "ациламіно" прийнятий у даній галузі і належить до аміногрупи, заміщеної адильною групою, і може бути представлений, наприклад, формулою вуглеводеньс(С)МН-.
Термін "ацилокси" прийнятий у даній галузі і належить до групи, представленої загальною формулою вуглеводеньСс(О)О-, переважно алкілс(О)О-.
Термін "алкокси" належить до алкільної групи, переважно нижчої алкільної групі, що має приєднаний до неї кисень. Ілюстративні алкоксигрупи включають метокси, етокси, пропокси, трет-бутокси та подібні.
Термін "алкоксіалкіл" належить до алкільної групи, заміщеної алкоксигрупою, і може бути представлений загальною формулою алкіл-О-алкіл.
Термін "алкеніл", як використано в даному описі, належить до аліфатичної групи, що включає щонайменше один подвійний зв'язок, і призначена для включення як "незаміщених алкенілів", так і "заміщених алкенілів", останній з яких належить до алкенільних груп, які мають замісники, що заміщують водень на одному або більше атомах вуглецю алкенільної групи. Такі замісники можуть існувати на одному або більше атомах вуглецю, які включені чи ні в один або більше подвійних зв'язків. Більше того, такі замісники включають всі, які передбачаються алкільними групами, як показано нижче, за винятком тих випадків, які перешкоджають стабільності. Наприклад, заміщення алкенільних груп передбачається однією або більше алкільними, карбоциклільними, арильними, гетероциклільними або гетероарильними групами. "Алкільна" група і "алкан' являють собою неароматичний вуглеводень із прямим або розгалуженим ланцюгом, що є повністю насиченим. Звичайно пряма або розгалужена алкільна
Зо група має від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, переважно від 1 до приблизно 10, якщо спеціально не визначене інше. Приклади алкільних груп із прямим або розгалуженим ланцюгом включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, пентил і октил. Алкільна група із прямим або розгалуженим С:і-Сє ланцюгом також називається "нижчою алкільною" групою.
Більше того, термін "алкіл" (або "нижчий алкіл"), як використовується у всьому описі, у прикладах і формулі винаходу, призначений для включення як "незаміщених алкілів", так і "заміщених алкілів", останній з яких належить до алкільних фрагментів, які мають замісники, що заміщують водень на одному або більше атомах вуглецю вуглеводневого скелета. Такі замісники, якщо спеціально не зазначено інше, можуть включати, наприклад, галоген, гідроксил, карбоніл (такий як карбонксил, алкоксикарбоніл, форміл або ацил), тіокарбоніл (такий як складний тіоефір, тіоацетат або тіоформіат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфгідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Фахівцеві в даній галузі техніки буде очевидно, що групи, які заміщують на вуглеводневому ланцюзі, самі по собі можуть бути заміщеними, при необхідності.
Наприклад, замісники заміщеного алкілу можуть включати заміщені і незаміщені форми аміно, азидо, іміно, амідо, фосфорильних (включаючи фосфонат і фосфінат), сульфонільних (включаючи сульфат, сульфонамідо, сульфамоїл і сульфонат) і силільних груп, а також простих ефірів, алкілтіо, карбонілів (включаючи кетони, альдегіди, карбоксилати та складні ефіри), -СЕЗ, -СМ і подібні. Прикладами заміщених алкілів є такі, як описано нижче. Циклоалкіли можуть бути додатково заміщені алкілами, алкенілами, алкокси, алкілтіо, аміноалкілами, карбоніл- заміщеними алкілами, -СЕЗ, -СМ і подібними.
Термін "Сху, коли використовується у зв'язку з хімічною групою, такою як ацил, ацилокси, алкіл, алкеніл, алкініл або алкокси, означає включення груп, які включають від х до у атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, термін "Схуалкіл" належить до заміщених або незаміщених насичених вуглеводневих груп, включаючи алкільну групу із прямим ланцюгом і алкільну групу з розгалуженим ланцюгом, що включає від х до у атомів вуглецю в ланцюзі, включаючи галогеналкільні групи, такі як трифторметил і 2,2,2-трифторетил, і т.д. Со алкіл являє собою водень, коли дана група перебуває в кінцевому положенні, і зв'язок, якщо перебуває усередині. 60 Терміни "Сгоуалкеніл" і "С»уалкініл" належать до заміщених або незаміщених ненасичених аліфатичних груп, аналогічним за довжиною і можливому заміщенні алкілам, описаним вище, але які включають щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок, відповідно.
Термін "алкіламіно", як використано в даному описі, належить до аміногрупи, заміщеної щонайменше однією алкільною групою.
Термін "алкілтіо", як використано в даному описі, належить до тіольної групи, заміщеної алкільною групою, і може бути представлена загальною формулою алкіло-.
Термін "алкініл", як використано в даному описі, належить до аліфатичної групи, що включає щонайменше один потрійний зв'язок, і призначений для включення як "незаміщених алкінілів", так і "заміщених алкінілів", останній з яких належить до алкінільних груп, що мають замісники, що заміщують водень на одному або більше атомах вуглецю алкінільної групи. Такі замісники можуть існувати на одному або більше атомах вуглецю, які включені або не включені в один або більше потрійних зв'язків. Крім того, такі замісники включають всі, які передбачаються алкільними групами, як обговорено вище, за винятком тих випадків, які перешкоджають стабільності. Наприклад, заміщення алкінільних груп передбачається однією або більше алкільними, карбоциклільними, арильними, гетероциклільними або гетероарильними групами.
Термін "амід", як використано в даному описі, належить до групи (6) ро ре /
К М умо де кожен К'!? незалежно являє собою водень або вуглеводневу групу, або два КО, взяті разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, що має від 4 до 8 атомів у кільцевій структурі.
Терміни "амін" і "аміно" є загальноприйнятими в даній галузі і належать як до незаміщених, так і до заміщених амінів та їх солей, наприклад, фрагмента, що може бути представлений як: в' в'я - |--м-яо
Х ер) або умо , де кожен КК"? незалежно являє собою водень або вуглеводневу групу, або два Вс, взяті разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, що має від 4 до 8 атомів у кільцевій структурі.
Термін "амінсоалкіл", як використано в даному описі, належить до алкільної групи, заміщеної аміногрупою.
Термін "аралкіл", як використано в даному описі, належить до алкільної групи, заміщеної
Зо арильною групою.
Термін "арил", як використано в даному описі, включає заміщені або незаміщені однокільцеві ароматичні групи, у яких кожен атом кільця являє собою атом вуглецю. Переважно кільце являє собою 5-7-ч-ленне кільце, більш переважно 6б-членне кільце. Термін "арил" також включає поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кільця, у яких два або більше атоми вуглецю сполучені із двома сусідніми кільцями, де щонайменше одне з кілець є ароматичним, а інші циклічні кільця являють собою, наприклад, циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили і/або гетероцикліли. Арильні групи включать бензол, нафталін, фенантрен, фенол, анілін і подібні.
Термін "карбамат" прийнятий у даній галузі і належить до а групи: (в) (в) 10 10 я ЖК ув і ' або , де ЕК і КЕ" незалежно являє собою водень або вуглеводневу групу, таку як алкільна група, або Е? і В", взяті разом з атомом(ами), що перебуває між ними, утворюють гетероцикл, який має від 4 до 8 атомів у кільцевій структурі.
Терміни "карбоцикл" і "карбоциклічний", як використано в даному описі, належить до насиченого або ненасиченого кільця, у якому кожен атом кільця являє собою атом вуглецю.
Термін карбоцикл включає як ароматичні карбоцикли, так і неароматичні карбоцикли.
Неароматичні карбоцикли включають як циклоалканові кільця, у яких всі атоми вуглецю є насиченими, так і циклоалкенові кільця, які включають щонайменше один подвійний зв'язок. "Карбоцикл" включає 5-7-членні моноциклічні і 8-12-членні біциклічні кільця. Кожне кільце біциклічного карбоциклу може бути вибране з насиченого, ненасиченого і ароматичного кільця.
Карбоцикл включає біциклічні молекули, у яких один, два або три, або більше атоми розподілені між двома кільцями. Термін "конденсований карбоцикл" належить до біциклічного карбоциклу, у якому кожне з кілець сполучене двома сусідніми атомами з іншим кільцем. Кожне кільце конденсованого карбоциклу може бути вибране з насиченого, ненасиченого і ароматичного кільця. В ілюстративному варіанті здійснення ароматичне кільце, наприклад феніл, може бути конденсоване з насиченим або ненасиченим кільцем, наприклад, циклогексаном, циклопентаном або циклогексаном. Будь-яка комбінація насиченого, ненасиченого і ароматичного біциклічного кільця, як дозволяє валентність, включена у визначення карбоциклічний. Приклади "карбоциклів" включають циклопентан, циклогексан, біцикло(2.2.1|)гептан, 1,5-циклооктадієн, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, біциклоЇ4.2.Ф|окт-3-ен, нафталін і адамантан. Приклади конденсованих карбоциклів включають декалін, нафталін, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, біцикло|4.2.Ф|октан, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-інден і біциклої/4.1.О|гепт-
З-ен. "Карбоцикли" можуть бути заміщені в будь-якому одному або більше положеннях, здатних нести атом водню. "Циклоалкільна" група являє собою циклічний вуглеводень, що є повністю насиченим. "Циклоалкіл" включає моноциклічні і біциклічні кільця. Зазвичай, моноциклічна циклоалкільна група має від З до близько 10 атомів вуглецю, більш конкретно 3-8 атомів вуглецю, якщо спеціально не визначене інше. Друге кільце біциклічного циклоалкілу може бути вибране з насиченого, ненасиченого і ароматичного кільця. Циклоалкіл включає біциклічні молекули, у яких один, два або три, або більше атоми розподілені між двома кільцями. Термін "конденсований циклоалкіл" належить до біциклічного циклоалкілу, у якому кожне з кілець сполучено двома сусідніми атомами з іншим кільцем. Друге кільце конденсованого біциклічного циклоалкілу може бути вибране з насиченого, ненасиченого і ароматичного кільця. "Циклоалкенільна" група являє собою циклічний вуглеводень, що включає один або більше подвійних зв'язків.
Термін "карбоциклілалкіл", як використано в даному описі, належить до алкільної групи, заміщеної карбоциклічною групою.
Термін "карбонат" прийнятий у даній галузі і належить до групи -«0ОСО2-Н'О, де В'О являє
Зо собою вуглеводневу групу.
Термін "карбокси", як використано в даному описі, належить до групи, представленої формулою -СО»2Н.
Термін "складний ефір", як використано в даному описі, належить до групи -С(О)ОВ, де КО являє собою вуглеводневу групу.
Термін "простий ефір", як використано в даному описі, належить до вуглеводневої групи, зв'язаної через атом кисню з іншою вуглеводневою групою. Відповідно, простий ефірний замісник вуглеводневої групи може являти собою вуглеводень-О-. Прості ефіри можуть бути або симетричними, або несиметричними. Приклади простих ефірів включає, але, не обмежуючись ними, гетероцикл-О-гетероцикл і арил-О-гетероцикл. Прості ефіри включають "алкоксіалкільні" групи, які можуть бути представлені загальною формулою алкіл-О-алкіл.
Терміни "гало" і "галоген", як використано в даному описі, означають галоген і включають хлор, фтор, бром і йод.
Терміни "гетаралкіл" і "гетероаралкіл", як використано в даному описі, належать до алкільної групи, заміщеної гетарильною групою.
Термін "гетероалкіл", як використано в даному описі, належить до насиченого або ненасиченого ланцюга атомів вуглецю і щонайменше одного гетероатома, де немає сусідніх гетероатомів.
Терміни "гетероарил" і "гетарил" включають заміщені або незаміщені ароматичні одиничні кільцеві структури, переважно 5-7-членні кільця, більш переважно 5-6-членні кільця, чиї кільцеві структури включають щонайменше один гетероатом, переважно один-чотири гетероатомів, більш переважно один або два гетероатомів. Терміни "гетероарил" і "г(етарил" також включають поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічні кільця, у яких два або більше атоми вуглецю сполучені із двома сусідніми кільцями, де щонайменше одне з кілець є гетероароматичним, при цьому, наприклад, інші циклічні кільця являють собою циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили і/або гетероцикліли. Гетероарильні групи включать, наприклад, пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, піразол, піридин, піразин, піридазин і піримідин, і подібні.
Термін "гетероатом", як використано в даному описі, означає атом будь-якого елемента, відмінного від вуглецю або водню. Переважними гетероатомами є азот, кисень і сірка.
Терміни "гетероцикліл", "гетероцикл" і "гетероциклічний" належать до заміщених або незаміщених неароматичних кільцевих структур, переважно 3-10--ленним кільцям, більш переважно 3-7--ленним кільцям, чиї кільцеві структури включають щонайменше один гетероатом, переважно один-чотири гетероатомів, більш переважно один або два гетероатомів.
Терміни "гетероцикліл" і "гетероциклічний" також включають поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічні кільця, у яких два або більше атоми вуглецю сполучені із двома сусідніми кільцями, де щонайменше одне з кілець є гетероциклічним, при цьому, наприклад, інші циклічні кільця являють собою циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили і/або гетероцикліли. Гетероциклільні групи включають, наприклад, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, лактони, лактами і подібні.
Термін "гетероциклілалкіл", як використано в даному описі, належить до алкільної групи, заміщеної гетероциклільною групою.
Термін "вуглеводень", як використано в даному описі, належить до групи, що зв'язана через атом вуглецю, що не має хО або -5 замісника і зазвичай має щонайменше один вуглець- водневий зв'язок і первинний основний вуглецевий ланцюг, але може необов'язково включати гетероатоми. Таким чином, групи подібні метилу, етоксіетилу, 2-піридилу і трифторметилу вважаються вуглеводнями для цілей даного винаходу, але замісники, такі як ацетил (який має -О замісник на зв'язуючому атомі вуглецю) і етокси (який зв'язаний через кисень, не вуглець) такими не являються. Вуглеводневі групи включають, але, не обмежуючись ними, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероцикліл, алкіл, алкеніл, алкініл та їх комбінації.
Термін "гідроксіалкіл", як використано в даному описі, належить до алкільної групи, заміщеної гідроксигрупою.
Термін "нижчий", коли використовується у зв'язку з хімічним фрагментом, таким як ацил, ацилокси, алкіл, алкеніл, алкініл або алкокси, призначений для включення груп, у яких присутні десять або менше неводневих атомів у даному заміснику, переважно шість або менше. "Нижчий алкіл", наприклад, належить до алкільної групи, що включає десять або менше атомів вуглецю, переважно шість або менше. У деяких варіантах здійснення ацил, ацилокси, алкіл, алкеніл, алкініл або алкокси замісники, визначені в даному описі, являють собою, відповідно, нижчий ацил, нижчий ацилокси, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл або нижчий алкокси, де
Зо вони застосовуються як окремо або в комбінації з іншими замісниками, як у гідроксіалкілі та аралкілі "у цьому випадку, наприклад, атоми в арильній групі не враховуються при підрахунку атомів вуглецю в алкільному заміснику).
Терміни "поліцикліл", "поліцикл" і "поліциклічний" належать до двох або більше кілець (наприклад, циклоалкілум, циклоалкенілум, циклоалкінілум, арилум, гетероарилум і/або гетероциклілам), у яких два або більше атоми сполучені із двома сусідніми кільцями, наприклад, кільця є "конденсованими кільцями". Кожне з кілець поліциклу може бути заміщеним або незаміщеним. У деяких варіантах здійснення кожне кільце поліциклу включає від З до 10 атомів у кільці, переважно від 5 до 7.
Термін "силіл" належить до силіконової групи із трьома приєднаними до неї вуглеводневими фрагментами.
Термін "заміщений" належить до груп, які мають замісників, що заміщують водень на одному або більше атомах вуглецю основного ланцюга. Варто розуміти, що "заміщення" або "заміщений" включає умову, яка має на увазі, що таке заміщення відповідає припустимій валентності заміщеного атома і даного замісника, і що заміщення призводить у результаті до стабільної сполуки, наприклад, що не піддається спонтанному перетворенню, такому як перегрупування, циклізація, відщеплення і т.д. Як використано в даному описі, термін "заміщений" передбачається для включення всіх припустимих замісників органічних сполук. У широкому аспекті припустимі замісники включають ациклічні і циклічні, розгалужені і нерозгалужені, карбоциклічні і гетероциклічні, ароматичні і неароматичні замісники органічних сполук. Припустимих замісників може бути один або більше, і вони можуть бути однаковими або різними для відповідних органічних сполук. Для цілей даного винаходу, гетероатоми, такі як азот, можуть мати водневі замісники і/або будь-які припустимі замісники органічних сполук, описані в даному описі, які задовольняють валентності гетероатомів. Замісники можуть включати будь-які замісники, описані в даному описі, такі як галоген, гідроксил, карбоніл (такий як карбоксил, алкоксикарбоніл, форміл або ацил), тіокарбоніл (такий як складний тіоефір, тіоацетат або тіоформіат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфгідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл або ароматичний, або гетероароматичний фрагмент. Фахівцеві в даній галузі техніки буде очевидно, що замісники самі по собі можуть бо бути заміщеними, при необхідності Якщо в даному описі немає спеціальних вказівок на
"незаміщений" відносно хімічних груп, розуміється включення заміщених варіантів. Наприклад, при посиланні на "арильну" групу або фрагмент мається на увазі включення як заміщених, так і незаміщених варіантів.
Термін "сульфат" прийнятий у даній галузі і належить до групи -О50зН або її фармацевтично прийнятної солі.
Термін "сульфонамід" прийнятий у даній галузі і належить до групи, представленої загальною формулою: о ро / о в зве 5-5-М 800 -о
ОК або В, де ВЗ ії КЕ"? незалежно являє собою водень або вуглеводень, такий як алкіл, або КЕ? ії Б'Є, взяті разом із проміжним атомом(ами), утворюють гетероцикл, що має від 4 до 8 атомів у кільцевій структурі.
Термін "сульфоксид" прийнятий у даній галузі і належить до групи -5(0)-В'Є, де "9 являє собою вуглеводень.
Термін "сульфонат" прийнятий у даній галузі і належить до групи 5ОзН або її фармацевтично прийнятної солі.
Термін "сильфон" прийнятий у даній галузі і належить до групи -5(0)2-НВ'О, де КО являє собою вуглеводень.
Термін "тіоалкіл", як використано в даному описі, належить до алкільної групи, заміщеної тіольною групою.
Термін "складний тіоефір", як використано в даному описі, належить до групи -С(0)58"9 або -БС(О)В"У, де КО являє собою вуглеводень.
Термін "простий тіоефір", як використано в даному описі, є еквівалентом простого ефіру, де кисень заміщений атомом сірки.
Термін "сечовина" визнаний в даній галузі техніки і може бути представлений загальною формулою: (в) 10 ан в де ЕЗ і КЕ"? незалежно являють собою водень або вуглеводень, такий як алкіл, або у випадку, коли Р? взятий разом з ЕК"? і проміжним атомом(ами), утворює гетероцикл, що має від 4 до 8 атомів у кільцевій структурі.
Зо "Захисна група" належить до групи атомів, які при приєднанні до реакційноздатної функціональної групи в даній молекулі, захищають, зменшують або охороняють реакційну активність функціональної групи. Як правило, захисні групи можуть бути селективно вилучені за бажанням у ході проведення синтезу. Приклади захисних груп можуть бути знайдені в Сгеепе апа Му/ців, Ргоїесіме Стоцре іп Огдапіс Спетівігу, За Еа., 1999, Чонйп М/пеу б опе, МУ апа
Натізоп єї аІ., Сотрепаїшт ої З5упіпеїйс Огдапіс Меїйодз, Моів. 1-8, 1971-1996, дУопп У/йеу б бопв,
МУ. Ілюстративні приклади азотзахисних груп включають, але, не обмежуючись ними, форміл, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбоніл ("СВ2"), трет-бутоксикарбоніл ("Вос"), триметилсиліл ("ТМ5"), 2-триметилсилілетансульфоніл ("ТЕ5"), тритил і заміщені тритильні групи, алілоксикарбоніл, 9-фторенілметилоксикарбоніл. ("ЕМОС2), нітровератрилоксикарбоніл (ММОС") ї подібні. Ілюстративні приклади гідроксилзахисних груп включають, але, не обмежуючись ними, такі, де гідроксильні групи або ацилюють (етерифікацією), або алкілують у такі, як прості бензилові або тритилові ефіри, а також прості алкілові ефіри, тетрагідропіранілові ефіри, триалкілсилілові ефіри (наприклад, ТМ5 або ТІРЗ групи), гліколеві ефіри, такі як етиленгліколеві і пропіленгліколеві похідні, і алілові ефіри.
Як використано в даному описі, терапевтичний засіб, що "запобігає" розладу або стану, належить до сполуки, що у вибірковому показнику знижує виникнення стану або розладу в обробленому зразку в порівнянні з неопрацьованим контрольним зразком, або сповільнює початок або зменшує тяжкість одного або більше симптомів розладу або стану, у порівнянні з неопрацьованим контрольним зразком.
Термін "лікування" включає профілактичний і/або терапевтичний засіб лікування. Термін "профілактичний або терапевтичний засіб" лікування визнаний у даній галузі техніки і включає введення хазяїнові однієї або більше композицій, що заявляються. Якщо їх вводять до клінічних проявів небажаного стану (наприклад, хвороби або інших небажаних станів тварини-хазяїна), то лікування є профілактичним (тобто воно захищає приймаючу сторону проти небажаних станів,
що розвиваються), у той час як якщо їх вводять після прояву небажаних станів, лікування є терапевтичним (тобто воно покликане зменшити, поліпшити або стабілізувати існуючий небажаний стан або побічні ефекти, які їх викликають).
Термін "проліки" призначений для охоплення сполук, які у фізіологічних умовах перетворюються у терапевтично активні засоби даного винаходу (наприклад, у сполуку формули І, ІЇ або ІП). Загальний спосіб одержання проліків полягає у виборі однієї або більше груп, які гідролізуються у фізіологічних умовах для виявлення бажаної молекули. В інших варіантах здійснення проліки перетворюється за допомогою ферментативної активності тварини-хазяїна. Наприклад, складні ефіри або карбонати (наприклад, складні ефіри або карбонати спиртів або карбонових кислот) є переважними проліками даного винаходу. У деяких варіантах здійснення деякі або всі сполуки формули І у препаратах, представлених вище, можуть бути замінені відповідними підходящими проліками, наприклад, у яких гідроксилу вихідній сполуці присутній у вигляді складного ефіру або карбонату, або карбонова кислота у вихідній сполуці присутня у вигляді складного ефіру.
Фармацевтичні композиції
У деяких варіантах здійснення даний винахід надає фармацевтичну композицію, що включає хіміотерапевтичний засіб та інгібітор аргінази, такий як сполука формули І, ІЇ, Ш або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення даний винахід надає фармацевтичний препарат, що підходить для застосування пацієнтові-людині, що включає хіміотерапевтичний засіб, такий як іпілімумаб, ниволумаб, пембролізумаб або підилізумаб, і кожна із сполук, наведених вище (наприклад, інгібітор аргінази, такий як сполука формули І, Ії або І) і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У деяких варіантах здійснення дані фармацевтичні препарати можуть бути використані при лікуванні або профілактиці стану або захворювання, як описано в даному описі. У деяких варіантах здійснення дані фармацевтичні препарати володіють досить низькою пірогенною активністю, що є підходящим для застосування пацієнтові-людині.
В одному з варіантів здійснення даний винахід надає фармацевтичний набір, що включає хіміотерапевтичний засіб, такий як іпілімумаб, ниволумаб, пембролізумаб або підилізумаб, і
Зо інгібітор аргінази, такий як сполука формули І, ІІ, ШІ або її фармацевтично прийнятна сіль, і необов'язково інструкції про те, як вводити даний хіміотерапевтичний засіб та інгібітор аргінази.
Композиції і способи даного винаходу можуть застосовуватися для лікування індивідуума, що потребує цього. У деяких варіантах здійснення індивідуумом є ссавець, такий як людина або ссавець, що не є людиною. При введенні тварині, такій як людина, композицію або сполуку переважно вводять у вигляді фармацевтичної композиції, що включає, наприклад, сполуку даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтично прийнятні носії добре відомі в даній галузі техніки і включають, наприклад, водні розчини, такі як вода або забуферений фізіологічний сольовий розчин або інші розчинники або носії, такі як гліколі, гліцерин, олії, такі як оливкова олія, або органічні складні ефіри, що ін'єктгуються. У переважному варіанті здійснення, коли такі фармацевтичні композиції призначені для введення людині, особливо для інвазивних шляхів введення (тобто шляхів, таких як ін'єкція або імплантація, щоб уникнути транспорту або дифузії через епітеліальний бар'єр), водний розчин є апірогенним або по суті апірогенним. Ексципієнти можуть бути вибрані, наприклад, для ефективного уповільненого вивільнення засобу або для селективного націлювання на одну або більше клітин, тканин або органів. Фармацевтична композиція може бути в одиничній дозованій формі, такій як таблетка, капсула (включаючи капсулу, що розкривається, і желатинову капсулу), гранула, ліофільний для розчинення порошок, розчин, сироп, супозиторій, ін'єкція або подібне. Композиція також може бути присутньою у трансдермальній системі доставки, наприклад, шкірному пластирі. Композиція також може бути присутньою у розчині, що підходить для місцевого введення, такому як очні краплі.
Фармацевтично прийнятний носій може включати фізіологічно прийнятні засоби, які впливають, наприклад, на стабілізацію, збільшення розчинності або на збільшення всмоктуваності сполуки, такої як сполука даного винаходу. Такі фізіологічно прийнятні засоби включають, наприклад, вуглеводи, такі як глюкоза, сахароза або декстрани, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або глютатіон, хелатуючі агенти, білки з низькою молекулярною масою або інші стабілізатори або ексципієнти. Вибір фармацевтично прийнятного носія, включаючи фізіологічно прийнятний засіб, залежить, наприклад, від шляху введення композиції. Препарат або фармацевтична композиція може являти собою лікарську систему доставки лікарського засобу, що самоемульгується, або лікарську систему доставки, що самомікроемульгується. бо Фармацевтична композиція (препарат) також може бути у вигляді ліпосом або іншого полімерного матриксу, у який вона може включатися, наприклад, сполука даного винаходу.
Ліпосоми, наприклад, які включають фосфоліпіди або інші ліпіди, є нетоксичними, фізіологічно прийнятними і носіями, що метаболізуються, які просто виготовити та вводити.
Фраза "фармацевтично прийнятний" застосовується в даному описі відносно таких сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які є, з медичної точки зору, придатними для використання при контакті із тканинами людини і тварин, без надмірної токсичності, подразнення, алергійних реакцій або інших проблем або ускладнень, порівняно з розумним співвідношенням користь/ризик.
Фраза "фармацевтично прийнятний носій", як використано в даному описі, означає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або наповнювач, такий як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, розчинник або інкапсулюючий матеріал. Кожен носій повинен бути "прийнятним", у сенсі бути сумісним з іншими інгредієнтами сформульованого препарату, і нешкідливим для даного пацієнта. Деякі приклади речовин, які можуть служити фармацевтично прийнятними носіями, включають: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлозу і її похідні, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; (4) порошковий трагакант; (5) солод; (б) желатин; (7) тальк; (8) ексципієнти, такі як олія какао і супозиторні воски; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія та соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбітол, манітол і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеагт і етиллаурат; (13) агар; (14) буферуючі агенти, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин
Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) забуферені фосфатом розчини; і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані при фармацевтичному формулюванні.
Фармацевтична композиція (препарат) може бути введена суб'єктові кожним із числа шляхів, що включають введення, наприклад, перорально (наприклад, рідкими лікарськими формами, такими як у водних і неводних розчинах або суспензіях, таблетками, капсулами (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), болюсами, порошками, гранулами, пастами для застосування до язика); всмоктуванням через слизову (наприклад,
Зо сублінгвально); анально, ректально або вагінально (наприклад, у вигляді песарію, крему або піни); парентерально (включаючи внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно або інтратекально, наприклад, у вигляді стерильного розчину або суспензії); назально; внутрішньочеревно; підшкірно; трансдермально (наприклад, у вигляді пластиру, що наноситься на шкіру); і місцево (наприклад, у вигляді крему, мазі або спрея, що наноситься на шкіру, або у вигляді очних крапель). Дана сполука також може бути сформульована для інгаляції. У деяких варіантах здійснення сполука може бути просто розчинена або суспендована в стерильній воді.
Подробиці застосування підходящих для цього шляхів введення і композицій можна знайти, наприклад, у патентах США 6110973, 5763493, 5731000, 5541231, 5427798, 5358970 і 4172896, а також у наведених там посиланнях.
Сформульовані препарати можуть бути зручно представлені в одиничній дозованій формі і можуть бути отримані кожним зі способів, добре відомих в галузі фармації. Кількість активного інгредієнта, що може бути об'єднана з матеріалом носія для виготовлення одиничної дозованої форми, буде варіюватися залежно від хазяїна, що піддається лікуванню, особливого режиму введення. Кількість активного інгредієнта, що може бути комбінована з матеріалом носія для виготовлення одиничної дозованої форми, як правило, буде такою кількістю сполуки, що чинить терапевтичний ефект. Як правило, від одної сотої відсотка, така кількість буде перебувати в інтервалі від 1 відсотка до близько дев'яноста дев'яти відсотків активного інгредієнта, переважно від близько 5 відсотків до близько 70 відсотків, найбільш переважно від близько 10 відсотків до близько 30 відсотків.
Способи одержання таких препаратів або композицій включають стадію об'єднання активної сполуки, такої як сполука даного винаходу, з носієм і необов'язково з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Загалом, дані препарати одержують рівномірним і тісним об'єднанням сполуки даного винаходу з рідкими носіями або дрібноподрібненими твердими носіями, або обома, і наступним, при необхідності, формуванням продукту.
Препарати даного винаходу, що підходять для перорального введення, можуть бути у формі капсул (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), облаток, пігулок, таблеток, таблеток для розсмоктування (з використанням ароматизуючої основи, зазвичай сахарози і аравійської камеді або трагаканту), ліофілу, порошків, гранул або у формі розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у формі рідкої емульсії олії у воді або вода в олії, 60 або у формі еліксиру або сиропу, або у формі пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин і гліцерин, або сахарози і аравійської камеді) і/або у формі полоскань для рота тощо, кожна з яких включає визначену кількість сполуки даного винаходу як активний інгредієнт.
Композиції або сполуки також можуть бути введені у вигляді болюса, електуарія або пасти.
Для одержання твердих дозованих форм для перорального введення (капсул (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), таблеток, пігулок, драже, порошків, гранул і подібних), активний інгредієнт змішують із одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як натрію цитрат або дикальцію фосфат, або кожним з наступних: (1) наповнювачами або замінниками, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, манітол й/або кремнієва кислота; (2) сполучними, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або аравійська камедь; (3) зволожувачами, такими як гліцерин; (4) дезінтегруючими агентами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) агентами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін; (6) прискорювачами поглинання, такими як четвертинні амонієві сполуки; (7) змочувальними агентами, такими як, наприклад, цетиловий спирт ії моностеарат гліцерину; (8) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина; (9) лубрикантами, такими тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміш; (10) комплексоутворюючими агентами, такими як, модифіковані і немодифіковані циклодекстрини; і (11) забарвлювальними агентами. У випадку капсул (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), таблеток і пігулок, фармацевтична композиція також може включати буферуючі агенти. Тверді композиції аналогічного типу також можуть застосовуватися як наповнювачі в м'яких і твердих заповнених желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів, як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною масою і подібні.
Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням литтям, необов'язково з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути отримані при використанні зв'язувального (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), лубриканту, інертного розріджувача, консерванту, дезінтегранту (наприклад, крохмалю гліколяту натрію або натрійкроскарбоксиметилцелюлози), поверхнево-активної речовини або диспергуючого агента. Формовані литтям таблетки можуть бути виготовлені формуванням у підходящій машині змішаної порошкоподібної сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем.
Таблетки і інші тверді дозовані форми фармацевтичної композиції, такі як драже, капсули (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), пігулки і гранули, можуть бути необов'язково з рискою або отримані з покриттям і оболонками, такими як кишкові покриття, і іншими покриттями, добре відомими в галузі фармацевтичного формулювання. Вони також можуть бути сформульовані таким чином, щоб забезпечувати вповільнене або контрольоване вивільнення активного інгредієнта, з використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози в різних пропорціях для забезпечення бажаного профілю вивільнення, інших полімерних матриксів, ліпосом і/або мікросфер. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрації через затримуючий бактерії фільтр або шляхом включення стерилізуючих агентів у форму стерильної твердої композиції, що може бути розчинена в стерильній воді або деяких інших стерильних ін'єкційних середовищах безпосередньо перед застосуванням. Такі композиції також можуть необов'язково включати замутнювачі і можуть являти собою композиції, які вивільняють активний інгредієнт(и) тільки або переважно в деякій частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, затриманим чином. Приклади впроваджуваних у композиції речовин, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і воски. Активний інгредієнт також може бути в мікроінкапсульованій формі, за необхідності, з одним або більше описаними вище ексципієнтами.
Рідкі дозовані форми, корисні для перорального введення, включають фармацевтично прийнятні емульсії, ліофіли для відновлення, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. У додавання до активного інгредієнта, рідкі дозовані форми можуть включати інертні розріджувачі, зазвичай використовувані в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, циклодекстрини і їх похідні, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародків пшениці, оливкова, касторова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, полієтиленгліколі і складні сорбітанові ефіри жирних кислот та їх суміш.
Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, які надають смак, 60 фарбуючі, засоби, які надають запах, і консерванти.
Суспензії на додаток до активних сполук, можуть включати суспендуючі агенти, такі, наприклад, як етоксиліровані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбітол і складні ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, і їх суміш.
Препарати фармацевтичних композицій для ректального, вагінального або уретрального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв, які можуть бути отримані змішуванням одного або більше активних сполук із одним або більше підходящими інертними ексципієнтами або носіями, що включають, наприклад, олію какао, поліетиленгліколь, супозиторний віск або саліцилат, що є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла і, таким чином, буде плавитися в порожнині піхви або прямої кишки та вивільняти активну сполуку.
Препарати фармацевтичної композиції для введення в рот можуть бути представлені у формі рідини для полоскання рота або перорального спрея, або ротової мазі.
Альтернативно або додатково, композиції можуть бути сформульовані для доставки через катетер, стент, дріт або інший внутрішньопросвітний пристрій. Доставка через такі пристрої особливо корисна для доставки в сечовий міхур, уретру, сечовід, пряму кишку або кишечник.
Препарати, які підходять для вагінального введення, також включають препарати, сформульовані в песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї, що включають такі носії, як відомо в даній галузі залежно від доцільності.
Дозовані форми для місцевого або трансдермального введення включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьони, гелі, розчини, пластири і інгалятори. Активні сполуки можуть бути змішані в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з кожним з консервантів, буферів або пропелентів, які можуть знадобитися.
Мазі, пасти, креми і гелі можуть включати, на додаток до активної сполуки, ексципієнти, такі як тваринні і рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, полієтиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і оксид цинку, або їх суміш.
Порошки і спреї можуть включати, на додаток до активної сполуки, ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і поліамідний порошок або суміші зазначених речовин. Спреї можуть додатково включати звичайні пропеленти, такі як
Зо хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.
Трансдермальні пластири мають додаткову перевагу в забезпеченні контрольованого вивільнення сполуки даного винаходу в організм. Такі дозовані форми можуть бути виготовлені розчиненням або диспергуванням активної сполуки в підходящому середовищі. Також можуть бути використані підсилювачі абсорбції для збільшення потоку сполуки по всій шкірі. Швидкість
З5 такого потоку може контролюватися або забезпеченням контролюючої швидкість мембраною, або диспергуючою сполукою у полімерному матриксі або гелі.
Офтальмологічні препарати, очні мазі, порошки, розчини і подібне, також розглядаються, як такі, що входять в об'єм даного винаходу. Приклади офтальмологічних препаратів описані в публікаціях США Мо 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 і 2005/004074 і патенті США 6583124, вміст яких включено в даний опис за допомогою посилання. При бажанні, рідкі офтальмологічні препарати мають властивості, подібні до слізної рідини, водянистої вологи або склоподібного тіла, або є сумісними з такими рідинами. Переважним шляхом введення є місцеве введення (наприклад, місцеве введення, таке як очні краплі або введення через імплант).
Фрази "парентеральне введення" і "введений парентерально", як використано в даному описі, означає спосіб введення звичайною ін'єкцією, відмінний від ентерального і місцевого введення, і включає, але без обмеження, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, внутрішньокапсульну, внутрішньоочноямкову, внутрішньосерцеву, підшкірну, внутрішньочеревинну, транстрахеальну, підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньосуглобну, підкапсулярну, субарахноїдальну, міжхребцеву і внутрішньогрудинну ін'єкцію та інфузію. Фармацевтичні композиції, що підходять для парентерального введення, включають одну або більше активних сполук у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можуть бути відновлені в стерильні розчини, що ін'єкуються, або дисперсії безпосередньо перед застосуванням, які можуть включати антиоксиданти, буфери, бактеріостати, солюти, які надають препаратам ізотонічність із кров'ю реципієнта, або суспендуючі або згущуючі агенти.
Приклади підходящих водних і неводних носіїв, які можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях даного винаходу, включають воду, етанол, поліоли (такі як 60 гліцерин, пропіленгліколь, полієтиленгліколь і подібні) і їх підходящі суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, і органічні складні ефіри, що ін'єкуються, такі як етилолеат. Можна підтримувати належну текучість, наприклад, шляхом використання покриваючих матеріалів, таких як лецитин, шляхом збереження необхідного розміру частинок, у випадку дисперсій, і шляхом застосування поверхнево-активних речовин.
Такі композиції також можуть включати ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульгуючі агенти і диспергуючі агенти. Запобігання впливів мікроорганізмів може бути забезпечене через включення різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і подібних. Також може бути бажано включення в композиції ізотонічних агентів, таких як цукри, хлорид натрію і подібних. Крім того, тривале поглинання фармацевтичної форми, яка ін'єкується, може бути здійснене включенням агентів, які затримують поглинання, таких як моностеарат алюмінію і желатин.
У деяких випадках, для того, щоб продовжити ефект препарату, бажано сповільнити поглинання лікарського засобу при підшкірній або внутрішньом'язовій ін'єкції. Це може бути досягнуте через використання рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини, що володіє поганою розчинністю у воді. Швидкість всмоктування лікарського засобу потім залежить від швидкості його розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристала і його кристалічної форми. Альтернативно, уповільнення поглинання парентерально лікарської форми, що вводиться, здійснюється шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу в олійному наповнювачі.
Форми, що ін'єкуються і депонуються, виготовляють шляхом формування мікроінкапсульованих матриксів даних сполук у біорозкладаних полімерах, таких як полілактид- полігліколід. Залежно від співвідношення лікарського засобу до полімеру і природи конкретного застосовуваного полімеру, можна контролювати швидкість вивільнення лікарського засобу.
Приклади інших біорозкладаних полімерів включають полі(складні ортоефіри) і полі(ангідриди).
Препарати, що депонуються та ін'єкуються, також одержують шляхом включення лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні із тканинами організму.
Для застосування в способах даного винаходу, активні сполуки можуть бути надані рег 5е або у вигляді фармацевтичної композиції, що включає, наприклад, 0,1 до 99,5 95 (більш переважно, 0,5 до 90 95) активного інгредієнта в комбінації з фармацевтично прийнятним
Зо носієм.
Способи включення можуть бути надані пристроями, що перезаряджають, або біологічними пристроями. В останні роки були розроблені і випробувані іп мімо різні полімерні пристрої вповільненого вивільнення для контрольованої доставки лікарських засобів, включаючи білкові біофармацевтичні молекули. Цілий ряд біологічних полімерів (включаючи гідрогелі), включаючи як біорозкладані, так і нерозкладані полімери, може використовуватися для формування імплантату для безперервного вивільнення сполуки в конкретному націленому місці.
Рівні фактичного дозування активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях можуть варіювати таким чином, щоб одержувати кількість активного інгредієнта, що ефективна для досягнення бажаної терапевтичної реакції конкретного пацієнта, композицію і метод введення, які не будуть токсичними для даного пацієнта.
Вибраний рівень дозування буде залежати від різних факторів, включаючи активність застосовуваної конкретної сполуки або комбінації сполук, або їх складного ефіру, солі або аміду, шлях введення, час введення, швидкість виведення застосовуваних конкретних сполук(и), тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки і/або речовини, використовувані в комбінації з конкретною застосовуваною сполукою(ами), вік, стать, масу, стан, загальний стан здоров'я і попередню історію хвороби даного пацієнта, що піддається лікуванню, і подібні фактори, добре відомі в галузі медицини.
Лікар або ветеринарний лікар, що є фахівцем у даній галузі, зможе легко визначити і призначити необхідну терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції.
Наприклад, лікар або ветеринарний лікар зможе почати дозування фармацевтичної композиції або сполуки на рівнях нижче, ніж потрібно для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, і поступово збільшувати дозу до досягнення бажаного ефекту. Під "терапевтично ефективною кількістю" мається на увазі концентрація сполуки, достатня для того, щоб домогтися бажаного терапевтичного ефекту. Звичайно, варто розуміти, що ефективна кількість сполуки буде варіювати залежно від маси, статі, віку і історії хвороби даного суб'єкта. Інші фактори, які впливають на ефективну кількість, можуть включати, але, не обмежуючись ними, серйозність стану пацієнта, розлад, що піддається лікуванню, стабільність сполуки і, при бажанні, інший тип терапевтичної сполуки, що вводиться із сполукою даного винаходу. Більша загальна доза може бути доставлена в декілька введень засобу. Методи визначення ефективності і дозування відомі фахівцям у даній галузі (Із5еІраснег еї аї. (1996) Наїтізоп(5 Ргіпсіріе5 ої Іпіегпа! Меаісіпе 13 єд., 1814-1882, включено в даний опис за допомогою посилання).
Як правило, підходяща добова доза активних сполук, використовуваних у композиціях і способах даного винаходу, буде являти собою кількість сполук, що є найменшою дозою, ефективною для одержання терапевтичного ефекту. Така ефективна доза буде, як правило, залежати від факторів, описаних вище.
При бажанні, ефективна добова доза активної сполуки може вводитися у вигляді однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більше субдоз, що вводяться окремо у відповідні інтервали часу протягом дня, необов'язково, в одиничних дозованих формах. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, активна сполука може вводитися два або три рази в день. У переважному варіанті здійснення активна сполука буде вводитися один раз на день.
Пацієнтом, що одержує таке лікування, є будь-яка тварина, яка потребує цього, включаючи приматів, зокрема людей, і інших ссавців, таких як коні, велика рогата худоба, свині і вівці; і в цілому всі домашні птахи і тварини.
У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу можуть застосовуватися окремо або спільно вводитися з іншим типом терапевтичного засобу. Як використано в даному описі, фраза "спільне введення" належить до будь-якої форми введення двох або більше різних терапевтичних сполук, такої, при якій другу сполуку вводять у міру того, як раніше введена терапевтична сполука як і раніше ефективна в організмі (наприклад, дві сполуки одночасно ефективні в пацієнта що може включати синергічні ефекти двох сполук). Наприклад, різні терапевтичні сполуки можна вводити або в тому самому препараті, або в роздільних препаратах, або паралельно, або послідовно. У деяких варіантах здійснення різні терапевтичні сполуки можна вводити через одну годину, 12 годин, 24 годин, 36 годин, 48 годин, 72 години або через тиждень одна від іншої. Таким чином, індивідуум, що одержує таке лікування, може одержати користь від сукупного ефекту різних терапевтичних сполук.
У деяких варіантах здійснення спільне введення сполук даного винаходу з одним або більше додатковими терапевтичними засобами (наприклад, з одним або більше додатковими хіміотерапевтичними засобами) забезпечує підвищену ефективність у порівнянні 3 кожним окремим введенням сполуки даного винаходу (наприклад, сполуку формули І, Ії або ІІ) або одного або більше додаткових терапевтичних засобів. У деяких таких варіантах здійснення спільне введення забезпечує адитивний ефект, де адитивний ефект належить до суми кожного з ефектів від індивідуального введення сполуки даного винаходу і одного або більше додаткових терапевтичних засобів.
Даний винахід включає застосування фармацевтично прийнятних солей сполук даного винаходу в композиціях і способах даного винаходу. Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як використано в даному описі, включає солі похідні неорганічних або органічних кислот, включаючи, наприклад, хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, перхлорну, фосфорну, мурашину, оцтову, молочну, малеїнову, фумарову, бурштинову, винну, гліколеву, лимонну, саліцилову, метансульфонову, бензолсульфонову, бензойну, малонову, трифтороцтову, трихлороцтову, нафталін-2-сульфонову і інші кислоти. Фармацевтично прийнятні сольові форми можуть включати форми, у яких співвідношення молекул, що складають сіль, не дорівнює 1:11. Наприклад, сіль може включати більш, ніж одну молекулу неорганічної або органічної кислоти на молекулу основи, так що дві молекули хлористоводневої кислоти приходяться на молекулу сполуки формули І, ІЇ або Ії. Як інший приклад, сіль може включати менше, ніж одну молекулу неорганічної або органічної кислоти на молекулу основи, так що дві молекули сполуки формули І, ІЇ або І приходяться на молекулу винної кислоти.
У додаткових варіантах здійснення передбачені солі даного винаходу включають, але, не обмежуються ними, амонієві солі алкілу, діалкілу, триалкілу або тетраалкілу. У деяких варіантах здійснення передбачені солі даного винаходу включають, але, не обмежуючись ними, солі І - аргініну, бенентаміну, бензатиніну, бетаїну, гідроксиду кальцію, холіну, деанолу, діетаноламіну, дієтиламіну, 2-(діетиламіно)етанолу, етаноламіну, етилендіаміну, М-метилглюкаміну, гідрабаміну, 1Н-імідазолу, літію, І-лізину, магнію, 4-(2-гідроксіетилуморфоліну, піперазину, калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідину, натрію, триетаноламіну, трометаміну і цинку. У деяких варіантах здійснення передбачені солі даного винаходу включають, але, не обмежуючись ними, солі Ма, Са, К, Мо, 2п або інших металів.
Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть також існувати у вигляді різних сольватів, таких як з водою, метанолом, етанолом, диметилформамідом і подібними. Також можуть бути отримані суміші таких сольватів. Джерелом таких сольватів може бути розчинник кристалізації власне розчинник одержання або кристалізації, або занесені розчинники. бо Змочувальні агенти, емульгатори і змащувальні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також забарвлювальні агенти, агенти, що сприяють вивільненню, покриваючі агенти, підсолоджувачі, смакові добавки і освіжувачі, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми у композиціях.
Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) розчинні у воді антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і подібні; (2) розчинні в олії антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол і подібні; і (3) метал-хелатуючі агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА), сорбітол, винна кислота, фосфорна кислота і подібні.
Даний винахід, описаний в загалбному, буде легше розумітися з посиланням на наступні приклади, які є просто ілюстративними для деяких аспектів і варіантів здійснення даного винаходу і не призначені для обмеження даного винаходу.
Приклади
Приклад 1: Фармакодинамічні ефекти на пухлину
ГДС Дослідження: Самкам мишей С57.ВІ/б6 імплантували підшкірно 1х105 клітин карциноми легені Льюїса, суспендованих в РВ5. 411 Дослідження: Самкам мишей БбаїЇр/с імплантували в жирову тканину молочної залози 1х105 клітин карциноми молочної залози 411, суспендованих в РВ5.
СТ26 Дослідження: Самкам мишей бБаїЇр/с імплантували підшкірно 1х105 клітин карциноми товстої кишки СТ26, суспендованих в РВ5.
В16 Дослідження: Самкам мишей С57.ВІ/6 імплантували підшкірно 2х109 клітин мишачої меланоми В16, суспендованих в РВ5.
На день 10-14 після імплантації мишей-пухлиноносіїв рандомізували в групи по п-5 мишей і обробляли однократною внутрішньочеревною дозою сполуки 190909 при 50 мг/кг ВБ або носієм (забуференим фосфатом сольовим розчином). Через дві години після дозування мишей умертвляли і пухлини збирали і заморожували в рідкому азоті. Концентрації аргініну в гомогенатах пухлини визначали за допомогою РХ/МС/МС. Результати показані на фіг.1.
Приклад 2: Багатоденні фармакодинамічні ефекти на пухлину і печінку
Зо Самкам мишей бБаіб/с імплантували в жирові тканини молочної залози 1х105 клітин карциноми молочної залози 411, суспендованих в РВ5. Наступного дня після імплантації групи по п-10 мишей двічі на день дозували ВБ протягом 21 днів 1) носієм, забуференим фосфатом сольовим розчином; 2) сполукою 190909 при 50 мг/кг; або 3) сполукою 190909 при 100 мг/кг. На день 21 групу по п-5 мишей умертвляли через контрольний час («16 годин після попереднього дозування), і групу, що залишилася, по п-5 мишей остаточно дозували і умертвляли через дві години від останнього дозування. В умертвлених мишей збирали пухлини і печінку та заморожували в рідкому азоті. Концентрації аргініну в гомогенатах печінки і пухлини визначали за допомогою РХ/МС/МС (фіг.2)
Приклад 3: Дослідження ефективності одного засобу
Самкам мишей С57.ВІ/6 (п-20) підшкірно імплантували 1х105 клітин карциноми легені
Льюїса, суспендованих в РВ5. Через день після імплантації мишей рандомізували в 2 групи по п-10 мишей для наступної обробки дозуванням ВБ двічі на день: 1) носієм (забуференим фосфатом сольовим розчином); або 2) сполукою 190909 при 100 мг/кг, сформульованій в РВ5.
Пухлини вимірювали три рази на тиждень цифровим штангенциркулем, і об'єм пухлини розраховували за наступною формулою: об'єм пухлини (ммУ)-(ахре/2), де "р означає найменший діаметр, і а означає найбільший перпендикулярний діаметр. ""Р-значення «0,01 (двосторонній Т-тест). Результати показані на фіг.З (ліва панель).
Приклад 4: Дослідження ефективності комбінованої терапії
Самкам мишей С57.ВІ/б (п-40) імплантували підшкірно 1х105 клітин карциноми легені
Льюїса, суспендованих в РВ5. Через день після імплантації, мишей рандомізували в 4 групи по п-10 мишей для наступних обробок: 1) носієм (забуференим фосфатом сольовим розчином) при дозуванні ВБ два рази на день; 2) сполукою 190909 при 50 мг/кг, сформульованій в РВ5, при дозуванні ВБ два рази в день; 3) клонованим анти-СТІ А-4 антитілом 9НІ10 при дозуванні 5 мг/кг ВБ на день 2, 5 і 8; і 4) комбінацією сполуки 190909 при 50 мг/кг ВБ ВІО ї анти-СТІ А-4 антитіла при 5 мг/кг на день 2, 5 і 8. Пухлини вимірювали три рази на тиждень цифровим штангенциркулем, і об'єм пухлини розраховували за наступною формулою: об'єм пухлини (мм3)-(ахр-/2), де "р' означає найменший діаметр, іа" означає найбільший перпендикулярний діаметр. "Р-значення «0,05 (двосторонній Т-тест). Результати показані на фіг.3 (права панель).
На день 14 мишей умертвляли і пухлини збирали і поміщали в 1095 забуферений бо нейтральний формалін. На наступну ніч після фіксації, пухлини переводили в 70 95 етанол.
Пухлини вводили в парафін, розподіляли і забарблювали анти-СОЗ поліклональним антитілом (ЕМО Міййроге РСО630) для СОЗ- клітин. Ілюстративні зображення від однієї тварини з кожної групи, а також графічно представлені дані наведені на фіг.4.
Приклад 5: Фармакокінетичний і фармакодинамічний протокол вимірювання включення аргініну 1. Одержання ФД основних розчинів при 10 мм в Нго
Точно відважують 1,5-2,5 мг І -аргініну і орнітину в 2-мл скляній пробірці. Додають НгО для одержання 10 мм розчину.
Пробірку щільно закривають. Перемішують вихровим способом або збовтують до повного розчинення порошку.
Мітять пробірки, відповідно. Зберігають основний розчин при -20 "С. 2. Одержання ФК основного розчину в ДМСО
Точно відважують 0,5-1,5 мг СВ-909 в 2-мл скляній пробірці.
Додають ДМСО для одержання 1,0 мг вільної основи/мл розчину (коефіцієнт перерахування: 1,35).
Пробірку щільно закривають. Перемішують вихровим способом або збовтують до повного розчинення порошку.
Мітять пробірки відповідно. Зберігають основний розчин при -20 "С. 3. Одержання ФД каліброваних стандартів (ЗТ)
Калібровані стандарти одержують в 7 концентраціях (див. таблицю, нижче). Після використання/одержання, калібровані стандарти зберігають при -80 "С і розморожують при кімнатній температурі перед використанням. Стабільність гарна щонайменше протягом 2 місяців при -80 "С.
ОТ рення снення ГннЕчня що тестується (МКМ) (мкл) т От
ПЕВ ПИТ ПНЯ ПОН ПОН КОН Не ПОН КОН Те ПО
ЕС ПИ Ст ПО: пох ПОН КТ ПОН КОН Те ПО 85 | щБ 50... 77707853 1777717171711717101117 17711111 901
ПЕСІВИ ПИ М: ПОН НО: УНН ПОН Не ПОН КО Те ПО 57 ЇЇ 77.05 ЮщЩщКМ | 5855 5БЮ. 2 65 |! щ тю 9 ! 9 4. Одержання ФК каліброваних стандартів (ЗТ)
Калібровані стандарти одержують свіжими в 7 концентраціях у відповідному біоматриксі (наприклад, одна крива для плазми, одна крива для печінки). Додають 10 мкл СВ-909 основного розчину (1,0 мг/мл) до 90 мкл НгО для одержання 0,1 мг/мл робочого розчину.
Коо) п Та еенявннт оннеетня лет що тестується (нг/мл) (мкл) 853 | 7777175 7777 Ї77771717171781....... | ..Ю...10 Її 9 2 2щ -" 5. | .р/р/р150 ЇЇ 77777171752.. | 710 17771719 21 85 | щ 50... .ЮюЮЙМКЮКх83 .ЮЮ.Ї...10 9 2 2щ "
ПЕСІВНИ ПИ ГУ ПО РУД ОН С ОН КОНТ п 57 ЇЇ 7777750 ЇЇ ЮБж 85 | 10 ! 9 5. Одержання гомогенатів тканини
Попередньо охолоджений (0 "С) розчин 25 95 АСМ з 0,1 95 ТРА додають до зразків тканини (10 мкл розчин/мг тканини) і потім двічі гомогенізують, використовуючи гомогенізатор Тіззцеїузег
ЇЇ при 4 "С протягом 4 хв (частота 20 1/с, зразки пухлини можуть знадобитися декілька разів). 6. Зразок плазми/тканини піддають білковій преципітації в 80 95 АСМ з 0,1 95 ТЕА (або 10 95
ТСА)
Беруть 30 мкл каліброваного стандарту, гомогенізований зразок плазми або тканини, змішаний з 90 мкл екстракційного розчину з ІЗ (80 956 АСМ з 0,1 95 ТЕА).
Перемішують вихровим способом і центрифугують протягом 10 хвилин при 5000 об./хв.
Переносять 30 мкл супернатанту в 90 мкл 0,1 95 ГА в 96-ямковий планшет.
7. Метод РХ-МС
ВЕРХ колонка: Адііепі 2ограх 5В-С18, 3,0 мкм, Зх100 мм
Розчинник А: НгО/0,1 95 БА
Розчинник В: АсМ/О,1 95 БА
Швидкість потоку: 0,5 мл/хв
Ін'єкційний об'єм: 10 мкл
Градієнт: 0,5 хв З 95 В 1,5 хв 15 55 В 2,0 хв 95 95 В 3,2 хв 95 95 В 3,3 хв З 95 В 4,5 хв ЗТОР
МЕМ умови: о Аналт | 01 2 | 03 | ОР | ЕР | СЕ | ОР / св-еро | 2872 | 2512 | 51 | 10 | 25 | 6
Джерело умов МС:
СИ: 200, САД: низький, ІЗ: 5500, ТЕМ: 500, 51:80, 52:40
Включення посилань
Всі публікації і патенти, наведені в даному описі, включені за допомогою посилання у всій їх повноті, як якби кожна публікація або патент були спеціально та індивідуально зазначені для включення за допомогою посилання. У випадку конфлікту, даний опис, включаючи будь-які визначення в даному описі, буде контрольним.
Зокрема, підходящі сполуки для практичного здійснення даного винаходу описані в патентних публікаціях США МоМо 2014/0343019, 2012/0083469, 2014/0371175, 2012/0129806, 2015/0080341 і публікаціях заявок РСТ МоМо МО 99/19295, УМО 2010/085797 і УМО 2012/091757, які включені в даний опис за допомогою посилань у всій їх повноті.
Еквіваленти
Хоча конкретні варіанти здійснення об'єктів даного винаходу обговорені, наведений вище опис є ілюстративним і необмежувальним. Багато варіантів даного винаходу стануть очевидні
Зо для фахівця в даній галузі техніки після розгляду даного опису і наведених нижче пунктів формули винаходу. Повний об'єм даного винаходу повинен визначатися з посиланням на пункти формули винаходу, разом з повним об'ємом їх еквівалентів і описів, а також з їх варіантами.

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування раку у пацієнта, який включає спільне введення пацієнту інгібітора СТІ А-4 і інгібітора аргінази, де інгібітор аргінази являє собою сполуку, яка має структуру формули І: нм сов! р (в; дрі ; ваш: ' ' ' Те) су мо що Х(т) в ї де В' вибраний з -ОН, ОВ: і МЕеВе; Ва вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, циклоалкілу, арилу, (гетероциклоалкіл)алкілу, (гетероарил)алкілу і аралкілу; В ї Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, заміщеного або незаміщеного алкілу, -«5Ог(алкілу), -5Оз(арилу), (гетероциклоалкіл)алкілу і (гетероарил)алкілу;
В? вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу і (алкіл)С(0)-; М, Х, М ї 7, кожен незалежно, вибраний зі зв'язку, -«С(А)(8")-, -С(В8"7)2-, -СВ8"-, -МА"-, -М-, -О-, - С(О)- і -5-, таким чином, що не більше ніж три з МУ, Х, У ї 7 одночасно являють собою зв'язок; і немає двох суміжних членів МУ, Х, У і 7, які одночасно являють собою -О-, -5-, -М- або -МА"-; Ї, т, п ї р, кожен незалежно, дорівнює 1 або 2; і і 7-7 необов'язково являє собою один або більше подвійних зв'язків; ВЗ ї КУ, кожен незалежно, вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу і С(О)-Е", або ВЗ ї Р", разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне кільце, яке є повністю насиченим або частково насиченим; О вибраний з заміщеного або незаміщеного алкілену, алкенілену, алкінілену, арилену і циклоалкілену, де одна або більше груп -СНе- в О необов'язково і незалежно заміщені групою С), яка вибрана з О, МА", 5, 5О, ЗО» і СК"; або де будь-які дві суміжні групи -СНо- необов'язково заміщені двома членами циклоалкіленільної групи (формуючи, таким чином, конденсовану біциклічну систему); за умови, що О не містить двох суміжних груп С, вибраних з О, МК, 5, БО і 505; і АХ В" ї В", кожен незалежно, вибраний з Н, ОН, 5(0)8У, 5(0)282У, алкілу, арилу, -МН», - МН(алкілу), -М(алкіл)г, -С(О)МАУВе, -С(О)(алкілу), -С(О)(арилу), -С(О)О(алкілу), -С(О)О(арилу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, -С(О)(гетероциклоалкілу), гетероарилу, аралкілу, - С(О)(аралкілу), -С(О)(арилу), (циклоалкіл)алкілу, (гетероарил)алкілу- і (гетероциклоалкіл)алкілу; де КЗ ії Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, аралкілу, арилу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, МКЕ'К"С(О)- і (арил)циклоалкілену-, де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є необов'язково додатково заміщеним; або її фармацевтично прийнятну сіль.
2. Спосіб за п. 1, де В" вибраний з -ОН, ОВ: і МЕеВе; Ве вибраний з водню, (С1-Св)алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, (Сз-Св)циклоалкілу, 0 (Сз-Сі4)арилу, (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену-, (Сз-С14)гетероарил-(С:і-Св)алкілену- і (Сз-С14)арил(С1-Св)алкілену-; ВР ї ве, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, (Сі-Св)алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, -502-(С1-Св)алкілу, (Сз-С14)арил-505-, (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену- і (Сз- Сіа)гетероарил-(С:1-Св)алкілену-; В? вибраний з Н, (С1-Св)алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом і (С1-Св)алкіл-С(О)-; М, Х, М ї 7, кожен незалежно, вибраний зі зв'язку, -«С(А)(8")-, -С(В8"7)2-, -СВ8"-, -МА"-, -М-, -О-, - С(О)- і -5-, таким чином, що не більше ніж три з МУ, Х, У ї 7 одночасно являють собою зв'язок; і немає двох суміжних членів МУ, Х, У і 7, які одночасно являють собою -О-, -5-, -М- або -МА"-; Ї, т, п ї р, кожен незалежно, дорівнює 1 або 2; й 7-7 необов'язково являє собою один або більше подвійних зв'язків; ВЗ ї КУ, кожен незалежно, вибраний з водню, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу і С(О)-НР", або ВЗ ї Р", разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне кільце, яке є повністю насиченим або частково насиченим; О вибраний з прямого або розгалуженого (Сз-Св)алкілену, прямого або розгалуженого (Се- Св)алкенілену, прямого або розгалуженого (С2-Св)алкінілену, (Сз-Сі)арилену і (Сз- С14)циклоалкілену, де одна або більше груп -СНе- в О необов'язково і незалежно заміщені групою С), яка вибрана з О, МА", 5, 5О, ЗО» і СК"; або де будь-які дві суміжні групи -СНо- необов'язково заміщені двома членами (Сз- С14)циклоалкіленільної групи; за умови, що О не містить двох суміжних груп С, вибраних з О, МЕ", 5, 50 і 50»; і В, В" ї В", кожен незалежно, вибраний з Н, ОН, 5(О)Н2, 5(0)2Н2, (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)арилу, - МН», -МН(С:і-Св)алкілу, -М((С1-Св)алкіл|», -С(О)МАУВе, -С(О)(С1-Св)алкілу, -С(О)(Сз-Сі4)арилу, - С(0О00О(С1-Св)алкілу, -С(0)О(Сз-Сі4)арилу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-С14)гетероциклоалкілу, -
С(О)(Сз-С14)гетероциклоалкілу, (Сз-Сі4)гетероарилу, (Сз-Сід)арил-(Сі-Св)алкілену-, -С(О0)(Сз- Сі4)арил-(С1-Св)алкілену-, -Б(0)(Сз-С:4)арилу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-Св)алкілену-, (Сз- Сіа)гетероарил-(С:-Св)алкілену- і (Сз-Сі4)гетероцикл-(С1-Св)алкілену-; де будь-який алкіл, алкілен, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, оксо, -СООН, -СМ, -МО», -ОН, - МАУВе, -МАУ5(О)28", (С1-Св)алкокси, (Сз-С14)арилу, (С1-Св)галогеналкілу і (Сз-Сі4)дарилокси; де КУ, Ве, Ве і В", кожен незалежно, вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і5)арил(Сі-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз- Сідарилу, (С:-Св)гідроксіалкілу, (Сі-Св)аміноалкілу, Н2М(С:-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу, необов'язково заміщеного /(Сз-С1і4)гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-Сі4)угетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-С1іу)арил-(С1- Св)алкілену-, МА'В"С(О)- і (Сз-Св)арил-(Сз-Ст4)циклоалкілену-, або її фармацевтично прийнятну сіль.
3. Спосіб за п. 1 або 2, де: В" вибраний з -ОН, ОВ: і МЕеВе; Ве вибраний з водню, (С1-Св)алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Сі4)арилу, (Сз-Сі4)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену-, (Сз-С14)гетероарил-(С1-Св)алкілену- і (Сз-С14)арил(С1-Св)алкілену-; ВЕ ї Ве, кожен незалежно, вибраний з Н, -ОН, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу, -505-
20. (С1-Св)алкілу, (Сз-Сі4.)зарил-502-, (Сз-С14)гетероциклоалкіл-(С1-Св)алкілену- і (Сз-С14)гетероарил- (С1-Св)алкілену-; В2 вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С.1-Св)алкілу і (С1-Св)алкіл-С(О)-; М, Х, У і 7, кожен незалежно, вибраний зі зв'язку, -С(В")»-, -СВ8"-, -МВ"-, -М-, -О-, -Ф(О)- і -5-, таким чином, що не більше трьох з МУ, Х, М ії 7 одночасно являють собою зв'язок; і немає суміжних членів МУ, Х, М і 2, які одночасно являють собою -О-, -5-, -М- або -МА"-; Ї, т, п ї р, кожен незалежно, дорівнює 1 або 2; ще 7-7 необов'язково являє собою один або більше подвійних зв'язків; ВЗ ї КУ, кожен незалежно, вибраний з водню, прямого або розгалуженого (С1-Св)алкілу і С(О)-НР", або Зо ВЗ ї Р", разом з атомом бору, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне кільце, яке є повністю насиченим або частково насиченим; О вибраний з прямого або розгалуженого (Сз-Св)алкілену, прямого або розгалуженого (С2- Св)алкенілену, прямого або розгалуженого (С2-Св)алкінілену, (Сз-Сі)арилену і (Сз- С14)циклоалкілену, де одна або більше груп -СНе- в О необов'язково і незалежно заміщені групою С), яка вибрана з О, МА", 5, 5О, ЗО» і СК"; або де будь-які дві суміжні групи -СНг2- необов'язково заміщені двома членами (Сз- С14)циклоалкіленільної групи; за умови, що О не містить двох суміжних груп С, вибраних з О, МК", 5, 5О і 505; КУ КК" ї Кк", кожен незалежно, вибраний з Н, ОН, (Сі1-Св)алкілу, (Сз-Св)арилу, -МН», -МН(Сч1- Св)алкілу, -М((С1-Св)алкіл|», -С(О0)(С1-Св)алкілу, -С(О0)(Сз-Сті4)дарилу, -С(0)О(С1-Св)алкілу, - С(О)О(Сз-Сі4)арилу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-С14)гетероциклоалкілу, (Сз-С14)гетероарилу, (Сз- Сі4)арил-(С1-Св)алкілену-, (Сз-Св)циклоалкіл-(С:-Св)алкілену-, (Сз-С1а4)гетероарил-(С1- Св)алкілену- і (Сз-С14)гетероцикл-(С1-Св)алкілену-; де будь-який алкіл, алкілен, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, оксо, -СООН, -СМ, -МО», -ОН, - МАеве, -МА»5(О)2В", (С1-Св)алкокси і (Сз-Сі4)арилокси; де КУ, Ве, Ве і ВЕ", кожен незалежно, вибраний з Н, прямого або розгалуженого (С:-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (Сз-С1і5)арил(Сі-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз- Сід)арилу, (Сі-Св)гідроксіалкілу, (Сі-Св)аміноалкілу, Н2М(С1-Св)алкілену-, необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу, необов'язково заміщеного /(Сз-С1і4)гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного (Сз-Сі4)гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-С1іуарил-(С1- Св)алкілену-, МА'В"С(О)- і (Сз-Св)арил-(Сз-Ст4)циклоалкілену-, або її фармацевтично прийнятну сіль.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де О являє собою пропілен, К' являє собою -ОН, кожен з В-, З і КЕ" являє собою водень і щонайменше один з МУ, Х, У або 7 вибраний з -МА"-, -М-, -О- і -5-.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де інгібітор СТІ А-4 являє собою антитіло анти-СТІ А.
6. Спосіб за п. 5, де антитіло анти-СТІ А-4 являє собою іпілімумаб.
7. Спосіб за п. 5, де антитіло анти-СТІ А-4 являє собою тремелімумаб.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де рак являє собою гострий мієлобластний лейкоз (АМІ), рак молочної залози, колоректальний рак, хронічний мієлолейкоз (СМІ), рак стравоходу, рак шлунка, рак легень, меланому, недрібноклітинну карциному легень (МЗС С), рак підшлункової залози, рак передміхурової залози або рак нирки. Рівні аргініну в пухлині м це Я ств Вів ЛОДель Пухлини: у/пегенів) (молочної (кишечнику! (меланома) залози чо Як Е ! в во : т д се к. Не З вов їх 7 З Носій їх | їх щи 5 ; й ! а 190905 ї я 5 ах х а00 - А ЕЗ е в | | ! ЗЕ «ке секня г я схо 5 і й Я я ов я ! В н сс, го че НІ я я Одинична 50 мг/кг ВЕ доза 190309; 2 години контрольний момант часу фіг. 1 Рівні аргініну в пухлині Рівні аргініну в печінці во т - 5" ви к Н ї Га ї МОЯ - ЩЕ що ; зе ТЕМ 5 ежннннду й : НИ: В Я КО шт во я що в 7 х « «й ВУ ЕВ, нн ВА ЯН. в ЦД лосертюн Я ин ж. АН ШУ ж ФЕВ ЕЕ ефе Ж ВВЕ ! пк через п хх через й я тодини пня З подяк підня 2 подяни після х ібптподинлюля Є дозування: диазування дозувВННХ - дозування Я дикі ББ дозування ТОВ протягом 21 дня
Фіг.2
UAA201800583A 2015-06-23 2016-06-23 Композиції і способи інгібування активності аргінази UA123700C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562183524P 2015-06-23 2015-06-23
PCT/US2016/038983 WO2016210106A1 (en) 2015-06-23 2016-06-23 Compositions and methods for inhibiting arginase activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123700C2 true UA123700C2 (uk) 2021-05-19

Family

ID=57585664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201800583A UA123700C2 (uk) 2015-06-23 2016-06-23 Композиції і способи інгібування активності аргінази

Country Status (17)

Country Link
US (4) US10143699B2 (uk)
EP (1) EP3313410A4 (uk)
JP (2) JP2018520352A (uk)
KR (1) KR20180021117A (uk)
CN (1) CN107921051A (uk)
AU (1) AU2016281620B2 (uk)
CA (1) CA2990192A1 (uk)
EA (1) EA201890113A1 (uk)
IL (1) IL256352A (uk)
MA (1) MA42269A (uk)
MX (1) MX385315B (uk)
MY (1) MY192605A (uk)
PH (1) PH12017502391A1 (uk)
SG (1) SG10202110144TA (uk)
UA (1) UA123700C2 (uk)
WO (1) WO2016210106A1 (uk)
ZA (1) ZA201800328B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201503168VA (en) 2010-04-22 2015-06-29 Mars Inc Inhibitors of arginase and their therapeutic applications
HUE027317T2 (en) 2010-10-26 2016-10-28 Mars Inc Boronates as arginase inhibitors
UA123700C2 (uk) 2015-06-23 2021-05-19 Калітера Байосайєнсиз, Інк. Композиції і способи інгібування активності аргінази
HRP20201046T1 (hr) * 2015-10-30 2020-10-16 Calithera Biosciences, Inc. Sastavi i metode za inhibitivnu aktivnost arginase
PL417066A1 (pl) 2016-05-04 2017-11-06 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne
KR20190104521A (ko) 2016-11-08 2019-09-10 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 아르기나제 억제제 병용 요법들
PE20191541A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Calithera Biosciences Inc Composiciones y metodos para inhibir la accion de la arginasa
CN108794517B (zh) * 2017-04-27 2021-03-30 南京谷睿生物科技有限公司 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
BR112019023582A2 (pt) 2017-05-12 2020-06-02 Calithera Biosciences Inc. Método de preparar (3r,4s)-3-acetamido-4-alil-n-(terc-butil)pirrolidina-3-carboxamida
WO2019000163A1 (zh) * 2017-06-26 2019-01-03 余祖江 精氨酸在制备抗肿瘤药物中的用途
CN111491937A (zh) * 2017-12-22 2020-08-04 广东新契生物医药科技有限公司 作为精氨酸酶抑制剂的杂环化合物
MA51837A (fr) * 2018-02-17 2021-06-16 Astrazeneca Ab Inhibiteurs de l'arginase et leurs procédés d'utilisation
UA127897C2 (uk) * 2018-03-05 2024-02-07 Аркус Байосайєнсіз, Інк. Інгібітори аргінази
TWI723366B (zh) 2018-03-29 2021-04-01 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 二肽哌啶衍生物
WO2019205979A1 (zh) * 2018-04-27 2019-10-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 非天然氨基酸类衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP7441210B2 (ja) * 2018-08-22 2024-02-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アルギナーゼインヒビタ及びその使用方法
CA3120196A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of arg1 and/or arg2
WO2020104626A1 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 Black Belt Tx Ltd Inhibitors of arginase
EP3917936A4 (en) * 2019-02-06 2022-12-14 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. ALKYBORONIC ACIDS AS ARGINASE INHIBITORS
BR112021015581A2 (pt) * 2019-02-08 2021-10-05 Astrazeneca Ab Inibidores de arginase e seus métodos de uso
US10967020B2 (en) * 2019-04-05 2021-04-06 King Saud University Method of synthesizing custard apple peel nanoparticles
CN112110944B (zh) * 2019-06-21 2022-02-11 南京谷睿生物科技有限公司 一种化合物及其制备方法和应用
EP4004004A1 (en) * 2019-07-23 2022-06-01 AstraZeneca AB Arginase inhibitors and methods of use thereof
CN110734456A (zh) * 2019-11-06 2020-01-31 南京谷睿生物科技有限公司 一种化合物及其制备方法和医药上的应用
TW202228720A (zh) 2020-12-22 2022-08-01 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 精胺酸酶抑制劑及其使用方法
US20250099408A1 (en) 2022-01-21 2025-03-27 Sammy Oyoo OPIYO Improved suramin methods and compositions

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
DE69818675T2 (de) 1997-07-29 2004-07-29 Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth Galaktomannanpolymere und borat enthaltende augenarzneimittel
WO1999019295A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting arginase activity
JP2002501892A (ja) 1998-01-29 2002-01-22 セプラコア インコーポレーテッド 光学的に純粋な（−）−ビュープロピオンの薬学的使用
US20040063666A1 (en) 1998-10-09 2004-04-01 David Christianson Compositions for inhibiting arginase activity
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
CA2415174A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Thomas W. Bell Methods and kits for the detection of arginine compounds
CA2431080A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Catherine Adele O'brien Enhancement of anticancer immunity through inhibition of arginase
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
ES2332049T5 (es) 2003-08-07 2014-03-27 Allergan, Inc. Composiciones de administración de sustancias terapéuticas en los ojos
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20090298912A1 (en) 2005-07-01 2009-12-03 The Johns Hopkins University Arginase II: A Target treatment of aging heart and heart failure
CN101755130B (zh) 2007-07-12 2012-10-17 山洋电气株式会社 双重反转式轴流鼓风机
SMT201900320T1 (it) 2009-01-26 2019-07-11 Astrazeneca Uk Ltd Inibitori dell'arginasi e metodi di utilizzo
SG10201503168VA (en) 2010-04-22 2015-06-29 Mars Inc Inhibitors of arginase and their therapeutic applications
HUE027317T2 (en) * 2010-10-26 2016-10-28 Mars Inc Boronates as arginase inhibitors
WO2012091757A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Corridor Pharmaceuticals, Inc. Arginase inhibitors and methods of use thereof
JP5993459B2 (ja) 2011-10-19 2016-09-14 マーズ インコーポレイテッド アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療用途
KR20140077963A (ko) 2011-10-20 2014-06-24 글락소스미스클라인 엘엘씨 시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체
JP6152167B2 (ja) * 2012-04-18 2017-06-21 マーズ インコーポレイテッド アルギナーゼ阻害剤としての環拘束性類似体
CN105848680A (zh) 2013-10-25 2016-08-10 药品循环有限责任公司 使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的治疗
CN105879030A (zh) 2014-09-30 2016-08-24 复旦大学 治疗肿瘤的增效药物复合物及其制备方法
CN107405404A (zh) 2015-03-20 2017-11-28 塞米·欧尤·奥皮约 苏拉明和精氨酸酶抑制剂在恶性肿瘤中的用途
UA123700C2 (uk) 2015-06-23 2021-05-19 Калітера Байосайєнсиз, Інк. Композиції і способи інгібування активності аргінази

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017016868A (es) 2018-09-06
JP2021185146A (ja) 2021-12-09
ZA201800328B (en) 2018-12-19
MX385315B (es) 2025-03-14
WO2016210106A1 (en) 2016-12-29
EA201890113A1 (ru) 2018-07-31
US20160375044A1 (en) 2016-12-29
JP2018520352A (ja) 2018-07-26
US10398714B2 (en) 2019-09-03
PH12017502391A1 (en) 2018-06-25
SG10202110144TA (en) 2021-10-28
US20190343852A1 (en) 2019-11-14
MY192605A (en) 2022-08-29
MA42269A (fr) 2018-05-02
AU2016281620B2 (en) 2021-07-22
US20210077510A1 (en) 2021-03-18
IL256352A (en) 2018-02-28
EP3313410A4 (en) 2019-01-02
US10905701B2 (en) 2021-02-02
EP3313410A1 (en) 2018-05-02
KR20180021117A (ko) 2018-02-28
AU2016281620A1 (en) 2018-02-15
US10143699B2 (en) 2018-12-04
CN107921051A (zh) 2018-04-17
CA2990192A1 (en) 2016-12-29
US20180360860A1 (en) 2018-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123700C2 (uk) Композиції і способи інгібування активності аргінази
AU2015274361B2 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
US10258619B2 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents
AU2018231058A1 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
WO2015138902A1 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
US20190275038A1 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
AU2023202321A1 (en) Use of thyroid beta-agonists
ES2992773T3 (en) Use of thyroid beta-agonists
ES2965179T3 (es) Derivado polimérico soluble en agua de venetoclax
TWI727858B (zh) 維奈托克(venetoclax)之水溶性高分子衍生物