JP2023145557A - アルギナーゼインヒビタ及びその使用方法 - Google Patents

アルギナーゼインヒビタ及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】特発性肺線維形成、喘息、慢性閉塞性肺疾患および化学的に誘導された肺線維形成から選択される呼吸器炎症性疾患を処置するための医薬を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬である。TIFF2023145557000095.tif32160［式中、Ｒ１が、－ＮＨＲ１ａであり；Ｒ１ａが、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨ２であり；そしてＲ１ｂが、－ＣＨ３または－ＣＨ（－ＣＨ３）２である。］【選択図】なし

Description

アルギナーゼは、Ｌ－アルギニンの、尿素及びＬ－オルニチンへの転化を触媒するマンガン金属酵素である。２つのアイソフォームが存在する：アルギナーゼ１は、肝細胞内で主に見いだされる細胞質ゾル酵素であり、尿素合成を介してアンモニアを除去する重大な役割を果たしている。そしてアルギナーゼ２は、腎臓内で高度に発現されるミトコンドリア酵素であり、細胞増殖及びコラーゲン生成にとってそれぞれ重要なポリアミン及びプロリンの前駆体であるオルニチンの生成に関与している。
Ｌ－アルギニンは、健康な成人において、タンパク質代謝回転を介して提供され得るので、必須アミノ酸ではないが、アルギナーゼの発現及び分泌の増大は、種々の生理学的条件及び病理学的条件（例えば、妊娠、自己免疫疾患、癌）において、Ｌ－アルギニンレベルを引き下げる。特に、免疫細胞は、Ｌ－アルギニンレベルの引下げに敏感である。Ｔ細胞は、低Ｌ－アルギニン微環境に直面すると、増殖速度を引き下げ、且つＣＤ３ζ鎖、ＩＦＮγ、及び溶解酵素の発現を低下させて、Ｔ細胞応答性を損なう。樹状細胞は、抗原提示能力を引き下げることによって、低Ｌ－アルギニン条件に応答し、そしてナチュラルキラー細胞は、溶解酵素の増殖及び発現の双方を引き下げる。
腫瘍は、複数の免疫抑制機構を用いて、免疫系を回避する。これらの１つは、循環アルギナーゼのレベルの増大を介したＬ－アルギニンの低下、腫瘍細胞によるアルギナーゼの発現及び分泌の増大、並びに骨髄由来サプレッサ細胞を発現且つ分泌するアルギナーゼの動員である。併せて、これらは、腫瘍微環境及び免疫抑制性の表現型において、Ｌ－アルギニンの低下の原因となる。アルギナーゼ活性の薬理的阻害は、動物モデルにおいて、低Ｌ－アルギニン誘導免疫抑制を逆転させることが示されてきた。したがって、強力且つ選択的なアルギナーゼインヒビタが、単一の剤として、又は追加的な免疫抑制機構を逆転させる治療と組み合わされて、患者において、免疫抑制を逆転させ、且つ抗癌免疫を復活させる必要がある。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000001
 式中
Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨ２であり；そして
Ｒ１ｂは、－ＣＨ３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000002
 式中
Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；そして
Ｒ１ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ１ｄから選択され、そしてＲ１ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ１ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000003
 式中
Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；そして
Ｒ１ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ１ｄから選択され、そしてＲ１ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ１ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000004
 式中
Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨ２であり；そして
Ｒ２ｂは、－ＣＨ３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000005
 式中
Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ２ｄから選択され、そしてＲ２ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ２ｄは、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000006
 式中
Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ２ｄから選択され、そしてＲ２ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ２ｄは、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000007
 式中、Ｒ３は、－ＣＨ３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000008
 式中
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ３ａから選択され；そして
Ｒ３ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000009
 式中
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－ＣＨ２ＯＲ３ａから選択され；そして
Ｒ３ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000010
 式中、Ｒ４は、－ＯＨ又は－ＮＨ２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＶｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000011
 式中、Ｒ４は、－ＯＨ又は－ＮＨ２である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2023145557000012
 。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｖｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2023145557000013
 。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000014
 式中
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であるか；又は０若しくは１アミノ、若しくは－ＯＲ６ｅで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＲ６ｆで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３であり；そして
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000015
 式中
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であるか；又は０若しくは１アミノ、若しくは－ＯＲ６ｅで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＲ６ｆで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３であり；そして
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一部の実施形態において、開示されるのは、表１の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物である。
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む方法である。
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置するのに用いられる医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置するのに用いられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
一部の実施形態において、開示されるのは、呼吸器炎症性疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む方法である。
一部の実施形態において、開示されるのは、呼吸器炎症性疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、開示されるのは、呼吸器炎症性疾患を処置するのに用いられる医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
一部の実施形態において、開示されるのは、呼吸器炎症性疾患を処置するのに用いられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
一部の実施形態において、上述の呼吸器炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息である。
化合物Ａへの化合物Ｂの転化を示すＮＭＲスペクトラムを示しており、化合物Ｂは、１００％ｄ６－ＤＭＳＯ（Ａとラベル付けした）、ｄ６－ＤＭＳＯ中７５％Ｄ２Ｏ（Ｂとラベル付けした）、ｄ６－ＤＭＳＯ中５０％Ｄ２Ｏ（Ｃとラベル付けした）、ｄ６－ＤＭＳＯ中２５％Ｄ２Ｏ（Ｅとラベル付けした）、そして１００％Ｄ２Ｏ（Ｆとラベル付けした）中で調製されている。 酸性化が、化合物Ａへのほぼ完全な転化をどのようにもたらすかを示す、化合物Ｂの（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ ＤＣｌ中での）ＮＭＲスペクトルを示す。 ｄ６－ＤＭＳＯ中の非晶質性の物質（Ｂとラベル付けした）のＮＭＲスペクトルを、ｄ６－ＤＭＳＯ中の結晶性の化合物Ｂ（Ａとラベル付けした）と比較しており、双方の物質とも、結晶性の化合物Ｂと同じ環状構造を有することを示す。
化合物
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000016
 式中
Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨ２であり；そして
Ｒ１ｂは、－ＣＨ３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり、そしてＲ１ａは－Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨ２であり、そしてＲ１ｂは－ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨ２であり、そしてＲ１ｂは－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000017
 式中
Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；そして
Ｒ１ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ１ｄから選択され；そしてＲ１ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員環を形成し；そして
Ｒ１ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ１）又は式（Ｉａ２）によって表され：
Figure 2023145557000018
 式中、Ｒ１は、先で定義されたのと同じである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｈである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂは－Ｈであり、そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはＣＨ２ＯＲ１ｄであり；Ｒ１ｃは－Ｈであり、そしてＲ１ｄは－Ｈである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはＣＨ２ＯＲ１ｄであり；Ｒ１ｃは－Ｈであり、そしてＲ１ｄは－ＣＨ３である。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂは－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ１ｃは－Ｈである。一部の実施形態において、Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソブチルから選択される。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはメチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはエチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはイソプロピルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはｓｅｃ－ブチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはイソブチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはｔｅｒｔ－ブチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉａ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり、そしてＲ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員環を形成する。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000019
 式中
Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；そして
Ｒ１ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ１ｄから選択され；そしてＲ１ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ１ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｉｂ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｂ１）又は式（Ｉｂ２）によって表され：
Figure 2023145557000020
 式中、Ｒ１は、先で定義されたのと同じである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｈである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂは－Ｈであり、そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはＣＨ２ＯＲ１ｄであり；Ｒ１ｃは－Ｈであり、そしてＲ１ｄは－Ｈである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはＣＨ２ＯＲ１ｄであり；Ｒ１ｃは－Ｈであり、そしてＲ１ｄは－ＣＨ３である。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂは－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ１ｃは－Ｈである。一部の実施形態において、Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソブチルから選択される。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはメチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはエチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはイソプロピルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはｓｅｃ－ブチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはイソブチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｂはｔｅｒｔ－ブチルであり；そしてＲ１ｃは－Ｈである。
式（Ｉｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり、そしてＲ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員環を形成する。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000021
 式中
Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨ２であり；そして
Ｒ２ｂは、－ＣＨ３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり、そしてＲ２ａは－Ｈである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり、Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨ２であり、そしてＲ２ｂは－ＣＨ３である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり、Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨ２であり、そしてＲ２ｂは－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000022
 式中
Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ２ｄから選択され；そしてＲ２ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ２ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩａ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。
式（ＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；そしてＲ２ａは－Ｈである。
式（ＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；そしてＲ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはＨであり、そしてＲ２ｃはＨである。
式（ＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；そしてＲ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂは－ＣＨ２ＯＲ２ｄであり；Ｒ２ｃはＨであり、そしてＲ２ｄはＨである。
式（ＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；そしてＲ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂは－ＣＨ２ＯＲ２ｄであり；Ｒ２ｃはＨであり、そしてＲ２ｄは－ＣＨ３である。
式（ＩＩａ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂは－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ２ｃは－Ｈである。一部の実施形態において、Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソブチルから選択される。
式（ＩＩａ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはメチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩａ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはエチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩａ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはイソプロピルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩａ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはｓｅｃ－ブチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩａ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはイソブチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩａ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはｔｅｒｔ－ブチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩａ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり、そしてＲ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員環を形成する。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000023
 式中
Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ２ｄから選択され；そしてＲ２ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ２ｄは、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩｂ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩｂ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。
式（ＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；そしてＲ２ａは－Ｈである。
式（ＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；そしてＲ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはＨであり、そしてＲ２ｃはＨである。
式（ＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；そしてＲ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂは－ＣＨ２ＯＲ２ｄであり；Ｒ２ｃはＨであり、そしてＲ２ｄはＨである。
式（ＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；そしてＲ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂは－ＣＨ２ＯＲ２ｄであり；Ｒ２ｃはＨであり、そしてＲ２ｄは－ＣＨ３である。
式（ＩＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂは－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ２ｃは－Ｈである。一部の実施形態において、Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソブチルから選択される。
式（ＩＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはメチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはエチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはイソプロピルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはｓｅｃ－ブチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはイソブチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；Ｒ２ｂはｔｅｒｔ－ブチルであり；そしてＲ２ｃは－Ｈである。
式（ＩＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨＲ２ａであり；Ｒ２ａは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり、そしてＲ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員環を形成する。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000024
 式中、Ｒ３は、－ＣＨ３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000025
 式中
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ３ａから選択され；そして
Ｒ３ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩａ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３は－Ｈである。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＲ３ａであり、そしてＲ３ａは－Ｈである。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＲ３ａであり、そしてＲ３ａは－ＣＨ３である。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３は－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態において、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、及びイソブチルから選択される。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３はメチルである。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３はエチルである。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３はｓｅｃ－ブチルである。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３はイソブチルである。
式（ＩＩＩａ）の一実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ－ブチルである。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000026
 式中
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－ＣＨ２ＯＲ３ａから選択され；そして
Ｒ３ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＩＩｂ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３は－Ｈである。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＲ３ａであり、そしてＲ３ａは－Ｈである。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＲ３ａであり、そしてＲ３ａは－ＣＨ３である。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３は－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態において、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、及びイソブチルから選択される。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３はメチルである。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３はエチルである。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３はｓｅｃ－ブチルである。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３はイソブチルである。
式（ＩＩＩｂ）の一実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ－ブチルである。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000027
 式中、Ｒ４は、－ＯＨ又は－ＮＨ２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＶ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＩＶ）の一部の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨである。
式（ＩＶ）の一部の実施形態において、Ｒ４は－ＮＨ２である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＶｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000028
 式中、Ｒ４は、－ＯＨ又は－ＮＨ２である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＩＶｂ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＩＶｂ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＩＶｂ）の一部の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨである。
式（ＩＶｂ）の一部の実施形態において、Ｒ４は－ＮＨ２である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2023145557000029
 。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｖ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（Ｖｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である：
Figure 2023145557000030
 。
一実施形態において、開示されるのは、式（Ｖｂ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（Ｖｂ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000031
 式中
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であるか；又は０若しくは１アミノ、若しくは－ＯＲ６ｅで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＲ６ｆで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３であり；そして
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＶＩ）の一部の実施形態において、Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；そしてＲ６ｂは、０又は１アミノで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
式（ＶＩ）の一部の実施形態において、Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であり；Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＨで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そしてＲ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である。
一部の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ１）又は式（ＶＩａ２）によって表され：
Figure 2023145557000032
 式中、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、先で定義されたのと同じである。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩａ１）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩａ１）の化合物の薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩａ２）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩａ２）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＶＩ）の一実施形態において、Ｒ６ｂは、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
一部の実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：
Figure 2023145557000033
 式中
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であるか；又は０若しくは１アミノ、若しくは－ＯＲ６ｅで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＲ６ｆで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３であり；そして
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
一実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩｂ）の化合物である。別の実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩｂ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
式（ＶＩｂ）の一実施形態において、Ｒ６ｂは、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
式（ＶＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；そしてＲ６ｂは、０又は１アミノで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
式（ＶＩｂ）の一部の実施形態において、Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であり；Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＨで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そしてＲ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である。
一部の実施形態において、式（ＶＩｂ）の化合物は、式（ＶＩｂ１）又は式（ＶＩｂ２）によって表され：
Figure 2023145557000034
 式中、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、先で定義されたのと同じである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）（それらの種を含む）の化合物は、分子内環化を介して、式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）、（Ｖｂ）、及び（ＶＩｂ）の化合物（それらの種を含む）に転化され、そして逆も同じである。すなわちこれは、相互転化プロセスである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）（それらの種を含む）の化合物、並びに式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）、（Ｖｂ）、及び（ＶＩｂ）の化合物（それらの種を含む）はそれぞれ、部分的又は完全に、条件、例えば、媒体（例えば溶媒）の温度、圧力、湿度、ｐＨ、及び／又は組成等に応じて、他のものに転化される。これは、以下のスキームで説明され：
Figure 2023145557000035
 式中、Ｒ１は、先の式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）において定義されたのと同じである。
一部の実施形態において、開示されるのは、表１の化合物、又はその医薬的に許容される塩である：
Figure 2023145557000036
Figure 2023145557000037
Figure 2023145557000038
Figure 2023145557000039
Figure 2023145557000040
Figure 2023145557000041
文言「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する非環式アルキル部分を含む。Ｃ１～Ｃ４アルキル部分の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
文言「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する酸付加塩又は塩基付加塩を含み、これらは典型的に、生物学的に又はその他の場合は不所望でない。多くの場合において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物は、塩基性基及び／若しくはカルボキシル基、又はそれらに類似の基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸により、そして有機酸により形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒプル酸、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、硫酸塩／硫酸水素塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩がある。塩が由来し得る無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等が挙げられる。塩が由来し得る有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びスルホサリチル酸等が挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基により、そして有機塩基により形成され得る。塩が由来し得る無機塩基として、例えば、アンモニア及びアンモニウムの塩、並びに周期表の第Ｉ～ＸＩＩ列由来の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来する；特に適切な塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が挙げられる。塩が由来し得る有機塩基として、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる）が挙げられる。特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性部分又は酸性部分から合成され得る。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、適切な塩基の化学量論的な量と反応させることによって（例えば、Ｎａ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、又はＫ＋水酸化物塩、炭酸塩、又は重炭酸塩等）、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、適切な酸の化学量論的な量と反応させることによって、調製され得る。そのような反応は典型的に、水中で、若しくは有機溶媒中で、又は２つの混合液中で実行される。通常、実行可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体の使用が所望される。追加の適切な塩のリストが、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、２０ｔｈ ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９、及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２））において見出され得る。
また、本明細書中に与えられるあらゆる式は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物について、非標識形態、及び同位体的に標識された形態を表すことが意図される。同位体的に標識された化合物が、本明細書中に与えられる式によって示される構造を有する。但し、１つ以上の原子が、質量数が異なるが、同じ元素の一原子によって置換されていることを除く。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物中に組み込まれ得る同位体、並びにそれらの薬学的に許容される塩の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉが挙げられる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の同位体的に標識された化合物は、通常、当業者に知られている従来の技術によって、又は、先で使用された非標識試薬の代わりに、適切な、同位体的に標識された試薬を用いて、添付の実施例に記載されるものに類似したプロセスによって、調製されてもよい。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物は、様々な異性体形態を有し得る。文言「光学異性体」、「立体異性体」、又は「偏左右異性体」は、種々の立体異性配置のいずれかを指し、これらは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の所定の化合物について、存在してもよい。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合されてもよいので、開示される化合物として、鏡像異性体、偏左右異性体、及びラセミ化合物が挙げられることが理解される。用語「鏡像異性体」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対を含む。一対の鏡像異性体の１：１の混合物が、ラセミ混合物である。当該用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を表すのに用いられる。用語「偏左右異性体」は、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いの鏡像でない立体異性体を含む。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓ系に従って明記される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル中心の立体化学は、Ｒ又はＳによって明記される場合がある。絶対配置が不明である分割化合物（ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、ナトリウムＤ線の波長にて平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に基づいて、（＋）又は（－）と指定される場合がある。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１のいくつかの化合物は、１つ以上の非対称の中心又は軸を含有し、そして故に、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る鏡像異性体、偏左右異性体、又は他の立体異性形態を生じさせ得る。本開示は、そのような考えられる全ての異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間混合物が挙げられる）を含むことが意図されている。光学活性（Ｒ）－異性体及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されてもよいし、当該技術において周知の従来技術、例えばキラルＨＰＬＣを用いて分割されてもよい。
また、本明細書中で開示されるのは、実施例中の中間体１～４８、及びそれらの塩である。
医薬組成物
一部の実施形態において、開示されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、又は表１の化合物、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物である。
文言「薬学的に許容されるキャリア」は、適切な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触がある使用に適した、当業者によって確認される過剰な毒性も、炎症も、アレルギー反応も、他の問題及び複雑化もない化合物、材料、組成物、及び／又は剤型を含む。
開示される組成物は、経口用途（例えば、タブレット、ロゼンジ、硬カプセル又は軟カプセル、水性又は油性の懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）に、局所的用途（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として）に、通気による投与（例えば、微細に分割された粉末又は液体エーロゾルとして）に、吸入による投与（例えば、微細に分割された粉末として）に、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、若しくは筋肉内投薬用の滅菌水性若しくは油性の溶液として、又は直腸投薬用の坐薬として）に適した形態であってもよい。
単一の剤型を生成するために１つ以上の薬学的に許容されるキャリアと組み合わされる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主、及び特定の投与経路によって変わることとなる。投与経路及び投薬レジームの更なる情報について、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻の第２５．３章を参照されたい。
治療ユーティリティ
本化合物は、アルギナーゼインヒビタとして治療に有用である。
一態様において、開示されるのは、癌を処置する必要がある対象において癌を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法である。
一態様において、開示されるのは、呼吸器炎症性疾患を処置する必要がある対象において呼吸器炎症性疾患を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法である。
一態様において、開示されるのは、癌を処置するのに用いられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様において、開示されるのは、呼吸器炎症性疾患を処置するのに用いられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様において、開示されるのは、癌を処置する医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又は薬学的に許容される塩の使用である。
一態様において、開示されるのは、呼吸器炎症性疾患を処置する医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又は薬学的に許容される塩の使用である。
一態様において、開示されるのは、癌を処置するのに用いられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
一態様において、開示されるのは、呼吸器炎症性疾患を処置するのに用いられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
用語「癌」は、例えば、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、肺癌（例えば、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫）、膵癌、結腸直腸癌、乳癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、黒色腫、腎癌、及び卵巣癌を含む。一部の実施形態において、癌は転移癌である。一部の実施形態において、癌は、アルギナーゼ１及び／又はアルギナーゼ２の調節と関連する。
一部の実施形態において、癌は、血漿アルギナーゼ１レベルの増大と関連する。一部の実施形態において、癌は、血漿アルギニンレベルの減少と関連する。一部の実施形態において、癌は、血漿アルギナーゼ１レベルの増大及び血漿アルギニンレベルの減少の双方と関連する。一部の実施形態において、血漿アルギナーゼ１レベルの増大及び／又は血漿アルギニンレベルの減少と関連する癌として、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、肺癌（例えば、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫）、膵癌、結腸直腸癌、及び乳癌が挙げられる。
一部の実施形態において、癌、例えば、急性骨髄性白血病及び前立腺癌は、アルギナーゼ２を分泌する。
一部の実施形態において、癌、例えば、肺癌（肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ））、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、及び腎癌は、アルギナーゼ１陽性腫瘍浸潤免疫細胞と関連する。
用語「呼吸器炎症性疾患」は、気腔、肺血管構造、肺間質、又はそれらの組合せに影響を与える炎症性の症状又は障害を指す。これは、肺に限定され得（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｔｏ）、又は複数の臓器に関与し得る。一実施形態において、呼吸器炎症性疾患は、炎症性肺疾患である。別の実施形態において、炎症性肺疾患は、非感染性である。
一部の実施形態において、呼吸器炎症性疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学的に誘導された肺線維形成、特発性肺線維形成、嚢胞性線維症、又はそれらの組合せである。一部の実施形態において、呼吸器炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息である。
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害する必要がある対象においてアルギナーゼを阻害する方法であって、対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法である。
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害するのに用いられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害する医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害するのに用いられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
用語「アルギナーゼ」は、Ｌ－アルギニンをＬ－オルニチン及び尿素に転化する尿素サイクルにおける第５工程及び最終工程を触媒するユーロヒドラーゼ（ｕｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）ファミリに属するマンガン含有酵素を含む。用語「アルギナーゼ」は、酵素の２つのイソ酵素、例えば、尿素サイクルにおいて機能し、且つ肝臓の細胞質内に主に存在するアルギナーゼ１、及び体中のいくつかの組織のミトコンドリア内に存在し、且つ細胞内でのアルギニン／オルニチン濃度の調節に関係するアルギナーゼ２を含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、アルギナーゼ１に対して選択的である。一部の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、アルギナーゼ２に対して選択的である。一部の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、アルギナーゼ１及びアルギナーゼ２の双方を阻害する。
文言「有効な量」は、対象において生物学的又は医学的応答、例えば、アルギナーゼ若しくは癌に関係する酵素活性若しくはタンパク質活性の引下げ若しくは阻害、癌の病徴の改善、又は癌の経過の減速若しくは遅延を誘発することとなる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、又は表１の化合物の量を含む。一部の実施形態において、文言「有効な量」は、対象に投与された場合に、対象において、癌を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、且つ／若しくは改善する、又はアルギナーゼを阻害する、且つ／又は腫瘍の増殖又は癌性細胞の増殖を引き下げ、又は阻害するのに有効である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、又は表１の化合物の量を含む。
用語「対象」は、温血哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。一部の実施形態において、対象は、霊長類、例えばヒトである。一部の実施形態において、対象は、癌を患っている。一部の実施形態において、対象は、処置が必要である（例えば、対象は、処置から生物学的に、又は医学的に利益を得ることとなる）。一部の実施形態において、患者は、癌を患っている。一部の実施形態において、対象は、血漿アルギナーゼ１レベルが増大している。一部の実施形態において、対象は、アルギニンレベルが減少している。一部の実施形態において、患者は、血漿アルギナーゼ１レベルが増大しており、且つアルギニンレベルが減少している。一部の実施形態において、対象は、アルギナーゼ２を分泌する癌（例えば、急性骨髄性白血病又は前立腺癌）を有する。一部の実施形態において、対象は、アルギナーゼ１陽性腫瘍浸潤免疫細胞を有する。
文言「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、生物活性又はプロセスのベースライン活性の低下を含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩｂ）（それらのあらゆる亜属又は種を含む）、及び表１の化合物は、アルギナーゼを阻害する。
文言「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、アルギナーゼに関係する酵素活性若しくはタンパク質活性の引下げ若しくは阻害、又は対象における、癌の１つ以上の病徴の改善、又は対象における癌の経過の減速若しくは遅延を含む。また、文言「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、対象における腫瘍の増殖又は癌性細胞の増殖の引下げ又は阻害を含む。
本開示の特定の化合物及び中間体の調製、並びに本開示の化合物を用いる方法を詳細に記載する、以下の非限定的な例の参照によって、本開示の態様をさらに定義することができる。材料及び方法の双方に対する多くの修飾が、本開示の要旨を逸脱しない範囲で実践されてよいことが、当業者に明らかであろう。
特に明記しない限り：
（ｉ）全ての合成を、特に明記しない限り、周囲温度にて、すなわち１７～２５℃の範囲内で、そして不活性ガス、例えば窒素の雰囲気下で実行した；
（ｉｉ）蒸発を、ロータリエバポレーションによって、又はＧｅｎｅｖａｃ機器若しくはＢｉｏｔａｇｅ ｖ１０真空エバポレータを利用して実行し、そして仕上げ手順を、濾過による残留固体の除去後に実行した；
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィ精製を、パック済みのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｕｍｎｓ（２０～４０μｍ、球形粒子）、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカ）、又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０～６３μｍ）を用いた自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）で実行した；
（ｉｖ）分取クロマトグラフィを、ＵＶコレクションによるＧｉｌｓｏｎ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ機器で実行した；代わりに、分取クロマトグラフィを、ＭＳ－及びＵＶ－トリガコレクションによるＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ－ＭＳ機器で実行した；
（ｖ）キラル分取クロマトグラフィを、ＵＶコレクション（２３３個のインジェクタ／画分コレクタ、３３３及び３３４個のポンプ、１５５個のＵＶ検出器）によるＧｉｌｓｏｎ機器、又はＧｉｌｓｏｎ３０５インジェクションでランするＶａｒｉａｎ Ｐｒｅｐ Ｓｔａｒ機器（２×ＳＤ１ポンプ、３２５個のＵＶ検出器、７０１個の画分コレクタ）ポンプで実行した；代わりに、キラル分取クロマトグラフィを、ＭＳ－及びＵＶ－トリガコレクションによるＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ－ＭＳ機器、又はＵＶコレクションによるＴｈａｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩＩ ＳＦＣ機器で実行した；
（ｖｉ）存在する場合、収量は、必ずしも、達成できる最大量であるわけではない；
（ｖｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物の構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確認した；ＮＭＲ化学シフト値を、デルタスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００（６００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００（３００ＭＨｚ）、又はＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００（５００ＭＨｚ）機器を用いて求めた］；測定を、特に明記しない限り、周囲温度にて行った；以下の略語を用いた：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｓ、広いシグナル。
（ｖｉｉｉ）また、一般に、式Ｉの最終生成物を、液体クロマトグラフィ（ＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ）後の質量分光法によって特徴付けた；Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣを用いて（カラム温度４０℃、ＵＶ＝２２０～３００ｎｍ又は１９０～４００ｎｍ、Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ＝正／負スイッチングによるＥＳＩ）、９７％Ａ＋３％Ｂ～３％Ａ＋９７％Ｂの溶媒系を用いて、１ｍＬ／分の流量にて、１．５０分にわたって（平衡が出発条件その他に戻る総ランタイム、１．７０分）、ＵＰＬＣを実行した。ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸若しくは０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性研究について）、又は水中０．１％水酸化アンモニウム（塩基性研究について）、及びＢ＝アセトニトリルである。酸性分析に用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、塩基性分析に用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。これ以外にも、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣを用いて（カラム温度３０℃、ＵＶ＝２１０～４００ｎｍ、Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ＝正／負スイッチングによるＥＳＩ）、２～９８％Ｂの溶媒勾配を用いて１ｍＬ／分の流量にて、１．５分にわたって（平衡が出発条件に戻る総ランタイム、２分）、ＵＰＬＣを実行した。ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸、及びＢ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸（酸性研究について）、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性研究について）である。酸性分析に用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）であり、塩基性分析に用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）であった；Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＥＳＣｉ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（２７９５）及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（５μｍ、１１０Ａ、２．１×５０ｍｍカラム）を用いて、４分にわたる、０．５分の保持の、１．１ｍＬ／分の９５％Ａ～９５％Ｂの流量にて、ＬＣＭＳを実行した。ここで、Ａ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸及びＢ＝０．１％ギ酸（酸性研究について）、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性研究について）である。加えて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０質量分析計を取り付けたＳｈｉｍａｄｚｕ ＵＦＬＣ、及びＷａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）、Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ（２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ）、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（３μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムを用いて、０．７ｍＬ／分（Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｃ１８カラムについて）、１．０ｍＬ／分（Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳカラムについて）、又は１．２ｍＬ／分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８について）の流量にて、２．２分にわたる、０．６分の保持の、９５％Ａ～９５％Ｂにて、ＬＣＭＳを実行した。ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸若しくは０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性研究について）、又は水中０．１％水酸化アンモニウム若しくは６．５ｍＭ炭酸アンモニウム（塩基性研究について）、及びＢ＝アセトニトリルである。報告した分子イオンは、特に明記しない限り、［Ｍ＋Ｈ］＋に相当する；複数の同位体パターンがある分子（Ｂｒ、Ｃｌその他）について、報告した値は、特に明記しない限り、最も低い同位体質量について得られたものである。
（ｉｘ）イオン交換精製を、通常、ＳＣＸ－２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを用いて実行した。
（ｘ）中間体の純度を、薄層クロマトグラフィ、質量分光法、ＬＣＭＳ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｘｉ）以下の略語を用いた：
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ－質量分析
ｒｔ又はＲＴ：室温
ａｑ：水性
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＴＮＢ：５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）
ＴＮＢ：２－ニトロ－５－チオ安息香酸
ＨＥＰＥＳ：（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）
実施例１：（Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000042
 中間体１：（３Ｓ，７ａＲ）－３－（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１（３Ｈ）－オン
２，２，２－トリクロロエタン－１，１－ジオール（２．１５５ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を、Ｄ－プロリン（１．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１００ｍＬ）に、窒素下で加えた。反応フラスコは、逆ディーンスタークトラップを備えた。反応混合液を加熱して、４８時間、撹拌により還流させた。反応混合液を、室温に冷却して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、水（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、ＥｔＯＨから結晶化によって精製して、生成物（中間体１、１．１３ｇ、５３．２％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６６－２．４１（４Ｈ，ｍ），３．０５－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．２０（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｓ）．
中間体２：（３Ｓ，７ａＳ）－７ａ－（（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エニル）－３－（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１（３Ｈ）－オン
ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、２．０５ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，７ａＲ）－３－（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１（３Ｈ）－オン（中間体１、１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、－７８℃にて、窒素雰囲気下で滴加した。生じた溶液を、－７８℃にて２０分間撹拌した。（Ｅ）－１，４－ジブロモブタ－２－エン（８７５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）として、反応混合液に滴加した。反応混合液を－７８℃にて３０分間撹拌してから、さらに２時間撹拌しながら室温に温めた。反応混合液を蒸発させて乾燥させて、生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に希釈して、水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体２、７６０ｍｇ、４９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５５－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８５－２．２５（３Ｈ，ｍ），２．５２－２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１４－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．８９－４．１０（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｓ），５．７９－５．９９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．
中間体３：（３Ｓ，７ａＳ）－７ａ－（（Ｅ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブタ－２－エニル）－３－（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１（３Ｈ）－オン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５．０ｍｇ、０．０９２８ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，７ａＳ）－７ａ－（（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エニル）－３－（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１（３Ｈ）－オン（中間体２、７００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（９４２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、窒素雰囲気下で加えた。生じた混合液を、６０℃に加熱して、５時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却して、濃縮して乾燥させた。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。生じた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物（中間体３、５１０ｍｇ、６５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２８（１２Ｈ，ｓ），１．５８－１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８３－２．１２（３Ｈ，ｍ）２．４２－２．６５（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ），３．４７（１Ｈ，ｑ），３．７１（１Ｈ，ｔ），３．９０（１Ｈ，ｔ），４．９８（１Ｈ，ｓ），５．３８－５．５３（１Ｈ，ｍ），５．６４－５．８３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．
中間体４：（３Ｓ，７ａＲ）－７ａ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）－３－（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１（３Ｈ）－オン
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，７ａＳ）－７ａ－（（Ｅ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブタ－２－エニル）－３－（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１（３Ｈ）－オン（中間体３、５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に加えた。反応フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて３０分間撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させて、粗生成物（中間体４、３９０ｍｇ、７８％の収率）を得た。これを、更なる精製なしに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．
実施例１：（Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
水性濃ＨＣｌ（１．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，７ａＲ）－７ａ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）－３－（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１（３Ｈ）－オン（中間体４、３００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１７２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、８０℃に１５時間加熱した。反応混合液を室温に冷却して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９×１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ（ｗ／０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。純粋な画分を収集して、濃縮して乾燥させて、（Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１、８５ｍｇ、３７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６３－０．７４（２Ｈ，ｍ），１．０９－１．２７（２Ｈ，ｍ），１．２７－１．３７（２Ｈ，ｍ），１．６５－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７７－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２５－２．３７（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．３７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．
実施例２：（２Ｒ，４Ｓ）－２－（４－ボロノブチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000043
 中間体５：（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７３ｍＬ）中に溶解して、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散系）（１．８１ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、懸濁液を０℃にて１時間撹拌した。臭化ベンジル（１２．９ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を一晩、ＲＴにゆっくり温めながら撹拌した。粗反応混合液を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈して、クエン酸（１０％ａｑ）及び水で順次洗浄した。有機質をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体５、５．５ｇ、６２％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２８－１．４０（９Ｈ，ｓ ｘ２）回転異性体，２．２０（１Ｈ，ｄｄ），２．３６－２．４５（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ），３．５１－３．５８（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３３－４．５０（３Ｈ，ｍ），４．９４－５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．３２（１０Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．
中間体６：（４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（ブタ－２－エニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５、２．７５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）及び臭化クロチル（１．０３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中に溶解して、溶液を、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。溶液を、ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、２０．１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。反応混合液を、室温にゆっくり温めて、３時間撹拌した。粗反応混合液を水でクエンチして、揮発性物質を真空内で除去した。粗混合液を、ＤＣＭ中に希釈して、層を分離させた。有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体６、２．５４ｇ、８２％の収率）を、回転異性体及びＥ／Ｚオレフィンの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２０－１．４１（９Ｈ，ｓ ｘ２）回転異性体，１．５４－１．６２（３Ｈ，ｍ），２．１０－２．５９（３Ｈ，ｍ），２．６７－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９８－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．４９（２Ｈ，ｍ），４．９４－５．１３（２Ｈ，ｍ），５．１８－５．３０（１Ｈ，ｍ），５．３８－５．６３（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．３６（１０Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．
中間体８：（２Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．３６６ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（０．４１９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。フラスコをシールして、Ｎ２でパージした。固体を、ＤＣＭ（３１ｍＬ）中に溶解して、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応液を、室温にて１０分間撹拌した。（４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（ブタ－２－エニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６、２．５４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（２１ｍＬ）としての反応液に加えて、反応混合液を一晩撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈して、水でクエンチした。層を分離させて、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７、２．０ｇ、６１％の収率）を回転異性体の混合物として得た。精製物質を、キラルＳＦＣ［（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝２３℃、移動相＝０～１５％ＭｅＯＨ：ＣＯ２、ＵＶ検出＠２２０ｎｍ、ローディング＝３３ｍｇ／ｉｎｊ、ｃｏｎｃ＝ＭｅＯＨ中２２０ｎｇ／ｍＬ、流量＝７５ｍＬ／分、出口圧力＝１００ｂａｒ］にかけて、２つの偏左右異性体を得た。立体化学は、メジャーな異性体について、アンチ付加生成物として割り当て、そしてマイナーな異性体について、シン付加生成物として割り当てた。マイナーな異性体（３６８ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６．２ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１３２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、メタノールでリンスした。濾液を、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体８、２２８ｍｇ、９８％の収率）を回転異性体の混合物として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５７－０．７４（２Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２４－１．４７（１３Ｈ，ｍ），１．５９－１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８４－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．７３（１Ｈ，ｍ），４．１４－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．９８－５．０９（１Ｈ，ｍ），１２．２０－１２．６０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．
実施例２：（２Ｒ，４Ｓ）－２－（４－ボロノブチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体８、１７５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ ＨＣｌ（３ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１０３ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物を、カラムから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～１０％～１００％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－２－（４－ボロノブチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（実施例２、３３ｍｇ、３３％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６７－０．７８（２Ｈ，ｍ），１．０８－１．４１（４Ｈ，ｍ），１．８１－２．１２（３Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．２２－３．３７（２Ｈ，ｍ），４．４６－４．５６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．
実施例３：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000044
 中間体９：（２Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７３ｍＬ）中に溶解して、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％、１．８１ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、懸濁液を０℃にて１時間撹拌した。臭化ベンジル（１２．８６ｍＬ、１０８．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を、ＲＴにゆっくり温めながら一晩撹拌した。粗反応混合液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈して、クエン酸（１０％ａｑ）及び水で順次洗浄した。有機質をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体９、５．９ｇ、６６％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２７－１．３９（９Ｈ，ｓ ｘ２）回転異性体，１．９５－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４７（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．５３（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２８（１Ｈ，ｑ），４．４３－４．５５（２Ｈ，ｍ），５．０６－５．２２（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．４１（１０Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．
中間体１０：（４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（ブタ－２－エニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
（２Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体９、２．７５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）及び臭化クロチル（１．０３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中に溶解して、溶液を、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。溶液を、ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、２０．１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。反応混合液を、室温にゆっくり温めて、３時間撹拌した。粗反応混合液を水でクエンチして、揮発性物質を真空内で除去した。粗混合液をＤＣＭ中に希釈して、層を分離させた。有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体１０、１．２３ｇ、４０％の収率）を、回転異性体及びＥ／Ｚオレフィンの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２５－１．３４（９Ｈ，ｓ ｘ２）回転異性体，１．４５－１．６３（３Ｈ，ｍ），２．１２－２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６４－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．５５（２Ｈ，ｍ），４．９０－５．１６（２Ｈ，ｍ），５．１６－５．３４（１Ｈ，ｍ），５．３８－５．６８（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４１（１０Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．
中間体１２：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１７７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（２０３ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。フラスコをシールして、Ｎ２でパージした。固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解して、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応液を室温にて１０分間撹拌した。（４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（ブタ－２－エニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体１０、１．２３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）としての反応液に加えて、反応混合液を一晩撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈して、水でクエンチした。層を分離させて、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体１１、９５０ｍｇ、６０％の収率）を得た。精製した物質を、キラルＳＦＣ［（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝２３℃、移動相＝０～１５％ＭｅＯＨ：ＣＯ２、ＵＶ検出＠２２０ｎｍ、ローディング＝３３ｍｇ／ｉｎｊ、ｃｏｎｃ＝ＭｅＯＨ中２２０ｎｇ／ｍＬ、流量＝７５ｍＬ／分、出口圧力＝１００ｂａｒ］にかけて、２つの偏左右異性体を得た。立体化学は、メジャーな異性体について、アンチ付加生成物として割り当て、そしてマイナーな異性体について、シン付加生成物として割り当てた。メジャーな異性体（３８５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６．４ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１３８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、メタノールでリンスした。濾液を、減圧下で濃縮して、生成物（中間体１２、２４９ｍｇ、９３％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６１－０．７３（２Ｈ，ｍ），０．９７－１．１１（１Ｈ，ｍ），１．１２－１．２３（１２Ｈ，ｍ），１．２５－１．４４（１２Ｈ，ｍ），１．５１－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８４－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．１９（２Ｈ，ｍ），３．１２－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．５９（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．２３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．
実施例３：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体１２、１９７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ ＨＣｌ（３ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～１０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（実施例３、２５ｍｇ、２５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６８－０．７８（２Ｈ，ｍ），１．１３－１．４３（４Ｈ，ｍ），１．６４－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９４－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄ），３．３９（２Ｈ，ｍ），４．４６－４．５３（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．
実施例４：（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000045
 中間体１３：（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
メタンスルホニルクロリド（０．７１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（２．４５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（９．６ｍＬ）に０℃にて滴加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌してから、さらに１時間撹拌しながら室温に温めた。反応混合液をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させて、２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（２．９ｇ、９５％の収率）を得た。これを、更なる精製なしに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．アジ化ナトリウム（１．６５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（２．９０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７．２ｍＬ）に加えた。反応混合液を５０℃に加熱して、一晩撹拌した。反応混合液を室温に冷却して、濃縮した。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体１３、２．００ｇ、８０％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２７及び１．４０（９Ｈ，ｓ ｘ２）回転異性体，１．９６－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．５３－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．６６（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．４１（２Ｈ，ｍ），５．０６－５．２２（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．３９（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．
中間体１４：（４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（ブタ－２－エニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体１３、１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び臭化クロチル（０．４４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解して、溶液を、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。溶液を、ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、８．６６ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。反応混合液を、室温にゆっくり温めて、３時間撹拌した。粗反応混合液を水でクエンチして、揮発性物質を真空内で除去した。粗混合物をＤＣＭ中に希釈して、層を分離させた。有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体１４、７５０ｍｇ、６５％の収率）を、回転異性体及びＥ／Ｚオレフィンの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２５－１．３４（９Ｈ，ｓ ｘ２）ｒｏｔｏｍｅｒｓ，１．５５－１．６４（３Ｈ，ｍ），１．９９－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７３－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．８４（１Ｈ，ｍ），４．２４－４．３３（１Ｈ，ｍ），５．０３－５．２１（２Ｈ，ｍ），５．２８－５．３５（１Ｈ，ｍ），５．４９－５．６５（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．３６（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．
中間体１６：（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート及び中間体１７：（２Ｒ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１２６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（１４４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。フラスコをシールして、Ｎ２でパージした。固体を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解して、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．６０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応液を、室温にて１０分間撹拌した。（４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（ブタ－２－エニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体１４、７５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（８ｍＬ）としての反応液に加えて、反応混合液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈して、水でクエンチした。層を分離させて、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体１５、６７８ｍｇ、６８％の収率）を得た。精製物質を、キラルＳＦＣ［（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝２３℃、移動相＝０～１５％ＭｅＯＨ：ＣＯ２、ＵＶ検出＠２２０ｎｍ、ローディング＝３３ｍｇ／ｉｎｊ、ｃｏｎｃ＝ＭｅＯＨ中２２０ｎｇ／ｍＬ、流量＝７５ｍＬ／分、出口圧力＝１００ｂａｒ］にかけて、２つの偏左右異性体を得た。立体化学は、メジャーな異性体について、アンチ付加生成物中間体１６として割り当て、そしてマイナーな異性体について、シン付加生成物中間体１７であった。
中間体１６（異性体１、６０８ｍｇ）：（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６４－０．７２（２Ｈ，ｍ），１．０４－１．１２（１Ｈ，ｍ），１．１３－１．２０（１２Ｈ，ｍ），１．２２－１．３９（１２Ｈ，ｍ），１．６９－１．８０（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３６－２．４８（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．６９（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｑｕｉｎ），５．０５－５．１７（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．４０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
中間体１７（異性体２、２２０ｍｇ）：（２Ｒ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。
中間体１８：（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体１６、２５５ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１２８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を珪藻土で濾過して、メタノールでリンスした。濾液を、減圧下で濃縮して、生成物（中間体１８、１９０ｍｇ、９５％の収率）を、回転異性体の混合物として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６６（２Ｈ，ｔ），０．８８－１．０３（１Ｈ，ｍ），１．１６（１２Ｈ，ｓ），１．２４－１．３８（１３Ｈ，ｍ），１．４０－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．９１（１Ｈ，ｍ），２．００－２．１５（２Ｈ，ｍ），３．１７－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ），９．０１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．
実施例４：（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．７１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体１８、１９０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ ＨＣｌ（３ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～１０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例４、４０ｍｇ、３７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７３（２Ｈ，ｔ），１．１０－１．４２（４Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｄｄ），１．８６－１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．３０（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（１Ｈ，ｑｕｉｎ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
実施例５：（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000046
 中間体１９：（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
（２Ｒ，４Ｓ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体１７、２２０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１１１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、メタノールでリンスした。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（中間体１９、１５０ｍｇ、８７％の収率）を回転異性体の混合物として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６４－０．７１（２Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．３１－１．４０（１５Ｈ，ｍ），１．４９－１．９３（３Ｈ，ｍ），２．０２－２．２６（３Ｈ，ｍ），３．３８－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．８１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．
実施例５：（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．５６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体１９、１５０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（９９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～１０％、０～１００％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例５、３３ｍｇ、３９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７２（１Ｈ，ｍ），１．１１－１．３９（３Ｈ，ｍ），１．４６－１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９５－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．９５（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５８（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
実施例６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000047
 中間体２０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
メタンスルホニルクロリド（２．８６ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（７．５０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３８ｍＬ）に０℃にて滴加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌してから、さらに１時間撹拌しながら室温に温めた。反応混合液をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させて、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（９．９ｇ、１００％の収率）を得た。これを、更なる精製なしに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝３４１．
アジ化ナトリウム（５．９６ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）を、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（９．８９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に加えた。反応混合液を５０℃に加熱して、一晩撹拌した。反応混合液を室温に冷却して、濃縮した。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体２０、５．９５ｇ、７２％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３３及び１．４０（９Ｈ，ｓ ｘ２）回転異性体，２．０８－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．４１（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｔ），３．４８－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６５及び３．６８（３Ｈ，ｓ ｘ２）回転異性体，４．２２（１Ｈ，ｄｄ），４．３０－４．４３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．
中間体２１：（２Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
水酸化ナトリウム（５．２８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の水溶液（２２ｍＬ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体２０、５．９５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に０℃にて滴加した。反応混合液を、室温にゆっくり温めながら、一晩撹拌した。揮発性物質を真空内で除去して、水性層を５Ｍ ＨＣｌで約３のｐＨに酸性化して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（５．６４ｇ、１００％の収率）を回転異性体の混合物として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３５及び１．４０（９Ｈ，ｓ ｘ２）回転異性体，２．０７－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．６３（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．３７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ－）［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－＝３０１．
臭化ベンジル（２．８３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（５．１９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）に滴加して、反応混合液を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空内で除去して、生じた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解して、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体２１、５．０９ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２６及び１．３９（９Ｈ，ｓ ｘ２）回転異性体，２．１１－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．４３（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５０－３．５９（１Ｈ，ｍ），４．２５－４．４０（２Ｈ，ｍ），５．０７－５．２２（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．４０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．
中間体２２：（４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（ブタ－２－エニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
（２Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体２１、５．０９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び臭化クロチル（２．２７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解して、溶液を、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。溶液を、ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、４４．１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。反応混合液を室温にゆっくり温めて、３時間撹拌した。粗反応混合液を水でクエンチして、揮発性物質を真空内で除去した。粗混合液をＤＣＭで希釈して、層を分離させた。有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体２２、４．６ｇ、７８％の収率）を、回転異性体及びＥ／Ｚオレフィンの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２６－１．４３（９Ｈ，ｍ），１．５９－１．６６（３Ｈ，ｍ），２．０７－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５７－３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．８２（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．３８（１Ｈ，ｍ），５．０２－５．２２（２Ｈ，ｍ），５．２４－５．４１（１Ｈ，ｍ），５．４６－５．６８（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．４２（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．
中間体２４：（２Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート及び中間体２５：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（７７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（８８３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。フラスコをシールして、Ｎ２でパージした。固体をＤＣＭ（６６ｍＬ）中に溶解して、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．６７ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応液を室温にて１０分間撹拌した。（４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（ブタ－２－エニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体２２、４．６０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（４４ｍＬ）としての反応液に加えて、反応混合液を一晩撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈して、水でクエンチした。層を分離させて、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体２３、２．７ｇ、４４％の収率）を得た。精製物質を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝２３℃、移動相＝０～７％ＭｅＯＨ（ｗ／０．２％ＮＨ４ＯＨ）：ＣＯ２、ＵＶ検出＠２２０ｎｍ、ローディング＝１６．８ｍｇ／ｉｎｊ、ｃｏｎｃ＝ＭｅＯＨ中１１２．５ｎｇ／ｍＬ、流量＝７０ｍＬ／分、出口圧力＝１００ｂａｒ］にかけて、２つの偏左右異性体を得た。立体化学は、メジャーな偏左右異性体中間体２５について、アンチ付加生成物として割り当て、そしてマイナーな偏左右異性体中間体２４について、シン付加生成物であった。
中間体２４（４３６ｍｇ）：（２Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５８－０．７０（２Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２５－１．４０（１３Ｈ，ｍ），１．７４－１．８３（１Ｈ，ｓ），２．００－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３８－２．４７（１Ｈ，ｍ），３．０７－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．３４（１Ｈ，ｍ），５．０４－５．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．３９（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
中間体２５（１．６０ｇ）：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５６－０．７３（２Ｈ，ｍ），０．９８－１．１３（１Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２６－１．３７（１３Ｈ，ｍ），１．６６－１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３４－２．４７（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），４．２９－４．３５（１Ｈ，ｍ），５．０４－５．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．４０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
中間体２６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
（２Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体２４、２３６ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４．５ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１１９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、メタノールでリンスした。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（中間体２６、２７５ｍｇ、１００％の収率）を得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６４－０．７１（２Ｈ，Ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２７－１．４０（１５Ｈ，ｍ），１．５７－１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９８－２．０８（３Ｈ，ｍ），３．７０－３．７８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．
実施例６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．６９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体２６、１８４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～１００％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例６、３８ｍｇ、３７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７２（２Ｈ，ｔｄ），１．０９－１．１９（１Ｈ，ｍ），１．２２－１．３９（３Ｈ，ｍ），１．６５－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９５－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．９４（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
実施例７：（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000048
 中間体２７：（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体２５、６８８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１３ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、３４６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、メタノールでリンスした。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（中間体２７、５００ｍｇ、９３％の収率）を得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６７（２Ｈ，ｔ），０．９４－１．００（１Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２２－１．３８（１１Ｈ，ｍ），１．４３－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄ），２．００－２．１５（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄｄ），３．５８－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．８８（１Ｈ，ｍ），８．９６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．
実施例７：（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１．０２ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体２７、２７５ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１６３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～１０％～１００％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例７、５３ｍｇ、３４％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７６（２Ｈ，ｄｔ），１．１０－１．４６（４Ｈ，ｍ），１．６２－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３２（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
実施例８：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000049
 中間体２８：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を順次、Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（１０６ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．４ｍＬ）に加えて、反応液を室温にて３０分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体２７、２１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ溶液（２．４ｍＬ）としての反応混合液に加えた。反応液を、室温にて一晩撹拌した。粗反応混合液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、生成物（中間体２８、２３６ｍｇ、７９％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６５－０．７２（２Ｈ，ｍ），１．１１－１．１８（１８Ｈ，ｍ），１．２６－１．３７（２０Ｈ，ｍ），１．６３－１．７３（１Ｈ，ｍ），２．０２－２．２５（２Ｈ，ｍ），３．０９－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８３－３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．２９（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），１３．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．
実施例８：（２Ｒ，４Ｒ）－４（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．６２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体２８、２３６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（９９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～１０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例８、１８ｍｇ、１５％の収率）を、白色の固体、及び回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６９（２Ｈ，ｄｔ），１．０５－１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ），１．２３－１．３５（３Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｄｔ），１．９１－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ），３．４６－３．５７（２Ｈ，ｍ），４．２９－４．３４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．
実施例９：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000050
 中間体２９：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を順次、Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１４５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．９ｍＬ）に加えて、反応液を室温にて３０分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体２７、２５０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ溶液（２．９ｍＬ）としての反応混合液に加えた。反応液を、室温にて一晩撹拌した。粗反応混合液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、生成物（中間体２９、２５０ｍｇ、６７％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６４－０．７３（２Ｈ，ｍ），０．７３－０．８５（６Ｈ，ｍ），１．１３－１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２２－１．４２（２２Ｈ，ｍ），１．５６－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７９－１．９７（１Ｈ，ｍ），２．００－２．２６（２Ｈ，ｍ），３．０８－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１２－４．３６（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｔ），７．９６－８．０３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．
実施例９：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．６３ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体２９、２５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（９９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～１０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例９、２８ｍｇ、２０％の収率）を、白色の固体、及び回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６６－０．７６（２Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｄｄ），１．０７－１．４３（４Ｈ，ｍ），１．５５－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．３３（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ），３．０８－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４８（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．４０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．
実施例１０：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000051
 中間体３０：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
リンドラー触媒（５ｗｔ％、０．２７５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体２５、１．５６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に加えた。懸濁液を、水素雰囲気（バルーン、フラスコを排気して、水素で充填し直し×３）下で、室温にて８．５時間撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濾液を濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１～１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、１．０１ｇ、６８％の収率）をガムとして、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ０．７４（２Ｈ，ｑ），１．２０－１．２２（１４Ｈ，ｍ），１．２３－１．２９（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３７－１．４２（５Ｈ，ｍ），１．７４－１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．１９（０．６Ｈ，ｍ），２．２１－２．３２（１．４Ｈ，ｍ），３．１９（０．４Ｈ，ｄｄ），３．２８（０．６Ｈ，ｄｄ），３．４４－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），５．０７－５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３４－７．４１（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．
中間体３１：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｄ－Ｖａｌ－ＯＨ（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、室温にてゆっくり加えた。溶液を２０分間撹拌してから、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応液を２．５時間撹拌して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して、水（３×２５ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５～６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３１、２３９ｍｇ、６３％の収率）を無色の泡として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ０．７４－０．８１（２Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ），０．８７－０．９４（３Ｈ，ｍ），１．２４（１２Ｈ，ｓ），１．２６－１．３４（２Ｈ，ｍ），１．３７（５Ｈ，ｓ），１．４０－１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７８－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９５－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２１－２．２９（０．６Ｈ，ｍ），２．３１－２．４６（１．４Ｈ，ｍ），３．５１－３．６０（１．５Ｈ，ｍ），３．６５（０．５Ｈ，ｂｒ ｄ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），４．４９－４．５８（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．１９－５．２９（２Ｈ，ｍ），６．９３－７．０９（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ａｐｐ ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．
中間体３２：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３１、２３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）に加えた。懸濁液を、水素雰囲気（バルーン、フラスコを排気して、水素で充填し直し×３）下で、室温にて２時間撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濾液を濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２～１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体３２、１９６ｍｇ、９４％の収率）を白色の固体として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６３－０．７１（２Ｈ，ｍ），０．７５－０．８２（６Ｈ，ｍ），１．１５（１２Ｈ，ｓ），１．２１－１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３６（１３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．６１－１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８１－１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．１３（０．６Ｈ，ｍ），２．１３－２．２８（１．４Ｈ，ｍ），３．０３－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．６２（０．６Ｈ，ｔ），３．６６（１．４Ｈ，ｔ），４．１８－４．２９（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．４８（０．４Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．６５（０．６Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．
実施例１０：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体３２、１９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に滴加した。反応溶液を室温にて２２時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。粗アミノ酸を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（２ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて５時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄して、水性層を凍結乾燥した。生じた固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（２０ｍＬ）を用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中０～８０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１０、４６ｍｇ、４４％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７３－０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９０（６Ｈ，ａｐｐ ｔ），１．１３－１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２６－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｑｕｉｎ），１．６８－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｔｄ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ），２．３７－２．４５（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ），４．３６－４．４９（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．
実施例１１：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000052
 中間体３３：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｔｌｅ－ＯＨ（９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に、室温にてゆっくり加えた。溶液を１５分間撹拌してから、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応液を３時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水（３×２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、及び飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５～６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３３、２６１ｍｇ、９６％の収率）を白色の固体として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６９（２Ｈ，ｑ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２６（５Ｈ，ｓ），１．２９－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３４（５Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７２－１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９０－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０６－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３５（２Ｈ，ｍ），３．１１－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．８１（２Ｈ，ｍ），４．２３－４．３７（１Ｈ，ｍ），５．０６－５．１９（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｔ），７．３１－７．４０（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７３８．
中間体３４：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３３、２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）に加えた。懸濁液を、水素雰囲気（バルーン、フラスコを排気して、水素で充填し直し×３）下で、室温にて１５時間撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濾液を濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体３４、２０７ｍｇ、９１％の収率）を白色の固体として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６３－０．７２（２Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．０９－１．２０（１４Ｈ，ｍ），１．２１－１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３３（５Ｈ，ｓ），１．３５－１．３８（１３Ｈ，ｍ），１．６１－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８９－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．２７（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．３０（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．４７（０．４Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．６３（０．６Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
実施例１１：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体３４、２０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に滴加した。反応液を室温にて１５時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。粗アミノ酸を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（４ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて３時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄して、水性層を凍結乾燥した。生じた固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（２０ｍＬ）を用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中２～５０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１１、４０ｍｇ、３５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７２（２Ｈ，ｔｄ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１０－１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２２－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｑｕｉｎ），１．６４－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９０－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３４（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ），４．４１（１Ｈ，ｑｕｉｎ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．
実施例１２：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４（（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000053
 中間体３５：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に室温にてゆっくり加えた。溶液を２０分間撹拌してから、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応液を２時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水（３×２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３、及び飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３５、２４９ｍｇ、８５％の収率）を無色の膜として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ０．６８－０．７９（２Ｈ，ｍ），１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．３１（５Ｈ，ｓ），１．３６－１．４８（１６Ｈ，ｍ），１．７４－１．８７（３Ｈ，ｍ），１．８９－２．１０（３Ｈ，ｍ），２．１３－２．４６（２Ｈ，ｍ），３．２７－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５０－３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７８－４．０５（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１０－５．２７（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０－７．４２（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００．
中間体３６：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３５、２４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）に加えた。懸濁液を、水素雰囲気（バルーン、フラスコを排気して、水素で充填し直し×３）下で、室温にて５時間撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体３６、２０７ｍｇ、８７％の収率）を無色の膜として、そして回転異性体の混合物として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ０．６６－０．８３（２Ｈ，ｍ），１．２１（１２Ｈ，ｓ），１．３４－１．５１（２１Ｈ，ｍ），１．６３－１．９７（４Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３３－２．６７（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．５２（３Ｈ，ｍ），３．５３－３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４７－４．７４（１Ｈ，ｍ），６．７６－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．６９（１Ｈ，ｍ），９．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．
実施例１２：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４（（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．５１８ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体３６、２０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に滴加した。反応液を室温にて２時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。粗アミノ酸を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（４ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて２時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄して、水性層を凍結乾燥した。生じた固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（２０ｍＬ）を用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中０～５０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１２、８９ｍｇ、８１％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７０－０．７９（２Ｈ，ｍ），１．１１－１．２３（１Ｈ，ｍ），１．２４－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３４－１．４２（２Ｈ，ｍ），１．６０－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８１－１．９１（３Ｈ，ｍ），１．９１－１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ），２．２２－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．０８－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ），４．２９－４．３８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．
実施例１３：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノアセトアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000054
 中間体３７：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に室温にてゆっくり加えた。溶液を２０分間撹拌してから、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を２時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水（３×２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３、及び飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３７、２３５ｍｇ、８５％の収率）を無色の膜として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ０．７０－０．７８（２Ｈ，ｍ），１．１２－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．２５－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３３（５Ｈ，ｓ），１．４３（１５Ｈ，ｓ），１．７４－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９５（０．５Ｈ，ｂｒ ｄ），２．０３（０．５Ｈ，ｂｒ ｄ），２．１５－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．４３－３．５７（３Ｈ，ｍ），３．５７－３．６４（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０３（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１０（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１３－５．２５（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．３２－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４１（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．
中間体３８：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３７、２３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）に加えた。懸濁液を、水素雰囲気（バルーン、フラスコを排気して、水素で充填し直し×３）下で、室温にて６時間撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濾液を濃縮して乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体３８、１７６ｍｇ、８７％の収率）を無色の膜として、そして回転異性体の混合物として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ０．６５－０．８０（２Ｈ，ｍ），１．１１－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．１８－１．２３（１２Ｈ，ｍ），１．２５－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３６－１．４５（１３Ｈ，ｍ），１．４７（７Ｈ，ｓ），１．７０－１．８３（０．４Ｈ，ｍ），１．８４－１．９５（０．６Ｈ，ｍ），２．０６－２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３３－２．４７（０．４Ｈ，ｍ），２．６３（０．６Ｈ，ｂｒ ｄ），３．４４－３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２８（０．６Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３６－４．６０（０．４Ｈ，ｍ），５．２６（０．６Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５８－５．９０（０．３Ｈ，ｍ），６．８３（０．６Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９７－７．４４（０．４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．
実施例１３：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノアセトアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．４７６ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体３８、１７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に滴加した。反応溶液を室温にて２時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。粗アミノ酸を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（４ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて２時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄して、水性層を凍結乾燥した。生じた固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（２０ｍＬ）を用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中０～４０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノアセトアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１３、６２ｍｇ、７０％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７６（２Ｈ，ｔｄ），１．１５－１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２６－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．３６－１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６９－１．７９（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄｄｄ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ），４．３６－４．４５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．
実施例１４：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000055
 中間体３９：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ＨＡＴＵ（８０４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ－Ａｂｕ－ＯＨ（４３０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に加えて、反応液を、室温にて１０分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、８８５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）としての反応混合液に加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温にて一晩撹拌した。次に、反応液を、水（１５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させて、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×１０ｍＬ）。組み合わせた有機質を、５％水性塩化リチウム（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３９、７６６ｍｇ、６３％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７０－０．８４（５Ｈ，ｍ），１．０９－１．１９（１Ｈ，ｍ），１．２１（１２Ｈ，ｓ），１．３６－１．４６（１８Ｈ，ｍ），１．４６－１．９７（７Ｈ，ｍ），２．１２－２．４５（２Ｈ，ｍ），３．４５－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．７８－３．９４（１Ｈ，ｍ），４．４２－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．７３－５．０３（１Ｈ，ｍ），５．０７－５．３３（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２８－７．４０（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８．
中間体４０：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３９、７６６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、ＥｔＯＡｃ及びメタノールでリンスした。濾液を、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４０、４７０ｍｇ、７０％の収率）を白色の泡として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６７－０．８２（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｂｒ ｔ），１．１１－１．２８（１４Ｈ，ｍ），１．３７－１．５１（２０Ｈ，ｍ），１．５３－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．４０－３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８８－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（１Ｈ，ｂｒ ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．
実施例１４：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
フェニルボロン酸（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４０、４７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＨＣｌ ａｑ溶液（５ｍＬ）に加えて、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液を、水（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水性層を、Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄してから凍結乾燥すると、泡になった。有機層を、真空下で濃縮した。生じた残留物を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中で希釈して、生じた溶液を、室温にて２０時間撹拌した。反応液を、水（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄してから凍結乾燥すると、泡になった。これらの２つの操作由来の泡を組み合わせて、生じた粗アミノ酸を、イオン交換クロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＳｅｐ ＳＰＥ－Ｒ５１２３０Ｂ－２０Ｘ ５ｇカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液を用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～２５％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノブタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１４、９６ｍｇ、３９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．５５－０．８２（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ），１．１２－１．４８（４Ｈ，ｍ），１．５６－１．８１（３Ｈ，ｍ），１．８６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．５３（２Ｈ，ｍ），３．１５－３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ），４．３５－４．５２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝２９８．
実施例１５：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000056
 中間体４１：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ＨＡＴＵ（８０４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ（４８９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に加えて、反応液を、室温にて１０分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、８８５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）としての反応混合液に加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温にて一晩撹拌した。次に、反応液を、水（１５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させて、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、５％水性塩化リチウム（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体４１、７０７ｍｇ、５６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７９（２Ｈ，ｂｒ ｔ），０．８３－１．０５（８Ｈ，ｍ），１．１２－１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２４（１２Ｈ，ｓ），１．３２－１．６１（２０Ｈ，ｍ），１．６２－２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１８－２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４９－３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５３－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０７－５．４３（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３０－７．４４（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６．
中間体４２：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体４１、７０７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１０５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、ＥｔＯＡｃ及びメタノールでリンスした。濾液を濃縮して乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４２、６０３ｍｇ、９８％の収率）を得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６８－０．８０（２Ｈ，ｍ），０．８３－０．９３（６Ｈ，ｍ），１．０５－１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２１（１２Ｈ，ｓ），１．２８－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．３７－１．５５（２２Ｈ，ｍ），１．７１－１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１８－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．４２－３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８６－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１６－４．３４（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
実施例１５：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１．１０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４２、６０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１６時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解して、真空下で再濃縮した。この再溶解再濃縮プロセスを、さらに２回繰り返した。次に、粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（６ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（２３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて３時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＳｅｐ ＳＰＥ－Ｒ５１２３０Ｂ－２０Ｘ ５ｇカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液を用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０～２５％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１５、１３６ｍｇ、４１％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．５５－０．８１（２Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｄｄ），１．０７－１．５２（６Ｈ，ｍ），１．６３－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１１－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４５－３．６７（１Ｈ，ｍ），４．３９－４．５４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．
実施例１６：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000057
 中間体４３：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に加えて、反応液を、室温にて１０分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、２７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）としての反応混合液に加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温にて１時間撹拌した。次に、反応液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体４３、２１０ｍｇ、５４％の収率）を無色の泡として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７７（２Ｈ，ｔ），０．９１（６Ｈ，ｄ），１．０６－１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１９－１．２４（１２Ｈ，ｍ），１．３１－１．５１（２０Ｈ，ｍ），１．５０－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７３－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１７－２．５５（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８４－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．７５（２Ｈ，ｍ），５．００－５．４６（２Ｈ，ｍ），７．０８－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．４２（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６．
中間体４４：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体４３、２０１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて２時間撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、ＥｔＯＡｃ及びメタノールでリンスした。濾液を、濃縮して乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４４、１７０ｍｇ、９７％の収率）を白色の固体として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７８（２Ｈ，ｔ），０．９３（６Ｈ，ｄ），１．１５－１．２５（１２Ｈ，ｍ），１．２５－１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３９－１．５１（１９Ｈ，ｍ），１．５５－１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７３－１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４７－２．８３（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９６－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．８２－５．３１（１Ｈ，ｍ），６．６２－７．１２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
実施例１６：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４４、１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて２時間撹拌してから、真空下で濃縮した。次に、粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を室温にて２時間撹拌した。反応混合液を水（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２ｇカラム）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１６、８８ｍｇ、９４％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．４６－０．６８（２Ｈ，ｍ），０．７３－０．８２（６Ｈ，ｍ），１．０３－１．１３（１Ｈ，ｍ），１．１３－１．２３（１Ｈ，ｍ），１．２３－１．４２（４Ｈ，ｍ），１．４２－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ），３．１３（１Ｈ，ｑ），３．３４（１Ｈ，ｔ），３．４８（１Ｈ，ｑ），４．２３－４．４０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．
実施例１７：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000058
 中間体４５：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＯＭＵ（２９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、３１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＨ（１３３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に室温にて加えた。反応液を３時間撹拌して、水（８０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、水性相をさらに飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機質を、飽和水性ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体４５、３５８ｍｇ、８４％の収率）を無色の乾いた膜として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７６（２Ｈ，ｔ），１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２１（１２Ｈ，ｓ），１．３１（６Ｈ，ｓ），１．３５－１．４２（５Ｈ，ｍ），１．４３（１１Ｈ，ｓ），１．７３－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８７－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．４１（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．５２（０．４Ｈ，ｍ），３．５２－３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６６（０．６Ｈ，ｄ），３．７９－３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９２－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０６－５．２６（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０－７．４０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．
中間体４６：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体４５、３５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて３．５時間撹拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濃縮して乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４６、３０３ｍｇ、９７％の収率）を白色の固体として、そして回転異性体の混合物として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ０．６７－０．９１（２Ｈ，ｍ），１．２５（１４Ｈ，ｓ），１．４１－１．４７（３Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５３（１０Ｈ，ｓ），１．８２－１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０６－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．９１（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．０３－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ），６．７９－６．９８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．
実施例１７：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．７７１ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４６、３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に室温にて滴加した。１．５時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１８３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて３時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄して、層を分離させて、水性層を凍結乾燥した。生じた固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）にかけた。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（２０ｍＬ）を用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中０～３０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１７、９４ｍｇ、５９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７７（２Ｈ，ｔｄ），１．１６－１．２６（１Ｈ，ｍ），１．２６－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３５－１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄｄｄ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．４８（１Ｈ，ｔ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ），３．６６－３．７７（２Ｈ，ｍ），４．４０－４．５０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
実施例１８：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシプロパンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000059
 中間体４７：（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＯＭＵ（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、２３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＮ－Ｂｏｃ－Ｏ－メチル－Ｌ－セリン（１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に室温にて加えた。反応液を２時間撹拌してから、水（６０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、水性相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体４７、１４５ｍｇ、４４％の収率）を無色の乾いた膜として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７８（２Ｈ，ｔ），１．１８（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），１．２２－１．２６（１３Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｓ），１．４４（５Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５７－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９４（０．４Ｈ，ｄ），２．０１（０．６Ｈ，ｄ），２．１８－２．２７（０．６Ｈ，ｍ），２．３２－２．４７（１．４Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３９－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．５５（０．４Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ），３．６５－３．７６（１．６Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．５１－４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０６－５．２２（２Ｈ，ｍ），５．２３－５．３４（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．３９（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４．
中間体４８：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体４７、１４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解して、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）により処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて４時間撹拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濃縮して乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４８、１２６ｍｇ、１００％の収率）を白色の固体として、そして回転異性体の混合物として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ０．６５－０．８０（２Ｈ，ｍ），１．１４－１．２９（１４Ｈ，ｍ），１．３５－１．４３（５Ｈ，ｍ），１．４４（７Ｈ，ｓ），１．４６－１．６０（８Ｈ，ｍ），１．７７－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０３－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．３８－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６５－３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０２－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．
実施例１８：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシプロパンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシプロパンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体４８、１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に周囲温度にて滴加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて３時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄して、層を分離させて、水性層を凍結乾燥した。生じた固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）にかけた。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（２０ｍＬ）を用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中０～２０％アセトニトリル）によって精製した。生成物の画分を凍結乾燥して、生じた物質を再度、逆相フラッシュクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中０～２％アセトニトリル）にかけた。生成物の画分を凍結乾燥して、生じた物質を再度、逆相フラッシュクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中０～５％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシプロパンアミド）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例１８、１８ｍｇ、３５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７７（２Ｈ，ｔｄ），１．１４－１．２７（１Ｈ，ｍ），１．２７－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３５－１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７２－１．８１（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ），３．３１－３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５５－３．６０（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），４．４２－４．５１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．
実施例１９：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－８－ヒドロキシ－６－オキソ－７－オキサ－１－アザ－８－ボラスピロ［４．７］ドデカン－３－イル）－３－メチルブタンアミド－化合物Ｂ
Figure 2023145557000060
 化合物Ｂ（実施例１９）を、相互転化プロセスを介した実施例９（化合物Ａ）の分子内環化によって得た。さらに、化合物Ａ（実施例９）と化合物Ｂ間の相互転化が、種々の条件下で観察された。例えば、水の存在下で、化合物Ｂは化合物Ａに転化された。そのような転化は、溶媒中での水の濃度と比例した。このことは、図１において実証され、ここでは１００％ｄ６－ＤＭＳＯ（Ａとラベル付けした）、ｄ６－ＤＭＳＯ中７５％Ｄ２Ｏ（Ｂとラベル付けした）、ｄ６－ＤＭＳＯ中５０％Ｄ２Ｏ（Ｃとラベル付けした）、ｄ６－ＤＭＳＯ中２５％Ｄ２Ｏ（Ｅとラベル付けした）、そして１００％Ｄ２Ｏ（Ｆとラベル付けした）中で調製した化合物ＢのＮＭＲスペクトルを示す。ｄ６－ＤＭＳＯ中では、化合物Ｂが支配的である一方、Ｄ２Ｏ濃度の増大に伴って化合物Ａが比例増大する。１００％Ｄ２Ｏ中の化合物Ｂに対する化合物Ａの割合は、おおよそ９０％に達する。さらに、化合物Ｂは、酸性条件下で化合物Ａに転化された。図２において、０．１Ｍ ＤＣｌ（Ｄ２Ｏ中）中での化合物ＢのＮＭＲスペクトルは、酸性化が、化合物Ａへのほぼ完全な転化をもたらすことを実証している。また、結晶性の化合物Ｂ及び非晶質性の化合物Ｂが、同じ構造形態を有すると判定された。図３において、ＮＭＲスペクトル（ｄ６－ＤＭＳＯ中で得た）は、結晶性の化合物Ｂ及び非晶質性の化合物Ｂが双方とも、同じ環状構造を有することを実証している。
実施例２０：（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000061
 中間体５２：２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－Ｎ－アルファ－ｔ－ブチルオキシカルボニル－３，３－ジメチル－セリン（１０６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１７３ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．６ｍＬ）に０℃にて加えて、反応液を１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加えて、反応液を、室温にゆっくり温めながら、２時間撹拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５２、２２３ｍｇ、８２％の収率）を白色の泡として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ０．７０－０．８３（ｍ，２Ｈ）１．１４－１．２７（ｍ，１９Ｈ）１．３１（ｓ，６Ｈ）１．３６－１．４２（ｍ，５Ｈ）１．４４（ｓ，１０Ｈ）１．８１－１．９３（ｍ，１Ｈ）２．０２－２．１４（ｍ，１Ｈ）２．１４－２．３０（ｍ，１Ｈ）２．３６－２．４９（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．４８（ｍ，１Ｈ）３．７３－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８７－３．９７（ｍ，１Ｈ）４．４３－４．５３（ｍ，１Ｈ）５．０９－５．２５（ｍ，２Ｈ）７．２８－７．４５（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８．
実施例２０：（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５２、２２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて３時間撹拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濃縮して乾燥させた。白色の固体を、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中に溶解して、反応液を、室温にて２時間撹拌した。溶液を濃縮して、生じた残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて２時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（２０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２０、９２ｍｇ、８７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７０（２Ｈ，ｔ），１．２０（４Ｈ，ｓ），１．２８（４Ｈ，ｓ），１．３１－１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０４－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４０－２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．５４（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．７４（１Ｈ，ｓ），３．７５－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．４７－４．５５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．
実施例２１：（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000062
 中間体５３：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２，３－ジメチルブタン酸（０．１１３ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１８６ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に０℃にて加えて、反応液を１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、２０５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加えて、反応液を、室温にゆっくり温めながら、３時間撹拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５３、２１１ｍｇ、７２％の収率）を白色の泡として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ０．７２－０．７９（２Ｈ，ｍ），０．８０－０．９３（６Ｈ，ｍ），１．１７－１．２５（１３Ｈ，ｍ），１．３１（９Ｈ，ｄ），１．３６－１．４７（１６Ｈ，ｍ），１．８２－１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．５１（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．７５（１Ｈ，ｍ），４．４２－４．５６（１Ｈ，ｍ），５．０８－５．３１（２Ｈ，ｍ），７．２９－７．４６（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６．
実施例２１：（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５３、２１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて３時間撹拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濃縮して乾燥させた。白色の固体を、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中に溶解して、反応液を、室温にて２時間撹拌した。溶液を濃縮して、生じた残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて２時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（２０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２１、９０ｍｇ、８９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７４－０．７８（２Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｄ），０．８９（３Ｈ，ｄ），１．１７－１．２７（４Ｈ，ｍ），１．２８－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３６－１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７０－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９３－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ），３．２７－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ），４．３９－４．４８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．
実施例２２：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－［［（２Ｓ）－２，３－ジアミノプロパノイル］アミノ］ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000063
 中間体５４：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ・ＤＣＨＡ（０．２３８ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１８６ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に０℃にて加えて、反応液を１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体３０、２０５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加えて、反応液を、室温にゆっくり温めながら、１６時間撹拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５４、２１４ｍｇ、６６％の収率）を白色の泡として、そして回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ０．７６（２Ｈ，ｑ），１．１９－１．２６（１４Ｈ，ｍ），１．２７－１．３４（６Ｈ，ｍ），１．３７－１．５２（２４Ｈ，ｍ），１．７６－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｓ），３．１９－３．２７（２Ｈ，ｍ），３．６６－３．８４（１Ｈ，ｍ），４．００－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．５０（１Ｈ，ｍ），５．０４－５．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．５０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８９．
実施例２２：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－［［（２Ｓ）－２，３－ジアミノプロパノイル］アミノ］ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、５７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５４、２１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて３時間撹拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過して、濃縮して乾燥させた。白色の固体を、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中に溶解して、反応液を、室温にて２時間撹拌した。溶液を濃縮して、生じた残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（２ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて３時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（２０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－［［（２Ｓ）－２，３－ジアミノプロパノイル］アミノ］ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２２、７４ｍｇ、８８％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７１（２Ｈ，ｔ），１．１１－１．２４（１Ｈ，ｍ），１．２６－１．４１（３Ｈ，ｍ），１．７５－１．８９（１Ｈ，ｍ），２．００－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５１－２．６７（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．５３（３Ｈ，ｍ），３．６８－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔ），４．４１－４．５２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
実施例２３：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000064
 中間体５５：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（４．４１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシラートシュウ酸塩（４．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６３ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５７ｍＬ）に加えて、反応液を、Ｎ２雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。粗反応混合液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、０．５Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５５、３．６６ｇ、７９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２９－１．４２（１８Ｈ，ｍ），１．９６－２．１７（２Ｈ，ｍ），３．１２－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６２－３．６９（３Ｈ，ｍ），３．９６－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２４－４．３４（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．２６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．
中間体５６：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散系）（０．４９１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５５、３．６６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３５ｍＬ）に少量ずつ加えた。添加後、反応液を１０分間撹拌してから、ヨウ化メチル（０．７１５ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応液をさらに３時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却して、水でクエンチした。混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。有機層を水及びブラインで順次洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５６、３．１３ｇ、８２％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２８－１．４１（１８Ｈ，ｍ），１．８７－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．１３－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．６８（３Ｈ，ｍ），４．２３－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．
中間体５７：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
水酸化ナトリウム（２．１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１１ｍＬ）を、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５６、３．１３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１１ｍＬ）溶液に０℃にて加えた。反応混合液を、室温にゆっくり温めながら、３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、水性層を５Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で約３のｐＨに酸性化して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させて、粗カルボン酸を白色の固体として得た。これを、更なる精製なしに用いた。
臭化ベンジル（１．２４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、粗カルボン酸、ヨウ化ナトリウム（１．７３７ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．０１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２８ｍＬ）に加えて、反応液を室温にて１７時間撹拌した。反応混合液を濾過して、固体をＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５７、３．０５ｇ、８１％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２０－１．４２（１８Ｈ，ｍ），１．９１－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．１２－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５７（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０７－５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．４１（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．
中間体５８：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５７、３．０５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及び臭化クロチル（１．０８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解して、溶液を、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、２１．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を反応混合液に滴加して、反応液を、室温にゆっくり温めながら、１７時間撹拌した。粗反応混合液を水でクエンチして、揮発性物質を減圧下で除去した。粗混合液をＤＣＭ中に希釈して、層を分離させた。有機層を、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲル精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５８、１．２６ｇ、３７％の収率）を黄色の油として、そして偏左右異性体、Ｅ／Ｚオレフィン異性体、及び回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２３－１．４４（１８Ｈ，ｍ），１．５１－１．７０（３Ｈ，ｍ），２．００－２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３８－２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６８（３Ｈ，ｍ），２．７１－３．００（１Ｈ，ｍ），３．００－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．７４（１Ｈ，ｍ），４．５４－４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０１－５．２７（２Ｈ，ｍ），５．２８－５．４７（１Ｈ，ｍ），５．４９－５．７２（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４２（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．
中間体５９：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２６９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（３０８ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。フラスコをシールして、Ｎ２でパージした。固体を、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中に溶解して、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２８ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応液を、室温にて１０分間撹拌した。２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５８、１．９６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（７．５ｍＬ）としての反応液に加えて、反応混合液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却して、ＭｅＯＨ及び水で注意深くクエンチした。層を分離させて、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。生じた残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体５９、２．５ｇ、１００％の収率）を黄色の油として、そして偏左右異性体及び回転異性体の混合物として得た。精製物質を、キラルＳＦＣ［（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝２０℃、移動相＝０～３０％ＭｅＯＨ：ＣＯ２、ＵＶ検出＠２２０ｎｍ、ローディング＝３１ｍｇ／ｉｎｊ、ｃｏｎｃ＝ＭｅＯＨ中１２５ｍｇ／ｍＬ、流量＝７５ｍＬ／分、出口圧力＝１００ｂａｒ］にかけて、２つの偏左右異性体を得た。各偏左右異性体の立体化学を、他の例示する化合物と一致するように、実施例２３及び実施例２４の酵素効力に基づいて遡及的に割り当てた。
中間体６０（異性体２、６３７ｍｇ）：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５８－０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１５（１２Ｈ，ｄ），１．２１－１．４７（２２Ｈ，ｍ），１．６９－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９４－２．２３（３Ｈ，ｍ），２．５６－２．６２（３Ｈ，ｍ），３．１９－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．５７（１Ｈ，ｍ），４．５８－４．７９（１Ｈ，ｍ），５．０１－５．２６（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．４１（５Ｈ，ｍ）．
中間体６１（異性体１、８６０ｍｇ）：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６２－０．７１（２Ｈ，ｍ），１．１５（１２Ｈ，ｓ），１．２０－１．４２（２２Ｈ，ｍ），１．６７－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．３２（３Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０４－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５７－３．７１（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．７３（１Ｈ，ｍ），４．９８－５．２５（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
中間体６２：（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１６５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６０、６３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（７ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮して乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体６２、３５０ｍｇ、６４％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６３－０．７３（２Ｈ，ｍ），１．１４－１．１９（１２Ｈ，ｍ），１．２２－１．４２（２１Ｈ，ｍ），１．６３－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９９－２．１８（３Ｈ，ｍ），２．６３－２．６７（３Ｈ，ｍ），３．２１－３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４１－３．５５（１Ｈ，ｍ），４．５７－４．８０（１Ｈ，ｍ），１２．３２－１２．７５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．
実施例２３：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．５１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体６２、３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に室温にて滴加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１６２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ及び水で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（６０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２３、１４０ｍｇ、８６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７２－０．８２（２Ｈ，ｍ），１．０９－１．４３（４Ｈ，ｍ），１．６２－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０２－３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．６１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．
実施例２４：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000065
 中間体６３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２２３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６１、８６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（９．３ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮して乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体６３、５２０ｍｇ、７１％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６０－０．７５（２Ｈ，ｍ），１．１６（１２Ｈ，ｓ），１．２８－１．４５（２２Ｈ，ｍ），１．５６－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０１－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．７０（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．７３（１Ｈ，ｍ），１２．３５－１２．７７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．
実施例２４：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１．２３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体６３、５２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（８．５ｍＬ）に室温にて滴加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ及び水で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（６０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２４、１６３ｍｇ、８３％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７０－０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１０－１．４６（４Ｈ，ｍ），１．６５－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９６－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６８－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９６－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．６０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．
実施例２５：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000066
 中間体６４：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び水（０．５４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，４Ｒ）－４－アジドピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（５．２０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６８ｍＬ）に室温にて加えた。反応液を６０℃に加熱して、６時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水（２×１００ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６４、３．２ｇ、６７％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２０－１．４９（９Ｈ，ｍ），１．５３－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．７９（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８５－３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．５６（１Ｈ，ｍ），４．１３－４．２４（１Ｈ，ｍ），４．９９－５．２５（２Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
中間体６５：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６４、３．２０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ％、４．４６ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（７９ｍＬ）に少量ずつ加えた。添加後、反応液を室温にて１７時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、生じた残留物をＤＣＭで希釈した。固体を濾過によって除去して、濾液を濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＮＨ４ＯＨ入り））によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６５、３．００ｇ、８６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２４（９Ｈ，ｓ），１．５３－１．６７（１Ｈ，ｍ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．４０－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５３－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８３－３．０６（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．６９（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．２９（１Ｈ，ｍ），５．０２－５．２１（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．４２（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
中間体６６：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６５、３．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）及び臭化クロチル（１．３３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解して、溶液を、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、２５．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、反応混合液に滴加して、反応液を、室温にゆっくり温めながら、１７時間撹拌した。粗反応混合液を水でクエンチして、揮発性物質を減圧下で除去した。粗混合液をＤＣＭ中で希釈して、層を分離させた。有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲル精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６６、１．５５ｇ、４５％の収率）を黄色の油として、そして偏左右異性体、Ｅ／Ｚオレフィン異性体、及び回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２１－１．４４（９Ｈ，ｍ），１．５１－１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７９－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．０８－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７５－３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．８６（１Ｈ，ｍ），５．００－５．２３（２Ｈ，ｍ），５．２３－５．４２（１Ｈ，ｍ），５．４３－５．７３（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．４１（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．
中間体６７：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（２７５ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。フラスコをシールして、Ｎ２でパージした。固体を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解して、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１４ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応液を、室温にて１０分間撹拌した。２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６６、１．４４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（６．７ｍＬ）としての反応液に加えて、反応混合液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却して、ＭｅＯＨ及び水で注意深くクエンチした。層を分離させて、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。生じた残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６７、１．５ｇ、７９％の収率）を黄色の油として、そして偏左右異性体及び回転異性体の混合物として得た。精製物質を、キラルＳＦＣ［（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝２０℃、移動相＝０～１５％ＭｅＯＨ：ＣＯ２、ＵＶ検出＠２２０ｎｍ、ローディング＝３２ｍｇ／ｉｎｊ、ｃｏｎｃ＝ＭｅＯＨ中８０ｍｇ／ｍＬ、流量＝１２０ｍＬ／分、出口圧力＝１００ｂａｒ］にかけて、２つの偏左右異性体を得た。各偏左右異性体の立体化学を、他の例示する化合物と一致するように、実施例２５及び実施例２６の酵素効力に基づいて遡及的に割り当てた。
中間体６８（異性体２、１９０ｍｇ）：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６４－０．７１（２Ｈ，ｍ），０．９７－１．１２（１Ｈ，ｍ），１．１３－１．１７（１２Ｈ，ｍ），１．２４（１３Ｈ，ｓ），１．５７－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８１－１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｓ），２．０９－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．７４（１Ｈ，ｍ），３．０２－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．７０（１Ｈ，ｍ），５．００－５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．４１（５Ｈ，ｍ）．
中間体６９（異性体１、４９１ｍｇ）：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５２－０．７２（２Ｈ，ｍ），０．９３－１．１２（１Ｈ，ｍ），１．１２－１．２０（１２Ｈ，ｍ），１．２０－１．３９（１３Ｈ，ｍ），１．５９－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｓ），２．０８－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５３－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．９６（１Ｈ，ｍ），３．６７－３．８２（１Ｈ，ｍ），５．００－５．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．４２（５Ｈ，ｍ）．
中間体７０：（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、５７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６８、１８９ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２．４ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮して乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体７０、１５０ｍｇ、９６％の収率）を白色の固体として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５３－０．７０（２Ｈ，ｍ），１．１１－１．２０（１２Ｈ，ｍ），１．２１－１．４１（１４Ｈ，ｍ），１．５６－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２０（７Ｈ，ｓ），２．６９－２．７８（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６７－４．２１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．
実施例２５：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体７０、１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に室温にて滴加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ及び水で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（２０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２５、７３ｍｇ、８３％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６２－０．７３（２Ｈ，ｍ），１．１４－１．３６（４Ｈ，ｍ），１．７９－１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９９－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．９０（６Ｈ，ｍ），３．４８－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８９－３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１２－４．２０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．
実施例２６：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000067
 中間体７１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１４８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体６９、４９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（６．７ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮して乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体７１、４０５ｍｇ、９９％の収率）を白色の固体として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５２－０．７１（２Ｈ，ｍ），０．８３－１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１６（１２Ｈ，ｓ），１．３２（１２Ｈ，ｓ），１．５３－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．１３（７Ｈ，ｍ），２．５４－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．９５（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．８３（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．４６（１Ｈ，ｍ），１１．８６－１２．８８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．
実施例２６：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（ジメチルアミノ）－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体７１、４０５ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（５．１ｍＬ）に室温にて滴加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（２２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ及び水で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（６０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（４－ボロノブチル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２６、２０６ｍｇ、８７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７１－０．８９（２Ｈ，ｍ），１．１２－１．４４（４Ｈ，ｍ），１．７０－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．６２－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．９５－３．１０（２Ｈ，ｍ），３．６１－３．６８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．
実施例２７：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２アミノエチルアミノ）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000068
 中間体７２：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
酢酸（４２μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（７．４８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバメート（４．６４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１９４ｍＬ）に加えて、反応液を室温にて３時間撹拌した。溶液を０℃に冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．２７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を、室温にゆっくり温めながら、一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、生じた残留物をＤＣＭで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム、水、及び飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７２、４．７７ｇ、４２％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２５－１．４８（２０Ｈ，ｍ），１．８４－２．０７（３Ｈ，ｍ），２．８８－２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０２－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．１４－４．２４（１Ｈ，ｍ），６．６３－６．７４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．
中間体７３：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（４．２９ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７２、４．７７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．３０ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５３ｍＬ）に室温にて加えて、反応液を１７時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈して、水及び飽和水性塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７３、４．２５ｍｇ、７１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２１－１．２７（１Ｈ，ｍ），１．２７－１．４２（２７Ｈ，ｍ），１．９９－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．１４（３Ｈ，ｍ），３．１７－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．６９（３Ｈ，ｍ），４．２０－４．４４（２Ｈ，ｍ），６．７９－６．９４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．
中間体７４：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
水酸化ナトリウム（２．０９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１１ｍＬ）を、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７３、４．２５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１１ｍＬ）溶液に０℃にて加えた。反応混合液を、室温にゆっくり温めながら、６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、水性層を５Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で約３のｐＨに酸性化して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させて、粗カルボン酸を白色の固体として得た。これを、更なる精製なしに用いた。
臭化ベンジル（１．２４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、粗カルボン酸、ヨウ化ナトリウム（１．９６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２８ｍＬ）に加えて、反応液を室温にて１７時間撹拌した。反応混合液を濾過して、固体をＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７４、３．９１ｇ、８０％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２０－１．４７（２７Ｈ，ｍ），２．００－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３６－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０１（２Ｈ，ｍ），３．０２－３．２６（３Ｈ，ｍ），３．４８－３．６４（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．４３（２Ｈ，ｍ），５．０５－５．２２（２Ｈ，ｍ），６．７８－６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４１（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．
中間体７５：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７４、３．９１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及び臭化クロチル（０．９３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．６ｍＬ）中に溶解して、溶液を、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、３４．７ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を反応混合液に滴加して、反応液を、室温にゆっくり温めながら、１７時間撹拌した。粗反応混合液を水でクエンチして、揮発性物質を減圧下で除去した。粗混合液をＤＣＭ中に希釈して、層を分離させた。有機層を、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲル精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７５、１．３４ｇ、３１％の収率）を黄色の油として、そして偏左右異性体、Ｅ／Ｚオレフィン異性体、及び回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２１－１．４５（２７Ｈ，ｍ），１．５３－１．７１（３Ｈ，ｍ），１．９１－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３７－２．４７（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８６－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．４６－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．７７（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．５７（１Ｈ，ｍ），５．００－５．２０（２Ｈ，ｍ），５．２８－５．４６（１Ｈ，ｍ），５．４６－５．７１（１Ｈ，ｍ），６．８３－７．００（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．４３（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．
中間体７６：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２２２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（２５４ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。フラスコをシールして、Ｎ２でパージした。固体を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中に溶解して、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０５ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応液を、室温にて１０分間撹拌した。２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７５、２．０４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（６．１ｍＬ）としての反応液に加えて、反応混合液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却して、ＭｅＯＨ及び水で注意深くクエンチした。層を分離させて、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。生じた残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７６、１．１４ｇ、４６％の収率）を黄色の油として、そして偏左右異性体及び回転異性体の混合物として得た。精製物質を、キラルＳＦＣ［（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝２０℃、移動相＝０～２０％ＩＰＡ（０．２％ＮＨ４ＯＨ入り）：ＣＯ２、ＵＶ検出＠２２０ｎｍ、ローディング＝１８ｍｇ／ｉｎｊ、ｃｏｎｃ＝ＭｅＯＨ中４６ｍｇ／ｍＬ、流量＝１２０ｍＬ／分、出口圧力＝１００ｂａｒ］にかけて、２つの偏左右異性体を得た。各偏左右異性体の立体化学を、他の例示する化合物と一致するように、実施例２７及び実施例２８の酵素効力に基づいて遡及的に割り当てた。
中間体７７（異性体２、３４７ｍｇ）：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６０－０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１５（１２Ｈ，ｓ），１．２１－１．５２（３１Ｈ，ｍ），１．６６－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．１９－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８３－３．１０（４Ｈ，ｍ），３．４８－３．６６（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．５３（１Ｈ，ｍ），５．００－５．２３（２Ｈ，ｍ），６．８３－６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４３（５Ｈ，ｍ）．
中間体７８（異性体１、５４０ｍｇ）：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６１－０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１５（１２Ｈ，ｓ），１．２１－１．４７（３１Ｈ，ｍ），１．６１－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９３－２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．８９－３．１３（５Ｈ，ｍ），３．６０－３．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．４９（１Ｈ，ｍ），５．００－５．２０（２Ｈ，ｍ），６．８６－６．９４（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
中間体７９：（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、９９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７７、３４７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２．３ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮して乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体７９、２８７ｍｇ、９４％の収率）を白色の固体として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６５－０．７４（２Ｈ，ｍ），１．１４－１．２１（１２Ｈ，ｍ），１．３１－１．４３（３１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７６（１Ｈ，ｍ），２．００－２．２７（３Ｈ，ｍ），２．９６－３．１２（５Ｈ，ｍ），３．３７－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．６１（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．４９（１Ｈ，ｍ），６．８４－６．９３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．
実施例２７：（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体７９、２８７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（３．７ｍＬ）に室温にて滴加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１０７ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ及び水で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（２０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２７、１０６ｍｇ、８９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６３－０．７７（２Ｈ，ｍ），１．１３－１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｂｒ ｄ），１．６３－１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｓ），３．０８－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．５１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．
実施例２８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000069
 中間体８０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１３７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体７８、４８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（７．２ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮して乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体８０、１７０ｍｇ、４０％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５８－０．７３（２Ｈ，ｍ），１．１５（１２Ｈ，ｓ），１．３７（３１Ｈ，ｂｒ ｄ），１．５８－１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１８－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．９２－３．１６（６Ｈ，ｍ），３．５９－３．７３（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．５０（１Ｈ，ｍ），６．８４－６．９５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．
実施例２８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体８０、１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に室温にて滴加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ及び水で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（２０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２８、６７ｍｇ、９５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６５－０．７７（２Ｈ，ｍ），１．１１－１．２４（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．３４－１．４２（２Ｈ，ｍ），１．６２－１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．３０－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．５５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．
実施例２９：（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000070
 中間体８１：１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（６．２７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７８ｍｌ）に加えて、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈して、０．５ＭＨＣｌ（ａｑ）、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８１、５．４ｇ、７９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３１－１．４２（９Ｈ，ｍ），１．９９－２．２３（２Ｈ，ｍ），３．２２－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．６５（４Ｈ，ｍ），３．９６－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．９２－５．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．４１（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．
中間体８２：１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散系）（０．４２３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８１、３．２０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３３ｍＬ）に０℃にて少量ずつ加えた。反応混合液を、０℃にて１時間撹拌してから、さらに１時間撹拌しながら室温に温めた。ヨウ化メチル（０．６３ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却して、水でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離させて、有機層を水（４×５０ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（２×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させて、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８２、２．３３ｇ、７０％の収率）を無色の油として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２５－１．４７（９Ｈ，ｍ），１．８９－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｄ），３．２２－３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６５（４Ｈ，ｓ），４．２２－４．４９（１Ｈ，ｍ），４．８７－５．１７（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．４６（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．
中間体８３：ジベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
水酸化ナトリウム（１．４２５ｇ、３５．６２ｍｍｏｌ）の水溶液（７．５ｍＬ）を、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８２、２．３３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）溶液に０℃にて加えた。反応混合液を、室温にゆっくり温めながら、６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、水性層を５Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で約３のｐＨに酸性化して、ＤＣＭで抽出した（４×５０ｍＬ）。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させて、粗カルボン酸を白色の固体として得た。これを、更なる精製なしに用いた。
臭化ベンジル（０．６６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、粗カルボン酸、ヨウ化ナトリウム（１．１１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２８ｍＬ）に加えて、反応液を室温にて１７時間撹拌した。反応混合液を濾過して、固体をＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８３、２．４５ｇ、９４％の収率）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２８－１．４５（９Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｓ），２．３０－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７１（３Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｓ），３．５１－３．７６（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ），４．５３－４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８８－５．２１（４Ｈ，ｍ），７．１８－７．４２（１０Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．
中間体８４：ジベンジル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ジベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８３、２．４５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）及び臭化クロチル（０．８１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解して、溶液を、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、１５．７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を反応混合液に滴加して、反応液を、室温にゆっくり温めながら、１７時間撹拌した。粗反応混合液を水でクエンチして、揮発性物質を減圧下で除去した。粗混合液をＤＣＭ中に希釈して、層を分離させた。有機層を、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲル精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジベンジル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８４、２．１０ｇ、８６％の収率）を黄色の油として、そして偏左右異性体、Ｅ／Ｚオレフィン異性体、及び回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３１－１．４０（９Ｈ，ｍ），１．４６－１．６８（３Ｈ，ｍ），１．９９－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．４０－２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．６８（３Ｈ，ｍ），２．６９－３．００（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｓ），３．５１－３．７７（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．７４（１Ｈ，ｍ），４．７９－５．２１（４Ｈ，ｍ），５．２６－５．４１（１Ｈ，ｍ），５．４２－５．７１（１Ｈ，ｍ），７．１６－７．４２（１０Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．
中間体８５：ジベンジル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
トリフルオロ酢酸（３．８４ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）を、ジベンジル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８４、２．１０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３２ｍＬ）に滴加して、反応液を、室温にて２時間撹拌した。反応混合液を、濃縮して乾燥させて、ジベンジル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラートのＴＦＡ塩（中間体８５、２．５５ｇ、１００％の収率）を無色の油として得た。これを、精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４５－１．７４（３Ｈ，ｍ），２．１４－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６５（３Ｈ，ｍ），２．６６－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８１－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．７９－５．２２（４Ｈ，ｍ），５．２６－５．７３（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．４１（１０Ｈ，ｍ），８．６２－８．８７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．
中間体８６：ジベンジル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１．５２、４．０２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（８７３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に加えて、反応液を室温にて３０分間撹拌した。ジベンジル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラートＴＦＡ塩（中間体８５、２．１６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）溶液を加えて、反応液を室温にてさらに１７時間撹拌した。反応混合液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、ジベンジル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８６、１．９７ｇ、７９％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．６１－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｂｒ ｓ），１．６２（３Ｈ，ｂｒ ｄ），１．７９－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０３－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５７－２．７６（２Ｈ，ｍ），２．７６－３．００（３Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｓ），３．４９－３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．７８－５．２０（５Ｈ，ｍ），５．２６－５．７２（２Ｈ，ｍ），６．７２－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．３８（１０Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．
中間体８７：ジベンジル（４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２１３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（２４４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。フラスコをシールして、Ｎ２でパージした。固体を、ＤＣＭ（８．９ｍＬ）中に溶解して、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応液を、室温にて１０分間撹拌した。ジベンジル（４Ｒ）－２－（ブタ－２－エニル）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８６、１．９７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（５．９ｍＬ）としての反応液に加えて、反応混合液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却して、ＭｅＯＨ及び水で注意深くクエンチした。層を分離させて、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。生じた残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジベンジル（４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８７、１．５ｇ、６３％の収率）を黄色の油として、そして偏左右異性体及び回転異性体の混合物として得た。精製物質を、キラルＳＦＣ［（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝２０℃、移動相＝０～３０％ＭｅＯＨ：ＣＯ２、ＵＶ検出＠２２０ｎｍ、ローディング＝３１ｍｇ／ｉｎｊ、ｃｏｎｃ＝ＭｅＯＨ中１２５ｍｇ／ｍＬ、流量＝７５ｍＬ／分、出口圧力＝１００ｂａｒ］にかけて、２つの偏左右異性体を得た。各偏左右異性体の立体化学を、他の例示する化合物と一致するように、実施例２９及び実施例３０の酵素効力に基づいて遡及的に割り当てた。
中間体８８（異性体２、２８０ｍｇ）：ジベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５１－０．７０（２Ｈ，ｍ），０．７２－０．９３（６Ｈ，ｍ），１．１４（１２Ｈ，ｓ），１．２０－１．５２（１３Ｈ，ｍ），１．６７－２．３１（５Ｈ，ｍ），２．５４－２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３３－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０１－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．７１－５．２３（５Ｈ，ｍ），６．７１－７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．３３（１０Ｈ，ｍ）．
中間体８９（異性体１、５９０ｍｇ）：ジベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．４９－０．７２（２Ｈ，ｍ），０．７３－０．９０（６Ｈ，ｍ），１．１５（１２Ｈ，ｓ），１．３４（１３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．５９－２．３４（５Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３０（１Ｈ，ｓ），３．６３－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．９６－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．７５－５．１８（５Ｈ，ｍ），６．７１－７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．４１（１０Ｈ，ｍ）．
中間体９０：（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、９９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、ジベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８８、２８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．８ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて４時間撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮して乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体９０、１８０ｍｇ、９２％の収率）を白色の固体として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５９－０．６９（２Ｈ，ｍ），０．７４－０．８７（６Ｈ，ｍ），１．１６（１２Ｈ，ｓ），１．２２－１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４９－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１５－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９２－３．２１（３Ｈ，ｍ），４．０５－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．８０－５．１６（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．５６－８．０５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．
実施例２９：（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体９０、１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に室温にて滴加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ及び水で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（６０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例２９、９８ｍｇ、８６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７２－０．８３（２Ｈ，ｍ），０．８５－１．０１（６Ｈ，ｍ），１．１０－１．４５（４Ｈ，ｍ），１．６１－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８５－２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１９－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４９（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．１６－３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７６－３．９６（１Ｈ，ｍ），４．９５－５．１０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．
実施例３０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2023145557000071
 中間体９１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２０９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、ジベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（中間体８９、５９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）に加えた。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液をＭｅＯＨで希釈して、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮して乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体９１、３９７ｍｇ、９６％の収率）を白色の固体として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５８－０．６７（２Ｈ，ｍ），０．７３－０．８７（６Ｈ，ｍ），１．１６（１２Ｈ，ｓ），１．２２－１．３１（３Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５１－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．９５（３Ｈ，ｍ），２．２８－２．３７（２Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｓ），４．０５－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．６６－４．７９（１Ｈ，ｍ），６．６５－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．８５－８．１５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．
実施例３０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１．１７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル］ピロリジン－２－カルボン酸（中間体９１、３９７ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に室温にて滴加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じた残留物を、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。フェニルボロン酸（１８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相性溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ及び水で希釈して、層を分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥して、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物をカラムから、ＭｅＯＨ中５％アンモニア（６０ｍＬ）を用いて溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－メチル－アミノ］－２－（４－ボロノブチル）ピロリジン－２－カルボン酸（実施例３０、１６３ｍｇ、９２％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６８－０．７８（２Ｈ，ｍ），０．８３－０．９４（６Ｈ，ｍ），１．１０－１．４１（４Ｈ，ｍ），１．６６－２．１３（４Ｈ，ｍ），２．４９－２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２２－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８８（１Ｈ，ｍ），４．５３－４．６６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．
実施例３１：実施例１～実施例３０の生物活性
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から生成した組換えアルギナーゼ１又はアルギナーゼ２を用いて、チオアルギニン（ｔｈｉｏａｒｇｉｎｉｎｅ）からのチオール基の形成を測定することによって、ヒトアルギナーゼ１の活性及びアルギナーゼ２活性に及ぼす実施例１～実施例３０の阻害効果を定量化した。チオール基を、エルマン試薬、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）で検出した。ＤＴＮＢは、チオールと反応して混合ジスルフィド及び２－ニトロ－５－チオ安息香酸（ＴＮＢ）を与え、これをアニオン（ＴＮＢ２－）の４１２ｎｍでの吸光度によって定量化する。
アッセイを、透明な３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｃａｔ ｎｏ：７８１１０１）内で実施した。Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサを用いた直ぐ後にプレートをシールし、且つ遠心分離して、３００ｎＬ ＤＭＳＯ中の種々の濃度の実施例１～実施例３０を分配して、プレートをアッセイした。２つのプレミックスを、アッセイプレートへの追加直前に解凍した試薬から調製した。プレミックス１は、アッセイバッファ中のＤＴＮＢ最終濃度が５ｎＭ及び０．５ｍＭのヒトアルギナーゼ１又はヒトアルギナーゼ２、４５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、ｂｒｉｊ ３５、０．０４５％（ｗ／ｖ）、及び１００μＭ ＭｎＣｌ２を含んだ。プレミックス２は、アッセイバッファ中、新しく解凍した０．５ｍＭチオアルギニンを含んだ。１５マイクロリットルのプレミックス１を分配して、実施例１～実施例３０を含有するプレートを、遠心分離して、室温にて３０分間インキュベートしてから、１５マイクロリットルのプレミックス２を加えて、アッセイした。
アッセイプレートを遠心分離してから、４１２ｎｍでの吸光度をＰｈｅｒａｓｔａｒマルチモードプレートリーダで読んで、時点０（Ｔ０）でのデータを収集した。プレートを室温にて６０分間インキュベートしてから再度読んで、時点１（Ｔ１）でのデータを収集した。Ｔ０（時間点０）にて測定したＡ４１２シグナルを、Ｔ１（時間点１）にて測定したＡ４１２シグナルから減算することによって、データを導き出す。データを、以下の式を用いて、％効果に変換した：
化合物％効果＝１００＊［（Ｘ－最小量）／（最大量－最小量）］、式中、Ｘは、最小量（ビヒクル）及び最大量（参照化合物）阻害対照に基づいた、化合物について標準化した値を表す。
実施例１～実施例３０の、活性を５０％阻害する濃度（すなわちＩＣ５０）は、％効果対試験化合物濃度をプロットして、データを、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ Ｓｍａｒｔフィットアルゴリズムを用いてフィットさせることによって算出した。これらのアッセイの結果は、表２において見られる：
Figure 2023145557000072
実施例３２：生体利用性研究
実施例８、９、及び１３～２０は、実施例７のプロドラッグ形態である。以下の薬物動態研究は、実施例８から実施例７の生体利用性を実証するために実行した。実施例８は、ＩＶ投薬用に、０．９ｗ／ｖ％生理食塩水ｐＨ４（１Ｍ ＨＣｌで調整）中で製剤化した。製剤を、２頭の雄ラットへの大腿骨カテーテルによって２ｍｇ／ｋｇにてそれぞれ投薬した（１７０～２５０ｇ）。頸静脈カテーテル連続血液サンプルを、投薬の０．０３３、０．０８３、０．１６７、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後に採った。ＰＯ投薬用に、実施例８を、脱イオン水ｐＨ４（１Ｍ ＨＣｌで調整）中で製剤化して、２頭の雄ラットへの経口強制飼養によって５ｍｇ／ｋｇにてそれぞれ投薬した（１７０～２５０ｇ）。連続血液サンプルを、投薬の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、８、及び２４時間後に、頸静脈カテーテルによって採った。血漿サンプルを血液から、低速遠心分離を用いて生じさせた。実施例７及び実施例８を含有する較正標準の単一のセットを、ブランクの血漿をスパイクすることによって調製した。サンプル及び標準を、２容量のアセトニトリルによる析出に続く遠心分離によって抽出した。得られた結果を用いて、実施例７及び実施例８の双方について、Ｃｌ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、Ｖｄｓｓ（Ｌ／ｋｇ）、Ｃｍａｘ（μＭ）、ＡＵＣ（μＭｈ）、ｔｍａｘ（ｈ）、及び％Ｆを求めた。実施例８として投薬した場合の実施例７のＰＯ用量標準化ＡＵＣを、実施例７として投薬した場合の実施例７の用量標準化ＩＶ ＡＵＣに対して比較することによって、絶対的な生体利用性を求めた。必要に応じて、公称でない測定された用量を用いて、生体利用性を算出した。類似して、同じ手順を、実施例９及び実施例１３～実施例２０について繰り返した。結果を、表３～表１２に示す。これらの結果は、特定のアミノ酸部分をプロドラッグとして組み込むことによって生体利用性が増大し得ることを示している。
Figure 2023145557000073
Figure 2023145557000074
Figure 2023145557000075
Figure 2023145557000076
Figure 2023145557000077
Figure 2023145557000078
Figure 2023145557000079
Figure 2023145557000080
Figure 2023145557000081
Figure 2023145557000082
Figure 2023145557000107
 本発明は、以下の態様および実施形態を含む。
［項１］
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000108
 式中
Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；そして
Ｒ１ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ１ｄから選択され、そしてＲ１ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ１ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項２］
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000109
 式中
Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ２ｄから選択され、そしてＲ２ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ２ｄは、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項３］
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000110
 式中
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－ＣＨ２ＯＲ３ａから選択され；そして
Ｒ３ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項４］
式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000111
 式中、Ｒ４は、－ＯＨ又は－ＮＨ２である、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項５］
式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2023145557000112
 。
［項６］
式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000113
 式中
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であるか；又は０若しくは１アミノ、若しくは－ＯＲ６ｅで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＲ６ｆで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３であり；そして
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項７］
式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；そしてＲ６ｂは、０又は１アミノで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；又は代わりに、
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であり；Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＨで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そしてＲ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項８］
式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000114
 式中
Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；そして
Ｒ１ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ１ｄから選択され、そしてＲ１ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ１ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項９］
式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000115
 式中
Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ２ｄから選択され、そしてＲ２ｃは－Ｈであり；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
Ｒ２ｄは、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項１０］
式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000116
 式中
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－ＣＨ２ＯＲ３ａから選択され；そして
Ｒ３ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項１１］
式（ＩＶｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000117
 式中、Ｒ４は、－ＯＨ又は－ＮＨ２である、式（ＩＶｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項１２］
式（Ｖｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2023145557000118
 。
［項１３］
式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2023145557000119
 式中
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であるか；又は０若しくは１アミノ、若しくは－ＯＲ６ｅで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＲ６ｆで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３であり；そして
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項１４］
式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；そしてＲ６ｂは、０又は１アミノで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；又は代わりに、
Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であり；Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＨで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そしてＲ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項１５］
表１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
［項１６］
項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
［項１７］
癌を処置する方法であって、項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む方法。
［項１８］
癌を処置するための、項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項１９］
癌を処置するのに用いられる医薬の製造における、項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項２０］
癌を処置するのに用いられる、項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
［項２１］
呼吸器炎症性疾患を処置する方法であって、項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む方法。
［項２２］
呼吸器炎症性疾患を処置するための、項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項２３］
呼吸器炎症性疾患を処置するのに用いられる医薬の製造における、項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項２４］
呼吸器炎症性疾患を処置するのに用いられる、項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000083
     式中
    Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
    Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；そして
    Ｒ１ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ１ｄから選択され、そしてＲ１ｃは－Ｈであり；又は
    Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
    Ｒ１ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000084
     式中
    Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
    Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；
    Ｒ２ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ２ｄから選択され、そしてＲ２ｃは－Ｈであり；又は
    Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
    Ｒ２ｄは、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000085
     式中
    Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－ＣＨ２ＯＲ３ａから選択され；そして
    Ｒ３ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000086
     式中、Ｒ４は、－ＯＨ又は－ＮＨ２である、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023145557000087
     。
  6. 式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000088
     式中
    Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
    Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であるか；又は０若しくは１アミノ、若しくは－ＯＲ６ｅで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そして
    Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＲ６ｆで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３であり；そして
    Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；そしてＲ６ｂは、０又は１アミノで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；又は代わりに、
    Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であり；Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＨで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そしてＲ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000089
     式中
    Ｒ１は－ＮＨＲ１ａであり；
    Ｒ１ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＮＨＲ１ｃであり；そして
    Ｒ１ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ１ｄから選択され、そしてＲ１ｃは－Ｈであり；又は
    Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
    Ｒ１ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000090
     式中
    Ｒ２は、－ＯＨ又は－ＮＨＲ２ａであり；
    Ｒ２ａは、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ２ｂ）ＮＨＲ２ｃであり；
    Ｒ２ｂは、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＣＨ２ＯＲ２ｄから選択され、そしてＲ２ｃは－Ｈであり；又は
    Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、これらが結合する原子と合わせて、５員複素環を形成し；そして
    Ｒ２ｄは、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000091
     式中
    Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－ＣＨ２ＯＲ３ａから選択され；そして
    Ｒ３ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式（ＩＶｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000092
     式中、Ｒ４は、－ＯＨ又は－ＮＨ２である、式（ＩＶｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式（Ｖｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023145557000093
     。
  13. 式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023145557000094
     式中
    Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
    Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であるか；又は０若しくは１アミノ、若しくは－ＯＲ６ｅで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そして
    Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＲ６ｆで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３であり；そして
    Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；そしてＲ６ｂは、０又は１アミノで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；又は代わりに、
    Ｒ６ａは、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；Ｒ６ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６ｃＲ６ｄ）ＮＨ２であり；Ｒ６ｃは、０若しくは１アミノ、又は－ＯＨで置換されている－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；そしてＲ６ｄは、Ｈ又は－ＣＨ３である、式（ＶＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 表１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
  17. 癌を処置する方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む方法。
  18. 癌を処置するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 癌を処置するのに用いられる医薬の製造における、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 癌を処置するのに用いられる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  21. 呼吸器炎症性疾患を処置する方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む方法。
  22. 呼吸器炎症性疾患を処置するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 呼吸器炎症性疾患を処置するのに用いられる医薬の製造における、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 呼吸器炎症性疾患を処置するのに用いられる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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