UA129083C2 - Інгібітори аргінази та способи їх застосування - Google Patents
Інгібітори аргінази та способи їх застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA129083C2 UA129083C2 UAA202005697A UAA202005697A UA129083C2 UA 129083 C2 UA129083 C2 UA 129083C2 UA A202005697 A UAA202005697 A UA A202005697A UA A202005697 A UAA202005697 A UA A202005697A UA 129083 C2 UA129083 C2 UA 129083C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tert
- pyrrolidine
- butyl
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 title abstract description 23
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 title abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 213
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 369
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 218
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 188
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 117
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 96
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 89
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 74
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 38
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 35
- 102100022183 E3 ubiquitin-protein ligase MIB1 Human genes 0.000 description 34
- 101000973503 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase MIB1 Proteins 0.000 description 34
- -1 boronobutyl Chemical group 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- JJGBFZZXKPWGCW-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[8-[3-[(3-pentyloxiran-2-yl)methyl]oxiran-2-yl]octanoyloxy]propyl 8-[3-[(3-pentyloxiran-2-yl)methyl]oxiran-2-yl]octanoate Chemical compound CCCCCC1OC1CC1C(CCCCCCCC(=O)OCC(COC(=O)CCCCCCCC2C(O2)CC2C(O2)CCCCC)OC(=O)CCCCCCCC2C(O2)CC2C(O2)CCCCC)O1 JJGBFZZXKPWGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 31
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 30
- 241000894007 species Species 0.000 description 30
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 28
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 28
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 16
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 15
- 101710129000 Arginase-1 Proteins 0.000 description 13
- 102100021723 Arginase-1 Human genes 0.000 description 13
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 10
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000792835 Homo sapiens Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 8
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 8
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 8
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 8
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 8
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGBAZMZJKIQVPT-JLTOFOAXSA-N C1(OB(OC1(C)C)CCCC[C@]1(N(C[C@H](N)C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)(C)C Chemical compound C1(OB(OC1(C)C)CCCC[C@]1(N(C[C@H](N)C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)(C)C QGBAZMZJKIQVPT-JLTOFOAXSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHQWTXRBVVLSOY-IONNQARKSA-N (2R,4S)-4-amino-2-(4-boronobutyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OB(CCCC[C@]1(NC[C@H](C1)N)C(=O)O)O SHQWTXRBVVLSOY-IONNQARKSA-N 0.000 description 3
- BPRJVLHLQLFFNI-VBKZILBWSA-N (2R,4S)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1(OB(OC1(C)C)CCCC[C@]1(N(C[C@H](C1)O)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)(C)C BPRJVLHLQLFFNI-VBKZILBWSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VVDSEBYTWQOURR-IONNQARKSA-N (2R,4S)-2-(4-boronobutyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound B(O)(O)CCCC[C@]1(NC[C@H](C1)O)C(=O)O VVDSEBYTWQOURR-IONNQARKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 5-mercapto-2-nitro-benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S)=CC=C1[N+]([O-])=O GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000752037 Homo sapiens Arginase-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000053089 human ARG1 Human genes 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000031924 shunt primary hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- PUGJOOXDLAIKFA-SECBINFHSA-N (2R)-2-(4-boronobutyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound B(O)(CCCC[C@]1(NCCC1)C(=O)O)O PUGJOOXDLAIKFA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DZSMUBQNCKAWOL-DNOBIOAJSA-N (2R,4R)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@](C[C@H](C1)NC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=O)(C(=O)O)CCCCB1OC(C(O1)(C)C)(C)C DZSMUBQNCKAWOL-DNOBIOAJSA-N 0.000 description 1
- IORNXDMTXQOZMS-MWLCHTKSSA-N (2R,4R)-2-(4-boronobutyl)-4-(dimethylamino)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound B(O)(O)CCCC[C@]1(NC[C@@H](C1)N(C)C)C(=O)O IORNXDMTXQOZMS-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- CABRXYGRLPADHQ-MWLCHTKSSA-N (2R,4R)-4-(2-aminoethylamino)-2-(4-boronobutyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCCN[C@@H]1C[C@@](NC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O CABRXYGRLPADHQ-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- BPRJVLHLQLFFNI-JLTOFOAXSA-N (2R,4R)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@](C[C@H](C1)O)(C(=O)O)CCCCB1OC(C(O1)(C)C)(C)C BPRJVLHLQLFFNI-JLTOFOAXSA-N 0.000 description 1
- QGBAZMZJKIQVPT-VBKZILBWSA-N (2R,4S)-4-amino-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)CCCC[C@]1(N(C[C@H](C1)N)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)C QGBAZMZJKIQVPT-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- IORNXDMTXQOZMS-KOLCDFICSA-N (2S,4R)-2-(4-boronobutyl)-4-(dimethylamino)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound B(O)(O)CCCC[C@@]1(NC[C@@H](C1)N(C)C)C(=O)O IORNXDMTXQOZMS-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- ALIDHAHGIJCPSV-SCZZXKLOSA-N (2S,4R)-2-(4-boronobutyl)-4-(methylamino)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound B(O)(O)CCCC[C@@]1(NC[C@@H](C1)NC)C(=O)O ALIDHAHGIJCPSV-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- SHQWTXRBVVLSOY-APPZFPTMSA-N (2S,4R)-4-amino-2-(4-boronobutyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H]1C[C@](NC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O SHQWTXRBVVLSOY-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N (e)-1,4-dibromobut-2-ene Chemical compound BrC\C=C\CBr RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSVYNYFSLHQAO-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CNN1CCCC1C(O)=O GRSVYNYFSLHQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHBSOXJLNEOPY-UHFFFAOYSA-N 2'-anilino-6'-(n-ethyl-4-methylanilino)-3'-methylspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C=1C=C(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C2=CC(NC=3C=CC=CC=3)=C(C)C=C2O2)C2=CC=1N(CC)C1=CC=C(C)C=C1 IXHBSOXJLNEOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Nc3ncc(Cl)c(n3)-c3c[nH]c4cc(C)ccc34)cc(c2)C2CC2)C[C@@H](C)N1 FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- 101150011812 AADAC gene Proteins 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150053890 EDA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000149247 Ensifer sojae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910017171 MNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101150101476 Mia gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 102000003920 Ureohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000318 Ureohydrolases Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000005904 anticancer immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940103105 mapap Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate;hydron Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=C1 QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=O ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I), і їх застосування для лікування раку або респіраторного запального захворювання: , (I) де R1 являє собою -NHR1a; R1a являє собою -H або -C(O)CH(R1b)NH2; і R1b являє собою -СH3 або -СН(CН3)2.
Description
о
Н
М он
К он / в х
ОА де
В" являє собою -МНА"а;
В! являє собою -Н або -С(О)СН(В')МН»; і
В!» являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
Рівень техніки
Аргіназа являє собою марганцевмісний металофермент, який каталізує перетворення |І- аргініну в сечовину й І-орнітин. Існує дві ізоформи: аргіназа 1 являє собою цитозольний фермент, який переважно міститься в гепатоцитах, де відіграє вирішальну роль у видаленні аміаку за рахунок синтезу сечовини, та аргіназа 2, мітохондріальний фермент з високою експресією в нирках, залучений в утворення орнітину, попередника для поліамінів і пролінів, необхідних для проліферації клітин та утворення колагену відповідно.
Хоча І-аргінін не є незамінною амінокислотою, оскільки він може бути одержаний за допомогою білкового обміну у здорових дорослих, підвищена експресія й секреція аргіназ призводить до знижених рівнів І -аргініну у випадку різноманітних фізіологічних і патологічних станів (наприклад, вагітності, аутоїмунних захворювань, раку). Імунні клітини, зокрема, є чутливими до знижених рівнів І -аргініну. Коли Т-клітини перебувають в мікрооточенні з низьким рівнем Г--аргініну, знижують свою швидкість проліферації й зменшують експресію ланцюга СОЗС,
ІЕМУу і літичних ферментів, що призводить до порушеної реактивності Т-клітин. Дендритні клітини відповідають на умови з низьким рівнем І -аргініну зниженням їх здатності надавати антигени, і у природних клітин-кілерів знижується як проліферація, так і експресія літичних ферментів.
У пухлинах задіяно безліч імуносупресорних механізмів для уникання імунної системи.
Одним з таких являється зниження рівня І! -аргініну за рахунок підвищених рівнів циркулюючої аргінази, підвищеної експресії й секреції аргінази пухлинними клітинами та залучення супресорних клітин мієлоїдного походження, що експресують і секретують аргіназу. Разом із тим це призводить до зниження рівня І-аргініну в мікрооточенні пухлини й імуносупресорного фенотипу.
Було показано, що фармакологічне інгібування активності аргінази відновлює індуковану низьким рівнем І -аргініну імуносупресію в тваринних моделях. Тому існує необхідність в ефективних і селективних інгібіторах аргінази для відновлення імуносупресії та реактивації протиракового імунітету в пацієнтів, чи то у вигляді окремого засобу, чи то у комбінації з видами терапії, за допомогою яких відновлюються додаткові імуносупресорні механізми.
Стислий опис
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: о р
М он
К он /
А он де
В' являє собою -МНВА а;
В: являє собою -Н або -С(О)СН(В МН 5; і
В!» являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Іа;Ж або її фармацевтично прийнятна сіль:
о
Н
М он в он / в х
ОН (в), де
В' являє собою -МНВА а;
В: являє собою -Н або -С(О)СН(В')МНВ 2; і
В": вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та СНг2ОНВ'У, і Вих являє собою -Н; або
Ве ї е разом із атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-ч-ленне гетероциклічне кільце; і
ВЗ являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль: в!
МН о о
М в / по (ІБ), де
В' являє собою -МНВ "а;
В": являє собою -Н або -С(О)СН(В')МНВ 2; і
В": вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та СНг2ОНВ'У, і Вих являє собою -Н; або
Ве ї е разом із атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-ч-ленне гетероциклічне кільце; і
ВЗ являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
М он / в х
ОН (у, де
Вг2 являє собою -ОН або -МНА2а; га являє собою -Н або -С(О)СН(Н2)МН 5; і
Вгь являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Па) або її фармацевтично прийнятна сіль:
о
Н
М он / в х
ОН (па), де
В? являє собою -ОН або -МНА2а; га являє собою -Н або -С(О)СН(Нг)МНАге;
Аг вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та СНгОНЯ, і де: являє собою -Н; або
В ії Вес разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-членне гетероциклічне кільце; і дз являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ПІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль: е2
МН о тн. о
М в / по (16), де
Вг2 являє собою -ОН або -МНА2а; га являє собою -Н або -С(О)СН(Нг)МНАге;
Аг вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та СНгОНЯ, і де: являє собою -Н; або
Ве ї ес разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-членне гетероциклічне кільце; і
ВЗ являє собою -Н або -СН».
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль:
У
Н
М Он о он /
Н А н- ОН 53 в (ПВ, де ЕЗ являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (Ша) або її фармацевтично прийнятна сіль:
о
Н
М он о о он / / А
Нм он 53
Кк (Ша), де
ВЗ вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та -СНгО ВЗА; і
Вза являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ПІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль: в3
Н
М
МН о о е о
М в /
Но (ІБ), де
ВЗ вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та -«СНгО ВЗА; і
Аза являє собою -Н або -СН».
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
М он ї / в х ом, де В являє собою -ОН або -МН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
в"
МН о тан о
М в /
Но (МБ), де Б" являє собою -ОН або -МН».
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (М) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
М он
МН, он / в
Б
(М).
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
НОМ
МН о о
М в /
Но (Мб).
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (МІ) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
М он в
М он
Х в'
Е ба М
ОА му де
Доба являє собою -Н або -СНЗ;
Ве» являє собою -С(О)С(НЯВе)МН» або -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -Ое: і
Вес являє собою -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -ОНЇ;
Доба являє собою -Н або -СН»5; і
Де» і Кб незалежно являють собою -Н або -СНз.
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (МІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
Ебь рей
МН о о
М в / но (Міб), де
Вба являє собою -Н або -СНз;
Ве являє собою -С(О)С(Несрва) МН» або -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -Ое: і
Вес являє собою -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -ОНЄЇ;
ДЯ являє собою -Н або -СН»; і
Де» і Кб незалежно являють собою -Н або -СНз.
У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (Б), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІВ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах здійснення розкриті способи лікування раку, які передбачають сполуку формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (Б), (11), (Ша), «(ШЬ), (ІМ), (ІМ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки формули (І), (Іа), (16), (1), (Па), (ПІБ), (ІП, (Ша), «ШБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фФфармацевтично прийнятна сіль для лікування раку.
У деяких варіантах здійснення розкрите застосування сполуки (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (ПБ), (ПП), (Ша), «ПБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для застосування в лікуванні раку.
У деяких варіантах здійснення розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (Б), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІВ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні раку.
У деяких варіантах здійснення розкриті способи лікування респіраторного запального захворювання, які передбачають сполуку формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (Б), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки формули (І), (Іа), (16), (1), (Па), (ПІБ), (ІП, (Ша), «ШБ), (ІМ), (ІМ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятна сіль для лікування респіраторного запального захворювання.
У деяких варіантах здійснення розкрите застосування сполуки (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (ПБ), (ПІ), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), «(МІБ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для застосування в лікуванні респіраторного запального захворювання.
У деяких варіантах здійснення розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (Б), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІВ), у тому числі б будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні респіраторного запального захворювання.
У деяких варіантах здійснення вищевказане респіраторне запальне захворювання являє собою хронічну обструктивну хворобу легень (СОРО) або астму.
Стислий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 показані спектри ЯМР, на яких зображено перетворення сполуки В в сполуку А, де сполука В одержана в 100 95 46-ЮОМ5О (позначено як А), 75 95 020 в 46-ОМ50О (позначено як В), 50 95 020 в аб6-ОМ50 (позначено як С), 25 95 020 в а6-0ОМ50О (позначено як Е) і 100 95 020 (позначено як ЕК).
На Фіг. 2 показаний спектр ЯМР (в 0,1 М ОСІ в р20) сполуки В, на якому зображено, як підкислення обумовлює практично повне перетворення в сполуку А.
На Фіг. З наведено порівняння спектрів ЯМР аморфної речовини в 46-0ОМ5О (позначено як
В) з кристалічною сполукою В в 46-ЮОМ5О (позначено як А), яке показує, що обидва матеріали мають таку саму циклічну структуру, що й кристалічна сполука В.
Докладний опис
Сполуки
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
К он / в
Х
ОН у, де
В' являє собою -МНВА а;
В: являє собою -Н або -С(О)СН(В МН 5; і
В!» являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (І). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (1).
У деяких варіантах здійснення формули (І) Е! являє собою -МНВ" 2, і Кг являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (І) КЕ" являє собою -МНА"2, Ва являє собою -
С(ОСН(А МН», і В"? являє собою -СН».
У деяких варіантах здійснення формули (І) КЕ" являє собою -МНА"2, Ва являє собою -
С(ОСН(В МН», і КК? являє собою -СН(СНЗ)».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Іа) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
К он / в х
ОН в), де
В' являє собою -МНВ "а;
В": являє собою -Н або -С(О)СН(В')МНВ 2; і
В": вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та СНг2ОНВ'Я: і дих являє собою -Н; або
В Її В: разом із атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне кільце; і
ВЗ являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Іа). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (Іа).
У деяких варіантах здійснення сполука формули (Іа) представлена формулою (Іа1) або (Іа2): о о
Н Н М.
Ок МУ он 7 - он у он / / в в
Х Х
ОН (іа) або ОН (аг), де К! є таким, як визначено вище.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) В'2 являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою -Н і В!г являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою СН2гОВ'У; Дд': являє собою -Н, і В'З являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою СН2гОВ'У; Дд'є являє собою -Н, і В'Я являє собою -СН»з.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'г являє собою -С(О)СН(В МН; В"? являє собою -(С1-Са)алкіл, і К'"є являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення С:і-Сзалкіл вибраний із метилу, етилу, ізопропілу, втор-бутилу, трет-бутилу й ізобутилу.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'г являє собою -С(О)СН(В МН; В"? являє собою метил; і В'є являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою етил; і Б'є являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою ізопропіл; і Б'є являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою втор-бутил; і Б: являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'г являє собою -С(О)СН(В МН; В"? являє
Зо собою ізобутил; і Кс являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'г являє собою -С(О)СН(В МН; В"? являє собою трет-бутил; і Б'є являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Іа) К'» являє собою -С(О)СН(В')МНА" г, та Кі ке разом із атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне кільце.
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль: в
МН о о
М в / по (ІБ), де
В' являє собою -МНВ "а;
В": являє собою -Н або -С(О)СН(В')МНВ 2; і
В": вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та СНг2ОНВ'Я: і дих являє собою -Н; або
Ве ї Ве разом із атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне гетероциклічне кільце; і
ВЗ являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ІБ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (ІБ).
У деяких варіантах здійснення сполука формули (ІБ) представлена формулою (ІБ) або (152): в в
МН МН о ! | ою о о
М М в в / /
Но (рі)або СО (ІЬг), де К! є таким, як визначено вище.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) В'2 являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою -Н, і Б'с являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою СН2гОВ'У; Дд': являє собою -Н, і В'З являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою СНгОВ' У; Д!: являє собою -Н, і Б'Я являє собою -СНз.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В МН; В"? являє собою -(С1-Са)алкіл, і К'"є являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення С:і-Сзалкіл вибраний із метилу, етилу, ізопропілу, втор-бутилу, трет-бутилу й ізобутилу.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В МН; В"? являє собою метил; і В'є являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В МН; В"? являє собою етил; і Б'є являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою ізопропіл; і Б'є являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою втор-бутил; і Б: являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В'")МНВ/ г; В"? являє собою ізобутил; і Кс являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) К'2 являє собою -С(О)СН(В МН; В"? являє собою трет-бутил; і Кг являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ІБ) Кг являє собою -С(О)СН(В')МНА" г, та Кі ке разом із атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне кільце.
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
Кк - он / в
Х
Ну, де
Вг2 являє собою -ОН або -МНА2а; га являє собою -Н або -С(О)СН(Н2)МН 5; і
Аг» являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ІІ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (ІЇ).
У деяких варіантах здійснення формули (ІІ) К2 являє собою -ОН.
У деяких варіантах здійснення формули (Ії) 22 являє собою -МНА2, і Ка являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (І) БК? являє собою -МНАа, га являє собою -
С(ОСН(В)МН», і КЕ» являє собою -СН».
У деяких варіантах здійснення формули (І) К2 являє собою -МННА2а, га являє собою -
С(ОСН(В)МН», і КЕ» являє собою -СН(СНЗ)».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Па) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
Кк - он / в
Х
ОН (ну, де
В2 являє собою -ОН або -МНАа; га являє собою -Н або -С(О)СН(Нг)МНАге;
Аг вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та СНгОНУ: | дес являє собою -Н; або
В ї дес разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-ч-ленне гетероциклічне кільце; і
ВЗ являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Іа). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (Іа).
В одному варіанті здійснення формули (Іа) В? являє собою -ОН.
В одному варіанті здійснення формули (Па) Кг являє собою -МНА2а; і 22 являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (Па) 22 являє собою -МНА2а; і Ка являє собою -
С(О)СН(В)МНАгс; Де? являє собою -Н, і Кг являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (МПа) К2 являє собою -МНН2а; і га являє собою -
С(О)СН(В)МНАгс; Де являє собою -СНгО де: де: являє собою -Н, і 29 являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (Па) Б? являє собою -МННА?а; і га являє собою -
С(О)СН(В)МН:ге; Ве являє собою -СНгОдгЯ: де: являє собою -Н, і 29 являє собою -СНЗ.
У деяких варіантах здійснення формули (Па) Б? являє собою -МННА2а; Вга являє собою -
С(О)СН(В)МН:ге; Ве являє собою -(С1-Са)алкіл, і Кс являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення Сі-Слалкіл вибраний із метилу, етилу, ізопропілу, втор-бутилу, трет-бутилу й ізобутилу.
У деяких варіантах здійснення формули (Па) Кг являє собою -МНА2а; га являє собою -
С(О)СН(В)МНАгс; Де? являє собою метил; і гг являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Па) Кг являє собою -МНА2а; га являє собою -
С(О)СН(В)МНА:ге; А» являє собою етил; і К2е являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Па) Б? являє собою -МННА2а; Вга являє собою -
С(О)СН(В)МН:ге; Ве? являє собою ізопропіл; і Кс являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Па) БК? являє собою -МНА2а, Ва являє собою -
С(О)СН(Вг)МН:ге; Де? являє собою втор-бутил; і ге являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Па) Б? являє собою -МНАа; Ва являє собою -
С(О)СН(Вг)МН:ге; Де являє собою ізобутил; і Ве являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Па) Кг являє собою -МНА2а; га являє собою -
С(О)СН(В)МНА:гс; Аг? являє собою трет-бутил; і Кг являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (Па) Б? являє собою -МННА2а; Вга являє собою -
С(О)СН(В)МНАг, та КК і ге разом із атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне кільце.
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ПІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль: е2
МН о ) о
М в / по (в), де
Вг2 являє собою -ОН або -МНА2а;
Вга являє собою -Н або -С(О)СН(Н)МНгс;
А?» вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та СНгОНВ?е; ії ге являє собою -Н; або
В ї дес разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-ч-ленне гетероциклічне кільце; і
ВЗ являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ІБ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (ПІБ).
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) К2 являє собою -ОН.
В одному варіанті здійснення формули (ІБ) Кг являє собою -МНА2а; і 22 являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (ІБ) К2 являє собою -МНН2а; і га являє собою -
С(О)СН(В)МНАгс; Де? являє собою -Н, і Кг являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (ІБ) К2 являє собою -МНН2а; і га являє собою -
С(О)СН(В)МНА:гс; Ве являє собою -СНгО де: де: являє собою -Н, і 29 являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (ППБ) 2 являє собою -МНА2а; і га являє собою -
С(О)СН(В)МН:ге; Ве являє собою -СНгОдгЯ: де: являє собою -Н, і 29 являє собою -СНЗ.
У деяких варіантах здійснення формули (ППБ) Б? являє собою -МНАа; Ва являє собою -
С(О)СН(В)МНАгс; Де являє собою -(С1-Са)алкіл, і Кс являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення Сі-Слалкіл вибраний із метилу, етилу, ізопропілу, втор-бутилу, трет-бутилу й ізобутилу.
У деяких варіантах здійснення формули (ПІБ) К2 являє собою -МНА2а; га являє собою -
С(О)СН(В)МНнА:ге; А?» являє собою метил; і К2е являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ППБ) БК? являє собою -МННА2а; Вга являє собою -
С(О)СН(В)МН:ге; Де? являє собою етипл; і Б2г являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ПІБ) Б? являє собою -МННА2а; Вга являє собою -
С(О)СН(В)МН:ге; Ве? являє собою ізопропіл; і Кс являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ПІБ) К? являє собою -МНА2а, Вга являє собою -
С(О)СН(Вг)МН:ге; Де? являє собою втор-бутил; і ге являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ПІБ) К2 являє собою -МНА2а; га являє собою -
С(О)СН(В)МНА:гс; Де? являє собою ізобутил; і Кг являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ПІБ) К2 являє собою -МНА2а; га являє собою -
С(О)СН(В)МНА:ге; А» являє собою трет-бутил; і ге являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення формули (ПІБ) К2 являє собою -МНА2а; га являє собою -
С(О)СН(Н) Мне, та Кг Її Кос разом із атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне кільце.
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль:
У
Н
М Он "п". о он / й А
НМ- он 53 в (ПВ, де ЕЗ являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ІІ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (1).
У деяких варіантах здійснення формули (ІІІ) 2З являє собою -СНз.
У деяких варіантах здійснення формули (Ії) ЕЗ являє собою -СН(СНЗ)».
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (Ша) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
М он "Кк" о он /
А А
НаМ-4 он з (Ша), де
ВЗ вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та СНгОНВЗа; і
Аза являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Ша). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (Ша).
В одному варіанті здійснення формули (Ша) ЕЗ являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (Ша) ЕЗ являє собою -СНгО За, і За являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (Ша) ЕЗ являє собою -СНгОНЗа, і За являє собою -
СН.
В одному варіанті здійснення формули (Ша) ВЗ являє собою -(Сі-С4)алкіл. У деяких варіантах здійснення -(С1-Са)алкіл вибраний із метилу, етилу, ізопропілу, втор-бутилу й ізобутилу.
В одному варіанті здійснення формули (Ша) КЗ являє собою метил.
В одному варіанті здійснення формули (Ша) ЕЗ являє собою етил.
В одному варіанті здійснення формули (Ша) ЕЗ являє собою ізопропіл.
В одному варіанті здійснення формули (Ша) ЕЗ являє собою втор-бутил.
В одному варіанті здійснення формули (Ша) ЕЗ являє собою ізобутил.
В одному варіанті здійснення формули (Ша) ЕЗ являє собою трет-бутил.
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (ПШЬ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
еЗ
Н
М я
МН о о і о
М в / но (ПІБ), де
ВЗ вибраний із -Н, -(С1-Са)алкілу та -СНгО ВЗА; і
Вза являє собою -Н або -СН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ППБ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (ПІБ).
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) ЕЗ являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) ЕЗ являє собою -СНгОНЗа, і За являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення формули (ШЬ) ВЗ являє собою -СНгОНЗа, і За являє собою -
СН.
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) БЕЗ являє собою -(Сі-С4)алкіл. У деяких варіантах здійснення -(С1-Са)алкіл вибраний із метилу, етилу, ізопропілу, втор-бутилу й ізобутилу.
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) ЕЗ являє собою метил.
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) ЕЗ являє собою етил.
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) ЕЗ являє собою ізопропіл.
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) ЕЗ являє собою втор-бутил.
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) ЕЗ являє собою ізобутил.
В одному варіанті здійснення формули (ПІБ) КЗ являє собою трет-бутил.
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
/ в
Х
Нам, де ЕЕ" являє собою -ОН або -МН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (ІМ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (ІМ).
У деяких варіантах здійснення формули (ІМ) К" являє собою -ОН.
У деяких варіантах здійснення формули (ІМ) Е" являє собою -МН».
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
в"
МН о тан о
М в /
Но (М), де Б" являє собою -ОН або -МН».
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (МБ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (ІМ).
У деяких варіантах здійснення формули (МБ) ВЕ" являє собою -ОН.
У деяких варіантах здійснення формули (ІМБ) КЕ" являє собою -МН».
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (М) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
Н
М он
Мн, он / в
Б
(М).
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (М). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (М).
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
НОМ
МН о о х в /
Но (МБ).
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (МБ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (МБ).
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (МІ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
о
Н
М он в
М он
Х г
Е ба М
ОА му де
Доба являє собою -Н або -СНЗ;
Ве» являє собою -С(О)С(НЯВе)МН» або -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -ОНее; і
Вес являє собою -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -ОНЇ;
Доба являє собою -Н або -СН»5; і ее | Кб незалежно являють собою -Н або -СН»з.
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (МІ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (МІ).
У деяких варіантах здійснення формули (МІ) Кг являє собою -Н або -СН»з; і Б?» являє собою -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою.
У деяких варіантах здійснення формули (МІ) К92 являє собою -Н або -СН»з; Ве» являє собою -
С(О)С(Несве)МН»; Вес являє собою -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -ОН; і
Ве являє собою Н або -СН».
У деяких варіантах здійснення сполука формули (МІ) представлена формулою (Міа1) або (Міаг): о о : ще
М он М.Н в в " - он Я он
Х / Х / в в
Еба М Еба у
ОН (мат) або ОН (ма»), де ба і 95 є такими, як визначено вище.
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Міа7!). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (Міа1).
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (Міа2). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (Міаг).
В одному варіанті здійснення формули (МІ) 295 являє собою -СНз або -СНаСН2МН».
У деяких варіантах здійснення розкрита сполука формули (МІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
ЕбЬ
М
Еба -
МН о тв. о х в /
Но (МІВ), де
Доба являє собою -Н або -СНЗ;
Ве являє собою -С(О)С(Несрва) МН» або -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -ОНее; і
Вес являє собою -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -ОНЇ;
Доба являє собою -Н або -СН»5; і ее | Кб незалежно являють собою -Н або -СН»з.
В одному варіанті здійснення розкрита сполука формули (МІБ). В іншому варіанті здійснення розкрита фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (МІБ).
В одному варіанті здійснення формули (МІБ) 222? являє собою -СНз або -СНа.СНеМН».
У деяких варіантах здійснення формули (МІБ) Ка являє собою -Н або -СН»з; і 95 являє собою -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою.
У деяких варіантах здійснення формули (МІБ) 292 являє собою -Н або -СНз; ВЕ? являє собою -С(О)С(весвва)МН»ег; Вес являє собою -(С1-Сз)алкіл, який заміщений 0 або 1 аміногрупою або -ОН; і Коба являє собою Н або -СН».
У деяких варіантах здійснення сполука формули (МІб) представлена формулою (МІБ1) або (МІБг):
ЕбЬ ЕбЬ реа реа
МН МН о Що пе о о
М М в в / /
Но (МІБ1) або Но (МІБг), де ба і 95 є такими, як визначено вище.
У деяких варіантах здійснення сполуки формул (І), (Іа), (1), (Па), (1), (Ша), (ІМ), (М) і (МІ), у тому числі їх види, перетворюються у сполуки формул (ІБ), (ПІБ), (ПІБ), (МБ), (МБ) ї (МІБ), у тому числі їх види, за допомогою внутрішньомолекулярної циклізації та навпаки. Тобто, це процес взаємоперетворення. Усі сполуки формул (І), (Іа), «ІІ), (Па), (1), (Ша), (ІМ), (М) і (МІ), у тому числі їх види, і сполуки формул (ІБ), (ІБ), (ПІБ), (МБ), (МБ) ї (МІБ), у тому числі їх види, перетворюються одна в іншу залежно, частково або повністю, від таких умов, як температура, тиск, вологість, рН та/або склад середовища (наприклад, розчинники) тощо. Це проілюстровано на схемі нижче:
о Кк
Н
М он МН зе о
Кк он о, 7 в
М /
ОН но (Іа) (ІБ) де В! є таким, як визначено у формулі (Іа) і (ІБ) вище.
У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Таблиця 1 о
Н
М
7 тон 2 " (28,45)-2-(4-Боронобутил)-4-
Ку гідроксипіролідин-2-карбонова кислота но ОН в он о
Н
М
7 тон
З " (28,48)-2-(4-Боронобутил)-4- гідроксипіролідин-2-карбонова кислота но ЯН в он о
Н
"І : он (25,45)-4-Аміно-2-(4- 4 3 боронобутил)піролідин-2-карбонова т он кислота
НН в7 он о
М
М з, ОН (28,45)-4-Аміно-2-(4- 5 ) боронобутил)піролідин-2-карбонова
Є он кислота
НН в7 он
Таблиця 1 о
Н х : он (25,48)-4-Аміно-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонова он кислота нн в7 он о ну
М за, ОУН (28,48)-4-Аміно-2-(4- 7 боронобутил)піролідин-2-карбонова он кислота нн в7 он о
Н
М т, он . . "7 (28,48)-4-((5)-2-Амінопропанамідо)-2- о - . (4-боронобутил)піролідин-2-карбонова нд ви кислота он
МН, о
Н
М з, ОН (28,48)-4-((5)-2-Аміно-3- о метилбутанамідо)-2-(4- он |боронобутил)піролідин-2-карбонова
МН в7 кислота он
Мн. о нН
М
7, ОН (28,48)-4-(В)-2-Аміно-3- о метилбутанамідо)-2-(4- м он боронобутил)піролідин-2-карбонова й кислота - но
Мн, о
Н
М
7. ОН (28,48)-4-((5)-2-Аміно-3,3- о диметилбутанамідо)-2-(4- 11 Ох
М сон боронобутил)піролідин-2-карбонова ) Н ії кислота - но
МН.
Таблиця 1 о
М он о т (28,48)-2-(4-Боронобутил)-4-((5)- 12 піролідин-2-карбоксамідо)піролідин-2- й карбонова кислота
Ан
Ї
МН он
У
Н
М он (28,48)-4-(2-Аміноацетамідо)-2-(4- 13 НК боронобутил)піролідин-2-карбонова
Он кислота о в он
МН, о
М он о (28,48)-4-((5)-2-Амінобутанамідо)-2-(4- 14 Мі боронобутил)піролідин-2-карбонова
Н кислота
Он
МН,
Он о в
Нм (28,48)-4-(25,35)-2-Аміно-3- метилпентанамідо)-2-(4- о боронобутил)піролідин-2-карбонова
НоМее». в кислота 2
Он
Таблиця 1 о
М он о те (28,48)-4-І(25)-2-Аміно-4- 16 метилпентаноїлі|аміно1|-2-(4-
М боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота он
МН, он о
М он о т (28,48)-4-І(25)-2-Аміно-3- 17 гідроксипропаноїл|аміно|-2-(4-
М боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Но Мн, он он о
М он о те (28,48)-4-І(25)-2-Аміно-3- 18 метоксипропаноїлі|аміно1|-2-(4-
М боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота он -- о Мн, 7 он
Н
М (В)
НОМ (5)
МН (5)-2-Аміно-М-(ЗА,5А)-8-гідрокси-6- 19 о а оксо-7-окса-1-аза-8- о (в) бораспіро|4.7|)додекан-3-іл)-3- метилбутанамід о
М в / но о
М он о т (28,48)-4-І((25)-2-Аміно-3-гідрокси-3- метилбутаноїліаміно|-2-(4-
М боронобутил)піролідин-2-карбонова но кислота
МН, в7 он он
Таблиця 1 о
М он о т" (28,48)-4-І(25)-2-Аміно-2,3- 24 диметилбутаноїл|аміно|-2-(4-
М боронобутил)піролідин-2-карбонова - кислота
ХХ он
МН. в7 он о
М он о (28,48)-2-(4-Боронобутил)-4-((25)-2,3- 22 Мі діамінопропаноїліаміно|піролідин-2-
Н карбонова кислота нм Мн, дон он о
М он (28,48)-2-(4-Боронобутил)-4- 23 - кі (метиламіно)піролідин-2-карбонова
Н кислота он 87
Он о
М Ж. он (25,48)-2-(4-Боронобутил)-4- 24 -- у (метиламіно)піролідин-2-карбонова
Н кислота он 87
Он о
Н
М он (28,48)-2-(4-Боронобутил)-4- - кч« кі (диметиламіно)піролідин-2-карбонова
Х кислота он 87
Он
Таблиця 1 о
М ХМ. он (25,48)-2-(4-Боронобутил)-4- 26 -Щ- (диметиламіно)піролідин-2-карбонова ух кислота он 87
Он о
М он (28,48)-4-(2-Аміноетиламіно)-2-(4- 27 Мі боронобутил)піролідин-2-карбонова нк-- В кислота он 87
Он о
М Ж. он (25,48)-4-(2-Аміноетиламіно)-2-(4- 28 боронобутил)піролідин-2-карбонова
М нк-- В кислота он ви
Он о
М он о т" (28,48)-4-І(25)-2-Аміно-3- 29 метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4-
М боронобутил)піролідин-2-карбонова
Х кислота
Он
МН, в7 он
Таблиця 1 о
ЩО Х он о (25,48)-4-І(25)-2-Аміно-3- 30 метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4-
М боронобутил)піролідин-2-карбонова
Х кислота
Он
МН. є он
Вираз "Сі-Слалкіл" включає ациклічні алкільні фрагменти, які мають 1-4 атоми вуглецю.
Приклади Сі-Слалкільних фрагментів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор- бутил, ізобутил і трет-бутил.
Вираз "фрармацевтично прийнятна сіль" включає солі приєднання кислоти або приєднання основи, які зберігають біологічну ефективність і властивості сполук формул (І), (Іа), (ІБ), (І), (Па), (ППБ), (ПІ), (Ша), «(ШБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких їх підвидів або видів, і сполук із таблиці 1, та які зазвичай не є біологічно або іншим чином небажаними. У багатьох випадках сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (ПІБ), (11), (Ша), (ПШБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, і сполуки з таблиці 1 здатні до утворення солей кислоти та/або основи завдяки наявності основних та/або карбоксильних груп або подібних до них груп.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можуть утворюватися за допомогою неорганічних кислот і органічних кислот, наприклад, ацетатна, аспартатна, бензоатна, безилатна, бромідна/ідробромідна, бікарбонатна/карбонатна, бісульфатна/сульфатна, камфорсульфонатна, хлоридна/гідрохлоридна, хлортеофілонатна, цитратна, етандисульфонатна, фумаратна, глюцептатна, глюконатна, глюкуронатна, гіпуратна, гідройодидна/йодидна, ізетіонатна, лактатна, лактобіонатна, лаурилсульфатна, малатна, малеатна, малонатна, манделатна, мезилатна, метилсульфатна, нафтоатна, напсилатна, нікотинатна, нітратна, октадеканоатна, олеатна, оксалатна, пальмітатна, пальмоатна, фосфатна/гідрофосфатна/дигідрофосфатна, полігалактуронатна, пропіонатна, стеаратна, сукцинатна, субсаліцилатна, сульфатна/гідросульфатна, тартратна, тозилатна і трифторацетатна солі. Неорганічні кислоти, з яких можна одержати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з яких можна одержати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, трифтороцтову кислоту, сульфосаліцилову кислоту тощо.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи можуть утворюватися за допомогою неорганічних і органічних основ. Неорганічні основи, з яких можна одержати солі, включають, наприклад, аміак і солі амонію й металів із груп І-ХІЇ періодичної таблиці елементів. У певних варіантах здійснення солі одержують із натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку й міді; особливо придатні солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію й магнію.
Органічні основи, з яких можна одержати солі, включають, наприклад, первинні, вторинні й третинні аміни, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли тощо. Деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглюмін, піперазин і трометамін.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (ПІБ), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (ІМ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких їх підвидів або видів, і сполук із таблиці 1 можуть бути синтезовані з основного або кислотного фрагменту за допомогою традиційних хімічних способів. Зазвичай такі солі можна одержати за допомогою проведення реакції форм вільної кислоти таких сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Ма», Саг:, Мде: або К: або подібної), або за допомогою проведення реакції форм вільної основи таких сполук зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції зазвичай здійснюють у воді, або в органічному розчиннику, або в суміші обох. Зазвичай бажаним, де це можливо реалізувати, є застосування неводних середовищ, таких як етер, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових придатних солей можна знайти, наприклад, в "Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсевз," 20(Н ед., Маск Рибіїзпіпд Сотрапу,
Еазіюп, Ра., (1985); Вегдє евї аї., 79. Рнапт. 5сі., 1977, 66, 1-19, і в "НапабоокК ої Рнагтасеціїсаї! зайв: Ргорепієв5, Зеїіесіп, апа Ове" ру 5їайі апа М/ептишй (Умеу-МСН, УМ/еіпнеіт, Септапу, 2002).
Будь-яка формула, наведена в даному документі, також представляє собою немічені форми, а також ізотопно мічені форми сполук формул (І), (Іа), (ІБ), (І), (Па), (ПІБ), (ПУ, (Ша), (ПІБ), (ІМ), (ІМБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких їх підвидів або видів, і сполук із таблиці 1.
Ізотопно мічені сполуки характеризуються структурами, зображеними за допомогою формул, наведених у даному документі, за винятком того, що один або декілька атомів замінені атомом того самого елемента, але з відмінним масовим числом. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (ПІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, і сполуки з таблиці 1, та їх фармацевтично прийнятні солі включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, такі як 2Н, ЗН, "С, 7930, 140, 15М, 355, 360 ї 125), Ізотопно мічені сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), «І, (Па), (ПБ), (1), (Ша), (ШІ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, і сполуки з таблиці 17 можуть загалом бути одержані за допомогою традиційних методик, відомих фахівцям у даній галузі, або за допомогою способів, аналогічних тим, що описані в супутніх прикладах, із застосуванням придатних ізотопно мічених реагентів замість немічених реагентів, використовуваних раніше.
Сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (Б), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІВ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, і сполуки з таблиці 1 можуть мати різні ізомерні форми.
Вираз "оптичний ізомер", "стереоїзомер" або "діастереоїзомер" стосується будь-якої з різноманітних стереоіїзомерних конфігурацій, які можуть існувати для наведеної сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (Б), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІВ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, і сполук із таблиці 1. Зрозуміло, що замісник може бути приєднаний при хіральному центрі, що являє собою атом вуглецю, і тому розкриті сполуки включають енантіомери, діастереомери та рацемати. Термін "енантіомер" включає пари стереоізомерів, які є дзеркальними відображеннями один одного, що не збігаються під час накладання. Суміш 1:1 пари енантіомерів є рацемічною сумішшю. Термін використовують для позначення рацемічної суміші за необхідності. Терміни "діастереомери" або "діастереоізомери" включають стереоізомери, які мають щонайменше два асиметричних атома, але які не є дзеркальними відображеннями один одного. Абсолютна стереохімія вказана згідно із системою 8-5 Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука являє собою чистий енантіомер, стереохімія при кожному хіральному центрі може бути вказана як К, чи то як 5. Виділені сполуки, абсолютна конфігурація яких є невідомою, можуть бути позначені як (т) або як (-) залежно від напрямку (право- або лівообертальний), в якому вони обертають плоскополяризоване світло за довжини хвилі О-лінії натрію. Деякі сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (1), «Па), (ПБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, і сполуки з таблиці 1 містять один або декілька асиметричних центрів або осей і можуть таким чином утворювати енантіомери, діастереомери або інші стереоїзомерні форми, що можуть бути визначені з точки зору абсолютної стереохімії як (К)- або (5)-. Передбачається, що даний винахід включає всі такі можливі ізомери, у тому числі рацемічні суміші, оптично чисті форми та суміші проміжних сполук. Оптично активні (К)- і (5)-ізомери можна одержувати із застосуванням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або виділяти із застосуванням традиційних методик, добре відомих із рівня техніки, таких як хіральна НРІ С.
Також у даному документі розкриті проміжні сполуки 1-48 в прикладах і їх солі.
Фармацевтичні композиції
У деяких варіантах здійснення розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (Б), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІВ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1 і фармацевтично прийнятний носій.
Вираз "фармацевтично прийнятний носій" передбачає сполуки, матеріали, композиції та/або лікарські форми, які за результатами ретельної медичної оцінки є придатними для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблеми чи ускладнення, встановлених фахівцем у даній галузі.
Розкриті композиції можуть перебувати у формі, придатній для перорального застосування (наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, твердих або м'яких капсул, водних чи масляних суспензій, емульсій, здатних до диспергування порошків або гранул, сиропів або настойок), для 60 місцевого застосування (наприклад, у вигляді кремів, мазей, гелів або водних чи масляних розчинів чи суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку або рідкого аерозолю), для введення шляхом інсуфляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку) або для парентерального введення (наприклад, у вигляді стерильного водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньом'язового введення дози або у вигляді супозиторія для ректального введення дози).
Кількість активного інгредієнта, який поєднують з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями для одержання одиничної лікарської форми, буде неминуче варіювати залежно від реціпієнта, якого піддають лікуванню, і конкретного шляху введення. Для одержання додаткової інформації щодо шляхів введення та режимів дозування читачеві надається посилання на главу 25.3 тому 5 Сотргепепвіме Медісіпа! Спетізу (Согміп Напзси; голова редакційної ради), Регдатоп Ргезз 1990.
Терапевтична значимість
Сполуки за даним винаходом придатні як інгібітори аргінази у видах терапії.
В одному аспекті розкриті способи лікування раку у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул (І), (Іа), (15), (І), (Па), (ПІБ), (І), (Ша), «ШбБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті розкриті способи лікування респіраторного запального захворювання у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (Б), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті розкрита сполука формул (І), (Іа), (ІБ), (І), «Па), «(ПБ), (1), (Ша), (ПШБ), (ІМ), (ІМБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку.
В одному аспекті розкрита сполука формул (І), (Іа), (ІБ), (ІІ), (Па), (ПІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполука з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні респіраторного запального захворювання.
В одному аспекті розкрите застосування сполуки формул (1), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (ПБ), (І), (Ша), «ПБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук з таблиці 1, або фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування раку.
В одному аспекті розкрите застосування сполуки формул (1), (Іа), (ІБ), (ІІ), (Па), (ПБ), (ПП), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), «(МІБ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук з таблиці 1, або фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування респіраторного запального захворювання.
В одному аспекті розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку формул (І), (Іа), (ІБ), (1), «(Ма), (ПБ), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (ІМ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), У тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні раку.
В одному аспекті розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку формул (І), (Іа), (ІБ), (І), (Па), (ПІБ), (1), (Ша), «(ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні респіраторного запального захворювання.
Термін "рак" включає, наприклад, нирково-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному голови та шиї, рак легені (наприклад, дрібноклітинний рак легені (5СІ С), недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), мезотеліому), рак підшлункової залози, колоректальний рак, рак молочної залози, гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), рак передміхурової залози, рак шлунка, рак сечового міхура, меланому, рак нирки і рак яєчника. У деяких варіантах здійснення рак дав метастази. У деяких варіантах здійснення рак асоційований з модуляцією аргінази 1 та/або аргінази 2.
У деяких варіантах здійснення рак асоційований з підвищеними рівнями аргінази 1 в плазмі крові. У деяких варіантах здійснення рак асоційований зі зниженими рівнями аргініну в плазмі крові. У деяких варіантах здійснення рак асоційований як з підвищеними рівнями аргінази 1 в плазмі крові, так і зі зниженими рівнями аргініну в плазмі крові. У деяких варіантах здійснення рак, асоційований з підвищеними рівнями аргінази 1 в плазмі крові та/або зі зниженими рівнями аргініну в плазмі крові, включає нирково-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному голови та шиї, рак легені (наприклад, дрібноклітинний рак легені (ЗСІ С), недрібноклітинний рак легені (М5СЇІ С), мезотеліому), рак підшлункової залози, колоректальний рак і рак молочної залози. 60 У деяких варіантах здійснення у випадку раку секретується аргіназа 2, наприклад, у випадку гострого мієлоїдного лейкозу і раку передміхурової залози.
У деяких варіантах здійснення рак асоційований з аргіназа 1-позитивними імунними клітинами, що інфільтрують пухлини, наприклад, рак легені (дрібноклітинний рак легені (5СІ С), недрібноклітинний рак легені (М5СІ С)), рак шлунка, рак сечового міхура, колоректальний рак, меланома, плоскоклітинна карцинома голови та шиї, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак яєчника, рак підшлункової залози і рак нирки.
Термін "респіраторне запальне захворювання" стосується запальних станів або порушень, які впливають на заповнювані повітрям порожнини, легеневу судинну систему, легеневу інтерстиціальну тканину або їх комбінацію. Вони можуть бути локалізованими в легенях, або можуть бути залучені безліч органів. В одному варіанті здійснення респіраторне запальне захворювання являє собою запальне захворювання легені. В іншому варіанті здійснення запальне захворювання легені є неінфекційним.
У деяких варіантах здійснення респіраторне запальне захворювання являє собою астму, хронічну обструктивну хворобу легень (СОР), хімічно індукований фіброз легень, ідіопатичний легеневий фіброз, кістозний фіброз або їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення респіраторне запальне захворювання являє собою хронічну обструктивну хворобу легень (СОРО) або астму.
В одному аспекті розкриті способи інгібування аргінази у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), «І, (Па), (ПІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (ІМ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті розкрита сполука формул (І), (Іа), (ІБ), (1), «Па), (ІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятна сіль для застосування в інгібуванні аргінази.
В одному аспекті розкрите застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (ПІБ), (І, (Ша), «ПБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук із таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для інгібування аргінази.
В одному аспекті розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (1), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (ІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які її підвиди або види, або сполуки з таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в інгібуванні аргінази.
Термін "аргіназа" передбачає марганцевмісні ферменти, які належать до родини уреогідролаз, що каталізують п'яту і останню стадію в циклі сечовини з перетворенням І- аргініну в І-орнітин і сечовину. Термін "аргіназа" передбачає два ізоферменти ферменту, наприклад, аргіназу 1, яка функціонує в циклі сечовини і знаходиться переважно в цитоплазмі клітин печінки, та аргіназу 2, яка знаходиться в мітохондріях декількох тканин в організмі й залучена в регуляцію концентрацій аргініну/орнітину в клітині. У деяких варіантах здійснення сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (І), (Па), (ПБ), (1), (Ша), «ШЬ), (ІМ), (ІМ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, і сполуки з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль є селективними щодо аргінази 1. У деяких варіантах здійснення сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (І), (Па), (ПБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, і сполуки з таблиці 1 або їх фФармацевтично прийнятна сіль є селективними щодо аргінази 2. У деяких варіантах здійснення сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (11), (Ша), (ПІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (ІМЬ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, і сполуки з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль інгібують як аргіназу 1, так і аргіназу 2.
Вираз "ефективна кількість" включає кількість сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (І), (Па), (ПБ), (ПІ), (Ша), «ПБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук із таблиці 1, яка викликає біологічну або медичну відповідь у суб'єкта, наприклад, зниження або інгібування активності ферменту або білка, пов'язаних з аргіназою або раком, зменшення інтенсивності симптомів раку або уповільнення чи затримку прогресування раку. У деяких варіантах здійснення вираз "ефективна кількість" передбачає кількість сполуки формул (1), (Іа), (ІБ), (І), (Па), (ПБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІ), у тому числі будь-яких її підвидів або видів, або сполук із таблиці 1, яка у разі введення суб'єкту є ефективною для щонайменше часткового полегшення, пригнічення та/або зменшення інтенсивності раку, або інгібування аргінази, та/або зниження або пригнічення росту пухлини або проліферації ракових клітин у суб'єкта.
Термін "суб'єкт" передбачає теплокровних ссавців, наприклад, приматів, собак, кішок, кроликів, щурів і мишей. У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою примата, наприклад 60 людину. У деяких варіантах здійснення суб'єкт страждає раком. У деяких варіантах здійснення суб'єкт потребує лікування (наприклад, суб'єкт одержить біологічну або медичну користь від лікування). У деяких варіантах здійснення пацієнт страждає раком. У деяких варіантах здійснення суб'єкт характеризується підвищеними рівнями аргінази 1 в плазмі крові. У деяких варіантах здійснення суб'єкт характеризується зниженими рівнями аргініну. У деяких варіантах здійснення пацієнт характеризується як підвищеними рівнями аргінази 1, так і зниженими рівнями аргініну. У деяких варіантах здійснення суб'єкт має рак, у випадку якого секретується аргіназа 2 (наприклад, у випадку гострого мієлоїдного лейкозу або раку передміхурової залози).
У деяких варіантах здійснення у суб'єкта наявні аргіназа 1-позитивні імунні клітини, що інфільтрують пухлини.
Вирази "інгібувати", "інгібування" або "здійснення інгібування" передбачають зниження відносно вихідного рівня активності біологічної активності або процесу. У деяких варіантах здійснення сполуки формул (І), (Іа), (ІБ), (1), (Ма), (ПІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (МБ), (М), (МБ), (МІ), (МІБ), у тому числі будь-які їх підвиди або види, і сполуки з таблиці 1 інгібують аргіназу.
Вирази "лікувати", "лікування" і "здійснення лікування" передбачають зниження або інгібування активності ферменту або білка, пов'язаних з аргіназою, в суб'єкта, зменшення інтенсивності одного або декількох симптомів раку або уповільнення чи затримку прогресування раку в суб'єкта. Вирази "лікувати", "лікування" і "здійснення лікування" також передбачають зменшення або інгібування росту пухлини або проліферації ракових клітин у суб'єкта.
Приклади
Аспекти даного винаходу можуть бути додатково визначені за допомогою посилання на наведені далі необмежувальні приклади, у яких докладно описане одержання певних сполук і проміжних сполук згідно з даним винаходом, а також способи застосування сполук згідно з даним винаходом. Фахівцям у даній галузі буде очевидно, що на практиці може бути здійснено багато модифікацій, як матеріалів, так і способів, не відступаючи від об'єму даного винаходу.
Якщо не зазначено інше: (Ї) усі синтези проводили за температури навколишнього середовища, тобто в діапазоні від 17 до 25 "С, і в атмосфері інертного газу, такого як азот, якщо не зазначено інше; (ї) випарювання проводили шляхом ротаційного випарювання або з використанням обладнання Сепемас або випарювача Віоїаде м10 іп масио, а процедури виділення продукту проводили після видалення осадових твердих речовин за допомогою фільтрації. (її) очищення за допомогою флеш-хроматографії здійснювали на автоматизованій системі
ТеІсєдупе Івсо СотбрібіазпнФ КІ або ТеІєдупе Ізсо СотбрібіазнФ СотрапіопФ із застосуванням попередньо заповнених колонок Кедібзер КІ Соїд'м (20-40 мкм, сферичні частинки), картриджів
СгасеКезоМм мМ (силікагель ЮОамізіїє) або картриджів зіїсусіеє (40-63 мкм). (м) препаративну хроматографію проводили на пристрої для препаративної НРІ С біївоп з
УФ-системою збору; альтернативно препаративну хроматографію проводили на пристрої для
НРІ СО-М5 АшоРитійсацйоп від УМаїег5 з основаною на застосуванні М5 і УФ системою збору; (у) хіральну препаративну хроматографію проводили на пристрої Сбіївоп з УФ-системою збору (233 інжектор/колектор фракцій, 333 і 334 насоси, 155 УФ-детектор) або на пристрої
Мапап Ргер 5їаг (2х 501 насоси, 325 УФ-детектор, 701 колектор фракцій) з насосом, що працює з інжектором біїзоп 305; альтернативно хіральну препаративну хроматографію проводили на пристрої УМас(ег5 Ргер 100 5ЕС-М5 з основаною на застосуванні М5 і УФ системою збору або на пристрої Тнаг МийіСгат І ЕС з УФ-системою збору; (мі) значення виходу за наявності необов'язково були досяжним максимумом. (мі) зазвичай структури кінцевих продуктів формули | підтверджували за допомогою спектроскопії ядерного магнітного резонансу (ЯМР); значення хімічного зсуву за ЯМР вимірювали за дельта-шкалою (спектри протонного магнітного резонансу визначали за допомогою пристрою ВгиКег Амапсе ПІ 600 (600 МГц), Вгикег Амапсе 400 (400 МГц), ВгиКег
Ауапсе 300 (300 МГц) або ВгиКкег ОЕХ 500 (500 МГц)|; вимірювання проводили за температури навколишнього середовища, якщо не вказано інше; були використані наступні скорочення: 5, синглет; й, дублет; Її, триплет; д, квартет; т, мультиплет; да, дублет дублетів; ааа, дублет дублета дублетів; «Її, дублет триплетів; 55, широкий сигнал. (мії) зазвичай характеристики кінцевих продуктів формули | також визначали за допомогою мас-спектроскопії після рідинної хроматографії (СМ5 або ОРІ С); ОРІС здійснювали із застосуванням М/ай(ег5 ОРІ С, оснащеної мас-спектрометром У/а(егз 50 (температура колонки 40 "С, УФ - 220-300 нм або 190-400 нм, мас-спектрометрія - Е5І з перемиканням режиму позитивної/негативної іонізації) за швидкості потоку 1 мл/хв. Із застосуванням системи розчинників від 97 бо А -- З 95 В до З 95 А -- 97 о В протягом 1,50 хв. (загальний аналізу з урівноваженням назад до вихідних умов тощо - 1,70 хв.), де А - 0,1 956 мурашина кислота або 60 0,05 95 трифтороцтова кислота у воді (для кислотної обробки) або 0,1 95 гідроксид амонію у воді
(для основної обробки) і В - ацетонітрил. У випадку кислотного аналізу застосовували колонку
МУаїет5 Асдийу Н55 ТЗ (1,8 мкм, 2,1 х 50 мм), у випадку основного аналізу застосовували колонку УМаїег5 Асдийу ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм). Як альтернатива ШРІ С здійснювали із застосуванням М/ай(ег5 ОРІ С, оснащеної мас-спектрометром У/а(егз 50 (температура колонки 30 "С, УФ - 210-400 нм, мас-спектрометр - ЕБ5БІ з перемиканням режиму позитивної/негативної іонізації), за швидкості потоку 1 мл/хв. із застосуванням градієнта розчинника від 2 до 98 95 В протягом 1,5 хв. (загальний час аналізу зі урівноваженням назад до вихідних умов - 2 хв.), де А - 0,1 У6 мурашина кислота у воді й В - 0,1 95 мурашина кислота в ацетонітрилі (для кислотної обробки) або А - 0,1 95 гідроксид амонію у воді й В - ацетонітрил (для основної обробки). У випадку кислотного аналізу застосовуваною колонкою служила У/аїег5 Асдийу НьЗь5 ТЗ (1,8 мкм, 2,1 х 30 мм), у випадку основного аналізу застосовуваною колонкою служила УМ/аїег5 Асдийу
ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1 х 30 мм); Ї СМ5 проводили із застосуванням системи УмМаїег5 АПапсе НТ (2795), оснащеної мас-спектрометром УмМаїег5 20 Е5СІ і Рпепотепех бетіпі -МХ С18 (колонка 5 мкм, 110А, 2,1 х 50 мм) за швидкості потоку 1,1 мл/хв. від 95 95 А до 95 95 В протягом 4 хв. з утримуванням 0,5 хв., де А - 0,1 95 мурашина кислота і В - 0,1 95 мурашина кислота в ацетонітрилі (у випадку кислотної обробки) або А - 0,1 95 гідроксид амонію у воді і В - ацетонітрил (для основної обробки). Додатково ЇСМ5 проводили із застосуванням системи
Зпітаа7и ОРІ С, оснащеної мас-спектрометром 5Ппітааи І СМ5-2020 і колонкою УМаїеі5 НЗЗ5
С18 (1,8 мкм, 2,1 х 50 мм) або 5піт-раск ХА-О0О5 (2,2 мкм, 3,0 х 50 мм), або Рпепотепех
Сетіпі-«МХ С18 (З мкм, 3,0 х 50 мм) за швидкості потоку 0,7 мл/хв. (для колонки УМаїегв НЗЗ5
С18), 1,0 мл/хв. (для колонки 5піт-раск ХА-ОО5) або 1,2 мл/хв. (для Рпепотепех Сетіпі-МХ
С18) від 95 95 А до 95 95 В протягом 2,2 хв. з утримуванням 0,6 хв., де А - 0,1 96 мурашина кислота або 0,05 95 трифтороцтова кислота у воді (для кислотної обробки) або 0,1 95 гідроксид амонію або 6,5 ММ карбонату амонію у воді (для основної обробки) і В - ацетонітрил.
Молекулярний іон, що описується, відповідає МАНІ», якщо не вказано інше; для молекул з множинними ізотопами (Вг, СІ, тощо) наведене значення є значенням, одержаним для ізотопу з найменшою масою, якщо не вказано інше; (їх) іонообмінне очищення зазвичай проводили із застосуванням картриджа 5СХ-2 (Віоїаде); (х) чистоту проміжної сполуки оцінювали за допомогою тонкошарової хроматографії, мас- спектрометрії, І СМ5, ОРІ С/М5, НРІ С (високоефективної рідинної хроматографії) та/або ЯМР- аналізу; (хі) застосовували наступні скорочення:
ЕЮН: етанол
ЕЮОДАс: етилацетат
ІГОА: діїзопропіламід літію
Меон: метанол
ТЕА: трифтороцтова кислота
Месм: ацетонітрил
ІЇСМ5: рідинна хроматографія--мас-спектрометрія к. т. або кімн. темп.: кімнатна температура водн.: водний
ТНЕ: тетрагідрофуран
КНМО5: біс(триметилсиліл)амід калію
ОСМ: дихлорметан
ОМЕ: диметилформамід
НАТИ: (1-(бісідиметиламіно)метилені-1 Н-1 2,3-триазоло|4,5-5|піридиній-3-оксиду гексафторфосфат)
ВОС: трет-бутоксикарбоніл
ОТМВ: 5,5'-дитіобіс(2-нітробензойна кислота)
ТМВ: 2-нітро-5-тіобензойна кислота
НЕРЕЗ: (4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота)
Приклад 1: (К)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
СІ скоб у с м сі т. о 7 о
А -- и - су
М М о о з, хх
Проміжна сполука 1 Проміжна сполука 2
Вг с в/ сі е-, в т о о о у От о та, . ві С. ро) а в
ХУ В Ї о он в7 ва
Проміжна 1 ще Проміжна сполука 4 Приклад 1 сполука З о
Проміжна сполука 1: (35,7ак)-3-(трихлорметил)тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-1(ЗН)-он
Додавали 2,2,2-трихлоретан-1,1-діол (2,155г, 13,03 ммоль) у розчин ЮО-проліну (1,00 г, 8,69 ммоль) в СНСіІз (100 мл) в атмосфері азоту. Реакційну колбу оснащували зворотною пасткою Діна-Старка і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником з перемішуванням протягом 48 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЮОСМ (100 мл) і послідовно промивали водою (2 х 200 мл) і насиченим сольовим розчином (2 х 200 мл). Органічний шар висушували над Маг250О4, фільтрували та випарювали з одержанням неочищеного продукту. Неочищений матеріал очищували за допомогою кристалізації з ЕН з одержанням продукту (проміжна сполука 1, 1,13 г, вихід 53,2 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б 1,66 - 2,41 (4Н, т), 3,05 - 3,20 (ІН, т), 3,40 - 3,50(1Н, т), 4,10 -4,20 (1Н, т), 5,18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 2: (35,7а5)-7а-(Е)-4-бромбут-2-еніл)-3- (трихлорметил)тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-1(ЗН)-он
Розчин ІА (2,0 М у ТНЕ/гептані/етилбензолі, 2,05 мл, 4,09 ммоль) додавали краплями у розчин (35,7аК)-3-«(трихлорметил)тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-1(ЗН)-ону (проміжна сполука 1, 1,00г, 4,09 ммоль) у ТНЕ (500 мл) за -78 "С в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували за -78 "С протягом 20 хвилин. Додавали краплями (Е)-1,4-дибромбут-2-ен (875 мг, 4,09 ммоль) в реакційну суміш у вигляді розчину в ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували за -78 "С протягом 30 хвилин і потім нагрівали до кімнатної температури з перемішуванням протягом додаткових 2 год. Реакційну суміш випарювали до сухого стану і одержаний осад розбавляли в ЕАс (20 мл) і послідовно промивали водою (2 х 20 мл) і насиченим сольовим розчином (2 х 20 мл). Органічний шар висушували над Маг25054, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕЮАс) з одержанням продукту (проміжна сполука 2, 760 мг, вихід 49 95). ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) 6 1,55 - 1,75 (1Н, т), 1,85 - 2,25 (ЗН, т), 2,52 -2,73 (2Н, т), 3,14 - 3,32 (2Н, т), 3,89 - 410 (2Н, т), 5,01 (ТН, 5), 5,79 - 5,99 (2Н, т); маса/заряд (Е5")
Зо ІМАНІ -378.
Проміжна сполука 3: (35,7а5)-7а-(Е)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бут-2- еніл)-3-«трихлорметил)тетрагідропіроло!1,2-с|оксазол-1 (ЗН)-он
Додавали Раз(аба)з (85,0 мг, 0,0928 ммоль) у розчин (35,7а5)-7а-(Е)-4-бромбут-2-еніл)-3- (трихлорметил)тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-1(3Н)-ону (проміжна сполука 2, 700 мг, 1,85 ммоль) і біс(пінаколато)дибору (942 мг, 3,71 ммоль) у ТНЕ (30 мл) в атмосфері азоту.
Одержану суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 5год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували до сухого стану. Одержаний осад розбавляли за допомогою ЕТОАс (50 мл) і послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О»4, фільтрували та концентрували до сухого стану. Одержаний неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням продукту (проміжна сполука 3, 510 мг, вихід 65 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,28 (12Н, 5), 1,58 - 1,680 (2Н, т), 1,83 - 2,12 (ЗН, т) 2,42 -2,65 (1Н, т), 3,20 (1Н, аа), 3,47 (1Н, а), 3,71 (ІН, У, 3,90 (1Н, 9, 4,98 (1Н, 5), 5,38 - 5,53 (1Н, т), 5,64 - 5,83 (1Н, т); маса/заряд (Е5-) МАНІ. - 424.
Проміжна сполука 4: (35,7ак)-7а-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)-3- (трихлорметил)тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-1(ЗН)-он
Додавали Ра/С (10 ваг. 5, 125 мг, 0,12 ммоль) у розчин (35,7а5)-7а-(Е)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бут-2-еніл)-3-(трихлорметил)тетрагідропіроло|1,2- с|оксазол-1(ЗН)-ону (проміжна сполука 3, 500 мг, 1,18 ммоль) в Меон (5 мл). Реакційну колбу оснащували балоном з Нг5г і суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв.
Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та промивали за допомогою Меон.
Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням неочищеного продукту (проміжна сполука 4, 390 мг, вихід 78 95), який застосовували без додаткового очищення. Маса/заряд (Е5")
ІМАНІ: - 426.
Приклад 1: (К)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Концентрований водний розчин НСІ (1,00 мл, 12,0 ммоль) додавали в розчин (35,7аК)-7а-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)-3-(трихлорметил)тетрагідропіроло|1,2- с|оксазол-1(ЗН)-ону (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,703 ммоль) і фенілборонової кислоти (172 мг, 1,41 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл). Одержаний розчин нагрівали до 80 "С протягом 15 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою препаративної Ї/СМ5 (колонка ХВгідде
Ргер С18 ОВО, 5 мкм силікагель, 19 х 150 мм, НгО (ваг./0,05 95 ТРА/МесМм). Чисті фракції збирали та концентрували до сухого стану з одержанням (К)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонової кислоти (приклад 1, 85 мг, вихід 37 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, 020) 56 0,63 - 0,74 (2Н, т), 1,09 - 1,27 (2Н, т), 1,27 - 1,37 (2Н, т), 1,65 - 1,75 (1Н, т), 1,77 - 2,08 (4Н, т), 2,25 - 2,37 (1Н, т), 3,21 - 3,37 (2Н, т); маса/заряд (Еб-) (МАНІ - 216.
Приклад 2: (2К,45)-2-(4-боронобутил)-4-гідроксипіролідин-2-карбонова кислота о
Вос о Вос о Вос
ІК А ; 7 он 7 ОВп ОВ но Впо вп ху
Проміжна сполука 5 Проміжна сполука б о (9) о Вос Вос
Вос М М м вої во вої. в77 во в а
Проміжна сполука 7 Основний ізомер Мінорни ізомер о о
Н ще М 7 он т, ОН но че як в і он
Проміжна сполука 8 Приклад 2
Зо
Проміжна сполука 5: (25,45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(бензилокси)піролідин-1,2- дикарбоксилат
Розчиняли (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин-2-карбонову кислоту (5,00 г, 21,6 ммоль) в ОМЕ (73 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали порціями гідрид натрію (60
Фо дисперсія в мінеральному маслі) (1,81 г, 45,3 ммоль) і суспензію перемішували за 0 "с протягом 1 год. Додавали бензилбромід (12,9 мл, 108 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі, при цьому повільно підігріваючи до кімн. темп. Неочищену реакційну суміш розбавляли етилацетатом (250 мл) і послідовно промивали за допомогою лимонної кислоти (10 оо водн.) і води. Органічні речовини висушували над Маг50О5, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(юЮАс) з одержанням продукту у вигляді суміші ротамерів (проміжна сполука 5, 5,5 г, вихід 62 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 1,28 -1,40 (9Н, 5 х2) ротамери, 2,20 (1Н, аа), 2,36 - 2,45 (1Н, т), 3,37 (1Н, да), 3,51 - 3,58 (1Н, т), 4,14 (1Н, Бі 5), 4,33 - 4,50 (ЗН, т), 4,94 - 5,17 (2Н, т), 7,25 - 7,32 (10ОН, т); маса/заряд (Е5-) (МАНІ: - 412.
Проміжна сполука 6: (45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(бензилокси)-2-(бут-2-еніл)піролідин-1,2- дикарбоксилат (25,45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(бензилокси)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 5, 2,75 г, 6,68 ммоль) і кротилбромід (1,03 мл, 10,0 ммоль) розчиняли в ТНЕ (45 мл) і розчин охолоджували до -78 "С в атмосфері М». Розчин обробляли за допомогою додавання краплями розчину КНМО5 (0,5 М в толуолі, 20,1 мл, 10,0 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. Неочищену реакційну суміш гасили водою і леткі речовини видаляли іп масо. Неочищену суміш розбавляли в ОСМ і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над Ма»5О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/»Е(Ас) з одержанням продукту у вигляді суміші ротамерів і Е/2 олефінів (проміжна сполука 6, 2,54 г, вихід 82 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,20 - 1,41 (9Н, 5 хг) ротамери, 1,54 - 1,62 (ЗН, т), 2,10 - 2,59 (ЗН, т), 2,67 - 2,97 (ІН, т), 3,10 - 3,43 (1Н, т), 3,50 - 3,78 (ІН, т), 3,98 - 4,15 (1Н, т), 4,34 - 4,49 (2Н, т), 4,94 - 5,13 (2Н, т), 5,18 - 5,30 (ІН, т), 5,38 - 5,63 (1Н, т), 7,25 - 7,36 (10Н, т); маса/заряд (Е5") (МАНІ - 466.
Проміжна сполука 8: (2К,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідрокси-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота
Дихлорид біс(1,5-циклооктадієн)діїридію(І) (0,366 г, 0,550 ммоль) і бісідифенілфосфіно)метан (0,419 г, 1,09 ммоль) додавали в круглодонну колбу, висушену в печі. Колбу закупорювали та продували за допомогою М2. Тверді речовини розчиняли в ОСМ (31 мл) і повільно додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,74 мл, 12,0 ммоль) у розчин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. (45)-2-бензил- 1-трет-бутил-4-(бензилокси)-2-(бут-2-еніл)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 6, 2,54 г, 5,46 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ОСМ (21 мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ їі гасили водою. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг50О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(ОАс) з одержанням (45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(бензилокси)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 7, 2,0 г, вихід 61 95) у вигляді суміші ротамерів. Очищений матеріал піддавали хіральній 5ЕС |колонка (5,5)УМпеїКк-О1, 21,2 х 250 мм, 5 мкм, температура - 23 "С, рухома фаза - 0-15 95 МеОнН:СО», УФ-виявлення за 220 нм, навантаження - 33 мг/введ., конц.- 220 нг/мл у Меон, швидкість потоку - 75 мл/хв., тиск на виході - 100 бар| з одержанням двох діастереомерів. Стереохімія для основного ізомеру була присвоєна на основі анти-додавання продукту і для мінорного ізомеру була присвоєна на основі син-додавання продукту. Мінорний ізомер (368 мг, 0,620 ммоль) розчиняли в етилацетаті (6,2 мл) і обробляли за допомогою Ра/сС (10 ваг. 95., 132 мг, 0,124 ммоль). Колбу оснащували балоном з Не і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та промивали за допомогою метанолу. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням (2К,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідрокси-2- (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 8, 228 мг, вихід 98 95) у вигляді суміші ротамерів, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 0,57 - 0,74 (2Н, т), 1,17 (12 Н, 5), 1,24 - 1,47 (1ЗН, т), 1,59 - 1,78 (1Н, т), 1,78 - 1,96 (1Н, т), 2,01 - 2,20 (2Н, т), 2,84 - 3,09 (1Н, т), 3,58 - 3,73 (1Н, т), 4,14 - 4,31 (ІН, т), 4,98 - 5,09 (ІН, т), 12,20 - 12,60 (1Н, т); маса/заряд (Е5"-) МАНІ: - 414. 60 Приклад 2: (2К,45)-2-(4-боронобутил)-4-гідроксипіролідин-2-карбонова кислота
Додавали трифтороцтову кислоту (0,65 мл, 8,4 ммоль) у розчин (2К,45)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-гідрокси-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 8, 175 мг, 0,423 ммоль) в ОСМ (4 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім концентрували під вакуумом.
Неочищену амінокислоту розчиняли в ЕбО (Змл) і 1М водн. НСІЇ (З мл). Додавали фенілборонову кислоту (103 мг, 0,847 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою ЕбО. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 60 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 2 М аміаку/метанолу. Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (КедібЗер КГ боїдФ С18вАад, від О до 10 95 ї до 100 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,45)-2-(4-боронобутил)-4-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (приклад 2, 33 мг, вихід 33 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020) 60,67 - 0,78 (2Н, т), 1,08 - 1,41 (4Н, т), 1,81 - 2,12 (ЗН, т), 2,51 (ІН, аа), 5,22 - 3,37 (2Н, т), 4,46 - 4,56 (ІН, т); маса/заряд (Е5") МАНІ" - 232.
Приклад 3: (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-гідроксипіролідин-2-карбонова кислота о
Вос о Вос о Вос
М кій М кій М / он | / ОВп ОВ ----ьни» --3852 з» но Вп Впо Сх
Проміжна сполука 9 Проміжна сполука 10 о (9) (9) Вос Тщ мое
Вос М Кк. п
М ОВп Я рт вис во Впио в ВиОо в не ' і
Проміжна сполука 11 Мінорний ізомер Основний ізомер о о
Н мое М 7, он 7, он ----ахя«е но С хю но Ся
Се і,
Проміжна сполука 12 Приклад З
Проміжна сполука 9: (25,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(бензилокси)піролідин-1,2- дикарбоксилат
Розчиняли (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин-2-карбонову кислоту (5,00 г, 21,6 ммоль) в ОМЕ (73 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали порціями гідрид натрію (60 ваг. 95 в мінеральному маслі, 1,81 г, 45,4 ммоль) і суспензію перемішували за 0 "С протягом 1 год. Додавали бензилбромід (12,86 мл, 108,1 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі, при цьому повільно підігріваючи до кімн. темп. Неочищену реакційну суміш розбавляли етилацетатом (250 мл) і послідовно промивали за допомогою лимонної кислоти (10 до водн.) і води. Органічні речовини висушували над Маг5О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕІЮАс) з одержанням продукту (проміжна сполука 9, 5,9 г, вихід 66 95) у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,27 - 1,39 (9Н, 5 х2) ротамери, 1,95 - 2,08 (1Н, т), 2,34 - 2,47 (1Н, т), 3,41 - 3,53 (2Н, т), 4,17 (1Н, Біг 5), 4,28 (ІН, 4), 4,43 - 4,55 (2Н, т), 5,06 - 5,22 (2Н, т), 7,25 - 7,41 (ТОН, т); маса/заряд (Е5-) (МАНІ: - 412.
Проміжна сполука 10: (4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(бензилокси)-2-(бут-2-еніл)піролідин-1,2- дикарбоксилат (25,48)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-(бензилокси)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 9, 2,75 г, 6,68 ммоль) і кротилбромід (1,03 мл, 10,0 ммоль) розчиняли в ТНЕ (45 мл) і розчин охолоджували до -78 "С в атмосфері М». Розчин обробляли за допомогою додавання краплями розчину КНМО5 (0,5 М в толуолі, 20,1 мл, 10,0 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. Неочищену реакційну суміш гасили водою і леткі речовини видаляли іп масо. Неочищену суміш розбавляли в ОСМ і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над Маг5О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(Ас) з одержанням продукту (проміжна сполука 10, 1,23 г, вихід 40 95) у вигляді суміші ротамерів і Е/7 олефінів. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-айв) 6 1,25 - 1,34 (9Н, 5 хг) ротамери, 1,45 - 1,63 (ЗН, т), 2,12 - 2,64 (2Н, т), 2,64 - 3,04 (ІН, т), 3,06 - 3,19 (1Н, т), 3,91 - 3,45 (1Н, т), 3,46 - 3,81 (1Н, т), 4,03 - 4,21 (1Н, т), 4,30 - 4,55 (2Н, т), 4,90 - 5,16 (2Н, т), 5,16 - 5,34 (1Н, т), 5,38 - 5,68 (1Н, т), 7,25 - 7,41 (10ОН, т). маса/заряд (Еб") (МАНІ - 466.
Проміжна сполука 12: (28,4Н8)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідрокси-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота
Дихлорид біс(1,5-циклооктадієн)діїридіюй(І) (177 мг, 0,264 ммоль) і бісідифенілфосфіно)метан (203 мг, 0,527 ммоль) додавали в круглодонну колбу, висушену в печі. Колбу закупорювали та продували за допомогою М2. Тверді речовини розчиняли в ОСМ (15 мл) і повільно додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0,84 мл, 5,8 ммоль) у розчин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. (4К)-2-Бензил- 1-трет-бутил-4-(бензилокси)-2-(бут-2-еніл)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 10, 1,23 г, 2,64 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ОСМ (10 мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ і гасили водою. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг50О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕТОАс) з одержанням (48)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(бензилокси)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ил)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 11, 950 мг, вихід 60 95). Очищений матеріал піддавали хіральній ЗЕС І|колонка (5,5)У/пеїКк-О1, 21,2 х 250 мм, 5 мкм, температура - 23 "С, рухома фаза - 0-15 95 МеОН:СО», УФ-виявлення за 220 нм, навантаження - 33 мг/введ., конц.-: 220 нг/мл у Меон, швидкість потоку - 75 мл/хв., тиск на виході - 100 бар| з одержанням двох діастереомерів. Стереохімія для основного ізомеру була присвоєна на основі анти- додавання продукту і для мінорного ізомеру була присвоєна на основі син-додавання продукту.
Основний ізомер (385 мг, 0,649 ммоль) розчиняли в етилацетаті (6,4 мл) і обробляли за допомогою Ра/сС (10 ваг. 9о., 138 мг, 0,130 ммоль). Колбу оснащували балоном з Н»5 і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та промивали за допомогою метанолу. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням продукту (проміжна сполука 12, 249 мг, вихід 93 90) у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 0,61 - 0,73 (2Н, т), 0,97 - 1,11 (1Н, т), 1,12 - 1,23 (12Н, т), 1,25 - 1,44 (12Н, т), 1,51 - 1,71 (ІН, т), 1,84 - 2,04 (2Н, т), 2,05 - 2,19 (2Н, т), 3,12 - 3,29 (1Н, т), 3,37 - 3,59 (1Н, т), 4,09 - 4,23 (Н, т); маса/заряд (Е5) МАНІ" - 414.
Приклад 3: (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-гідроксипіролідин-2-карбонова кислота
Додавали трифтороцтову кислоту (0,65 мл, 8,5 ммоль) в розчин (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-гідрокси-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 12, 197 мг, 0,179 ммоль) в ОСМ (3 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену амінокислоту розчиняли в ЕСО (З мл) і 1 М водн. НСІ (З мл). Додавали фенілборонову кислоту (102 мг, 0,837 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою ЕбО. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 60 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 2 М аміаку/метанолу. Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедізер КІ Соїде С184Аа, від 0 до 10 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (приклад 3, 25 мг, вихід 25 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, О2О) 5 0,68 - 0,78 (2Н, т), 1,13 - 1,43 (4Н, т), 1,64 - 1,79 (1Н, т), 1,94 - 2,14 (2Н, т), 2,47 (1Н, а), 3,39 (2Н, т), 4,46 - 4,53 (ІН, т). маса/заряд (Е5-) |М-АНІ: - 232. 60 Приклад 4: (25,45)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота о
Вос о Вос о Вос ко й ;
Тов «7 ОВп ОВ ----. -- - з» но М М хх
Проміжна сполука 13 Проміжна сполука 14
В о В 9 Вос Й ос ос М ще во й в-79 м Со» о о
Проміжна сполука 15 Проміжна сполука 16 Проміжна сполука 17 о о
Вос М 7, он 7, ОН --- - --- но СА но С сон
С і,
Проміжна сполука 18 Приклад 4
Проміжна сполука 13: (25,45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилат
Додавали краплями метансульфонілхлорид (0,71 мл, 9,2 ммоль) в розчин 2-бензил-1-(трет- бутил)-(25,4Н8)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилату (2,45г, 7,26 ммоль) і триєетиламіну (1,27 мл, 9,15 ммоль) в ОСМ (9,6 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год. перед нагріванням до кімнатної температури з перемішуванням протягом додаткової 1 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою дихлорметану та промивали водою.
Органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням 2-бензил-1-(трет-бутил)-(25,4Н8)-4-((метилсульфоніл)окси)піролідин-1,2- дикарбоксилату (2,9 г, вихід 95 95), який застосовували без додаткового очищення. Маса/заряд (Е5Б") МАНІ - 400. Азид натрію (1,65г, 25,4 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-(трет- бутил)(25,4К)-4-((метилсульфоніл)окси)піролідин-1,2-дикарбоксилату (2,90 г, 7,26 ммоль) в ОМЕ (7,2 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Одержаний осад розбавляли за допомогою Ес і промивали водою. Органічний шар висушували над Маг25054, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(Ас) з одержанням продукту (проміжна сполука 13, 2,00 г, вихід 80 95) у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,27 та 1,40 (9Н, 5 х2) ротамери, 1,96 - 2,02 (1Н, т), 2,53 - 2,63 (1Н, т), 3,24 - 3,29 (1Н, т), 3,58 - 3,66 (1Н, т), 4,32 - 4,41 (2Н, т), 5,06 - 5,22 (2Н, т), 7,33 - 7,39 (5Н, т); маса/заряд (Еб") МАНІ - 347.
Проміжна сполука 14: (45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(бут-2-еніл)піролідин-1,2- дикарбоксилат (25,45)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-азидопіролідин-1 2-дикарбоксилат (проміжна сполука 13, 1,00 г, 2,89 ммоль) і кротилбромід (0,44 мл, 4,3 ммоль) розчиняли в ТНЕ (20 мл) і розчин охолоджували до -78 "С в атмосфері Ме». Розчин обробляли за допомогою додавання краплями розчину КНМО5 (0,5 М в толуолі, 8,66 мл, 4,33 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. Неочищену реакційну суміш гасили водою і леткі речовини видаляли іп масио. Неочищену суміш розбавляли в ЮОСМ і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над Маг5О»х, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(ОАс) з одержанням продукту (проміжна сполука 14, 750 мг, вихід 65 95)
у вигляді суміші ротамерів і Е/7 олефінів. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,25 - 1,34 (9Н, 5 хг) ротамери, 1,55 - 1,64 (ЗН, т), 1,99 - 2,15 (1Н, т), 2,33 - 2,62 (2Н, т), 2,73 - 3,10 (1Н, т), 5,26 - 3,39 (1Н, т), 3,52 - 3,84 (1Н, т), 4,24 - 4,33 (1Н, т), 5,03 - 5,21 (2Н, т), 5,28 - 5,35 (1Н, т), 5,49 - 5,65 (1Н, т), 7,91 - 7,36 (5Н, т); маса/заряд (Еб") МАНІ - 401.
Проміжна сполука 16: (25,45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат і проміжна сполука 17: (2К,45)-2-бензил- 1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат
Дихлорид біс(1,5-циклооктадієн)діїридію(І) (126 мг, 0,188 ммоль) і бісідифенілфосфіно)метан (144 мг, 0,375 ммоль) додавали в круглодонну колбу, висушену в печі. Колбу закупорювали та продували за допомогою М2. Тверді речовини розчиняли в ОСМ (10 мл) і повільно додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0,60 мл, 4,1 ммоль) у розчин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. Додавали (45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(бут-2-еніл)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 14, 750 мг, 1,87 ммоль) у реакційну суміш у вигляді розчину в ОСМ (8 мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ і гасили водою. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою
ОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг5054, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/!ЕЮАс) з одержанням (45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 15, 678 мг, вихід 68 95). Очищений матеріал піддавали хіральній 5ЕС |колонка (5,5)М/пеЇКк-О1, 21,2. х 250 мм, 5 мкм, температура - 23 "С, рухома фаза - 0-15 95 МеоОН:СоО», УФ-виявлення за 220 нм, навантаження - 33 мг/введ., конц.- 220 нг/мл у Меон, швидкість потоку - 75 мл/хв., тиск на виході - 100 бар| з одержанням двох діастереомерів. Стереохімія для основного ізомеру була присвоєна на основі анти-додавання продукту, який являє собою проміжну сполуку 16, і для мінорного ізомеру на основі син-додавання продукту, який являє собою проміжну сполуку 17.
Проміжна сполука 16 (ізомер 1, 608 мг): (25,45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (500 МГу,
Зо РМ50-дв) 5 0,64 - 0,72 (2Н, т), 1,04-1,12 (ІН, т), 1,13-1,20 (12Н, т), 1,22 - 1,39 (12Н, т), 1,69 - 1,80 (1Н, т), 2,01 - 2,23 (2Н, т), 2,36 - 2,48 (ІН, т), 3,35 - 3,42 (1Н, т), 3,58 - 3,69 (ІН, т), 4,33 (ТН, квін.), 5,05 - 5,17 (2Н, т), 7,91 - 7,40 (БН, т); маса/заряд (ЕЄ") МАНІ - 529.
Проміжна сполука 17 (ізомер 2, 220 мг): (2К,45)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат.
Проміжна сполука 18: (25,45)-4-аміно-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота (25,45)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 16, 255 мг, 0,483 ммоль) розчиняли в етилацетаті (5 мл) і метанолі (5 мл) і обробляли за допомогою Ра/С (10 ваг. 9», 128 мг, 0,120 ммоль). Колбу оснащували балоном з Нео і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та промивали за допомогою метанолу. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням продукту (проміжна сполука 18, 190 мг, вихід 95 95) у вигляді суміші ротамерів, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 0,66 (2Н, У, 0,88-1,03 (1Н, т), 1,16 (12Н, 5), 1,24-1,38 (1З3Н, т), 1,40-1,56 (1Н, т), 1,80-1,91 (ІН, т), 2,00-2,15 (2Н, т), 3,17-3,28 (1Н, т), 3,58-3,61 (1Н, т), 3,80 (1Н, аа), 9,01 (2Н, Бі 5); маса/заряд (Еб-) (МАНІ - 413.
Приклад 4: (25,45)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали трифтороцтову кислоту (0,71 мл, 9,2 ммоль) в розчин (25,45)-4-аміно-1-(трет- бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 18, 190 мг, 0,461 ммоль) в ОСМ (4 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену амінокислоту розчиняли в ЕСО (З мл) і 1 М водн. НСІ (З мл). Додавали фенілборонову кислоту (112 мг, 0,919 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою ЕбО. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 60 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 2 М аміаку/метанолу. Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (КеаізЗер КІ СоЇде С184Аа, від О до 10 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (25,45)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 4, бо 40 мг, вихід 37 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, 020) 6 0,73 (2Н, 9, 1,10 -
1,42 (4Н, т), 1,69 (ІН, аада), 1,86 - 1,99 (1Н, т), 2,10 - 2,30 (2Н, т), 3,05 (1Н, аа), 3,44 (1Н, аа), 3,69 (1Н, квін.); маса/заряд (Е") (МАНІ: - 231.
Приклад 5: (2К,45)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Вос п Вос о ц о
М М М
Му че нг че нг че о о о
Проміжна сполука 17 Проміжна сполука 19 Приклад 5
Проміжна сполука 19: (2Е,45)-4-аміно-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота (28,45)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 17, 220 мг, 0,416 ммоль) розчиняли в етилацетаті (5 мл) і метанолі (5 мл) і обробляли за допомогою Ра/С (10 ваг. 95, 111 мг, 0,104 ммоль). Колбу оснащували балоном з Нео і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та промивали за допомогою метанолу. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням продукту (проміжна сполука 19, 150 мг, вихід 87 95) у вигляді суміші ротамерів, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 0,64-0,71 (2Н, т), 1,17 (12Н, 5), 1,31-1,40 (15Н, т), 1,49 - 1,93 (ЗН, т), 2,02 - 2,26 (ЗН, т), 3,38-3,47 (1Н, т), 3,72 - 3,81 (1Н, т); маса/заряд (Е5У (МАНІ. - 413.
Приклад 5: (2К,45)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Трифтороцтову кислоту (0,56 мл, 7,3 ммоль) додавали в розчин (2К,45)-4-аміно-1-(трет- бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 19, 150 мг, 0,364 ммоль) в ОСМ (3 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену амінокислоту розчиняли в ЕСО (2 мл) і 1 М водн. НСІ (2 мл). Додавали фенілборонову кислоту (99 мг, 0,81 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою Е2О. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 60 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 2 М аміаку/метанолу. Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кеаізер КІ Соїд? С184Аа, від О до 10 95 і від О 95 до 100 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,45)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 5, 33 мг, вихід 39 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 0,72 (ІН, т), 1,11 - 1,39 (ЗН, т), 1,46 - 1,55 (1Н, т), 1,63 - 1,79 (2Н, т), 1,95 - 2,05 (1Н, т), 2,58 - 2,65 (ІН, т), 2,687 - 2,95 (1Н, т), 3,48 - 3,58 (ЗН, т); маса/заряд (Еб") (МАНІ: - 231.
Приклад 6: (25,4К)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота о о дос ДГ бос г дос г Вос х / Ме У Томе Тов ОВ но ме му мо хх
Проміжна сполука 20 Проміжна сполука 21 Проміжна сполука 22
Вос п Вос ГІ Вос п мя в79 ме в-7 ї мя СА о о о
Проміжна сполука 23 Проміжна сполука 24 Проміжна сполука 25 о о ос ІС М НІ - - ----- но в-79 нем в
Се і,
Проміжна сполука 26 Приклад 6
Проміжна сполука 20: (25,4К)-1-трет-бутил-2-метил-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилат
Додавали краплями метансульфонілхлорид (2,86 мл, 36,7 ммоль) у розчин (25,45)-1-трет- бутил-2-метил-4-гідроксипіролідин-і1 2-дикарбоксилату (7,50г, 306 ммоль) і триєетиламіну (5,11 мл, 36,7 ммоль) у ОСМ (38 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год. перед нагріванням до кімнатної температури з перемішуванням протягом додаткової 1 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою дихлорметану та промивали водою.
Органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням 1-(трет-бутил)-2-метил-(25,45)-4-((метилсульфоніл)окси)піролідин-1,2- дикарбоксилату (9,9 г, вихід 100 95), який застосовували без додаткового очищення. Маса/заряд (Е5) (ІМАМНАГ - 341.
Азид натрію (5,96г, 91,7 ммоль) додавали в розчин 1-(трет-бутил)-2-метил-(25,45)-4- ((метилсульфоніл)окси)піролідин-1, 2-дикарбоксилату (9,89г, 30,6 ммоль) в ЮОМЕ (30 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 50 "С і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Одержаний осад розбавляли за допомогою Ес і промивали водою. Органічний шар висушували над Маг25054, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(Ас) з одержанням продукту (проміжна сполука 20, 5,95 г, вихід 72 905) у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 1,33 та 1,40 (9Н, 5 х2) ротамери, 2,08 - 2,22 (1Н, т), 2,26- 2,41 (1Н, т), 3,41 (1Н, аю), 3,48 - 3,61 (1Н, т), 3,65 та 3,68 (ЗН, 5 х2) ротамери, 4,22 (1Н, аа), 4,30 - 4,43 (ІН, т); маса/заряд (Е5) (МАНІ: - 271.
Проміжна сполука 21: (25,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидопіролідин-1, 2-дикарбоксилат
Розчин гідроксиду натрію (5,28 г, 132 ммоль) у воді (22 мл) додавали краплями у розчин (25,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 20, 5,95г, 22,0 ммоль) в ТНЕ (44 мл) і Меон (22 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Леткі речовини видаляли іп масио і водний шар підкислювали до рН -3 за допомогою 5 М НСІ і екстрагували за допомогою ОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг25О»:, фільтрували та концентрували до сухого стану З одержанням (25,4К)-4-азидо-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбонової кислоти (5,64 г, вихід 100 95) у вигляді суміші ротамерів, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дбв) 5 1,35 та 1,40 (9Н, 5 хг2) ротамери, 2,07 - 2,18 (ІН, т), 2,26- 2,38 (1Н, т), 3,34 - 3,44 (1Н, т), 3,48 - 3,63 (1Н, т), 4,09- 4,17 (1Н, т), 4,30 - 4,37 (1Н, т); маса/заряд (Е5) ІМАНСОО| - 301.
Бензилбромід (2,83 мл, 23,8 ммоль) додавали краплями у розчин (25,4К)-4-азидо-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбонової кислоти (5,19 г, 19,9 ммоль) і триетиламіну (3,46 мл, 24,8 ммоль) в ОМЕ (60 мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Леткі речовини видаляли іп масо і одержаний осад розчиняли в ЕюдАс і промивали водою. Органічний шар висушували над Маг5О»4, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕЮ Ас) з одержанням продукту (проміжна сполука 21, 5,09 г, вихід 74 95). "Н ЯМР (300
МГц, ОМ5Оо-йв) 5 1,26 та 1,39 (9Н, з х2) ротамери, 2,11- 2,23 (1Н, т), 2,31-2,43 (1Н, т), 3,43 (1Н, ада), 3,50 -3,59 (1Н, т), 4,25-4,40 (2Н, т), 5,07-5,22 (2Н, т), 7,31 -7,40 (5Н, т); маса/заряд (Е5")
ІМ-АНЕ - 347.
Проміжна сполука 22: (4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(бут-2-еніл)піролідин-1,2- дикарбоксилат (25,48)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 21, 5,09 г, 14,7 ммоль) і кротилбромід (2,27 мл, 22,0 ммоль) розчиняли в ТНЕ (100 мл) і розчин охолоджували до 78 "С в атмосфері М». Розчин обробляли за допомогою додавання краплями розчину КНМО5 (0,5 М в толуолі, 44,1 мл, 22,0 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. Неочищену реакційну суміш гасили водою і леткі речовини видаляли іп масио. Неочищену суміш розбавляли в ЮОСМ і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над Маг5О»х, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(ЮдАс) з одержанням продукту (проміжна сполука 22, 4,6 г, вихід 78 95) у вигляді суміші ротамерів і Е/2 олефінів. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,26 - 1,43 (9Н, т), 1,59 - 1,66 (ЗН, т), 2,07 - 2,17 (1Н, т), 2,32 - 2,48 (2Н, т), 2,57 - 3,12 (2Н, т), 3,35 - 3,82 (1Н, т), 4,20 - 4,38 (1Н, т), 5,02 - 5,22 (2Н, т), 5,24 - 541 (1Н, т), 5,46 - 5,68 (ІН, т), 7,28 - 7,42 (БН, т); маса/заряд (Еб5") МАНІ" - 401.
Проміжна сполука 24: (25,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат і проміжна сполука 25: (2К,4К)-2-бензил- 1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат
Дихлорид біс(1,5-циклооктадієн)діїридію(І) (772 мг, 1,15 ммоль) і бісідифенілфосфіно)метан (883 мг, 2,30 ммоль) додавали в круглодонну колбу, висушену в печі. Колбу закупорювали та продували за допомогою М2г. Тверді речовини розчиняли в ОСМ (66 мл) і повільно додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (3,67 мл, 25,3 ммоль) у розчин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. (4К)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2- (бут-2-еніл)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 22, 4,60 г, 11,5 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ОСМ (44 мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ і гасили водою. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг2504, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(ОАс) з одержанням (4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо- 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 23, 2,7 г, вихід 44 95). Очищений матеріал піддавали хіральній ЕС (колонка СпПігаІрак
І, 21,2 х250 мм, 5 мкм, температура - 23 "С, рухома фаза - 0-7 95 Меон (ваг./0,2 95
МНаАОН): СО», УФ-виявлення за 220 нм, навантаження - 16,8 мг/введ., конц.- 112,5 нг/мл в
МеоОонН, швидкість потоку ї- 70 мл/хв., тиск на виході - 100 бар| з одержанням двох діастереомерів. Стереохімія для основного діастереомеру, який являє собою проміжну сполуку 25, була присвоєна на основі анти-додавання продукту і для мінорного діастереомеру, який являє собою проміжну сполуку 24, на основі син-додавання продукту.
Проміжна сполука 24 (436 мг): (25,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (400 МГц, рМ50-йв) 5 0,58 - 0,70 (2Н, т), 1,17 (12Н, 5), 1,25 -1,40 (13 Н, т), 1,74-1,83 (1Н, 5), 2,00 - 2,11 (2Н, т), 2,38-2,47 (1Н, т), 3,07 - 3,16 (1Н, т), 3,81 (1Н, т), 4,29 - 4,34 (1Н, т), 5,04 - 5,17 (2Н, т), 7,34 - 7,39 (т, 5Н); маса/заряд (Еб5") (МАНІ: - 529.
Проміжна сполука 25 (1,60г) (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (400 МГу, рМ50-йв) б 0,56 - 0,73 (2Н, т), 0,98 - 1,13 (ІН, т), 1,17 (12Н, 5), 1,26 - 1,37 (1ЗН, т), 1,66 - 1,79 (ІН, т), 2,01 - 2,22 (2Н, т), 2,34 - 2,47 (1Н, т), 3,60 (1Н, Бг аа), 4,29 - 4,95 (ІН, т), 5,04 - 5,18 (2Н, т), 7,91 - 7,40 (5Н, т); маса/заряд (Ее") (МАНІ. - 529.
Проміжна сполука 26: (25,4К)-4-аміно-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота (25,4К)-2-Бензил-1-трет-бутил-4- азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 24, 236 мг, 0,447 ммоль) розчиняли в етилацетаті (4,5 мл) і обробляли за допомогою Ра/сС (10 ваг. 95, 119 мг, 0,112 ммоль). Колбу оснащували балоном з Нг5 і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та промивали за допомогою метанолу. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням продукту (проміжна сполука 26, 275 мг, вихід 100 95), який застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 0,64 - 0,71 (2Н, М), 1,17 (12Н, 5), 1,27 - 1,40 (15БН, т), 1,57 - 1,82 (4Н, т), 1,98-2,08 (ЗН, т), 3,70 - 3,78 (ІН, т); маса/заряд (Еб") (МАНІ - 413.
Приклад 6: (25,4К)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали трифтороцтову кислоту (0,69 мл, 8,9 ммоль) в розчин (25,4К)-4-аміно-1-(трет- бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 26, 184 мг, 0,446 ммоль) в ОСМ (4 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену амінокислоту розчиняли в ЕСО (2 мл) і 1 М водн. НСІ (2 мл). Додавали 60 фенілборонову кислоту (109 мг, 0,894 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою ЕбО. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 60 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 2 М аміаку/метанолу. Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедібзер КІ СоїдФ С18Аа, від О до 100 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (25,4К)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 6, 38 мг, вихід 37 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 02О) 56 0,72 (2Н, а), 1,09 - 1,19 (1ТН, т), 1,22 - 1,39 (ЗН, т), 1,65 - 1,76 (2Н, т), 1,95 - 2,04 (1Н, т), 2,58 - 2,64 (1Н, т), 2,87 - 2,94 (1Н, т), 3,48 - 3,57 (2Н, т); маса/заряд (Еб") (МАНІ - 231.
Приклад 7: (2К,4К)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота о о о
Вос Вос Вос 7, ОВп т, ОН т, ОН
Ма Со нн Ся ме че на а "
Проміжна сполука 25 Проміжна сполука 27 Приклад 7
Проміжна сполука 27: (2К,4К)-4-аміно-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота (28,48)-2-Бензил-1-трет-бутил-4- азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 25, 688 мг, 1,30 ммоль) розчиняли в етилацетаті (13 мл) і метанолі (4 мл) і обробляли за допомогою Ра/сС (10 ваг. 95, 346 мг, 0,325 ммоль). Колбу оснащували балоном з
Не ії суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та промивали за допомогою метанолу. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням продукту (проміжна сполука 27, 500 мг, вихід 93 95), який застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 0,67 (2Н,
У), 0,94-1,00 (1Н, т), 1,17 (12Н, 5), 1,22 -1,38 (11Н, т), 1,43 - 1,53 (1Н, т), 1,85 (ІН, а), 2,00 - 2,15 (2Н, т), 3,23 (2Н, ад), 3,58 - 3,61 (ІН, т), 3,80 - 3,88 (1Н, т), 8,96 (2Н, т); маса/заряд (Е5")
ІМ-АНІ: - 413.
Приклад 7: (2К,4К)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали трифтороцтову кислоту (1,02 мл, 13,3 ммоль) в розчин (2К,4К)-4-аміно-1-(трет- бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 27, 275 мг, 0,667 ммоль) в ЮОСМ (4 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену амінокислоту розчиняли в ЕСО (2 мл) і 1 М водн. НСІ (2 мл). Додавали фенілборонову кислоту (163 мг, 1,34 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою ЕбО. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 60 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 2 М аміаку/метанолу. Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (КедібЗер КГ боїдФ С18вАад, від О до 10 95 ї до 100 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К4К)-4-аміно-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 7, 53 мг, вихід 34 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 0,76 (2Н, 49, 1,10 - 1,46 (4Н, т), 1,62 - 1,71 (ІН, т), 1,84 - 1,96 (1Н, т), 2,10 - 2,21 (1Н, т), 2,22 - 2,32 (1Н, т), 3,07 (1Н, да), 3,46 (1Н, аа), 3,71 (1Н, квін.); маса/заряд (Е5-) (МАНІ: - 231.
Приклад 8: (2К,4К)-4-(5)-2-амінопропанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота здо ОН зон 7 Тов о) пото т ні Сл нд Сл пд СА он ! а МНВос Се Мн, он
Проміжна сполука 27 Проміжна сполука 28 Приклад 8
Проміжна сполука 28: (2к4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота
Триетиламін (0,18 мл, 1,3 ммоль) і НАТИ (213 мг, 0,560 ммоль) додавали послідовно в розчин Вос-Аіа-ОН (106 мг, 0,560 ммоль) в ОМЕ (2,4 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. (2К,4К)-4-Аміно-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 27, 210 мг, 0,509 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ОМЕ (2,4 мл).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували і безпосередньо очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/КЖхКО Ас) з одержанням продукту (проміжна сполука 28, 236 мг, вихід 79 95) у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 0,65-0,72 (2Н, т), 1,11 - 1,18 (18Н, т), 1,26-1,37 (2ОН, т), 1,63 - 1,73 (ІН, т), 2,02 - 2,25 (2Н, т), 3,09 - 3,20 (ІН, т), 3,59 - 3,72 (1Н, т), 3,83 - 3,94 (ІН, т), 4,18 - 4,29 (ІН, т), 6,80 (1Н, Бг 5), 7,96 (1Н, 5), 13,78 (1Н, Ьг 5); маса/заряд (Е5") (МАНІ. (- 584.
Приклад 8: (2К,4К)-4-(5)-2-амінопропанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали трифтороцтову кислоту (0,62 мл, 8,1 ммоль) в розчин (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 28, 236 мг, 0,404 ммоль) в ОСМ (4 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену амінокислоту розчиняли в ЕТО (2 мл) і 1 М водн. НСІ (2 мл). Додавали фенілборонову кислоту (99 мг, 0,81 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою ЕС2О. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 60 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 2 М аміаку/метанолу. Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедізер КІ СоідФ С18Ад, 0-10 95 ацетонітрилу у воді) З одержанням (2к,4кК)-4-((5)-2-амінопропанамідо)-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 8, 18 мг, вихід 15 95) у вигляді білої твердої речовини і суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 0,69 (2Н, аю, 1,05 - 1,14 (1Н, т), 1,21 (ЗН, а), 1,23-1,35 (ЗН, т), 1,65 (1Н, а), 1,91-1,96 (1Н, т), 2,17 (1Н, аа), 2,35 (1Н, аа), 3,26 (ІН, аа), 3,46 - 3,57 (2Н, т), 4,29 - 4,34 (1Н, т); маса/заряд (Еб") (МАНІ: - 302.
Приклад 9: (2К4кК)-4-((5)-2-аміно-3-метилбутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота о о бе у уА дя. оон т, ОН 7 Тон о о З нд ща У ща у Сон !
Се МНВос Се Мн, он
Проміжна сполука 27 Проміжна сполука 29 Приклад 9
Проміжна сполука 29: (2К4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-
З-метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонова кислота
Триетиламін (0,21 мл, 1,5 ммоль) і НАТИ (254 мг, 0,668 ммоль) додавали послідовно в розчин Вос-мМаІ-ОН (145 мг, 0,668 ммоль) в ОМЕ (2,9 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. (2К,4К)-4-Аміно-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 27, 250 мг, 0,606 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ОМЕ (2,9 мл).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували і безпосередньо очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/КХКО Ас) з одержанням продукту (проміжна сполука 29, 250 мг, вихід 67 95) у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 0,64 - 0,73 (2Н, т), 0,73 - 0,85 (6Н, т), 1,13 - 114 (1Н, т), 1,17 (12Н, 5), 1,22 - 1,42 (22Н, т), 1,56 - 1,75 (1Н, т), 1,79 - 1,97 (1Н, т), 2,00 - 2,26 (2Н, т), 3,08 - 3,24 (1Н, т), 3,54 - 3,77 (2Н, т), 4,12 - 4,96 (1Н, т), 6,58 (1Н, ї), 7,96 - 8,03 (2Н, т); маса/заряд (Е5") МАНІ" - 584.
Приклад 9: (2К4кК)-4-((5)-2-аміно-3-метилбутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота
Додавали трифтороцтову кислоту (0,63 мл, 8,2 ммоль) в розчин (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 293, 250 мг, 0,409 ммоль) в ОСМ (4 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену амінокислоту розчиняли в ЕБ2О (2 мл) і 1 М водн. НСІ (2 мл). Додавали фенілборонову кислоту (99 мг, 0,81 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою Еї2О. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак КЕхп СХ бО сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 2 М аміаку/метанолу.
Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедізер КГ бод С18вАд, 0-10 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,4К)-4-((5)-2-аміно-3- метилбутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 9, 28 мг, вихід 20 оо) у вигляді білої твердої речовини і суміші ротамерів. "Н ЯМР (300 МГц, 020) б 0,66 - 0,76 (2Н, т), 0,85 (6Н, аа), 1,07 - 1,43 (4Н, т), 1,55 - 1,68 (ІН, т), 1,77 - 1,97 (2Н, т), 2,13 - 2,33 (2Н, т), 3,07 (ІН, а), 3,08 - 3,16 (1Н, т), 3,37 - 3,48 (ІН, т), 4,27 - 4,40 (ІН, т); маса/заряд (ЕЕ) (МАНІ - 330.
Приклад 10: (2К4к)-4-(В)-2-аміно-3-метилбутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота ме Й ме І ме п дк де ре - дДЩ ут ж о ми СА о МН, Сл мМ че
МНВос
Проміжна сполука 25 Проміжна сполука 30 Проміжна сполука 31 о о
Вос М 7 он з, он
МН Ся ух вон
Ї Со я он
МНВос Мн,
Проміжна сполука 32 Приклад 10
Проміжна сполука 30: (2К4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат
Додавали каталізатор І іпаїаг (5 ваг. 95, 0,275 г, 2,58 ммоль) в розчин (28,48)-2-бензил-1- трет-бутил-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 25, 1,56г, 2,95 ммоль) в ТНЕ (25мл). Суспензію перемішували в атмосфері водню (балон, колбу вакуумували та заповнювали знову воднем х3) за кімнатної температури протягом 8,5 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеОН, фільтрували через діатомову землю і фільтрат концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (1-45 9 МеоОН в ОСМ) з одержанням (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 1,01 г, вихід 68 оо) у вигляді смоли й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, СО»2Сіг) 5 0,74 (2Н, 4), 1,20 - 1,22 (14Н, т), 1,23 - 1,29 (2Н, т), 1,32 (6Н, 5), 1,37 - 1,42 (БН, т), 1,74 - 1,83 (ІН, т), 1,83 - 1,93 (ІН, т), 2,11 - 2,19 (0,6Н, т), 2,21 - 2,32 (1,4Н, т), 3,19 (0,4Н, аа), 3,28 (0,6Н, аа), 3,44 - 3,51 (ІН, т), 3,63 (1Н, ад), 5,07 - 5,20 (2Н, т), 7,28 - 7,34 (1Н, т), 7,34 - 7,41 (4Н, т); маса/заряд (Е5")
ІМАНІ: - 503.
Проміжна сполука 31: (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((В)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат
М,М-Діїізопропілетиламін (0,235 мл, 1,34 ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину НАТИ (245 мг, 0,64 ммоль) і Вос-0-МаІ-ОН (117 мг, 0,54 ммоль) в ЮОМЕ (2 мл) за кімнатної температури. Розчин перемішували протягом 20 хв. і потім додавали розчин (2К,4К)- 2-бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 270 мг, 0,54 ммоль) в ОМЕ (2 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 2,5 год., розбавляли за допомогою ЮСМ (30 мл) і послідовно промивали водою (З х 25 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл).
Органічний шар висушували над Мо95О54, фільтрували та концентрували до сухого стану.
Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (5-65 96 ЕАс в гексанах) з одержанням (2К4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((Н)-2-(«трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 31, 239 мг, вихід 63 95) у вигляді безбарвної піни й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, СОг2гсСіг) б 0,74 - 0,81 (2Н, т), 0,84 (ЗН, а), 0,87 - 0,94 (ЗН, т), 1,24 (12Н, 5), 1,26 - 1,34 (2Н, т), 1,37 (БН, 5), 1,40 - 1,43 (2Н, т), 1,45 (4Н, 5), 1,46 (9Н, 5), 1,78 - 1,89 (1Н, т), 1,95 - 2,07 (2Н, т), 2,21 - 2,29 (0,6Н, т), 2,31 - 2,46 (1,4Н, т), 3,51 - 3,60 (1,5Н, т), 3,65 (0,5Н, Бг а), 3,72 (1Н, рг аа), 4,49 -4,58 (1Н, т), 5,01 (ІН, рг а), 5,19 - 5,29 (2Н, т), 6,93 - 7,09 (ІН, т), 7,36 - 7,40 (1Н, т), 7,43 (4Н, що здається а); маса/заряд (Еб") МАНІ - 702.
Проміжна сполука 32: (2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((В)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-
З-метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонова кислота
Ра/С (10 ваг. 95, 25 мг, 0,23 ммоль) додавали в розчин (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((Н)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1ї,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 31, 239 мг, 0,34 ммоль) в ЕЮАс (4 мл). Суспензію перемішували в атмосфері водню (балон, колбу вакуумували та заповнювали знову воднем х3) за кімнатної температури протягом 2 год.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеоОнН, фільтрували через діатомову землю і фільтрат концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (2-45 9 МеоН в ОСМ) з одержанням (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-(А)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 32, 196 мг, вихід 94 95) у вигляді білої твердої речовини й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,63 - 0,71 (2Н, т), 0,75 - 0,82 (6Н, т), 1,15 (12Н, 5), 1,21 - 1,30 (2Н, т), 1,32 (6Н, 5), 1,936 (1ЗН, Бу 5), 1,61 - 1,72 (1Н, т), 1,81 - 1,90 (1Н, т), 1,92 - 2,05 (2Н, т), 2,05-2и13 (0,6Н, т), 2,13 - 2,28 (1,4Н, т), 3,03 - 3,14 (ІН, т), 3,62 (0,6Н, 1), 3,66 (1,4Н, У, 4,18 - 429 (1Н, т), 6,59 (1Н, а), 7,99 (1Н, ру 5), 12,48 (0,4Н, Бг 5), 12,65 (0,6Н, Бг 5); маса/заряд (Е5-) МАНІ: - 612.
Приклад 10: (2К4к)-4-(В)-2-аміно-3-метилбутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,37 мл, 4,8 ммоль) до перемішуваного розчину (2К,48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((В)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 32, 195 мг, 0,32 ммоль) в ОСМ (2 мл). Реакційний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 22 год. і потім концентрували за зниженого тиску. Неочищену амінокислоту розчиняли в 1 М водн. НСІ (2 мл) і ЕБО (2 мл). Додавали фенілборонову кислоту (117 мг, 0,96 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 5 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО (20 мл) і води (5 мл) і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою ЕСО і водний шар ліофілізували.
Одержану тверду речовину розчиняли в Меон (3 мл) і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 20 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в розчині МеОнН (20 мл). Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедізер КІ СоїдФ С18, 0-80 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,4К)-4-(В)-2-аміно-3-метилбутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонової кислоти (приклад 10, 46 мг, вихід 44 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 5 0,73 - 0,80 (2Н, т), 0,90 (6Н, що здається 1), 1,13 - 1,25 (1Н, т), 1,26 - 1,35 (1Н, т), 1,40 (2Н, квін.), 1,68 - 1,80 (1Н, т), 1,85 - 1,96 (1Н, т), 2,00 (1Н, а), 2,29 (1Н, аа), 2,37 - 2,45 (ІН, т), 3,18 (ІН, а), 3,28 (1Н, аа), 3,59 (1Н, аа), 4,36 - 4,49 (1Н, т); маса/заряд (Е5") (МАНІ - 330.
Приклад 11: (2К,4К)-4-((5)-2-аміно-3,3-диметилбутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота о о
Вос Вос
М М й ОВп 7, ОВп ном С лю у в7 о ' ва
МНВос . Проміжна сполука 33
Проміжна сполука 30 о
Вос о
М Вос 7 тон М о , 7, ОН
МН СА -09 » 5 С о І
МНВос ОН
Мн,
Проміжна сполука 34
Приклад 11
Проміжна сполука 33: (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-
З,З-диметилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат
М,М-Діїізопропілетиламін (0,165 мл, 0,95 ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину НАТИ (158 мг, 0,42 ммоль) і Вос- Пе-ОН (92 мг, 0,40 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) за кімнатної температури. Розчин перемішували протягом 15 хв. і потім додавали розчин (2К,4К)-2-бензил- 1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 190 мг, 0,38 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом З год., розбавляли за допомогою ЕОАс (30 мл) і послідовно промивали водою (З х 25 мл), насиченим водним розчином МанНсо»з (30 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл). Органічний шар висушували над Мд5О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (5- б5 95 БЕЮАс ов огексанах) з одержанням (2К.4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 33, 261 мг, вихід 96 95) у вигляді білої твердої речовини й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,69 (2Н, а), 0,87 (9Н, 5), 1,17 (12Н, 5), 1,26 (БН, 5), 1,29 - 1,32 (ІН, т), 1,34 (БН, 5), 1,98 (ОН, 5), 1,72 - 1,85 (1Н, т), 1,90 - 2,08 (2Н, т), 2,06 - 2,18 (1Н, т), 2,22 - 2,35 (2Н, т), 3,11 - 3,22 (1Н, т), 3,68 - 3,81 (2Н, т), 4,23 - 4,37 (1Н, т), 5,06 - 5,19 (2Н, т), 6,40 (ІН, У, 7,31 - 7,40 (5Н, т), 8,11 (1Н, а); маса/заряд (Е5) (МаМар: - 738.
Проміжна сполука 34: (2К4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-
З,З-диметилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонова кислота
Ра/сС (10 ваг. 95, 25 мг, 0,23 ммоль) додавали в розчин (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1ї,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 33, 260 мг, 0,36 ммоль) в ЕЮАс (4 мл). Суспензію перемішували в атмосфері водню (балон, колбу вакуумували та заповнювали знову воднем х3) за кімнатної температури протягом 15 год.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеоОнН, фільтрували через діатомову землю і фільтрат концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (2-10 90 МеоН в ОСМ) з одержанням (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 34, 207 мг, вихід 91 95) у вигляді білої твердої речовини й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,63 - 0,72 (2Н, т), 0,86 (9Н, 5), 1,09 - 1,20 (14Н, т), 1,21 - 1,30 (2Н, т), 1,933 (БН, 5), 1,35 - 1,38 (ІЗН, т), 1,61 - 1,73 (1Н, т), 1,89 - 2,11 (2Н, т), 2,14- 2,27 (1Н, т), 3,06 - 403,14 (1Н, т), 3,59 - 3,72 (1Н, т), 3,72 - 3,80 (1Н, т), 4,20 - 4,30 (1Н, т), 6,935 (1Н, а), 8,08 (1Н, Ббг 5), 12,47 (0,4Н, Біг 5), 12,63 (0,6Н, Ьг 5); маса/заряд (Еб") (МАНІ - 626.
Приклад 11: (2К,4К)-4-((5)-2-аміно-3,3-диметилбутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,38 мл, 4,9 ммоль) до перемішуваного розчину (2к4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3- диметилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 34, 206 мг, 0,33 ммоль) в ОСМ (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 год. і потім концентрували за зниженого тиску. Неочищену амінокислоту розчиняли в 1 М водн. НСІ (4 мл) і ЕБО (4 мл). Додавали фенілборонову кислоту (120 мг, 0,99 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом З год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО (20 мл) і води (5 мл) і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою ЕСО і водний шар ліофілізували.
Одержану тверду речовину розчиняли в Меон (3 мл) і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 20 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в розчині МеОнН (20 мл). Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедізер КІ СоїдФ С18, 2-50 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,4К)-4-((5)-2-аміно-3,3-диметилбутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин- 2-карбонової кислоти (приклад 11, 40 мг, вихід 35 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 5 0,72 (2Н, й), 0,89 (9Н, 5), 1,10 - 1,21 (ІН, т), 1,22 - 1,30 (1Н, т), 1,35 (2Н, квін.), 1,64 - 1,75 (1Н, т), 1,90 - 2,02 (1Н, т), 2,22 - 2,34 (2Н, т), 3,04 (ІН, 5), 3,22 (1Н, аа), 3,56 (1Н, аа), 204,41 (1Н, квін.); маса/заряд (Еб5") МАНІ. - 344.
Приклад 12: (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-((5)-піролідин-2-карбоксамідо)піролідин-2- карбонова кислота о о
Вос Вос
М М
7 ОВп т, 00 ОВп
НМ че МН во о о
МАВос й Проміжна сполука 35
Проміжна сполука 30 о
Вос о
М Вос по тон М о , 7, ОН ся ри ВА
МН вч он
МН вт7 о Ї
МВос ва 5 он
МН
Проміжна сполука Зб
Приклад 12
Проміжна сполука 35: (2кК,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбоксамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат
М,М-Діїізопропілетиламін (0,182 мл, 1,04 ммоль) додавали повільно до перемішуваного розчину НАТИи (175 мг, 0,46 ммоль) і Вос-Рго-ОН (94 мг, 0,44 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) за кімнатної температури. Розчин перемішували протягом 20 хв. і потім додавали розчин (2К,4К)-2-бензил- 1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 210 мг, 0,42 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., розбавляли за допомогою ЕОАс (30 мл) і послідовно промивали водою (З х 25 мл), насиченим водним розчином МаНсо»з і насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл). Органічний шар висушували над М950О054, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (5- 100 95 ЕОАс ов огексанах) з одержанням (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбоксамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 35, 249 мг, вихід 85 95) у вигляді безбарвної плівки й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, СО2сСіг) б 0,68 - 0,79 (2Н, т), 1,20 (12Н, 5), 1,91 (БН, 5), 1,936 - 1,48 (16Н, т), 1,74 - 1,87 (ЗН, т), 1,89 - 2,10 (ЗН, т), 2,13 - 2,46
(2Н, т), 5,27 - 3,40 (ІН, т), 3,44 (2Н, Бі 5), 3,50 - 3,64 (2Н, т), 3,78 - 4,05 (1Н, т), 4,49 (ІН, ру 5), 5,10 - 5,27 (2Н, т), 7,10 (1Н, Бу в), 7,30 - 7,42 (5Н, т); маса/заряд (Ее) (МАНІ: - 700.
Проміжна сполука 36: (2к4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбоксамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота
Ра/сС (10 ваг. 95, 25 мг, 0,23 ммоль) додавали в розчин (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)- 1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбоксамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1ї,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 35, 249 мг, 0,36 ммоль) в ЕЮАс (4 мл). Суспензію перемішували в атмосфері водню (балон, колбу вакуумували та знову заповнювали воднем х3) за кімнатної температури протягом 5 год.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеонН, фільтрували через діатомову землю та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням (2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- ((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-карбоксамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 36, 207 мг, вихід 87 95) у вигляді безбарвної плівки й у вигляді суміші ротамерів, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, СО2гСіг) 6 0,66 - 0,83 (2Н, т), 1,21 (12Н, 5), 1,34 - 1,51 (21Н, т), 1,63 - 1,97 (4Н, т), 2,06 (1Н, т), 2,11 - 2,29 (2Н, т), 2,33 - 2,67 (1Н, т), 3,24 - 3,52 (ЗН, т), 3,53 - 3,67 (ІН, т), 4,15 - 4,34 (ІН, т), 4,47 - 4,74 (ІН, т), 6,76 - 7,23 (1Н, т), 7,17 - 7,69 (1Н, т), 9,74 (1Н, рі 5); маса/заряд (Е5") МАНІ" - 610.
Приклад 12: (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-((5)-піролідин-2-карбоксамідо)піролідин-2- карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,518 мл, 6,73 ммоль) до перемішуваного розчину (2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2- карбоксамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 36, 205 мг, 0,34 ммоль) в ОСМ (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. і потім концентрували за зниженого тиску. Неочищену амінокислоту розчиняли в 1 М водн. НСІ (4 мл) ії ЕСО (4 мл). Додавали фенілборонову кислоту (123 мг, 1,01 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО (20 мл) і води (5 мл) і шари розділяли.
Водний шар промивали за допомогою ЕСО і водний шар ліофілізували. Одержану тверду речовину розчиняли в Меон (3 мл) і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Ехп СХ 20 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в розчині Меон (20 мл). Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедібер КІ боб С18, 0-50 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-((5)-піролідин-2-карбоксамідо)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 12, 89 мг, вихід 81 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 0,70 - 0,79 (2Н, т), 1,11 - 1,23 (1Н, т), 1,24 - 1,33 (1Н, т), 1,34 - 1,42 (2Н, т), 1,60 - 1,71 (ІН, т), 1,81 - 1,91 (ЗН, т), 1,91 - 1,99 (ІН, т), 2,18 (ІН, аа), 2,22 - 2,29 (1Н, т), 2,40 (1Н, аа), 3,08 - 3,16 (1Н, т), 3,16 - 3,22 (1Н, т), 3,25 (1Н, аа), 3,48 (1Н, аа), 3,99 (1Н, аа), 4,29 - 4,38 (1Н, т); маса/заряд (Е5") (МАНІ - З28.
Приклад 13: (2К,4К)-4-(2-аміноацетамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота о о
Вос Вос
М М
7, ОоВп т, ОВп нм С» й в-о
І 4 ВоснМ | 4 о о й Проміжна сполука 37
Проміжна сполука 30 о о Вос
Вос М де 58 7, ОН о , о С Ше С он ой в нм Щі я
ВоснМ ї 4 ? он о
Проміжна сполука 40 Приклад 13
Проміжна сполука 37: (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)ацетамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат М,М-Діїзопропілетиламін (0,182 мл, 1,04 ммоль) додавали повільно до перемішуваного розчину НАТО (175 мг, 0,46 ммоль) і Вос-СІу-ОН (77 мг, 0,44 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) за кімнатної температури. Розчин перемішували протягом 20 хв. і потім додавали розчин (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 210 мг, 0,42 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл). Реакційний розчин перемішували протягом 2 год., розбавляли за допомогою ЕТОАс (30 мл) і послідовно промивали водою (3 х 25 мл), насиченим водним розчином МанНСОз і насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл). Органічний шар висушували над Мдо5О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (10-100 906 ЕЮАс в гексанах) з одержанням (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)ацетамідо)-2-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 37, 235 мг, вихід 85 905) у вигляді безбарвної плівки й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, СО2гСіг) 6 0,70 - 0,78 (2Н, т), 1,12-1,18 (1Н, т), 1,20 (12Н, 5), 1,25 - 1,30 (1ТН, т), 1,33 (БН, 5), 1,43 (15Н, 5), 1,74 - 1,86 (1Н, т), 1,95 (0,5Н, Бг а), 2,03 (0,5Н, рг а), 2,15 - 2,26 (1Н, т), 202,26 -2,37 (1Н, т), 2,40 (ІН, да), 3,43 - 3,57 (ЗН, т), 3,57 - 3,64 (1Н, т), 4,50 (1Н, Буг 5), 5,03 (0,5Н,
Бе 5), 5,10 (0,5Н, Біг 5), 5,13 - 5,25 (ІН, т), 7,01 (1Н, аа), 7,32 - 7,37 (1Н, т), 7,96 - 7,41 (4Н, т); маса/заряд (Е5") МАНІ" - 660.
Проміжна сполука 38: (2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)ацетамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота Ра/сС (10 ваг. 95, 25 мг, 0,23 ммоль) додавали в розчин (28,48)-2-бензил-1-трет-бутил-4-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)ацетамідо)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 37, 233 мг, 0,35 ммоль) в ЕЮАс (4 мл). Суспензію перемішували в атмосфері водню (балон, колбу вакуумували і знову заповнювали воднем х3) за кімнатної температури протягом 6 год.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеОН, фільтрували через діатомову землю і фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням (2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(2- (трет-бутоксикарбоніламіно)ацетамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 38, 176 мг, вихід 87 95) у вигляді безбарвної плівки й у вигляді суміші ротамерів, яку застосовували без додаткового очищення.
ІН ЯМР (500 МГц, СО»2Сіг) б 0,65 - 0,80 (2Н, т), 1,11 - 1,18 (ІН, т), 1,18 - 1,23 (12Н, т), 1,25 - 1,82 (ІН, т), 1,36 - 1,45 (1ЗН, т), 1,47 (7Н, 5), 1,70 - 1,83 (0,4Н, т), 1,84 - 1,95 (0,6Н, т), 2,06 - 2,27 (2Н, т), 2,33 - 2,47 (0,4Н, т), 2,63 (0,6Н, Бг а), 3,44 - 3,62 (2Н, т), 3,63 - 3,82 (2Н, т), 4,28 (0,6Н, Бу 5), 4,36 - 4,60 (0,4Н, т), 5,26 (0,6Н, Буг 5), 5,58 - 5,90 (0,3Н, т), 6,83 (0,6Н, бБг 5), 6,97 - 7,44 (0,4Н, т); маса/заряд (Е5") (МАНІ - 570.
Приклад 13: (2К,4К)-4-(2-аміноацетамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,476 мл, 6,18 ммоль) до перемішуваного розчину (2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)ацетамідо)-2-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 38, 176 мг, 0,31 ммоль) в ОСМ (2 мл). Реакційний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. і потім концентрували за зниженого тиску. Неочищену амінокислоту розчиняли в 1 М водн. НСІ (4 мл) ії ЕСО (4 мл). Додавали фенілборонову кислоту (113 мг, 0,93 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО (20 мл) і води (5 мл) і шари розділяли.
Водний шар промивали за допомогою ЕО і водний шар ліофілізували. Одержану тверду речовину розчиняли в Меон (3 мл) і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Ехп СХ 20 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в розчині Меон (20 мл). Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (КеаізЗер КІ СоїдФ С18, від О до 40 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням /(2К,4К)-4-(2-аміноацетамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 13, 62 мг, вихід 70 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, О2О) 5 0,76 (2Н. І), 1,15 - 1,25 (ІН, т), 1,26 - 1,34 (1Н, т), 1,36 - 1,46 (2Н, т), 1,69 - 1,79 (ІН, т), 2,00 (ІН, ааа), 2,27 (1Н, ад), 2,44 (1Н, аа), 3,33 (1Н, аа), 3,42 (2Н, 5), 3,59 (1Н, аа), 4,36 - 4,45 (1Н, т); маса/заряд (Еб5") МАНІ" - 288.
Приклад 14: (2К,4К)-4-((5)-2-амінобутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота о о
Вос Вос
М М
- ОВп т, ОВп нм С МН в7о а а
МНВос . Проміжна сполука 39
Проміжна сполука 30 о о Вос
Вос М
М 7 тон т, ОВп о . о С МВШ- 52525202 С пон р у. ВК 1 он
С МН,
МНВос
Проміжна сполука 40 Приклад 14
Проміжна сполука 39: (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)бутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат НАТИ (804 мг, 2,11 ммоль) додавали в розчин Вос-АБри-
ОН (430 мг, 2,11 ммоль) в ОМЕ (4 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. (2К,4К)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-ї,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 30, 885 мг, 1,76 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ЮМЕ (З мл). Додавали М,М- дізопропілетиламін (0,75 мл, 4,3 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавляли водою (15 мл) і ЕСО (10 мл).
Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕСО (2 х 10 мл). Об'єднані органічні речовини промивали 5 95 водним розчином хлориду літію (10 мл), висушували над Мдзох, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(ОАс) з одержанням (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)бутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 39, 766 мг, вихід 63 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 0,70 - 0,84 (БН, т), 1,09 - 1,19 (1Н, т), 1,21 (12Н, 5), 1,36 - 1,46 (18Н, т), 1,46 - 1,97 (7Н, т), 2,12 - 2,45 (2Н, т), 3,45 - 3,60 (ІН, т), 3,68 (ІН, Бг а), 3,78 - 3,94 (ІН, т), 4,42 - 4,64 (ІН, т), 4,73 - 5,03 (1Н, т), 5,07 - 5,33 (2Н, т), 7,09 (1Н, Брг а), 7,28 - 7,40 (5Н, т). маса/заряд (Е5") МАНІ" - 688.
Проміжна сполука 40: (2к4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)бутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота (2К4К)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)бутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 39, 766 мг, 1,11 ммоль) розчиняли в
ЕЮАс (11 мл) і обробляли за допомогою Ра/С (10 ваг.9У», 119 мг, 0,11 ммоль). Колбу оснащували балоном з Нге і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури.
Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю і промивали за допомогою ЕАс і метанолу. Фільтрат концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕКОАс) з одержанням (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)бутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 40, 470 мг, вихід 70 905) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 0,67 - 0,82 (2Н, т), 0,89 (ЗН, біг у), 1,11 - 1,28 (14Н, т), 1,37 - 1,51 (2ОН, т), 1,53 - 1,65 (1Н, т), 1,65 - 1,94 (2Н, т), 2,02 - 212 (1Н, т), 2,13 - 2,31 (1Н, т), 2,70 (ІН, Бг а), 3,40 - 3,62 (2Н, т), 3,88 - 4,04 (ІН, т), 4,26 (1Н, Бу 5), 5,01 (ІН, Брг 5), 6,73 (1Н, Бг а); маса/заряд (Е5") (МАНІ - 598.
Приклад 14: (2К,4К)-4-((5)-2-амінобутанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали фенілборонову кислоту (192 мг, 1,57 ммоль) в розчин (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)бутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 40, 470 мг, 0,79 ммоль) в 2 М водн. НСІ (5 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і ЕСО (10 мл) і шари розділяли.
Водний шар промивали за допомогою ЕСО (З х 5 мл) і потім ліофілізували до одержання піни.
Органічний шар концентрували під вакуумом. Одержаний осад розбавляли в 4 М НСІ в діоксані (4 мл, 16 ммоль) і одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 20 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і ЕБО (10 мл) і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою ЕБО (З х 5 мл) і потім ліофілізували до одержання піни. Піни з цих двох операцій об'єднували і одержану неочищену амінокислоту очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка ОЗійсусіе Зійабзер ЗРЕ-Н512308-20Х 5 г). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в розчині МеОнН. Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедізер КГ бод
С18Аа9, від 0 до 25 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,4К)-4-((5)-2-амінобутанамідо)-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 14, 96 мг, вихід 39 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 5 0,55 - 0,82 (2Н, т), 0,88 (ЗН, У, 1,12 - 1,48 (4Н, т), 1,56 - 1,81 (ЗН, т), 1,86- 2,10 (1Н, т), 2,12 - 2,53 (2Н, т), 3,15 - 3,37 (1Н, т), 3,41 - 3,53 (1Н, т), 3,62 (1Н, аа), 4,35 - 4,52 (ІН, т); маса/заряд (Е5") (М-Н2О--НІ" - 298.
Приклад 15: (2К,4К)-4-(25,35)-2-аміно-3-метилпентанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота о о
Вос Вос
М М
7, ОВп т, ОВп ням С хе МН в7о ща а
МНВос . Проміжна сполука 41
Проміжна сполука 30
Вос Й о
М Вос 7 Тон М
С» ; о І
МНВос он
Мн,
Проміжна сполука 42
Приклад 15
Проміжна сполука 41: (2К4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((25,35)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат НАТИ (804 мг, 2,11 ммоль) додавали в розчин Вос-Іе-ОН (489 мг, 2,11 ммоль) в ОМЕ (4 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. (2К,4К)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1ї,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 30, 885 мг, 1,76 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ЮМЕ (З мл). Додавали М,М- дізопропілетиламін (0,75 мл, 4,3 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавляли водою (15 мл) і ЕСО (10 мл).
Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕСО (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали 5 95 водним розчином хлориду літію (10 мл), висушували над М4азох,
фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕІЮАс) з одержанням (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4- (25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентанамід о)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 41, 707 мг, вихід 56 оо) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в) б 0,79 (2Н, Бг 9, 0,83 - 1,05 (8Н, т), 1,12 - 1,21 (1Н, т), 1,24 (12Н, 5), 1,32 - 1,61 (20ОН, т), 1,62 - 2,02 (4Н, т), 2,18 - 2,55 (2Н, т), 3,49 - 3,65 (1Н, т), 3,65 - 3,78 (1Н, т), 3,90 (1Н, бу 5), 4,53 - 4,72 (1Н, т), 4,95 (1Н, Біг 5), 5,07 - 5,43 (2Н, т), 7,16 (1Н, г а), 7,30 - 7,44 (БН, т). маса/заряд (Е5-) (МАНІ - 716.
Проміжна сполука 42: (2К4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(25,35)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-2-карбонова кислота (2К,4К)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-(25,35)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 41, 707 мг, 0,99 ммоль) розчиняли в
ЕЮАс (10 мл) і обробляли за допомогою Ра/С (10 ваг.9», 105 мг, 0,10 ммоль). Колбу оснащували балоном з Н?5 і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури.
Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю і промивали за допомогою ЕоАс і метанолу. Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 42, 603 мг, вихід 98 95), яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІзв) б 0,68 - 0,80 (2Н, т), 0,83 - 0,93 (6Н, т), 1,05 - 1,14 (ІН, т), 1,21 (12Н, 5), 1,28-1,96 (ІН, т), 1,37 - 1,55 (22Н, т), 1,71 - 1,96 (2Н, т), 2,18 - 2,91 (1Н, т), 2,72 (ІН, Бг а), 3,42 - 3,51 (2Н, т), 95,52 - 3,63 (1Н, т), 3,86 - 4,04 (1Н, т), 4,16 - 4,34 (1Н, т), 4,98 (1Н, Бг 49), 6,69 (1Н, Бг 5); маса/заряд (ЕЕ) (МАНІ: - 626.
Приклад 15: (2К,4К)-4-(25,35)-2-аміно-3-метилпентанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота
Додавали трифтороцтову кислоту (1,10 мл, 14,3 ммоль) в розчин (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 42, 603 мг, 0,96 ммоль) в ОСМ (б мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену амінокислоту розчиняли в ЕБО (10 мл) і повторно концентрували під вакуумом. Дані способи повторного розчинення і повторної концентрації повторювали ще двічі. Неочищену амінокислоту потім розчиняли в Е2О (б мл) і 1 М водн. НСІ (б мл). Додавали фенілборонову кислоту (235 мг, 1,93 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом
З год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою ЕТО. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка 5іїїсусіє 5ійазер
ЗРЕ-Н512308-20Х 5 г). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в розчині МеоН. Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедізер КІ бод С18вАа, 0-25 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,4К)- 4-(25,35)-2-аміно-3-метилпентанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 15, 136 мг, вихід 41 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 5 0,55 - 0,81 (2Н, т), 0,89 (6Н, аа), 1,07 - 1,52 (6Н, т), 1,63 - 1,83 (2Н, т), 1,86 - 2,09 (1Н, т), 2,13 - 2,51 (2Н, т), 3,11 - 3,40 (2Н, т), 3,45 - 3,67 (1Н, т), 4,39 - 4,54 (1Н, т); маса/заряд (Еб5-) МАНІ - 344.
Приклад 16: (2К4К)-4-((5)-2-аміно-4-метилпентанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота о о
Вос Вос
М М
---- о - - ж нм Ся я Ся а а
МНВос . Проміжна сполука 43
Проміжна сполука 30 о о мо М 7 Тов т, ОН о й ж о й СА Мн Сов у он
МНВос Мн,
Проміжна сполука 44 Приклад 16
Проміжна сполука 43: (2К4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4- метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат НАТИ (247 мг, 0,65 ммоль) додавали в розчин Вос-І еи-ОН (125 мг, 0,54 ммоль) в
ОСМ (2 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. (2К4К)-2-
Бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин- 1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 30, 272 мг, 0,54 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ОСМ (2 мл). Додавали М,М-діззопропілетиламін (0,19 мл, 1,1 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш потім розбавляли за допомогою ЮСМ (20 мл) і послідовно промивали водою (25 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл). Органічний шар висушували над Мд5О5, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(ОАс) з одержанням (2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 43, 210 мг, вихід 54 95) у вигляді безбарвної піни й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 0,77 (2Н,
І), 0,91 (6Н, а), 1,06 - 1,19 (1Н, т), 1,19 - 1,24 (12Н, т), 1,91 - 1,51 (2ОН, т), 1,50 - 1,63 (2Н, т), 1,73 - 2,02 (2Н, т), 2,17 - 2,55 (2Н, т), 3,35 - 3,75 (2Н, т), 3,84 - 4,06 (1Н, т), 4,35 - 4,75 (2Н, т), 5,00 - 5,46 (2Н, т), 7,08 - 7,22 (1Н, т), 7,28 - 7,42 (5Н, т); маса/заряд (Еб") МАНІ - 716.
Проміжна сполука 44: (2К4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)- 4-метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонова кислота (2К,4К)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4- метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат (проміжна сполука 43, 201 мг, 0,28 ммоль) розчиняли в ЕЮАс (4 мл) й обробляли за допомогою Ра/сС (10 ваг. 95, 100 мг, 0,094 ммоль). Колбу оснащували балоном з
Не ї суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю і промивали за допомогою ЕЮдДс і метанолу. Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням (2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-4-метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 44, 170 мг, вихід 97 95) у вигляді білої твердої речовини і у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 5 0,78 (2Н, ), 0,93 (6Н, а), 1,15 - 1,25 (12Н, т), 1,25 - 1,31 (2Н, т), 1,39 - 1,51 (19Н, т), 1,55 - 1,72 (2Н, т), 1,73 - 1,89 (ІН, т), 2,01- 2,11 (1Н, т), 2,18 - 2,36 (1Н, т), 2,47 - 2,83 (ІН, т), 3,37 - 3,74 (2Н, т), 3,96 - 4АЛО(ІН, т), 4,17 -4,32 (ІН, т), 4,62 - 5,31 (1Н, т), 6,62 - 7,12 (ІН, т); маса/заряд (Е5") МАНІ. - б26.
Приклад 16: (2К4К)-4-((5)-2-аміно-4-метилпентанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота
Додавали трифтороцтову кислоту (1,00 мл, 13,0 ммоль) в розчин (2К,4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-метилпентанамідо)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 44, 170 мг, 0,27 ммоль) в ОСМ (2 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. і потім концентрували під вакуумом. Неочищену амінокислоту потім розчиняли в ЕСО (5 мл) і воді (4 мл). Додавали фенілборонову кислоту (66 мг, 0,54 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) і ЕСО (20 мл) і шари розділяли. Водний шар ліофілізували й очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 29) з одержанням (2К,4к)-4-((5)-2-аміно-4-метилпентанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонової кислоти (приклад 16, 88 мг, вихід 94 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР 5О0 (500 МГц, 020) б 0,46 - 0,68 (2Н, т), 0,73 - 0,82 (6Н, т), 1,03 -1,13 (ІН, т), 1,13 - 1,23 (1Н, т), 1,23 - 1,42 (ДАН, т), 1,42 - 1,52 (1Н, т), 1,54 - 1,66 (1ТН, т), 1,76 - 1,93 (ІН, т), 2,07 - 2,19 (1Н, т), 5О0
2,29 (1Н, аа), 3,13 (1Н, а), 3,34 (1Н, У), 3,48 (1Н, а), 4,23 - 4,40 (1Н, т); маса/заряд (Е5") МАНІ -
З44.
Приклад 17: (2К,4К)-4-((5)-2-аміно-3-гідроксипропанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота о о
Вос Вос
М М
7 ОВп т, ОВп нм С А Я в? 1
Се Но МНВос Се
Проміжна сполука 45
Проміжна сполука 30 о о ме М 0 Тов т, ОН о й 1... ж о
Я А яю Я Слея но МНВос па Но Мн, т
Проміжна сполука 46 Приклад 17
Проміжна сполука 45: (2К4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- гідроксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат М,М-Діїзопропілетиламін (0,108 мл, 0,62 ммоль) додавали до перемішуваного розчину СОМИ (292 мг, 0,68 ммоль), (2К.4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 311 мг, 0,62 ммоль) і Вос-5е/-ОН (133 мг, 0,65 ммоль) в ОМЕ (5 мл) за кімнатної температури.
Реакційну суміш перемішували протягом З год., розбавляли водою (80 мл) і ЕЮАс (15 мл). Фази розділяли і водну фазу додатково розбавляли за допомогою насиченого водного розчину
Мансо», потім екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні речовини промивали насиченим водним розчином Масі (2 х 10 мл), висушували над Мд5О5, фільтрували і концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на ссилікагелі (гексани/ЕЮАс) з одержанням (2К4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-гідроксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 45, 358 мг, вихід 84 95) у вигляді безбарвної сухої плівки й у вигляді суміші ротамерів. "!Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в) 5 0,76 (2Н, 9, 1,16 (ІН, т), 1,21 (12Н, 5), 1,91 (6Н, 5), 1,95 - 1,42 (БН, т), 1,43 (11Н, 5), 1,73 - 1,87 (1Н, т), 1,87 - 25... 2,02 (2Н, т), 2,14 - 2,24 (1Н, т), 2,29 - 2,41 (1Н, т), 3,43 - 3,52 (0,4Н, т), 3,52 - 3,61 (2Н, т), 3,66 (0,6Н, а), 3,79 - 3,92 (1Н, т), 3,92 - 4,04 (ІН, т), 4,51 (1Н, рі 5), 5,06 - 5,26 (2Н, т), 5,96 (1Н, Бу 5), 7,30 - 7,40 (БН, т); маса/заряд (Еб") МАНІ" - 690.
Проміжна сполука 46: (28,48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-
З-гідроксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонова кислота (2К,4К)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- гідроксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат (проміжна сполука 45, 358 мг, 0,52 ммоль) розчиняли в ЕОАс (4 мл) і обробляли за допомогою Ра/С (10 ваг. 95, 50 мг, 0,047 ммоль). Колбу оснащували балоном з Нб5 і суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 3,5 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеонН, фільтрували через діатомову землю, концентрували до сухого стану з одержанням (2К4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- гідроксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 46, 303 мг, вихід 97 95) у вигляді білої твердої речовини й у вигляді суміші ротамерів, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц,
СО»2Сі26) 6 0,67 - 0,91 (2Н, т), 1,25 (14Н, 5), 1,41 - 1,47 (ЗН, т), 1,48 (9Н, 5), 1,53 (ТОН, 5), 1,82 - 1,90 (2Н, т), 2,06 - 2,14 (1Н, т), 2,24 - 2,33 (1Н, т), 2,76 - 2,91 (1Н, т), 3,48 - 3,54 (1Н, т), 3,59 (ІН, аа), 3,70 (ІН, аа), 3,93 (ІН, а), 4,03 - 4,17 (ІН, т), 429 (ІН, а), 6,79 - 6,98 (ІН, т); маса/заряд (Е5") МАНІ" - 600.
Приклад 17: (2К,4К)-4-((5)-2-аміно-3-гідроксипропанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,771 мл, 10,01 ммоль) до перемішуваного розчину (2Е4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- гідроксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 46, 300 мг, 0,50 ммоль) в ЮОСМ (4 мл) за кімнатної температури. Через 1,5 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НСІ (4 мл, 4,00 ммоль) і ЕСО (4 мл). Додавали фенілборонову кислоту (183 мг, 1,50 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом З год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО (20 мл) і води (5 мл) і шари розділяли.
Водний шар промивали за допомогою ЕТО, шари розділяли і водний шар ліофілізували.
Одержану тверду речовину розчиняли в Мен (З мл) і піддавали іонообмінній хроматографії (колонка РогаРак Ехп СХ 20 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в розчині Меон (20 мл). Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедізер КГ Соїде С18, від 0 до 30 95 ацетонітрилу у воді) з одержанням (2к,4кК)-4-((5)-2-аміно-3-гідроксипропанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонової кислоти (приклад 17, 94 мг, вихід 59 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 5 0,77 (2Н, 19), 1,16 -1,26 (ІН, т), 1,26 - 1,35 (1Н, т), 1,935 - 1,45 (2Н, т), 1,76 (ІН, ааа), 2,02 (1Н, аача), 2,29 (1Н, аа), 2,46 (1Н, аа), 3,35 (1Н, аа), 3,48 (ІН, У, 3,62 (1Н, аа), 3,66 - 203,77 (2Н, т), 4,40 - 4,50 (1Н, т); маса/заряд (Е5") МАНІ" - 318.
Приклад 18: (2К,4К)-4-((5)-2-аміно-3-метоксипропанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота о о
Вос Вос
М М т, ОВп 7, ОВп
НА С Я в у а 7зпЙтИ МНВос Се . Проміжна сполука 47
Проміжна сполука 30 о о ме М : он 7, Сон м С в В в -- Се но он о МНВос МН
Проміжна сполука 48 Приклад 18
Проміжна сполука 47: (2К4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метоксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат М,М-Діїізопропілетиламін (0,082 мл, 0,47 ммоль) додавали до перемішуваного розчину СОМИ (220 мг, 0,51 ммоль), (2К.4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1, 2-дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 235 мг, 0,47 ммоль) і М-Вос-О-метил-Ї -серину (108 мг, 0,49 ммоль) в ОМЕ (3 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., потім розбавляли водою (60 мл) і
ОСМ (15 мл). Фази розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 20 мл).
Об'єднані органічні речовини промивали за допомогою насиченого водного розчину МаНСОз (30 мл), насиченого водного розчину Масі (2 х 10 мл), висушували над Мд5О»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний осад очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕЮОАс) з одержанням / (2К4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метоксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 47, 145 мг, вихід 44 95) у вигляді безбарвної сухої плівки й у вигляді суміші ротамерів. "!Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в) 5 0,78 (2Н, у), 1,18 (1Н, Бг ад), 1,22 - 1,26 (1ЗН, т), 1,33 (6Н, 5), 1,44 (БН, Бі 5), 1,46 (ОН, 5), 1,57 - 1,74 (1Н, т), 1,74 -1,85 (ІН, т), 1,94 (0,4Н, а), 2,01 (0,6Н, а), 2,18 - 2,27 (0,6Н, т), 2,32 - 2,47 (1,4Н, т), 3,32
Б2
(ЗН, 5), 3,39 - 3,46 (1Н, т), 3,49 - 3,55 (0,4Н, т), 3,60 (1Н, аа), 3,65 - 3,76 (1,6Н, т), 4,15 (ІН, Бг а), 4,51 - 4,64 (1Н, т), 5,06 - 5,22 (2Н, т), 5,23 - 5,34 (1Н, т), 7,32 - 7,39 (5Н, т); маса/заряд (Еб5")
ІМ-АНІ: - 704.
Проміжна сполука 48: (2К4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-
З-метоксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонова кислота (2К,4К)-2-Бензил-1-трет-бутил-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метоксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилат (проміжна сполука 47, 145 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в ЕАс (2 мл) і обробляли за допомогою Ра/С (10 ваг. 95, 22 мг, 0,021 ммоль). Колбу оснащували балоном з Н?5 і суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеоОнН, фільтрували через діатомову землю, концентрували до сухого стану з одержанням (2К4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метоксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 48, 126 мг, вихід 100 95) у вигляді білої твердої речовини і у вигляді суміші ротамерів, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГЦ,
СО»2Сі2) 6 0,65 - 0,80 (2Н, т), 1,14 - 1,29 (14Н, т), 1,35 - 1,43 (БН, т), 1,44 (7Н, 5), 1,46 - 1,60 (8Н, т), 1,77 - 1,95 (ІН, т), 2,03 - 214 (ІН, т), 2,14- 2,26 (ІН, т), 2,68 (1Н, Брг а), 3,33 (ЗН, 5), 3,38 - 3,47 (1Н, т), 3,47 - 3,60 (2Н, т), 3,65 - 3,76 (ІН, т), 4,02 -415 (1Н, т), 4,24 (1Н, Бі 5), 5,38 (ІН, Ббг 5), 7,06 (1Н, Ьг 5); маса/заряд (Е5") МАНІ" - 614.
Приклад 18: (2К,4К)-4-((5)-2-аміно-3-метоксипропанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2- карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,25 мл, 3,26 ммоль) до перемішуваного розчину (2Е4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно )-3- метоксипропанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-2- карбонової кислоти (проміжна сполука 48, 100 мг, 0,16 ммоль) в ОСМ (2 мл) за температури навколишнього середовища. Через 1 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НСІ (2 мл, 2,00 ммоль) і ЕБО (2 мл). Додавали фенілборонову кислоту (60 мг, 0,49 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом З год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО (20 мл) і води (5 мл) і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою ЕО, шари розділяли і водний шар ліофілізували. Одержану тверду речовину розчиняли в Меон (3 мл) і піддавали іонообмінній хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 20 сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в розчині МеОнН (20 мл). Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (Кедібер КІ СоїйФ С18, від О до 20 95 ацетонітрилу у воді). Фракції, що містять продукт, ліофілізували і одержаний матеріал знову піддавали флеш-хроматографії з оберненою фазою (Кедібер КІ СоїдФ С18, від О до 2 95 ацетонітрилу у воді). Фракції, що містять продукт, ліофілізували і одержаний матеріал знову повторно очищували за допомогою флеш-хроматографії з оберненою фазою (Кеаібер КГ СоїдФ
С18, від 0 до 5 95 оацетонітрилу у воді) з одержанням (2К,4К)-4-((5)-2-аміно-3- метоксипропанамідо)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 18, 18 мг, вихід 35 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 0,77 (2Н, 19), 1,14 - 1,27 (ІН, т), 1,27 - 1,95 (ІН, т), 1,935 - 1,45 (2Н, т), 1,72 - 1,81 (ІН, т), 2,02 (1Н, ааа), 2,30 (1Н, аа), 2,41 (1Н, аа), 3,31 - 3,38 (4Н, т), 3,55 - 3,60 (ЗН, т), 3,63 (ІН, аа), 4,42 - 4,51 (1Н, т); маса/заряд (Е5) МАНІ - 332.
Приклад 19: (5)-2-аміно-М-(ЗА,5А)-8-гідрокси-6-оксо-7-окса-1-аза-8-бораспіро|4.7|додекан-3- іл)у-З3-метилбутанамід - сполука В о М др нм о МН 7 Тон о М
М | о
КА, СА он
МН. | о,
Он в / но
Сполука А Сполука В
Сполуку В (приклад 19) одержували за допомогою внутрішньомолекулярної циклізації сполуки за прикладом 9 (сполука А) за допомогою процесу взаємоперетворення. Окрім того, взаємоперетворення між сполукою А (приклад 9) і сполукою В спостерігали за різних умов.
Наприклад, сполуку В перетворювали на сполуку А у присутності води, і таке перетворення пропорційно концентрації води в розчиннику. Це продемонстровано на Фіг. 1, де показані спектри ЯМР сполуки В, одержані в 100 95 а6-0ОМ5О (помічено як А), 75 95 020 в а6-ОМ50 (помічено як В), 50 95 020 в а6-ОМ50О (помічено як С), 25 95 020 в а6-ОМ50О (помічено як Е) |і 100 95 020 (помічено як Е). У 46-0М5О сполука В переважає, при цьому існує пропорційне збільшення у сполуці А з підвищенням у концентрації О2О. Пропорція сполуки А щодо сполуки В в 100 95 020 досягає приблизно 90 95. Окрім того, сполуку В перетворювали на сполуку А в кислотних умовах. На Фіг. 2 спектри ЯМР сполуки В в 0,1 М ОСІ (в 020) демонструють, що підкислення забезпечує майже повне перетворення сполуки А. Окрім того, було визначено, що кристалічна сполука В і аморфна сполука В мають однакову структурну форму. На Фіг. З спектри ЯМР (одержані в 46-ЮОМ5О) демонструють, що як кристалічна сполука В, так і аморфна сполука В мають однакову циклічну структуру.
Приклад 20: (2к,4кК)-4-І(25)-2-аміно-3-гідрокси-3-метилбутаноїліаміно|-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота не т, ва Ті ве
М м г он се се о .,, ж о ж
ШОН во МН во Мн, і ух о- фе з о -- Приклад 20
Проміжна сполука 30 Проміжна сполука 52
Проміжна сполука 52: 2-бензил-1-(трет-бутил)-(28,48)-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3-гідрокси-3-метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилат
Додавали М,М-діззопропілетиламін (0,13 мл, 0,/б ммоль) у розчин (5)-М-альфа-трет- бутилоксикарбоніл-3,3-диметил-серину (106 мг, 0,454 ммоль) і НАТИи (0,173 г, 0,454 ммоль) в МЕ (2,6 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали розчин (2К,4К)-2- бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин- 1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 190 мг, 0,38 ммоль) в ОМЕ (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (40 мл) і промивали за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (2 х 20 мл), насиченого водного розчину МаНсСоО»з (2 х 20 мл) і сольового розчину (20 мл). Органічний шар висушували над Маг5О»4, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50
95 БЕЮОАс ов о гексанах) з одержанням /2-бензил-1-(трет-бутил)-(28,48)-4-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3-гідрокси-3-метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 52, 223 мг, вихід 82 оо) у вигляді білої піни й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, мМеон-а») 5 0,70 - 0,83 (т, 2Н)1,14-1,27 (т, 19 Н) 1,91 (5, 6 Н) 1,36 - 1,42 (т, 5 Н) 1,44 (5,10 Н) 1,81 - 1,93 (т, 1 Н) 2,02 - 2,14 (т, 1 Н) 2,14- 2,30 (т, 1 Н) 2,36 - 2,49 (т, 1 Н) 3,39 - 3,48 (т, 1 Н) 3,73 - 3,83 (т, 1 Н) 3,87 - 3,97 (т, 1 Н) 4,43 - 4,53 (т, 1 Н) 5,09 - 5,25 (т, 2 Н) 7,28 - 7,45 (т, 5 Н); маса/заряд (Еб") МАНІ" - 718.
Приклад 20: (2кК,4к)-4-((25)-2-аміно-3-гідрокси-З-метилбутаноїліаміно|-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота Ра/С (10 ваг. 95, 100 мг, 0,09 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-(трет-бутил)-(28,48)-4-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-гідрокси-3- метилбутанамідо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 52, 220 мг, 0,31 ммоль) в ЕІЮдАс (3 мл). Колбу оснащували балоном з Не і суспензію перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Меон, фільтрували через діатомову землю та концентрували до сухого стану. Білу тверду речовину розчиняли в ЮОСМ (1 мл) і трифтороцтовій кислоті (0,50 мл, 6,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год.
Розчин концентрували і одержаний осад розчиняли в ЕБО (2 мл) і 1 М водн. НСІ (2 мл).
Додавали фенілборонову кислоту (100 мг, 0,82 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою Е(Т2О. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 20сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в МеонН (20 мл) з одержанням (2К,4К)-4-((25)-2-аміно-3- гідрокси-3-метилбутаноїл|аміно|-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 20, 92 мг, вихід 87 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 5 0,70 (2Н, 9, 1,20 (4Н, 5), 1,28 (4Н, 5), 1,91 - 1,40 (2Н, т), 1,77 - 1,88 (1Н, т), 2,04 - 2,14 (1Н, т), 2,40 - 2,47 (1Н, т), 2,48 - 2,54 (1Н, т), 3,40 (1Н, аа), 3,74 (1Н, 5), 3,75 - 3,80 (1Н, т), 4,47 - 4,55 (1Н, т); маса/заряд: (Е5У (МАНІ: - 346.
Приклад 20: (2к,4кК)-4-І(25)-2-аміно-3-гідрокси-3-метилбутаноїліаміно|-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота г. о о о Н ро - ур УК 7, Оп т, ОВп о -, о
Ки он 87 хін 877 Мн. ї. о о о жо Е -- Приклад 20
Проміжна сполука 30 Проміжна сполука 52
Проміжна сполука 53: 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)- 2,3-диметилбутаноїл|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин- 1,2-дикарбоксилат
Додавали /М,М-діїзопропілетиламін (0,14 мл, 0,82ммоль) в розчин /(5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2,3-диметилбутанової кислоти (0,113 г, 0,489 ммоль) і НАТО (0,186 г, 0,489 ммоль) в ОМЕ (3 мл) за 0 2"С і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали розчин /(2К,4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 205 мг, 0,408 ммоль) в ОМЕ (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом З год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (50 мл) і промивали за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (2 х 25 мл), насиченого водного розчину МаНСОз (2 х 25 мл) і сольового розчину (20 мл). Органічний шар висушували над Маг50»., фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 95 Е(Ас в гексанах) з одержанням 2-бензил-1-трет-бутил- (28,4Н8)-4-І((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2,3-диметилбутаноїл|аміно|-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1, 2-дикарбоксилату (проміжна сполука 53, 211 мг, вихід 72 95) у вигляді білої піни й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, Меон-ах) б 0,72 - 0,79 (2Н, т), 0,80 - 0,93 (6Н, т), 1,17 - 1,25 (1ЗН, т), 1,91 (9Н, а), 1,96 - 1,47 (16Н, т),
1,62 - 1,92 (2Н, т), 1,97 - 2,09 (1Н, т), 2,15 - 2,30 (1Н, т), 2,34 - 2,51 (1Н, т), 3,61 - 3,75 (1Н, т), 4,42 - 4,56 (1Н, т), 5,08 - 5,31 (2Н, т), 7,29 - 7,46 (5Н, т); маса/заряд: (Ес) (МАНІ - 716.
Приклад 21: (28,4Н8)-А-І((25)-2-аміно-2,3-диметилбутаноїлі|аміно|-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота Ра/С (10 ваг. 95, 90 мг, 0,08 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-І(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2,3- диметилбутаноїлі|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 53, 210 мг, 0,29 ммоль) в ЕІЮдАс (4 мл). Колбу оснащували балоном з Не і суспензію перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Меон, фільтрували через діатомову землю та концентрували до сухого стану. Білу тверду речовину розчиняли в ЮСМ (1 мл) і трифтороцтовій кислоті (0,50 мл, 6,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год.
Розчин концентрували і одержаний осад розчиняли в ЕБО (2 мл) і 1 М водн. НСІ (2 мл).
Додавали фенілборонову кислоту (100 мг, 0,82 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою Е(Т2О. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 20сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в МеонН (20 мл) з одержанням (2К,4К)-4-І(25)-2-аміно-2,3- диметилбутаноїлі|аміно|-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 21, 90 мг, вихід 89 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 0,74 - 0,78 (2Н, т), 0,79 (ЗН, й), 0,89 (ЗН, а), 1,17 - 1,27 (АН, т), 1,28 - 1,35 (1Н, т), 1,36 - 1,47 (2Н, т), 1,70 - 1,81 (1Н, т), 1,93 - 2,07 (2Н, т), 2,27 (1Н, ад), 2,43 (1Н, аа), 3,27 - 3,39 (1Н, т), 3,60 (1Н, аа), 4,39 - 4,48 (ІН, т); маса/заряд: (Еб") МАНІ" - 344.
Приклад 22: (2К4К)-2-(4-боронобутил)-4-|((25)-2,3-діамінопропаноїл|іаміно|піролідин-2- карбонова кислота не г ва Та "ДІ
М м М , Ов т, ОН т, 0 ОВп у о з, о ном і і з В в79 ін 77 НМ Мн, в і о фе он щ - Приклад 22
Проміжна сполука ЗО Проміжна сполука 54
Проміжна сполука 54: 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-І((25)-2,3-біс(трет- бутоксикарбоніламіно)пропаноїліаміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,14 мл, 0,82 ммоль) у розчин Вос-бар(Вос)-ОНСОСНА (0,238 г, 0,489 ммоль) і НАТИи (0,186 г, 0,489 ммоль) в ОМЕ (З мл) за 0 7250 і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали розчин (2К4К)-2-бензил-1-трет-бутил-4-аміно-2-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 30, 205 мг, 0,408 ммоль) в ОМЕ (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАс (50 мл) і промивали за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (2 х 25 мл), насиченого водного розчину МанНсоз (2 х 25 мл) і сольового розчину (20 мл). Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 95 Е(ОДАс в гексанах) з одержанням 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-((25)-2,3-біс(трет- бутоксикарбоніламіно)пропаноїліаміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 54, 214 мг, вихід 66 95) у вигляді білої піни й у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, Меон-а») 5 0,76 (2Н, а), 1,19 - 1,26 (14Н, т), 1,27 - 1,34 (6Н, т), 1,37 - 1,52 (24Н, т), 1,76 - 1,93 (ІН, т), 2,06 - 2,31 (2Н, т), 2,50 (ТН, 5), 3,19 - 3,27 (2Н, т), 3,66 - 3,84 (ІН, т), 4,00 - 4,13 (1Н, т), 4,35 - 4,50 (ІН, т), 5,04 - 5,25 (2Н, т), 7,26 - 7,50 (5Н, т); маса/заряд: (Еб5") (МАНІ - 789.
Приклад 22: (2К4К)-2-(4-боронобутил)-4-|((25)-2,3-діамінопропаноїл|іаміно|піролідин-2- карбонова кислота Ра/С (10 ваг. У5, 57 мг, 0,053 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-трет- бутил-(28,4Н)-4-((25)-2,3-біс(трет-бутоксикарбоніламіно)пропаноїлі|аміно|-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1, 2-дикарбоксилату (проміжна сполука 54, 210 мг, 0,27 ммоль) в ЕдАс (4 мл). Колбу оснащували балоном з 5 і суспензію перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеОн, фільтрували через діатомову землю та концентрували до сухого стану. Білу тверду речовину розчиняли в ОСМ (1 мл) і трифтороцтовій кислоті (0,50 мл, 6,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Розчин концентрували і одержаний осад розчиняли в ЕСО (2 мл) і 1 М водн. НСІ (2 мл). Додавали фенілборонову кислоту (100 мг, 0,82 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом
З год. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали за допомогою Еї2О. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Ехп СХ 20сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в Мен (20 мл) з одержанням (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-((25)-2,3-діамінопропаноїл|аміно|піролідин-2- карбонової кислоти (приклад 22, 74 мг, вихід 88 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 6 0,71 (2Н, 9, 1,11 - 1,24 (1Н, т), 1,26 - 1,41 (ЗН, т), 1,75 - 1,89 (1Н, т), 2,00 - 2,13 (1Н, т), 2,31 - 2,48 (ІН, т), 2,51 - 2,67 (ІН, т), 3,39 - 3,53 (ЗН, т), 3,68 - 3,80 (ІН, т), 4,27 (ІН, 9, 4,41 - 4,52 (1Н, т); маса/заряд: (Еб") (МАНІ - 317.
Приклад 23: (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(метиламіно)піролідин-2-карбонова кислота чу г, зу - Ха ва
Те о кі
М С ОМе , у я ОМе - --- о ----- о ОМе -- - --Ях - ь»
Нм 9 о Н
Проміжна сполука 55 Проміжна сполука 56 чу т, не о а о и нак Км ФІ " С --- о ОВ ж с ОВО ----- о 57 ОВ Хм ко о ув
Хм о Х -- ХК ві и 9 о в
Проміжна сполука 57 Проміжна сполука 58 Проміжна сполука 59 й
Є Є о о
Кк ж т, ОВп а « ОВп ж о о х. ХМ. ях в7 в а о о
Проміжна сполука 60 Проміжна сполука 61 щи о
Н о о М х о 7, Тов о т, ОВп НМ 9 Х у дон о Х бн во
І о -- Приклад 23
Проміжна сполука 62
Проміжна сполука 55: 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Н8)-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)піролідин- 1,2-дикарбоксилат
Додавали ди-трет-бутилдикарбонат (4,41 г, 20,2 ммоль) у розчин солі щавлевої кислоти 1- (трет-бутил)-2-метил-(25,48)-4-амінопіролідин-!, 2-дикарбоксилату / (4,50 г, 13,5 ммоль) РІ триетиламіну (5,63 мл, 40,4 ммоль) в ОСМ (57 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі в атмосфері Мг. Неочищену реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (200 мл) і послідовно промивали за допомогою 0,5 М НСІ (водн.), насиченого розчину бікарбонату натрію та сольового розчину. Органічний шар висушували над Маг2504, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеонН) з одержанням 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Н)-4-(трет- бутоксикарбоніламіно)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 55, 3,66 г, вихід 79 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-айв) 6 1,29 - 1,42 (18Н, т), 1,96 - 2,17 (2Н, т), 3,12 - 3,17 (1Н, т), 3,45 - 3,56 (1ІН, т), 3,62 - 3,69 (ЗН, т), 3,96 - 4,06 (1Н, т), 4,24 - 4,34 (ІН, т), 7,17 - 7,26 (ІН, т); маса/заряд: (Ее) (МАНІ: - 345.
Проміжна сполука 56: 1-трет-бутил-2-метил-(25,48)-4-Ітрет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі) (0,491 г, 12,3 ммоль) частинами в розчин 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Н8)-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 55, 3,66 г, 10,7 ммоль) в ЮМЕ (35 мл). Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 10 хв., потім додавали метилиодид (0,715 мл, 11,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових З год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили водою. Суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (200 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали послідовно водою та сольовим розчином, висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕТОАс) з одержанням 1-трет-бутил-2-метил- (25,48)-4-(тгрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1 2-дикарбоксилату (проміжна сполука 56, 3,13 г, вихід 82 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 5 1,28 - 1,41 (18Н, т), 1,687 - 2,02 (1Н, т), 2,29 - 2,44 (1Н, т), 2,69 (ЗН, 5), 3,13 - 3,25 (1Н, т), 3,44 - 3,57 (1Н, т), 3,60 - 3,68 (ЗН, т), 4,23 - 4,32 (1Н, т), 4,62 (1Н, Бг 5); маса/заряд: (Е5-) (М-АНІ" - 359.
Проміжна сполука 57: 2-бензил-1-трет-бутил-(25,4Н8)-4-Ітрет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Розчин гідроксиду натрію (2,10 г, 52,4 ммоль) у воді (11 мл) додавали в розчин 1-трет-бутил- 2-метил-(25,48)-4-(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1, 2-дикарбоксилату (проміжна сполука 56, 3,13 г, 8,73 ммоль) в ТНЕ (22 мл) і МеонН (11 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом З год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Леткі речовини видаляли за зниженого тиску і водний шар підкислювали до рН «3 за допомогою 5 М
НОСІ (водн.) і екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над
Маг50», фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням неочищеної карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення.
Додавали бензилбромід (1,24 мл, 10,5 ммоль) у розчин неочищеної карбонової кислоти, йодиду натрію (1,737 г, 11,59 ммоль) і К»СОз (3,01 г, 21,8 ммоль) в ОМЕ (28 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 17 год. Реакційну суміш фільтрували і тверді речовини промивали за допомогою ЕТАс. Фільтрат концентрували і очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕТОАс) з одержанням 2-бензил-1-трет-бутил- (25,48)-4-(тгрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1 2-дикарбоксилату (проміжна сполука 57, 3,05 г, вихід 81 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,20 - 1,42 (18Н, т), 1,91 - 2,07 (ІН, т), 2,33 - 2,46 (1Н, т), 2,69 (ЗН, 5), 3,12 - 3,26 (1Н, т), 3,44 - 3,57 (1Н, т), 4,20 - 4,38 (ІН, т), 4,66 (1Н, Буг 5), 5,07 - 5,20 (2Н, т), 7,25 - 7,41 (5Н, т); маса/заряд: (Е5")
ІМ-АНІ: - 455.
Проміжна сполука 58: 2-бензил-1-трет-бутил-(48)-2-(бут-2-еніл)-4-Ітрет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат 2-Бензил-1-трет-бутил-(25,4Н8)-4-
Ігрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 57, 3,05 г, 7,02 ммоль) і кротилбромід (1,08 мл, 10,5 ммоль) розчиняли в ТНЕ (25мл) і розчин охолоджували до -78 "С в атмосфері М2. Розчин КНМО5 (0,5 М в толуолі, 21,0 мл, 10,5 ммоль) додавали краплями в реакційну суміш і реакційну суміш перемішували протягом 17 год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Неочищену реакційну суміш гасили водою і леткі речовини видаляли за зниженого тиску. Неочищену суміш розбавляли в ОСМ і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над Маг5О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою очищення із застосуванням силікагелю (гексани/Е(Ас) з одержанням 2-бензил-1-трет-бутил-(48)-2-(бут-2- еніл)-4-І(«трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 58, 1,26 г, вихід 37 95) у вигляді жовтого масла і у вигляді суміші діастереомерів, Е/7 ізомерів олефіну і ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,23 - 1,44 (18Н, т), 1,51 - 1,70 (ЗН, т), 2,00 - 2,26 (2Н, т), 2,38 - 2,47 (1Н, т), 2,57 - 2,68 (ЗН, т), 2,71 - 3,00 (ІН, т), 3,00 - 3,25 (1Н, т), 3,40 - 3,74 (1Н, т), 4,54 - 4,80 (1Н, т), 5,01 - 5,27 (2Н, т), 5,28 - 5,47 (1Н, т), 5,49 - 5,72 (1Н, т), 7,25 - 7,42 (БН, т); маса/заряд: (Еб") МАНІ" - 489.
Проміжна сполука 59: 2-бензил-1-трет-бутил-(48)-4-Ігрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Дихлорид біс(1,5-циклооктадієн)діїридіюй(І) (269 мг, 0,400 ммоль) і бісідифенілфосфіно)метан (308 мг, 0,801 ммоль) додавали в круглодонну колбу, висушену в печі. Колбу закупорювали та продували за допомогою Мг2. Тверді речовини розчиняли в ОСМ (11 мл) і повільно додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,28 мл, 8,82 ммоль) у розчин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. Додавали 2- бензил-1-трет-бутил-(4Н)-2-(бут-2-еніл)-4-Ігрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2- дикарбоксилат (проміжна сполука 58, 1,96 г, 4,01 ммоль) у реакційну суміш у вигляді розчину в
ОСМ (7,5 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. за кімнатної температури.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і обережно гасили за допомогою Меон і води. Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О:, фільтрували та концентрували до сухого стану. Одержаний осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гексани/Е(ЮдАс) з одержанням 2- бензил-1-трет-бутил-(4Н)-4-Ігрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 59, 2,5 г, вихід 100
Фо) у вигляді жовтого масла і у вигляді суміші діастереомерів і ротамерів. Очищений матеріал піддавали хіральній 5ЕС Іколонка (5,5)МУпеїк-О1, 30 мм х 250 мм, 5 мкм, температура - 20 "С, рухома фаза - 0-30 у5 МеонН:СоО», УФ-виявлення за 220 нм, навантаження - 31 мг/введ., конц.- 125 мг/мл в Мен, швидкість потоку - 75 мл/хв., тиск на виході - 100 бар| з одержанням двох діастереомерів. Стереохімія кожного діастереомеру була присвоєна ретроспективно на основі активності ферменту за прикладом 23 і прикладом 24 для відповідності іншим сполукам, наведеним як приклад.
Проміжна сполука бО (ізомер 2, 637 мг): 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-(трет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-
БО іл)бутилІпіролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-айв) б 0,58 - 0,76 (2Н, т), 1,15 (12Н, а), 1,21 - 1,47 (22Н, т), 1,69 - 1,82 (ІН, т), 1,94 - 2,23 (ЗН, т), 2,56 - 2,62 (ЗН, т), 3,19 - 3,28 (1Н, т), 3,45 - 3,57 (1Н, т), 4,58 - 4,79 (1Н, т), 5,01 - 5,26 (2Н, т), 7,26 - 7,41 (БН, т).
Проміжна сполука 61 (ізомер 1, 860 мг) 2-бензил-1-трет-бутил-(25,4Н8)-4-І«трет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 0,62 - 0,71 (2Н, т), 1,15 (12Н, 5), 1,20 - 1,42 (22Н, т), 1,67 - 1,84 (1Н, т), 1,92 - 2,32 (ЗН, т), 2,69 (ЗН, 5), 3,04 - 3,15 (1Н, т), 3,57 - 3,71 (1Н, т), 4,52 - 4,73 (1Н, т), 4,98 - 5,25 (2Н, т), 7,24 - 7,40 (БН, т).
Проміжна сполука 62: (2К,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-І(грет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|- 2-І4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонова кислота Ра/с 60 (10 ваг. 95, 165 мг, 0,155 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-Ітрет-
бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|Іпіролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 60, 637 мг, 1,03 ммоль) в ЕЮАс (7 мл). Колбу оснащували балоном з Н5: і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Меон і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували до сухого стану і очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕТАс) З одержанням (2К,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-|грет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|Іпіролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 62, 350 мг, вихід 64 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,63 - 0,73 (2Н, т), 1,14 - 1,19 (12Н, т), 1,22 - 1,42 (21Н, т), 1,63 - 1,77 (1Н, т), 1,99 - 2,18 (ЗН, т), 2,63 - 2,67 (ЗН, т), 3,21 - 3,27 (2Н, т), 3,41 - 3,55 (1Н, т), 4,57 - 4,80 (ТН, т), 12,32 - 12,75 (1Н, т); маса/заряд: (Еб") (МАНІ - 527.
Приклад 23: (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(метиламіно)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,51 мл, 6,7 ммоль) до перемішуваного розчину (2к,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-І(грет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука б2, 350 мг, 0,66 ммоль) в ОСМ (4 мл) за кімнатної температури. Через 1 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НОСІ (5 мл) і ЕБО (5 мл). Додавали фенілборонову кислоту (162 мг, 1,33 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСБО та води і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою Его. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ босс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в Мен (60 мл) з одержанням (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(метиламіно)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 23, 140 мг, вихід 86 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 6 0,72 - 0,82 (2Н, т), 1,09 - 1,43 (АН, т), 1,62 - 1,77 (1Н, т), 1,83 - 1,95 (1Н, т), 2,23 (2Н, а), 2,46 (ЗН, 5), 3,02 - 3,11 (ІН, т), 3,37 - 3,49 (1Н, т), 3,49 - 3,61 (1Н, т); маса/заряд: (Е5") МАНІ" - 245.
Приклад 24: (25,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(метиламіно)піролідин-2-карбонова кислота зі не ЩЕ о о и о М Кщд т ще
М «Ко С он Я
З 5 дон ма З- ХК ї о Х о -щ-8о он в7о Му 1 о о . -й- Проміжна сполука 63 Приклад 24
Проміжна сполука 61
Зо
Проміжна сполука 63: (25,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-І(грет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|- 2-І4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонова кислота
Ра/с (10 ваг. 95, 223 мг, 0,209 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-трет-бутил-(25,48)-4-
Ігрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 61, 860 мг, 1,39 ммоль) в ЕЮАс (933 мл). Колбу оснащували балоном з Н»5 і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Меон і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували до сухого стану і очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(юЮ Ас) З одержанням (25,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-|трет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|Іпіролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 63, 520 мг, вихід 71 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,60 - 0,75 (2Н, т), 1,16 (12Н, 5), 1,28 - 1,45 (22Н, т), 1,56 - 1,74 (1Н, т), 1,84 - 1,95 (ІН, т), 2,01 - 2,22 (2Н, т), 2,69 (ЗН, 5), 3,01 - 3,17 (ІН, т), 3,56 - 3,70 (1Н, т), 4,52 - 4,73 (1Н, т), 12,35 - 12,77 (1Н, т); маса/заряд: (Еб5") (МАНІ - 527.
Приклад 24: (25,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(метиламіно)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (1,23 мл, 16,0 ммоль) до перемішуваного розчину (25,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 63, 520 мг, 0,80 ммоль) в ОСМ (8,5 мл) за кімнатної температури. Через 1 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НОСІ (5 мл) і ЕБО (5 мл). Додавали фенілборонову кислоту (196 мг, 1,60 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО і води і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою ЕС2О. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ босс).
Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в Меон (60 мл) з одержанням (25,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(метиламіно)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 24, 163 мг, вихід 83 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 0,70 - 0,90 (2Н, т), 1,10 - 1,46 (АН, т), 1,65 - 1,77 (2Н, т), 1,96 - 2,07 (1Н, т), 2,43 (ЗН, 5), 2,68 - 2,77 (1Н, т), 2,96-310 (1Н, т), 3,37 - 3,50 (1Н, т), 3,50 - 3,60 (1Н, т); маса/заряд: (Еб") (МАНІ - 245.
Приклад 25: (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(диметиламіно)піролідин-2-карбонова кислота
То о о а о ве о о
ОВп руч ре ВУ-- ОВ
М
З нн -к -к хх п ї 64 х х рома пллує Проміжна сполука 65 Проміжна сполука 66 ве о о о о о о о о ї Х Ху
ОВ 7, ОВ . с ОВп -- -М -М
Х х в! Х -0 в7о в я М о о о
Проміжна сполука 67 Проміжна сполука 68 Проміжна сполука 69 в о
Н о о М х о 7 ТОВ
М
----ю.; - р Ко он
Кк - он во 5 о й Приклад 25
Проміжна сполука 70
Проміжна сполука 64: 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-амінопіролідин-1,2-дикарбоксилат
Трифенілфосфін (7,87 г, 30,0 ммоль) і воду (0,54 мл, 30,0 ммоль) додавали в розчин 2- бензил-1-(трет-бутил)-(28,48)-4-азидопіролідин-1,2-дикарбоксилату (5,20 г, 15,0 ммоль) в ТНЕ (68 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом б год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою
КОД і послідовно промивали водою (2 х 100 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матерал оочищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ОСМ/Меон) з одержанням 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-амінопіролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 64, 3,2 г, вихід 67 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О- дв) 6 1,20 - 1,49 (9Н, т), 1,53 - 1,64 (ІН, т), 1,65 - 1,79 (2Н, т), 2,26 - 2,40 (ІН, т), 2,85 - 3,01 (ІН, т), 3,31 - 3,42 (1Н, т), 3,45 - 3,56 (1Н, т), 4,13 - 4,24 (1Н, т), 4,99 - 5,25 (2Н, т), 7,36 (5БН, 5); маса/заряд: (Е5") (МАНІ - 321.
Проміжна сполука 65: 2-бензил-1-трет-бутил-(28,4Н8)-4-(диметиламіно)піролідин-1,2- дикарбоксилат
Триацетоксиборогідрид натрію (6,35 г, 29,9 ммоль) додавали частинами в розчин 2-бензил- 1-трет-бутил-(28,48)-4-амінопіролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 64, 3,20г, 9,99 ммоль) і формальдегіду (37 ваг. 95 в НегО, 4,46 мл, 59,9 ммоль) в МеонН (79 мл). Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 17 год. леткі речовини видаляли за зниженого тиску і одержаний осад розбавляли за допомогою ЮОСМ.
Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації та фільтрат концентрували до сухого стану.
Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕТОАс з
МНАОН) З одержанням 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-(диметиламіно)піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 65, 3,00 г, вихід 86 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а4в) 5 1,24 (9Н, 5), 1,53 - 1,67 (ІН, т), 2,10 (6Н, 5), 2,40 - 2,48 (1Н, т), 2,53 - 2,73 (1Н, т), 2,83 - 3,06 (1Н, т), 3,59 - 3,69 (1Н, т), 4,15 - 4,29 (1Н, т), 5,02 - 5,21 (2Н, т), 7,26 - 7,42 (5Н, т); маса/заряд: (Е5")
ІМАНІ: - 350.
Проміжна сполука 66: 2-бензил-1-трет-бутил-(4Н)-2-(бут-2-еніл)-4--(диметиламіно)піролідин- 1,2-дикарбоксилат 2-Бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-(диметиламіно)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 65, 3,00 г, 8,61 ммоль) і кротилбромід (1,33 мл, 12,9 ммоль) розчиняли в ТНЕ (18 мл) і розчин охолоджували до -78 "С в атмосфері Мг. Розчин КНМО5 (0,5 М в толуолі, 25,8 мл, 12,9 ммоль) додавали краплями в реакційну суміш і реакційну суміш перемішували протягом 17 год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Неочищену реакційну суміш гасили водою і леткі речовини видаляли за зниженого тиску. Неочищену суміш розбавляли в
ОСМ і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над Маг2504, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою очищення із застосуванням силікагелю (гексани/ЕТАс) з одержанням 2-бензил-1-трет-бутил- (48)-2-(бут-2-еніл)-4-(диметиламіно)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 66, 1,55 г, вихід 45 95) у вигляді жовтого масла і у вигляді суміші діастереомерів, Е/7 ізомерів олефіну і ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-адв) 5 1,21 - 1,44 (9Н, т), 1,51 - 1,70 (ЗН, т), 1,79 - 1,96 (1Н, т), 2,05 (6Н, 5), 2,08 - 2,24 (1Н, т), 2,91 - 2,43 (1Н, т), 2,54 - 2,74 (1Н, т), 2,75 - 3,08 (2Н, т), 3,56 - 3,86 (1Н, т), 5,00 - 5,23 (2Н, т), 5,23 - 5,42 (1Н, т), 5,43 - 5,73 (1Н, т), 7,23 - 7,41 (БН, т); маса/заряд: (Еб") (МАНІ: - 403.
Проміжна сполука 67: 2-бензил-1-трет-бутил-(48)-4-(диметиламіно)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Дихлорид біс(1,5-циклооктадієн)діїридію(І) (240 мг, 0,36 ммоль) і бісідифенілфосфіно)метан (275 мг, 0,715 ммоль) додавали в круглодонну колбу, висушену в печі. Колбу закупорювали та продували за допомогою М2г. Тверді речовини розчиняли в ОСМ (10 мл) і повільно додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,14 мл, 7,87 ммоль) у розчин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. 2-Бензил-1-трет-бутил-(48)-2-(бут-2- еніл)-4--(диметиламіно)піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 66, 1,44 г, 3,58 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ОСМ (6,7 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і обережно гасили за допомогою Меон їі води. Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою
ОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг50О5, фільтрували та концентрували до сухого стану. Одержаний осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гексани/|ЕЮОАс) з одержанням / 2-бензил-1-трет-бутил-(4Н2)-4-(диметиламіно)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1, 2-дикарбоксилату (проміжна сполука 67, 1,5 г, вихід 79 90) у вигляді жовтого масла і у вигляді суміші діастереомерів і ротамерів.
Очищений матеріал піддавали хіральній 5ЕС (колонка (5,5)УМпеїКк-О1, 30 мм х 250 мм, 5 мкм, температура - 20 "С, рухома фаза - 0-15 95 Меон:СоО», УФ-виявлення за 220 нм, навантаження - 32 мг/введ., конц.- 80 мг/мл в Меон, швидкість потоку - 120 мл/хв., тиск на виході - 100 барі з одержанням двох діастереомерів. Стереохімія кожного діастереомеру була присвоєна ретроспективно на основі активності ферменту за прикладом 25 і прикладом 26 для відповідності іншим сполукам, наведеним як приклад.
Проміжна сполука 68 (ізомер 2, 190 мг): 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-(диметиламіно)-2-
І4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (500
МГц, ОМ50-йв) 6 0,64 - 0,71 (2Н, т), 0,97 -1,12 (1Н, т), 113-117 (12Н, т), 1,24 (1ЗН, 5), 1,57 - 1,81 (ІН, т), 1,81 - 1,99 (ІН, т), 2,06 (6Н, 5), 2,09 - 2,21 (1Н, т), 2,55 - 2,74 (1Н, т), 3,02 - 3,12 (ІН, т), 3,59 - 3,70 (1Н, т), 5,00 - 5,20 (2Н, т), 7,27 - 7,41 (БН, т).
Проміжна сполука 69 (ізомер 1, 491 мг): 2-бензил-1-трет-бутил-(25,48)-4-(диметиламіно)-2-
І4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (500
МГц, ОМ50О-ав) 5 0,52 - 0,72 (2Н, т), 0,93 -1,12 (1Н, т), 1,12 - 1,20 (12Н, т), 1,20 - 1,39 (ІЗН, т), 1,59 - 1,74 (ІН, т), 1,77 - 1,93 (ІН, т), 2,06 (6Н, 5), 2,08 - 2,15 (1Н, т), 2,53 - 2,65 (1Н, т), 2,78 - 102,96 (1Н, т), 3,67 - 3,82 (1Н, т), 5,00 - 5,21 (2Н, т), 7,27 - 7,42 (БН, т).
Проміжна сполука 70: (2К,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-(диметиламіно)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонова кислота
Ра/С (10 ваг. 95, 57 мг, 0,054 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4- (диметиламіно)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 68, 189 мг, 0,356 ммоль) в ЕОАс (2,4 мл). Колбу оснащували балоном з Не і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеоОН і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням (2К,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-(диметиламіно)- 2-І4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 70, 150 мг, вихід 96 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,53 - 0,70 (2Н, т), 1,11 - 1,20 (12Н, т), 1,21 - 1,41 (14Н, т), 1,56 - 1,71 (1Н, т), 1,92 - 2,06 (2Н, т), 2,20 (7Н, 5), 2,69 - 2,78 (1Н, т), 3,37 - 3,51 (1Н, т), 3,67 - 4,21 (1Н, т); маса/заряд: (Е") (М.-АНІ" - 441.
Приклад 25: (2К,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(диметиламіно)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,26 мл, 3,4 ммоль) до перемішуваного розчину (2К4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-(диметиламіно)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 70, 150 мг, 0,34 ммоль) в ОСМ (2 мл) за кімнатної температури. Через 1 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НСІ (5 мл) і ЕБО (5 мл). Додавали фенілборонову кислоту (83 мг, 0,68 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою Еб2О та води і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою ЕС2О. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 20сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в МеонН (20 мл) з одержанням (2К,4К)-2-(4- боронобутил)-4-(диметиламіно)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 25, 73 мг, вихід 83 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 0,62 - 0,73 (2Н, т), 1,14 - 1,36 (АН, т), 1,79 -1,90 (ІН, т), 1,99- 2,10 (1Н, т), 2,57 - 2,73 (2Н, т), 2,82 - 2,90 (6Н, т), 3,48 - 3,56 (1Н, т), 3,89 - 3,98 (1Н, т), 4,12 - 4,20 (1Н, т); маса/заряд: (Е5") (МАНІ - 259.
Приклад 26: (25,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(диметиламіно)піролідин-2-карбонова кислота ве ве с о о ве її те о " ще ко я ч ОВп З он -- ---3-- -- -М - х вон х о Х і
С в фе ре
Проміжна сполука 69 Проміжна сполука 71 Приклад 26
Проміжна сполука 71: (25,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-(диметиламіно)-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонова кислота
Ра/с (10 ваг. 95, 148 мг, 0,139 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-трет-бутил-(25,48)-4- (диметиламіно)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 69, 490 мг, 0,93 ммоль) в ЕЮАс (6,7 мл). Колбу оснащували балоном з Не і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеоОН і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням (25,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-(диметиламіно)- 2-І4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 71, 405 мг, вихід 99 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 5 0,52 - 0,71 (2Н, т), 0,83 - 1,06 (1Н, т), 1,16 (12Н, 5), 1,32 (12Н, 5), 1,53 - 1,67 (1Н, т), 1,75 - 1,88 (1Н, т), 2,01 - 2,13 (7Н, т), 2,54 - 2,69 (ІН, т), 2,79 - 2,95 (ІН, т), 3,66 - 3,83 (ІН, т), 7,24 - 7,46 (ІН, т), 11,86 - 12,88 (ІН, т); маса/заряд: (Еб") (МАНІ. - 441.
Приклад 26: (25,4К)-2-(4-боронобутил)-4-(диметиламіно)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (1,0 мл, 13 ммоль) до перемішуваного розчину (25,48)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-(диметиламіно)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 71, 405 мг, 0,919 ммоль) в ОСМ (5,1 мл) за кімнатної температури. Через 1 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НСІ (5 мл) і ЕБО (5 мл). Додавали фенілборонову кислоту (224 мг, 1,84 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО та води і шари розділяли.
Водний шар промивали за допомогою ЕбО. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ боОсс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 о аміаку в МеОнН (60 мл) з одержанням (25,4К)-2-(4- боронобутил)-4-(диметиламіно)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 26, 206 мг, вихід 87 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 6 0,71 - 0,89 (2Н, т), 1,12 - 1,44 (АН, т), 1,70 - 1,82 (2Н, т), 1,97 - 2,11 (ІН, т), 2,29 (6Н, 5), 2,62 - 2,71 (1Н, т), 2,95 - 3,10 (2Н, т), 3,61 - 3,68 (1Н, т); маса/заряд: (Еб5") (МАНІ - 259.
Приклад 27: (2К,4К)-4-(2-аміноетиламіно)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота о о А о У о в і с й о ш м, и е з- і ОоМе
М ил ви ва ув о о да ат
Проміжна сполука 72 Проміжна сполука 73 о о о о ве о
То в м і мм і но з р « щ оту й і ф о- й во - ах ах у
Проміжна сполука 74 Проміжна сполука 75 Проміжна сполука 76 о о но о і Ті ' С - 7 с.
З, ОВп
Н М М нН и у а в! о У ос о х- й о - ; о що
Проміжна сполука 77 Проміжна сполука 73
І
М т, ОН ---жиНЗН-ж т, он
М
М нн
У вон ос 9 -9 о В он
НО ух
Проміжна сполука 79 Приклад 27
Проміжна сполука 72: 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Н8)-4-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етиламіно|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Оцтову кислоту (42 мкл, 0,73 ммоль) додавали в розчин 1-(трет-бутил)-2-метил-(25,4Н8)-4- амінопіролідин-1,2-дикарбоксилату (7,48г, 30,бммоль) і трет-бутил-(2-оксоетил)карбамату (4,64 г, 29,2 ммоль) в Меон (194 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Розчин охолоджували до 0 "С і додавали частинами триацетоксиборогідрид натрію (9,27 г, 43,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розбавляли за допомогою ЮОСМ, послідовно промивали за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію, води і насиченого розчину хлориду натрію. Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ЮСМ/ЕЮАс/Меон) з одержанням 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Н)-4-(2-«трет-бутоксикарбоніламіно)етиламіно|піролідин- 1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 72, 4,77 г, вихід 42 95) у вигляді безбарвного масла. "Н
ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 5 1,25 - 1,48 (20Н, т), 1,84 - 2,07 (ЗН, т), 2,88 - 2,98 (2Н, т), 3,02 - 3,17 (ІН, т), 3,17 - 3,27 (1Н, т), 3,40 - 3,51 (1Н, т), 3,64 (ЗН, 5), 4,14 - 4,24 (1Н, т), 6,63 - 6,74 (1Н, т); маса/заряд: (Е5") (МАНІ: - 388.
Проміжна сполука 73: 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Н)-4-(Ітрет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етилІаміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Ди-трет-бутилдикарбонат (4,29 мл, 18,5 ммоль) додавали в розчин 1-трет-бутил-2-метил- (25,48)-4-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етиламіно|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 72, 4,77 г, 12,3 ммоль) і М,М-діїізопропілетиламіну (4,30 мл, 24,6 ммоль) в ОСМ (53 мл) за кімнатної температури і реакційну суміш перемішували протягом 17 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ і послідовно промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над Маг50О»., фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕЮАс) з одержанням 1-трет-бутил-2-метил-(25,48)-4-Ігрет-бутоксикарбоніл-(2-(трет-
бутоксикарбоніламіно)етилІаміно|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 73, 4,25 мг, вихід 71 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 5 1,21 - 1,27 (1Н, т), 1,27 - 1,42 (27Н, т), 1,99 - 2,07 (ІН, т), 2,33 - 2,46 (1Н, т), 2,93 - 3,14 (ЗН, т), 3,17 - 3,24 (1Н, т), 3,48 - 3,61 (1Н, т), 5,61 - 3,69 (ЗН, т), 4,20 - 4,44 (2Н, т), 6,79 - 6,94 (ІН, т); маса/заряд: (Еб") (МАНІ - 488.
Проміжна сполука 74: 2-бензил-1-трет-бутил-(25,4Н8)-4-Ігрет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етилІаміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Розчин гідроксиду натрію (2,09 г, 52,3 ммоль) у воді (11 мл) додавали в розчин 1-трет-бутил- 2-метил-(25,48)-4-(трет-бутоксикарбоніл-(2-(«трет-бутоксикарбоніламіно)етилІаміно|піролідин- 1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 73, 4,25 г, 8,72 ммоль) в ТНЕ (22 мл) і МеОнН (11 мл) за 0 "б. Реакційну суміш перемішували протягом 6 год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Леткі речовини видаляли за зниженого тиску і водний шар підкислювали до рН -3 за допомогою 5 М НСЇІ (водн.) і екстрагували за допомогою ОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О.:, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням неочищеної карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення.
Додавали бензилбромід (1,24 мл, 10,5 ммоль) у розчин неочищеної карбонової кислоти, йодиду натрію (1,96 г, 13,1 ммоль) і КгСО»з (3,62 г, 26,2 ммоль) в ОМЕ (28 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 17 год. Реакційну суміш фільтрували і тверді речовини промивали за допомогою Е(ОАс. Фільтрат концентрували і очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕЮАс) з одержанням 2-бензил-1-трет-бутил-(25,4Н8)-4-
Ігрет-бутоксикарбоніл-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етилІаміно|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 74, 3,91 г, вихід 80 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц,
РМ50-дв) 6 1,20 - 1,47 (27Н, т), 2,00 - 2,13 (1Н, т), 2,36 - 2,45 (1Н, т), 2,93 - 3,01 (2Н, т), 3,02 - 3,26 (ЗН, т), 3,48 - 3,64 (1Н, т), 4,26 - 4,43 (2Н, т), 5,05 - 5,22 (2Н, т), 6,78 - 6,93 (1Н, т), 7,25 - 7,41 (5Н, т); маса/заряд: (Еб") МАНІ" - 564.
Проміжна сполука 75: 2-бензил-1-трет-бутил-(48)-2-(бут-2-еніл)-4-(Ітрет-бутоксикарбоніл-(2- (трет-бутоксикарбоніламіно)етиліаміно|Іпіролідин-1,2-дикарбоксилат 2-Бензил-1-трет-бутил-(25,48)-4-Ігрет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етилІаміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 74, 3,91 г, 6,94 ммоль) і кротилбромід (0,93 мл, 9,0 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10,6 мл) і розчин охолоджували до -78 "С в атмосфері М2. Розчин КНМО5 (0,5 М в толуолі, 34,7 мл, 17,3 ммоль) додавали краплями в реакційну суміш і реакційну суміш перемішували протягом 17 год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Неочищену реакційну суміш гасили водою і леткі речовини видаляли за зниженого тиску. Неочищену суміш розбавляли в ОСМ і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над Маг5О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою очищення із застосуванням силікагелю (гексани/Е(Ас) з одержанням 2-бензил-1-трет-бутил-(48)-2-(бут-2- еніл)-4-І(трет-бутоксикарбоніл-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етилі|аміно|піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 75, 1,34 г, вихід 31 95) у вигляді жовтого масла і у вигляді суміші діастереомерів, Е/7 ізомерів олефіну і ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,21 - 1,45 (27Н, т), 1,53 - 1,71 (ЗН, т), 1,91 - 2,32 (2Н, т), 2,37 - 2,47 (1Н, т), 2,69 - 2,86 (1Н, т), 2,86 - 3,11 (4Н, т), 3,46 - 3,58 (1Н, т), 3,58 - 3,77 (1Н, т), 4,29 - 4,57 (1Н, т), 5,00 - 5,20 (2Н, т), 5,28 - 5,46 (1Н, т), 5,46 - 5,71 (1Н, т), 6,83 - 7,00 (ТН, т), 7,19 - 7,43 (5Н, т); маса/заряд: (ЕЕ) (МАНІ - 618.
Проміжна сполука 76: 2-бензил-1-трет-бутил-(4Н)-4-(трет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Дихлорид біс(1,5-циклооктадієн)діїридіюй(І) (222 мг, 0,331 ммоль) і бісідифенілфосфіно)метан (254 мг, 0,661 ммоль) додавали в круглодонну колбу, висушену в печі. Колбу закупорювали та продували за допомогою М2. Тверді речовини розчиняли в ОСМ (9 мл) і повільно додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,05 мл, 7,26 ммоль) у розчин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. 2-Бензил-1- трет-бутил-(4Н)-2-(бут-2-еніл)-4-І(трет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етилІаміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 75, 2,04г, 3,30 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ОСМ (6,1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С ії обережно гасили за допомогою Меон і води. Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг50О»2, фільтрували та концентрували до сухого стану. Одержаний осад очищували за допомогою флеш-хроматографії 60 на силікагелі (гексани/ЕТ( Ас) З одержанням 2-бензил-1-трет-бутил-(4Н)-4-Ітрет-
бутоксикарбоніл-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етилі|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 76, 1,14 г, вихід 46
Фо) у вигляді жовтого масла і у вигляді суміші діастереомерів і ротамерів. Очищений матеріал піддавали хіральній ЗЕС ((5,5)УУпеїКк-О1 колонка, 30 х 250 мм, 5 мкм, температура - 20 "С, рухома фаза - 0-20 95 ІРА з 0,2 95 МНАОН:СО», УФ-виявлення за 220 нм, навантаження - 18 мг/введ., конц.- 46 мг/мл в Мен, швидкість потоку - 120 мл/хв., тиск на виході - 100 барі з одержанням двох діастереомерів. Стереохімія кожного діастереомеру була присвоєна ретроспективно на основі активності ферменту за прикладом 27 і прикладом 28 для відповідності іншим сполукам, наведеним як приклад.
Проміжна сполука 77 (ізомер 2, 347 мг): 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-(трет- бутоксикарбоніл-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етилі|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,60 - 0,76 (2Н, т), 1,15 (12Н, 5), 1,21 - 1,52 (З1Н, т), 1,66 - 1,82 (1Н, т), 1,96 - 2,19 (2Н, т), 2,19 - 2,33 (1Н, т), 2,83 - 3,10 (4Н, т), 3,48 - 3,66 (1Н, т), 4,34 - 4,53 (ІН, т), 5,00 - 5,23 (2Н, т), 6,83 - 6,93 (1Н, т), 7,25 - 7,43 (БН, т).
Проміжна сполука 78 (ізомер 1, 540 мг) 2-бензил-1-трет-бутил-(25,4Н8)-4-І«трет- бутоксикарбоніл-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етилі|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 0,61 - 0,76 (2Н, т), 1,15 (12Н, 5), 1,21 - 1,47 (З1Н, т), 1,61 - 1,80 (1Н, т), 1,93 - 2,24 (2Н, т), 2,26 - 2,43 (1Н, т), 2,89 - 3,13 (Б5Н, т), 3,60 - 3,81 (1Н, т), 4,33 - 4,49 (ІН, т), 5,00 - 5,20 (2Н, т), 6,86 - 6,94 (1Н, т), 7,27 - 7,39 (БН, т).
Проміжна сполука 79: (2К,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-(грет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|Іпіролідин-2-карбонова кислота Ра/с (10 ваг. 95, 99 мг, 0,093 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-трет-бутил-(28,48)-4-(трет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 77, 347 мг, 0,465 ммоль) в ЕЮАс (2,3 мл). Колбу оснащували балоном з Н»5 і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Меон і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням (2К,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл- 4-І(Ітрет-бутоксикарбоніл-(2-(«трет-бутоксикарбоніламіно)етил|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 79, 287 мг, вихід 94 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. "Н
ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,65 - 0,74 (2Н, т), 1,14 - 1,21 (12Н, т), 1,31 - 1,43 (З1Н, т), 1,66 - 1,76 (ІН, т), 2,00 - 2,27 (ЗН, т), 2,96 - 3,12 (Б5Н, т), 3,37 - 3,42 (1Н, т), 3,49 - 3,61 (1Н, т), 4,34 - 4,49 (1Н, т), 6,684 - 6,93 (1Н, т); маса/заряд: (Е5-) (МАНІ - 656.
Приклад 27: (2К,4К)-4-(2-аміноетиламіно)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,67 мл, 8,8 ммоль) до перемішуваного розчину (2к4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-Ігрет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|Іпіролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 79, 287 мг, 0,438 ммоль) в ОСМ (3,7 мл) за кімнатної температури. Через 1 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НСІ (5 мл) і ЕБО (5 мл). Додавали фенілборонову кислоту (107 мг, 0,878 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО та води і шари розділяли.
Водний шар промивали за допомогою ЕбО. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ 20сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в МеонН (20 мл) з одержанням (2К,4К)-4-(2- аміноетиламіно)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 27, 106 мг, вихід 89
БО о5) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 5 0,63 - 0,77 (2Н, т), 1,13 -1,23 (1Н, т), 1,37 (ЗН, Бг а), 1,63 - 1,76 (1Н, т), 1,92 - 2,02 (1Н, т), 2,06 - 2,14 (1Н, т), 2,24 - 2,33 (1Н, т), 2,18 (2Н, 5), 2,96 (2Н, 5), 3,08 - 3,19 (1Н, т), 3,28 - 3,43 (1Н, т), 3,43 - 3,51 (ІН, т); маса/заряд: (Е5У МАНІ. - 274.
Приклад 28: (25,4К)-4-(2-аміноетиламіно)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
То о т о в ЇЇ.
М А М А С оТон
Х ОВп ж : он - 6532 н ИН -9 о ра
Кк КО "
Проміжна сполука 78 Проміжна сполука 80 Приклад 28
Проміжна сполука 80: (25,4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-(грет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|піролідин-2-карбонова кислота
Ра/С (10 ваг. 95, 137 мг, 0,129 ммоль) додавали в розчин 2-бензил-1-трет-бутил-(25,48)-4-
Ігрет-бутоксикарбоніл-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1ї,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 78, 480 мг, 0,64 ммоль) в ЕЮАс (7,2 мл). Колбу оснащували балоном з Нео і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Меон і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували до сухого стану і очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/БІЮОАс) з одержанням (25,4К)-1-трет- бутоксикарбоніл-4-Ігрет-бутоксикарбоніл-(2-(«трет-бутоксикарбоніламіно)етил|аміно|-2-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 80, 170 мг, вихід 40 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а4в) б 0,58 - 0,73 (2Н, т), 1,15 (12Н, 5), 1,37 (З1Н, Бі а), 1,58 - 1,74 (2Н, т), 2,18 - 2,33 (2Н, т), 2,92 - 3,16 (6Н, т), 3,59 - 3,73 (1Н, т), 4,31 - 4,50 (1Н, т), 6,84 - 6,95 (1Н, т); маса/заряд: (Е5") МАНІ" - 656.
Приклад 28: (25,4К)-4-(2-аміноетиламіно)-2-(4-боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (1,00 мл, 13,0 ммоль) до перемішуваного розчину (25,48)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-І(гтрет-бутоксикарбоніл-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил|аміно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 80, 170 мг, 0,26 ммоль) в ОСМ (5 мл) за кімнатної температури. Через 1 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НСІ (5 мл) і ЕБО (5 мл). Додавали фенілборонову кислоту (63 мг, 0,52 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСО та води і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою ЕбО. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак КЕхп СХ 20сс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в МеонН (20 мл) з одержанням (25,4К)-4-(2-аміноетиламіно)-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 28, 67 мг, вихід 95 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 0,65 - 0,77 (2Н, т), 1,11 - 1,24 (1Н, т), 1,25 - 1,34 (ІН, т), 1,34 - 1,42 (2Н, т), 1,62 - 1,79 (2Н, т), 1,97 - 2,06 (ІН, т), 2,61 - 2,70 (1Н, т), 2,72 - 2,84 (2Н, т), 2,93 (ЗН, 5), 3,30 - 3,41 (1Н, т), 3,47 - 3,55 (1Н, т); маса/заряд: (Е5) МАНІ. - 274.
Приклад 29: (2к4к)-4-І(25)-2-аміно-3-метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Впо. о Впо. о Вп о п о о о
Те Ха Х Я Х Кі
М й ни я ув, оме я 37 ОМе ----------- а 37 ОВп
ОМе
М
В д ди уд
Проміжна сполука 81 Проміжна сполука 82 Проміжна сполука 83
Вп о пу? о ни о те о м М 7 ОВп я ОВп ОВп о з- а, нм й нд З о Х і
Н
Проміжна сполука 84 Проміжна сполука 85 ща Проміжна сполука 86
Ви о Ви о
Впо. о о
См Ме ре
М я ОВп ОВп
ОВп о нь о : - у Ух
М ух | ш в | я
Н в7т о 1 о о ок - м рк да - да Є о
Проміжна сполука 87 Проміжна сполука 88 Проміжна сполука 89 о о
М Н
7 Тон М -- --к -6Ш3 о
М уд А я Ух в!
МН в7о вон ос ре М он -
Приклад 29
Проміжна сполука 90
Проміжна сполука 81: 1-бензил-2-метил-(25,4Н)-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)піролідин-1,2- дикарбоксилат
Ди-трет-бутилдикарбонат (6,27 г, 28,8 ммоль) додавали в розчин 1-бензил-2-метил-(25,48)- 4-амінопіролідин-1,2-дикарбоксилату (5,00 г, 18,0 ммоль) і триетиламіну (5,00 мл, 35,9 ммоль) в
ОСМ (78 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ і послідовно промивали за допомогою 0,5 М (водн.) НСІ, насиченого розчину бікарбонату натрію та насиченого розчину хлориду натрію.
Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували до сухого стану.
Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ОСМ/Меон) з одержанням 1-бензил-2-метил-(25,4Н)-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 81, 5,4 г, вихід 79 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 1,31 - 1,42 (9Н, т), 1,99 - 2,23 (2Н, т), 5,22 - 3,28 (1Н, т), 5,52 - 3,65 (4Н, т), 3,96 - 4,10 (ІН, т), 4,30 - 4,48 (ІН, т), 4,92 .- 5,13 (2Н, т), 7,18 - 7,41 (БН, т); маса/заряд: (Еб") (МАНІ - 379.
Проміжна сполука 82: 1-бензил-2-метил-(25,4Н8)-4-(Ітрет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі) (0,423 г, 12,3 ммоль) додавали частинами в розчин /1-бензил-2-метил-(25,48)-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 81, 3,20 г, 8,46 ммоль) в ОМЕ (33 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год. перед нагріванням до кімнатної температури, при цьому перемішуючи протягом додаткового 1 год. Метилиодид (0,63 мл, 10,2 ммоль) додавали і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили водою. Леткі речовини видаляли за зниженого тиску і суспензію розбавляли за допомогою ОСМ (200 мл). Шари розділяли і органічний шар послідовно промивали водою (4 х 50 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 50 мл).
Органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували до сухого стану з одержанням 1-бензил-2-метил-(25,4Н8)-4-(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2- дикарбоксилату (проміжна сполука 82, 2,33 г, вихід 70 95) у вигляді безбарвного масла, яке застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-йв) 5 1,25 - 1,47 (9Н, т), 1,89 - 2,08 (ІН, т), 2,91 - 2,46 (1Н, т), 2,69 (ЗН, а), 3,22 - 3,39 (2Н, т), 3,65 (АН, 5), 4,22 - 4,49 (ІН, т), 4,87 - 5,17 (2Н, т), 7,18 - 7,46 (5Н, т); маса/заряд: (Еб5") МАНІ" - 393.
Проміжна сполука 83: дибензил-(25,48)-4-Ітрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2- дикарбоксилат
Розчин гідроксиду натрію (1,425 г, 35,62 ммоль) у воді (7,5 мл) додавали в розчин 1-бензил- 2-метил-(25,48)-4-(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1, 2-дикарбоксилату (проміжна сполука 82, 2,33 г, 5,94 ммоль) в ТНЕ (15 мл) і Меон (7,5 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 6 год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Леткі речовини видаляли за зниженого тиску і водний шар підкислювали до рН «3 за допомогою 5 М
НСІ (водн.) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (4 х 50 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О.:, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням неочищеної карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення.
Додавали бензилбромід (0,66 мл, 5,6 ммоль) у розчин неочищеної карбонової кислоти, йодиду натрію (1,11 г, 7,38 ммоль) і КгСОз (1,92 г, 13,9 ммоль) в ОМЕ (28 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 17 год. Реакційну суміш фільтрували і тверді речовини промивали за допомогою Е(ОАс. Фільтрат концентрували і очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/ЕФОАс) з одержанням дибензил-(25,4Н8)-4-Ітрет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 83, 2,45 г, вихід 94 95) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,28 - 1,45 (9Н, т), 1,98 (ІН, 25. 5),2,30 - 2,46 (ІН, т), 2,64 - 2,71 (ЗН, т), 3,30 (1Н, 5), 3,51 - 3,76 (1Н, т), 4,48 (ІН, а), 4,53 - 4,75 (ІН, т), 4,88 - 5,21 (АН, т), 7,18 - 7,42 (1ОН, т); маса/заряд: (Еб5") (МАНІ - 469.
Проміжна сполука 84: дибензил-(4Н)-2-(бут-2-еніл)-4-Ітрет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат
Дибензил-(25,48)-4-Ітрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 83, 2,45 г, 5,23 ммоль) і кротилбромід (0,81 мл, 7,8 ммоль) розчиняли в ТНЕ (18 мл) і розчин охолоджували до -78 "С в атмосфері Мг. Розчин КНМО5 (0,5 М в толуолі, 15,7 мл, 7,85 ммоль) додавали краплями в реакційну суміш і реакційну суміш перемішували протягом 17 год., при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Неочищену реакційну суміш гасили водою і леткі речовини видаляли за зниженого тиску. Неочищену суміш розбавляли в ЮСМ і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над
Маг50», фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений матеріал очищували за допомогою очищення із застосуванням силікагелю (гексани/»ЕЮАс) з одержанням дибензил- (48)-2-(бут-2-еніл)-4-Ігрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 84, 2,10 г, вихід 86 95) у вигляді жовтого масла і у вигляді суміші діастереомерів, Е/7 ізомерів олефіну і ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 1,31 - 1,40 (9Н, т), 1,46 - 1,68 (ЗН, т), 1,99 - 2,931 (2Н, т), 2,40 - 2,47 (1Н, т), 2,55 - 2,68 (ЗН, т), 2,69 - 3,00 (1Н, т), 3,30 (1Н, 5), 3,51 - 3,77 (1Н, т), 4,55 - 4,74 (1Н, т), 4,79 - 5,21 (4Н, т), 5,26 - 5,41 (ІН, т), 5,42 - 5,71 (1Н, т), 7,16 - 7,42 (1ОН, т); маса/заряд: (Е5") МАНІ" - 523.
Проміжна сполука 85: дибензил-(4Н)-2-(бут-2-еніл)-4-(метиламіно)піролідин-1,2- дикарбоксилат
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (3,84 мл, 50,2 ммоль) в розчин дибензил-(4НА)-2- (бут-2-еніл)-4-Ігрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 84, 2,10 г, 4,02 ммоль) в ОСМ (32 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували до сухого стану з одержанням солі
ТЕА дибензил(-4Н)-2-(бут-2-еніл)-4-(метиламіно)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 85, 2,55 г, вихід 100 95) у вигляді безбарвного масла, яке застосовували без очищення.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,45 - 1,74 (ЗН, т), 2,14 - 2,33 (1Н, т), 2,34 - 2,46 (1Н, т), 2,57 - 2,65 (ЗН, т), 2,66 - 3,07 (1Н, т), 3,15 - 3,56 (1Н, т), 3,66 - 3,77 (1Н, т), 3,81 - 4,13 (1Н, т), 4,79 - 5,22 (АН, т), 5,26 - 5,73 (2Н, т), 7,20 - 7,41 (1ОН, т), 8,62 - 8,87 (2Н, т); маса/заряд: (Еб") (МАНІ - 423.
Проміжна сполука 86: дибензил-(48)-2-(бут-2-еніл)-4-І(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутаноїл|метиламіно|піролідин-1,2-дикарбоксилат
М,М-Діїізопропілетиламін (0,70 мл, 4,0 ммоль) додавали в розчин НАТИ (1,52, 4,02 ммоль) і
Вос-МаІ-ОН (873 мг, 4,02 ммоль) в ОМЕ (15 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної 60 температури протягом 30 хв. Додавали розчин солі ТЕА дибензил-(4НВ)-2-(бут-2-еніл)-4-
(метиламіно)піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 85, 2,16 г, 4,02 ммоль) в ОМЕ (15 мл) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,70 мл, 4,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом додаткових 17 год. Реакційну суміш концентрували і безпосередньо очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Е(ЮАс) з одержанням дибензил-(4НА)-2-(бут-2-еніл)-4-((25)-2-(«трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутаноїл|метиламіно|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 86, 1,97 г, вихід 79 оо) у вигляді суміші ротамерів. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-йв) 5 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 0,61 - 0,92 (6Н, т), 1,35 (9Н, Бі 5), 1,62 (ЗН, Бг а), 1,79 - 1,92 (1Н, т), 2,03 - 2,33 (2Н, т), 2,57 - 2,76 (2Н, т), 2,76 - 3,00 (ЗН, т), 3,30 (1Н, 5), 3,49 - 3,77 (ІН, т), 4,04 - 4,16 (ІН, т), 4,78 - 5,20 (БН, т), 5,26 - 5,72 (2Н, т), 6,72 - 7,03 (1Н, т), 7,17 - 7,38 (ТОН, т); маса/заряд: (Еб-) (МАНІ - 622.
Проміжна сполука 87: дибензил-(4Н)-4-І(25)-2-«трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин- 1,2-дикарбоксилат
Дихлорид біс(1,5-циклооктадієн)діїридіюй(І) (213 мг, 0,317 ммоль) і бісідифенілфосфіно)метан (244 мг, 0,635 ммоль) додавали в круглодонну колбу, висушену в печі. Колбу закупорювали та продували за допомогою М2. Тверді речовини розчиняли в ОСМ (8,9 мл) і повільно додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,01 мл, 6,97 ммоль) у розчин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. Дибензил- (48)-2-(бут-2-еніл)-4-І(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутаноїл|метиламіно|піролідин-ї,2-дикарбоксилат (проміжна сполука 86, 1,97г, 3,17 ммоль) додавали в реакційну суміш у вигляді розчину в ОСМ (5,9 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до 0 "б і обережно гасили за допомогою Меон і води. Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ОСМ. Об'єднані органічні речовини висушували над Маг25О»:, фільтрували та концентрували до сухого стану. Одержаний осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гексани/ЕЮ Ас) З одержанням дибензил-(4Н)-4-((25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл|метиламіно)|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 87, 1,5 г, вихід 63 95) у вигляді жовтого масла і у вигляді суміші діастереомерів і ротамерів. Очищений матеріал піддавали хіральній 5ЕС І|колонка (5,5)М/пеїКк-О1, 30 х 250 мм, 5 мкм, температура - 20 "С, рухома фаза - 0-30 у5 МеонН:СоО», УФ-виявлення за 220 нм, навантаження - 31 мг/введ., конц.- 125 мг/мл в Мен, швидкість потоку - 75 мл/хв., тиск на виході - 100 бар| з одержанням двох діастереомерів. Стереохімія кожного діастереомеру була присвоєна ретроспективно на основі активності ферменту за прикладом 29 і прикладом ЗО для відповідності іншим сполукам, наведеним як приклад.
Проміжна сполука 88 (ізомер (2, 280 мг): дибензил-(28,48)-4-І(25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл|метиламіно)|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 0,51 - 0,70 (2Н, т), 0,72 - 0,93 (6Н, т), 1,14 (12Н, 5), 1,20 - 1,52 (1ЗН, т), 1,67 - 2,91 (БН, т), 2,54 - 2,90 (ЗН, т), 3,33 - 3,48 (1Н, т), 3,49 - 3,85 (ІН, т), 4,01 - 4,18 (ІН, т), 4,71 - 5,23 (5Н, т), 6,71 - 7,07 (1Н, т), 7,19 - 7,33 (10Н, т).
Проміжна сполука 89 (ізомер 1, 590 мг): дибензил-(25,4Н)-4-І(25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл|метиламіно)|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1,2-дикарбоксилат. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,49 - 0,72 (2Н, т), 0,73 - 0,90 (6Н, т), 1,15 (12Н, 5), 1,34 (1ЗН, бу 5), 1,59 - 2,34 (БН, т), 2,94 (ЗН, бі 5), 3,30 (ІН, 5), 3,63 - 3,76 (1Н, т), 3,96 - 4,17 (1Н, т), 4,75 - 5,18 (БН, т), 6,71 - 7,05 (1Н, т), 7,17 - 7,41 (ТОН, т).
Проміжна сполука 90: (2к,4кК)-4-((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2- карбонова кислота
Ра/сС (10 ваг. 95, 99 мг, 0,093 ммоль) додавали в розчин дибензил-(28,4Н)-4-І(25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл|метиламіно)|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-1ї,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 88, 280 мг, 0,37 ммоль) в ЕЮАс (1,8 мл). Колбу оснащували балоном з Не і суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Меон і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням (28,4Н)-4-І((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-З-метилбутаноїл|метиламіно1-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 90, 180 мг, вихід 92 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового 60 очищення. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,59 - 0,69 (2Н, т), 0,74 - 0,87 (6Н, т), 1,16 (12Н, 5),
1,22 - 1,30 (ЗН, т), 1,935 (9Н, 5), 1,49 - 1,65 (1Н, т), 1,65 - 1,82 (1Н, т), 1,82 - 1,95 (2Н, т), 2,15 - 2,26 (1Н, т), 2,63 - 2,91 (ЗН, т), 2,92 - 3,21 (ЗН, т), 4,05 - 4,22 (1Н, т), 4,80 - 5,16 (ІН, т), 6,76 (ТН, 5), 7,56 - 8,05 (1Н, т); маса/заряд: (Е5") МАНІ. - 526.
Приклад 29: (2кК,48)-4-((25)-2-аміно-3-метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (0,53 мл, 6,9 ммоль) до перемішуваного розчину (2к,4кК)-4-((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл|метиламіно |-2-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 90, 180 мг, 0,34 ммоль) в ОСМ (10 мл) за кімнатної температури. Через 1 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НОСІ (5 мл) і ЕБО (5 мл). Додавали фенілборонову кислоту (84 мг, 0,69 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСБО та води і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою ЕБО. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ бОсс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в МеонН (60 мл) з одержанням (2К,4К)-4-І(25)-2-аміно-3-метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4-боронобутил)піролідин- 2-карбонової кислоти (приклад 29, 98 мг, вихід 86 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 6 0,72 - 0,83 (2Н, т), 0,85 - 1,01 (6Н, т), 1,10 - 1,45 (4Н, т), 1,61 - 1,84 (1Н, т), 1,85 - 2,03 (2Н, т), 2,19 - 2,34 (1Н, т), 2,34 - 2,49 (1Н, т), 3,00 (ЗН, 5), 3,16 - 3,51 (2Н, т), 3,76 - 3,96 (ІН, т), 4,95 - 5,10 (1Н, т); маса/заряд: (Е5-) МАНІ. - 344.
Приклад 30: (25,4К)-4-І(25)-2-аміно-3-метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота ли о Ї. о
Ми Н " «о о о | ще о -- - -к - 6-2 о
М Х М нн ніх
Н 57 о-/ н ре Мн, в ща мк 5-- он
Приклад 30
Проміжна сполука 89 Проміжна сполука 91
Проміжна сполука 91: (25,4К)-4-((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2- карбонова кислота
Ра/С (10 ваг. 95, 209 мг, 0,196 ммоль) додавали в розчин дибензил-(25,4Н8)-4-І(25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл|метиламіно)|-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-ії,2-дикарбоксилату (проміжна сполука 89, 590 мг, 0,79 ммоль) в ЕТАс (4 мл). Колбу оснащували балоном з Но і суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Меон і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням (25,4Н)-4-І(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-З-метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 91, 397 мг, вихід 96 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 0,58 - 0,67 (2Н, т), 0,73 - 0,87 (6Н, т), 1,16 (12Н, 5), 1,22 - 1,31 (ЗН, т), 1,935 (9Н, 5), 1,51 - 1,67 (1Н, т), 1,68 - 1,95 (ЗН, т), 2,28 - 2,37 (2Н, т), 2,95 (4Н, 5), 4,05 - 4,20 (ІН, т), 4,66 - 4,79 (ІН, т), 6,65 - 6,90 (1Н, т), 7,85 - 8,15 (1Н, т); маса/заряд: (ЕЕ) (МАНІ - 526.
Приклад 30: (25,4К)-4-І(25)-2-аміно-3-метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4- боронобутил)піролідин-2-карбонова кислота
Додавали краплями трифтороцтову кислоту (1,17 мл, 15,2 ммоль) до перемішуваного розчину (25,42К)-4-((25)-2-«трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл|метиламіно |-2-|4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутил|піролідин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 91, 397 мг, 0,755 ммоль) в ОСМ (10 мл) за кімнатної температури. Через 1 год. розчин концентрували за зниженого тиску і одержаний осад розчиняли в 1 М водн. НОСІ (5 мл) і ЕБО (5 мл). Додавали фенілборонову кислоту (186 мг, 1,52 ммоль) і прозорий двофазний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕСБО та води і шари розділяли. Водний шар промивали за допомогою Его. Водний шар ліофілізували і очищували за допомогою іонообмінної хроматографії (колонка РогаРак Кхп СХ босс). Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням 5 95 аміаку в Мен (60 мл) з одержанням (25,4Н8)-4-І(25)-2-аміно-3-метилбутаноїл|метиламіно|-2-(4-боронобутил)піролідин- 2-карбонової кислоти (приклад 30, 163 мг, вихід 92 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 0,68 - 0,78 (2Н, т), 0,83 - 0,94 (6Н, т), 1,10 - 1,41 (4Н, т), 1,66 - 2,13 (4Н, т), 2,АЗ - 2,68 (ІН, т), 9,02 (ЗН, 5), 3,22 - 3,30 (1Н, т), 3,43 - 3,60 (1Н, т), 3,70 - 3,88 (1Н, т), 4,53 - 4,66 (1Н, т); маса/заряд: (Е5") МАНІ" - 344.
Приклад 31. Біологічна активність сполук за прикладами 1-30 Інгібувальні ефекти сполук за прикладами 1-30 щодо активності аргінази 1 і аргінази 2 людини визначали кількісно за допомогою вимірювання утворення тіольної групи з тісаргініну із застосуванням рекомбінантної аргінази 1 або аргінази 2, одержаної з Е. соїї. Тіольну групу визначали за допомогою реактиву
Елмана, 5,5'-дитіобіс(2-нітробензойної кислоти) (ОТМВ). ОТМВ реагує з тіолом з одержанням змішаного дисульфіду і 2-нітро-5-тіобензойної кислоти (ТМВ), які визначають кількісно за допомогою оптичної щільності аніонів (ТМВ2) за 412 нм.
Аналізи проводили в чистих 384-лункових планшетах (Сгеіпег, Мо за кат. 781101). Різні концентрації сполук за прикладами 1-30 в 300 нл ОМ5О розподіляли в планшети для аналізу із застосуванням акустичного дозатора Еспо з наступним негайним закупорюванням планшета і центрифугуванням.
Дві попередні суміші одержували з реагентів, розморожених безпосередньо перед додаванням в планшети для аналізу. Перша попередня суміш містить аргіназу 1 людини або аргіназу 2 людини за кінцевої концентрації 5 НМ і 0,5 мм ЮОТМВ у буфері для аналізу, 45 мМ
НЕРЕБ5 рН 7,5, Бгїї 35, 0,045 95 (ваг./о0б.) ії 100 мкМ МпсСі». Друга попередня суміш містить нещодавно розморожений 0,5 ММ тіоаргінін у буфері для аналізу. П'ятнадцять мікролітрів першої попередньої суміші розподіляли в планшети для аналізу, що містять сполуки за прикладами 1-30, центрифугували і інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури перед додаванням п'ятнадцяти мікролітрів другої попередньої суміші.
Планшети для аналізу центрифугували перед зчитування оптичної щільності за 412 нм у багаторежимному планшеті-ридері Ріпегазіаг для збору даних у момент часу 0 (Т0). Планшети інкубували за кімнатної температури протягом 60 хв. до повторного зчитування для збору даних у момент часу 1 (11). Дані одержані відніманням сигналу А412, виміряного за ТО (момент часу 0), з того, який виміряний у Т1 (момент часу 1). Дані перетворювали в значення 95 ефекту із застосуванням рівняння: 5 ефект сполуки - 1007(Х-тіп)/тах-тіп))|, де Х являє собою нормалізоване значення для сполуки на основі мінімального (середовище-носій) і максимального (еталонна сполука) контролів інгібування.
Концентрацію сполук за прикладами 1-30, яка інгібувала активність на 50 95 (тобто ІСво), розраховували шляхом побудови графіку залежності 95 ефекту від концентрації сполуки, що тестується, і апроксимації даних із застосуванням алгоритму 5таг їй у Сепедаїа 5сгеепег.
Результати таких аналізів знаходяться в таблиці 2.
Таблиця 2
Фермент аргіназа 1 людини ІСзо|Фермент аргіназа 2 людини ІСво 06111117 1777111111111113961 17111111 в8111111111711111111111110611111111111711111111111111056ССсС 81111111117117711111111111032 |77771717171717171110533 СС
Таблиця 2
Фермент аргіназа 1 людини ІСзо|Фермент аргіназа 2 людини ІСво 12861111 17711717171717171711710067 |7717171717171717171110и5ССсСсС 28111117 17771171717171711111009777777 | 777171717171717171109 С
Приклад 32. Дослідження біологічної доступності
Приклади 8, 9 і 13-20 є пролікарськими формами сполук за прикладом 7. Наступне фармакокінетичне дослідження проводили для демонстрації біологічної доступності сполук за прикладом 7 і за прикладом 8. Сполука за прикладом 8 була складена в 0,9 95 ваг./об. сольовому розчині рН 4 (регулюють за допомогою 1 М НСЇ) для ІМ дозування. Склад вводили в дозі 2 мг/кг за допомогою стегнового катетера кожному з двох самців щурів (170-250 г). Зразки серійних проб крові з катетера яремної вени відбирали через 0,033, 0,083, 0,167,0,5,1,2,4, 81 24 години після введення дози. У ході РО дозування сполука за прикладом 8 складена в деіонізованій воді з рН 4 (регулюють за допомогою 1 М НОЇ) і здійснювали дозування за 5 мг/кг за допомогою шлункового зонда кожному з двох самців щурів (170-250 г). Зразки серійних проб крові відбирали за допомогою катетера яремної вени через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 і 24 години після введення дози. Зразки плазми одержували з крові із застосуванням низькошвидкісного центрифугування. Окремий набір калібрувальних стандартів, який містить сполуки за прикладом 7 і за прикладом 8, одержували за допомогою внесення контрольної плазми крові.
Зразки і калібрувальні речовини-стандарти екстрагували за допомогою осадження двома об'ємами ацетонітрилу з наступним центрифугуванням. Одержані результати застосовували для визначення СІ (мл/хв./кг), Мавзз (л/кг), Стах (мкм), АОС (мкМ/год.), тах (год.) і 90 як для сполуки за прикладом 7, так і сполуки за прикладом 8. Абсолютну біологічну доступність визначали порівнянням АС, нормалізованої за РО дозою сполуки за прикладом 7, якщо дозування здійснюється за прикладом 8, щодо АОС, нормалізованої за ІМ дозою сполуки за прикладом 7, якщо здійснюється дозування за прикладом 7. За необхідності виміряні та неномінальні дози використовували для розрахунку біодоступності. Аналогічним чином таку саму процедуру повторювали для сполук за прикладами 9 і 13-20. Результати показані в таблицях 3-12. Ці результати вказують на те, що біологічна доступність може бути підвищена за допомогою включення деяких фрагментів амінокислот у вигляді проліків.
Таблиця З 11111111 Приклад8/// | Приклад7// й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Таблиця 4 ннннн"нншшсшннншш Приклад 9 Приклад 7
СІ (мл/хв./кг) 33,30 я
Мавв (л/кг)
Стах РО (мкМ)
АЦС РО (мкМ год.) 16,80 7
Ттах (год.) 59,00 5 й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Таблиця 5 ннннн"ньншьннннш Приклад 13
СІ (мл/хв./кг 17,90 5
Стах РО (мкМ
АОС РО (мкМ.год. 13,30 2
Ттах (год.) 40,70 5 й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Таблиця 6 ннннн"нншшсшннншш Приклад 14 Приклад 7
СІ (мл/хв. /кг)
Мавв (л/кг)
Стах РО (мкМ)
АОС РО (мкМ год.)
Ттах (год.) 29,90 й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Таблиця 7 ннннн"нншшсшннншш Приклад 15 Приклад 7
СІ (мл/хв./кг) 104,00 5
Мавв (л/кг)
Стах РО (мкМ)
АЦС РО (мкМ год.) 15,60 7
Ттах (год.)
БТ я й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Таблиця 8 "нн Приклад 16 Приклад 7
СІ (мл/хв./кг) 585,00 7
Мав (л/кг)
Стах РО (мкм)
АОС РО (мкМ.год.)
Ттах (год.) 17,00 2 й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Таблиця 9 ннннн"нншшсшннншш Приклад 17 Приклад 7
СІ (мл/хв./кг) 40,50 Я
Мавв (л/кг)
Стах РО (мкМ)
АЦС РО (мкМ год.) 18,30 7
Ттах (год.) 61,90 5 й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Таблиця 10 ннннн"нншшсшннншш Приклад 18 Приклад 7
СІ (мл/хв./кг) 317,00 2
Мавв (л/кг)
Стах РО (мкМ)
АЦС РО (мкМ год.) 13,10
Ттах (год.) 45,70 7 й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Таблиця 11 ннннн"нншшсшннншш Приклад 19 Приклад 7
СІ (мл/хв./кг) 36,80 я
Мавв (л/кг)
Стах РО (мкМ)
АЦС РО (мкМ год.) 16,80 7
Ттах (год.) 59,00 5 й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Таблиця 12 ннннн"нншшсшннншш Приклад 20
СІ (мл/хв. /кг)
Мавв (л/кг)
Стах РО (мкМ)
АЦС РО (мкМ год.) 12,20 25,50 5 59,00 Я й значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді проліків " значення, що спостерігається, якщо здійснюється дозування у вигляді корисного навантаження. ММ Немає кінцевого значення
Claims (18)
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: о Н М он К он / в Х ОН де В' являє собою -МНВ "а; В: являє собою -Н або -С(О)СН(В МН 5; і В!» являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
2. Сполука формули (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль: о Н М он Кк - он / в у ОА) де Вг2 являє собою -ОН або -МНА2а; Вгаявляє собою -Н або -С(О)СН(В2)МН»; Аг» являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
3. Сполука формули (ІІІ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
о Н у он М "и о /Рн о м В В ОН нм З, 2 "яз ; (11) де ВАЗ являє собою -СНз або -СН(СНЗз)».
4. Сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль: в МН о о М в / но , (в) де В' являє собою -МННА "а; В: являє собою -Н або -С(О)СН(В')МН 5; і Ве являє собою -СНз або -СН(СН З)».
5. Сполука формули (ПІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль: 2 МН о нео о М в / но ; (ІБ) де Вг2 являє собою -ОН або -МНА2а; га являє собою -Н або -С(О)СН(В?)МН»; В?еявляє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
6. Сполука формули (ПІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
е3 Н М МН о о и. о М в / Но (ПВ) де ВЗ являє собою -СНз або -СН(СНЗ)».
7. Сполука вибрана з: о Н М Он но ща Он о Н ік он нм в7 он о Н М нм С Аля Он о Н М 7 тон о 7 МН С он -(- 87 МН, он о Н М С он Мн, он або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука, яка є
Н
М. (В) «о МН о ""/ Ох и (В) ) о х в / но , або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
10. Спосіб лікування раку, при якому вводять сполуку за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування раку.
12. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-38 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування раку.
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в лікуванні раку.
14. Спосіб лікування респіраторного запального захворювання, при якому вводять сполуку за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні респіраторного запального захворювання.
16. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування респіраторного запального захворювання.
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в лікуванні респіраторного запального захворювання.
18. Спосіб за п. 14, сполука за п. 15, застосування за п. 16 або композиція за п. 17, де респіраторне запальне захворювання вибране з ідіопатичного легеневого фіброзу, астми, хронічного обструктивного захворювання легень та хімічно індукованого легеневого фіброзу.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862631659P | 2018-02-17 | 2018-02-17 | |
| US201862671576P | 2018-05-15 | 2018-05-15 | |
| US201862721113P | 2018-08-22 | 2018-08-22 | |
| US201862778002P | 2018-12-11 | 2018-12-11 | |
| PCT/IB2019/051236 WO2019159120A1 (en) | 2018-02-17 | 2019-02-15 | Arginase inhibitors and methods of use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA129083C2 true UA129083C2 (uk) | 2025-01-08 |
Family
ID=65763693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202005697A UA129083C2 (uk) | 2018-02-17 | 2019-02-15 | Інгібітори аргінази та способи їх застосування |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11420984B2 (uk) |
| EP (1) | EP3752251B1 (uk) |
| JP (2) | JP7317841B2 (uk) |
| KR (1) | KR102657919B1 (uk) |
| CN (3) | CN117180290A (uk) |
| AU (2) | AU2019221896B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020015973A2 (uk) |
| CA (1) | CA3091365A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020002096A1 (uk) |
| CR (1) | CR20200418A (uk) |
| DO (1) | DOP2020000145A (uk) |
| EC (1) | ECSP20058183A (uk) |
| IL (1) | IL276711B2 (uk) |
| JO (1) | JOP20200197A1 (uk) |
| MA (1) | MA51837A (uk) |
| MX (1) | MX2020008570A (uk) |
| NI (1) | NI202000055A (uk) |
| PE (1) | PE20210176A1 (uk) |
| SG (1) | SG11202007739XA (uk) |
| TW (1) | TWI803574B (uk) |
| UA (1) | UA129083C2 (uk) |
| UY (1) | UY38096A (uk) |
| WO (1) | WO2019159120A1 (uk) |
| ZA (2) | ZA202305542B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA51837A (fr) * | 2018-02-17 | 2021-06-16 | Astrazeneca Ab | Inhibiteurs de l'arginase et leurs procédés d'utilisation |
| WO2019168847A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Incyte Corporation | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors |
| TWI723366B (zh) | 2018-03-29 | 2021-04-01 | 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 | 二肽哌啶衍生物 |
| US11168089B2 (en) | 2018-05-18 | 2021-11-09 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors |
| JOP20200342A1 (ar) | 2018-07-05 | 2020-12-30 | Incyte Corp | مشتقات بيرازين مدمجة كمثبطات a2a/a2b |
| JP7441210B2 (ja) * | 2018-08-22 | 2024-02-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アルギナーゼインヒビタ及びその使用方法 |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| BR112021015581A2 (pt) * | 2019-02-08 | 2021-10-05 | Astrazeneca Ab | Inibidores de arginase e seus métodos de uso |
| CN114599372A (zh) * | 2019-11-04 | 2022-06-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
| TW202228720A (zh) * | 2020-12-22 | 2022-08-01 | 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 | 精胺酸酶抑制劑及其使用方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG10201503168VA (en) | 2010-04-22 | 2015-06-29 | Mars Inc | Inhibitors of arginase and their therapeutic applications |
| HUE027317T2 (en) | 2010-10-26 | 2016-10-28 | Mars Inc | Boronates as arginase inhibitors |
| WO2012091757A1 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Corridor Pharmaceuticals, Inc. | Arginase inhibitors and methods of use thereof |
| JP6152167B2 (ja) | 2012-04-18 | 2017-06-21 | マーズ インコーポレイテッド | アルギナーゼ阻害剤としての環拘束性類似体 |
| PL410665A1 (pl) | 2014-12-29 | 2016-07-04 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne |
| UA123700C2 (uk) * | 2015-06-23 | 2021-05-19 | Калітера Байосайєнсиз, Інк. | Композиції і способи інгібування активності аргінази |
| HRP20201046T1 (hr) | 2015-10-30 | 2020-10-16 | Calithera Biosciences, Inc. | Sastavi i metode za inhibitivnu aktivnost arginase |
| PL417066A1 (pl) | 2016-05-04 | 2017-11-06 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne |
| KR20190104521A (ko) | 2016-11-08 | 2019-09-10 | 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 아르기나제 억제제 병용 요법들 |
| PE20191541A1 (es) | 2016-12-22 | 2019-10-23 | Calithera Biosciences Inc | Composiciones y metodos para inhibir la accion de la arginasa |
| CN111491937A (zh) | 2017-12-22 | 2020-08-04 | 广东新契生物医药科技有限公司 | 作为精氨酸酶抑制剂的杂环化合物 |
| MA51837A (fr) * | 2018-02-17 | 2021-06-16 | Astrazeneca Ab | Inhibiteurs de l'arginase et leurs procédés d'utilisation |
| WO2019177873A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Arginase inhibitors and methods of use |
| WO2019205979A1 (zh) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 非天然氨基酸类衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 |
| WO2019218904A1 (zh) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 非天然氨基酸类衍生物、其制备方法及用途 |
| US11274111B2 (en) | 2018-06-20 | 2022-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Arginase inhibitors and methods of use |
| BR112021015581A2 (pt) * | 2019-02-08 | 2021-10-05 | Astrazeneca Ab | Inibidores de arginase e seus métodos de uso |
-
2019
- 2019-02-15 MA MA051837A patent/MA51837A/fr unknown
- 2019-02-15 CA CA3091365A patent/CA3091365A1/en active Pending
- 2019-02-15 KR KR1020207026580A patent/KR102657919B1/ko active Active
- 2019-02-15 AU AU2019221896A patent/AU2019221896B2/en active Active
- 2019-02-15 PE PE2020001241A patent/PE20210176A1/es unknown
- 2019-02-15 BR BR112020015973-5A patent/BR112020015973A2/pt unknown
- 2019-02-15 CR CR20200418A patent/CR20200418A/es unknown
- 2019-02-15 US US16/969,739 patent/US11420984B2/en active Active
- 2019-02-15 JP JP2020543307A patent/JP7317841B2/ja active Active
- 2019-02-15 CN CN202311157009.9A patent/CN117180290A/zh active Pending
- 2019-02-15 WO PCT/IB2019/051236 patent/WO2019159120A1/en not_active Ceased
- 2019-02-15 UY UY0001038096A patent/UY38096A/es active IP Right Grant
- 2019-02-15 CN CN201980013045.3A patent/CN111712302B/zh active Active
- 2019-02-15 TW TW108105043A patent/TWI803574B/zh active
- 2019-02-15 CN CN202311155200.XA patent/CN117186134A/zh active Pending
- 2019-02-15 JO JOP/2020/0197A patent/JOP20200197A1/ar unknown
- 2019-02-15 EP EP19710796.4A patent/EP3752251B1/en active Active
- 2019-02-15 MX MX2020008570A patent/MX2020008570A/es unknown
- 2019-02-15 UA UAA202005697A patent/UA129083C2/uk unknown
- 2019-02-15 IL IL276711A patent/IL276711B2/en unknown
- 2019-02-15 SG SG11202007739XA patent/SG11202007739XA/en unknown
-
2020
- 2020-07-22 DO DO2020000145A patent/DOP2020000145A/es unknown
- 2020-08-13 CL CL2020002096A patent/CL2020002096A1/es unknown
- 2020-08-14 NI NI202000055A patent/NI202000055A/es unknown
- 2020-09-16 EC ECSENADI202058183A patent/ECSP20058183A/es unknown
-
2022
- 2022-06-07 AU AU2022203938A patent/AU2022203938B2/en active Active
- 2022-07-15 US US17/812,736 patent/US12195485B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-23 ZA ZA2023/05542A patent/ZA202305542B/en unknown
- 2023-07-10 US US18/349,336 patent/US11912727B2/en active Active
- 2023-07-19 JP JP2023117406A patent/JP7699171B2/ja active Active
-
2024
- 2024-10-21 ZA ZA2024/07941A patent/ZA202407941B/en unknown
- 2024-12-13 US US18/979,749 patent/US20250313578A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA129083C2 (uk) | Інгібітори аргінази та способи їх застосування | |
| KR100866056B1 (ko) | 아플리딘 및 신규의 항종양성 유도체의 합성 방법, 및 그제조 및 이용 방법 | |
| AU2020218651B2 (en) | Arginase inhibitors and methods of use thereof | |
| AU2020319132B2 (en) | Arginase inhibitors and methods of use thereof | |
| EA042598B1 (ru) | Ингибиторы аргиназы и способы их применения | |
| HK40037636A (en) | Arginase inhibitors and methods of use thereof | |
| HK40037636B (zh) | 精氨酸酶抑制剂及其使用方法 | |
| EA044999B1 (ru) | Ингибиторы аргиназы и способы их применения |