RU2586219C2 - Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения - Google Patents
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2586219C2 RU2586219C2 RU2012146819/04A RU2012146819A RU2586219C2 RU 2586219 C2 RU2586219 C2 RU 2586219C2 RU 2012146819/04 A RU2012146819/04 A RU 2012146819/04A RU 2012146819 A RU2012146819 A RU 2012146819A RU 2586219 C2 RU2586219 C2 RU 2586219C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- borono
- group
- ethyl
- alkylene
- Prior art date
Links
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 title claims abstract description 35
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 207
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 203
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 101710186578 Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 —OH Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims 2
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 claims 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 claims 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010027527 Microangiopathic haemolytic anaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 claims 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 claims 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 claims 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000003441 Transfusion reaction Diseases 0.000 claims 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims 1
- 201000001505 hemoglobinuria Diseases 0.000 claims 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000009601 hereditary spherocytosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 22
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 420
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 229
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 221
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 175
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 140
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 137
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 114
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 71
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 68
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 66
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 65
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 45
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 42
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 28
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 28
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 25
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[2-(5-methoxy-2-nitrosophenyl)ethyl]-1-nitrosobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=O)C(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)N=O)=C1 YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 12
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 12
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 11
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 8
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 8
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- MBPRHPGTRHFLHG-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCC(O)=O MBPRHPGTRHFLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- JSNVPKWJELUHJD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodobutyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(CCCCI)OC1(C)C JSNVPKWJELUHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AHDZVEZSYNWGFB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-piperidin-4-ylhexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C1CCNCC1 AHDZVEZSYNWGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- SVHBKHFSJSABMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-acetamido-4-(tert-butylcarbamoyl)oct-7-enyl]carbamate Chemical compound C=CCCC(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(=O)C)CCCNC(=O)OC(C)(C)C SVHBKHFSJSABMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- OAXSVEFCBLZGCA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 OAXSVEFCBLZGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNOXVESQYIKGFF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(CCCCBr)OC1(C)C JNOXVESQYIKGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKFYEZDCJUZECW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1CC1=CC=CC=C1 NKFYEZDCJUZECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKNMENXJHOZXIE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GKNMENXJHOZXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006058 Ugi-reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 4
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LTTOBWYPNNXGBP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)hex-5-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NC(CCC=C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 LTTOBWYPNNXGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- YBLXCHYZRJXEKJ-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-6-borono-2-ethylhexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@@](N)(C(O)=O)CCCCB(O)O YBLXCHYZRJXEKJ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 3
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYZHWKXIHGBNFC-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylhept-6-en-3-one Chemical compound C=CCCC(=O)CCC1=CC=CC=N1 YYZHWKXIHGBNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIGZVTBTAVIONC-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1CCC(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(=O)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HIGZVTBTAVIONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPRLSFVBVCRJRF-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-(2-pyridin-2-ylethyl)hex-5-enamide Chemical compound C=CCCC(NC(=O)C)(C(=O)NC(C)(C)C)CCC1=CC=CC=N1 WPRLSFVBVCRJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWQXVPPYFWUFAI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-[2-(2-ethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl)ethyl]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound CCN1CC2=CC=CC=C2CC1CCC(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(C)=O)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LWQXVPPYFWUFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTNMMHJVUMTNIM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-[3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethylamino]propyl]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CCNCCCC(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(=O)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 DTNMMHJVUMTNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJIJJQIFLBJLTH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(1-hydroxypropyl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)C(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O GJIJJQIFLBJLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJXYGYGSPVDGPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(2-pyridin-2-ylethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCC1=CC=CC=N1 SJXYGYGSPVDGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXVUIUCLKJLDMR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(propylaminomethyl)hexanoic acid Chemical compound CCCNCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O LXVUIUCLKJLDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOKLGIOSTILMGQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(6-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=NC2=CC=C(Cl)C=C2O1 YOKLGIOSTILMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGWKOEYFIFWWKI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(2-ethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)N(CC)CC2=C1 DGWKOEYFIFWWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OABVSIBDQGDIAL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)carbamothioylamino]ethyl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC(=S)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OABVSIBDQGDIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OREYWKNPUMWCBG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2NCCC(C2)C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)=N1 OREYWKNPUMWCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHCKUDNWEFCEKH-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hex-5-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC=C)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SHCKUDNWEFCEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTSGSSLQNLUHFN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hex-5-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC=C)(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QTSGSSLQNLUHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNFLOUIJFBRFGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CCC(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 LNFLOUIJFBRFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REOWFNJVQNEKLB-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-(methylamino)-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCCN1CCCC1 REOWFNJVQNEKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AALHWSCXYXHYTG-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-(methylamino)hexanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)CCCCB(O)O AALHWSCXYXHYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAFKWOWJVDEUEX-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[(4-chlorophenyl)methylamino]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC(C(O)=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 UAFKWOWJVDEUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBBLFECHRREZPJ-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[3-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]propyl]-2-(methylamino)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCCNCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UBBLFECHRREZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNXVRINYQRQXEF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-[4-[methoxy(methyl)carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)OC)CCC1N(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C=C1 XNXVRINYQRQXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEPVPNRFMVTTKV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-[methoxy(methyl)carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)OC)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KEPVPNRFMVTTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- VEGFSCHKTBDUBS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-but-3-enyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC=C)(C(=O)OCC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VEGFSCHKTBDUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLEVKGBUFGFJHO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-but-3-enyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC=C)(C(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C DLEVKGBUFGFJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- OXFLTVPVMSIRRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(acetyloxymethyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OCC)(COC(C)=O)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 OXFLTVPVMSIRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRNYMDAJCXGCHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(acetyloxymethyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hex-5-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC=C)(COC(C)=O)NC(=O)OC(C)(C)C ZRNYMDAJCXGCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTWOFLBVICJLPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzhydrylideneamino)-2-prop-2-enyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=NC(C(=O)OCC)(CC=C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QTWOFLBVICJLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QORVRNPRXYSZJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzhydrylideneamino)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=NC(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QORVRNPRXYSZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMUPAOKCXCFPKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(hydroxymethyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(CO)(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MMUPAOKCXCFPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRRNVPTXXBZOKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(hydroxymethyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hex-5-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(CO)(CCC=C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LRRNVPTXXBZOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTGBVEXIADPSPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(hydroxymethyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CO)(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JTGBVEXIADPSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEBNBVQDNIBXEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(hydroxymethyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hex-5-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(CO)(CCC=C)NC(=O)OC(C)(C)C CEBNBVQDNIBXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXSKFENPQOWMJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(phenylmethoxycarbonylamino)-2-(piperidin-1-ylmethyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C1CCCCN1CC(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HXSKFENPQOWMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFOVQTTYMADCPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(propylaminomethyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CCCNCC(C(=O)OCC)(NC(=O)OC(C)(C)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 XFOVQTTYMADCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OREIORSGEIDFNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chlorophenyl)methylamino]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CNC(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 OREIORSGEIDFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVZVTIOPHVIKCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 OVZVTIOPHVIKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQZPHZGCAVNCKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-prop-2-enyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)(CC=C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 KQZPHZGCAVNCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPJJAAIVZBQFCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C=O)(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ZPJJAAIVZBQFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- ICHAQIIEBJVEBW-HXUWFJFHSA-N methyl (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(2-oxoethyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@](C(=O)OC)(CC=O)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ICHAQIIEBJVEBW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- POLNGIGCFIOZLH-QABMSTFYSA-N methyl (2r)-2-[2-[(3s)-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C([C@](C(=O)OC)(CCN1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)CO)NC(=O)OC(C)(C)C)CCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 POLNGIGCFIOZLH-QABMSTFYSA-N 0.000 description 3
- LLOMQGIOWYMGTF-FQEVSTJZSA-N methyl (2s)-2-ethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@](C(=O)OC)(CC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LLOMQGIOWYMGTF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRLCWALUNGXRSN-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCC1=CC=CC=N1 GRLCWALUNGXRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- WBRLQPNOXKCMDI-GFCCVEGCSA-N tert-butyl (3r)-3-hex-5-enoylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C(=O)CCCC=C)C1 WBRLQPNOXKCMDI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- DPEHLLVXDRGPSJ-CYXNTTPDSA-N tert-butyl (3r,5r,6s)-2-oxo-5,6-diphenyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C([C@H]1N([C@@H]([C@@H](OC1=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)CCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 DPEHLLVXDRGPSJ-CYXNTTPDSA-N 0.000 description 3
- ZAUSVVNPMAIXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-4-(4-chlorophenoxy)butanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=NC(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC1=CC=C(Cl)C=C1 ZAUSVVNPMAIXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSSZATGGHGZITQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2-(3-oxopropyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C(C(=O)OC(C)(C)C)(CCC=O)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LSSZATGGHGZITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWCWUESHOSJCQL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C1CCCN1CCCC(C(=O)OC(C)(C)C)(N(C(=O)OC(C)(C)C)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 AWCWUESHOSJCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDEWHHOAFALGAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-oxohept-6-enyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(CCC(=O)CCC=C)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 XDEWHHOAFALGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOWNZVJAHKXRIX-ZHACJKMWSA-N tert-butyl 3-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(/C=C/C(=O)OCC)CC2=C1 SOWNZVJAHKXRIX-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- NSMVRKXRQKTKDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[methoxy(methyl)amino]-3-oxopropyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(CCC(=O)N(C)OC)CC2=C1 NSMVRKXRQKTKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIDKHKVMDZXALV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-acetamido-3-(tert-butylcarbamoyl)-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)heptyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1CCC(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(=O)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 NIDKHKVMDZXALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFYHEBYJHDEJOF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-acetamido-3-(tert-butylcarbamoyl)oct-7-enyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(CCC(CCCC=C)(NC(=O)C)C(=O)NC(C)(C)C)CC2=C1 ZFYHEBYJHDEJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITCQNWXLNZGEHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[methoxy(methyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CON(C)C(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ITCQNWXLNZGEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDOQBBVRLPQQOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-but-3-enyl-5-ethyl-2,2-diphenyl-1,3-oxazolidine-4-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC(C)(C)C)(CCC=C)C(CC)OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDOQBBVRLPQQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPNCEHSLYXCRKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[acetyl(methyl)amino]-4-(tert-butylcarbamoyl)-8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)octyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(C(=O)NC(C)(C)C)(N(C(C)=O)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 XPNCEHSLYXCRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCIMBBCLVFMQMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[acetyl(methyl)amino]-4-(tert-butylcarbamoyl)oct-7-enyl]carbamate Chemical compound C=CCCC(C(=O)NC(C)(C)C)(N(C(C)=O)C)CCCNC(=O)OC(C)(C)C UCIMBBCLVFMQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRDBABWMOLDZLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[methoxy(methyl)amino]-4-oxobutyl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)CCCNC(=O)OC(C)(C)C CRDBABWMOLDZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003986 tuaminoheptane Drugs 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXOPEPZZFBZAAJ-IQJOONFLSA-N (2r)-2-amino-2-[(1s,3r)-3-aminocyclopentyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound N[C@@H]1CC[C@H]([C@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C1 BXOPEPZZFBZAAJ-IQJOONFLSA-N 0.000 description 2
- BXOPEPZZFBZAAJ-ATZCPNFKSA-N (2r)-2-amino-2-[(1s,3s)-3-aminocyclopentyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound N[C@H]1CC[C@H]([C@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C1 BXOPEPZZFBZAAJ-ATZCPNFKSA-N 0.000 description 2
- KWUKPQXHPSQNEE-FFXKMJQXSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-(2-piperidin-1-ylethyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCCCC1 KWUKPQXHPSQNEE-FFXKMJQXSA-N 0.000 description 2
- RYZGCZUZBRSTTJ-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-(2-thiomorpholin-4-ylethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCSCC1 RYZGCZUZBRSTTJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- UHWQKUOVUQHTSA-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCC(O)CC1 UHWQKUOVUQHTSA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- ZFWHFIXKOMCVQE-OJNIYTAOSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC[C@H]1CCCN1CC[C@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O ZFWHFIXKOMCVQE-OJNIYTAOSA-N 0.000 description 2
- ZFWHFIXKOMCVQE-CIKMBUIBSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC[C@@H]1CCCN1CC[C@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O ZFWHFIXKOMCVQE-CIKMBUIBSA-N 0.000 description 2
- OWNOGAZKWRDTSE-DGCLKSJQSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(3r)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CC[C@@H](CO)C1 OWNOGAZKWRDTSE-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- OMHWDOMZSXJCDA-WCQYABFASA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(3s)-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H](O)C1 OMHWDOMZSXJCDA-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- YFVKAKREVCIKPZ-JQDLGSOUSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(CCN(C)CC[C@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1OC YFVKAKREVCIKPZ-JQDLGSOUSA-N 0.000 description 2
- VTYPCRIFLHCOFJ-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCC(CCO)CC1 VTYPCRIFLHCOFJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- CTKYALIHGWURLS-NVXWUHKLSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[[(2s)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-methylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN(C)C[C@@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 CTKYALIHGWURLS-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 2
- XUAODGPSIVBQJL-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[methyl(2-phenylethyl)amino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN(C)CCC1=CC=CC=C1 XUAODGPSIVBQJL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- BXOPEPZZFBZAAJ-YWVKMMECSA-N (2s)-2-amino-2-[(1r,3s)-3-aminocyclopentyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound N[C@H]1CC[C@@H]([C@@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C1 BXOPEPZZFBZAAJ-YWVKMMECSA-N 0.000 description 2
- FIAVVPDMQNOFQH-UHFFFAOYSA-N (5-amino-6-oxo-6-phenylhexyl)boronic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 FIAVVPDMQNOFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLDXAWAKLYTTTI-UHFFFAOYSA-N (5-amino-6-oxo-6-phenylhexyl)boronic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 QLDXAWAKLYTTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N (S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLBQNPKQGWOVTO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-7-borono-3-carboxyheptyl)-4-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 YLBQNPKQGWOVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSOUUDPAXYCKJE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl]pent-4-en-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CC(C(=O)CCC=C)CC1 QSOUUDPAXYCKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCNRPKKBNMVHLN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-amino-6-boronohexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)N1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 KCNRPKKBNMVHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSAPQRPYEJIJAG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylmethoxycarbonylazetidin-3-yl)acetic acid Chemical compound C1C(CC(=O)O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LSAPQRPYEJIJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFRCJZBKCUIQDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoic acid Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C(C(=O)O)CCCC)C XFRCJZBKCUIQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUFXKQKPXKHGQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-boronobutyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC1(C(O)=O)CCCN1 TUFXKQKPXKHGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 2-[(1s,2s,4as,8as)-2-hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-1-yl]-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CC1(C)CCC[C@]2(C)[C@H](CC(=O)N(C)OC)[C@@](C)(O)CC[C@H]21 UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSIRIXUXAJXGJE-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-[1-(6-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidin-4-yl]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound C1CN(C=2OC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)CCC1C(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(=O)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MSIRIXUXAJXGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRTHMYFRSSCJCQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-[1-(6-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidin-4-yl]hex-5-enamide Chemical compound C1CC(C(CCC=C)(NC(=O)C)C(=O)NC(C)(C)C)CCN1C1=NC2=CC=C(Cl)C=C2O1 CRTHMYFRSSCJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCGNBRRKEZZGRG-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)ethyl]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CNC1CCC(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(=O)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 KCGNBRRKEZZGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMTMILGMOKWFHG-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-piperidin-4-ylhex-5-enamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=CCCC(NC(=O)C)(C(=O)NC(C)(C)C)C1CCNCC1 IMTMILGMOKWFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXICVEFCGAOMNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-6-boronohexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 NXICVEFCGAOMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPJJQXPNMRRAIW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-aminocyclohexyl)-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 SPJJQXPNMRRAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFIOKXHKWACYAQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-boronobutyl)-6,6,6-trifluoro-3-hydroxyhexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)CCC(O)C(C(O)=O)(N)CCCCB(O)O YFIOKXHKWACYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPZYSDDRBXTPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-boronobutyl)butanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC(C(O)=O)(N)CCCCB(O)O CPZYSDDRBXTPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKGKHFNTVOTWSF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(azetidin-3-yl)-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C1CNC1 UKGKHFNTVOTWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIAFHCFOQTOMA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(azetidin-3-ylmethyl)-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC1CNC1 CEIAFHCFOQTOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCDINCIRGDZVBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[(benzylamino)methyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CNCC1=CC=CC=C1 OCDINCIRGDZVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRBWVMXNADZQV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 SJRBWVMXNADZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIJUSISISDSJTN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1CC1=CC=CC=C1 WIJUSISISDSJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHTQKBFQSWHTDR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C(CC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C)CCC1CC1=CC=CC=C1 RHTQKBFQSWHTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGDIRZQEBATATP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[2-aminoethyl(benzyl)amino]ethyl]-6-boronohexanoic acid;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ZGDIRZQEBATATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQFJJVXHOBIKQK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(CCO)CC1=CC=CC=C1 MQFJJVXHOBIKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYJUHBOZSJXOGX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[bis(2-aminoethyl)amino]ethyl]-6-boronohexanoic acid tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NCCN(CCN)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O UYJUHBOZSJXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSBPVKYGOYNZPH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[azetidin-3-yl(hydroxy)methyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C(O)C1CNC1 XSBPVKYGOYNZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOXTYXQFNNFCP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-benzyl-6-boronohexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DOOXTYXQFNNFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOKSZCCNTRXJJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-borono-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCB(O)O KOKSZCCNTRXJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNBHGLVJRKHPHL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1CCCCC1 UNBHGLVJRKHPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHTOSSFFGILTDO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1CCCC1 JHTOSSFFGILTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPDNLIUBIOUUAI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(2-methylpropyl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O JPDNLIUBIOUUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSQAPMIFOQHVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(2-piperazin-1-ylethyl)hexanoic acid;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCNCC1 KSQAPMIFOQHVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVKSKCKDHSXRTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(3-hydroxypropyl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O RVKSKCKDHSXRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJERFUDFYYKWLX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(3-methoxypropyl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COCCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O MJERFUDFYYKWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGJKNXZHZNTVAX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(3-piperidin-1-ylpropyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCCN1CCCCC1 HGJKNXZHZNTVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QICIPXKZTHKVCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(butylaminomethyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O QICIPXKZTHKVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTAJWCSNPHTULW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(hydroxymethyl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O QTAJWCSNPHTULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBINHCIUIDZNMZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(morpholin-4-ylmethyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CN1CCOCC1 KBINHCIUIDZNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAXRFSCCHDIMRV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(piperidin-1-ylmethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CN1CCCCC1 YAXRFSCCHDIMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRBBHNBHGKOJIK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(piperidin-1-ylmethyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CN1CCCCC1 JRBBHNBHGKOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFAFVZKLYZZVEF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3-fluorophenyl)methyl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC1=CC=CC(F)=C1 ZFAFVZKLYZZVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPSRVMJLLSQLMA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3-propan-2-ylimidazol-4-yl)methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N1C=NC=C1CC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O OPSRVMJLLSQLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASPNMSYLJBPNZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]hexanoic acid;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN1CCN(CC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 YASPNMSYLJBPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRADLQCFKVQMBJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[(oxan-4-ylamino)methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CNC1CCOCC1 RRADLQCFKVQMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZWGOAJQGXUUGL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(4,4-dimethylcyclohexyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C)(C)CCC1N1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 LZWGOAJQGXUUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPNFDBVFPFWGS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(4-chlorobenzoyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IDPNFDBVFPFWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSAKGDUPVILMOG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(5-fluoro-3,8-dimethylquinolin-2-yl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound CC1=CC2=C(F)C=CC(C)=C2N=C1N1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 QSAKGDUPVILMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGWUNYAPWSUPAJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 NGWUNYAPWSUPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMGBRWXDNIXTGS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YMGBRWXDNIXTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXWYSDCRFZETPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)methylcarbamoyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 GXWYSDCRFZETPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZHYWUVOKXNSFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(4-chlorophenyl)acetyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 DZHYWUVOKXNSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELAEDHTWZVILS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 RELAEDHTWZVILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAEMBIPLSZECIK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethylcarbamoyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)NCCC1=CC=C(F)C=C1 LAEMBIPLSZECIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USNZBSMCFALPAO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC(C(F)(F)F)=NC2=CC=CC=C12 USNZBSMCFALPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVHAUDXOXPNFPU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QVHAUDXOXPNFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYMTXMNXUWOHGT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=NC=CC(C(F)(F)F)=N1 AYMTXMNXUWOHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEOQBEQMWARSHB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2CNC(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2=C1 IEOQBEQMWARSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNNROJNSZKUFGP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(2,4-dichlorophenoxy)ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FNNROJNSZKUFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHNQFHAZXZKCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(2-methylpropanoylamino)ethyl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(=O)NCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O CHNQFHAZXZKCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQHASKQUOWEPJF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1 BQHASKQUOWEPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRYVIUAHNNUFKB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3-oxo-2,4,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1N(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1C(=O)NN2 IRYVIUAHNNUFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVFWKBIXRFUFRC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(C)CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 YVFWKBIXRFUFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCLODQOQYWEBRG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCOC1=CC=C(Cl)C=C1 HCLODQOQYWEBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEMCRCDAQMFVDW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCOC1=CC=C(Cl)C=C1 MEMCRCDAQMFVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAAYWCFHYUIKMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(OCCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 SAAYWCFHYUIKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVVCZONCDWWACB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 KVVCZONCDWWACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRUPSKSOERMXHW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FRUPSKSOERMXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLTLDLCYKUOX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-propylpiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound CCCC1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 GQPLTLDLCYKUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXADPPFXBNBOGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=NC=CC=N1 YXADPPFXBNBOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXOVFGAGZZWNTJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1C=CS2 DXOVFGAGZZWNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZHWZVSDFOHHW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CJZHWZVSDFOHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFNYFXBBCVUWKP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(diethylamino)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O QFNYFXBBCVUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROVOIZKIWSJCM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(1-butylcyclopropyl)amino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC1(CCCC)CC1 OROVOIZKIWSJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOZNSIIOTPNMOD-CWNJQGLSSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2r)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC[C@H]1CCCN1 AOZNSIIOTPNMOD-CWNJQGLSSA-N 0.000 description 2
- ZFWHFIXKOMCVQE-MRWARIEHSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC[C@@H]1CCCN1CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O ZFWHFIXKOMCVQE-MRWARIEHSA-N 0.000 description 2
- AOZNSIIOTPNMOD-QRCPBGLYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC[C@@H]1CCCN1 AOZNSIIOTPNMOD-QRCPBGLYSA-N 0.000 description 2
- UERRFZFDNAYMRE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylamino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(CN(C)CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 UERRFZFDNAYMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDBQRQGCICYKE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-(2-methylpropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2CC(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)N(CC(C)C)CC2=C1 HEDBQRQGCICYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEJGHUXCYDWKBW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-(3-methylbutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2CC(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)N(CCC(C)C)CC2=C1 OEJGHUXCYDWKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UASPAYRHSMTLED-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-(cyclohexylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCC1CC2=CC=CC=C2CN1CC1CCCCC1 UASPAYRHSMTLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJGYPNKKRWKLM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]ethyl]hexanoic acid trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN(C)CCN(C)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O JEJGYPNKKRWKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIIZGLUYMYMCIU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCC1CC2=CC=CC=C2CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 RIIZGLUYMYMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZABFKDWJGGBQQL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(2,4-dichlorophenyl)propylamino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZABFKDWJGGBQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEKMITXWNIUMMW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(diethylcarbamoyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)C(=O)C1CCCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C1 JEKMITXWNIUMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWCDZCXHBDPOGA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethyl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCOC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GWCDZCXHBDPOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRHDXZOGEOTXJY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(4-chlorophenyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 PRHDXZOGEOTXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIEMVKJJTHFUAD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 UIEMVKJJTHFUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CORIOHMYLDXLIX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(CO)CC1 CORIOHMYLDXLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGLWPLMNYGMBSI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 VGLWPLMNYGMBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMYTARSSPSJAX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 HEMYTARSSPSJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWARWHQHKQEFJV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WWARWHQHKQEFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQFVMXFEFKLNML-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopropyl]amino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1(NCCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 VQFVMXFEFKLNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBSCAHAKHZJPOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[carboxymethyl(methyl)amino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)CN(C)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O KBSCAHAKHZJPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJGISNMQUCNBPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[3-(4-chlorophenoxy)propyl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 BJGISNMQUCNBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWUIOZOQIIWDHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[3-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]propyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCCNCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HWUIOZOQIIWDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYSOCHDLFZVLQJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethylamino]propyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCCNCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KYSOCHDLFZVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOXWSYOGFXXZNR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethylamino]propyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCCNCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl AOXWSYOGFXXZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYDZIHMLAHPDZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]azetidin-3-yl]methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(CC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WGYDZIHMLAHPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPAEBWNJRTKEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[[1-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]azetidin-3-yl]methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(CC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CN1CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MVPAEBWNJRTKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEOPRHZZZIPCEV-FKYZQBJNSA-N 2-amino-6-borono-2-[[[(1r,2s)-2-hydroxy-1,2-diphenylethyl]amino]methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1([C@H](O)[C@H](NCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 JEOPRHZZZIPCEV-FKYZQBJNSA-N 0.000 description 2
- GXIJTESESWJYME-VDWHCVNUSA-N 2-amino-6-borono-2-[[[(2s)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]amino]methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C[C@@H](CO)NCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O GXIJTESESWJYME-VDWHCVNUSA-N 0.000 description 2
- BPBAYFQXHDEFIZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[hydroxy(piperidin-3-yl)methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C(O)C1CCCNC1 BPBAYFQXHDEFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBWOMUWWBDDRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[hydroxy(piperidin-4-yl)methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C(O)C1CCNCC1 KZBWOMUWWBDDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALDKAKUZWTTWMA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[hydroxy(pyridin-3-yl)methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C(O)C1=CC=CN=C1 ALDKAKUZWTTWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHCVLWLKZVBDOA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-methylhexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)(C)CCCCB(O)O ZHCVLWLKZVBDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APISFMBIXHPCHO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-morpholin-2-ylhexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C1CNCCO1 APISFMBIXHPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXZVWPQHHGOPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-propan-2-ylhexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O IYXZVWPQHHGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLTFNEVYRVUBEL-UHFFFAOYSA-N 3-o-benzyl 4-o-ethyl 4-but-3-enyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CCC=C)COC(C)(C)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLTFNEVYRVUBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXMRDHPZQHAXML-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(C(O)=O)CC1 KXMRDHPZQHAXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPESQEWIPDEGSY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CCNCC1 VPESQEWIPDEGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRRLCWQQAWOHER-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-(methylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCN1CCCCC1 PRRLCWQQAWOHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWLHEZIIIUKPNG-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-(methylamino)-2-(3-piperidin-1-ylpropyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCCN1CCCCC1 WWLHEZIIIUKPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GISMDKIGJBIVDF-VDWHCVNUSA-N 6-borono-2-(methylamino)-2-[2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CC[C@@H]1CCCN1 GISMDKIGJBIVDF-VDWHCVNUSA-N 0.000 description 2
- VPOPTCKQDMECFC-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)propyl]-2-(methylamino)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2CC(NCCCC(CCCCB(O)O)(NC)C(O)=O)CC2=C1 VPOPTCKQDMECFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSYAWBVUCJJTPN-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[3-[(4-chlorophenyl)methylamino]propyl]-2-(methylamino)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCCNCC1=CC=C(Cl)C=C1 JSYAWBVUCJJTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- ACLQORHMFRUBQU-PZBYXYHGSA-N Cl.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H]1CN1CCCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H]1CN1CCCC1 ACLQORHMFRUBQU-PZBYXYHGSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATAQXMFGISYOMH-UHFFFAOYSA-N [Ir+].C1=CCCC=CCC1.[Cl+] Chemical compound [Ir+].C1=CCCC=CCC1.[Cl+] ATAQXMFGISYOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanamine Chemical compound [NH3+]C.CC([O-])=O DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N delta-hexenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=C XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 2
- RXTDURFQLYSXED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(2-oxoethyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OCC)(CC=O)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RXTDURFQLYSXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 2
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LAAAMOQBIKIHLV-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-[methoxy(methyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CON(C)C(=O)[C@@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 LAAAMOQBIKIHLV-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- IDADMVXJYAQJHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-2-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCC(N=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC(C)(C)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IDADMVXJYAQJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCHFIVCGDUESOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]hex-5-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=NC(C(=O)OC(C)(C)C)(CCC=C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 OCHFIVCGDUESOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOCPPUWWXJSCQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]hex-5-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OC(C)(C)C)(CCC=C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GOCPPUWWXJSCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTTVZJLMFGWZQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-pent-4-enoylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(=O)CCC=C)CC1 UTTVZJLMFGWZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNBBRQGAPIDYKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hex-5-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCC=C XNBBRQGAPIDYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RNJQBGXOSAQQDG-SFYZADRCSA-N (1r,3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@@H](C(O)=O)C1 RNJQBGXOSAQQDG-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- GEJJWYZZKKKSEV-KGLIPLIRSA-N (1s,2r)-2-amino-1,2-diphenylethanol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 GEJJWYZZKKKSEV-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- RNJQBGXOSAQQDG-JGVFFNPUSA-N (1s,3r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CC[C@H](C(O)=O)C1 RNJQBGXOSAQQDG-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- VINAMCOZNJHNIH-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)[C@H]1CCCN1 VINAMCOZNJHNIH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- BAKHNESOOOCXTE-GOSISDBHSA-N (2r)-2-amino-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1CC([C@@](CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 BAKHNESOOOCXTE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MLXDUDPCVDDPDV-KIVNDCBISA-N (2r)-2-amino-2-[(1s,3r)-3-aminocyclopentyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1CC[C@H]([C@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C1 MLXDUDPCVDDPDV-KIVNDCBISA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CHPILBYRQPOXMV-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-(2-piperidin-1-ylethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCCCC1 CHPILBYRQPOXMV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KXNDZGXLNMCPCI-CURYUGHLSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-(2-thiomorpholin-4-ylethyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCSCC1 KXNDZGXLNMCPCI-CURYUGHLSA-N 0.000 description 1
- KZXZTNDTZMNHKP-CVHDTDHSSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[(3s)-1-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H]([C@@](CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 KZXZTNDTZMNHKP-CVHDTDHSSA-N 0.000 description 1
- RLBDDNGYOGCKOR-FFXKMJQXSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCC(O)CC1 RLBDDNGYOGCKOR-FFXKMJQXSA-N 0.000 description 1
- XJYPAZFFTBQGGV-TZMCWYRMSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound COC[C@H]1CCCN1CC[C@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O XJYPAZFFTBQGGV-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- XZBKVIIJCREWGY-WCQYABFASA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H]1CO XZBKVIIJCREWGY-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- XJYPAZFFTBQGGV-GXTWGEPZSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1CC[C@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O XJYPAZFFTBQGGV-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- VAEXIFKSVAMJQI-IZUPTLQPSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(3r)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CC[C@@H](CO)C1 VAEXIFKSVAMJQI-IZUPTLQPSA-N 0.000 description 1
- PDKLGKGZUMFZMS-FUHWJXTLSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(3s)-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H](CO)N(CC[C@@](CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2=C1 PDKLGKGZUMFZMS-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- AHHFMXJITBBCSD-XCRQGQIYSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(3s)-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C[C@@H](CO)N(CC[C@@](CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2=C1 AHHFMXJITBBCSD-XCRQGQIYSA-N 0.000 description 1
- BMRSBRFCAZRQFS-VZCPBZATSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[(3s)-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H](O)C1 BMRSBRFCAZRQFS-VZCPBZATSA-N 0.000 description 1
- UFDQXZVQYAVQEJ-LJQANCHMSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CC[C@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1OC UFDQXZVQYAVQEJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VNUOGBSNHBEWCT-QCUBGVIVSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN1CCC(CCO)CC1 VNUOGBSNHBEWCT-QCUBGVIVSA-N 0.000 description 1
- GGEJYTACZJYOGO-ZEECNFPPSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[methyl(2-phenylethyl)amino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)CCN(C)CCC1=CC=CC=C1 GGEJYTACZJYOGO-ZEECNFPPSA-N 0.000 description 1
- APFDOSJHSQFIOZ-MWLCHTKSSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCC[C@](N)(C(O)=O)C[C@H]1CCCN1 APFDOSJHSQFIOZ-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MLXDUDPCVDDPDV-RUFSASDUSA-N (2s)-2-amino-2-[(1r,3s)-3-aminocyclopentyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@H]1CC[C@@H]([C@@](N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C1 MLXDUDPCVDDPDV-RUFSASDUSA-N 0.000 description 1
- ZLWXKAXHGXRCFQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-borono-2-ethylhexanoic acid Chemical compound CC[C@@](N)(C(O)=O)CCCCB(O)O ZLWXKAXHGXRCFQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MLLMAIJXIZOSFS-LURJTMIESA-N (2s)-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1 MLLMAIJXIZOSFS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- LSYLCEFPTCOCLB-YNODCEANSA-N (3r)-1-(3-amino-7-borono-3-carboxyheptyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@@H](C(O)=O)C1 LSYLCEFPTCOCLB-YNODCEANSA-N 0.000 description 1
- HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N (3r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LSYLCEFPTCOCLB-ZSOXZCCMSA-N (3s)-1-(3-amino-7-borono-3-carboxyheptyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H](C(O)=O)C1 LSYLCEFPTCOCLB-ZSOXZCCMSA-N 0.000 description 1
- AFRASHWHMKKINU-DDXLUCSASA-N (3s)-1-(3-amino-7-borono-3-carboxyheptyl)piperidine-3-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H](C(O)=O)C1 AFRASHWHMKKINU-DDXLUCSASA-N 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-YFKPBYRVSA-N (3s)-piperidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMUAVKXIRPMUBN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one Chemical compound C1CNCC2=C1NNC2=O AMUAVKXIRPMUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1Cl OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZIPCXDWCWTCH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCN1 XFZIPCXDWCWTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYZGSRLAGSENP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCBr)C(Cl)=C1 OEYZGSRLAGSENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOCBKYAZHDTDD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OCCBr)=C1 NZOCBKYAZHDTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFLBDSMQRWARK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCBr)C=C1 YYFLBDSMQRWARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRJGZRMBVOTGG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCBr)C=C1 PRRJGZRMBVOTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEAYMOQCYXRPCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-7-borono-3-carboxyheptyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCCCC1C(O)=O BEAYMOQCYXRPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHJMDFSXHKXUKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-7-borono-3-carboxyheptyl)piperidine-2-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCCCC1C(O)=O DHJMDFSXHKXUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRHLPJBPSKVEW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-7-borono-3-carboxyheptyl)piperidine-2-carboxylic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCCCC1C(O)=O ZTRHLPJBPSKVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLMAGAPZGIPYLT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-7-borono-3-carboxyheptyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(C(O)=O)CC1 QLMAGAPZGIPYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYOMMCYFFZXIT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC(C(=O)O)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QPYOMMCYFFZXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOKQMHHJOMXSMH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 AOKQMHHJOMXSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJFPNKGGAPZFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(OC)C=C1 AIJFPNKGGAPZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPBEGNYJBUIGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperidin-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1(C)CCNCC1 XAPBEGNYJBUIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHWHRHOEKYEJW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-4-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCNCC1 RKHWHRHOEKYEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1 SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(O)=O)C1 NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZHGBBXIMNFPOGY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC(C(F)(F)F)=NC2=CC=CC=C12 ZHGBBXIMNFPOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYAIISDWPUEPHG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=NC=CC(C(F)(F)F)=N1 QYAIISDWPUEPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMOYXXJPGBVDP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 AAMOYXXJPGBVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBWRMSQRFEIEB-VIFPVBQESA-N 1-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C[C@@H]1CCCN1 YLBWRMSQRFEIEB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-1-ene Chemical compound CCC=CBr IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUGBPNQGGDVES-UHFFFAOYSA-N 1-butylcyclopropan-1-amine Chemical compound CCCCC1(N)CC1 PUUGBPNQGGDVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCHHLBMDMJXGM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(2-isocyanatoethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(CCN=C=O)C=C1 FDCHHLBMDMJXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethene Chemical compound CS(=O)(=O)C=C WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CNLIIAKAAMFCJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 CNLIIAKAAMFCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABNQGNFVSFKJGI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 ABNQGNFVSFKJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBGFNGZXMSFPAR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane-3,3-diol Chemical compound CC(C)CC(O)(O)C(C)C OBGFNGZXMSFPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(Cl)=NC2=C1 QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVQTPZQNHQLOM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(Cl)=NC2=C1 LVVQTPZQNHQLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDBPOTUMOTGFU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-amino-6-boronohexanoic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 IRDBPOTUMOTGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIZJJXVNOAMZKE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC2=CC=CC=C2O1 VIZJJXVNOAMZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJDYUOVXFOHQH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(CC=O)C(Cl)=C1 MMJDYUOVXFOHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIACMJRBMRFAPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-1-enyl)oxolane Chemical group CC(C)=CC1CCCO1 WIACMJRBMRFAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJGKANGMGVDQC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-1-enyl)pyridine Chemical group CC(C)=CC1=CC=CC=N1 MFJGKANGMGVDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGJOOXDLAIKFA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-boronobutyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OB(O)CCCCC1(C(O)=O)CCCN1 PUGJOOXDLAIKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCRCQJNMXARNMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-1,3,2-benzodioxaborole Chemical compound C1=CC=C2OB(CCCCBr)OC2=C1 OCRCQJNMXARNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWKIRLZWQQMIE-MRVPVSSYSA-N 2-[(2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CC(O)=O GDWKIRLZWQQMIE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XLTFVDSAADAEFE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-amino-6-boronohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 XLTFVDSAADAEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BETVPTYUCRZOSE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-amino-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 BETVPTYUCRZOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGCNKSDKHJJRY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-amino-6-boronohexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 JAGCNKSDKHJJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYKNZLLJMQKEAR-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-2-(3-aminopropyl)-n-tert-butyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound NCCCC(NC(=O)C)(C(=O)NC(C)(C)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MYKNZLLJMQKEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHDYJFPJQNYPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 UIHDYJFPJQNYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKHNESOOOCXTE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 BAKHNESOOOCXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPKHQSPPAUYHB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-aminocyclohexyl)-6-boronohexanoic acid Chemical compound NC1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 URPKHQSPPAUYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOFVHGINOVEMAP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-boronobutyl)-6,6,6-trifluoro-3-hydroxyhexanoic acid Chemical compound FC(F)(F)CCC(O)C(C(O)=O)(N)CCCCB(O)O FOFVHGINOVEMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWNGPCCYHOGMS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-boronobutyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)(N)CCCCB(O)O HCWNGPCCYHOGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRVIIJCEZXNLH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(azepan-4-yl)-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C1CCCNCC1 ZJRVIIJCEZXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWISXBXEAKMIQT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(azetidin-3-yl)-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C1CNC1 PWISXBXEAKMIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPWCQBRFJPOFN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(azetidin-3-ylmethyl)-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC1CNC1 AXPWCQBRFJPOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGRNFBIDOOPGY-LDCVWXEPSA-N 2-amino-2-[(3r)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1[C@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 IBGRNFBIDOOPGY-LDCVWXEPSA-N 0.000 description 1
- IBGRNFBIDOOPGY-MYJWUSKBSA-N 2-amino-2-[(3s)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1[C@@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 IBGRNFBIDOOPGY-MYJWUSKBSA-N 0.000 description 1
- DEAOWPJSRMIEFJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[(benzylamino)methyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CNCC1=CC=CC=C1 DEAOWPJSRMIEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZUHYIATTZNAG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 YHZUHYIATTZNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMASQFULTUGAQX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[1-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CSC2=CC=CC=C12 ZMASQFULTUGAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFXTYRKQMVVQW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 GNFXTYRKQMVVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFABOZPSIVMPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1CN(C(CC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C)CCC1CC1=CC=CC=C1 WFFABOZPSIVMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXIELXVGJGJQX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(azetidin-1-yl)ethyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC1 IYXIELXVGJGJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHODQGKOZUOQQO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(azetidin-1-yl)ethyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC1 AHODQGKOZUOQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKLFJACSFWQFR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(azetidin-1-yl)ethyl]-6-boronohexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC1 HNKLFJACSFWQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUMAPCRXKGVRFJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(benzylamino)ethyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCC1=CC=CC=C1 KUMAPCRXKGVRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCQAXASWMQDTG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(benzylamino)ethyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCC1=CC=CC=C1 MLCQAXASWMQDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQFFNKRVBUBKU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(benzylamino)ethyl]-6-boronohexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCC1=CC=CC=C1 MYQFFNKRVBUBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMKMWKINLFLDHS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[2-(1-benzofuran-2-yl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCCC1C1=CC2=CC=CC=C2O1 HMKMWKINLFLDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIBXGWCJLBPPD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[2-(1-benzofuran-2-yl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCCC1C1=CC2=CC=CC=C2O1 BCIBXGWCJLBPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BINPHYQCKAXWCY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[2-(1-benzofuran-2-yl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-6-boronohexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCCC1C1=CC2=CC=CC=C2O1 BINPHYQCKAXWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHUSUXUFBFBIB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(CCO)CC1=CC=CC=C1 BWHUSUXUFBFBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNOHTQEMDICHB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[benzyl(ethyl)amino]ethyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(CC)CC1=CC=CC=C1 WFNOHTQEMDICHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOPBMDKVYXBNSJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[benzyl(ethyl)amino]ethyl]-6-boronohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(CC)CC1=CC=CC=C1 OOPBMDKVYXBNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYQCQZROBOGHFK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[bis(2-aminoethyl)amino]ethyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound NCCN(CCN)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O QYQCQZROBOGHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDBBDMSQDPWQTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[azetidin-3-yl(hydroxy)methyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C(O)C1CNC1 RDBBDMSQDPWQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOGQQRRSKJIXDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-benzyl-6-boronohexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JOGQQRRSKJIXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXXPWBHZEMWJRW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1CCCCC1 JXXPWBHZEMWJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRFNOQFTYBPKX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1CCCC1 FZRFNOQFTYBPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSQEVXVYSPNEA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(1-hydroxypropyl)hexanoic acid Chemical compound CCC(O)C(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O FGSQEVXVYSPNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKXASHBTVQHTN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(1-propylpiperidin-4-yl)hexanoic acid Chemical compound CCCN1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 VZKXASHBTVQHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJWGKBFAOAQNHV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(1h-imidazol-5-ylmethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC1=CNC=N1 FJWGKBFAOAQNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINXLEYJKJVHCW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(1h-imidazol-5-ylmethyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 NINXLEYJKJVHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFLGFJKZLTMCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(2-methylpropyl)hexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O DJFLGFJKZLTMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBTWBIHMGPAGC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(2-morpholin-4-ylethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCOCC1 AKBTWBIHMGPAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUBXSPFADMQDW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(2-piperazin-1-ylethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCNCC1 MHUBXSPFADMQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPHPDQVCGRBBQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(2-pyridin-2-ylethyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCC1=CC=CC=N1 PPHPDQVCGRBBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRMBZGSOBXTTAQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCCC1 YRMBZGSOBXTTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBAPPHIBJDFGQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(3-hydroxypropyl)hexanoic acid Chemical compound OCCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O FCBAPPHIBJDFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLFEFYVZPXSMM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(3-methoxypropyl)hexanoic acid Chemical compound COCCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O PWLFEFYVZPXSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYRJVJMSZJYIT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(3-piperidin-1-ylpropyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCCN1CCCCC1 MBYRJVJMSZJYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFVSFATVYGVML-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(hydroxymethyl)hexanoic acid Chemical compound OCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O CXFVSFATVYGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGCIXXDGFBJKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(morpholin-4-ylmethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CN1CCOCC1 KYGCIXXDGFBJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFOVYGJILXCGM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(propylaminomethyl)hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCNCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O WXFOVYGJILXCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUINLORBXUCWPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3-fluorophenyl)methyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC1=CC=CC(F)=C1 FUINLORBXUCWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRRSDRGXWGIFY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3-propan-2-ylimidazol-4-yl)methyl]hexanoic acid Chemical compound CC(C)N1C=NC=C1CC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O NBRRSDRGXWGIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPKNHPCOQDGMI-ZVDHGWRTSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3r)-1-(4-chlorophenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound O=C1C[C@@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 AOPKNHPCOQDGMI-ZVDHGWRTSA-N 0.000 description 1
- OHYYFNCNIUAMJG-ZGTOLYCTSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3r)-1-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1[C@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 OHYYFNCNIUAMJG-ZGTOLYCTSA-N 0.000 description 1
- IQTSXYANFZVDBJ-XPCCGILXSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3r)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1[C@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 IQTSXYANFZVDBJ-XPCCGILXSA-N 0.000 description 1
- VBBYJHSUUOGZPX-PYUWXLGESA-N 2-amino-6-borono-2-[(3r)-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C[C@H](C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 VBBYJHSUUOGZPX-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- CRVYQENRFUGHFT-LDCVWXEPSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3r)-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1[C@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CRVYQENRFUGHFT-LDCVWXEPSA-N 0.000 description 1
- OHYYFNCNIUAMJG-HKALDPMFSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3s)-1-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1[C@@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 OHYYFNCNIUAMJG-HKALDPMFSA-N 0.000 description 1
- WBXUQEOWNXXFFY-PIVQAISJSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3s)-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1[C@@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCCN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WBXUQEOWNXXFFY-PIVQAISJSA-N 0.000 description 1
- DSWXVJNUFWQNNJ-HSQRQWGBSA-N 2-amino-6-borono-2-[(3s)-1-[(4-chlorophenyl)carbamothioyl]pyrrolidin-3-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=S)NC1=CC=C(Cl)C=C1 DSWXVJNUFWQNNJ-HSQRQWGBSA-N 0.000 description 1
- TYQOZYZXBQALJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]hexanoic acid Chemical compound CN1CCN(CC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 TYQOZYZXBQALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYRGHOSBVMKJR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[(oxan-4-ylamino)methyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CNC1CCOCC1 DGYRGHOSBVMKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQFLIADRCNWUTN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(1-phenylethyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 BQFLIADRCNWUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHZHTXTVNOSJT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(1h-indol-7-ylmethyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC2=C1NC=C2 CHHZHTXTVNOSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPSFVEIEIBYGPP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(2-nitrophenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OPSFVEIEIBYGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAZVWMNVOVRGC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-ylmethyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC2=C1OCCC2 XPAZVWMNVOVRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJJOZRDXYAZGP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(3,5-dichloropyridin-2-yl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=NC=C(Cl)C=C1Cl SOJJOZRDXYAZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKIKWEMAPHSS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound CC(C)CCN1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 CONKIKWEMAPHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZRYLRKLZBABZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(3-phenylpropyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CCCC1=CC=CC=C1 ASZRYLRKLZBABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQADXABWZJKTHB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(4,4-dimethylcyclohexyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1N1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 FQADXABWZJKTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFFHPUVAZRRLH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(4-chlorobenzoyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YPFFHPUVAZRRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPKNHPCOQDGMI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(4-chlorophenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound O=C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 AOPKNHPCOQDGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWFWCLYWOMPAL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(4-chlorophenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 WBWFWCLYWOMPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTNHCSCTRITHMI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(5-chloropyridin-2-yl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC=C(Cl)C=N1 QTNHCSCTRITHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTBRMJYNDOTTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(5-fluoro-3,8-dimethylquinolin-2-yl)piperidin-4-yl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC2=C(F)C=CC(C)=C2N=C1N1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 KTBRMJYNDOTTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSLUZLGHGILIFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)piperidin-4-yl]hexanoic acid dihydrochloride Chemical compound B(CCCCC(C1CCN(CC1)C2=NC3=C(S2)C=C(C=C3)Cl)(C(=O)O)N)(O)O.Cl.Cl JSLUZLGHGILIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHGOPRHWRKCXFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(naphthalen-1-ylcarbamothioyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=S)NC1=CC=CC2=CC=CC=C12 QHGOPRHWRKCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZENCXVHCUFPLJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(naphthalen-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 GZENCXVHCUFPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLFPYZRVIGXXOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LLFPYZRVIGXXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZCYXSDIRBZPV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-(quinolin-8-ylmethyl)piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 FFZCYXSDIRBZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYBHIALKUAHGV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ISYBHIALKUAHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGHOTNPSQNWST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound CN1N=C(C)C=C1CN1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 YHGHOTNPSQNWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJVJUJOKHFDGU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(F)=C1CN1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 XIJVJUJOKHFDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOJLOKJTNDCQE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(2-morpholin-4-ylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 QMOJLOKJTNDCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRXZNVVKPVXLX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(2-phenylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IDRXZNVVKPVXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVYSUMZZKNOCZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(2-pyridin-3-ylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 BIVYSUMZZKNOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKJAZVRUCXQKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(3,4-dichlorophenyl)carbamoyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QSKJAZVRUCXQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPFVYISCKWAYLK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]azepan-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCCN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZPFVYISCKWAYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLPKENIQQACFGX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RLPKENIQQACFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCWUXMKLMVHKP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(F)C(F)=C1 NXCWUXMKLMVHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOYZBHIFHUEKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(3-chloro-4-methylphenyl)carbamothioyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=S)N1CCC(C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 GCOYZBHIFHUEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATGJGKPMPVXQC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(3-cyanophenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 SATGJGKPMPVXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZCQQLWWQHZJQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 OJZCQQLWWQHZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNYWMXRAGMIQM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)carbamothioyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=S)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YRNYWMXRAGMIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGZCTISJUZLHW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)carbamothioyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=S)NC1=CC=C(Cl)C=C1 ZQGZCTISJUZLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDBZZYSMZMCVDC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)carbamothioyl]pyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=S)NC1=CC=C(Cl)C=C1 FDBZZYSMZMCVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOHICPTVJVFMJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 UOHICPTVJVFMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYWHHIBGUVOJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]pyrrolidin-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 ALYWHHIBGUVOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCGHKHBJSWJMRB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GCGHKHBJSWJMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSTUCKBXYSNWNC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)methylcarbamothioyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=S)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 BSTUCKBXYSNWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRPAMKERQRKCN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-chlorophenyl)methylcarbamoyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 VBRPAMKERQRKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJAVIAVXLQPGER-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-fluoronaphthalen-1-yl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(F)C2=CC=CC=C12 QJAVIAVXLQPGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGHWNBCJJQIDV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 YEGHWNBCJJQIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPDSRZBLUBNGA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC(C(=C1)Cl)=CC2=C1OCO2 QVPDSRZBLUBNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZUNJQFRWWARNO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl TZUNJQFRWWARNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZWNYKJVOCPWLV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(3,4-difluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CCC1=CC=C(F)C(F)=C1 KZWNYKJVOCPWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWZSIRUVGCJJLX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(4-chlorophenyl)acetyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 AWZSIRUVGCJJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFMCFMDAQYGBX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 XKFMCFMDAQYGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKMMNPIXHYRAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethylcarbamoyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C(=O)NCCC1=CC=C(F)C=C1 QMKMMNPIXHYRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQRALUQMRNJQK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid hydrochloride Chemical compound B(CCCCC(C1CCN(CC1)C2=CC(=NC3=CC=CC=C32)C(F)(F)F)(C(=O)O)N)(O)O.Cl FHQRALUQMRNJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYDXCKVQHIFMJU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[3-(2,4-dichlorophenyl)propyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KYDXCKVQHIFMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBSSVENIOOERPU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[3-(2,4-difluorophenyl)propyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CCCC1=CC=C(F)C=C1F MBSSVENIOOERPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHTLJOVZCSMXSU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)propyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CCCC1=CC(F)=CC(Cl)=C1 AHTLJOVZCSMXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDAWCOYYQJPEX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[3-(4-chlorophenyl)propyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 JNDAWCOYYQJPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOQKROHNZBMZBH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NOQKROHNZBMZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZDTTPAOACIIY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl BOZDTTPAOACIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQYIVLMAMBRLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 VFQYIVLMAMBRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPJHBUGRCKCKO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid hydrochloride Chemical compound B(CCCCC(C1CCN(CC1)C2=NC=CC(=N2)C(F)(F)F)(C(=O)O)N)(O)O.Cl TUPJHBUGRCKCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRECLZSJWSJPCX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[4-(trifluoromethyl)quinolin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC(C(F)(F)F)=C(C=CC=C2)C2=N1 JRECLZSJWSJPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJHAYFRBCUQKM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 LMJHAYFRBCUQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHWHSNVWMNODKB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(N2CCC(CC2)C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)=N1 OHWHSNVWMNODKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGQKZLCYJXAFI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[[2-(3-methoxyphenyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)CN2CCC(CC2)C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)=C1 LOGQKZLCYJXAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESNVDBSHPTPTM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZESNVDBSHPTPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRVVVIGNASYMSD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[[3-(pyrazol-1-ylmethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC(CN2N=CC=C2)=C1 IRVVVIGNASYMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDBWRZLXLKWSRC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDBWRZLXLKWSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LATCNWNLMTWJDQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LATCNWNLMTWJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMRNISDUOAEFIL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YMRNISDUOAEFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCYWGFMRBVKKT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2=C1 YDCYWGFMRBVKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIYUDLRWYVIFN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(NCCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2=C1 JDIYUDLRWYVIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLKSVSXNKHIKO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2CC(NCCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2=C1 VTLKSVSXNKHIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVALUESVIAPTMC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CC=C2CC(NCCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2=C1 QVALUESVIAPTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PALUXAHLXPRYJZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(2,4-dichlorophenoxy)ethyl]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl PALUXAHLXPRYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJBAGXBXOMFTC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(2-ethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2CC(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)N(CC)CC2=C1 PFJBAGXBXOMFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMAPXTWFYGRFSV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(2-methylpropanoylamino)ethyl]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)NCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O QMAPXTWFYGRFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLPBZCAUBAGQF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(F)(F)C1 LDLPBZCAUBAGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQXXVQZRYYDLZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(F)(F)C1 MDQXXVQZRYYDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVMMSFZGUXEHB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(F)(F)C1 MQVMMSFZGUXEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVYTVBYISLNQW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1 AUVYTVBYISLNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQSVPHIHBMXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CC(O)C1 BPQSVPHIHBMXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIHCYFVKKRUMQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CC(O)C1 RIHCYFVKKRUMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJGJHOPOHBYGHT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CC(O)C1 RJGJHOPOHBYGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAACVEKQGKHJHT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(3-methyl-1,3-diazepan-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound CN1CCCCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C1 PAACVEKQGKHJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMMYAHMICCHFHD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound CC1(C)CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 HMMYAHMICCHFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHKJJGXBLYKKX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-fluoropiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(F)CC1 WGHKJJGXBLYKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJLUBRKPVOGCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-fluoropiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(F)CC1 BIJLUBRKPVOGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBWALKGCQGAMSL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-fluoropiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(F)CC1 UBWALKGCQGAMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBPAPOIZAZGPMM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]hexanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OCCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 IBPAPOIZAZGPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZQZBJCGXRMJN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound COC1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 CQZQZBJCGXRMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYPUZPFKJFIEF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 TWYPUZPFKJFIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYPKQTYHTXTRW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.COC1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 CLYPKQTYHTXTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXPQVFENMPPFJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound CN1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 GBXPQVFENMPPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCWHBFFDHWROM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-oxopiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(=O)CC1 PQCWHBFFDHWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNBZEFYSOEWBM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-oxopiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(=O)CC1 KFNBZEFYSOEWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWXWPBWGWUMRCY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1N(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SWXWPBWGWUMRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJCQIOHGUIFEJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC=CC=C1 IKJCQIOHGUIFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNHSMDHQLCROA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC=CC=C1 HWNHSMDHQLCROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYWYENXJVMNDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=CC=CC=C1 JOYWYENXJVMNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVIJEPWGXODDJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-propylpiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCC1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 OYVIJEPWGXODDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOZRRCPWXSEPC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1C1=NC=CC=N1 NPOZRRCPWXSEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKZCNAAKIKWSGX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1N(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1SC=C2 NKZCNAAKIKWSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJLOZYCLGDSSO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1SC=C2 ZKJLOZYCLGDSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWNPBPUPOWJQR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1N(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1SC=C2 QBWNPBPUPOWJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNYGLUSFOOBUFQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1N(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1C=CS2 CNYGLUSFOOBUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBAFQVIRLVKBK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(cyclopentylamino)ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC1CCCC1 WZBAFQVIRLVKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAUODJLQYSFGL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(cyclopentylamino)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC1CCCC1 MVAUODJLQYSFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMLXPUYVAIBQV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(cyclopentylamino)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC1CCCC1 LHMLXPUYVAIBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGAXTCCBHBEMO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(cyclopropylamino)ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC1CC1 HCGAXTCCBHBEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKPOAIAYHCHAL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(cyclopropylamino)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC1CC1 PPKPOAIAYHCHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXRIVKYROCBYSE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(cyclopropylamino)ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC1CC1 OXRIVKYROCBYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTSLRKWVFCQFLK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(diethylamino)ethyl]hexanoic acid Chemical compound CCN(CC)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O PTSLRKWVFCQFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWYHSMQWZZJCW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(propan-2-ylamino)ethyl]hexanoic acid Chemical compound CC(C)NCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O ZCWYHSMQWZZJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOQFVIIXYCKMCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(propan-2-ylamino)ethyl]hexanoic acid hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CC(C)NCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O NOQFVIIXYCKMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAJOKMNNIWYGCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(propan-2-ylamino)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)NCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O CAJOKMNNIWYGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAHCVKZVZKZHB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(tert-butylamino)ethyl]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)NCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O KKAHCVKZVZKZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMWAJVDJGOVPEW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(tert-butylamino)ethyl]hexanoic acid hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CC(C)(C)NCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O AMWAJVDJGOVPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFNISICAVKMMY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-(tert-butylamino)ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)NCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O JJFNISICAVKMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVAVAAEWDTEAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(1-butylcyclopropyl)amino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC1(CCCC)CC1 WBVAVAAEWDTEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHACEMALSFIMZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)-methylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(C)CC(O)C1=CC=CC=C1 LSHACEMALSFIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDZELXEBDSXIY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)-methylamino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(C)CC(O)C1=CC=CC=C1 IJDZELXEBDSXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYNYXGJOYDGLR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)-methylamino]ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(C)CC(O)C1=CC=CC=C1 ANYNYXGJOYDGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHMPPXUSXUWNV-RWANSRKNSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2r)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@@H]1C(F)(F)F GZHMPPXUSXUWNV-RWANSRKNSA-N 0.000 description 1
- ZSXFVSSMKGXSFY-CWNJQGLSSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2r)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@@H]1C(F)(F)F ZSXFVSSMKGXSFY-CWNJQGLSSA-N 0.000 description 1
- IICSZOLGOKDPPR-SFVWDYPZSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-2-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O IICSZOLGOKDPPR-SFVWDYPZSA-N 0.000 description 1
- OEGDFPVBGZUJFG-RUINQVFKSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-2-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O OEGDFPVBGZUJFG-RUINQVFKSA-N 0.000 description 1
- XJYPAZFFTBQGGV-NBFOIZRFSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O XJYPAZFFTBQGGV-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 1
- KLDROUBRGQLWAG-MYJWUSKBSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H]1CN1CCCC1 KLDROUBRGQLWAG-MYJWUSKBSA-N 0.000 description 1
- NRIZPZYOASHKTI-NUHJPDEHSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CC[C@@H]1CCCN1 NRIZPZYOASHKTI-NUHJPDEHSA-N 0.000 description 1
- XWZKWPDMOITLFJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)carbamothioylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNC(=S)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XWZKWPDMOITLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVNQYTYWNZVQQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CN(C)CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 ZXVNQYTYWNZVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFBOBUMDHWPTQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CNCCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 XFBOBUMDHWPTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNPWWOLDEDWVMP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(CNCCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 WNPWWOLDEDWVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISVDOPLROSVKJH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.COC1=CC=C(CNCCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 ISVDOPLROSVKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APISUJWTRZVTIV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-(2-methylpropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)N(CC(C)C)CC2=C1 APISUJWTRZVTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFWKLONTPVUBKA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-(3-methylbutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)N(CCC(C)C)CC2=C1 DFWKLONTPVUBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONUKXMNMJPMELF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-(cyclohexylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCC1CC2=CC=CC=C2CN1CC1CCCCC1 ONUKXMNMJPMELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRYXZBLUZKTCR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound CN(C)CCN(C)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O FHRYXZBLUZKTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGUVZMVXBSZLN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCC1CC2=CC=CC=C2CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 AQGUVZMVXBSZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMKRLOXSFQVBI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OCCN(C)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O OKMKRLOXSFQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWBZGFLSVDKSH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]ethyl]hexanoic acid hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OCCN(C)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O VJWBZGFLSVDKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTRIAKSTRUHPTM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCN(C)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O DTRIAKSTRUHPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKAZBMRNRIRSZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(2,4-dichlorophenyl)propylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ORKAZBMRNRIRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQSGZXMWVVEGN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(3,4-difluorophenyl)propylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCCCC1=CC=C(F)C(F)=C1 AZQSGZXMWVVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMSZTPEBZXXTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(3,4-difluorophenyl)propylamino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCCCC1=CC=C(F)C(F)=C1 DTMSZTPEBZXXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTEOINUBUSQXTD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(3,4-difluorophenyl)propylamino]ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCCCC1=CC=C(F)C(F)=C1 KTEOINUBUSQXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTGTWMBDTQLSHO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(3-methoxyphenyl)propylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CCCNCCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)=C1 PTGTWMBDTQLSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGAWZSDCINNG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(3-methoxyphenyl)propylamino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC(CCCNCCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)=C1 BKRGAWZSDCINNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZGXNPEYWRPBI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(3-methoxyphenyl)propylamino]ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.COC1=CC=CC(CCCNCCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)=C1 MUZGXNPEYWRPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVYCFXHIRBGCU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(diethylcarbamoyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C1 HFVYCFXHIRBGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLFHLKHRQJPHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCOC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IXLFHLKHRQJPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDRXSCGFHMDKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]propylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl OHDRXSCGFHMDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAXFDAVPHGTRZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]propylamino]ethyl]hexanoic acid hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.NC(CCCCB(O)O)(CCNCCCc1cc(ccc1Cl)C(F)(F)F)C(O)=O HOAXFDAVPHGTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQOFYSFOKDCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[3-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]propylamino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCNCCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl HKQOFYSFOKDCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNCNNDHGZNQPO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound COCCN1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 HBNCNNDHGZNQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOHHAWZSPVFIO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.COCCN1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 FOOHHAWZSPVFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWQKEMFQROSMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COCCN1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 CLWQKEMFQROSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZFVNJUVGCTNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 VYZFVNJUVGCTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMQDSTBDUGPMLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 MMQDSTBDUGPMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRHWWIIBOZODG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(4-chlorophenyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZZRHWWIIBOZODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZMGSVLKTADDBX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCN(CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)CC1 HZMGSVLKTADDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLPOZWAEZYYSJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(CO)CC1 OMLPOZWAEZYYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADYQCWUECUIEF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(C(F)(F)F)CC1 JADYQCWUECUIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGXGEMJILWRYGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(C(F)(F)F)CC1 VGXGEMJILWRYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLPYFONYRZTBI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC(C(F)(F)F)CC1 QDLPYFONYRZTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRUWLKVPLJZDA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCNC1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 FQRUWLKVPLJZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGYQKWGHZYNBT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCNC1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 QPGYQKWGHZYNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJISLTUYWVLFJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(trifluoromethyl)quinolin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCNC1C1=CC(C(F)(F)F)=C(C=CC=C2)C2=N1 ZIJISLTUYWVLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKDRRORFYQHQG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-(trifluoromethyl)quinolin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCNC1C1=CC(C(F)(F)F)=C(C=CC=C2)C2=N1 IJKDRRORFYQHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFAJDYHLACBMT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 RWFAJDYHLACBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNZMEUYJWXYIT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BRNZMEUYJWXYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIXXIAVUPANTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2NCCC(C2)C(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)=N1 ZWIXXIAVUPANTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYIVKBQWLSGGU-BFHBGLAWSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C)NCCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O RBYIVKBQWLSGGU-BFHBGLAWSA-N 0.000 description 1
- NPUXHTQHEDUWPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylamino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(C)CC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 NPUXHTQHEDUWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWRQHDSEPUHPJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylamino]ethyl]hexanoic acid hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(C)CC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 YSWRQHDSEPUHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRFZGPCYXFJUFJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylamino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN(C)CC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 MRFZGPCYXFJUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDFGAQLIZLVHQK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[carboxymethyl(methyl)amino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O XDFGAQLIZLVHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPGANQKDOYWLU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[methyl-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]amino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CN(C)CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 XPPGANQKDOYWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXBQXHBFYAXHV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[methyl-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]amino]ethyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)OC1=CC=C(CN(C)CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 XLXBQXHBFYAXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTHODYUTRXROQH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[2-[methyl-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]amino]ethyl]hexanoic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CC(C)OC1=CC=C(CN(C)CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O)C=C1 LTHODYUTRXROQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBRGQADJLSZGZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[3-(4-chlorophenoxy)propyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 MCBRGQADJLSZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUGYHNACWOSNQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[3-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]propyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCCNCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FDUGYHNACWOSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPDITYJQMNQOX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[4-(4-chlorobenzoyl)cyclohexyl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PMPDITYJQMNQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBQQYSZPIABAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]hexanoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BTBQQYSZPIABAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYJUVJPZOOFSKP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]azetidin-3-yl]methyl]hexanoic acid Chemical compound C1C(CC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PYJUVJPZOOFSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTHSBSAQGEFJR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[[1-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]azetidin-3-yl]methyl]hexanoic acid Chemical compound C1C(CC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CN1CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl PDTHSBSAQGEFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURMWQSXJFBHSG-SFVWDYPZSA-N 2-amino-6-borono-2-[[[(1s)-1-phenylethyl]amino]methyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CN[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 VURMWQSXJFBHSG-SFVWDYPZSA-N 0.000 description 1
- QENCNUWIMWNNHN-RUINQVFKSA-N 2-amino-6-borono-2-[[[(1s)-1-phenylethyl]amino]methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CN[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 QENCNUWIMWNNHN-RUINQVFKSA-N 0.000 description 1
- NFRVDVCIAHFLRG-KTVLMBSMSA-N 2-amino-6-borono-2-[[[(1s,2r)-2-hydroxy-1,2-diphenylethyl]amino]methyl]hexanoic acid Chemical compound C1([C@@H](O)[C@@H](NCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 NFRVDVCIAHFLRG-KTVLMBSMSA-N 0.000 description 1
- UNSDJMILELVTJP-RBGDSBCXSA-N 2-amino-6-borono-2-[[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC[C@@H](C)NCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O UNSDJMILELVTJP-RBGDSBCXSA-N 0.000 description 1
- HEABBTQLRMMQPP-HNHGDDPOSA-N 2-amino-6-borono-2-[[[(2r)-2-hydroxypropyl]amino]methyl]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)CNCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O HEABBTQLRMMQPP-HNHGDDPOSA-N 0.000 description 1
- AXXASDUXXVZSPV-RBGDSBCXSA-N 2-amino-6-borono-2-[[[(2r)-2-hydroxypropyl]amino]methyl]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H](O)CNCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O AXXASDUXXVZSPV-RBGDSBCXSA-N 0.000 description 1
- NUGWUQPIGJENPZ-AMGKYWFPSA-N 2-amino-6-borono-2-[[[(2s)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]amino]methyl]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](CO)NCC(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O NUGWUQPIGJENPZ-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 1
- RKTUGHBFEHMHGK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[hydroxy(piperidin-4-yl)methyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C(O)C1CCNCC1 RKTUGHBFEHMHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHDVFIXJBKXAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[hydroxy(pyridin-3-yl)methyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C(O)C1=CC=CN=C1 RUHDVFIXJBKXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCNFQNUKLFMMR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCCCB(O)O VJCNFQNUKLFMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCXWVVAHJVUIQP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-piperidin-4-ylhexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)C1CCNCC1 FCXWVVAHJVUIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKMUPUVRXZONH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-propan-2-ylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C(N)(C(O)=O)CCCCB(O)O FDKMUPUVRXZONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONCADNOZFBHIB-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoyloxyethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCOC(N)=O FONCADNOZFBHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNPVXZNWBWNEN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(Cl)=C1 GBNPVXZNWBWNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNDXRWXUIYHEDU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C(F)(F)F)=CC(Cl)=NC2=C1 FNDXRWXUIYHEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZSLPPYDBJXMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-3,8-dimethylquinoline Chemical compound C1=CC(C)=C2N=C(Cl)C(C)=CC2=C1F VHZSLPPYDBJXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLBWNSGCIEART-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=N1 SXLBWNSGCIEART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGROJPXACRRDT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1CCCCN1C1=NC=CC=N1 IAGROJPXACRRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorphenylisocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLNWUPRLIORDX-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl TYLNWUPRLIORDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTIRWQSMUPRAH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=C(F)C(F)=C1 RBTIRWQSMUPRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIXSQAFEPGHMA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CCCN)=C1 CMIXSQAFEPGHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-SECBINFHSA-N 3-[(1s)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol Chemical compound CNC[C@@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RNJQBGXOSAQQDG-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(C(O)=O)C1 RNJQBGXOSAQQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUSXLZIZAFJQO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl HBUSXLZIZAFJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHUXTIHEFXHTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(1-amino-5-borono-1-carboxypentyl)piperidin-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1CC(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 SGHUXTIHEFXHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABINTCSWBDVUQB-UHFFFAOYSA-N 3-o-benzyl 4-o-ethyl 2,2-dimethyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]-1,3-oxazolidine-3,4-dicarboxylate Chemical compound C1OC(C)(C)N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ABINTCSWBDVUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZYKGQOIAGPVCK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-1-ium-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=N1 AZYKGQOIAGPVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJCDNUXDWFVFI-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanal Chemical compound FC(F)(F)CCC=O SCJCDNUXDWFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)CC1 PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1SC=C2 HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCNCC1 VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWENGDIACIBQQL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCNCC1 XWENGDIACIBQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVMICQYOGWAOSU-UHFFFAOYSA-N 4-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZVMICQYOGWAOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCNCC1 RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGWMTRPJZFEWCX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]morpholine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOC(C(O)=O)C1 LGWMTRPJZFEWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUKFDZHIACTLD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CC1CCNCC1 DOUKFDZHIACTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine Chemical compound FC1CCNCC1 QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDUAYVHCYGZARQ-UHFFFAOYSA-N 4-prop-1-enylmorpholine Chemical group CC=CN1CCOCC1 WDUAYVHCYGZARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGBFVLTFYRYKB-UHFFFAOYSA-N 4-propylpiperidine Chemical compound CCCC1CCNCC1 RQGBFVLTFYRYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 5,5-diamino-2-(2-phenylethenyl)cyclohex-3-ene-1,1-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(N)(N)CC(S(O)(=O)=O)(S(O)(=O)=O)C1C=CC1=CC=CC=C1 VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGYLESKLFDZGCD-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-(methylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCN1CCCCC1 RGYLESKLFDZGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYHAZHMSBTEPS-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-(methylamino)-2-(3-piperidin-1-ylpropyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCCN1CCCCC1 SSYHAZHMSBTEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEZKAMLAPLEAZ-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-(methylamino)-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCCN1CCCC1 AMEZKAMLAPLEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKUPQBAGYBZES-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-(methylamino)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C(O)=O)CCCCB(O)O WQKUPQBAGYBZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBKCCBIAXMCLI-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[(4-chlorophenyl)methylamino]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(C(O)=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 IUBKCCBIAXMCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGDUCWARCYWAF-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)propyl]-2-(methylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(NCCCC(CCCCB(O)O)(NC)C(O)=O)CC2=C1 MDGDUCWARCYWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOOGFKZXWMZFD-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[3-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]propyl]-2-(methylamino)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCCNCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IDOOGFKZXWMZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZSYXJIGDFIKS-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[3-[(4-chlorophenyl)methylamino]propyl]-2-(methylamino)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCCNCC1=CC=C(Cl)C=C1 VYZSYXJIGDFIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LMBHABVDGLTVNA-GTKDWXAHSA-N Cl.Cl.C1C[C@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC[C@@H]1NCC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound Cl.Cl.C1C[C@H](C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC[C@@H]1NCC1=CC=C(Cl)C=C1 LMBHABVDGLTVNA-GTKDWXAHSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTYHONEGJTYQV-UHFFFAOYSA-N N-methylphenylethanolamine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=CC=C1 ZCTYHONEGJTYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONJXMYUWOMUGL-SWHGDLNTSA-N NC(CCCCB(O)O)([C@H]1C[C@@H](C1)NCc1ccccc1)C(O)=O Chemical compound NC(CCCCB(O)O)([C@H]1C[C@@H](C1)NCc1ccccc1)C(O)=O HONJXMYUWOMUGL-SWHGDLNTSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHEUCIDUXYEJDS-XLGCFVBHSA-N O.Cl.Cl.CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O Chemical compound O.Cl.Cl.CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1CCC(N)(CCCCB(O)O)C(O)=O QHEUCIDUXYEJDS-XLGCFVBHSA-N 0.000 description 1
- ASKXYHZIKAPMOG-UZYRAZBHSA-N O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@@H]1C(F)(F)F Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@@H]1C(F)(F)F ASKXYHZIKAPMOG-UZYRAZBHSA-N 0.000 description 1
- CQGWXIXISVSALG-ATCIODQCSA-N O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H](C(O)=O)C1 Chemical compound O.Cl.Cl.OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCN1CCC[C@H](C(O)=O)C1 CQGWXIXISVSALG-ATCIODQCSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108010051753 Spermidine Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100037616 Spermine synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010071698 Spermine synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- QOTUIIJRVXKSJU-RXMQYKEDSA-N [(3r)-pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZSKDXMLMMQFHGW-JTQLQIEISA-N [(3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](CO)CC2=C1 ZSKDXMLMMQFHGW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GQENPXQJRUSMDY-UHFFFAOYSA-N [Ir+].ClC1=CCCC=CCC1 Chemical compound [Ir+].ClC1=CCCC=CCC1 GQENPXQJRUSMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQUJNUOMOBGHE-UHFFFAOYSA-N [Ir].[Ir].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 Chemical compound [Ir].[Ir].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 FMQUJNUOMOBGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- FUGIIBWTNARRSF-UHFFFAOYSA-N decane-5,6-diol Chemical compound CCCCC(O)C(O)CCCC FUGIIBWTNARRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- UMCYLERMBHATJC-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C UMCYLERMBHATJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-ZETCQYMHSA-N ethyl (3s)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BSWQTYQTTNWTRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C1CCCN1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BSWQTYQTTNWTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBZSZDRNWYVQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GHBZSZDRNWYVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKGTVKHYNPJESA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[acetyl(methyl)amino]-2-(3-aminopropyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(CCCN)(N(C)C(C)=O)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RKGTVKHYNPJESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXSGORKHFJIGMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[acetyl(methyl)amino]-2-[3-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]propyl]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CNCCCC(N(C)C(C)=O)(C(=O)OCC)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 AXSGORKHFJIGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGIEAKTUXACIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 DXGIEAKTUXACIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N hexane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCC HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCFGPHWGVXGOY-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(O)=O WMCFGPHWGVXGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC=C JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-oxobutyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCC=O)C=C1 PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQKYQVJDRTTLZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCNC1 ZXQKYQVJDRTTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKPSSYVVNCFIS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 JJKPSSYVVNCFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000011234 negative regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIGGVOIGUKQACR-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1CCNCC1 CIGGVOIGUKQACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- QROGIFZRVHSFLM-UHFFFAOYSA-N prop-1-enylbenzene Chemical group CC=CC1=CC=CC=C1 QROGIFZRVHSFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011915 stereoselective alkylation Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000005717 substituted cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MRUKRSQUUNYOFK-MOPGFXCFSA-N tert-butyl (2s,3r)-6-oxo-2,3-diphenylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)CN2C(=O)OC(C)(C)C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 MRUKRSQUUNYOFK-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- SOAVRDJUSHGKEI-ACVCQEAVSA-N tert-butyl (3r)-3-[2-acetamido-1-(tert-butylamino)-1-oxo-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexan-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(NC(=O)C)([C@H]1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SOAVRDJUSHGKEI-ACVCQEAVSA-N 0.000 description 1
- FUKBUIZTYGWVIV-LIUDWSNTSA-N tert-butyl (3s,5r,6s)-3-ethyl-2-oxo-5,6-diphenyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C([C@@]1(CC)C(O[C@H]([C@H](N1C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)CCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FUKBUIZTYGWVIV-LIUDWSNTSA-N 0.000 description 1
- ILUUFYXTWDLEBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-3-methylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NC(C(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ILUUFYXTWDLEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWECZPHCXUFMLN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-4-methylpentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NC(CC(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 FWECZPHCXUFMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBIDIXMFOEXHU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]hex-5-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C(C(=O)OC(C)(C)C)(CCC=C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 NTBIDIXMFOEXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBSVZLMTABKNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 RQBSVZLMTABKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C=O)C1 JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJCBAQDXIZTTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(benzylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNCC1=CC=CC=C1 ZSJCBAQDXIZTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению Формулы I
где R1 выбран из группы, состоящей из -ОН и ORa; Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-; и где (A) R2 выбран из группы, состоящей из (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf; где u представляет собой 1; v представляет собой 0; каждый m и n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где m+n≥1; каждый X и Y представляет собой -NH-; Rf представляет собой (С3-С14)арил; и R5 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил; или где (B) R2 представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С2)алкилен, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и R5 выбран из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного (С1-С6)алкила; и где каждый R3 и R4 представляет собой водород; D представляет собой -СН2СН2СН2СН2-; и где любой алкил или алкилен возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН и (С1-С6)алкокси; и где любой арил, гетероарил или гетероциклоалкил возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкила и (С1-С6)гидроксиалкила; или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, таутомеру или пролекарству. Также предложены соединение формулы II, фармацевтическая композиция, способ ингибирования аргиназы I, аргиназы II или их комбинации в клетке, способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, и соединение, указанное в таблице. Соединения Формулы I и Формулы II представляют собой высокоактивные ингибиторы активности аргиназы I и II. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 6 табл., 255 пр.
Description
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патент США №61/326892, поданной 22 апреля 2010 года, и №61/413202, поданной 12 ноября 2010 года, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки в том же объеме, как и в случае, если бы эти заявки были полностью приведены в настоящей заявке.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение в целом относится к ингибиторам аргиназы и их применению для лечения патологических состояний. К настоящему времени идентифицированы две изоформы аргиназы: аргиназа I (ARG I), которая экспрессируется в цитозоле, и аргиназа II (ARG II), которая экспрессируется в митохондриях. Ферменты аргиназы совместно с ферментами синтазами оксида азота (NOS) играют важную роль в регуляции содержания оксида азота в клетках и в развитии патофизиологических болезненных состояний.
[0003] Аргиназы вовлечены в целый ряд патологических состояний. Такие состояния включают, без ограничения, эректильную дисфункцию, легочную гипертензию, гипертензию, атеросклероз, заболевания почек, астму, Т-клеточную дисфункцию, ишемическое реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания, заживление ран и фибротические заболевания. Несмотря на то, что механизм действия ферментов аргиназ в этих болезненных состояниях в настоящее время до конца не изучен, результаты некоторых исследований дают основания полагать, что при патологических болезненных состояниях зачастую имеет место повышающая регуляция ферментов аргиназ.
[0004] Например, полагают, что повышающая регуляция активности аргиназы приводит к снижению уровней аргинина, что в свою очередь снижает уровень оксида азота (NO) - физиологически важной сигнальной молекулы, которая необходима для деления клетки, вазодилатации артерий, регуляции кровотока и управления сигнальной трансдукцией в мышечной и нервной системах.
[0005] Помимо регуляции уровней оксида азота (NO) аргиназа также влияет на продуцирование жизненно важных полиаминов, таких как путресцин, спермидин и спермин. При катаболизме L-аргинина аргиназой образуется орнитин. Орнитин затем превращается в путресцин, спермидин и спермин под действием орнитиндекарбоксилазы, спермидинсинтазы и сперминсинтазы, соответственно. Таким образом, ферменты аргиназы регулируют физиологическую передачу сигнала посредством регуляции уровней переносчиков сигнала полиаминов внутри клетки. См. Wang, J-Y; and Casero, Jr., R.A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006. Орнитин также обеспечивает альтернативный биосинтетический путь образования пролина и, таким образом, способствует выработке коллагена (Smith, R.J.; Phang, J.M., The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-482. Albina, J.E.; Abate, J.A.; Mastrofrancesco, B. Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds. J. Surg. Res. 1993, 55, 97-102).
[0006] С учетом роли аргиназы в различных патологических состояниях в настоящем изобретении предложены соединения Формулы I и Формулы II, применяемые в качестве ингибиторов активности аргиназы, а также способы применения соединений согласно настоящему изобретению в качестве терапевтических средств.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] В настоящем изобретении предложены конкретные борсодержащие соединения Формул I и II, описанные в настоящей заявке, которые являются ингибиторами активности аргиназы. В изобретении также предложены способы применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения. В одном из вариантов реализации, таким образом, предложены соединения согласно настоящему изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые составы, применяемые в качестве терапевтических агентов, которые способны ингибировать активность аргиназы. Соединения и фармацевтические составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения ряда заболеваний и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, легочную гипертензию, эректильную дисфункцию (ЭД), гипертензию, атеросклероз, заболевания почек, астму, Т-клеточную дисфункцию, ишемическое реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания, заживление ран и фибротические заболевания.
[0008] В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложены соединения, которые соответствуют Формуле I, а также их стереоизомеры, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры:
[0009] В Формуле I R1 выбран из группы, состоящей из -ОН, ORa и NRbRc. Заместитель Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена- и (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-. Каждый заместитель Rb и Rc независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, -S(O)2-(С1-С6)алкила, (С3-С14)арил-S(O)2-, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена- и (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-.
[0010] Заместитель R2 в Формуле I выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкенила, линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, (С3-С14)арила, (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероарила, (С3-С14)гетероциклоалкила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С3-С6)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)арил-(С3-С14)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкил-(С3-С14)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкил-(С3-С14)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкил-(С3-С14)гетероциклоалкилена- и -(СН2)m-(Х)u-(СН2)n-(Y)v-Rf.
[0011] Если R2 представляет собой -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf, то каждый u и v независимо равен 0 или 1, при этом u+v≥1. Каждый индекс m и n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где m+n≥1.
[0012] Переменные Х и Y независимо выбраны из группы, состоящей из -NH-, -О- и -S-.
[0013] Заместитель Rf выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила и (С3-С14)арила.
[0014] Каждый заместитель R3 и R4 независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный (С1-С6)алкил.
[0015] В качестве альтернативы R3 и R4 совместно с атомом бора, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое является полностью или частично насыщенным и которое возможно содержит 1-3 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из О, S и N.
[0016] Также изобретение включает соединения, где фрагмент бороновой кислоты в Формуле I этерифицирован с сахаром. Соединения этого класса являются подходящими пролекарствами.
[0017] Заместитель R5 выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкил-С(O)-.
[0018] В Формуле I D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С6)алкилена, линейного или разветвленного (С2-С8)алкенилена, (С3-С14)арилена, линейного или разветвленного (С2-С8)алкинилена и (С3-С14)циклоалкилена. В некоторых вариантах реализации одна или более -CH2- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -O-, -NR′-, -S-, -SO-, -SO2- и -CR′R′′-, где каждый R′ и R′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила и (С3-С6)арила. В других вариантах реализации любые две соседние группы -СН2- возможно являются двумя членами (С3-С14)-циклоалкиленильной группы.
[0019] Любой алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил или алкинилен в Формуле I возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -СООН, -CN, -NO2, -ОН, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (С1-С6)алкокси и (С3-С14)арилокси.
[0020] Заместители Rd, Re, Rg и Rh независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (C1-С6) алкила, возможно замещенного (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена-, (С1-С6)алкокси, возможно замещенного (С3-С14)арила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С1-С6)аминоалкила, H2N(С1-С6)алкилена-, возможно замещенного (С3-С6)циклоалкила, возможно замещенного (С3-С14)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С3-С14)гетероарила, возможно замещенного (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена-, NR′R′′C(O)- и (С3-С6)арил-(С3-С14)-циклоалкилена-, а каждый R′ и R′′ может быть независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила и (С3-С6)арила.
[0021] Любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, -CN, -NO2, -NH2, (С1-С6)алкил-S-, (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)гетероциклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, -С(O)NH-(С1-С6)алкила, -NHC(O)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкила и (С1-С6)гидроксиалкила.
[0022] Следует понимать, что, несмотря на описание Формулы I, представленное в настоящей заявке. Формула I не включает 2-амино-4-бороно-2-метилбутановую кислоту.
[0023] В настоящем изобретении также предложены соединения, которые соответствуют Формуле II, их стереоизомеры, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, а также содержащие их фармацевтически приемлемые составы, применяемые в качестве терапевтических средств для лечения различных болезненных состояний, связанных с дисбалансом ферментов аргиназ.
[0024] В Формуле II R6 выбран из группы, состоящей из OR3 и NRbRc.
[0025] Заместитель Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена- и (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, при этом каждый заместитель Rb и Rc независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, -S(O)2-(C1-С6)алкила, (С3-С14)арил-S(O)2-, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена- и (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-.
[0026] Заместитель R7 выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена- и (С1-С6)алкил-С(О)-.
[0027] Переменная Х в Формуле II выбрана из группы, состоящей из (С3-С14)-циклоалкилена и (С3-С14)гетероциклоалкилена, а переменная М выбрана из группы, состоящей из связи, (С1-С6)алкилена-, -O-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR′- и -C=NR11-.
[0028] Переменная Y в Формуле II выбрана из группы, состоящей из Н, (C1-С14)алкила, -NR′R′′, гидрокси(С1-С6)алкилена, (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)циклоалкил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)арила, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероциклоалкила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероарила, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероарил-(С3-С6)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)арил-(С3-С14)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкил-(С3-С14)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкил-(С3-С14)гетероциклоалкилена- и (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкил-(С3-С14)гетероциклоалкилена-.
[0029] В одном из вариантов реализации Х представляет собой (С3-С14)циклоалкилен, М представляет собой связь, а Y представляет собой -NH2. Согласно другим аспектам настоящего изобретения Х представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкилен, a Y выбран из группы, состоящей из (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероарила и (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена. Например, Y может представлять собой (С3-С14)гетероарил, (С3-С14)арил, (С3-С14)циклоалкил или (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилен.
[0030] Заместители R8 и R9 независимо выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С14)арила и C(O)-R′. В качестве альтернативы R8 и R9 совместно с атомом бора, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое является полностью или частично насыщенным и которое возможно содержит 1-3 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из О, S и N. В одном из вариантов реализации изобретения R8 и R9 совместно с атомом бора, с которым они соединены, связаны с образованием 5-членного диоксабороланового или 6-членного диоксаборинанового кольца, которое возможно конденсировано с циклоалкильным, гетероциклическим или ароматическим кольцом.
[0031] В Формуле II D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С3-С5)алкилена, линейного или разветвленного (С2-С8)алкенилена, линейного или разветвленного (С2-С8)алкинилена, (С3-С14)арилена и (С3-С14)циклоалкилена. В одном из вариантов реализации одна или более -CH2- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′. Тем не менее, две соседние -СН2- группы в D одновременно не могут представлять собой О, NR′, S, SO или SO2.
[0032] Для конкретных соединений Формулы II любые две соседние -СН2- группы в D возможно являются двумя членами (С3-С14)-циклоалкиленильной группы. В других вариантах реализации D соответствует одной из формул -L1-L2-CH2-CH2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-СН2-СН2-L2-, -L1-CH2-L2-CH2- или -CH2-L1-CH2-L2-. Переменные L1 и L2 независимо выбраны из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′, где R′ и R′′ определены ниже. В вариантах реализации, где -L1 и -L2 являются соседними, тем не менее, L1 и L2 одновременно не могут представлять собой О, NR′, S, SO или SO2 группами.
[0033] Заместители R′ и R′′ в Формуле II независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C1-C8)алкила, -С(O)-(С1-С8)алкилена, возможно замещенного (С3-С6)арила, возможно замещенного (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, возможно замещенного (C1-С6)аминоалкила, возможно замещенного (С3-С6)циклоалкила, возможно замещенного (С3-С14)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С3-С14)гетероарила.
[0034] Более того, любой алкил, алкилен, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, определенный в настоящем описании, возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -СООН, -CN, -NO2, -ОН, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)галогеналкокси, (С1-С6)алкокси, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, (С3-С14)гетероциклоалкила, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена и (С3-С14)арилокси.
[0035] Каждый из Rd, Re, Rg и Rh независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена-, возможно замещенного (С3-С14)арила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С1-С6)аминоалкила, H2N(С1-С6)алкилена-, возможно замещенного (С3-С6)циклоалкила, возможно замещенного (С3-С14)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С3-С14)гетероарила, возможно замещенного (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена- и NR′R′′C(O)-.
[0036] В настоящем изобретении также предложены фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, таутомер или пролекарство соединений Формулы II.
[0037] Соединения, соответствующие Формулам I или II, и содержащие их фармацевтически приемлемые составы подходят для лечения ряда заболеваний и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, легочную гипертензию, эректильную дисфункцию (ЭД), гипертензию, атеросклероз, заболевания почек, астму, Т-клеточную дисфункцию, ишемическое реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания, заживление ран и фибротические заболевания.
[0038] В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений Формулы I или Формулы II и фармацевтически приемлемый носитель.
[0039] В одном из вариантов реализации изобретения предложен способ ингибирования аргиназы I, аргиназы II или их комбинации в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт по меньшей мере с одним соединением Формулы I или Формулы II. В соответствии с другим вариантом реализации в изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы I или Формулы II.
[0040] В соответствии с одним из вариантов реализации, отмеченным выше, в изобретении предложены соединения Формулы I или Формулы II для лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, у субъекта. В изобретении также предложено, согласно другому варианту реализации, применение соединения Формулы I или Формулы II для вышеуказанной задачи. В качестве альтернативы в другом варианте реализации предложено применение соединений Формулы I или Формулы II для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или комбинации обоих ферментов в клетке.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0041] Соединения, описанные в настоящей заявке, представляют собой низкомолекулярные ингибиторы аргиназы, которые соответствуют Формулам I или II. Из предложенного описания станет очевидным, что некоторые соединения Формулы II также являются соединениями Формулы I. Соединения и содержащие их фармацевтические композиции подходят для лечения или профилактики заболеваний или состояний, связанных с экспрессией или активностью аргиназы.
Определения
[0042] «Алкил» относится к линейным, разветвленным или циклическим гидрокарбильным группам, содержащим примерно от 1 до 20 атомов углерода. Например, алкил может содержать от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 5 атомов углерода. Типовые алкилы включают линейные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.д., а также включают разветвленные изомеры алкильных групп с линейной цепью, например, без ограничений, -СН(СН3)2, -CH(CH3)(СН2СН3), -СН(СН2СН3)2, -С(СН3)3, -С(СН2СН3)3, -СН2СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН(СН2СН3)2, -СН2С(СН3)3, -СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН3)2, -СН2СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН2СН3)2, -СН2СН2С(СН3)3, -СН2СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН(СН3)СН(СН3)2 и т.д. Таким образом, алкильные группы включают первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы.
[0043] Фраза «замещенный алкил» относится к алкилу, замещенному в 1 или более, например, в 1, 2, 3, 4, 5 или даже в 6 положениях, заместители которого присоединены к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный алкил» относится к алкилу или замещенному алкилу.
[0044] Каждый из терминов «галоген», «галид» и «галогенид» относится к -F, -Cl, -Br или -I.
[0045] Термины «алкилен» и «замещенный алкилен» относятся к бивалентному алкилу и бивалентному замещенному алкилу, соответственно. Примеры алкиленов включают без ограничений этилен (-СН2-СН2-). «Возможно замещенный алкилен» относится к алкилену или замещенному алкилену.
[0046] «Алкен» относится к линейным, разветвленным или циклическим гидрокарбильным группам, содержащим от 2 до 20 атомов углерода и имеющим одну или более двойных углерод-углеродных связей, например, от 1 до 3, от 1 до 2 или по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. «Замещенный алкен» относится к алкену, замещенному в 1 или более, например, в 1, 2, 3, 4, 5 или даже 6 положениях, заместители которого присоединены к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный алкен» относится к алкену или замещенному алкену.
[0047] Термин «алкенилен» относится к бивалентному алкену. Примеры алкениленов включают без ограничений этенилен (-СН=СН-) и все его стереоизомерные и конформационные изомерные формы. «Замещенный алкенилен» относится к бивалентному замещенному алкену. «Возможно замещенный алкенилен» относится к алкенилену или замещенному алкенилену.
[0048] «Алкин» или «алкинил» относится к линейному или разветвленному ненасыщенному углеводороду, содержащему указанное число атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры (С2-С8)алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-бутин, 1-пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин, 1-гептин, 2-гептин, 3-гептин, 1-октин, 2-октин, 3-октин и 4-октин. Алкинильная группа может быть незамещенной или возможно замещенной одним или более заместителями, описанным ниже в настоящей заявке.
[0049] Термин «алкинилен» относится к бивалентному алкину. Примеры алкиниленов включают без ограничений этинилен, пропинилен. «Замещенный алкинилен» относится к бивалентному замещенному алкину.
[0050] Термин «алкокси» относится к -O-алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода. Например, (С1-С6)алкоксигруппа включает -O-метил (метокси), -O-этил (этокси), -O-пропил (пропокси), -O-изопропил (изопропокси), -O-бутил (бутокси), -O-втор-бутил (втор-бутокси), -О-трет-бутил (трет-бутокси), -O-пентил (пентокси), -O-изопентил (изопентокси), -O-неопентил (неопентокси), -O-гексил (гексилокси), -O-изогексил (изогексилокси) и -O-неогексил (неогексилокси).
[0051] Термин «арил», используемый индивидуально или в комбинации, относится к ароматической моноциклической или бициклической системе колец, такой как фенил или нафтил. «Арил» также включает ароматические системы колец, которые могут быть конденсированы с циклоалкильным кольцом, определенным в настоящем описании.
[0052] «Замещенный арил» представляет собой арил, который независимо замещен одним или более заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный арил» относится к арилу или замещенному арилу.
[0053] «Арилен» обозначает бивалентный арил, а «замещенный арилен» относится к бивалентному замещенному арилу. «Возможно замещенный арилен» относится к арилену или замещенному арилену.
[0054] Термин «гетероатом» относится к N, О и S. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат атомы N или S, могут быть окислены с образованием соответствующих N-оксидов, сульфоксидов или сульфонов.
[0055] «Гетероарил», используемый индивидуально или в комбинации с любым другим фрагментом, описанным в настоящей заявке, относится к моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему 5 или 6 атомов в кольце, или к бициклической ароматической группе, содержащей от 8 до 10 атомов, содержащим один или более, например, от 1 до 4, от 1 до 3 или от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Предполагается, что гетероарил также включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Атом углерода или гетероатом являются местом присоединения гетероарильного кольца с образованием стабильного соединения. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, хиноксалил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил и индолил. «Гетероарил» также охватывает конденсированные системы колец, где гетероарил конденсирован с арилом или циклоалкильным кольцом, определенным в настоящем описании.
[0056] «Замещенный гетероарил» представляет собой гетероарил, который независимо замещен, если не указано иное, одним или более, например, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный гетероарил» относится к гетероарилу или замещенному гетероарилу.
[0057] «Гетероарилен» относится к бивалентному гетероарилу, а «замещенный гетероарилен» относится к бивалентному замещенному гетероарилу. «Возможно замещенный гетероарилен» относится к гетероарилену или замещенному гетероарилену.
[0058] «Гетероциклоалкил» означает насыщенную или ненасыщенную неароматическую моноциклическую, бициклическую, трициклическую или полициклическую систему колец, которая содержит от 5 до 14 атомов, в которой от 1 до 3 атомов углерода в кольце заменены на гетероатомы О, S или N. Гетероциклоалкил может быть конденсирован с бензо или гетероарилом, содержащим 5-6 членов в кольце, и включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Местом присоединения гетероциклоалкильного кольца являются атом углерода или гетероатом, при этом сохраняется стабильность кольца. Примеры гетероциклоалкильных групп включают без ограничений морфолин, тетрагидрофуранил, дигидропиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, дигидробензофурил и дигидроиндолил.
[0059] «Возможно замещенный гетероциклоалкил» обозначает гетероциклоалкил, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке.
[0060] «Гетероалкил» означает насыщенную алкильную группу, содержащую примерно от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 3 атомов углерода, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы О, S или N. Предполагается, что гетероалкил также включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Местом присоединения гетероалкильного заместителя является атом, в результате присоединения к которому образуется стабильное соединение. Примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, N-алкиламиноалкил (например, CH3NHCH2-), N,N-диалкиламиноалкил (например, (CH3)2NCH2-) и т.д.
[0061] «Гетероалкилен» относится к бивалентному гетероалкилу. Термин «возможно замещенный гетероалкилен» относится к гетероалкилену, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке.
[0062] «Гетероалкен» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую примерно от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 3 атомов углерода, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы О, S или N, и содержащую от 1 до 3, от 1 до 2 или по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь или двойную связь углерод-гетероатом.
[0063] «Гетероалкенилен» относится к бивалентному гетероалкену. Термин «возможно замещенный гетероалкенилен» относится к гетероалкенилену, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке.
[0064] Термин «циклоалкил» относится к моноциклическим, бициклическим, трициклическим или полициклическим 3-14-членным системам колец, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Циклоалкильная группа может быть присоединена через любой атом. Циклоалкил также охватывает конденсированные кольца, где циклоалкил конденсирован с арильным или гетероарильным кольцом, определенным выше. Типичные примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или возможно замещенной одним или более заместителями, описанными ниже в настоящей заявке.
[0065] Термин «циклоалкенил» относится к моноциклической, бициклической, трициклической или полициклической 3-14-членной системе колец, которая является ненасыщенной. Циклоалкенильная группа может быть присоединена через любой атом. Типичные примеры циклоалкенилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
[0066] Термин «циклоалкилен» относится к бивалентному циклоалкилу. Термин «возможно замещенный циклоалкилен» относится к циклоалкилену, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому атому с образованием стабильного соединения, где заместители такие, как описано в настоящей заявке.
[0067] Термины «нитрил» и «циано», которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к группе -CN, которая связана с атомом углерода гетероарильного кольца, арильного кольца и гетероциклоалкильного кольца.
[0068] Термин «оксо» относится к атому =O, присоединенному к насыщенному или ненасыщенному (С3-С8)циклическому или (С1-С8)ациклическому фрагменту. Атом =O может быть присоединен к атомам углерода, серы и азота, которые являются частью циклического или ациклического фрагмента.
[0069] Термины «амин» или «амино» относятся к группе -NRdRe, где каждый Rd и Re независимо относится к водороду, (С1-С8)алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкилу, (С1-С8)галогеналкилу и (С1-С6)гидроксиалкильной группе.
[0070] Термин «амид» относится к группе -NR′R′′C(O)-, где каждый R′ и R′′ независимо относится к водороду, (C1-C8)алкилу или (С3-С6)арилу.
[0071] Термин «карбоксамидо» относится к группе -C(O)NR′R′′, где каждый R′ и R′′ независимо относится к водороду, (C1-C8)алкилу или (С3-С6)арилу.
[0072] Термин «арилокси» относится к -O-арильной группе, содержащей указанное число атомов углерода. Примеры арилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, фенокси, нафтокси и циклопропенокси.
[0073] Термин «галогеналкокси» относится к -O-(С1-С6)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C1-C8 алкильной группе заменены на атомы галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 4-хлорбутокси, 3-бромпропилокси, пентахлорэтокси и 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтокси.
[0074] Термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода, где один или более атомов водорода алкильной группы заменен на -ОН группу. Примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH и их разветвленные варианты.
[0075] Термин «алкилсульфонил» относится к (С1-С6)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C1-С6 алкильной группе заменены на группы -S(O)a. Индекс «а» может быть равен 1 или 2, что соответствует алкилсульфоксиду (сульфинильной группе) или алкилсульфону, соответственно. Примеры алкилсульфонильных групп включают, но не ограничиваются ими, диметилсульфоксид, этилметилсульфоксил и метилвинилсульфон.
[0076] Термин «галогеналкил» относится к (С1-С6)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C1-С6 алкильной группе заменены на атомы галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, пентахлорэтил и 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил.
[0077] Термин «аминоалкил» относится к (С1-С6)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C1-С6 алкильной группе заменены на группы -NRdRe, где Rd и Re могут быть одинаковыми или различными, например, каждый Rd и Re независимо относится к водороду, (С1-С8)алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкилу, (C1-С8)галогеналкилу и (С1-С6)гидроксиалкильной группе. Примеры аминоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, аминометил, аминоэтил, 4-аминобутил и 3-аминобутил.
[0078] Термин «тиоалкил» или «алкилтио» относится к (С1-С6)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C1-С6 алкильной группе заменены на группы -SRj, где Rj выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила и (С3-С14)арила.
[0079] «Амино(С1-С6)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C1-С6 алкиленовой группе заменены на группы -NRdRe. Примеры амино-(С1-С6)алкиленов включают, но не ограничиваются ими, аминометилен, аминоэтилен, 4-аминобутилен и 3-аминобутилен.
[0080] Термин «сульфонамид» относится к группе -NRgS(O)2Rh, где каждый Rg и Rh независимо относится к водороду, (C1-C8)алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкилу, (С1-С8)галогеналкилу и (С1-С6)гидроксиалкильной группе.
[0081] «Гидроксил» или «гидрокси» относится к -ОН группе.
[0082] Термин «(С3-С14)арил-(С1-С6)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C1-С6 алкиленовой группе заменены на (С3-С14)арильные группы. Примеры (С3-С14)арил-(С1-С6)алкиленовых групп включают без ограничений 1-фенилбутилен, фенил-2-бутилен, 1-фенил-2-метилпропилен, фенилметилен, фенилпропилен и нафтилэтилен.
[0083] Термин «(С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C1-С6 алкиленовой группе заменены на (С3-С14)гетероарильные группы. Примеры (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкиленовых групп включают без ограничений 1-пиридилбутилен, хинолинил-2-бутилен и 1-пиридил-2-метилпропилен.
[0084] Термин «(С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C1-С6 алкиленовой группе заменены на (С3-С14)гетероциклоалкильные группы. Примеры (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкиленовых групп включают без ограничений 1-морфолинилпропилен, азетидинил-2-бутилен и 1-тетрагидрофуранил-2-метилпропилен.
[0085] Термин «(С3-С14)гетероарил-(С1-С14)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в C1-С6 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С3-С14) гетероарильные группы. Примеры (С3-С14)гетероарил-(С3-С14)гетероциклоалкиленовых групп включают без ограничений пиридилазетидинилен и 4-хинолинил-1-пиперазинилен.
[0086] Термин «(С3-С14)арил-(С1-С14)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в С1-С14 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С3-С14)арильные группы. Примеры (С3-С14)арил-(С1-С14)гетероциклоалкиленовых групп включают без ограничений 1-нафтилпиперазинилен, фенилазетидинилен и фенилпиперидинилен.
[0087] Термин «(С3-С14)арил-(С1-С6)алкил-(С1-С14)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в C1-С14 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С1-С6)алкильную группу, которая дополнительно замещена путем замены одного или более атомов водорода в (С1-С6)алкильной группе на (С3-С14)арильные группы.
[0088] Термин «(С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкил-(С1-С14)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в C1-C14 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С1-С6)алкильную группу, которая дополнительно замещена путем замены одного или более атомов водорода в (С1-С6)алкильной группе на (С3-С14)гетероарильные группы.
[0089] Термин «(С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкил-(С1-С14)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в C1-C14 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С1-С6)алкильную группу, которая дополнительно замещена путем замены одного или более атомов водорода в (С1-С6)алкильной группе на (С3-С14)гетероциклоалкильные группы.
[0090] Термин «(С3-С14)арил-(С1-С14)циклоалкилен» относится к бивалентному циклоалкилену, который является моноциклическим, бициклическим или полициклическим, где один или более атомов в (С1-С14)циклоалкиленовой группе заменены на (С3-С14)арильные группы. Примеры (С3-С14)арил-(С1-С14)циклоалкиленов включают без ограничений фенилциклобутилен, фенилциклопропилен и 3-фенил-2-метилбутилен-1-он.
[0091] Заместитель -CO2H может быть замещен следующими биоизостерическими заместителями, например:
и т.д., где R имеет то же определение, что и R′ и R′′, определенные в настоящем описании. См., например, The Practice of Medicinal Chemistry (Academic Press: New York, 1996), стр.203.
[0092] Соединение согласно настоящему изобретению может существовать в различных изомерных формах, включая конфигурационные, геометрические и конформационные изомеры, в том числе, например, цис- или транс-конформации. Соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в одной или более таутомерных формах, включая единственный таутомер и смеси таутомеров. Термин «изомер» охватывает все изомерные формы соединения согласно настоящему изобретению, включая таутомерные формы соединения.
[0093] Соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в открытой цепной или в циклической форме. В некоторых случаях одна или более циклических форм могут возникать в результате отщепления молекул воды. Конкретный состав открытой цепной и циклической формы может зависеть от выделения, хранения или введения соединения. Например, соединение может существовать, главным образом, в открытой цепной форме в кислых условиях, но циклизоваться в нейтральных условиях. Все формы включены в объем настоящего изобретения.
[0094] Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, могут иметь асимметрические центры и, таким образом, существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме оптического изомера или диастереомера. Соответственно, изобретение охватывает соединения согласно настоящему изобретению в форме оптических изомеров, диастереоизомеров и их смесей, включая рацемические смеси, и их применения, описанные в настоящей заявке. Оптические изомеры соединений согласно настоящему изобретению можно получать при помощи известных способов, таких как асимметрический синтез, хиральная хроматография, хроматография с псевдодвижущимся слоем или путем химического разделения стереоизомеров с применением оптически активных расщепляющих агентов.
[0095] Если не указано иное, «стереоизомер» означает один из стереоизомеров соединения, который по существу не содержит другие стереоизомеры того же соединения. Таким образом, стереомерно чистое соединение, имеющее один хиральный центр, по существу не содержит другой энантиомер соединения. Стереомерно чистое соединение, имеющее два хиральных центра, по существу не содержит другие диастереомеры соединения. Как правило, стереомерно чистое соединение содержит более чем примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20% по массе других стереоизомеров соединения, например, более чем примерно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем 10% по массе других стереоизомеров соединения или более чем примерно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5% по массе других стереоизомеров соединения, или более чем примерно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3% по массе других стереоизомеров соединения.
[0096] Если существует несоответствие между изображенной структурой и названием, прилагаемым к данной структуре, то следует рассматривать изображенную структуру. В дополнение, если стереохимия структуры или фрагмента структуры не обозначена, например, жирными или штриховыми линиями, то предполагается, что структура или фрагмент структуры охватывает все стереомерные формы. В некоторых случаях, тем не менее, если существует более одного хирального центра, то структуры и названия могут быть предложены для единственного энантиомера для описания относительной стереохимии. Специалистам в области органического синтеза известно, возможно ли получение соединений в виде единственного изомера при помощи способов, применяемых для получения этих соединений.
[0097] «Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения согласно настоящему изобретению и органической или неорганической кислоты или основания. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аммония, водорастворимые и не растворимые в воде соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, соли кальция, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавуланат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, аммонийная соль N-метилглюкамина, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат. Фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в структуре. В этом случае фармацевтически приемлемая соль может иметь несколько противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
[0098] Термины «излечивать», «подвергать лечению» и «лечение» относятся к ослаблению или устранению заболевания или симптомов, связанных с заболеванием. В конкретных вариантах реализации эти термины относятся к локализации или минимизации степени тяжести заболевания в результате введения одного или более профилактических или терапевтических агентов пациенту, страдающему от указанного заболевания.
[0099] Термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика» относятся к предотвращению проявлений, повторного возникновения или распространения заболевания у пациента в результате введения профилактического или терапевтического агента.
[0100] Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения Формулы I или Формулы II, или другого активного ингредиента, достаточному для обеспечения терапевтического или профилактического благоприятного действия при лечении или профилактике заболевания или для задержки или минимизации симптомов, связанных с заболеванием. В дополнение, терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению означает, что такое количество терапевтического агента, используемого отдельно или в комбинации с другими терапиями, которое обеспечивает терапевтическое благоприятное действие при лечении или профилактике заболевания. Этот термин, используемый в отношении соединения согласно настоящему изобретению, может охватывать количество, которое приводит к улучшению терапии в целом, к снижению или устранению симптомов или причин заболевания или улучшает терапевтическую эффективность или синергию в случае применения совместно с другим терапевтическим агентом.
[0101] Термины «модулировать», «модуляция» и т.д. относятся к способности соединения Формулы I или Формулы II увеличивать или снижать функцию или активность, например, аргиназы I или аргиназы II, «Модуляция», а также ее различные формы, охватывает ингибирование, антагонизм, неполный антагонизм, активацию, агонизм и/или неполный агонизм в отношении активности аргиназы. Ингибиторы аргиназы представляют собой соединения, которые, например, связываются, частично или полностью блокируют стимуляцию, снижают, предотвращают, задерживают активацию, деактивируют, делают менее чувствительной или вызывают понижающую регуляцию сигнальной трансдукции. Способность соединения модулировать активность аргиназы можно подтверждать при помощи ферментного исследования или клеточного исследования.
[0102] «Пациент» включает животных, таких как человек, корова, лошадь, овца, ягненок, свинья, цыпленок, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка. Животное может быть млекопитающим, например, отличным от примата или приматом (например, обезьяной или человеком). В одном из вариантов реализации пациент представляет собой человека, например, младенца, ребенка, подростка или взрослого человека.
[0103] Термин «пролекарство» относится к предшественнику лекарственного средства, представляющему собой соединение, которое после введения пациенту должно подвергаться химической конверсии в результате метаболических процессов перед превращением в активный фармакологический агент. Типичные пролекарства соединений Формул I и II представляют собой сложные эфиры, пинены, диоксабороланы и амиды.
СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I
[0104] Согласно предложенному выше описанию настоящее изобретение относится к соединениям Формулы I.
[0105] В соединениях Формулы I D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С6)алкилена, линейного или разветвленного (С2-С8)алкенилена, линейного или разветвленного (С2-С8)алкинилена, (С3-С14)арилена и (С3-С14)циклоалкилена. В некоторых вариантах реализации одна или более -СН2- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -O-, -NR′-, -S-, -SO-, -SO2- и -CR′R′′-. Например, D может представлять собой четырехатомный линкер, имеющий формулу -L1-L2-СН2-СН2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-CH2-СН2-L2-, -L1-СН2-L2-СН2- или -L1-CH2-CH2-L2-. Переменные L1 и L2 независимо выбраны из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′, где R′ и R′′ определены выше.
[0106] В других вариантах реализации D содержит (С3-С14)циклоалкиленильное кольцо, два члена которого представляют собой две соседние -СН2- группы в D, у каждой из которых удален один атом водорода. Конкретным примером D является н-бутилен, где второй и третий атомы углерода являются частью циклопропильной группы, как показано для фрагмента .
[0107] Переменная D преимущественно представляет собой трех-пятиатомный линкер. В конкретном преимущественном варианте реализации предложен D в виде четырехатомного линкера, который описан в настоящей заявке.
[0108] В одном из вариантов реализации, например, в изобретении предложены соединения Формулы I, в которых D представляет собой бутилен, R1 представляет собой -ОН, каждый из R3, R4 и R5 представляет собой водород, а R2 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, (С3-С14)гетероциклоалкила, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена- и -(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf.
[0109] В другом варианте реализации R2 представляет собой -(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf. Каждый Х и Y независимо представляет собой -NH, индексы m и n равны 1 и 2, соответственно, а u и v оба равны 1.
[0110] В качестве альтернативы R2 может представлять собой алкильную группу, которая возможно замещена гидроксилом или -NRdRe, где каждый из Rd и Re независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С1-С6)аминоалкила, возможно замещенного (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, возможно замещенного (С3-С14)арила и возможно замещенного (С3-С6)циклоалкила. Например, если R2 представляет собой аминоалкил, то каждый из Rd и Re может представлять собой (С1-С6)аминоалкил.
[0111] В другом варианте реализации R2 может представлять собой (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилен-, например, (С3-С6)гетероциклоалкил-(С1-С2)алкилен-. Подходящие (С3-С6)гетероциклоалкилы включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиранил и тиоморфолинил. (С3-С6)гетероциклоалкил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -(С1-С6)алкокси, -(С1-С6)алкила и -ОН. В одном из вариантов реализации (С3-С6)гетероциклоалкил может представлять собой пиперидинил или пирролидинил, а -(С1-С6)алкилен- может представлять собой метилен или этилен.
[0112] В соединениях Формулы I, если R2 представляет собой (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилен-, то R2 может представлять собой (С3-С6)гетероарил-(С1-С6)алкиленовую группу. Типичные (С3-С6)гетероарильные группы без ограничений включают пиридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиримидин, имидазо[1,2-а]пиридин, оксазол, изоксазол и фуран. В одном из вариантов реализации изобретения -(С1-С6)алкилен- может представлять собой метилен или этилен.
[0113] В некоторых вариантах реализации R3 и R4 совместно с атомом бора, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое является полностью или частично насыщенным и которое возможно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, выбранные из О, S и N. Кольцо возможно замещено одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке для R′ и R′′.
[0114] Циклические структуры этого типа подходят в качестве пролекарств соединений согласно настоящему изобретению за счет того, что R3 и R4 образуют циклический сложный эфир из диольного фрагмента. Подходящим диолом для образования циклических сложных эфиров является пинакон, другим диолом является пинандиол. Другие диолы включают, но не ограничиваются ими, неопентилгликоль, 1,2-этандиол, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, 2,3-бутандиол, 1,2-диизопропилэтандиол и 5,6-декандиол.
[0115] Также в изобретении описаны соединения, где фрагмент бороновой кислоты в Формуле I этерифицирован сахаром. Соединения этого класса также являются подходящими пролекарствами. Подходящие сахара включают без ограничений моносахариды и дисахариды, например, сахара, выбранные из группы, состоящей из глюкозы, маннита и сорбита.
[0116] В других вариантах реализации R2 представляет собой (С3-С14)циклоалкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, определенными выше в настоящем описании. Типичными циклоалкильными группами являются циклогексил и циклопентил. В качестве альтернативы R2 представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкил, например, пяти- или шестичленный гетероциклоалкил. Примеры соединений Формулы I согласно этим вариантам реализации включают соединения, предложенные ниже в таблице, где R′ определен выше, R имеет одинаковое значение с R′, a W представляет собой гетероатом, определенный выше:
[0117] Следует понимать, что 2-амино-4-бороно-2-метилбутановая кислота исключена из Формулы I.
[0118] Типовые соединения Формулы I включают без ограничений соединения, указанные ниже в Таблице 1. Несмотря на то, что для некоторых типовых соединений изображена стереохимия, следует понимать, что изобретение включает все возможные стереоизомеры, например, диастереомеры, соединений.
[0119]
Таблица 1 | ||
№ | Структура | Название |
1 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановая кислота | |
2 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
3 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(метоксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
4 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
5 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
6 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((3,4-диметоксифенэтил)(метил)амино)этил)гексановая кислота | |
7 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-3-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
8 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-тиоморфолиноэтил)-гексановая кислота | |
9 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
10 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
11 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(метил(фенэтил)амино)-этил)гексановая кислота | |
12 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(((S)-2-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)этил)(метил)амино)этил)гексановая кислота | |
13 | (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
14 | 2-аллил-2-амино-6-бороногексановая кислота | |
15 | (S)-2-амино-6-бороно-2-этилгексановая кислота |
№ | Структура | Название |
16 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
17 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
18 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((карбоксиметил)(метил)-амино)этил)гексановая кислота | |
19 | 2-амино-2-(2-(бензил(этил)амино)этил)-6-бороногексановая кислота | |
20 | 2-амино-2-(2-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)этил)-6-бороногексановая кислота | |
21 | 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-4-карбоновая кислота | |
22 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
23 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(диэтилкарбамоил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
24 | 2-амино-6-бороно-2-(2-морфолиноэтил)гексановая кислота | |
25 | 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота | |
26 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановая кислота | |
27 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-метоксибензил)(метил)-амино)этил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
28 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановая кислота | |
29 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановая кислота | |
30 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)-гексановая кислота | |
31 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановая кислота | |
32 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
33 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
34 | 2-амино-2-(2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота | |
35 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
36 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановая кислота | |
37 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(диэтиламино)этил)-гексановая кислота | |
38 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
39 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(трифторметил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
40 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
41 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
42 | 2-амино-2-(2-(2-(бензофуран-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота | |
43 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)-амино)этил)гексановая кислота | |
44 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
45 | 2-(2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-2-амино-6-бороногексановая кислота | |
46 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(трифторметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
47 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
48 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-фтор-3-(трифторметил)-бензил)(метил)амино)этил)гексановая кислота | |
49 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-метил-1,3-диазепан-1-ил)этил)гексановая кислота | |
50 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
51 | 2-амино-2-(2-(бис(2-аминоэтил)амино)этил)-6-бороногексановая кислота |
№ | Структура | Название |
52 | 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-2-карбоновая кислота | |
53 | (3R)-1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-пиперидин-3-карбоновая кислота | |
54 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(диметилкарбамоил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
55 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(изопропиламино)этил)-гексановая кислота | |
56 | (3S)-1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-пиперидин-3-карбоновая кислота | |
57 | 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота | |
58 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)этил)гексановая кислота | |
59 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
60 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-бутилциклопропиламино)-этил)гексановая кислота | |
61 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-(4-метоксибензил)-циклопропиламино)этил)гексановая кислота | |
62 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)этил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
63 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дифторфенил)-пропиламино)этил)гексановая кислота | |
64 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2-хлор-5-(трифторметил)-фенил)пропиламино)этил)гексановая кислота | |
65 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3-метоксифенил)-пропиламино)этил)гексановая кислота | |
66 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2,4-дихлорфенил)-пропиламино)этил)гексановая кислота | |
67 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(трет-бутиламино)-этил)гексановая кислота | |
68 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопропиламино)-этил)гексановая кислота | |
69 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксибензиламино)-этил)гексановая кислота | |
70 | 2-амино-2-(2-(бензиламино)этил)-6-бороногексановая кислота | |
71 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-(диметиламино)этил)-(метил)амино)этил)гексановая кислота | |
72 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопентиламино)-этил)гексановая кислота | |
73 | 2-амино-2-(2-((2-аминоэтил)(бензил)амино)этил)-6-бороногексановая кислота | |
74 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-изопропоксибензил)-(метил)амино)этил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
75 | 2-амино-2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота | |
76 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
77 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
78 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино)этил)гексановая кислота | |
79 | 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-1-илметил)гексановая кислота | |
80 | 2-амино-6-бороно-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)гексановая кислота | |
81 | 2-амино-6-бороно-2-(морфолинометил)гексановая кислота | |
82 | 2-амино-6-бороно-2-(гидроксиметил)гексановая кислота | |
83 | 2-амино-6-бороно-2-((пропиламино)метил)-гексановая кислота | |
84 | 2-амино-2-((бензиламино)метил)-6-бороногексановая кислота | |
85 | 2-амино-6-бороно-2-(((R)-2-гидроксипропиламино)-метил)гексановая кислота | |
86 | 2-амино-6-бороно-2-((бутиламино)метил)гексановая кислота | |
87 | 2-амино-6-бороно-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
88 | 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-гидрокси-4-метилпентан-2-иламино)метил)гексановая кислота | |
89 | 2-амино-6-бороно-2-(((1S,2R)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтиламино)метил)гексановая кислота | |
90 | 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-фенилэтиламино)-метил)гексановая кислота | |
91 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-1-гидроксипропан-2-иламино)этил)гексановая кислота | |
92 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)-гексановая кислота | |
93 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксифенокси)этил)-гексановая кислота | |
94 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(2,4-дихлорфенокси)этил)-гексановая кислота | |
95 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(трифторметил)-фенокси)этил)гексановая кислота | |
96 | 2-амино-6-бороно-2-(3-(4-хлорфенокси)пропил)-гексановая кислота | |
97 | 2-амино-6-бороно-2-метилгексановая кислота | |
98 | 2-амино-6-бороно-2-(3-фторбензил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
99 | 2-амино-2-бензил-6-бороногексановая кислота | |
100 | 2-амино-6-бороно-2-(3-метоксипропил)гексановая кислота | |
101 | 2-амино-6-бороно-2-(3-гидроксипропил)гексановая кислота | |
102 | 2-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-амино-6-бороногексановая кислота | |
103 | 2-(4-боронобутил)пирролидин-2-карбоновая кислота | |
104 | 2-амино-6-бороно-2-изобутилгексановая кислота | |
105 | 2-амино-6-бороно-2-изопропилгексановая кислота | |
106 | 2-амино-2-(4-боронобутил)янтарная кислота | |
107 | 2-амино-6-бороно-2-((1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)метил)гексановая кислота | |
108 | 2-амино-6-бороно-2-(1-гидроксипропил)гексановая кислота | |
109 | 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-4-ил)метил)гексановая кислота | |
110 | 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-3-ил)метил)гексановая кислота | |
111 | 2-амино-2-(4-боронобутил)-6,6,6-трифтор-3-гидроксигексановая кислота |
№ | Структура | Название |
112 | 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиридин-3-ил)-метил)гексановая кислота | |
113 | 2-амино-2-(азетидин-3-ил(гидрокси)метил)-6-бороногексановая кислота | |
114 | 5-амино-6-оксо-6-фенилгексилбороновая кислота | |
115 | (R)-2-амино-6-бороно-2-((R)-пирролидин-2-илметил)гексановая кислота | |
116 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-гексановая кислота | |
117 | 2-амино-6-бороно-2-((1-(3,4-дихлорбензил)-азетидин-3-ил)метил)гексановая кислота | |
118 | 2-амино-6-бороно-2-((1-(2,4-дихлорфенэтил)-азетидин-3-ил)метил)гексановая кислота | |
119 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дихлорфенил)тиоуреидо)этил)гексановая кислота | |
120 | 2-амино-6-бороно-2-(2-изобутирамидоэтил)-гексановая кислота | |
121 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
122 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
123 | 2-амино-2-(азетидин-3-илметил)-6-бороногексановая кислота | |
124 | 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)пропил)-6-бороногексановая кислота | |
125 | 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота | |
126 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-(трифторметил)-бензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
127 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-фторбензил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
128 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
129 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-пропилпиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
130 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота | |
131 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота | |
132 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота | |
133 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
134 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота | |
135 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота | |
136 | 6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановая кислота | |
137 | 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)гексановая кислота | |
138 | 6-бороно-2-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)-пропил)-2-(метиламино)гексановая кислота | |
139 | 6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановая кислота | |
140 | 2-амино-6-бороно-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)-пропил)гексановая кислота | |
141 | 2-амино-6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)-пропил)гексановая кислота | |
142 | 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота | |
143 | 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановая кислота | |
144 | 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановая кислота | |
145 | 6-бороно-2-(4-хлорбензиламино)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
146 | 6-бороно-2-(метиламино)гексановая кислота | |
147 | 2-амино-6-бороно-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-гексановая кислота | |
148 | 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)гексановая кислота | |
149 | 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота |
СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ II
[0120] Настоящее изобретение также относится к соединениям Формулы II.
[0121] В соединениях, которые соответствуют Формуле II, D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С3-С5)алкилена, линейного или разветвленного (С2-С8)алкенилена, линейного или разветвленного (С2-С8)алкинилена, (С3-С14)арилена и (С3-С14)циклоалкилена. В одном из вариантов реализации одна или более -СН2- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′. Тем не менее, любые две соседние -СН2- группы в D одновременно не заменены на О, NR′, S, SO или SO2.
[0122] Согласно одному из вариантов реализации D соответствует формуле -L1-L2-СН2-СН2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-CH2-CH2-L2-, -L1-CH2-L2-CH2- или -CH2-L1-CH2-L2-. Каждая переменная L1 и L2 независимо выбрана из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′, но если -L1 и -L2 являются соседними, то L1 и L2 одновременно могут представлять собой О, NR′, S, SO или SO2 группу.
[0123] В конкретных соединениях Формулы II любые две соседние -СН2- группы в D возможно являются двумя членами (С3-С14)циклоалкиленильной группы. Таким образом, например, если D представляет собой пропилен, то у каждого из атомов С2 и С3 один атом водорода заменен на связь с -СН2- группой с образованием циклопропильного кольца, проиллюстрированного предложенным ниже фрагментом .
[0124] Переменная D преимущественно представляет собой трех-пятиатомный линкер. В особенно преимущественном варианте реализации предложен D в виде четырехатомного линкера, описанного в настоящей заявке.
[0125] В соединениях Формулы II заместитель Х выбран из группы, состоящей из (С3-С14)циклоалкилена и (С3-С14)гетероциклоалкилена. Переменная М выбрана из группы, состоящей из связи, (С1-С6)алкилена-, -O-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR′- и -C=NR11-.
[0126] Заместитель Y в Формуле II выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С14)алкила, -NR′R′′, гидрокси(С1-С6)алкилена, (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)циклоалкил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)арила, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероциклоалкила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероарила, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероарил-(С3-С6)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)арил-(С3-С14)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкил-(С3-С14)гетероциклоалкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкил-(С3-С14)гетероциклоалкилена- и (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкил-(С3-С14)гетероциклоалкилена-.
[0127] В конкретных соединениях Формулы II D представляет собой бутилен, Х представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкилен, М выбран из группы, состоящей из связи, (С1-С6)алкилена-, -O-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR′- и -C=NR11-, a Y выбран из группы, состоящей из (С3-С14)гетероарила, (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена и (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена. Согласно другому варианту реализации, тем не менее, М выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)2- и -NR′-.
[0128] В конкретных соединениях Формулы II, если М представляет собой -NR′-, то заместитель R′ может представлять собой метиленовую группу или этиленовую группу. В качестве альтернативы R′ представляет собой -С(O)-(С1-С8)алкилен, например, -С(O)-метилен.
[0129] Типовые соединения Формулы II включают без ограничений соединения, проиллюстрированные ниже в Таблице 1-А. Несмотря на то, что для некоторых типовых соединений изображена стереохимия, следует понимать, что изобретение охватывает все возможные стереоизомерные формы, например, диастереомеры, соединений.
[0130]
Таблица 1-А | ||
№ | Структура | Название |
1-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
2-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
3-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
4-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
5-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-фтор-3,8-диметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
6-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)хинолин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
7-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-метил-4-(трифторметил)-пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
8-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
9-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
10-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)-пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
11-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
12-А | 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота | |
13-А | 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота | |
14-А | 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-хлорфенил)-5-оксопирролидин-3-ил)гексановая кислота | |
15-А | (R)-2-амино-2-((1S,3R)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановая кислота | |
16-А | (R)-2-амино-2-((1S,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановая кислота | |
17-А | (S)-2-амино-2-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановая кислота | |
18-А | 2-амино-2-(азетидин-3-ил)-6-бороногексановая кислота | |
19-А | 2-амино-6-бороно-2-(морфолин-2-ил)гексановая кислота | |
20-А | 2-амино-2-(4-аминоциклогексил)-6-бороногексановая кислота |
№ | Структура | Название |
21-А | (S)-2-амино-6-бороно-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановая кислота | |
22-А | (S)-2-амино-6-бороно-2-((1r,4S)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановая кислота | |
23-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
24-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
25-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4,4-диметилциклогексил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
26-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
27-А | 2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-амино-6-бороногексановая кислота | |
28-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(4-фторфенил)ацетил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
29-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(4-хлорфенил)ацетил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
30-А | 2-амино-2-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота | |
31-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензилкарбамоил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
32-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорфенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
33-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-фторфенэтилкарбамоил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
34-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорфенилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
35-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорфенилкарбамотиоил)пирролидин-3-ил)гексановая кислота | |
36-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорфенилкарбамоил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота | |
37-А | 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-фторбензил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота | |
38-А | 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-(трифторметил)-бензил)пирролидин-3-ил)гексановая кислота | |
39-А | 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-метилбензил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
40-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-нитрофенилсульфонил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота | |
41-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-фенэтилпиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
42-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
43-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
44-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-4-метилфенилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
45-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-1-илкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
46-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(4-хлорфенил)пропил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
47-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2,4-дихлорфенэтил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
48-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
49-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлор-3-фторбензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
50-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(3-хлор-5-фторфенил)-пропил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
51-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-((4-фторнафталин-1-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
52-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(2,4-дифторфенил)-пропил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
53-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(трифторметил)бензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
54-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-морфолинобензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
55-А | 2-амино-2-(1-(бифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота | |
56-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(хинолин-8-илметил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
57-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(пиридин-3-ил)бензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
58-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-((3′-метоксибифен-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
59-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дифторфенэтил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
60-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(хроман-8-илметил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
61-А | 2-(1-((1Н-индол-7-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-амино-6-бороногексановая кислота | |
62-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
63-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(4-(трифторметил)-фенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
64-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(3,4-дихлорфенокси)-бензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
65-А | 2-(1-(3-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-пиперидин-4-ил)-2-амино-6-бороногексановая кислота | |
66-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)-пропил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
67-А | 2-амино-2-((R)-1-бензилпирролидин-3-ил)-6-бороногексановая кислота | |
68-А | 2-амино-2-((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-6-бороногексановая кислота | |
69-А | 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-3-ил)гексановая кислота | |
70-А | 2-амино-2-(3-аминоциклобутил)-6-бороногексановая кислота | |
71-А | (R)-2-амино-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота |
№ | Структура | Название |
72-А | 2-амино-2-(азепан-4-ил)-6-бороногексановая кислота | |
73-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорбензил)азепан-4-ил)гексановая кислота | |
74-А | цис-2-амино-2-(3-(бензиламино)циклобутил)-6-бороногексановая кислота | |
75-А | транс-2-амино-2-(3-(бензиламино)циклобутил)-6-бороногексановая кислота | |
76-А | цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(4-(трифторметокси)-бензиламино)циклобутил)гексановая кислота | |
77-А | цис-2-амино-2-(3-(бифенил-4-илметиламино)-циклобутил)-6-бороногексановая кислота | |
78-А | цис-2-амино-6-бороно-2-(3-((6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метиламино)-циклобутил)гексановая кислота | |
79-А | цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(хинолин-8-илметиламино)циклобутил)гексановая кислота | |
80-А | цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(нафталин-1-илметиламино)циклобутил)гексановая кислота | |
81-А | цис-2-амино-2-(3-аминоциклобутил)-6-бороногексановая кислота |
№ | Структура | Название |
82-А | цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)-циклобутил)гексановая кислота | |
83-А | цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(изобутиламино)-циклобутил)гексановая кислота | |
84-А | 2-амино-6-бороно-2-(4-(4-хлорбензоил)-циклогексил)гексановая кислота | |
85-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
86-А | 2-амино-6-бороно-2-(4-(4-хлорфенил)-циклогексил)гексановая кислота | |
87-А | 2-амино-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота | |
88-А | 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
89-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
90-А | 2-амино-2-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-пиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота | |
91-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-((6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
92-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-изопентилпиперидин-4-ил)гексановая кислота |
№ | Структура | Название |
93-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)бензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
94-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
95-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
96-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-фтор-4,5-диметоксибензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
97-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(2,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
98-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-1-илметил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
99-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-2-илметил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
100-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметокси)-бензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
101-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-пропилпиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
102-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-фенилпропил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
103-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(трифторметокси)-бензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота | |
104-А | 2-амино-2-(1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-пиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота |
№ | Структура | Название |
105-А | 3-((4-(1-амино-5-бороно-1-карбоксипентил)-пиперидин-1-ил)метил)бензойная кислота | |
106-А | 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-цианобензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ДОЗИРОВКИ
[0131] Настоящее изобретение частично направлено на фармацевтические составы, содержащие соединения Формулы I или Формулы II, и на применение составов согласно настоящему изобретению для лечения болезненных состояний, связанных с дисбалансом активности аргиназы или нарушенной функцией ферментов аргиназ. Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена комбинированная терапия, в которой пациенту или субъекту, нуждающемуся в терапии, вводят состав, содержащий соединение Формулы I или Формулы II, в комбинации с одним или более другими соединениями, имеющими схожую или отличающуюся биологическую активность.
[0132] Согласно одному из аспектов способа проведения комбинированной терапии терапевтически эффективную дозу соединения Формулы I или Формулы II можно вводить пациенту или субъекту отдельно от терапевтически эффективной дозы используемого в комбинации другого лекарственного средства. Специалистам в данной области техники будет очевидным, что две дозы можно вводить с интервалом в несколько часов или дней или две дозы можно вводить совместно.
[0133] Типичные болезненные состояния, для которых можно проводить комбинированную терапию согласно настоящему изобретению, включают любые состояния, более подробно описанные ниже, например, без ограничений, заболевания сердца, гипертензию, сексуальные расстройства, нарушения желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные нарушения, паразитарные инфекции, легочные нарушения, нарушения расслабления гладких мышц и гемолитические нарушения.
[0134] Подходящие соединения, которые можно применять в комбинации с соединением Формулы I или Формулы II включают без ограничений:
Эректильная дисфункция: силденафил, варденафил, тадалафил и алпростадил.
Легочная гипертензия/гипертензия: эпопростенол, илопрост, босентан, амлодипин, дилтиазем, нифедипин, амбрисентан и варфарин.
Астма: флутиказон, будесонид, мометазон, флунизолид, беклометазон, монтелукаст, зафирлукаст, зилейтон, салметерол, формотерол, теофиллин, албутерол, левабутерол, пирбутерол, ипратропий, преднизон, метилпреднизолон, омализумаб, кортикостероиды и кромолин.
Атеросклероз: аторвастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, росувастатин, гемфиброзил, фенофибрат, никотиновая кислота, клопидогрел.
[0135] В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры, таутомеры или пролекарства в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит, в соответствии с общепринятой практикой составления фармацевтических средств, один или более дополнительных терапевтических агентов, фармацевтически приемлемые наполнители, разбавители, адъюванты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, красители, буферы или ароматизаторы.
[0136] В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит соединение, выбранное из проиллюстрированных в Таблице 1 или Таблице 1-А, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.
[0137] Подходящие пероральные композиции согласно настоящему изобретению включают без ограничений таблетки, формованные пастилки (troches), пастилки (lozenges), водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры.
[0138] В объем настоящего изобретения включены фармацевтические композиции, подходящие для введения одной стандартной дозировки, которые содержат соединение согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель.
[0139] Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, можно получать при помощи любого способа получения фармацевтических композиций, известного в данной области техники. Например, жидкие составы, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для получения фармацевтически простых и привлекательных для потребителя препаратов, содержащих ингибитор аргиназы.
[0140] В композициях, содержащих соединения Формулы I или Формулы II в форме таблеток, активный агент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями применяют для получения таблеток. Примеры указанных наполнителей включают без ограничений инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты или разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или камедь; и смазки, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть безоболочечными или могут быть покрыты оболочкой при помощи известных способов нанесения оболочки для задержки распадания и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения продолжительного терапевтического действия в течение желаемого периода времени. Например, можно применять вещество, обеспечивающее задержку высвобождения лекарственного средства, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
[0141] Составы для перорального применения также могут иметь вид твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
[0142] В водных суспензиях соединение согласно настоящему изобретению смешивают с наполнителями, подходящих для поддержания стабильной суспензии. Примеры указанных наполнителей включают без ограничений карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь.
[0143] Пероральные суспензии также могут содержать диспергирующие агенты или увлажнители, такие как природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксидов и жирных кислот, например, полиоксиэтилена стеарат, или продукты конденсации этиленоксида и длинноцепочечных алифатических спиртов, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида и неполных сложных эфиров жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтиленсорбитола моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида и неполных сложных эфиров жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов, например, этил или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
[0144] Масляные суспензии можно получать путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт.
[0145] Подсластители, например, предложенные выше, и ароматизаторы можно добавлять для получения привлекательных для потребителя пероральных препаратов. Эти композиции можно консервировать путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
[0146] Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водных суспензий в результате добавления воды, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующим агентом или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие агенты или увлажнители и суспендирующие агенты представлены агентами, отмеченными выше. Дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители также могут входить в состав диспергируемых порошков и гранул.
[0147] Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут находиться в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди, например, аравийскую камедь или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например, соевый лецитин и сложные эфиры или неполные сложные эфиры жирных кислот и ангидридов гекситола, например, сорбитана моноолеат, продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров и этиленоксида, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители или ароматизаторы.
[0148] Сиропы и эликсиры можно получать с применением подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Указанные составы также могут содержать успокоительные средства, консерванты, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Эти суспензии можно получать в соответствии с уровнем техники при помощи подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов, указанных выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные жирные растительные масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этого можно применять любые легкие растительные масла, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют для получения инъецируемых препаратов.
[0149] Соединения, которые соответствуют Формуле I или Формуле II, также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно получать путем смешения лекарственного средства и подходящего не вызывающего раздражение наполнителя, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, таким образом, эти композиции плавятся в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Примерами указанных веществ являются масло какао и полиэтиленгликоли.
[0150] Композиции для парентерального введения вводят в стерильной среде. В зависимости от применяемого носителя и концентрации лекарственного средства в составе парентеральный состав может представлять собой суспензию или раствор, содержащий растворенное лекарственное средство. Адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, также можно добавлять в парентеральные композиции.
СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ
[0151] Соединения согласно настоящему изобретению получают при помощи любых общих методик, описанных ниже, которые можно адаптировать для синтеза соединений, для которых отсутствует конкретное описание. Выбор подходящей методики синтеза обусловлен выбором целевого соединения Формулы I или Формулы II и природой функциональных групп, присутствующих в промежуточных соединениях и конечном продукте. Таким образом, может быть необходимым проведение селективной защиты/снятия защиты во время синтеза в зависимости от конкретных желаемых функциональных групп и применяемых защитных групп. Описание указанных защитных групп, а также их введения и удаления представлено в: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1999. Общие методики синтеза, применяемые для получения соединений Формулы I или Формулы II, проиллюстрированы ниже.
I. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I
[0152] Соединения Формулы I, где D-B(OR3)(OR4) представляет собой -CH2-L1-L2-СН2-В(ОН)2, a R2 представляет собой замещенную алкильную группу можно подходящим образом проводить с применением иминоэфира глицина и бензофенона, что проиллюстрировано ниже на Схеме А. В этом способе исходный имин аминокислоты А-1 можно приобретать или получать путем взаимодействия имина бензофенона со сложным эфиром желаемой аминокислоты (O′Donnell, M.J., Aldrichimica Acta, 2001, 34, 3-15). Алкилирование А-1 на Схеме А электрофилом А-2 в типичных условиях алкилирования, таких как бис(триметилсилил)амид лития, LDA или гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, приводит к получению продукта моноалкилирования А-3. Аналогичные условия проведения реакции можно применять для введения второго заместителя и получения промежуточного соединения А-4. Последующий гидролиз приводит к получению целевого соединения А-5 (Схема А).
[0153] В некоторых случаях может быть предпочтительным или необходимым введение одного или обоих заместителей аминокислоты в многостадийном процессе. Пример предложен на Схеме А, где аллилбромид применяют на второй стадии алкилирования для получения промежуточного соединения А-6 в условиях алкилирования, описанных выше. После удаления бензофенона и последующей защиты амина терминальный олефин окисляют с получением промежуточного альдегида А-8.
[0154] Вступающую во многие реакции альдегидную группу можно применять для получения широкого ряда целевых соединений. Одним из подходящих применений являются реакции восстановительного аминирования, показанные на Схеме А. В данном случае обработка целевым амином и восстановителем, таким как цианоборгидрид натрия, приводит к получению промежуточного амина А-9, из которого после гидролиза получают целевые соединения А-10. В зависимости от конкретной желаемой функциональной группы может требоваться применения определенных защитных групп.
[0155] Схема А
[0156] В качестве альтернативы, в случае если защищенная бороновая кислота, используемая в качестве электрофила, отсутствует или несовместима со способом синтеза, то соединения Формулы I можно синтезировать путем замены электрофила А-2 на терминальный олефин, введения бора на поздних стадиях и последующего алкилирования с использованием гидроборирования.
[0157] Для энантиоселективного синтеза соединений Формулы I можно применять ряд различных синтетических подходов. Соответственно, в одном из вариантов реализации оптически чистый кетон применяют вместо ахирального бензофенона. См., например, Tabcheh, et al. Tetrahedron 1991, 47, 4611-4618, и Belokon et al. Angew Chem, Int Ed 2001, 40, 1948-1951.
[0158] В качестве альтернативы асимметрическое введение можно проводить на второй стадии алкилирования с применением хирального катализатора. См., например, Ooi, et al. Tet Lett. 2004, 45, 1675-1678; Ohshima et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 725, 11206-11207; и Belokon et al. Tetrahedron 2001, 57, 2491-2498.
[0159] В другом варианте реализации энантиоселективность можно достигать за счет применения оптически чистого оксазинона для получения соединений Формулы I (Dastlik, K.A.; Sundermeier, U., Johns, D.M.; Chen, Y.; Williams, R.M. Synlett 2005, 4, 693-696). Этот подход проиллюстрирован на Схеме В.
[0160] Схема В
[0161] В этом случае оптически активный оксазинон В-4 применяют в последовательности реакций стереоселективного алкилирования для получения промежуточного соединения В-7. Алкилирование можно проводить в условиях, подходящих для конкретного применяемого электрофила (например, В-2, В-3 и В-6). Альтернативные подходы синтеза В-5 и В-7 включают альдольную реакцию, которая включает сочетание альдегида и оксазинона и последующее восстановление по получаемой двойной связи. Соединения согласно настоящему изобретению получают путем разложения дизамещенного оксазинона и последующего удаления защитных групп. Таким образом, расщепление оксазинонового гетероцикла путем гидрирования или восстановления с применением щелочного металла/аммиака и последующей обработки промежуточного соединения В-8 водной кислотой приводит к получению целевой дизамещенной аминокислоты В-9.
[0162] Если одним из желаемых заместителей конечного продукта является бутанбороновая кислота, то электрофилы В-2 или В-3 можно применять в качестве алкилирующего агента. В-2 можно легко получать из В-1 путем обработки пинаконом в ТГФ. Если необходимо йодсодержащее производное В-3, то его можно получать из соответствующего бромида путем обработки йодидом натрия в ацетоне.
[0163] В качестве альтернативы, синтез включает модификацию одного или обоих заместителей после алкилирования. Эта модификация может требоваться, если необходимые функциональные группы конечного продукта несовместимы с условиями проведения реакции алкилирования, или если целевой заместитель неудобно вводить в виде электрофила из-за низкой реакционной способности. Пример проиллюстрирован на Схеме С, где аллилйодид применяют в качестве эффективного алкилирующего агента с последующей модификацией после отщепления оксазиноновой системы колец. В этом примере промежуточный аллил С-1 обрабатывают литием в аммиаке для удаления оксазинонового кольца. В полученную кислоту можно вводить защиту с получением сложного эфира С-3, а затем обрабатывать озоном с получением соответствующего альдегида.
[0164] Альдегид (С-4) имеет функциональную группу, вступающую в разнообразные реакции, и его можно применять во многих типах реакций для получения широкого ряда различных аналогов. Например, альдегид можно применять в реакциях восстановительного аминирования для получения соединений, содержащих аминовые заместители R1 и R2, например, промежуточного соединения С-5. Конечные целевые соединения (С-6) можно получать после снятия сложноэфирной защиты фрагментов аминокислоты и бороновой кислоты.
[0165] Схема С
[0166] В другом варианте реализации для синтеза некоторых соединений Формулы I применяют реакцию Уги (Doemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89). Этот способ проиллюстрирован на Схеме D. В реакции Уги кетон или альдегид (D-3) обрабатывают изоцианатом, таким как трет-бутилизоцианат, и источником амина, например, ацетатом аммония, непосредственно с получением производного аминокислоты с карбоксильной группой и аминогруппой, защищенными трет-бутиламидом и ацетамидом, соответственно. В этой реакции можно применять различные изоцианаты и источники амина в зависимости от желаемых защитных групп амина и карбоновой кислоты. Если желательно получение оптически активных продуктов, то можно применять хиральные оптически чистые изоцианаты и/или источники амина. Реакции с применением этих реагентов могут быть энантиоселективными и/или по меньшей мере могут приводить к получению диастереомерных смесей продуктов, которые можно легко разделять.
[0167] Схема D
[0168] Синтез ключевого промежуточного соединения D-3 можно проводить при помощи большого числа способов. В одном очень удобном способе применяют карбоновую кислоту D-1. В этом способе карбоновую кислоту активируют и проводят сочетание с метоксиметиламином для получения амида Вайнреба D-2. Сочетание можно проводить с применением большого числа агентов сочетания, таких как EDC, DCC или РуВОР, или непосредственно с хлорангидридом D-1. Амид Вайнреба можно превращать в целевой кетон путем взаимодействия с соответствующим реактивом Гриньяра с получением промежуточного соединения D-3.
[0169] После завершения реакции Уги терминальный олефин можно обрабатывать источником борана, например, пинаколбораном, для введения фрагмента бороновой кислоты. Конечное снятие защиты промежуточного соединения D-5 приводит к получению целевого соединения D-6.
[0170] Много примеров соединений с аминометиленовым заместителем в α-положении можно удобно получать при помощи способа, проиллюстрированного на Схеме Е. В данном случае исходный аминомалонат, такой как Е-1, где амин защищен бензилкарбаматом (Cbz), а кислотные группы защищены сложноэфирными группами, применяют для получения дизамещенного производного аминокислоты Е-2 путем алкилирования 4-бромбутеном. Селективный гидролиз сложного диэфира при помощи гидроксида калия в этаноле приводит к получению сложного эфира Е-3. Селективное восстановление карбоновой кислоты при помощи хлорформиата и боргидрида натрия приводит к получению спирта Е-4, в который можно вводить защиту с применением диметоксипропана и органической кислоты, такой как п-толуолсульфокислота. Гидроборирование Е-5 пинаколбораном приводит к получению Е-6, из которого после снятия защиты получают спирт Е-7. Окисление спирта приводит к получению промежуточного альдегида Е-8, из которого после восстановительного аминирования и конечного снятия защиты получают целевое соединение Е-11.
[0171] Схема Е
[0172] В качестве альтернативы способу, предложенному на Схеме Е, где бензилкарбамат применяют в качестве аминозащитной группы, также можно применять соответствующее т-бутилкарбамат (Вос)-защищенное аминомалонатное производное. В данном случае, проиллюстрированном на Схеме F, диэтил-2-(т-бутоксикарбониламино)-малонат F-1 алкилируют 4-бромбутеном с получением дизамещенного промежуточного малоната F-2. Селективный гидролиз сложного диэфира в основных условиях, например, с применением гидроксида калия в этаноле, приводит к получению одноосновной кислоты F-3. Восстановление карбоновой кислоты с применением этилхлорформиата и боргидрида натрия приводит к получению первичного спирта, который можно подходящим образом защищать при помощи ацетата в стандартных условиях, например, с применением уксусного ангидрида и DMAP. При желании можно применять множество альтернативных защитных групп. Эти группы легко вводить для ускорения последующей реакции гидроборирования, которая приводит к получению промежуточного соединения F-6. После завершения гидроборирования ацетат можно удалять и полученный спирт (F-7) можно окислять до соответствующего альдегида (F-8), который используют в реакции восстановительного аминирования с применением амина F-9 для получения защищенного продукта F-10. Снятие защиты с применением водного раствора кислоты затем приводит к получению целевого продукта F-11. В дополнение к реакции восстановительного аминирования промежуточный альдегид F-8 можно применять в большом числе реакций для введения желаемых заместителей. Применение альдегидов для получения гетероциклов или других продуктов хорошо известно специалистам в области органического синтеза.
[0173] Схема F
[0174] Специалистам в данной области техники будет понятно, что исходные вещества и условия проведения реакций могут различаться, последовательность реакций может быть разной, а также можно применять дополнительные стадии для получения соединений, входящих в объем настоящего изобретения, показанных в предложенных ниже примерах. В некоторых случаях защита определенных реакционноспособных функциональных групп может быть необходимой для проведения некоторых предложенных выше превращений. В целом, необходимость применения указанных защитных групп, а также условия присоединения и удаления указанных групп очевидны специалистам в области органического синтеза.
[0175] Получение соединений Формулы I согласно настоящему изобретению дополнительно проиллюстрировано предложенными ниже примерами, которые не ограничивают объем и сущность изобретения конкретными способами и соединениями, описанными в представленных примерах.
ТИПОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I
[0176] Пример 1: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановой кислоты
Стадия 1: 2-(4-бромбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[0177] После осторожного нагревания с получением расплава катехоловый эфир 4-бром-1-бутилбороновой кислоты (112,2 г, 0,44 моль, 1,0 экв.) в токе азота добавляли в 3-горлую 500 мл круглодонную колбу, разбавляли свежеперегнанным ТГФ (150 мл, 3,0 М) и обрабатывали пинаконом (104,0 г, 0,88 моль, 2 экв.) за один раз. После перемешивания в течение 16 часов в атмосфере азота полученный раствор концентрировали. Неочищенный продукт разбавляли гептаном (500 мл) и охлаждали на ледяной бане. Через 1 час осажденный катехол удаляли путем фильтрования, а оставшийся раствор фильтровали через небольшую подложку с силикагелем (500 г), смоченную гептаном. После элюирования 5% раствором этилацетата в гептане (700 мл) и 10% раствором этилацетата в гептане (700 мл) фильтрат концентрировали с получением 2-(4-бромбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветной маслянистой жидкости (112,7 г, 97%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,38 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,58 -1,44 (m, 2H), 1,26 (s, 12H), 0,78 (t, J=7,5 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для С10Н20BBrO2: ожидаемое 262,1; эксперимент 263,1 (M+Н)+.
Стадия 2: 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[0178] В атмосфере азота раствор 2-(4-бромбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (46,2 г, 0,176 моль, 1,0 экв.) и йодида натрия (52,8 г, 0,35 моль, 2 экв.) в ацетоне (176 мл, 1,0М) нагревали до 50°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли гептаном (200 мл) и фильтровали через небольшую подложку с силикагелем (300 г), смоченную гептаном. После элюирования 10% раствором этилацетата в гептане (500 мл) фильтрат концентрировали с получением 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветной маслянистой жидкости (53,5 г, 98%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (3,18 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 0,79 (t, J=7,5 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C10H20BIO2: ожидаемое 310,1; эксперимент 311,1 (M+Н)+.
Стадия 3: (3R,5R,6S)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат
[0179] Раствор (2S,3R)-трет-бутил-6-оксо-2,3-дифенилморфолин-4-карбоксилата (4,69 г, 13,27 ммоль) и 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (d 1,38, 5,96 мл, 8,23 г, 26,5 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (66 мл, 0,2М) и ГМФТА (6,6 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (14,6 мл, 1,0М, 1,1 экв.) по каплям в течение 5 минут и перемешивали в течение 1 часа. После нагревания до комнатной температуры и дополнительного перемешивания в течение 2 часов раствор охлаждали до 0°С и реакцию гасили 0,5н. HCl (2-3 экв.). Полученный раствор разбавляли гептаном и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гептане, 6 CV) приводила к получению (3R,5R,6S)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества (6,66 г, 94%). ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C31H42BNO2: ожидаемое 535,3; эксперимент 536,4 (M+H)+.
Стадия 4: (3R,5R,6S)-трет-бутил-3-аллил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат
[0180] Раствор (3R,5R,6S)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата (5,00 г, 9,34 ммоль) и ТМЭДА (10 мл, 65 ммоль, 7 экв.) в ТГФ (51 мл, 0,2М) охлаждали до -78°С и обрабатывали аллилйодидом (17 мл, 187 ммоль, 20 экв.) и бис(триметилсилил)амидом калия (47 мл, 0,9М в ТГФ, 46,7 ммоль, 5 экв.) по каплям и перемешивали в течение 30 минут. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. После определения завершения при помощи ТСХ реакцию гасили 0,5н. HCl (5-10 экв.), смесь разбавляли гептаном и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гексане, 6CV) приводила к получению (3R,5R,6S)-трет-бутил-3-аллил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (5,2 г, 96%). Rf 0,55 (30% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (7,39-7,14 (m, 10Н), 7,10 (dd. J1=5,4 Гц, J2=1,8 Гц, 1Н), 6,08 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,95-5,80 (m, 1H), 5,27-5,17 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 1Н), 2,89-2,76 (m, 1Н), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,78 (s, 12H), 0,46 (t, J=8,4 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для С34Н46BNO6: ожидаемое 575,3; эксперимент 574,3 (M+Н)+.
Стадия 5: (R)-метил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0181] В трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную подводом азота и холодильником с сухим льдом, помещали (3R,5R,6S)-трет-бутил-3-аллил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат (4,60 г, 8,00 ммоль) и ТГФ (10 мл). После охлаждения холодильника до -78°С и колбы до -45°С (CO2 (тв.), СН3CN) аммиак (80 мл) конденсировали в колбе. После завершения металлический литий (0,55 г, 80 ммоль, небольшие кусочки) осторожно добавляли в течение 10 минут. После перемешивания в течение еще 40 минут реакцию осторожно гасили NH4Cl (тв.) до образования прозрачного раствора. Баню удаляли, и аммиак оставляли испаряться в течение ночи. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 0,5н. HCl и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 50% метаноле в толуоле (80 мл, 0,1М) и обрабатывали TMSCHN2 (2,0М в гексане) до появления устойчивого бледно-желтого цвета. Когда анализ ТСХ показывал завершение реакции, избыток TMSCHN2 гасили уксусной кислотой до образования прозрачного раствора. Раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гептане, 6CV) приводила к получению (R)-метил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,9 г, 58%). Rf 0,46 (30% этилацетат в гептане); 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (5,70-5,52 (m, 1Н), 5,49-5,36 (m, 1H), 5,05 (dd, J1=13,8 Гц, J2=1,2 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,50 (dd, J1=13,8 Гц, J2=7,8 Гц, 1H), 2,29-2,10 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,42-1,26 (m, 4H), 1,23 (s, 12H), 0,74 (t, J=7,5 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C21H38BNO6: ожидаемое 411,3; эксперимент 412,3 (M+H)+.
Стадия 6: (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0182] Раствор (R)-метил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (1,90 г, 4,62 ммоль) в дихлорметане (90 мл, 0,05М) охлаждали до -78°С и обрабатывали озоном до появления бледного сине-серого цвета. После того, как анализ ТСХ показывал отсутствие исходных веществ, подвод озона заменяли на подвод азота и азот продували через раствор в течение 20 минут для удаления избытка озона. Трифенилфосфин (3,6 г, 13,8 ммоль, 3 экв.) добавляли за один раз, охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 4 часов. Раствор концентрировали и очищали путем ЖХСД (1-50% этилацетат в гептане, 6CV) с получением (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,28 г, 67%). Rf 0,55 (30% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (9,66 (s. 1H), 5,62 (br s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (br d, J=17,4 Гц, 1Н), 2,95 (d, J=17,4 Гц, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,70-1,54 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,39-1,24 (m, 4H), 0,74 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для С20Н36BNO7: ожидаемое 413,3; эксперимент 414,3 (M+H)+.
Стадия 7: (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0183] Раствор (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,148 г, 0,358 ммоль, 1,0 экв.) и (S)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)метанола (0,088 г, 0,54 ммоль, 1,5 экв.) в 1,2-дихлорэтане (0,34 мл, 0,5М) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,19 г, 0,90 ммоль, 2,5 экв.) за один раз. После перемешивания в течение 1,5 часов реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 (1 мл) и дополнительно перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли насыщенным водным NaCl (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии с элюированием 5% метанолом в хлороформе приводила к получению (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бледно-желтой маслянистой жидкости (0,187 г, 93%). Rf 0,52 (10% метанол в дихлорметане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (7,15-7,08 (m, 2Н), 7,07-6,98 (m, 2Н), 5,90 (s, 1H), 3,78 (d, J=16,2 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,60-3,47 (m, 2Н), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,56-2,38 (m, 2H), 2,37-2,23 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,43-1,26 (m, 3H), 1,23 (s, 12H), 1,22-1,16 (m, 1H), 0,99-0,82 (m, 2H), 0,74 (t, J=7,5 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для С30Н49BN2O7: ожидаемое 560,4; эксперимент 561,4 (M+Н)+.
Стадия 8: дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановой кислоты
[0184] Раствор (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,187 г, 0,334 ммоль) в 6н. HCl (5 мл) осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3×5 мл). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановой кислоты в виде беловатой пены (0,122 г, 89%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,26-7,08 (m, 4H), 3,89-375 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,41-3,18 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,99-2,75 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,84-1,60 (m, 2H), 1,31-1,16 (m, 2H), 1,15-1,00 (m, 2H), 0,66-0,50 (m, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C18H29BN2O5: ожидаемое 364,2; эксперимент 365,2 (M+H)+.
[0185] Пример 2: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0186] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (S)-2-(метоксиметил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ (3,68-3,50 (m, 3H), 3,50-3,39 (m, 1H), 3,38-3,10 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 4H), 1,35-1,16 (m, 3H), 1,16-1,00 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C14H29BN2O5: ожидаемое 316,2; эксперимент 317,2 (M+H)+.
[0187] Пример 3: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0188] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (R)-2-(метоксиметил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,67-3,35 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,08-2,91 (m, 3H), 2,25-1,55 (m, 8H), 1,36-1,16 (m, 3H), 1,16-1,00 (m, 1H), 0,63 (br s, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C14H29BN2O5: ожидаемое 316,2; эксперимент 317,2 (M+Н)+.
[0189] Пример 4: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0190] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что пиперидин-4-ол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,05-3,96 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,33-3,05 (m, 2H), 3,05-2,81 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 3H), 1,87-1,44 (m, 5H), 1,30-1,15 (m, 3H), 1,12-0,99 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C13H27BN2O5: 302,2; эксперимент 303,2 (M+Н)+.
[0191] Пример 5: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0192] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (S)-пиперидин-3-ол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,16-4,04 (m, 1H), 3,48-3,12 (m, 4H), 3,07-2,90 (m, 1H), 2,88-2,70 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,80-1,45 (m, 5H), 1,32-1,14 (m, 3H), 1,14-1,00 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,8 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C13H27BN2O5: 302,2; эксперимент 303,2 (M+H)+.
[0193] Пример 6: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((3,4-диметоксифенэтил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты
[0194] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((3,4-диметоксифенэтил)(метил)-амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что 2-(3,4-диметоксифенил)-N-метилэтанамин применяли в качестве амина на стадии 7. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 6,83-6,59 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,40-2,99 (m, 4H), 2,97-2,79 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,20-2,01 (m, 2H), 1,81-1,47 (m, 2H), 1,33-1,08 (3H), 1,07-0,96 (m, 1H), 0,61 (t, J=6,9 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C19H33BN2O6: 396,2; эксперимент 397,2 (M+H)+.
[0195] Пример 7: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0196] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (R)-пирролидин-3-илметанол применяли в качестве амина на стадии 7. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,70-3,18 (m, 5H), 3,16-2,88 (m, 3H), 2,11-1,85 (m, 3Н), 1,82-1,51 (3H), 1,30-1,14 m, 3H), 1,11-0,99 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C13H27BN2O5: 302,2; эксперимент 303,3 (M+1)+.
[0197] Пример 8: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-тиоморфолиноэтил)гексановой кислоты
[0198] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-тиоморфолиноэтил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что тиоморфолин применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,61-3,57 (m, 2Н), 3,30-3,17 (m, 1H), 3,16-2,99 (m, 3H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2Н), 2,29-2,14 (m, 2Н), 1,90-1,61 (m, 2Н), 1,30-1,15 (m, 3H), 1,12-0,95 (m, 1H), 0,78 (t, J=7,2 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C12H25BN2O4S: 304,2; эксперимент 305,2 (M+1)+.
[0199] Пример 9: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0200] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что 2-(пиперидин-4-ил)этанол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,51-3,30 (m, 3H), 3,30-3,02 (m, 2H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,88-2,60 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,90-1,63 (m, 6H), 1,64-1,40 (m, 1H), 1,40-1,28 (m, 2H), 1,28-1,10 (m, 3H), 1,11-0,93 (m, 1H), 0,61 (t, J=7,5 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C15H31BN2O5: 330,2; эксперимент 331,3 (M+1)+.
[0201] Пример 10: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0202] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (S)-пирролидин-2-илметанол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,85-3,75 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,34-3,12 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,22-2,07 (m, 3H), 2,10-1,75 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,45-1,30 (m, 3H), 1,28-1,10 (m, 1H), 0,72 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР+ МС: эксперимент m/z 267,1 (M-36+H)+.
[0203] Пример 11: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(метил-(фенэтил)амино)этил)гексановой кислоты
[0204] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(метил(фенэтил)амино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что N-метил-2-фенилэтанамин применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,45-7,38 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 3,51-3,36 (m, 3H), 3,25-3,13 (m, 1H), 3,09 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,45-1,33 (m, 2H), 1,26-1,12 (m, 2H), 0,78 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС: эксперимент m/z 319,1 (M-18+H)+, 301,1 (M-36+H)+.
[0205] Пример 12: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(((S)-2-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)этил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты
[0206] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(((S)-2-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)-этил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (S)-3-(1-гидрокси-2-(метиламино)этил)фенол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,33 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,02-6,86 (m, 3H), 5,14-5,08 (m, 1H), 3,52-3,23 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,27-2,15 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 3H), 1,30-1,15 (m, 2H), 0,78 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС: эксперимент m/z 333,1 (M-36+H)+, 315,1 (M-54+H)+.
[0207] Пример 13: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-[2-(пиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты
[0208] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-[2-(пиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что пиперидин применяли в качестве амина на стадии 7. Конечная стадия предложена ниже: раствор метилового эфира (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (182 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-[2-(пиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты в виде бесцветной пены (72 мг, 53%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,34 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,14 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,77 (t, J=12 Гц, 2Н), 2,19 (t, J=8,5 Гц, 2Н), 1,76 (m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,06 (m, 1H), 0,59 (t, J=7,5 Гц, 2Н).
[0209] Пример 14: Получение гидрохлорида (R)-2-амино-2-(4-боронобутил)пент-4-еновой кислоты
[0210] Гидрохлорид (R)-2-амино-2-(4-боронобутил)пент-4-еновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что стадии 6 и 7 не проводили. Конечная стадия предложена ниже: раствор (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бутил]пент-4-еновой кислоты (85 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (4 мл) перемешивали при 65°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением гидрохлорида (R)-2-амино-2-(4-боронобутил)пент-4-еновой кислоты в виде бесцветной пены (48 мг, 89%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 5,60 (m, 1H), 5,16 (m, 2Н), 2,60 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,78 (m, 2Н), 1,26 (m, 3H), 1,09 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,5 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C9H18BNO4: 215,1; эксперимент 216,1 (M+1)+.
[0211] Пример 15: Получение гидрохлорида (S)-2-амино-6-бороно-2-этилгексановой кислоты
Стадия 1: (3S,5R,6S)-трет-бутил-3-этил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат
[0212] Раствор (3R,5R,6S)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата (1,00 г, 1,87 ммоль) и ТМЭДА (2 мл, 13 ммоль, 7 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (9,4 мл, 0,2М) охлаждали до -78°С и обрабатывали этилйодидом (3 мл, 37 ммоль, 20 экв.) и бис(триметилсилил)амидом калия (9,4 мл, 0,9М в ТГФ, 9,4 ммоль, 5 экв.) по каплям. После дополнительного перемешивания в течение 30 минут при -78°С охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию считали незавершенной согласно анализу ТСХ и поэтому смесь повторно охлаждали до -78°С и дополнительно обрабатывали бис(триметилсилил)амидом калия (9,4 мл, 0,9М в ТГФ, 9,4 ммоль, 5 экв.) и этилйодидом (3 мл, 37 ммоль, 20 экв.). После завершения добавления баню удаляли и раствор перемешивали в течение ночи. После определения завершения при помощи ТСХ реакцию гасили 0,5н. HCl (5-10 экв.), разбавляли гептаном и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гептане, 6CV) приводила к получению (3S,5R,6S)-трет-бутил-3-этил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,68 г, 65%). Rf 0,40 (30% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,31-7,15 (m, 10Н), 7,08 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2,35-2,22 (m, 2H), 2,22-2,07 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,26-1,21 (m, 4H), 1,15 (s, 12H), 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,85 (t, J=6,8 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C33H46BNO6: 563,3; эксперимент 564,3 (M+1)+.
Стадия 2: (S)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0213] В трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную подводом азота и холодильником с сухим льдом помещали (3S,5R,6S)-трет-бутил-3-этил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат (0,57 г, 1,01 ммоль) и ТГФ (1 мл). После охлаждения холодильника до -78°С и колбы до -45°С (СО2 (тв.), CH3CN), аммиак (50 мл) конденсировали в колбу. После завершения металлический литий (0,07 г, 10 ммоль, небольшие кусочки) осторожно добавляли в течение 10 минут. После дополнительного перемешивания в течение 1 часа реакцию осторожно гасили NH4Cl (тв.) до получения прозрачного раствора. Баню удаляли и аммиак оставляли испаряться в течение ночи. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 0,5н. HCl и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 50% метаноле в толуоле (50 мл, 0,1 М) и обрабатывали TMSCHN2 (2,0 М в гексане) до появления устойчивого бледно-желтого цвета. Когда анализ ТСХ показывал завершение реакции, избыток TMSCHN2 гасили уксусной кислотой до получения прозрачного раствора. Раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гептане, 4CV) приводила к получению (S)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,283 г, 71%). Rf 0,88 (30% этилацетат в гептане); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C20H38BNO6: 399,3; эксперимент 400,3 (М+1)+.
Стадия 3: гидрохлорид (S)-2-амино-6-бороно-2-этилгексановой кислоты
[0214] Раствор (S)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,283 г, 0,709 ммоль) в 6н. HCl (5 мл) осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3×10 мл). Водный слой концентрировали с получением беловатого твердого вещества, которое растворяли в деионизованной воде (3 мл) и пропускали через колонку С-18 Isolute SPE (20 г), элюируя 10% метанолом в деионизованной воде (200 мл). Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении, перерастворяли в деионизованной воде (5 мл), замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением гидрохлорида (S)-2-амино-6-бороно-2-этилгексановой кислоты в виде белой пены (0,096 г, 67%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ (m, 4Н), 1,31-1,17 (m, 3Н), 1,13-0,97 (m, 1H), 0,794 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 0,63 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C8H18BNO4: 203,1; эксперимент 204,1 (M+1)+.
[0215] Пример 16: Получение гидрохлорида (R/S)-2-амино-6-бороно-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]гексановой кислоты
Стадия 1: этил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0216] Раствор этилового эфира N-(дифенилметилен)глицина (8,24 г, 30,8 ммоль) и 2-(4-бромбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (8,92 г, 33,9 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (77 мл, 0,4М) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (32,3 мл, 1,0М в ТГФ). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 8 часов. После определения завершения реакции путем ТСХ реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Быстрая очистка путем ЖХСД (1-15% этилацетат в гептане, содержащем 0,5% триэтиламина, 6CV) приводила к получению этил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (8,9 г, 64%). Rf 0,40 (30% этилацетат в гептане).
Стадия 2: этил-2-аллил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0217] Раствор этил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (2,79 г, 6,21 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (15 мл, 0,4М) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (6,8 мл, 1,0М в ТГФ). После перемешивания в течение 10 минут аллилбромид (2,25 г, 18,6 ммоль) добавляли в реакционную смесь, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После определения завершения реакции путем ТСХ реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-20% этилацетат в гептане, содержащем 0,5% триэтиламина, 6CV) приводила к получению этил-2-аллил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,81 г, 59%). Rf 0,52 (30% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,58-7,53 (m, 2H), 7,39-7,22 (m, 6H), 7,16-7,12 (m, 2H), 5,89-5,74 (m, 1H), 5,07 (dd, J1=15,3 Гц, J2=2,1 Гц, 1H), 5,05 (dd, J1=8,7 Гц, J2=2,1 Гц, 1H), 3,70 (q, J=7,5 Гц, 1Hдиастереотоп), 3,69 (q, J=7,2 Гц, 1Ндиастереотоп), 2,70 (dd, J1=7,2 Гц, J2=1,2 Гц, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,44-1,35 (m,2H), 1,35-1,23 (m, 2H), 1,19 (s, 12H), 1,10 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,78 (t,J=6,6 Гц, 2H).
Стадия 3: этил-2-аллил-2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0218] Раствор этил-2-аллил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,32 г, 0,65 ммоль) в диэтиловом эфире (3,4 мл, 0,2М) обрабатывали 1н. HCl (3 мл). После перемешивания в течение 16 часов слои разделяли и водную фазу разбавляли насыщенным водным K2СО3 и экстрагировали хлороформом с получением этил-2-аллил-2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,20 г, 94%). Rf 0,62 (10% метанол в дихлорметане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 5,76-5,60 (m, 1H), 5,18-5,07 (m, 2H), 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,54 (ddt, J1=13,5 Гц, J2=6,3 Гц, J3=1,2 Гц, 1H), 2,23 (dd, J1=13,5 Гц, J2=8,7 Гц, 1H), 1,8-1,68 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,60-1,46 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 3Н), 1,24 (s, 12H), 1,20-1,06 (m, 1H), 0,766 (t, J=7,8 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C17H32BNO4: 325,2; эксперимент 326,2 (M+H)+.
Стадия 4: этил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0219] Раствор этил-2-аллил-2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,0897 г, 0,276 ммоль) в этилацетате (0,6 мл, 0,5М) и насыщенном водном NaHCO3 (0,6 мл) обрабатывали ди-трет-бутилкарбонатом (0,090 г, 0,414 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 16 часов слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (0-20% этилацетат в гептане, 6CV) приводила к получению этил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,096 г, 82%). Rf 0,53 (30% этилацетат в гептане); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C22H40BNO6: 425,3; эксперимент 426,3 (М+Н)+.
Стадия 5: этиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты
[0220] Раствор этил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (650 мг, 1,53 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали озоном до появления бледного сине-серого цвета. После того, как анализ ТСХ показывал отсутствие исходных веществ, подвод озона заменяли на подвод азота, и азот продували через раствор в течение 20 минут для удаления избытка озона. Трифенилфосфин (1,20 г, 4,59 ммоль, 3 экв.) добавляли за один раз, охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 4 часов. Раствор концентрировали и очищали путем ЖХСД (0-40% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 9,64 (s, CHO, 1H), 5,60 (br, s, NH, 1H), 4,19 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 3,56 (d, J=17 Гц, 1H), 2,93 (d, J=17,5 Гц, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28-1,43 (m, 4H), 1,23 (t, J=7 Гц, 3Н), 1,21 (s, 12H), 0,72 (t, J=7,5 Гц, 2Н).
Стадия 6: этиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты
[0221] Раствор этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (100 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) и пирролидина (21 мг, 0,29 ммоль, 1,2 экв.) в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (125 мг, 0,59 мг) за один раз. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 (1 мл) и дополнительно перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли насыщенным водным NaCl (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии с элюированием 5% метанолом в хлороформе приводила к получению этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты в виде бледно-желтой маслянистой жидкости (92 мг, 83%). Rf 0,32 (10% метанол в дихлорметане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 5,67 (br, s, NH, 1H), 4,19 (m, 2H), 2,46-2,82 (m, 6H), 2,18 (m, 2H), 1,88 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26-1,41 (m, 3Н), 1,28 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,22 (s, 12H), 1,06 (m, 1H), 0,73 (t, J=7,5 Гц, 2H).
Стадия 7: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]гексановой кислоты
[0222] Раствор этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (98 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]гексановой кислоты в виде бесцветной пены (36 мг, 53%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,47 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,88 m, 2H), 2,12 (t, J=8 Гц, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,60-1,82 (m, 4H), 1,20 (m, 3Н), 1,04 (m, 1H), 0,59 (t, J=7 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C12H25BN2O4: ожидаемое 272,2; эксперимент 273,2 (M+H)+.
[0223] Пример 17: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]гексановой кислоты
[0224] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(1-пиперидинил)пиримидин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R/S)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (126 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (80 мг, 83%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,47 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 3,48-3,76 (m, 4H), 3,14-3,40 (m, 6Н), 2,29 (t, J=8 Гц, 2Н), 1,81 (m, 2Н), 1,28 (m, 3H), 1,11 (m, 1Н), 0,62 (t,J=7,5 Гц, 2Н).
[0225] Пример 18: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((карбоксиметил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты
[0226] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((карбоксиметил)(метил)амино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(метиламино)уксусную кислоту применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R/S)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(2-этоксикарбонилметил-метиламино)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (138 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали и жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (72 мг, 76%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,94 (s, 2Н), 3,37 (m, 1Н), 3,20 (m, 1Н), 2,83 (s, 3H), 2,24 (t, J=8 Гц, 2Н), 1,66-1,88 (m, 2Н), 1,27 (m, 3H), 1,11 (m, 1Н), 0,63(t, J=7,5 Гц,2Н).
[0227] Пример 19: Получение дигидрохлорида (R/S)-2-амино-2-[2-(бензилэтиламино)этил]-6-бороногексановой кислоты
[0228] Дигидрохлорид 2-амино-2-[2-(бензилэтиламино)этил]-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что этилбензиламин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R/S)-2-[2-(бензилэтиламино)этил]-2-трет-бутоксикарбониламино-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (104 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (41 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,36 (s, 5Н), 4,31 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,96-3,29 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,43 (t, J=8 Гц, 1H), 1,21 (t, J=6,5 Гц, 3Н), 0,89-1,20 (m, 4H),), 0,59 (m, 2H); MC (+CI): m/z C17H29BN2O4: ожидаемое 336,2; эксперимент 337,2 (M+Н)+, 319 (M+H-H2O)+.
[0229] Пример 20: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-{2-[бензил-(2-гидроксиэтил)амино]этил}-6-бороногексановой кислоты
[0230] Дигидрохлорид 2-амино-2-{2-[бензил-(2-гидроксиэтил)амино]этил}-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(бензиламино)этанол применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира 2-{2-[бензил-(2-гидроксиэтил)-амино]этил}-2-трет-бутоксикарбониламино-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (111 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (48 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,35 (s, 5H), 4,11-4,25 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,06-3,34 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,18 (m, 4H), 0,56 (m, 2H); MC (+CI): m/z C17H29BN2O5: ожидаемое 352,2; эксперимент 371,2 (M+Н+H2O)+, 353,2 (M+H)+, 335,2 (M+Н-H2O)+.
[0231] Пример 21: Получение дигидрохлорида (R/S)-1-[(3-амино-7-бороно-3-карбокси)гептил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
[0232] Дигидрохлорид 1-[(3-амино-7-бороно-3-карбокси)гептил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что этил-пиперидин-4-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(4-метилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (106 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (34 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,84-3,08 (m, 3H), 2,58 (tt, J1=12 Гц, J2=3,5 Гц, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,75 (m, 5H), 1,26 (m, 3H), 1,10 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H).
[0233] Пример 22: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты
[0234] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что пиперидин-4-илметанол применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (78 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (20 мг, 53%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J=6 Гц, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,19 (2H, t, J=8,5 Гц), 1,86 (m, 2H), 1,60-1,78 (m, 3Н), 1,20-1,36 (m, 5H), 1,09 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C12H25BN2O4: ожидаемое 272,2; эксперимент 273,2 (M+H)+.
[0235] Пример 23: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты
[0236] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что N,N-диэтилпиперидин-3-карбоксамид применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (2R/S,3′′R/S)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (128 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением диастереомерной смеси титульных соединений в виде бесцветной пены (54 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,46 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,62-1,92 (6Н, m), 1,28 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,06 (m, 1H), 0,93 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C18H36BN3O5: ожидаемое 385,3; эксперимент 386,2(M+H)+, 368,2 (M+Н-H2O)+.
[0237] Пример 24: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-морфолин-4-ил)этил)гексановой кислоты
[0238] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-морфолин-4-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что морфолин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R)-2-трет-бутоксикарбокиламино-2-(2-морфолин-4-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (102 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (61 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,96 (d, J=12,5 Гц, 2H), 3,66 (t, J=12,5 Гц, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,64-1,82 (m, 2H), 1,26 (m, 3Н), 1,08 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,0 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C12H25BN2O5: ожидаемое 288,2; эксперимент 289,2 (M+H)+.
[0239] Пример 25: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил]-6-бороногексановой кислоты
[0240] Дигидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил]-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-бензилпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира 2-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил]-2-трет-бутоксикарбониламино-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (95 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (42 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,24 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,44 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,16 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,76 (m, 5H), 1,24 (m, 5H), 1,09 (m, 1H), 0,61 (t, J=7,0 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C20H33BN2O4: ожидаемое 376,3; эксперимент 377,2 (M+Н)+, 359,2 (M+Н-H2O)+.
[0241] Пример 26: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]гексановой кислоты
[0242] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (108 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (66 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 6,75 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,39 (d, J=15 Гц, 1H), 4,14 (d, J=15 Гц, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,18-3,46 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,31 (t, J=8 Гц, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 1,12 (m, 1H), 0,64 (m, 2H); МС (+CI): m/z C19H31BN2O6: ожидаемое 394,2; эксперимент 395,5 (M+H)+, 377,4 (M+H-Н2О)+, 359,4 (M+H-2H2O)+.
[0243] Пример 27: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-метоксибензил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты
[0244] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-метоксибензил)(метил)амино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-метоксифенил)-N-метилметанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-MeOH, 300 МГц) δ 7,47 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 4,40 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 4,27 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 2,82 (s, 3H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,44-1,23 (m, 6H), 0,82 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H29B2NO5 m/z [353,6 (М+Н)].
[0245] Пример 28: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановой кислоты
[0246] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-MeOH, 300 МГц) δ 7,67-7,64 (m, 1Н), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 6,14 (s, 1Н), 2,97-2,71 (m, 2H), 2,49 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,59-1,19 (m, 8H), 0,84 (t, J=7,8 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H29B1N2O4 m/z [325,5 (M+1)-2H2O].
[0247] Пример 29: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановой кислоты
[0248] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-MeOH, 300 МГц) δ 7,42 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=5,1 Гц, 1Н). 3,60-3,53 (m, 2H), 2,50 (t, J=8,1 Гц, 2H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,59-1,21 (m, 10Н), 0,84 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H25B1N2O4S1 m/z [305,1 (M+1)-2H2O].
[0249] Пример 30: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановой кислоты
[0250] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло-[4,3-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3(2Н)-он применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-МеОН, 300 МГц) δ 7,23-7,08 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,54 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 2,08-1,89 (m, 4H), 1,50-1,28 (m, 8H), 0,84 (t, J=6,9 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H25B1N2O5 m/z [341,3 (M+1)].
[0251] Пример 31: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановой кислоты
[0252] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-MeOH, 300 МГц) δ 7,42 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,92 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,80 (s, 3Н), 2,88 (s, 2H), 2,50-2,43 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 4H), 1,59-1,23 (m, 8H), 0,84 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H31B1N2O5 m/z [373,5 (М+1)-H2O].
[0253] Пример 32: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0254] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,55-3,30 (m, 9Н), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,30-2,11 (m, 2H), 1,88-1,62 (m, 2H), 1,31-1,14 (m, 3Н), 1,14-0,99 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H26BN3O4 m/z [288,2 (M+1)].
[0255] Пример 33: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0256] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (S)-2-(метоксиметил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,63-3,38 (m, 5H), 3,21 (s, 3Н), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,24-1,60 (m, 8H), 1,32-1,17 (m, 3Н), 1,15-0,98 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H29BN2O5 m/z [317,2 (M+1)].
[0257] Пример 34: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты
[0258] Дигидрохлорид 2-амино-2-(2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-бензилпиперидин-4-ол применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,20-7,01 (m, 5H), 3,32-3,10 (m, 3Н), 3,06-2,90 (m, 3Н), 2,61 (s, 2H), 2,16 (t, J=8,4 Гц, 2H), 1,81-1,64 (m, 4H), 1,57 (d, J=14,7 Гц, 2H), 1,27-1,12 (m, 3Н), 1,09-0,95 (m, 1H), 0,55 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H33BN2O5 m/z [393,2 (M+1)].
[0259] Пример 35: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0260] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-метилпиперазин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,90-3,12 (m, 9H), 2,84 (s, 3Н), 2,30-2,11 (m, 2H), 1,87-1,63 (m, 3H), 1,33-1,14 (m, 3H), 1,14-0,97 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H28BN3O4 m/z [302,2 (M+1)].
[0261] Пример 36: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановой кислоты
[0262] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,22-7,10 (m, 3H), 4,45 ((dАВ, J=15,0 Гц, 1H), 4,21 (dAB, J=15,0 Гц, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,48-3,00 (m, 4H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,92-1,69 (m, 3H), 1,35-1,20 (m, 3H), 1,18-1,03 (m, 1H), 0,62 (t, J=6,9 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H27BN2O4 m/z [335,2 (M+1)].
[0263] Пример 37: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(диэтиламино)этил)гексановой кислоты
[0264] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(диэтиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что диэтиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,28-3,14 (m, 1H), 3,06 (q, J=7,2 Гц, 4H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 1,89-1,68 (m, 2H), 1,31-1,17 (m, 3H), 1,09 (t, J=7,2 Гц, 6Н), 1,08-0,98 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C12H27BN2O4 m/z [275,2 (M+1)].
[0265] Пример 38: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0266] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что пиперидин-4-он применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,54-3,47 (m, 2H), 3,32 (dt, J=5,0, 6,0 Гц, 1H), 3,15-3,07 (m, 3H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,01-1,84 (m, 5H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,37-1,27 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H25BN2O5 m/z [283,6 (M+1-18) 7%, 265,5 (M+1-2×18) 100%].
[0267] Пример 39: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0268] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(трифторметил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(трифторметил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,63 (t, J=12,0 Гц, 2H) 3,31 (ddd, J1=12,0 Гц, J2=10,0 Гц, J3=6,0 Гц, 1H), 3,11 (ddd, J1=12,0 Гц, J2=11,0 Гц, J3=6,0 Гц, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 3H), 1,37-1,27 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2H). 19F ЯМР - 73,45 (s, 3F). ИЭР МС эксперимент C14H26BF3N2O4 m/z [337,6 (М+1-18) 13%, 319,5 (M+1-2×18) 100%].
[0269] Пример 40: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0270] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (S)-1,2′-метилендипирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде моногидрата тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,89-3,81 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 4H), 3,53 (dd, J1=12,0 Гц, J2=4,0 Гц, 1H), 3,43 (dd, J1=12,0 Гц, J2=6,0 Гц, 1H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,16-2,01 (m, 4H), 1,94-1,83 (m, 4H), 1,76-1,71 (m, 1H), 1,37-1,32 (m, 3H), 1,18-1,09 (m, 1H), 0,69 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H34BN3O4 m/z [338,7 (M+1-18) 29%, 320,6 (M+1-2×18) 100%, 336,7 (M-1-18) 100%].
[0271] Пример 41: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0272] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-метоксипиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1H ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,60-3,49 (m, 2H), [3,29 (s, 1й конформер), 3,26 (s, 2й конформер), 3H], 3,33-3,24 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 3H), 1,19-1,09 (m, 1H), 0,68 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H29BN2O5 m/z [299,6 (M+1-18) 15%, 281,5 (М+1-2×18) 100%, 297,6 (M-1-18) 75%].
[0273] Пример 42: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(2-(бензофуран-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты
[0274] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(2-(бензофуран-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(бензофуран-2-ил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,62 (dd, J1=8,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (dd, J1=8,0 Гц, J2=4,0 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), [7,12 (s, 1й диастереомер), 7,09 (s, 2й диастереомер), 1H], 4,78-4,61 (m, 3H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,25-3,12 (m, 1H), 2,52-2,40 (m, 2H), 2,30-2,12 (m, 3H), [1,97-1,93 (m, 1й диастереомер), 2,05-2,00 (m, 2й диастереомер), 1H], 1,28-1,00 (m, 4H), [0,55-0,43 (m, 1й диастереомер), 0,81-0,62 (m, 2й диастереомер), 2H]. ИЭР МС эксперимент C20H29BN2O5 m/z [371,6 (M+1-18) 16%, 353,6 (M+1-2×18) 100%].
[0275] Пример 43: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты
[0276] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)-амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(метиламино)этанол применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,81 (brt, J=5,0 Гц, 2H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,36-3,13 (m, 3H), [2,84 (s, 1й ротамер), 2,83 (s, 2й ротамер), 3H], 2,27 (brt, J=7,0 Гц, 2H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 3H), 1,18-1,13 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C11H25BN2O5 m/z [277,6 (M+1) 5%, 259,6 (M+1-18) 25%, 241,5 (M+1-2×18) 100%, 257,6 (M-1-18) 100%].
[0277] Пример 44: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0278] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3,3-дифторпирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,95-3,85 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,54 (ddd, J1=12,0 Гц, J2=10,0 Гц, J3=6,0 Гц, 1Н), 3,35 (ddd, J1=12,0, J2=10,0, J3=5,0 Гц, 1Н), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,79 (ddd, J1=15,0, J2=12,0, J3=5,0 Гц, 1Н), 1,40-1,32 (m, 3H), 1,22-1,15 (m, 1Н), 0,73 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H23BF2N2O4 m/z [291,5 (M+1-18) 17%, 273,5 (M+1-2×18) 100%, 307,6 (M-1) 29%, 289,5 (M-1-18) 100%].
[0279] Пример 45: Получение дигидрохлорида 2-(2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-2-амино-6-бороногексановой кислоты
[0280] Моногидрат дигидрохлорида 2-(2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-2-амино-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-фенилпиперидин-4-ил)этанон применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,27-7,44 (m, 5H), 3,64-3,60 (m, 1Н), 3,56-3,52 (m, 1Н), 3,33-3,08 (m, 2H), 3,04-2,89 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 1Н), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 1Н), [1,93 (s, 1й конформер), 1,91 (s, 2й конформер), 3H], 1,88-1,69 (m, 2H), 1,37-1,25 (m, 3H), 1,16-1,09 (m, 1H), [0,69 (t, J=7,0 Гц, 1й конформер), 0,67 (t, J=7,0 Гц, 2й конформер), 2H]. ИЭР МС эксперимент C21H33BN2O5 m/z [387,7 (M+1-18) 30%, 369,6 (M+1-2×18) 100%].
[0281] Пример 46: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0282] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(трифторметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (R)-2-(трифторметил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 4,44-4,34 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), [3,54-3,47 (m, 1й диастереомер), 3,69-3,65 (m, 2й диастереомер), 1H], [3,37-3,32 (m, 1й диастереомер), 3,46-3,41 (m, 2й диастереомер), 1H], 3,29-3,19 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 3H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,0 Гц, 2Н). 19F ЯМР [-71,29 (s, 1й диастереомер), -71,06 (s, 2й диастереомер), 3F]. ИЭР МС эксперимент C13H24BF3N2O4 m/z [323,5 (M+1-18) 10%, 305,5 (M+1-2×18) 100%, 321,5 (M-1-18) 100%].
[0283] Пример 47: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0284] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-фторпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1H ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 5,00 (brd, J=47 Гц, 0,7Н), 4,85 (d sept, J=47 Гц, 0,08Н), 3,65-3,58 (m, 0,3H), 3,48-3,44 (m, 1,5H), 3,37-3,33 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1,5H), 3,19-3,14 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 0,3H), 2,34-2,26 (m, 2Н), 2,24-2,20 (m, 2Н), 2,05-1,88 (m, 3H), 1,81 (ddd, J=14,0, 12,0, 4,0 Гц, 1H), 1,40-1,32 (m, 3H), 1,22-1,16 (m, 1H), 0,73 (t, J=7,0 Гц, 2Н). 19F ЯМР [-188.10 - -188,05 (m, 1й конформер), -177.96 - -177,87 (m, 2й конформер), 1F].
[0285] Пример 48: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-фтор-3-(трифторметил)бензил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты
[0286] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-фтор-3-(трифторметил)-бензил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-N-метилметанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ [7,80 (brs, 1й ротамер), 7,79 (brs, 2й ротамер), 1Н], 7,75-7,69 (m, 1Н), 7,36 (dd, J1=10,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (m, 1Н), 4,32-4,23 (m, 1Н), 3,43-3,37 (m, 1Н), 3,13-3,05 (m, 1Н), 2,79 (brs, 2й ротамер), 3Н], [2,76 (brs, 1й ротамер), 2,26 (dt, J1=16,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1Н), 2,18-2,06 (m, 1Н), 1,86-1,66 (m, 1Н), 1,46-0,98 (m, 5H), 0,69-0,57 (m, 2H). 19F ЯМР -112,29 (q, J=14,0 Гц, 1F), -60,85 (d, J=14,0 Гц, 3F). ИЭР МС эксперимент C17H25BF4N2O4 m/z [391,5 (M+1 -18) 33%, 373,6 (M+1-2×18) 100%].
[0287] Пример 49: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0288] Моногидрат тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-метил-1,4-диазепан применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,77-3,68 (m, 2 Н), 3,55-3,51 (m, 3Н), 3,47-3,41 (m, 2H), 3,28 -3,23 (m, 1Н), 2,91 (s, 3Н), 2,29-2,23 (m, 3Н), 2,21-2,14 (m, 1Н), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,76-1,71 (m, 1Н), 1,37-1,27 (m, 3Н), 1,18-1,10 (m, 1Н), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H30BN3O4 m/z [298,5 (M+1-18) 6%, 280,5 (M+1-2×18) 100%, 268,5 (M+1-3×18) 5%].
[0289] Пример 50: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0290] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(2-метоксифенил)пиперазин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,15 (ddd, J1=8,0 Гц, J2=8,0 Гц, J3=1,0 Гц, 1Н), 7,09 (dd, J1=8,0 Гц, J2=1,0 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,95 (dd, J1=8,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1Н), 3,78 (s, 3Н), 3,52-3,34 (m, 8H), 2,34-2,24 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,37-1,29 (m, 3Н), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H32BN3O5 m/z [376,6 (M+1-18) 10%, 358,7 (M+1-2×18) 100%].
[0291] Пример 51: Получение тетрагидрохлорида 2-амино-2-(2-(бис(2-аминоэтил)-амино)этил)-6-бороногексановой кислоты
[0292] Тетрагидрохлорид 2-амино-2-(2-(бис(2-аминоэтил)амино)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутил-2,2′-азандиилбис(этан-2,1-диил)дикарбамат применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде моногидрата тетрагидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,15-3,12 (m, 4H), 3,00-2,92 (m, 5Н), 2,77 (ddd, J1=14,0 Гц, J2=7,0 Гц, J3=6,0 Гц, 1H), 2,07 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,86 (ddd, J1=18,0 Гц, J2=14,0 Гц, J3=4,0 Гц, 1H), 1,76 (ddd, J1=18,0 Гц, J2=14,0 Гц, J3=4,0 Гц, 1H), 1,37-1,32 (m, 3Н), 1,17-1,09 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H29BN4O4 m/z [287,6 (M+1-18) 5%, 269,5 (M+1-2×18) 100%, 303,6 (M-1) 28%, 285,6 (M-1-18) 100%].
[0293] Пример 52: Получение дигидрохлорида 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
[0294] Моногидрат дигидрохлорида 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-2-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что пиперидин-2-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,98-3,88 (m, 1й конформер), 1H), 3,64 (brd, J=13,0 Гц, 1H), 3,44 (dt, J1=13,0 Гц, J2=6,0 Гц, 2й конформер), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,10 (dt, J1=13,0 Гц, J2=5,0 Гц, 2й конформер), 1H], [3,03-2,96 (m, 1й конформер), 2,42-2,36 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,24 (brd, J=14,0 Гц, 1H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 3Н), 1,21-1,16 (m, 1H), 0,72 (t; J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C12H29BN4O4 m/z [317,5 (M+Na+-2 x 18) 11%, 313,6 (M+1-18) 17%, 295,6 (M+1-2×18) 100%, 329,5 (M-1) 6%, 311,6 (M-1-18) 100%].
[0295] Пример 53: Получение дигидрохлорида 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-3-карбоновой кислоты
[0296] Моногидрат дигидрохлорида 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-3-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (R)-пиперидин-3-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ (два диастереомера + два конформера) 3,78 (brt, J=12,0 Гц, 0,35Н), 3,73 (brt, J=12,0 Гц, 0,65Н), 3,54 (brt, J=14,0 Гц, 0,65Н), 3,43 (brt, J=14,0 Гц, 0,35Н), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 1H), 3,05-2,80 (m, 2Н), 2,40-2,19 (m, 2Н), 2,17-2,11 (m, 1H), 2,02 (brd, J=15,0 Гц, 0,65Н), 1,94-1,67 (m, 3,70H), 1,55 (ddd, J1=16,0 Гц, J2=13,0 Гц, J3=4,0 Гц, 0,65Н), 1,39-1,33 (m, 3H), 1,22-1,15 (m, 1H), 0,74 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C12H29BN4O4 m/z [317,4 (M+Na+-2 x 18) 5%, 313,6 (M+1-18) 10%, 295,6 (M+1-2×18)100%, 311,6 (М-1-18)100%].
[0297] Пример 54: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0298] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(диметилкарбамоил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (S)-N,N-диметилпирролидин-2-карбоксамид применяли в качестве амина на стадии 6. ИЭР МС эксперимент C13H26BN3O5 m/z [298,5 (M+1-18) 15%, 280,5 (M+1-2×18) 55%, 235,5 (M+1-2×18-45) 100%].
[0299] Пример 55: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(изопропиламино)этил)гексановой кислоты
[0300] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(изопропиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что изопропиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,26 (sept, J=6,0 Гц, 1Н), 3,10-3,0,5 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,12 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,80-1,71 (m, 2Н), 1,34-1,27 (m, 3H), 1,19 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,11-1,07, (m, 1H), 0,58 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C11H25BN2O4 m/z [261,6 (M+1) 3%, 243,5 (M+1-18) 30%, 225,5 (M+1-2×18) 100%, 207,5 (M+1-3×18) 62%, 501,9 (2M-1-18) 13%, 259,6 (M-1) 23%, 241,5 (M-1-18) 100%].
[0301] Пример 56: Получение дигидрохлорида (3S)-1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-3-карбоновой кислоты
[0302] Моногидрат дигидрохлорида (3S)-1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (S)-этил-пиперидин-3-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ (два диастереомера + два конформера) 3,79 (brt, J=12,0 Гц, 0,35Н), 3,74 (brt, J=12,0 Гц, 0,65Н), 3,55 (brt, J=12,0 Гц, 0,65Н), 3,44 (brt, J=12,0 Гц, 0,35Н). 3,41-3,33 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 2Н), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,42-2,11 (m, 3H), 2,03 (brd, J=14,0 Гц, 0,65Н), 1,94-1,70 (m, 3,80Н), 1,57 (dq, J=13,0, 4,0 Гц, 0,65Н), 1,40-1,32 (m, 3H), 1,24-1,15 (m, 1H), 0,74 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C11H27BN2O6 m/z [313,6 (M+1-18) 10%, 295,5 (M+1-2×18) 100%, 277,5 (M+1-3×18) 15%].
[0303] Пример 57: Получение 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
[0305] Моногидрат дигидрохлорида (2-(2-(4-ацетил-4-метилпиперидин-1-ил)этил)-2-амино-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-метилпиперидин-4-ил)этанон применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ (два конформера в соотношении 3/1) 3,48-3,40 (m, 2H), 3,34-3,21 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 0,5H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 1,5H), 2,28 (d, J=14,0 Гц, 1,5Н), 2,23-2,19 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 0,5H), 1,88-1,82 (m, 1,5H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,61 (t, J=14,0 Гц, 1,5Н), 1,34-1,27 (m, 3H), [1,25 (s, 1й конформер), 1,18 (s, 2й конформер), 3H], 1,16-1,10 (m, 1H), 0,69 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H29BN2O6 m/z [327,6 (M+1-18) 13%, 309,6 (M+1-2×18) 100%, 291,6 (M+1-3×18) 10%, 325,6 (M-1-18) 100%, 307,6 (M-1-2×18) 37%].
[0306] Пример 58: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)этил)гексановой кислоты
[0307] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,26-7,24 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 2H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,35 (dd, J1=17,0 Гц, J2=7,0 Гц, 2H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 3,04 (dd, J1=17,0 Гц, J2=4,0 Гц, 2H), 2,18 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 3H), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,71 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H26BFN2O4 m/z [317,5 (M+1-18) 28%, 299,6 (M+1-2×18) 100%, 281,5 (M+1-3×18) 31%, 333,5 (M-1) 28%, 315,5 (M-1-18) 100%].
[0308] Пример 59: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0309] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что азетидин-3-ол применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 4,65-4,60 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,10-4,08 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,48-3,37 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O5 m/z [275,5 (M+1) 5%, 257,5 (M+1-18) 11%, 239,4 (M+1-2×18) 100%, 273,5 (M-1) 10%, 255,5 (M-1-18) 100%].
[0310] Пример 60: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-бутилциклопропиламино)этил)гексановой кислоты
[0311] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-бутилциклопропиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-бутилциклопропанамин применяли в качестве амина на стадии 6, и реакция проходила с образованием дигидрата. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,33-3,27 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,15 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 3H), 1,26 (brs, 4H), 1,17-1,11 (m, 1H), 0,89 (s, 2H), 0,79-0,77 (m, 5H), 0,70 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H31BN2O4 m/z [297,6 (M+1-18) 22%, 279,5 (M+1-2×18) 100%, 261,6 (M+1-3×18) 17%, 313,6 (M-1) 19%, 295,6 (M-1-18) 100%]. Элементный анализ, расчет для C15H31BN2O4×2HCl×2H2O: С, 42,57; Н, 8,81; N, 6,62. Эксперимент С, 41,19; Н, 8,24; N, 6,57.
[0312] Пример 61: Получение 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-(4-метоксибензил)циклопропиламино)этил)гексановой кислоты
[0313] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-(4-метоксибензил)циклопропиламино)-этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что 1-(4-метоксифенил)циклопропанамин применяли в качестве амина на стадии 6, и реакция проходила с образованием дигидрата. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,26 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 3,29-3,249 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,97 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,93 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,07-2,00 (m, 2Н), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 2Н), 1,27-1,21 (m, 1H), 1,12-1,07 (m, 1H), 1,00 (s, 2Н), 0,94 (s, 2Н), 0,69 (t, J=8,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C19H31BN2O5 m/z [361,6 (M+1-18) 16%, 343,6 (M+1-2×18) 100%, 325,5 (M+1-3×18) 16%, 377,7 (M-1) 17%, 359,6 (M-1-18) 100%], Элементный анализ, расчет для C19H31BN2O5×2HCl×2H2O: С, 46,84; Н, 7,65; N, 5,75, Эксперимент С, 46,94; Н, 7,58; N, 5,95.
[0314] Пример 62: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)этил)гексановой кислоты
[0315] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,23 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,86 (d, J=5,0 Гц, 1H), [4,64 (d, J=14,0 Гц), 4,34 (d, J=14,0 Гц), 2Н, система АВ], 3,77-3,73 (m, 1H), 3,55-3,37 (m, 2Н), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,99 (brs, 2H), 2,35-2,30 (m, 2Н), 1,88-1,93 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,29-1,39 (m, 3Н), 1,12-1,19 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C15H25BN2O4S m/z [341,5 (M+1) 1%, 323,5 (M+1-18) 12%, 305,5 (M+1-2×18) 100%, 661,9 (2M-1-18) 4%, (339,5 (M-1) 34%, 321,5 (M-1-18) 100%].
[0316] Пример 63: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дифторфенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты
[0317] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дифторфенил)-пропиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-(3,4-дифторфенил)пропан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,13-7,00 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 3H), 2,60 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,15 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,96-1,73 (m, 4H), 1,36-1,25 (m, 3H), 1,22-1,06 (m, 1H), 0,68 (t, J=7,0 Гц, 2Н). 19F ЯМР -142,00 (d, J=22,0 Гц, 1F), -138,58 (d, J=22,0 Гц, 1F). ИЭР МС эксперимент C17H27BF2N2O4 m/z [355,6 (M+1-18) 20%, 337,6 (M+1-2×18) 90%, 319,5 (M+1-3×18) 100%, 371,6 (M-1) 20%, 353,6 (M-1-18) 100%].
[0318] Пример 64: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты
[0319] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2-хлор-5-(трифторметил)-фенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-пропан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,79 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,13 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,91 (tt, J=8,0, 8,0 Гц, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 3H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,0 Гц, 2H). 19F ЯМР -61,66 (s, 3F). ИЭР МС эксперимент C18H27BC1F3N2O4 m/z [421,6/423,6 (M+1-18) 38%, 403,6/405,6 (M+1-2×18) 75%, 367,6 (M+1-2×18-Cl-) 100%, 437,6/439,7 (M-1) 30%, 419,6/421,6 (M-1-18) 100%, 383,6 (M-1-18-Cl-) 30%].
[0320] Пример 65: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3-метоксифенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты
[0321] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3-метоксифенил)-пропиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-(3-метоксифенил)пропан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,16-7,13 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 3Н), 3,64 (s, 3H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,93-2,83 (m, 3H), 2,53 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,06 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,85-1,75 (m, 3H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,27-1,17 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,60 (t, J=8,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C18H31BN2O5 m/z [389,7 (M+Na+) 5%, 331,6 (M+1-2×18) 70%, 313,6 (M+1-3×18) 100%].
[0322] Пример 66: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2,4-дихлорфенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты
[0323] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2,4-дихлорфенил)пропиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-(2,4-дихлорфенил)пропан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 2Н), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 3H), 2,58 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,11 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,84-1,74 (m, 3H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,25-1,15 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,56 (t, J=7,0 Гц, 2Н). 13С ЯМР (D2O) δ 23,24, 25,07, 25,10, 29,00, 31,30, 35,05, 42,84, 47,52, 62,48, 125,78, 127,14, 128,84, 131,25, 132,65, 133,84, 136,37, 172,94. ИЭР МС эксперимент C17H27BCl2N2O4 m/z [387,5 (M+1-18) 20%, 369,5 (M+1-2×18) 100%, 385,5 (M-1-18) 100%], Элементный анализ, расчет для C17H27BCl2N2O4: С, 42,67; Н, 6,06; N, 5,85). Эксперимент: С, 42,53; Н, 6,00; N, 5,68.
[0324] Пример 67: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(трет-бутиламино)этил)гексановой кислоты
[0325] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(трет-бутиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,11-3,05 (m, 1H), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 3H), 1,17 (s, 9H), 1,09-1,02 (m, 1H), 0,61 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H27BN2O4 m/z [239,5 (M+1-2×18) 100%, 255,5 (M-1-18) 90%].
[0326] Пример 68: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопропиламино)этил)гексановой кислоты
[0327] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопропиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что циклопропанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,32-3,25 (m, 1H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 3H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,81-0,76 (m, 4H), 0,75-0,68 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z [223,4 (M+1-2×18) 30%, 205,4 (M+1-3×18), 60%, 239,5 (M-1-18) 100%].
[0328] Пример 69: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксибензиламино)этил)гексановой кислоты
[0329] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксибензиламино)-этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (4-метоксифенил)метанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,28 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,70 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,09 (d, J=14,0 Гц, 1H), 4,06 (d, J=14,0 Гц, 1H), 3,69 (s, 3Н), 3,19-3,14 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,16 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,82-1,77 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 3H), 1,10-1,02 (m, 1H), 0,61 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C16H27BN2O5 m/z [319,6 (M-1-18) 100%, 321,5 (M+1-18) 60%, 303,6 (M+1-2×18) 100%].
[0330] Пример 70: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(бензиламино)этил)-6-бороногексановой кислоты
[0331] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(бензиламино)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что бензиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,42-7,38 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 4H), 4,13 (s, 2Н), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,18 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 3H), 1,10-1,06 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C15H25BN2O4 m/z [273,5 (M+1-2×18) 80%, 255,6 (M+1-3×18) 100%].
[0332] Пример 71: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты
[0333] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде моногидрата тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,58-3,52 (m, 4H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,89 (s, 9H), 2,33-2,23 (m, 2Н), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,18-1,13 (m, 1H), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C13H30BN3O4 m/z [268,5 (M+1-2×18) 100%, 286,6 (M+1-18) 7%].
[0334] Пример 72: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопентиламино)этил)гексановой кислоты
[0335] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопентиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что циклопентанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,55-3,43 (m, 1H), 3,20-3,13 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,36-1,25 (m, 3H), 1,18-1,08 (m, 1H), 0,60-0,71 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H27BN2O4 m/z [251,5 (M+1-2×18) 100%, 233,5 (M+1-3×18) 70%].
[0336] Пример 73: Получение тригидрохлорида 2-амино-2-(2-((2-аминоэтил)(бензил)амино)этил)-6-бороногексановой кислоты
[0337] Тригидрохлорид 2-амино-2-(2-((2-аминоэтил)(бензил)амино)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутил-2-(бензиламино)этилкарбамат применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде моногидрата тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,50-7,43 (m, 5H), [4,52 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,22 (d, J=13,0 Гц, 1H), система АВ], 3,56-3,50 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 4H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,31 (dt, J1=16,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,39-1,22 (m, 2H), 1,14-1,04 (m, 3H), 1,01-0,91 (m, 1H), 0,57 (t, J=6,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H30BN3O4 m/z [316,5 (M+1-2×18) 100%, 298,6 (M+1-3×18) 20%, 332,6 (M-1-18) 100%].
[0338] Пример 74: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-изопропоксибензил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты
[0339] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-изопропоксибензил)-(метил)амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-изопропоксифенил)-N-метилметанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ [7,36 (d, J=9,0 Гц, 2й ротамер), 2Н, 7,34 (d, J=9,0 Гц, 1й ротамер)], 6,99 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 4,67-4,61 (m, 1H), [4,30 (d, J=13,0 Гц, 1й ротамер), 4,28 (d, J=13,0 Гц, 2й ротамер), 1H], [4,16 (d, J=13,0 Гц, 1й конформер), 4,09 (d, J=13,0 Гц, 2й конформер), 1H], 3,24-3,14 (m, 1H), [3,05-3,11 (m, 2й ротамер), 2,96-3,01 (m, 1й ротамер), 1H], [2,78 (s, 1й ротамер), 2,73 (s, 2й ротамер), 3Н], 2,31-2,21 (m, 1H), [2,15-2,09 (m, 2й ротамер), 2,04-1,96 (m, 1й ротамер), 1H], 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,24 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,20-1,06 (m, 3Н), 1,01-0,93 (m, 1H), [0,66 (t, J=8,0 Гц, 1й ротамер), 0,58 (t, J=8,0 Гц, 2й ротамер), 2Н]. ИЭР МС эксперимент C19H33BN2O5 m/z [363,6 (M+1-18) 70%, 345,5 (M+1-2×18) 100%].
[0340] Пример 75: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты
[0341] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что азетидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 4,24-4,15 (m, 2Н), 4,05-3,93 (m, 2Н), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,54-2,41 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 2,00 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,36-1,23 (m, 3Н), 1,19-1,08 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z [241,5 (M+1-18) 7%, 223,4 (M+1-2×18) 100%].
[0342] Пример 76: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0343] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-фенилпиперазин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,31 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,00 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 3,44-3,20 (m, 8H), 3,13-3,03 (m, 2Н), 2,25-2,12 (m, 2Н), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 3H), 1,19-1,11 (m, 1H), 0,71 (t, J=8,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C18H30BN3O4 m/z [344,5 (M-1-18) 100%, 328,6 (M+1-2×18) 100%].
[0344] Пример 77: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0345] Моногидрат тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(2-метоксиэтил)пиперазин применяли в качестве амина на стадии 6. ИЭР МС эксперимент C15H32BN3O5 m/z [310,6 (M+1-2×18) 89%, 328,6 (M+1-18) 3%, 326,6 (M-1-18) 13%].
[0346] Пример 78: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты
[0347] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидрокси-2-фенилэтил)-(метил)амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(метиламино)-1-фенилэтанол применяли в качестве амина на стадии 6. ИЭР МС эксперимент C17H29BN2O5 m/z [317,5, (M+1-2×18) 20%, 299,5 (M+1-3×18) 100%].
[0348] Пример 79: Получение 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-1-илметил)гексановой кислоты
Стадия 1: диэтил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(бут-3-енил)малонат
[0349] Суспензию гидрида натрия (510 мг, 21,24 ммоль, 60% суспензия) в диметилформамиде (30 мл) обрабатывали диэтилкарбобензилоксизащищенным аминомалонатом (6,0 г, 19,4 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут бромбутен (2,89 г, 21,43 ммоль, 1,92 мл) добавляли и полученный раствор нагревали до 90°С и дополнительно перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали последовательно водой (2×100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (1×100 мл). После выпаривания органического слоя насухо полученный остаток очищали на системе Combiflash (колонка с 80 г оксида кремния, элюировали 15-50% этилацетатом в гептане) с получением диэтил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(бут-3-енил)малоната (4,8 г, 67%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,36 (m, 5H), 7,26-6,93 (m, 1H), 6,20 (bs, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,04-4,04 (m, 2H), 4,24 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 6H). МС эксперимент C19H25NO6, m/z [364 (M+1)].
Стадия 2: 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновая кислота
[0350] Раствор диэтил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(бут-3-енил)малоната (4,8 г, 13,23 ммоль) в этаноле (45 мл) охлаждали до -30°С и обрабатывали водным раствором гидроксида калия (1,55 г, 27,76 ммоль в 15 мл воды). После завершения добавления раствор нагревали до 0°С в течение 30 минут, затем до комнатной температуры в течение 1 часа. После завершения реакции смесь подкисляли АсОН (1,8 г) и экстрагировали этилацетатом (1×50 мл). Водный слой подкисляли до рН 3 при помощи 3н. хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (1×50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновой кислоты (3,0 г, 68%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 10,00 (bs, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,26-6,93 (m, 1H), 6,21 (bs, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,94-5,22 (m, 4H), 4,27 (m, 2H) 2,43 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 3H). МС эксперимент C17H21NO6 m/z [336 (M+1)].
Стадия 3: этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноат
[0351] Раствор 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновой кислоты (1,54 г, 4,6 ммоль) и триэтиламина (557 мг, 5,52 ммоль, 0,76 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -30°С и обрабатывали этилхлорформиатом (522 мг, 4,82 ммоль, 0,46 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Раствор боргидрида натрия (175 мг, 4,6 ммоль) в воде (2 мл) добавляли и смесь перемешивали в течение 30 минут. После завершения реакции 3н. хлороводородную кислоту (1 мл) добавляли и смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (1×50 мл) и экстрагировали этилацетатом (1×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали на системе Combiflash (колонки 2×12 г силикагеля, элюировали 10-50% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноата (700 мг, 48%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,29 (m, 5H), 5,82 (bs, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,94-4,86 (m, 2H), 4,17 (m, 2H) 3,76 (dd, J=11,4 Гц, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС эксперимент C17H23NO5 m/z [322 (M+1)].
Стадия 4: 3-бензил-4-этил-4-(бут-3-енил)-2,2-диметилоксазолидин-3,4-дикарбоксилат
[0352] Раствор этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноата (820 мг, 2,55 ммоль) в толуоле (10 мл) обрабатывали 2,2-диметоксипропаном (2 мл) и 4-толуолсульфокислотой (100 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали, концентрировали и очищали на системе Combiflash (колонка с 12 г силикагеля, элюировали 5-50% этилацетатом в гептане) с получением 3-бензил-4-этил-4-(бут-3-енил)-2,2-диметилоксазолидин-3,4-дикарбоксилата (530 мг, 57%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,36 (m, 5H), 5,75 (m, 1H), 4,51 (m, 4H), 4,06 (m, 4H) 2,08 (m, 4H), 1,65 (2s, 6H), 1,13 (t, J=7,1 Гц, 3Н). МС эксперимент C20H27NO5 m/z [332 (M+1)].
Стадия 5: 3-бензил-4-этил-2,2-диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)оксазолидин-3,4-дикарбоксилат
[0353] В атмосфере аргона раствор димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (15 мг, 0,022 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (18 мг, 0,044 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали пинаколбораном (225 мг, 1,76 ммоль, 0,26 мл) и перемешивали в течение 15 минут. К этой смеси добавляли раствор 3-бензил-4-этил-4-(бут-3-енил)-2,2-диметилоксазолидин-3,4-дикарбоксилата (530 мг, 1,47 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение 19 часов при комнатной температуре раствор концентрировали и очищали на системе Combiflash (колонка 24 г, элюировали 5-50% этилацетатом в гептане) с получением 3-бензил-4-этил-2,2-диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)оксазолидин-3,4-дикарбоксилата (470 мг, 65%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,22 (m, 5H), 5,01 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 2,20-2,01 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,51 (2s, 6H), 1,29 (m, 4H), 1,16 (s, 12H), 1,02 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,69 (t, 2H). МС эксперимент C26H40BNO7 m/z [490 (M+1), 522 (M+Na)].
Стадия 6: этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0354] В атмосфере аргона раствор 3-бензил-4-этил-2,2-диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)оксазолидин-3,4-дикарбоксилата (350 мг, 0,72 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до -40°С и осторожно обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (1,09 г, 4,29 ммоль, 0,94 мл). После перемешивания в течение 30 минут раствор нагревали до 0°С и дополнительно перемешивали в течение 2 часов, концентрировали и очищали на системе Combiflash (колонка с 12 г силикагеля, элюировали 20-100% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (180 мг, 56%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,31 (m, 5H), 5,81 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,25-4,23 (m, 3Н), 3,84 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 2H), 1,28 (t, 3Н), 1,23 (s, 12H), 1,11-1,03 (m, 1H), 1,29 (m, 4H), 0,75 (t, 2H). MC эксперимент C23H36BNO7 m/z [450 (M+1)].
Стадия 7: этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаоборолан-2-ил)гексаноат
[0355] В атмосфере аргона раствор оксалилхлорида (1,56 г, 12,4 ммоль, 0,98 мл) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали диметилсульфоксидом (1,94 г, 1,8 мл, 24,84 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. В полученную смесь добавляли этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат (2,79 г, 6,21 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления триэтиламина (3,76 г, 5,2 мл, 37,26 ммоль) при -78°С и медленно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Смесь разбавляли дихлорметаном (25 мл) и промывали последовательно водой (2×25 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали насухо. Полученный остаток очищали на системе Combiflash (40 г колонка, элюировали 20-40% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаоборолан-2-ил)гексаноата (2,4 г, 86%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 9,49 (s, 1H), 7,28 (m, 5H), 5,85 (bs, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,17, 2,17-2,09 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 4H), 1,25-1,20 (m, 5H), 1,19 (s, 12H), 0,68 (t, J=7,8 Гц, 2H). MC эксперимент C23H34BNO7 w/z [471 (M+Na)].
Стадия 8: этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(пиперидин-1-илметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0356] Раствор этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаоборолан-2-ил)гексаноата (0,503 г, 1,13 ммоль), пиперидина (0,39 мл, 4 ммоль) и уксусной кислоты (0,23 мл, 4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) перемешивали в течение 15 минут, затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,85 г, 4 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при 65°С раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали на системе Combiflash (колонка с 12 г силикагеля, 10-100% этилацетат в гептане) с получением этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(пиперидин-1-илметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (300 мг, 52%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,36 (m, 5H), 6,05 (bs, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,03 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,06 (d, J=13,8 Гц, 1Н,), 2,59 (d , J=13,8 Гц, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,45-1,25 (m, 12H), 1,22 (s, 12H), 1,02 (m, 1H), 0,73 (t, J=7,8 Гц, 2H). МС эксперимент C28H45BN2O7 m/z [517 (M+1)].
Стадия 9: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-1-илметил)гексановой кислоты
[0357] Раствор этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(пиперидин-1-илметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,26 г, 0,51 ммоль) в 6н. HCl (20 мл) осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор промывали дихлорметаном (5×15 мл) и концентрировали (водный слой). Полученный остаток растворяли в воде (3 мл) и пропускали через катионообменную смолу Dowex 50-200, элюируя 2н. аммиаком (4 г смолы помещали в колонку, промывали последовательно водой, 1н. HCl до нейтрального рН, 2н. раствором аммиака и водой до нейтрального рН). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, разбавляли минимальным количеством воды, подкисляли 6н. HCl, замораживали и лиофилизировали с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-1-илметил)гексановой кислоты (60 мг, 43%). 1Н ЯМР (D2O) δ 3,64-3,53 (m, 1H), 3,34 (d, J=13,9 Гц, 1H), 3,05-3,03 (m, 2Н), 2,93-2,91 (m, 3H), 1,76-1,67 (m, 5H), 1,53-1,46 (m, 3H), 1,31-1,30 (m, 3H), 1,09-1,07 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,3 Гц, 2Н). МС эксперимент C12H25BN2O4 m/z [254 (M-18+1)].
[0358] Пример 80: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)гексановой кислоты
[0359] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 79, с тем исключением, что 1-метилпиперазин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O) δ 2,93 (d, J=14,2 Гц, 1Н), 2,64 (bs 1H), 2,50 (d, J=14,3 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,69 (t, J=8,2 Гц, 2Н). МС эксперимент C12H26BN3O4 m/z [270 (M-18+1)].
[0360] Пример 81: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(морфолинометил)гексановой кислоты
[0361] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(морфолинометил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 79, с тем исключением, что морфолин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1H ЯМР (D2O) δ 3,65 (m, 4H), 2,95 (d, J=14,3 Гц, 1H), 2,62-2,56 (m, 2Н), 2,49 (d, J=14,4 Гц, 1H), 2,47-2,41 (m, 2Н), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 1,34-1,32 (m, 3H), 1,16-1,12 (m, 1H), 0,72 (t, J=8,1 Гц, 2Н). МС эксперимент C12H23BN2O5 m/z [257,1 (M-18+1)].
[0362] Пример 82: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты
[0363] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 79, с тем исключением, что на стадии 8 боргидрид натрия применяли вместо триацетоксиборгидрида натрия, а амин не применяли. Конечное соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O) δ 3,81 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 3,55 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 1,73-1,52 (m, 2H), 1,39-1,06 (m, 4H), 0,67 (t, J=7,4 Гц, 2H). MC эксперимент C7H16BNO5 m/z [188,1 (M-18+1)].
[0364] Пример 83: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((пропиламино)метил)гексановой кислоты
Стадия 1: диэтил-2-(бут-3-енил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)малонат
[0365] В суспензию гидрида натрия (8,7 г, 218 ммоль, 60% суспензия) в диметилформамиде (250 мл) при 0°С добавляли диэтил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-малонат (50,0 г, 182 ммоль) в диметилформамиде (250 мл). После перемешивания в течение 30 минут 4-бромбут-1-ен (29,5 г, 218 ммоль, 22,2 мл) добавляли и смесь нагревали до 90°С. После дополнительного перемешивания в течение 4 часов раствор охлаждали до комнатной температуры и растворители удаляли путем выпаривания. Полученный остаток разбавляли этилацетатом (1,0 л), промывали последовательно водой (2×250 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (1×200 мл) и концентрировали. Очистка на системе Combiflash (колонка с 330 г силикагеля, элюировали 15-50% этилацетатом в гептане) приводила к получению диэтил-2-(бут-3-енил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)малоната (54 г, 90%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 5,92 (bs, 1Н), 5,79-5,71 (m, 1Н), 5,03-4,93 (m, 2H), 4,24-4,19 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,27-1,24 (m, 6H).
Стадия 2: 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновая кислота
[0366] Раствор диэтил-2-(бут-3-енил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)малоната (10,0 г, 30,4 ммоль) в этаноле (100 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали водным гидроксидом натрия (1н., 31 мл). После перемешивания в течение 30 минут охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение еще 19 часов. Растворитель удаляли путем выпаривания, полученный остаток разбавляли водой (150 мл) и промывали этилацетатом (2×100 мл). Водный слой подкисляли концентрированной хлороводородной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (1×100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновой кислоты (8,2 г, 82%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 5,87-5,75 (m, 1H), 5,06-5,02 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,29 (m, 3Н).
Стадия 3: этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноат
[0367] Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновой кислоты (7,5 г, 24,9 ммоль) и триэтиламина (3,01 г, 29,9 ммоль, 4,15 мл) в ТГФ (10 мл) охлаждали до -40°С и обрабатывали этилхлорформиатом (2,97 г, 27,4 ммоль, 2,65 мл). После перемешивания в течение 30 минут осадок (гидрохлорид триэтиламина) удаляли путем фильтрования, фильтрат собирали и охлаждали до -40°С. Раствор боргидрида натрия (950 мг, 24,9 ммоль) в воде (10 мл) добавляли и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили 3н. хлороводородной кислотой (5 мл), после чего смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (1×50 мл) и экстрагировали этилацетатом (1×150 мл). Объединенные органические слои концентрировали, сушили над MgSO4, фильтровали и очищали на системе Combiflash (колонка с 80 г силикагеля, элюировали 10-50% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноата (5,6 г, 78%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 5,71-5,62 (m, 1H), 5,52 (bs, 1H), 4,96-4,87 (m, 2H), 4,20-4,12 (m, 2H) 4,07-4,03 (m, 2H), 3,73 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,22-1,62 (m, 4H), 1,37 (m, 9H), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 4: этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)гекс-5-еноат
[0368] Раствор этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноата (10,0 г, 35 ммоль) и диметиламинопиридина (4,48 г, 35 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали уксусным ангидридом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный остаток очищали на системе Combiflash (89 г колонка, элюировали 20-50% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)гекс-5-еноата (10 г, 80%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 5,78-5,68 (m, 1H), 5,55 (bs, 1H), 5,03-4,93 (m, 2H), 4,73 (d, J=11,0 Гц, 1Н) 4,32 (d, J=11,0 Гц, 1H,), 4,20 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,43 (m, 9H), 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3H). MC эксперимент C16H27NO6 m/z [330 (М+1)].
Стадия 5: этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0369] В атмосфере аргона раствор димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (160 мг, 0,23 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (190 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывали пинаколбораном (7,78 г, 61 ммоль, 8,8 мл) и перемешивали в течение 15 минут. В эту смесь добавляли раствор этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)гекс-5-еноата (10 г, 30,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл). После перемешивания в течение 19 часов при комнатной температуре раствор концентрировали и очищали на системе Combiflash (120 г колонка, элюировали 5-50% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (7,5 г, 54%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 5,49 (bs, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,23 (q, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,29 (m, 4H), 1,23 (s, 12H), 0,88 (t, 3H), 0,74 (t, 2H). MC эксперимент C22H40BNO8 m/z [480 (M+Na)].
Стадия 6: этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0370] Раствор этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (12,0 г, 26,3 ммоль) в этаноле (100 мл) обрабатывали твердым карбонатом калия (3,62 г, 26,3 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. Раствор фильтровали, фильтрат выпаривали насухо. Полученный остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл). Органический слой концентрировали и очищали на системе Combiflash (120 г колонка, элюировали 20-30% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (7,0 г, 78%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 5,25 (bs, 1Н), 4,00 (m, 2H), 3,91 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 3,60 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,21-1,15 (m, 1Н), 1,06 (m, 7H), 1,03 (s, 12H), 0,90 (m, 1Н), 0,54 (t, J=7,8 Гц, 2H). МС эксперимент С20Н38ВНО7 m/z [438 (M+Na)].
Стадия 7: этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0371] В атмосфере аргона раствор оксалилхлорида (1,46 г, 0,88 мл, 11,6 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали диметилсульфоксидом (1,8 г, 1,64 мл, 23,2 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. В эту смесь добавляли этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат (2,4 г, 5,78 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления триэтиламина (3,5 г, 4,8 мл, 34,7 ммоль) при -78°С и медленно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Смесь разбавляли дихлорметаном (25 мл) и промывали последовательно водой (2×25 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали насухо. Полученный остаток очищали на системе Combiflash (40 г колонка, элюировали 20-40% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (1,35 г, 57%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 9,58 (s, 1Н), 5,64 (bs, 1Н), 4,25 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,45 (m, 9H), 1,28 (m, 4H), 1,24 (s, 12H), 0,88 (t, J=6,4 Гц, 3Н), 0,77 (t, J=7,9 Гц, 2H). МС эксперимент C20H36BNO7 m/z [436 (M+Na)].
Стадия 8: этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-((пропиламино)метил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0372] Суспензию этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (172 мг, 0,42 ммоль) и пропиламина (40 мкл, 0,49 ммоль, 1,3 экв.) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (352 мг, 1,66 ммоль, 4 экв.). Уксусную кислоту (2 капли, примерно 3-5 экв.) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, затем при 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции насыщенный водный бикарбонат натрия добавляли и раствор экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (0-60% этилацетат в гексане) приводила к получению этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-((пропиламино)метил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде маслянистой жидкости (66 мг, 34%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,16 (m, 2Н), 3,5-3,3 (m, 2H), 3,2 (br m, 2H), 2,9 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,36-1,3 (m, 3H), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,18 (s, 12Н), 1,05 (m, 1H), 0,75 (t, J=7,4 Гц, 3H), 0,68 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 457 (M+Н)+.
Стадия 9: 2-амино-6-бороно-2-((пропиламино)метил)гексановая кислота
[0373] Раствор этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-((пропиламино)метил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (66 мг, 0,14 ммоль) в 6н. HCl (5 мл) и 1,4-диоксане (1 мл) нагревали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (5×25 мл). Водный слой замораживали (сухой лед/ацетон) и лиофилизировали с получением 2-амино-6-бороно-2-((пропиламино)метил)гексановой кислоты в виде дигидрохлоридной соли (40 мг). 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,33 (dAB, JAB=13,7 Гц, 1H), 3,21 (dAB, JAB=13,7 Гц, 1H), 2,91-2,78 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,54-1,38 (m, 2H), 1,24-1,08 (m, 3H), 1,05-0,92 (m, 1H), 0,75-0,61 (m, 3H), 0,55-0,45 (m, 2H). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 229,1 (M-18+Н)+, 211,1 (M-36+Н)-, ИЭР- МС: 227,1 (M-18-1)-.
[0374] Пример 84: Получение 2-амино-2-((бензиламино)метил)-6-бороногексановой кислоты
[0375] Дигидрохлорид 2-амино-2-((бензиламино)метил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что бензиламин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,47-7,27 (m, 5H), 3,85 (dAB, JAB=13,4 Гц, 1Н), 3,80 (dAB, JAB=13,4 Гц, 1H), 3,05 (dAB, JAB=13,2 Гц, 1Н), 2,69 (dAB, JAB=13,2 Гц, 1Н), 1,76-1,64 (m, 1Н), 1,58-1,46 (m, 1Н), 1,37-1,18 (m, 3H), 1,17-1,02 (m, 1Н), 0,68 (t, J=7,8 Гц, 2Н). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 277,1 (M-18+H)+, 259,1 (M-36+H)+, ИЭР-МС: 275,1 (М-18-1)-.
[0376] Пример 85: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((R)-2-гидроксипропиламино)метил)гексановой кислоты
[0377] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((R)-2-гидроксипропиламино)метил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (R)-1-аминопропан-2-ол применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,89-3,80 (m, 1Н), 3,70-3,40 (m, 4H), 3,31 (dAB, JAB=12,7 Гц, 1Н), 2,05-1,93 (m, 1Н), 1,87-1,74 (m, 1Н), 1,48-1,35 (m, 3H), 1,33-1,18 (m, 3H), 0,77 (t, J=7,8 Гц, 2Н). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 227,1 (M-36+H)+, 243,1 (M-18-1)-.
[0378] Пример 86: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((бутиламино)метил)гексановой кислоты
[0379] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((бутиламино)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что бутан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,38 (dAB, JAB=13,8 Гц, 1Н), 3,24 (dAB, JAB=13,8 Гц, 1Н), 3,10-2,94 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 1Н), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,40-1,21 (m, 4H), 1,22-1,08 (m, 1Н), 0,68 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 243,1 (M-18+H)+ 225,1 (M-36+Н)+, ИЭР-МС: 241,1 (M-18-1)-.
[0380] Пример 87: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)гексановой кислоты
[0381] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что тетрагидро-2Н-пиран-4-амин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 4,02-3,92 (m, 2H), 3,48-3,28 (m, 5H), 2,03-1,82 (m, 3H), 1,75-1,58 (m, 3H), 1,38-1,26 (m, 3Н), 1,20-1,10 (m, 1Н), 0,68 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС: м m/z 271,1 (M-18+Н)+, 253,1 (M-36+Н)+, ИЭР-МС: 269,1 (M-18-1)-.
[0382] Пример 88: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-гидрокси-4-метилпентан-2-иламино)метил)гексановой кислоты
[0383] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-гидрокси-4-метилпентан-2-иламино)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (R)-2-амино-4-метилпентан-1-ол применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,87-3,70 (m, 1Н), 3,65-3,48 (m, 1Н), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,24 (dAB, JAB=13,8 Гц, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 3H), 1,20-1,08 (m, 1H), 0,86-0,78 (m, 6H), 0,68 (t, J=7,4 Гц, 2H). ИЭР+ MC: наблюдаемое m/z 269,1 (M-36+H)+,285,1 (M-18-1)-.
[0384] Пример 89: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтиламино)метил)гексановой кислоты
[0385] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтиламино)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (1S,2R)-2-амино-1,2-дифенилэтанол применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,46-7,00 (m, 10Н), 5,37-5,04 (m, 1H), 4,57-4,46 (m, 1H), 3,35-2,85 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 1H), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,26-0,87 (m, 2H), 0,74-0,56 (m, 2Н). ИЭР+ MC: наблюдаемое m/z 383,1 (M-18+Н)+, 365,1 (M-36+Н)+, ИЭР-MC: 381,1 (M-18-1)-.
[0386] Пример 90: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-фенилэтиламино)метил)гексановой кислоты
[0387] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-фенилэтиламино)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (S)-1-фенилэтанамин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,48-7,32 (m, 5H), 4,50-4,37 (m, 1H), 3,30-3,12 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 1,92-1,70 (m, 1H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,37-1,17 (m, 3H), 1,18-0,96 (m, 1H), 0,73-0,55 (m, 2H). ИЭР+ MC: наблюдаемое m/z 291,1 (M-18+H)+.
[0388] Пример 91: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((R)-1-гидроксипропан-2-иламино)метил)гексановой кислоты
[0389] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((R)-1-гидроксипропан-2-иламино)метил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (R)-2-аминопропан-1-ол применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 4,07-3,87 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,51-3,27 (m, 2H), 3,17-3,02 (m, 1H), 2,99-2,80 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 2H), 1,15-0,90 (m, 3H), 0,61 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 227,1 (M-36+H)+.
[0390] Пример 92: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)гексановой кислоты
Стадия 1: трет-бутил-4-(4-хлорфенокси)-2-(дифенилметиленамино)бутаноат
[0391] В атмосфере азота раствор трет-бутилового эфира (бензгидрилиденамино)-уксусной кислоты (400 мг, 1,35 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (1,49 мл, 1,0М в тетрагидрофуране, 1,49 ммоль) по каплям. После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 30 минут и 1-(2-бромэтокси)-4-хлорбензол (398 мг, 1,69 ммоль) медленно добавляли в реакционную смесь. Перемешивание продолжали в течение еще 2 часов, затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-20% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-4-(4-хлорфенокси)-2-(дифенилметиленамино)бутаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (450 мг, 74%); МС (+CI): m/z C27H28ClNO3: ожидаемое 449,2; эксперимент 450,2 (M+Н)+, 394,2 (M+Н-изобутен)+.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0392] В атмосфере азота раствор трет-бутил-4-(4-хлорфенокси)-2-(дифенилметиленамино)бутаноата (450 мг, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (2,0 мл, 1,0М в тетрагидрофуране, 2,0 ммоль) по каплям. После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 30 минут и 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (931 мг, 3,0 ммоль) медленно добавляли в реакционную смесь. Перемешивание продолжали в течение еще 2 часов, а затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-15% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (486 мг, 77%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δН 7,54 (d, J=7 Гц, 2Н), 7,36 (m, 4H), 7,18-7,32 (m, 6H), 6,82 (d, J=9 Гц, 2Н), 4,19 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,39 (ddd, J1=14 Гц, J2=9,5 Гц, J3=5,0 Гц, 1H), 2,22 (ddd, J1=13,5 Гц, J2=9,5 Гц, J3=5,0 Гц, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,14-1,46 (m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,18 (s, 12H), 0,76 (t, J=1 Гц, 2Н); МС (+ CI): m/z C37H47BClNO5: ожидаемое 631,3; эксперимент 632,3 (M+H)+, 576,3 (M+Н-изобутен)+.
Стадия 3: 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)гексановая кислота
[0393] Раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)-2-[2-(4-хлорфенокси)-этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (486 мг) в 6н. HCl (6 мл) нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (6 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)гексановой кислоты в виде бесцветной пены (125 мг, 85%); 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δH 7,24 (2Н, d, J=7 Гц, 2Н), 6,94 (d, J=7 Гц, 2Н), 4,18 (m, 2Н), 2,52 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,92 (m, 2Н), 1,22-1,52 (m, 4H), 0,82 (t, J=7 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C14H21BClNO5: ожидаемое 329,1; эксперимент 330,2 (M+H)+, 312,2 (M+Н-H2O)+, 659,4 (2M+H)+, 641,4 (2M+Н-H2O)+.
[0394] Пример 93: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксифенокси)этил)гексановой кислоты
[0395] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксифенокси)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(2-бромэтокси)-4-метоксибензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δ 6,91 (d, J=9 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=7 Гц, 2Н), 4,12 (m, 2Н), 3,74 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,96 (m, 2Н), 1,22-1,66 (m, 4H), 0,84 (t, J=7 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C15H24BClNO5: ожидаемое 325,2; эксперимент 326,2 (M+H)+, 308,2 (M+Н-H2O)+.
[0396] Пример 94: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(2,4-дихлорфенокси)этил] гексановой кислоты
[0397] 2-амино-6-бороно-2-[2-(2,4-дихлорфенокси)этил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δ 7,43 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J1=9,0 Гц, J2=2,0 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=9 Гц, 1Н), 4,30 (m, 1Н), 4,21 (m, 1Н), 2,53 (ddd, J1=15,5 Гц, J2=7,5 Гц, J3=4,5 Гц, 1Н), 2,44 (ddd, J1=15,5 Гц, J2=7,0 Гц, J3=4,5 Гц, 1Н), 2,01 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,32 (m, 1Н), 0,82 (t, J=7 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C14H20BCl2NO5: ожидаемое 363,1; эксперимент 364,2 (M+H)+, 346,2 (M+H-H2O)+.
[0398] Пример 95: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(3-трифторметилфенокси)этил] гексановой кислоты
[0399] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(3-трифторметилфенокси)этил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(2-бромэтокси)-3-(трифторметил)бензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δ 7,49 (t, J=8 Гц, 1Н), 7,26 (m, 3H), 4,24 (m, 2H), 2,52 (m, 1Н), 2,37 (m, 1Н), 1,96 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,32 (m, 1Н), 0,83 (t, J=7 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C15H21BF3NO5: ожидаемое 363,21; эксперимент 364,2 (M+H)+, 346,2 (M+Н-H2O)+, 727,4 (2M+H)+, 709,4 (2М+Н-Н2О)+.
[0400] Пример 96: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[3-(4-хлорфенокси)пропил]гексановой кислоты
[0401] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[3-(4-хлорфенокси)пропил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(4-бромпропокси)-4-хлорбензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δ 7,24 (d, J=9 Гц, 2H), 6,90 (d, J=9 Гц, 2H), 3,98 (m, 2H), 1,68-2,19 (m, 6H), 1,44 (m, 3H), 1,27 (m, 1Н), 0,82 (t, J=7 Гц, 2Н); МС (+CI): m/z C15H23BClNO5: ожидаемое 343,1; эксперимент 344,2 (М+Н)+, 326,2 (М+Н-H2O)+.
[0402] Пример 97: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-метилгексановой кислоты
[0403] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-метилгексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что метилйодид применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 1,89-1,82 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,47-1,25 (m, 3Н), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,69 (t, J=6,6 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C7H16BHO4 m/z [190,1 (М+1)].
[0404] Пример 98: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-фторбензил)гексановой кислоты
[0405] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-фторбензил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(бромметил)-3-фторбензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 7,41-7,32 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 3H), 3,33 (dAB, J=14,4 Гц, 1H), 3,14 (dAB, J=14,4 Гц, 1H), 2,10-1,80 (m, 2Н), 1,48-1,25 (m, 4H), 0,79 (t, J=6,9 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C13H19BFNO4 m/z [284,2 (M+1)].
[0406] Пример 99: Получение гидрохлорида 2-амино-2-бензил-6-бороногексановой кислоты
[0407] Гидрохлорид 2-амино-2-бензил-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что бензилбромид применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,32-7,21 (m, 3Н), 7,24-7,24 (m, 2H), 3,27 (dAB, J=12,8 Гц, 1Н), 3,04 (dAB, J=12,8 Гц, 1Н), 2,03-1,92 (m, 1Н), 1,84-1,75 (m, 1Н), 1,40-1,08 (m, 4H), 0,68 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H20BNO4 m/z [266,1(M+1)].
[0408] Пример 100: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-метоксипропил)гексановой кислоты
[0409] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-метоксипропил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-бром-3-метоксипропан применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,29 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,90-1,62 (m, 4H), 1,58-1,42 (m, 1Н), 1,42-1,29 (m, 1Н), 1,28-1,14 (m, 3H), 1,11-0,97 (m, 1H), 0,58 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C10H22BNO5 m/z [248,1 (M+1)].
[0410] Пример 101: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-гидроксипропил)гексановой кислоты
[0411] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-гидроксипропил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,42 (t, J=6,3 Гц, 2H), 1,96-1,64 (m, 4H), 1,55-1,41 (m, 1Н), 1,40-1,19 (m, 4H), 1,11-0,96 (m, 1Н), 0,60 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C9H10BNO5 m/z [234,1 (M+1)].
[0412] Пример 102: Получение дигидрохлорида 2-((1Н-имидазол-5-ил)метил)-2-амино-6-бороногексановой кислоты
[0413] Раствор трет-бутилового эфира (1-тритил) N-(дифенилметилен)гистидина (400 мг, 0,65 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (4 мл) охлаждали до -78°С (в атмосфере аргона) и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (1,5 ммоль, 1,5 мл, 1,0М в ТГФ). 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (401 мг, 1,30 ммоль) добавляли за один раз и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 8 часов. После определения завершения реакции при помощи ТСХ реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (50% этилацетат в гептане) приводила к получению неочищенного продукта в виде маслянистого вещества, которое перерастворяли в 6н. HCl (10 мл) и нагревали до 70°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (5×10 мл). Водный слой концентрировали с получением беловатого твердого продукта (68 мг, 42%) в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,51 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 3,30 (dAB, J=15,9 Гц, 1Н), 3,18 (dAB, J=15,9 Гц, 1Н),1,92-1,78 (m, 1Н), 1,70 (ddd, J=14,7, 12,0, 4,2 Гц, 1Н), 1,32-1,16 (m, 3H), 1,16-0,99 (m, 1H), 0,59 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C10H18BN3O4 m/z [256,2 (M+)].
[0414] Пример 103: Получение гидрохлорида 2-(4-боронобутил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
[0415] Гидрохлорид 2-(4-боронобутил)пирролидин-2-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 102, с тем исключением, что ди-трет-бутилпирролидин-1,2-дикарбоксилат применяли в качестве исходного производного аминокислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,36-3,24 (m, 2Н), 2,41-2,33 (m, 1Н), 2,08-1,70 (m, 5H), 1,39-1,12 (m, 4H), 0,71 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C9H18BNO4 m/z [216,0 (M+1)].
[0416] Пример 104: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-изобутилгексановой кислоты
[0417] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-изобутилгексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 102, с тем исключением, что трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-4-метилпентаноат применяли в качестве исходного производного аминокислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 1,80-1,47 (m, 5H), 1,29-1,15 (m, 3Н), 1,08-0,94 (m, 1H), 0,75 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,70 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,58 (t, J=7,8 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C10H22BNO4 m/z [232,1 (M+1)].
[0418] Пример 105: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-изопропилгексановой кислоты
[0419] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-изопропилгексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 102, с тем исключением, что трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-3-метилбутаноат применяли в качестве исходного производного аминокислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 2,08 (heptet, J=6,9 Гц, 1H), 1,78-1,70 (m, 2Н), 1,31-1,15 (m, 3Н), 1,10-0,97 (m, 1H), 0,84 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,82 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,61 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C9H20BNO4 m/z [218,1 (M+1)].
[0420] Пример 106: Получение гидрохлорида 2-амино-2-(4-боронобутил)янтарной кислоты
[0421] Гидрохлорид 2-амино-2-(4-боронобутил)янтарной кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 102, с тем исключением, что ди-трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)сукцинат применяли в качестве исходного производного аминокислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,10 (d, J=18,0 Гц, 1H), 2,85 (d, J=18,0 Гц, 1Н [система AB], 1,85-1,78 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 3H), 1,23-1,19 (m, 1H), 0,72 (t, J=7,0 Hz, 2H). ИЭР MC эксперимент C8H16BNO6 m/z [216,4, (M+1-18) 100%, 198,3 (M+1-2×18) 35%, 232,4 (M-1) 50%, 214,4 (M-1-18) 100%].
[0422] Пример 107: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)метил)гексановой кислоты
[0423] Раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (получен аналогично способу, описанному в Примере 16) (100 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывали тозметилизоцианидом (59 мг, 0,30 ммоль), затем изопропиламином (59 мг, 85 мкл, 1,00 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем выпаривали и очищали путем хроматографии (хлороформ:метанол; градиент от 100:1 до 10:1) с получением 35 мг алкилированного продукта (белое твердое вещество), который перерастворяли в 6н. HCl (10 мл) и нагревали до 70°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (5×10 мл). Водный слой концентрировали с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)метил)гексановой кислоты в виде беловатого твердого вещества (20 мг, выход 26%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,71 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,24 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,45 (heptet, J=6,3 Гц, 1H), 3,35 (dAB, J=16,2 Гц, 1H), 3,21 (dAB, J=16,2 Гц, 1Н),1,98-1,86 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 1H), 1,38-1,20 (m, 3H), 1,37 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,32 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,17-1,03 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H24BN3O4 m/z [298,2 (M+1)].
[0424] Пример 108: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-гидроксипропил)гексановой кислоты
Стадия 1: трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноат
[0425] В атмосфере азота перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты (5 г, 16,9 ммоль) в ТГФ (80 мл, 0,2М) осторожно обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (18,6 мл, 1,0М, 1,1 экв.) при -78°С. После перемешивания в течение 30 минут 4-бромбут-1-ен (2,1 мл, 20,3 ммоль, 1,2 экв.) медленно добавляли. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор охлаждали до 0°С и реакцию гасили водой. Полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-25% этилацетат в гептане приводила к получению) трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)гекс-5-еновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (5,6 г, 15,9 ммоль, 94%).
Стадия 2: трет-бутил-4-(бут-3-енил)-5-этил-2,2-дифенилоксазолидин-4-карбоксилат
[0426] В атмосфере азота перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)гекс-5-еновой кислоты (350 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл, 0,2М) охлаждали до -78°С и осторожно обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (2 мл, 1М, 2 экв.). После перемешивания в течение 30 минут хлорид диэтилалюминия (2,4 мл, 1М, 2,4 экв.) добавляли и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Пропанальдегид (94 мкл, 1,25 ммоль, 1,25 экв.) добавляли в раствор и охлаждающую баню удаляли. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили насыщенным NH4Cl. Полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным тартратом калия-натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутилового эфира 4-бут-3-енил-5-этил-2,2-дифенилоксазолидин-4-карбоновой кислоты (349 мг, 0,86 ммоль, 86%).
Стадия 3: трет-бутил-5-этил-2,2-дифенил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)оксазолидин-4-карбоксилат
[0427] В раствор трет-бутилового эфира 4-бут-3-енил-5-этил-2,2-дифенилоксазолидин-4-карбоновой кислоты (230 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (2 мл, 0,3М) добавляли хлорид трис(трифенилфосфин)родия (I) (60 мг, 0,065 ммоль, 10 мол.%) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (200 мкл, 1,3 ммоль, 2 экв.) добавляли в реакционную смесь и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили водой (3 мл), после чего полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутилового эфира 5-этил-2,2-дифенил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)бутил]оксазолидин-4-карбоновой кислоты (152 мг, 0,28 ммоль, 50%).
Стадия 4: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-гидроксипропил)гексановой кислоты
[0428] Раствор трет-бутилового эфира 5-этил-2,2-дифенил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бутил]оксазолидин-4-карбоновой кислоты (152 мг, 0,28 ммоль) в 6н. HCl (4 мл) перемешивали при 65°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (3 мл) и промывали дихлорметаном (3×4 мл). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-гидроксипропил)гексановой кислоты в виде белой пены (20 мг, 0,074 ммоль, 27%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,80 (dd, J=11,4, 1,8 Гц, 1Н), 1,88-1,50 (m, 2H), 1,48-0,92 (m, 5H), 0,85 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2H).
[0429] Пример 109: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-4-ил)метил)гексановой кислоты
[0430] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-4-ил)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилат применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,80 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 3,36-3,20 (m, 2H), 2,94-2,75 (m, 2H), 1,98-1,34 (m, 7H), 1,34-0,97 (m, 4H), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2H).
[0431] Пример 110: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-3-ил)метил)гексановой кислоты
[0432] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-3-ил)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что трет-бутил-3-формилпиперидин-1-карбоксилат применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,05-3,70 (m, 1Н), 3,60-3,40 (m, 1Н), 3,00-2,70 (m, 3H), 2,70-1,60 (m, 7H), 1,60-1,15 (m, 4H), 0,85 (t, J=7,1 Гц, 2Н).
[0433] Пример 111: Получение гидрохлорида 2-амино-2-(4-боронобутил)-6,6,6-трифтор-3-гидроксигексановой кислоты
[0434] Гидрохлорид 2-амино-2-(4-боронобутил)-6,6,6-трифтор-3-гидроксигексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что 4,4,4-трифторбутаналь применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,98-3,84 (m, 1Н), 2,50-2,12 (m, 2H), 2,06-1,66 (m, 4H), 1,47-1,12 (m, 4H), 0,75 (t, J=7,5 Гц, 2Н).
[0435] Пример 112: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиридин-3-ил)метил)гексановой кислоты
[0436] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиридин-3-ил)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что никотинальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,84 (s, 1H), 8,75 (d, J=5,9 Гц, 1H), 8,61 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,06 (dd, J=8,2, 5,9 Гц, 1H), 5,27 (s, 1H), 2,06-1,86 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 1H), 1,54-1,28 (m, 3H), 1,28-1,08 (m, 1H), 0,74 (t, J=7,8 Гц, 2Н).
[0437] Пример 113: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(азетидин-3-ил(гидрокси)метил)-6-бороногексановой кислоты
[0438] Дигидрохлорид 2-амино-2-(азетидин-3-ил(гидрокси)метил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что трет-бутил-3-формилазетидин-1-карбоксилат применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,11 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,07-3,78 (m, 4H), 3,40-3,10 (m, 1H), 1,85-1,36 (m, 7H), 1,32-0,92 (m, 4H), 0,60 (t, J=7,6 Гц, 2Н).
[0439] Пример 114: Получение гидрохлорида 5-амино-6-оксо-6-фенилгексилбороновой кислоты
Стадия 1: трет-бутил-2-бензоил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноат
[0440] Раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)гекс-5-еновой кислоты (350 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл, 0,2М) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (2,2 мл, 1,0М, 2,2 экв.) по каплям в течение 5 минут и перемешивали в течение 30 минут. После добавления бензоилхлорида (140 мкл, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1,5 часов. Раствор охлаждали до 0°С и реакцию гасили водой (5 мл). Полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)-2-бензоилгекс-5-еновой кислоты (477 мг, 1 ммоль, 100%).
Стадия 2: трет-бутил-2-бензоил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат
[0441] Раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидриленамино)-2-бензоилгекс-5-еновой кислоты (530 мг, 1,17 ммоль) в дихлорметане (3 мл, 0,4М) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (24 мг, 0,036 ммоль, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (28 мг, 0,07 ммоль, 6 мол.%) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (204 мкл, 1,4 ммоль, 1,2 экв.) добавляли в реакционную смесь и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакцию гасили водой (3 мл). Полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)-2-бензоил-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (370 мг, 0,64 ммоль, 54%).
Стадия 3: гидрохлорид 5-амино-6-оксо-6-фенилгексилбороновой кислоты
[0442] Раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)-2-бензоил-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (186 мг, 0,32 ммоль) в 6н. HCl (6 мл) перемешивали при 65°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3×5 мл). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением 2-амино-6-бороно-1-фенилгексан-1-она (76,5 мг, 88%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,04-7,60 (m, 2H), 7,77 (tt, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=7,6 Гц, 2H), 5,18 (dd, J=7,5, 4,7 Гц, 1Н), 2,15-1,82 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 4H), 0,69 (t, J=7,2 Гц, 2Н).
[0443] Пример 115: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты
[0444] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному ниже в Примере 87-А, с тем исключением, что (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)уксусную кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,52 -3,48 (m, 1Н), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,35 (dd, J=16,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,96-1,89(m, 1H), 1,85-1,79 (m, 2H) 1,70 (dt, J=14,0, 4,0 Гц, 1H), 1,60-1,52(m, 1H), 1,29-1,21 (m, 3H), 1,12-1,05 (m, 1Н), 0,62 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z [481,9 (2M+1-2×18) 2%, 281,6 (M+Na+) 5%, 263,6 (M+Na+-18) 4%, 241,5 (M+1-18) 23%, 223,5 (M+1-2×18) 100%, 257,5 (M-1) 8%, 239,5 (M-1-18) 100%].
[0445] Пример 116: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гексановой кислоты
Стадия 1: N-метокси-N-метил-3-(пиридин-2-ил)пропанамид
[0446] Раствор 3-пиридин-2-илпропановой кислоты (1,0 г, 6,62 ммоль), DMAP (10 мг) и гидрохлорида N,О-диметилгидроксиламина (679 мг, 7,0 ммоль) и EDC (1,34 г, 7,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) обрабатывали триэтиламином (2,8 мл, 20,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор выливали в воду, экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 30-100% этилацетат в гептане) приводила к получению N-метокси-N-метил-3-(пиридин-2-ил)пропанамида (1,02 г, 78%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ИЭР МС эксперимент C10H14N2O2 m/z [195,1 (М+1)].
Стадия 2: 1-(пиридин-2-ил)гепт-6-ен-3-он
[0447] В атмосфере азота раствор N-метокси-N-метил-3-(пиридин-2-ил)пропанамида (1,00 г, 5,15 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали бромидом 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 16 мл, 8,0 ммоль) по каплям. Раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 3 часов. Полученный раствор выливали в насыщенный водный хлорид натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-25% этилацетат в гептане) приводила к получению 1-(пиридин-2-ил)гепт-6-ен-3-она в виде бесцветной маслянистой жидкости (828 мг, 85%). ИЭР МС эксперимент C12H15NO m/z [190,1 (М+1)].
Стадия 3: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гекс-5-енамид
[0448] Раствор 1-(пиридин-2-ил)гепт-6-ен-3-она (825 мг, 4,36 ммоль) и ацетата аммония (1,01 г, 13,09 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (730 мг, 0,99 мл, 8,80 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 дней реакционную смесь очищали путем колоночной флэш-хроматографии (неочищенную реакционную смесь помещали в колонку; силикагель, 0-10% метанол в дихлорметане) с получением 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гекс-5-енамида в виде белого твердого вещества (1,37 г, 95%). ИЭР МС эксперимент C19H29N3O2 m/z [332,2 (М+1)].
Стадия 6: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид
[0449] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гекс-5-енамида (810 мг, 2,45 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиен иридия (I) (35 мг, 2 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (42 мг, 4 мол.%). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,76 мл, 5,20 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-10% метанол в дихлорметане) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде бесцветной маслянистой жидкости (787 мг, 70%). ИЭР МС эксперимент C25H42BN3O4 m/z [460,3 (М+1)].
Стадия 7: 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гексановая кислота
[0450] Гидролиз 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида для получения 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гексановой кислоты проводили аналогично способу, предложенному в Примере 1, Стадия 8. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,50 (ddd, J1=6,0 Гц, J2=1,5 Гц, J3=0,6 Гц, 1Н), 8,37 (ddd, J1=9,6 Гц, J2=7,8 Гц, J3=1,8 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (m, 2H), 3,22-3,08 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 1H), 2,33-2,18 (m, 2H), 1,97-1,72 (m, 2H), 1,38-1,06 (m, 4H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H21BN2O4 m/z [281,2 (M+1)].
[0451] Пример 117: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((1-(3,4-дихлорбензил)азетидин-3-ил)метил)гексановой кислоты
[0452] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((1-(3,4-дихлорбензил)азетидин-3-ил)метил)гексановой кислоты получали из 1-Cbz-3-азетидинуксусной кислоты аналогично способу, предложенному в Примере 139. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,55-7,45 (m, 2H), 7,29-7,17 (m, 1H), 4,17 (pseudo-tAB, 2H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,14-2,90 (m, 2H), 2,23-2,05 (m, 2H), 2,01-1,55 (m, 3H), 1,33-1,16 (m, 3H), 1,09-1,01 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H25BCl2N2O4 m/z [385,5 (M-18+1)].
[0453] Пример 118: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((1-(2,4-дихлорфенэтил)азетидин-3-ил)метил)гексановой кислоты
[0454] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((1-(2,4-дихлорфенэтил)азетидин-3-ил)метил)гексановой кислоты получали из 1-Cbz-3-азетидинуксусной кислоты аналогично способу, предложенному в Примере 116. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,55-7,30 (m, 3H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,18-2,90 (m, 4H), 2,77 (t, J=7,6 Гц, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 2,02-1,61 (m, 5H), 1,32-1,17 (m, 3H), 1,13-1,00 (m, 1H), 0,65 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C18H27BCl2N2O4 m/z [397,5 (M-18+1)].
[0455] Пример 119: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дихлорфенил)тиоуреидо)этил)гексановой кислоты
[0456] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дихлорфенил)тиоуреидо)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)ацетат применяли на стадии 1, и предложенный ниже способ применяли на стадиях 6 и 7: раствор альдегида (5,92 ммоль) и бензиламина (11,85 ммоль) в дихлорэтане перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем обрабатывали NaBH(ОАс)3 (17,76 ммоль). Через 16 часов реакцию гасили 5% раствором NaHCO3 и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали последовательно 1М HCl, насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии, растворяли в пиридине и обрабатывали 3,4-дихлорфенилизотиоцианатом (1,5 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане, промывали 1М HCl, насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии приводила к получению мочевины, которую растворяли в этаноле и обрабатывали Pd(OH)2/C и водородом в аппарате Парра. Когда реакция завершалась катализатор отфильтровывали через подложку целита, а фильтрат концентрировали насухо. Полученную маслянистую жидкость обрабатывали 6н. HCl и нагревали до 100°С в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуре и концентрировали. Очистка путем ВЭЖХ приводила к получению гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дихлорфенил)-тиоуреидо)этил)гексановой кислоты. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,39(d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,35-1,24 (m, 3H), 1,14-1,04 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H22BCl2N3O4S m/z [404,5 (M-18+ 1)].
[0457] Пример 120: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-изобутирамидоэтил)гексановой кислоты
[0458] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-изобутирамидоэтил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 119, с тем исключением, что изобутирилхлорид применяли вместо 3,4-дихлорфенилизоцианата. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,22-3,15 (m, 2H), 2,32 (hept, J=6,3 Гц, 1H), 2,16-08 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 3H), 1,12-1,03 (m, 1H), 0,93 (d, J=6,3 Гц, 6H), 0,65 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C12H25BN2O5 m/z [271,5 (M-18+1)].
[0459] Пример 121: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0460] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-хлорфенил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,22 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,60-3,47 (m, 2Н), 3,32-3,20 (m, 1H), 3,15-2,95 (m, 3H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,31-2,18 (m, 2Н), 2,05-1,65 (m, 6H), 1,35-1,15 (m, 3H), 1,15-1,01 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C19H30BClN2O4 m/z [397,3 (M+1)].
[0461] Пример 122: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0462] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-хлорбензил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,20 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,45-3,38 (m, 2Н), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 2Н), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2Н), 1,85-1,68 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 5H), 1,13-1,04 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C20H32BClN2O4 m/z [375,5 (M-2×18+1)].
[0463] Пример 123: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(азетидин-3-илметил)-6-бороногексановой кислоты
[0464] Дигидрохлорид 2-амино-2-(азетидин-3-илметил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)уксусную кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) 3,63-3,50 (m, 1H), 3,08-2,90 (m, 3Н), 2,68-2,43 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 2H), 1,32-1,00 (m, 4H), 0,61 (t, J=7,3 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C10H21BN2O4 m/z [245,3 (M+1)].
[0465] Пример 124: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)пропил)-6-бороногексановой кислоты
[0466] Дигидрохлорид 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)пропил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-бром-2-метилпропен применяли в качестве алкилгалогенида на стадии 2 и стадию 6 проводили с применением 4-бензилпиперидина при помощи следующего способа: Смесь кетона (235 мг, 0,5 ммоль), амина (0,088 мл, 0,5 ммоль) и изопропоксида титана (IV) (0,186 мл, 0,63 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 час вязкий раствор разбавляли абсолютным этанолом (0,5 мл). Цианоборгидрид натрия (21 мг, 0,335 мл) добавляли и раствор перемешивали в течение 1 дня. Воду добавляли при перемешивании и полученный неорганический осадок отфильтровывали и промывали этанолом. Фильтрат затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате, фильтровали для удаления оставшегося неорганического вещества и концентрировали в вакууме. Продукт затем очищали путем флэш-хроматографии. Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (97 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,28-7,18 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 3Н), 3,37-3,08 (m, 3Н), 3,03-2,70 (m, 2H), 2,51-2,26 (m, 4H), 1,90-1,57 (m, 6H), 1,44-1,02 (m, 8H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2Н); МС (+CI): m/z C21H35BN2O4: ожидаемое 390,32; эксперимент 391,2 (M+Н)+, 373,3 (M+H-H2O)+.
[0467] Пример 125: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты
[0468] Дигидрохлорид 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-бензилпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,28-7,18 (m, 2Н), 7,18-7,08 (m, 3H), 3,50-3,36 (m, 2H), 3,24-3,12 (m, 1H), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,89-2,71 (m, 2Н), 2,56-2,43 (m, 2Н), 2,23-2,10 (m, 2H), 1,89-1,64 (m, 5H), 1,43-1,22 (m, 5H), 1,19-1,04 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H33BN2O4 m/z [377,3 (M+1)].
[0469] Пример 126: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0470] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,53 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,27 (d, J=7,8 Гц, 2H), 3,50-3,36 (m, 2H), 3,27-3,12 (m, 1H), 3,07-2,91 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 2H), 1,90-1,62 (m, 5H), 1,45-1,19 (m, 5H), 1,17-1,04 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C21H32BF3N2O4 m/z [445,3 (M+1)].
[0471] Пример 127: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0472] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-фторбензил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,09 (m, 2Н), 6,92 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,24-3,12 (m, 1H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,76-1,64 (m, 4H), 1,33-1,20 (m, 5H), 1,15-1,02 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C21H32BF3N2O4 m/z [395,4 (M+1)].
[0473] Пример 128: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0474] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4,4-диметилпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,33-3,19 (m, 3Н), 3,12-2,94 (m, 3Н), 2,29-2,20 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,53-1,48 (m, 4H), 1,33-1,25 (m, 3Н), 1,16-1,08 (m, 1H), 0,89 (s, 3Н), 0,85 (s, 3Н), 0,66 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H31BN2O4 m/z [315,7 (M+1)].
[0475] Пример 129: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-пропилпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0476] 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-пропилпиперидин-1-ил)этил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением что 4-пропилпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,49-3,40 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 3Н), 1,76-1,70 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,35-1,05 (m, 10H), 0,74 (t, J=6,9 Гц, 2H), 0,65 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C16H33BN2O4 m/z [329,7 (M+1)].
[0477] Пример 130: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты
Стадия 1: Синтез (Е)-трет-бутил-3-(3-этокси-3-оксопроп-1-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата
[0478] Раствор трет-бутил-3-формил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (8,4 г, 32,2 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл, 0,16М) обрабатывали (этоксикарбонилметилен)-трифенилфосфораном (12,8 г, 37,0 ммоль) за один раз. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривали и полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире. Гептан добавляли и осаждавшийся трифенилфосфиноксид отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии (5-20% этилацетат в гексане) с получением (Е)-трет-бутил-3-(3-этокси-3-оксопроп-1-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости (8,7 г, 82%). 1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,21-7,14 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 6,74 (dd, J1=15,8 Гц, J2=4,8 Гц, 1Н), 5,79 (dd, J1=15,8 Гц, J2=1,3 Гц, 1H), 4,72 (d, J=16,5 Гц, 1H),4,35 (d, J=16,5 Гц, 1H), 4,11 (qw, J=14,4 Гц, 2H), 3,18 (dd, J1=15,8 Гц, J2=6,2 Гц, 1H), 2,84 (d, J=15,8 Гц, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,23 (t, J=14,4 Гц, 3Н). ИЭР МС эксперимент C19H25NO4 m/z [354,4 (М+23)].
Стадия 2: Синтез 3-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)пропановой кислоты
[0479] Из раствора (Е)-трет-бутил-3-(3-этокси-3-оксопроп-1-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (8,7 г, 26,3 ммоль) и Pd/C (кат.) в этаноле (150 мл, 0,18М) откачивали воздух, затем обрабатывали баллонным водородом. После перемешивания в течение 4 часов 3М гидроксид натрия добавляли и доводили рН раствора до 11, смесь перемешивали в течение ночи. Полученный раствор фильтровали, концентрировали, подкисляли до рН 2 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)пропановой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости (7,7 г, 96%). ИЭР МС эксперимент C17H23NO4 [328,4 (М+23)]. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
Стадия 3: Синтез трет-бутил-3-(3-(метокси(метил)амино)-3-оксопропил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата
[0480] Раствор 3-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)пропановой кислоты (7,7 г, 25,2 ммоль) в дихлорметане (200 мл, 0,13М) обрабатывали тремя порциями CDI (6,1 г, 37,8 ммоль) в течение 10 минут при интенсивном перемешивании. После завершения добавления смесь дополнительно перемешивали в течение 40 минут и обрабатывали гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (3,7 г, 37,2 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Полученный раствор промывали последовательно водой, 1М HCl, 1М NaOH, нас. водн. хлоридом натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-3-(3-(метокси(метил)амино)-3-оксопропил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости (8,6 г, 98%). ЖХМС, C19H28N2O4 m/z [371,4 (М+23)]. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
Стадия 4: Синтез трет-бутил-3-(3-оксогепт-6-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата
[0481] В атмосфере аргона в высушенную пламенем круглодонную колбу помещали магний (1,5 г, 62,9 ммоль), небольшой кристалл I2 и сухой ТГФ в количестве, достаточном для того, чтобы весь магний находился в растворителе. Смесь кипятили с обратным холодильником до обесцвечивания смеси (примерно 10 минут). Примерно 10% раствора 4-бром-1-бутена (61,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли за один раз. Остаток раствора добавляли по каплям при осторожном кипячении. После завершения добавления нагревание продолжали в течение 5 минут (в реакцию вступал практически весь Mg).
Свежеполученный реактив Гриньяра затем добавляли в ледяной раствор трет-бутил-3-(3-(метокси(метил)амино)-3-оксопропил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (8,6 г, 24,7 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор выливали в насыщенный водный хлорид аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(3-оксогепт-6-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (8,0 г, 95%). ИЭР МС эксперимент C21H29NO3 m/z [366,5 (М+23)]. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
Стадия 5: Синтез трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата
[0482] Раствор трет-бутил-3-(3-оксогепт-6-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (2,0 г, 5,8 ммоль), т-бутилизонитрила (2,7 мл, 23,3 ммоль) и ацетата аммония (2,7 г, 34,8 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл, 1,9М) перемешивали при комнатной температуре до определения израсходования исходного кетона путем тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную смесь разбавляли этилацетатом, реакцию гасили 2М HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 2М HCl и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (этилацетат в гексане) приводила к получению трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости (1,5 г, 53%). ИЭР МС эксперимент C28H43N3O4 m/z [508,6 (М+23)].
Стадия 6: Синтез трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гептил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата
[0483] В атмосфере аргона раствор дихлорида бис(1,5-дициклооктадиен)дииридия (I) (54 мг, 3 мол.%), дифенилфосфиноэтана (64 мг, 6 мол.%) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,5 мл, 10,7 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°С. Второй раствор трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (1,5 г, 2,67 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляли за один раз. Через 4 часа анализ ЖХМС показывал полное израсходование исходного олефина и реакционную смесь промывали последовательно водой, нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (20-35% этилацетат в гексане) приводила к получению трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гептил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости (1,5 г, 93%). ИЭР МС эксперимент С34Н56BN3О6 m/z [614,7 (M+1), 633,7 (М+23)].
Стадия 7: Синтез 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида
[0484] Раствор трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гептил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в этилацетате обрабатывали раствором HCl (газ.) в этилацетате (примерно 2М). После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали насухо и неочищенный гидрохлорид применяли без дополнительной очистки.
Стадия 8: Синтез 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида
[0485] Раствор ацетальдегида (0,06 мл, 1,1 ммоль) и 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (0,51 г, 1,0 ммоль) в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,63 г, 3 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакцию гасили 5% водн. NaHCO3 (масс./об.) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали последовательно 1М HCl, нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (1% метанол в хлороформе) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде маслянистой жидкости (0,45 г, 83%). ИЭР МС эксперимент C31H52BN3O4 m/z [b.e. 542,7 (M+1)].
Стадия 9: Синтез 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты
[0486] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (0,108 г, 0,2 ммоль) в 6н. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали насухо. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (20% ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусную кислоту) приводила к получению 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты в виде белого твердого вещества (90 мг, 83%). 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,32-7,10 (m, 4H), 4,51-4,38 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 0,5H), 3,70-3,64 (m, 0,5H), 3,33-3,08 (m, 3H), 3,03-2,85 (m, 1H), 2,02-1,62 (m, 5,5H), 1,50-1,38 (m, 0,5H), 1,35-1,20 (m, 6Н), 1,17-1,05 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H31BN2O4 m/z [345,4 (M+1-18), 327,4 (M+1-2×18)].
[0487] Пример 131: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты
[0488] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что стадии 7 и 8 не проводили. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,29-7,13 (m, 4Н), 4,33 (bs, 2H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,18 (dd, J1=17,6 Гц, J2=5,3 Гц, 1Н), 2,87 (dd, J1=17,6 Гц, J2=10,6 Гц, 1H), 2,12-1,74 (m, 6H), 1,41-1,30 (m, 3H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H27BN2O4 m/z [335,4 (M+1), 317,4 (M+1-18)].
[0489] Пример 132: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты
[0490] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что 4-хлорбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 8. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,47-7,06 (m, 8H), 4,45-4,11 (m, 4Н), 3,83-3,64 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 3,07-2,90 (m, 1H), 2,05-1,40 (m, 6H), 1,39-1,21 (m, 3H), 1,22-1,06 (m, 1H), 0,71-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C24H32BClN2O4 m/z [441,4/443,5 (M+1-18)].
[0491] Пример 133: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты
[0492] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что изовалеральдегид применяли в качестве альдегида на стадии 8. 1H ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,34-7,10 (m, 4H), 4,50-4,38 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 0,5H), 3,70-3,62 (m, 0,5H), 3,28-2,85 (m, 4H), 2,00-1,41 (m, 9H), 1,35-1,20 (m, 3H), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,86-0,75 (m, 6H), 0,70-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C22H37BN2O4 m/z [427,2 (M+23), 387,5 (M+1-18)].
[0493] Пример 134: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты
[0494] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что циклогексанальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 8. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,35-7,07 (m, 4H), 4,50-4,10 (m, 2H), 3,85-3,64 (m, 1H), 3,30-3,12 (m, 1H), 3,08-2,80 (m, 3H), 2,05-1,42 (m, 12H), 1,37-1,05 (m, 7H), 1,05-0,88 (m, 2H), 0,70-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C24H39BN2O4 m/z [431,6 (M+1), 413,6 (M+1-18)].
[0495] Пример 135: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты
[0496] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что изобутиральдегид применяли в качестве альдегида на стадии 8. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,36-7,05 (m, 4H), 4,52-4,12 (m, 2H), 3,83-3,65 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 1H), 3,08-2,81 (m, 3H), 2,15-1,96 (m, 3,5H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,53-1,45 (m, 0,5H), 1,35-1,27 (m, 3H), 1,18-1,07 (m, 1H), 1,01-0,85 (m, 6H), 0,70-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C21H35BN2O4 m/z [391,5 (M+1), 373,5 (M+1-18)].
[0497] Пример 136: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты
Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-(метокси(метил)амино)-4-оксобутилкарбамата
[0498] В атмосфере аргона при комнатной температуре раствор 4-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты (20 г, 0,098 моль) в дихлорметане (280 мл, 0,35М) обрабатывали CDI (17,6 г, 0,108 моль). Через 1,5 часа гидрохлорид O,N-диметилгидроксиламина (10,6 г, 0,108 моль) добавляли и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли дихлорметаном (220 мл) и промывали последовательно 2М HCl (2х), 1М NaOH и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(метокси(метил)амино)-4-оксобутилкарбамата (23,8 г, 98%). ИЭР МС эксперимент C11H22N2O4 m/z [269,4 (M+Na+].
Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-оксоокт-7-енилкарбамата
[0499] В атмосфере азота в высушенную пламенем круглодонную колбу помещали магний (3,95 г, 0,162 моль), небольшой кристалл I2 и сухой ТГФ в количестве, достаточном для того, чтобы весь магний находился в растворителе. Смесь кипятили с обратным холодильником до обесцвечивания раствора (примерно 10 минут). Затем добавляли раствор 4-бром-1-бутена (16,4 мл, 0,162 ммоль) в сухом ТГФ (70 мл), и нагревание продолжали в течение 10 минут. После охлаждения до комнатной температуры свежеприготовленный реактив Гриньяра добавляли в ледяной раствор трет-бутил-4-(метокси(метил)амино)-4-оксобутилкарбамата (10 г, 0,041 моль) в сухом ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор выливали в насыщенный водный хлорид аммония (70 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2х). Органические экстракты объединяли и промывали последовательно 1,0М водн. HCl и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (15-30% этилацетат в гексане) приводила к получению трет-бутил-4-оксоокт-7-енилкарбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (6,04 г, 62%). ИЭР МС эксперимент C13H23NO3 m/z [264,3 (M+Na+)].
Стадия 3: Синтез трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)окт-7-енилкарбамата
[0500] Раствор трет-бутил-4-оксоокт-7-енилкарбамата (300 мг, 1,24 ммоль), ацетата метиламмония (680 мг, 7,46 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (0,56 мл, 5,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Этилацетат (5 мл) и 2М водн. HCl (2 мл) добавляли и раствор интенсивно перемешивали в течение 3 часов. Фазы разделяли и органическую фазу промывали последовательно водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный вязкий желтый маслянистый остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии (2% метанол в дихлорметане) с получением трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)окт-7-енилкарбамата (130 мг, 26%). 1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 5,81-5,73 (m, 1Н), 5,40 (s, 1H), 5,05-4,96 (m, 2H), 4,62 (bs, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,01 (s, 3Н) 2,17-2,12 (m, 2H), 2,10 (s, 3Н) 2,04-1,94 (m, 2H), 1,77-1,71 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,38-1,34 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). ИЭР МС эксперимент C21H39N3O4 m/z [420,5 (M+Na+), 442,4 (M+HCOO-), 396,6 (M-1)].
Стадия 4: Синтез трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)октилкарбамата
[0501] В атмосфере аргона раствор дихлорида бис(1,5-дициклооктадиен)дииридия (I) (6 мг, 0,009 ммоль) и дифенилфосфиноэтана (7 мг, 0,018 ммоль) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (0,174 мл, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут раствор трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)окт-7-енилкарбамата (120 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли и раствор дополнительно перемешивали в течение 16 часов. Дихлорметан (10 мл) добавляли и раствор промывали последовательно водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (3% метанол в дихлорметане) приводила к получению трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)октилкарбамата (142 мг, 90%). ИЭР МС эксперимент C27H52BN3O6 m/z [548,7 (M+Na+), 526,7 (M+1), 570,8 (M+HCOO-), 524,6 (M-1)].
Стадия 5: Синтез гидрохлорида этил-2-(3-аминопропил}-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата
[0502] Раствор трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)октилкарбамата (140 мг, 0,266 ммоль) в этилацетате (2 мл) обрабатывали безв. HCl (2н. в этилацетате, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут раствор концентрировали с получением неочищенного гидрохлорида этил-2-(3-аминопропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде белого твердого вещества (130 мг). ИЭР МС эксперимент C20H39BN2O5 m/z [399,5 (M+1)]. Вещество применяли без дополнительной очистки.
Стадия 6: Синтез гидрохлорида этил-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата
[0503] Раствор 3,4-дихлорбензальдегида (55 мг, 0,31 ммоль) и гидрохлорида этил-2-(3-аминопропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (120 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут триацетоксиборгидрид натрия (138 мг, 0,65 ммоль) добавляли за один раз и перемешивание продолжали в течение ночи. После завершения раствор разбавляли дихлорметаном (10 мл), реакцию гасили 5% водн. NaHCO3 (масс./об., 5 мл) и интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (2-20% метанол в дихлорметане) приводила к получению этил-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (78 мг). ИЭР МС эксперимент C27H43BCl2N2O5 m/z [557,6/559,6 (М+1)].
Стадия 7: Синтез дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты
[0504] Раствор этил-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (76 мг) в 6М водн. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, концентрировали насухо и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Полученный остаток перерастворяли в 2н. HCl и выпаривали с получением дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты (19 мг, 12% - 3 стадии). 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,55 (bs, 1H), 7,51 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,02 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,55 (s, 3Н), 1,91-1,68 (m, 5H), 1,60-1,49 (m, 1Н), 1,38-1,29 (m, 2Н), 1,28-1,19 (m, 1Н), 1,14-1,04 (m, 1Н), 0,70 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C17H27BCl2N2O4 m/z [405,4/407,4 (М+1)].
[0505] Пример 137: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты
Стадия 1: Получение трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноата
[0506] В атмосфере аргона раствор трет-бутилового эфира N-(дифенилметилен)глицина (6,30 г, 21,33 ммоль) и 4-бромбутена (3,45 г, 25,56 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (50 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (23,4 мл, 1,0М в ТГФ). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов, охлаждали до 0°С, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Быстрая очистка путем ЖХСД (1-25% этилацетат в гептане, 8 CV) приводила к получению трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (7,00 г, 94%). Rf 0,50 (30% этилацетат в гептане).
Стадия 2: Получение трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата
[0507] В атмосфере аргона раствор трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноата (7,00 г, 20,06 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (50 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (60 мл, 1,0М в ТГФ). После перемешивания в течение 10 минут 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (12,4 г, 40,0 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-20% этилацетат в гептане, содержащем 0,5% триэтиламина, 6 CV) приводила к получению трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (8,50 г, 80%). Rf 0,55 (30% этилацетат в гептане). ИЭР МС эксперимент C33H46BNO4 m/z [532,5 (М+1)].
Стадия 3: Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата
[0508] Раствор трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата (5,31 г, 10,0 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл) обрабатывали 1н. HCl (25 мл). После перемешивания в течение 4 часов последовательно добавляли бикарбонат натрия (8,4 г, 0,1 моль) и ди-трет-бутилкарбонат (2,40 г, 11,0 ммоль). Через 16 часов слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (0-20% этилацетат в гептане, 8 CV) приводила к получению трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (3,64 г, 78%). Rf 0,55 (30% этилацетат в гептане); ИЭР МС эксперимент C25H46BNO6 m/z [468,3 (М+1)].
Стадия 5: Получение. трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата
[0509] В атмосфере аргона раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата (1,35 г, 2,89 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (6 мл, 1,0М в ТГФ) в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 10 минут йодметан (2,04 г, 14,4 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После определения завершения реакции путем ТСХ реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-20% этилацетат в гептане, содержащем 0,5% триэтиламина, 8 CV) приводила к получению трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,27 г, 91%). Rf 0,35 (20% этилацетат в гептане). ИЭР МС эксперимент C26H48BNO6 m/z [482,3 (М+1)].
Стадия 6: Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-оксопропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата
[0510] Раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата (1,10 г, 2,29 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали озоном до появления бледного сине-серого цвета. После того, как анализ ТСХ показывал отсутствие исходного вещества, подвод озона заменяли на подвод азота и азот продували через раствор в течение 20 минут для удаления избытка озона. Трифенилфосфин (1,50 г, 5,72 ммоль, 2,5 экв.) добавляли за один раз, охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 4 часов. Раствор концентрировали и очищали путем ЖХСД (0-40% этилацетат в гептане) с получением трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-оксопропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (780 мг, 70%). Rf 0,40 (30% этилацетат в гептане). ИЭР МС эксперимент C25H46BNO7 m/z [484,3 (М+1)].
Стадия 6: Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата
[0511] Раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-оксопропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (193 мг, 0,40 ммоль, 1,0 экв.) и пирролидина (43 мг, 0,60 ммоль, 1,5 экв.) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (168 мг, 0,80 ммоль) за один раз. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 (1 мл) и дополнительно перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли насыщенным водным NaCl (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии при градиентном элюировании 1-10% метанолом в хлороформе приводила к получению трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде маслянистой жидкости (186 мг, 88%). Rf 0,35 (10% метанол в дихлорметане). ИЭР МС эксперимент C29H55BN2O6 m/z [539,4 (М+1)].
Стадия 7: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты
[0512] Раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (183 мг, 0,33 ммоль) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты в виде бесцветной пены (81 мг, 80%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,55-3,45 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 6Н), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,36-1,14 (m, 3H), 1,14-0,98 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H29BN2O4 m/z [301,2 (M+1)].
[0513] Пример 138: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты
[0514] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,15-7,04 (m, 4H), 3,94-3,82 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 2H), 3,11-2,80 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,89-1,40 (m, 6Н), 1,27-1,07 (m, 3H), 1,07-0,92 (m, 1H), 0,58 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H31BN2O4 m/z [363,3 (M+1)].
[0515] Пример 139: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты
[0516] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что 4-хлорбензиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,32-7,18 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 2,90 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,46 (s, 3H), 1,84-1,38 (m, 6Н), 1,28-1,04 (m, 3H), 1,04-0,92 (m, 1H), 0,56 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H28BClN2O4 m/z [371,2 (M+1)].
[0517] Пример 140: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)гексановой кислоты
Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата
[0518] Раствор трет-бутил-4-оксоокт-7-енилкарбамата (Пример 159, 2,17 г, 8,99 ммоль) и ацетата аммония (4,16 г, 53,9 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (7 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (4,1 мл, 35,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Этилацетат (15 мл) и 2М водн. HCl (10 мл) добавляли и раствор интенсивно перемешивали в течение 3 часов. Фазы разделяли и органическую фазу промывали последовательно водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный вязкий желтый остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии (5-50% этилацетат в гексане) с получением трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата (2,27 г, 66%). 1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,97 (s, 1H), 5,79-5,70 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,99-4,92 (m, 2H), 4,55 (bs, 1H), 3,08-3,06 (m, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38-1,34 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29-1,24 (m, 2H), ИЭР МС эксперимент C20H37N3O4 m/z [406,5 (M+Na+), 384,6 (M+1), 382,5 (M-1)].
Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата
[0519] В атмосфере аргона раствор дихлорида бис(1,5-дициклооктадиен)дииридия (I) (26,2 мг, 0,039 ммоль) и дифенилфосфиноэтана (31 мг, 0,078 ммоль) в дихлорметане (3 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (0,76 мл, 5,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут раствор трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата (500 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли и раствор дополнительно перемешивали в течение 16 часов. Дихлорметан (20 мл) добавляли и раствор промывали последовательно водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (3% метанол в дихлорметане) приводила к получению трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата (530 мг, 80%). ИЭР МС эксперимент C26H50BN3O6 m/z [534,6 (M+Na+), 512,6 (M+1), 510,5 (M-1)].
Стадия 3: Синтез 2-ацетамидо-2-(3-аминопропил)-N-трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида
[0520] Раствор трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата (530 мг, 1,04 ммоль) в этилацетате (5 мл) обрабатывали безв. HCl (2н. в этилацетате, 15 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут раствор концентрировали с получением неочищенного гидрохлорида 2-ацетамидо-2-(3-аминопропил)-N-трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде белого твердого вещества (459 мг, 99%). ИЭР МС эксперимент C21H42BN3O4 m/z [434,6 (M+Na+), 412,6 (M+1), 410,5 (M-1)]. Вещество применяли без дополнительной очистки.
Стадия 4: Синтез 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида
[0521] Раствор (2,4-дихлорфенил)ацетальдегида (0,8 ммоль) и гидрохлорида 2-ацетамидо-2-(3-аминопропил)-N-трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (260 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут триацетоксиборгидрид натрия (310 мг, 1,45 ммоль) добавляли за один раз и перемешивание продолжали в течение ночи. После завершения реакции раствор разбавляли дихлорметаном (10 мл), реакцию гасили 5% водн. NaHCO3 (масс./об., 5 мл) и интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (1-20% метанол в дихлорметане) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (140 мг, 47%). ИЭР МС эксперимент C29H48BCl2N3O4 m/z [584,6/586,6 (M+1)].
Стадия 5: Синтез 2-амино-6-бороно-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)гексановой кислоты
[0522] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (140 мг) в 6М водн. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, концентрировали насухо и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)гексановой кислоты (110 мг, 98%). 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,45 (bs, 1Н), 7,23 (bs, 2H), 3,19 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 3,06-2,95 (m, 4H), 1,91-1,71 (m, 5H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,34-1,25 (m, 3Н), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C17H27BCl2N2O4 m/z [387,5/389,4 (M+1-18)].
[0523] Пример 141: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)гексановой кислоты
[0524] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 140, с тем исключением, что 3,4-дихлорбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 4. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,57-7,48 (m, 2Н), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,11 (s, 2Н), 3,00 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,90-1,68 (m, 5H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,17-1,09 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C16H25BCl2N2O4 m/z [391,4/393,4 (M+1)].
[0525] Пример 142: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0526] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-хлорбензил)пиперидин применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,20 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,45-3,38 (m, 2Н), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 2Н), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2Н), 1,85-1,68 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 5H), 1,13-1,04 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C20H32BClN2O4 m/z [375,5 (M-2×18+1)].
[0527] Пример 143: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты
[0528] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,48-3,36 (m, 1H), 3,23-3,10 (m, 2H), 2,19-2,04 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 9H), 1,37-1,21 (m, 3H), 1,19-1,03 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H25BN2O4 m/z [273,2 (M+1), 255,2 (M+1-18)].
[0529] Пример 144: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты
[0531] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1 и ацетат метиламмония применяли вместо ацетата аммония на стадии 5. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,48-3,34 (m, 1H), 3,23-3,10 (m, 2H), 2,52 (bs, 3H), 2,18-2,04 (m, 1H), 2,00-1,70 (m, 6H), 1,70-1,40 (m, 3H), 1,37-1,16 (m, 3H), 1,14-0,97 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H27BN2O4 m/z [287,3 (M+1), 269,3 (M+1-18)].
[0532] Пример 145: Получение гидрохлорида 6-бороно-2-(4-хлорбензиламино)гексановой кислоты
Стадия 1: Получение этил-2-(4-хлорбензиламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата
[0533] Раствор этил-2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (119 мг, 0,42 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) обрабатывали 4-хлорбензальдегидом (89 мг, 0,63 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут триацетоксиборгидрид натрия (230 мг, 1,05 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водн. бикарбонатом натрия и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (4-32% этилацетат в гептане) приводила к получению этил-2-(4-хлорбензиламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (59 мг, 34%). Rf 0,28 (20% этилацетат в гептане). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,29-7,25 (m, 4H), 4,21 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 3,78, 3,58 (ABq, JAB=13,2 Гц, 2Н), 3,20 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 1,80-1,57 (m, 2Н), 1,42-1,34 (m, 4H), 1,30-1,21 (m, 15H), 0,77 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C21H33B1Cl1N1O4 m/z [410,1 (M+1)].
Стадия 2: Получение гидрохлорида 6-бороно-2-(4-хлорбензиламино)гексановой кислоты
[0534] Раствор этил-2-(4-хлорбензиламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (59 мг) в 6М водн. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, концентрировали насухо и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Остаток перерастворяли в 2н. HCl и выпаривали с получением гидрохлорида 6-бороно-2-(4-хлорбензиламино)гексановой кислоты (36 мг, 83%). 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 7,56-7,46 (m, 4H), 4,23 (s, 2Н), 4,09-3,98 (m, 1Н), 2,02-1,91 (m, 2Н), 1,52-1,37 (m, 4H), 0,81 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C13H19B1Cl1N1O4 m/z [300,2 (M+1)].
[0535] Пример 146: Получение гидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)гексановой кислоты
Стадия 1: Получение этил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата
[0536] Раствор этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (104 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (2,7 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали метилйодидом (0,084 мл, 1,35 ммоль) и NaHMDS (0,41 мл, 1М раствор в ТГФ, 0,41 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре дополнительно добавляли метилйодид (0,042 мл, 0,77 ммоль) и смесь нагревали до 35°С в течение 6 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl (2 мл), смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (5-40% этилацетат в гептане) приводила к получению этил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (59 мг, 55%). Rf 0,34 (20% этилацетат в гептане). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,72-4,68, 4,43-4,38 (m, 1H, ротамеры), 4,15 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,81, 2,77 (s, 3H, ротамеры), 1,87-1,61 (m, 2Н), 1,53-1,23 (m, 28H), 0,78 (t, J=7,3 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C20H38B1N1O6 m/z [400,5 (M+1)].
Стадия 2: Получение 6-бороно-2-(метиламино)гексановой кислоты
[0537] Раствор этил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (59 мг) в 6М водн. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, концентрировали насухо и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Остаток перерастворяли в 2н. HCl и выпаривали с получением 6-бороно-2-(метиламино)гексановой кислоты в виде белого твердого вещества (24 мг, 72%). 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 3,94 (t, J=5,9 Гц), 2,72 (s, 3H), 1,45-1,34 (m, 4H), 0,81 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C7H16B1N1O4 m/z [190,0 (M+1)].
[0538] Пример 147: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты
[0539] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что стадию 5 не проводили и пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 3,60-3,49 (m, 2Н), 3,24-2,93 (m, 4H), 1,99-1,79 (m, 10Н), 1,45-1,29 (m, 6H), 0,83 (t, J=6,6 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C14H29B1N2O4 m/z [301,10 (M+1)].
[0540] Пример 148: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты
[0541] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,37 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 2,98 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 2,79 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 2,49 (s, 3Н), 1,83-1,39 (m, 10Н), 1,35-1,01 (m, 6H), 0,67 (t, J=7,7 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C15H31B1N2O4 m/z [315,4 (M+1)].
[0542] Пример 149: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты
[0543] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что аллилйодид применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1 и пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,48 (br t, J=12,1 Гц), 3,22-3,11 (m, 1H), 3,03-2,76 (m, 3Н), 2,52 (s, 3Н), 2,23-2,03 (m, 2Н), 1,85-1,51 (m, 8H), 1,40-1,03 (m, 6H), 0,67 (t, J=7,7 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C14H29B1N2O4 m/z [301,4 (M+1)].
II. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ II
[0544] В дополнение к предложенным выше методикам, которые в целом можно применять для получения всех соединений, описанных в настоящей заявке, в настоящем изобретении также предложены методики, которые больше подходят для получения соединений Формулы II. Таким образом, в одном из вариантов реализации синтез соединения Формулы II проводят при помощи реакции Уги (Doemling, A., Chem. Rev. 2006, ]06, 17-89). Этот способ проиллюстрирован на Схеме А-1. Таким образом, обработка кетона или альдегида (А-3) изоцианатом, таким как трет-бутилизоцианат, и источником амина, например, ацетатом аммония, приводит к получению производного аминокислоты, в котором карбоновая кислота защищена трет-бутиламидом, а α-аминогруппа защищена ацетамидом. Применяя различные изоцианаты и амины в качестве исходных веществ, таким образом, получают ряд предшественников аминокислот, аминогруппа и карбоксильная группа в которых ортогонально защищены. Если желательно получение оптически активных продуктов, то хиральные оптически чистые изоцианаты и/или источники амина можно применять. Реакции с использованием этих реагентов могут быть энантиоселективными или, по меньшей мере, могут приводить к получению диастереомерных смесей продуктов, которые можно разделять при помощи способов аналитического разделения, известных в химии.
[0545] Схема A-I
[0546] Синтез ключевого промежуточного соединения А-3, показанного на Схеме А-1, можно проводить при помощи нескольких способов. В одном из этих способов применяют активированную карбоновую кислоту А-1 и метоксиметиламин для получения амида Вайнреба А-2. В качестве альтернативы проводят сочетание карбоновой кислоты и амина с применением ряда агентов сочетания, таких как EDC, DCC или РуВОР, или применяют непосредственно хлорангидрид А-1. Амид Вайнреба затем превращают в целевой кетон путем взаимодействия с соответствующим реактивом Гриньяра для получения целевого промежуточного соединения А-3, которое подвергают взаимодействию с соответствующим изоцианатом в присутствии амина, например, ацетата аммония, для получения А-4.
[0547] Взаимодействие терминального олефина А-4 с источником борана, например, с пинаколбораном, приводит к получению производного бороновой кислоты (А-5), из которого после снятия защиты получают целевое соединение, α-бороноаминокислоту А-6.
[0548] Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что существует несколько способов асимметрического синтеза замещенных аминокислот. См., например, Vogt, H. and Brase, S. Organic & Biomolecular Chemistry 2007, 5, 406-430.
[0549] В другом варианте реализации соединения Формулы II синтезируют при помощи общего способа, проиллюстрированного на Схеме B-I. Таким образом, взаимодействие промежуточного кетона В-1 (полученного при помощи способов, изображенных на Схеме A-I) с хиральным реагентом, например, с (R) или (S)-N-трет-бутансульфинамидом (В-2) в присутствии кислоты Льюиса, например, Ti(OEt)4, приводит к получению соответствующего трет-бутансульфинилимина В-3. См. Ellman, J.А.; Owens, Т.D. and Tang, Т.Р. Асc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995.
[0550] Стереоселективное введение цианида проводят путем взаимодействия трет-бутансульфинилимина В-3 с Et2AlCN. Если соответствующий аминонитрил В-4 получают в виде смеси двух изомеров, то изомерную смесь разделяют путем хроматографии. Последующее гидроборирование терминальной двойной связи с применением большого числа боранов, например, пинаколборана, в присутствии иридиевого катализатора приводит к получению соответствующего промежуточного пинаколборана В-6. Гидролиз промежуточного соединения В-6 с применением сильной кислоты, например, 6н. HCl, приводит к превращению цианогруппы в карбоксильную группу, а также к снятию защиты диоксаборановой группы с получением целевого соединения В-7.
[0551] Схема В-I
[0552] Специалистам в данной области техники будет понятно, что исходные вещества и условия могут различаться, последовательность реакций можно изменять, также можно проводить дополнительные стадии для синтеза соединений Формулы II, что показано в предложенных ниже Примерах. Как утверждалось выше, в некоторых случаях введение защиты определенных реакционноспособных функциональных групп может быть необходимым для проведения некоторых вышеуказанных превращений. В целом, необходимость введения указанных защитных групп, а также условия, необходимые для присоединения и удаления указанных групп, очевидны специалистам в области органического синтеза.
[0553] Описание всех статей и ссылок, указанных в настоящей заявке, включая патенты, включены посредством ссылок. Получение соединений согласно настоящему изобретению дополнительно проиллюстрировано предложенными ниже примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем или сущность изобретения описанными в этих примерах конкретными способами и соединениями.
ТИПОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ II
[0554] Пример 1-А: гидрохлорид 2-амипо-6-бороно-2-(5′-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2′]бипиридин-4-ил)гексановой кислоты
[0555] 2-амино-6-бороно-2-(5′-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 5-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-карбоновую кислоту применяли на стадии 1. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,12, (s, 1H), 7,98 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J1=9,5 Гц, J2=1 Гц, Н), 4,15 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,99 (d, J=12,5 Гц, 1H), 1,72-1,88 (m, 3H), 1,61 (qd, J1=12,5 Гц, J2=3,5 Гц, 1H), 1,22-1,39 (m, 4H), 1,09 (m, 1H), 0,65 (t, J=7 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C17H25BF3N3O4: ожидаемое 403,2; эксперимент 404,2 (М+Н)+, 386,3 (М+H-H2O)+, 367,9 (М+Н-2H2O)+.
[0556] Пример 2-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
[0557] 2-амино-6-бороно-2-[(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту применяли на стадии 1. Продукт выделяли в виде белой твердой гидрохлоридной соли. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,38, (d, J=5,5 Гц, 1H), 6,97 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,53 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 3H), 1,66, (m, 1H), 1,47 (qd, J1=13 Гц, J2=4 Гц, 1H), 1,17-1,34 (m, 4H), 1,09 (m, 1H), 0,65 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C16H24BF3N4O4: ожидаемое 404,2; эксперимент 405,2 (М+Н)+, 387,2 (М+Н-Н2О)+, 369,1 (М+Н-2H2O)+.
[0558] Пример 3-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[(2-трифторметилхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
[0559] 2-амино-6-бороно-2-[(2-трифторметилхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 1-(2-трифторметилхинолин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту применяли на стадии 1. Продукт выделяли в виде бледно-желтой твердой гидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,99, (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,74-7,85 (m, 2H), 7,55 (ddd, J1=8,5 Гц, J2=6,5 Гц, J3=2,5 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,29 (m, 1H,), 2,01 (m, 1H), 1,75-1,89 (m, 3Н), 1,49, (m, 1H), 1,22-1,36 (m, 4H), 1,12 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,5 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C21H27BF3N3O4: ожидаемое 453,2; эксперимент 454,4 (М+Н)+, 436,4 (М+Н-H2O)+, 418,0 (М+Н-2H2O)+.
[0560] Пример 4-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[(6-хлорбензоксазол-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
Стадия 1: трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат
[0561] EDC (6,29 г, 32,8 ммоль) добавляли несколькими частями в перемешиваемый раствор трет-бутилового моноэфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (5,0 г, 21,8 ммоль), DMAP (10 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (3,21 г, 32,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл). В полученный раствор добавляли по каплям триэтиламин (9,4 мл, 65,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветной маслянистой жидкости. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (5,04 г, 85%) в виде бесцветной маслянистой жидкости; 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 2,72-2,86 (m, 3H), 1,62-1,75 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Стадия 2: трет-бутил-4-пент-4-елоилпиперидин-1-карбоксилат
[0562] Раствор трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (5,04 г, 18,53 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), выдерживаемый в атмосфере азота, охлаждали до 0°С. В охлажденный раствор добавляли раствор бромида 4-бутенилмагния в ТГФ (0,5М в ТГФ, 45 мл, 22,5 ммоль) по каплям. Раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры на ночь. Полученный раствор выливали в воду, подкисляли до рН 3-4 1н. хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-25% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-4-пент-4-еноилпиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (4,37 г, 88%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 5,79 (m, 1Н), 4,98 (m, 2Н), 4,10 (m, 2H), 2,76 (t, J=11,5 Гц, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,46 (tt, J1=11,5 Гц, J2=3,5 Гц, 1Н), 2,32 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Стадия 3: трет-бутил-4-(1-ацетиламино)-1-трет-бутилкарбамоилпент-4-енил)пиперидин-1-карбоксилат
[0563] Раствор трет-бутил-4-пент-4-еноилпиперидин-1-карбоксилата (4,37 г, 16,36 ммоль) и ацетата аммония (5,11 г, 65,5 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (4 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (2,72 г, 3,70 мл, 32,75 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 дней реакционную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-60% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-4-(1-ацетиламино)-1-трет-бутилкарбамоилпент-4-енил)пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (5,4 г, 81%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 6,99 (s, NH, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,49 (s, NH, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,96 (ddd, J1=16,5 Гц, J2=11,5 Гц, J3=5,5 Гц, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,35 (tt, J1=12,5 Гц, J2=3 Гц, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H), 2,00 (s, 3Н), 1,64-1,86 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,20-1,28 (m, 1H), 1,10(m, 1H).
Стадия 4: гидрохлорид трет-бутиламида 2-ацетиламино-2-пиперидин-4-илгекс-5-еновой кислоты
[0564] 4н. хлороводород в диоксане (13,2 мл, 52,7 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор трет-бутил-4-(1-ацетиламино)-1-трет-бутилкарбамоилпент-4-енил)пиперидин-1-карбоксилата (5,4 г, 13,2 ммоль) в диоксане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки (4,5 г, 99%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 9,51 (br s, 2×NH, 2H), 7,26 (s, NH, 1H), 5,74 (m, винил CH+NH, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,50 (m, 2H). 2,86 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,62-2,02 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,21-1,36 (m, 1H).
Стадия 5: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гекс-5-енамид
[0565] Основание Хюнига (2,5 мл) добавляли в перемешиваемую суспензию гидрохлорида трет-бутиламида 2-ацетиламино-2-пиперидин-4-илгекс-5-еновой кислоты (250 мг, 0,73 ммоль) и 2,6-дихлорбензоксазола (172 мг, 0,91 ммоль) в безводном диметилацетамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение ночи в атмосфере азота. После нагревания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия (3х), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-80% этилацетат в гептане) с получением 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гекс-5-енамида в виде беловатого твердого вещества (240 мг, 72%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,24 (d, J=2 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,12 (dd, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1Н), 7,02 (s, NH, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,50 (s, NH, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,49 (tt, J1=12,5 Гц, J2=3 Гц, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,74-1,93 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,18-1,28 (m, 2H).
Стадия 6: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид
[0566] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гекс-5-енамида (240 мг, 0,52 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (10,4 мг, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (12,2 мг, 6 мол.%). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,152 мл, 1,01 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30-100% этилацетат в гептане) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[(d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде бесцветной маслянистой жидкости (212 мг, 69%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,24 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,12 (dd, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1Н), 6,97 (s, NH, 1Н), 5,48 (s, NH, 1Н), 4,32 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,84 (m, 1Н), 2,47 (tt, J1=12,5 Гц, J2=3 Гц, 1Н), 2,01 (s, 3Н), 1,86 (m, 2H), 1,30-1,55 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 1,02-1,22 (m, 1Н), 0,75 (t, J=7,5 Гц, 2H).
Стадия 7: 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
[0567] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (212 мг) в 6н. HCl (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный раствор концентрировали и очищали путем ОФ-ВЭЖХ (10-100% ацетонитрил в воде) с получением дигидрохлоридной соли 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты в виде белого твердого вещества (55 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,40 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,14 (m, 2H), 3,30 (t, J=13 Гц, 2H), 2,21 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 1,80 (m, 3Н), 1,64 (m, 1Н), 1,38 (m, 1Н), 1,20-1,32 (m, 3Н), 1,06 (m, 1Н), 0,61 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C18H25BClN3O5: ожидаемое 409,2; эксперимент 431,7 (M+Na)+, 410,3 (М+Н)+, 392,0 (М+Н-Н2О)+, 374,4 (М+Н-2H2O)+.
[0568] Пример 5-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-фтор-3,8-диметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0569] 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-фтор-3,8-диметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2-хлор-5-фтор-3,8-диметилхинолин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (54 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,27 (s, 1H), 7,44 (dd, J1=9 Гц, J2=5,5 Гц, 1H), 7,05 (t, J=9 Гц, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,41 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 2,36-2,51 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 4H), 1,49 (m, 1H), 1,20-1,38 (m, 3Н), 1,11 (m, 1H), 0,68 (t, J=7 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C22H31BFN3O4: ожидаемое 431,2; эксперимент 432,4 (М+Н)+, 414,4 (M+H-H2O)+, 396,0 (М+Н-2H2O)+.
[0570] Пример 6-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-трифторметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
[0571] 2-Амино-6-бороно-2-[2-(4-трифторметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2-хлор-4-трифторметилхинолин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (90 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,90 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (ddd, J1=8,5 Гц, J2=6,5 Гц, J3=2 Гц, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 3Н), 1,66 (m, 1H), 1,24-1,43 (m, 4H), 1,11 (m, 1H), 0,67 (t, J=7 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C21H27BF3N3O4: ожидаемое 453,2; эксперимент 454,5 (М+Н)+, 436,5 (M+H-H2O)+, 418,0 (М+Н-2H2O)+.
[0572] Пример 7-А: 2-амино-6-бороно-2-[2-(6-метил-4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановая кислота
[0573] 2-Амино-6-бороно-2-[2-(6-метил-4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2-хлор-6-метил-4-трифторметилпиридин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (118 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,30 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,42 (s, 3Н), 2,23 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,59 (td, J1=13 Гц, J2=4 Гц, 1H), 1,23-1,38 (m, 3Н), 1,10 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C18H27BF3N3O4: ожидаемое 417,2; эксперимент 418,0 (М+Н)+, 400,1 (М+Н-H2O)+, 382,2 (М+Н-2Н2О)+.
[0574] Пример 8-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(6-метил-4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
[0575] 2-Амино-6-бороно-2-[2-(6-метил-4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2,3,5-трихлорпиридин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение получали в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (63 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,04 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,01 (dd, J1=3 Гц, J2=2,5 Гц, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,28 (m, 3Н), 1,08 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C16H24BCl2N3O4: ожидаемое 403,1; эксперимент 404,2 (М+Н)+, 386,3 (М+Н-H2O)+, 368,1 (М+Н-2Н2О)+.
[0576] Пример 9-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
2-Амино-6-бороно-2-[2-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2-хлор-4-трифторметилпиридин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (58 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,87 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,53, (s, 1H), 6,97 (dd, J1=7 Гц, J2=1,5 Гц, 1Н), 4,17 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,21 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 1,72-1,86 (m, 3Н), 1,59 (m, 1Н), 1,25-1,40 (m, 4H), 1,10 (m, 1Н), 0,68 (t, J=7,5 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C17H25BF3N3O4: ожидаемое 403,2; эксперимент 404,4 (М+Н)+, 386,2 (М+Н-H2O)+, 368,3 (М+Н-2H2O)+.
[0577] Пример 10-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
2-Амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (93 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,27 (dd, J1=2 Гц, J2=1 Гц, 1Н), 8,06, (d, J=2 Гц, 1Н), 3,94 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,09 (m, 1Н), 1,78-1,93 (m, 3Н), 1,57-1,69 (m, 2H), 1,25-1,42 (m, 4H), 1,10 (m, 1Н), 0,66 (t, J=7 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C17H24BClF3N3O4: ожидаемое 437,15; эксперимент 438,5 (М+Н)+, 420,1 (М+Н-Н2О)+, 402,1 (М+Н-2H2O)+.
[0578] Пример 11-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[(6-хлорбензотиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
2-Амино-6-бороно-2-[(6-хлорбензотиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2,6-дихлорбензотиазол применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (117 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,62 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 3,96 (m, 2H), 3,40 (t, J=13 Гц, 2Н), 2,20 (m, 1Н), 2,02 (m, 1Н), 1,80 (m, 3Н), 1,68 (m, 1Н), 1,42 (m, 1Н), 1,24-1,32 (m, 3Н), 1,09 (m, 1Н), 0,66 (t, J=7,5 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C18H25BClN3O4S: ожидаемое 425,1; эксперимент 426,0 (М+Н)+, 408,2 (М+Н-Н2О)+, 390,1 (М+Н-2H2O)+.
[0579] Пример 12-А: гидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты
Стадия 1: метоксиметиламид 1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
[0580] EDC (1,70 г, 8,86 ммоль) добавляли по частям в перемешиваемый раствор 1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,43 ммоль), DMAP (5 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (865 мг, 8,86 ммоль) в дихлорметане (20 мл). В полученный раствор добавляли по каплям триэтиламин (1,79 г, 2,47 мл, 17,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (1,10 г, 98%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,14 (d, J=8 Гц, 2H), 6,46 (d, J=8 Гц, 2H), 3,74 (s, 3Н), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,33 (m, 1Н), 3,23 (s, 3Н), 2,20-2,36 (m, 2H).
Стадия 2: 1-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]пент-4-ен-1-он
[0581] Раствор метоксиметиламида 1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,1 г, 4,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°С, выдерживая раствор в атмосфере азота. В охлажденный раствор добавляли раствор бромида 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 16,4 мл, 8,2 ммоль) в ТГФ по каплям. После перемешивания в течение 1 часа баню удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду, подкисляли до рН 3-4 1н. хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка неочищенного вещества путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-25% этилацетат в гептане) приводила к получению титульного соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (940 мг, 87%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,15 (d, J=9 Гц, 2Н), 6,46 (d, J=9 Гц, 2H), 5,81 (m, 1Н), 5,12 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,26-3,39 (m, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,12-2,26 (m, 2H).
Стадия 3: трет-бутиламид (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гекс-5-еновой кислоты
[0582] Раствор 1-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]пент-4-ен-1-она (940 мг, 3,57 ммоль) и ацетата аммония (1,381 г, 17,85 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (594 мг, 810 мкл, 7,15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 дней реакционную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка неочищенного вещества путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-70% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гекс-5-еновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (500 мг, 35%). Сдвиги 1Н ЯМР трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гекс-5-еновой кислоты предложены ниже: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,12 (d, J=9 Гц, 2H), 6,98 (s, NH, 1Н), 6,44 (d, J=9 Гц, 2H), 5,73-5,86 (m, NH, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,00 (m, 2H), 3,02-3,38 (m, 6H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
Стадия 4: трет-бутиламид (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты
[0583] Раствор трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гекс-5-еновой кислоты (600 мг, 1,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (30 мг, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)-этаном (36 мг, 6 мол.%). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,43 мл, 2,96 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30-100% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (568 мг, 72%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,11 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,93 (s, NH, 1H), 6,43 (d, J=9 Гц, 2H), 5,77 (s, NH, 1H), 3,16-3,38 (m, 4H), 2,94-3,06 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,16-1,52 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 0,76 (t, J=7,5 Гц, 2Н).
Стадия 5: (2S,3′S)-2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гексановая кислота
[0584] Раствор трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (560 мг) в 6н. HCl (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный раствор концентрировали в вакууме. Очистка путем ОФ-ВЭЖХ (10-100% ацетонитрил в воде) приводила к получению целевого продукта, (2S,3′S)-2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гексановой кислоты в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (92 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,36 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=9 Гц, 2Н), 3,74 (dd, J1=11 Гц, J2=9 Гц, 1Н), 3,42-3,62 (m, 3H), 3,01 (quint, J=9 Гц, 1Н), 2,20 (m, 2Н), 1,96 (m, 1Н), 1,79 (m, 1Н), 1,26-1,40 m, (3H), 1,12 (m, 1Н), 0,67 (t, J=7,5 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C16H24BClN2O4: ожидаемое 354,15; эксперимент 355,1 (М+Н)+, 319,4 (М+Н-2Н2О)+.
[0585] Пример 13-А: дигидрохлорид (2R,3′S)-2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гексановой кислоты
[0586] (2R,3′S)-2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 12-А, с тем исключением, что применяли второй изомер, полученный на стадии 3. После очистки путем ОФ-ВЭЖХ (10-100% ацетонитрил в воде) его выделяли в виде белого твердого вещества (92 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,35 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,14 (d, J=8 Гц, 2Н), 3,82 (dd, J1=11 Гц, J2=9,5 Гц, 1Н), 3,67 (dd, J1=11 Гц, J2=8,5 Гц, 1Н), 3,58 (dd, J1=8,5 Гц, J2=6 Гц, 2Н), 2,94 (quint, J=9 Гц, 1Н), 2,31 (m, 1Н), 1,70-1,91 (m, 3H), 1,24-1,36 (m, 3H), 1,12 (m, 1Н), 0,63 (t, J=7,5 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C16H24BClN2O4: ожидаемое 354,15; эксперимент 355,1 (М+Н)+, 337,5 (М+Н-H2O)+, 319,2 (М+Н-2Н2О)+.
[0587] Пример 14-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]гексановой кислоты
[0588] 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 12-А, с тем исключением, что 1-(4-хлорфенил)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. После очистки путем ОФ-ЖХМС (10-100% ацетонитрил в воде) титульное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (19 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,29 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,26 (d, J=9 Гц, 2Н), 3,84-3,98 (m, 2Н), 3,05 (quint, J=8,5 Гц, 1H), 2,74 (dd, J1=17,5 Гц, J2=9 Гц, 1Н), 2,46 (dd, J1=17,5 Гц, J2=9 Гц, 1H), 1,70-1,96 (m, 2Н), 1,24-1,46 (m, 3Н), 1,15 (m, 1H), 0,65 (t, J=7,5 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C16H22BClN2O5: ожидаемое 368,1; эксперимент 369,0 (М+Н)+, 351,0 (М+Н-H2O)+, 331,1 (M+H-2H2O)+.
[0589] Пример 15-А: дигидрохлорид (R)-2-амино-2-((1S,3R)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты
[0590] Дигидрохлорид (R)-2-амино-2-((1S,3R)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что (1S,3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,7-3,5 (m, 1H), 2,63-1,38 (m, 9H), 1,38-1,20 (m, 3Н), 1,15-1,0 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР MC эксперимент C11H23BH2O4 m/z [259,4 (M+1)].
[0591] Пример 16-А: дигидрохлорид (R)-2-амино-2-((1S,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороиогексановой кислоты
[0592] Дигидрохлорид (R)-2-амино-2-((1S,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что (1S,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,63-3,49 (m, 1H), 2,60-1,34 (m, 9H), 1,34-1,14 (m, 3Н), 1,13-0,96 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР MC эксперимент C11H23BN2O4 m/z [241,7 (M+1-Н2О)].
[0593] Пример 17-А: дигидрохлорид (S)-2-амино-2-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты
[0594] Дигидрохлорид (S)-2-амино-2-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что (1R,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,65-3,47 (m, 1H), 2,62-1,36 (m, 9H), 1,34-1,14 (m, 3Н), 1,13-0,96 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z [259,1 (M+1)].
[0595] Пример 18-А; дигидрохлорид 2-амино-2-(азетидин-3-ил)-6-бороногексановой кислоты
[0596] Дигидрохлорид 2-амино-2-(азетидин-3-ил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,74-4,57 (m, 1H), 4,45-4,2 (m, 1H), 3,47-2,99 (m, 3Н), 1,98-1,67 (m, 2Н), 1,42-1,20 (m, 4H), 0,73-0,62 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C9H19BN2O4 m/z [253,4 (M+Na)].
[0597] Пример 19-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(морфолин-2-ил)гексановой кислоты
[0598] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(морфолин-2-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 4,26-4,13 (m, 2Н), 3,96 (td, J=12,3, 2,7 Гц, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 1Н), 3,17 (td, J=12,6, 4,2 Гц, 1Н), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,5-1,36 (m, 3H), 1,34-1,18 (m, 1Н), 0,83 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C10H21BN2O5, m/z [243,1 (M+1-H2O)].
[0599] Пример 20-А: получение дигидрохлорида 2-амино-2-(4-аминоциклогексил)-6-бороногексановой кислоты
[0600] Дигидрохлорид 2-амино-2-(4-аминоциклогексил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,15-2,92 (m, 1Н), 2,05-1,42 (m, 3H), 1,40-0,92 (m, 7H), 0,62 (t, J=7,4 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H25BN2O4 m/z [273,2 (M+1)].
[0601] Пример 21-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(цис-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановой кислоты
Стадия 1: бензил-цис-4-(метокси(метил)карбамоил)циклогексилкарбамат
[0602] EDC (6,9 г, 36 ммоль) добавляли несколькими частями в перемешиваемый раствор цис-4-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (5,0 г, 18 ммоль), DMAP (10 мг), HOBt (10 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (3,5 г, 36 ммоль) в дихлорметане (100 мл). В полученный раствор добавляли по каплям триэтиламин (10 мл, 72,0 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил-цис-4-(метокси-(метил)карбамоил)циклогексилкарбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (5,48 г, 17,1 ммоль, 95%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,38-7,28 (m, 5H), 5,09 (bs, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17(s, 3H), 2,81-2,68 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,74-1,6 (m, 6H).
Стадия 2: бензил-4-хлорбензил(цис-4-(метокси(метил)карбамоил)циклогексил)карбамат
[0603] Раствор бензил-цис-4-(метокси(метил)карбамоил)циклогексилкарбамата в ДМФ (12 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С, затем обрабатывали гидридом натрия (150 мг 60 масс.% NaH а масле, 3,75 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 4-хлорбензилбромид (793 мг, 3.75 ммоль). Полученный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 16 часов, после чего разделяли раствор в насыщенном водном NaHCO3 и этилацетате. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. После отделения органического слоя объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением бензил-4-хлорбензил(цис-4-(метокси(метил)карбамоил)-циклогексил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,19 г, 2,67 ммоль, 86%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,45-7,05 (m, 9H), 5,09 (bs, 2H), 4,41 (bs, 2H), 4,30-4,04 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,02-1,84 (m, 4H),1,70-1,47(m, 4H).
Стадия 3: 1-бензил-4-хлорбензил(цис-4-пент-4-еноилциклогексил)карбамат
[0604] Раствор бензил-4-хлорбензил(цис-4-(метокси(метил)карбамоил)циклогексил)-карбамата (1,19 г, 2,69 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), выдерживаемый в инертной атмосфере азота, охлаждали до 0°С, после чего подвергали взаимодействию с бромидом 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 13,4 мл, 6,7 ммоль), который добавляли по каплям в виде раствора в ТГФ. После перемешивания в течение 1 часа при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, выливали в воду, подкисляли до рН 3-4 1н. хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии приводила к получению 1-бензил-4-хлорбензил(цис-4-пент-4-еноилциклогексил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,98 г, 2,22 ммоль, 83%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,44-7,02 (m, 9H), 5,84-5,68 (m, 1H), 5,13 (bs, 2H), 5,05-4,92 (m, 2H), 4,34 (bs, 2H), 4,20-4,00 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,33-2,), 2,24 (m, 2H 19-2,07 (m, 2H), 1,7-1,4 (m, 6H).
Стадия 4: бензил-(1R,4s)-4-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамат
[0605] Трет-бутилизоцианид (0,627 мл, 5,55 ммоль) добавляли в перемешиваемую суспензию 1-бензил-4-хлорбензил(цис-4-пент-4-еноилциклогексил)карбамата (978 мг, 2,22 ммоль) и ацетата аммония (856 мг, 11,1 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 дней реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенной реакционной смеси путем колоночной флэш-хроматографии приводила к получению бензил-(1R,4s)-4-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (850 мг, 1,5 ммоль, 68%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,39-6,9 (m, 9H), 5,84-5,68 (m, 1H), 5,54 (bs, 1H), 5,24-5,04 (m, 2H), 5,02-4,91 (m, 2H), 4,44-4,28 (bs, 2H), 4,1-3,9 (m, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,23-1,93 (m, 5H), 1,90-1,65 (m, 5H), 1,51-0,96 (m, 14H).
Стадия 5: бензил-(1R,4S)-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамат
[0606] Раствор бензил-(1R,4S)-4-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамата (850 мг, 1,5 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (30 мг, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (36 мг, 6 мол.%). После перемешивания в течение 30 минут 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,44 мл, 3 ммоль) добавляли по каплям и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии приводила к получению бензил-(1R,4s)-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (770 мг, 1,10 ммоль, 74%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,4-6,85 (m, 9H), 5,43 (br s, 1H), 5,25-5,0 (m, 2H), 4,44-4,28 (m, 2H), 4,08-3,72 (m, 2H), 2,80-2,64 (m, 1H), 2,22-2,04 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,90-1,62 (m, 4H), 1,46-0,93 (m, 2H), 0,725 (t, J=7,6 Гц, 2Н).
Стадия 6: (S)-2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид
[0607] Раствор (1R,4s)-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамата (770 мг, 1,1 ммоль, 10 мл метанола) в метаноле дегазировали аргоном в 100 мл круглодонной колбе, которую насыщали аргоном. В раствор добавляли палладий (25 мг, 10 масс.% на активированном угле, увлажненный, Degussa E101 NE/W). После продувания аргона через раствор в течение 10 минут аргон заменяли на медленный ток водорода. Через 1,5 часа реакция завершалась, и раствор продували аргоном, фильтровали через Celite 545 и осадок промывали метанолом. Раствор в метаноле концентрировали, растворители выпаривали с получением неочищенного (S)-2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)-циклогексил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (660 мг, 100%), который применяли без дополнительной очистки.
Стадия 7: дигидрохлорид (S)-2-амино-6-бороно-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановой кислоты
[0608] Раствор (S)-2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)-циклогексил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (195 мг) в 6н. HCl (6 мл) перемешивали при 95°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида (S)-2-амино-6-бороно-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановой кислоты (105 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,40-7,24 (m, 4), 4,10 (s, 2H), 3,50-2,94 (m, 1H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,78-1,52 (m, 4H), 1,44-1,10 (m, 6Н), 1,10-0,88 (m, 2H), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C19H30BClN2O4: эксперимент 379,6 (M+1-H2O)+.
[0609] Пример 22-А: получение дигидрохлорида (S)-2-амино-6-бороно-2-((1r,4S)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановой кислоты
[0610] Дигидрохлорид (S)-2-амино-6-бороно-2-((1r,4S)-4-(4-хлорбензиламино)-циклогексил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 21-А, с тем исключением, что транс-4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,33 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,27 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,08-2,96 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,78-1,56 (m, 4H), 1,43-1,10 (m, 6Н), 1,10-0,90 (m, 2H), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C19H30BClN2O4: эксперимент 397,4 (M+1)+.
[0611] Пример 23-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0612] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что циклогексанон применяли вместо бензальдегида на стадии 6 и реакцию проводили в течение 18 часов. 1Н ЯМР (МеОН-d6, 400 МГц) δ 3,61 (m, 2H), 3,16 (m, 3Н), 2,32-2,05 (m, 5Н), 1,97 (m, 5H), 1,78 (m, 2H), 1,55-1,35 (m, 7H), 1,33 (m, 2H), 0,86 (bt, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C17H33BN2O4 m/z 323,4 (M-18+Н); ИЭР- МС m/z 339,5 (M-Н), 321,4 (M-18-Н).
[0613] Пример 24-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0614] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что циклопентанон применяли вместо бензальдегида на стадии 6 и реакцию проводили в течение более 18 часов. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,61 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,04 (m, 3Н), 1,88-1,20 (m, 15H), 1,10 (m, 1H), 0,69 (bt, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C16H31BN2O4 m/z 309,4 (M-18+Н); ИЭР- МС m/z 325,4 (M-Н), 307,4 (М-18-Н).
[0615] Пример 25-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-(4,4-диметилциклогексил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
[0616] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-(4,4-диметилциклогексил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 4,4-диметилциклогексанон применяли вместо бензальдегида на стадии 6 и реакцию проводили в течение 24 часов. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,53 (m, 2H), 3,00 (m, 3Н), 2,10 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 6H), 1,65-1,40 (m, 5H), 1,35-1,05 (m, 6H), 0,80 (s, 6H), 0,69 (bt, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C19H37BN2O4 m/z 351,5 (M-18+H); ИЭР- МС m/z 367,5 (M-H), 349,5 (M-18-H).
[0617] Пример 26-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлобензоил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
Стадия 1: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0618] Раствор бензил-4-[1-(трет-бутиламино)-1-оксо-2-ацетамидо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 118, стадия 4, 9,00 г, 15,7 ммоль) в 6н. HCl (157 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали дихлорметаном (2×50 мл). Водный слой концентрировали при пониженном давлении и вязкий остаток дважды перегоняли с азеотропом из толуола в глубоком вакууме с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (6,84 г, выход >99%, примесь примерно 1 экв. гидрохлорида трет-бутиламина, образовавшегося в результате реакции) в виде беловатой пены, которую применяли без дополнительной очистки. ИЭР+ МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z 241,3 (M-18+H); ИЭР- МС m/z 357,3 (M-H), 239,3 (M-18-H).
Стадия 2: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорбензоил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты
[0619] В перемешиваемый раствор дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (150 мг, 0,371 ммоль) в сухом ДМФ (7,4 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,31 мл, 2,23 ммоль) с получением белой суспензии. 4-хлорбензоилхлорид (0,106 мл, 0,835 ммоль) добавляли по каплям в суспензию и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), органическую фазу экстрагировали 1н. HCl (15 мл). Органический слой отбрасывали, все водные слои объединяли и промывали этилацетатом (2×15 мл). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем обращено-фазовой ВЭЖХ (Phenomenex Luna 250×30,00 мм, колонка 10 микрон. Расход 40 мл/мин. Градиент: растворитель А представлял собой 0,07% ТФА в ацетонитриле; растворитель В представлял собой 0,10% ТФА в воде; 5%-50% А, 24 минуты, затем 50%-100% А, 1 минута). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, остаток помещали в 0,5н. HCl (3 мл)/ацетонитрил (6 мл) и концентрировали. Остаток снова обрабатывали 0,5н. HCl (3 мл)/ацетонитрил (6 мл), концентрировали и сушили в глубоком вакууме в течение ночи с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорбензоил)-пиперидин-4-ил]гексановой кислоты (75 мг, 47%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (МеОН-d6,, 400 МГц) δ 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,77 (m, 1Н), 3,82 (m, 1Н), 3,19 (m, 1Н), 2,85 (m, 1Н), 2,25 (m, 1Н), 2,10-1,40 (m, 8H), 1,28 (m, 2Н), 0,85 (bt, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР+ МС эксперимент C18H26BClN2O5 m/z 379,3 (M-18+Н); ИЭР- МС m/z 395,4 (M-Н), 377,4 (M-18-Н).
[0620] Пример 27-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-ацетилпиперидин-4-ил]гексановой кислоты
[0621] В перемешиваемый раствор неочищенного дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (Пример 26-А, стадия 1, 250 мг, 0,618 ммоль) в сухом ДМФ (13 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,69 мл, 4,95 ммоль) с получением белой суспензии. Полученную суспензию обрабатывали уксусным ангидридом (0,131 мл, 1,39 ммоль) по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь затем разбавляли ледяной водой (10 мл) и 3н. HCl (5 мл), после чего экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ [Phenomenex Luna 250×30,00 мм, колонка 10 микрон. Расход 40 мл/мин. Градиент: растворитель А представлял собой 0,07% ТФА в ацетонитриле; растворитель В представлял собой 0,10% ТФА в воде; 2% А, 2 мин; 2%-20% А, 23 мин; затем 20%-100% А, 1 мин.]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток помещали в 0,25н. HCl (3 мл)/ацетонитрил (8 мл) и концентрировали. Остаток снова обрабатывали смесью 0,25н. HCl (3 мл)/ацетонитрил (8 мл), концентрировали и сушили в глубоком вакууме в течение ночи с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-ацетилпиперидин-4-ил]гексановой кислоты (110 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 4,38 (bt, J=12 Гц, 1Н), 3,92 (bt, J=12 Гц, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,00 (s, 3Н), 1,87-1,78 (m, 3Н), 1,55 (m, 1H), 1,50-1,00 (m, 6H), 0,68 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ MC эксперимент C13H25BN2O5 m/z 583,3 (2М-18+Н), 565,6 (2М-2×18+Н), 283,4 (M-18+Н), 265,3 (M-2×18+Н); ИЭР-MC m/z 581,6 (2М-18-Н), 299,4 (M-Н), 281,4 (M-18-Н).
[0622] Пример 28-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-фторфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты
[0623] Раствор 4-фторбензолуксусной кислоты (126 мг, 0,816 ммоль), гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (156 мг, 0,816 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (125 мг, 0,816 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл) перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. В перемешиваемый раствор добавляли раствор неочищенного дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (Пример 26-А, стадия 1, 150 мг, 0,371 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл) за один раз. Триэтиламин (0,31 мл, 2,23 ммоль) добавляли и полученную опалесцирующую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 часа. После завершения реакции раствор разбавляли 1н. HCl и промывали этилацетатом (2х), после чего концентрировали объединенные органические слои. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ [Phenomenex Luna 250×30,00 мм, колонка 10 микрон. Расход 40 мл/мин. Градиент: растворитель А представлял собой 0,07% ТФА в ацетонитриле; растворитель В представлял собой 0,10% ТФА в воде. Цикл 1: 5%-50% А, 24 мин, затем 50%-100% А, 1 мин. Цикл 2: 5%-40% А, 24 мин, затем 40%-100% А, 1 мин. Цикл 3: 5%-30% А, 24 мин, затем 30%-100% А, 1 мин]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, остаток помещали в 0,5н. HCl (4 мл)/ацетонитрил (6 мл) и концентрировали. Остаток снова обрабатывали смесью 0,5н. HCl (4 мл)/ацетонитрил (6 мл), концентрировали и сушили в глубоком вакууме с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-фторфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты (56 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (МеОН-d6, 400 МГц) δ 7,28 (m, 2Н), 7,07 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,30-0,95 (m, 2H), 0,84 (bt, J=6,8 Гц, 2H). ИЭР+ MC эксперимент C19H28BFN2O5 m/z 377,3 (M-18+Н), 359,4 (M-2×18+Н); ИЭР- MC m/z 393,4 (M-Н), 375,4 (M-18-Н).
[0624] Пример 29-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты
[0625] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 28-А, с тем исключением, что 4-хлорфенилуксусную кислоту применяли вместо 4-фторбензолуксусной кислоты. 1Н ЯМР (МеОН-d6,, 400 МГц) δ 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 4,70 (bd, J=13,2 Гц, 1H), 4,14 (bd, J=12,8 Гц, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,30-0,95 (m, 2H), 0,84 (bt, J=6,8 Гц, 2H). ИЭР+ MC эксперимент C19H28BClN2O5 m/z 393,3 (M-18+Н), 375,3 (M-2×18+Н); ИЭР- MC m/z 409,4 (M-Н), 391,4 (M-18-Н).
[0626] Пример 30-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-бензоилпиперидин-4-ил]гексановой кислоты
[0627] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-бензоилпиперидин-4-ил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 28-А, с тем исключением, что бензойную кислоту применяли вместо 4-фторбензолуксусной кислоты. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,41 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 4,53 (bt, J=12 Гц, 1Н), 3,72 (bt, J=12 Гц, 1Н), 3,05 (m, 1Н), 2,80 (m, 1Н), 2,16 (bt, J=13 Гц, 1Н), 1,95 (m, 1Н), 1,83 (m, 2H), 1,71 (m, 1Н), 1,55-1,05 (m, 6H), 0,68 (bt, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C18H27BN2O5 m/z 345,4 (M-18+Н), 327,4 (M-2×18+Н); ИЭР- МС m/z 361,4 (M-Н), 343,4 (M-18-Н).
[0628] Пример 31-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорбензил)карбамоил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты
[0629] Перемешиваемый раствор неочищенного дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (Пример 26-А, стадия 1, 0,240 г, 0,594 ммоль) в сухом ДМФ (12 мл) в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,662 мл, 4,75 ммоль) с получением белой суспензии. 1-хлор-4-(изоцианатометил)бензол (0,177 мл, 1,34 ммоль) добавляли по каплям и полученную опалесцирующую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли 1н. HCl (15 мл) и промывали этилацетатом (2×20 мл), водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ [Phenomenex Luna 250×30,00 мм, колонка 10 микрон. Расход 40 мл/мин. Градиент: растворитель А представлял собой 0,07% ТФА в ацетонитриле; растворитель В представлял собой 0,10% ТФА в воде; 5%-50% А, 24 мин, затем 50%-100% А, 1 мин] Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, остаток помещали в 0,5н. HCl (5 мл)/ацетонитрил (8 мл) и концентрировали. Остаток снова обрабатывали смесью 0,5н. HCl (5 мл)/ацетонитрил (8 мл), концентрировали и сушили в глубоком вакууме с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорбензил)карбамоил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты (92 мг, 34%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,95 (bt, J=14,6 Гц, 2Н), 2,75 (bt, J=12,8 Гц, 2H), 2,06 (bt, J=12,4 Гц, 1H), 1,81 (m, 3Н), 1,53 (bd, J=12,8 Гц, 1H), 1,32 (m, 4H), 1,11 (m, 2H), 0,69 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C19H29BClN3O5 m/z 408,4 (M-18+Н); ИЭР- МС m/z 424,4 (M-Н), 406,4 (M-18-H).
[0630] Пример 32-A: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорфенил)карбамоил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты
[0631] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорфенил)карбамоил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 31-А, с тем исключением, что 1-хлор-4-изоцианатобензол применяли вместо 1-хлор-4-(изоцианатометил)бензола. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,25 (d, J=8 Гц, 2H), 7,09 (d, J=8 Гц, 2H), 4,07 (bt, J=14,4 Гц, 2H), 2,83 (bt, J=12,6 Гц, 2H), 2,08 (bt, J=12 Гц, 1H), 1,82 (m, 3Н), 1,56 (bd, J=12,4 Гц, 1H), 1,50-1,05 (m, 6H), 0,69 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C18H27BClN3O5 m/z 394,3 (M-18+Н), 376,3 (M-2×18+Н); ИЭР- МС m/z 410,4 (M-Н), 392,4 (M-18-Н).
[0632] Пример 33-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-{[2-(4-фторфенил)этил]карбамоил}пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0633] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-{[2-(4-фторфенил)этил]карбамоил}-пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 31-А, с тем исключением, что 4-фторфенэтилизоцианат применяли вместо 1-хлор-4-(изоцианатометил)бензола. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,12 (dd, J1=8 Гц, J2=5,6 Гц, 2H), 6,97 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,80 (bt, J=12,8 Гц, 2H), 3,27 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,99 (bt, J=12,8 Гц, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,73 (bd, J=12,8 Гц, 1Н), 1,49 (bd, J=12,4 Гц, 1H), 1,40-1,23 (m, 4H), 1,20-0,95 (m, 2H), 0,70 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C20H31BFN3O5 m/z 406,4 (M-18+H), 388,3 (M-2×18+H); ИЭР- MC m/z 422,5 (M-H), 404,5 (M-18-H).
[0634] Пример 34-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-{[(4-хлорфенил)амино]карбонотиоил}пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0635] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-{[(4-хлорфенил)амино]карбонотиоил}-пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 31-А, с тем исключением, что 4-хлорфенилизотиоцианат применяли вместо 1-хлор-4-(изоцианатометил)бензола и фракции, содержащие чистый продукт, выделенные в результате очистки ВЭЖХ, обрабатывали следующим образом. Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении при 35°С для удаления ацетонитрила и замораживали, после чего лиофилизировали для удаления воды. Остаток помещали в ~1н. HCl (10 мл), замораживали и лиофилизировали. Затем снова остаток помещали в ~1н. HCl (10 мл), замораживали и лиофилизировали с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,31 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,08 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,70 (m, 2H), 3,08 (bt, J=13,2 Гц, 2Н), 2,20 (bt, J=12,4 Гц, 1H), 1,87 (m, 3Н), 1,65 (bd, J=13,2 Гц, 1Н), 1,53 (qd, J1=12,8 Гц, J2=3,6 Гц, 1H), 1,33 (m, 4H), 1,14 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР+ MC эксперимент C18H27BClN3O4S m/z 410,4 (M-18+Н); ИЭР- MC m/z 426,5 (M-H), 408,4 (М-18-H).
[0636] Пример 35-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенилкарбамотиоил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты
Стадия 1: трет-бутил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат
[0637] В 500 мл круглодонную колбу при повышенном давлении азота добавляли раствор (R)-N-Вос-пирролидин-3-карбоновой кислоты (7,00 г, 0,0325 моль) в метиленхлориде (125 мл). Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и обрабатывали последовательно гидрохлоридом N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (7,48 г, 0,0390 моль) и 1-гидроксибензотриазолом (5,29 г, 0,0391 моль), каждый реагент добавляли за один раз. После завершения добавления агентов сочетания реакционная смесь становилась мутной, но при перемешивании раствор становился прозрачным. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут, затем помещали гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (4,78 г, 0,0490 моль) и триэтиламин (13,5 мл, 0,0968 моль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 часа. Полученный раствор разбавляли дихлорметаном (600 мл) и 1н. HCl (1000 мл), тщательно перемешивали и разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (300 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (300 мл), затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (7,00 г, 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,73 (s, 3Н), 3,60-3,37 (m, 4H), 3,21 (s, 3Н), 2,35-2,09 (m, 3Н) 1,47 (s, 9Н); ИЭР МС эксперимент C12H22N2O4 m/z [159,1 (M+1-Boc)].
Стадия 2: трет-бутил-(3R)-3-гекс-5-еноилпирролидин-1-карбоксилат
[0638] В 500 мл одногорлой круглодонной колбе раствор трет-6утил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (7,00 г, 27,1 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 0,5М раствором бромида 3-бутенилмагния в ТГФ (130 мл, 65 ммоль) через капельную воронку с отводом для выравнивания давления в течение 20 минут. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 4 часов. Реакцию осторожно гасили 1н. HCl (300 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 20 минут. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×200 мл) и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Очистка неочищенного продукта путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат в гексане) приводила к получению трет-бутил-(3R)-3-гекс-5-еноилпирролидин-1-карбоксилата (6,62 г, 96%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц. CDCl3) δ 5,73-5,69 (m, 1H), 4,99-4,91 (m, 2H), 3,61-3,42 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,50 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,26 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,11-1,90 (m, 3Н), 1,38 (s, 9H); ИЭР МС эксперимент C14H23NO3 m/z [154,1 (M+1-Boc)].
Стадия 3: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-[(3R)-1-трет-бутилкарбоксилпирролидин-3-ил]гекс-5-енамид
[0639] Раствор трет-бутил-(3R)-3-гекс-5-еноилпирролидин-1-карбоксилата (1,00 г, 3,95 ммоль), ацетата аммония (761 мг, 9,87 ммоль) и трет-бутилизоцианида (2 мл, 30 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл) закрывали в 10 мл пробирке для микроволнового реактора. Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе СЕМ при 85°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюировали 20% этилацетатом в гексане) приводила к выделению исходного вещества (0,265 г, 27%) и 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-[(3R)-1-трет-бутилкарбоксилпирролидин-3-ил]гекс-5-енамида в виде смеси диастереомеров (1,06 г, 68%); ИЭР МС эксперимент C21H37N3O4 m/z.
Стадия 4: трет-бутил-(3R)-3-[1-ацетамидо-1-(трет-бутилкарбамоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пентил]пирролидин-1-карбоксилат
[0640] В 50 мл круглодонной колбе раствор дихлорида бис(1,5-циклооктадиен)дииридия (1) (92 мг, 0,14 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (117 мг, 0,294 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) перемешивали в течение 5 минут, после чего охлаждали до 0°С на ледяной бане. Через 15 минут 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (600 мкл, 4 ммоль) добавляли за один раз через шприц. Еще через 5 минут при 0°С раствор нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали еще один раз на ледяной бане и перемешивали в течение 10 минут. Из отдельной колбы раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-[(3R)-1-трет-бутилкарбоксилпирролидин-3-ил]гекс-5-енамида (1,06 г, 2,68 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) переносили при помощи шприца в реакционную смесь при перемешивании при 0°С в течение 10 минут. Охлажденную реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 4 часов, после чего реакцию гасили путем выливания смеси в раствор насыщенного водного бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетата (20 мл). После экстракции органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-(3R)-3-[1-ацетамидо-1-(трет-бутилкарбамоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пентил]пирролидин-1-карбоксилата (1,46 г) в виде маслянистой жидкости, которую применяли без дополнительной очистки. ИЭР МС эксперимент C27H50BN3O6 m/z 524,5 (М+Н)+; 522,7 (М-Н)-.
Стадия 5: (R)-2-амино-6-бороно-2-((R)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота
[0641] В 50 мл круглодонной колбе трет-бутил-(3R)-3-[1-ацетамидо-1-(трет-бутилкарбамоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пентил]пирролидин-1-карбоксилат (1,41 г, 2,69 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). В полученный раствор добавляли 6М водный раствор хлороводорода (10 мл) за один раз и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. По прошествии 18 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего разбавляли водой (10 мл). Водный слой промывали этилацетатом (20 мл) и концентрировали в вакууме, после чего лиофилизировали с получением дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-((R)-пирролидин-3-ил)гексановой кислоты в виде смеси диастереомеров. Неочищенную пену применяли без очистки на следующей стадии. ИЭР МС эксперимент C10H21BN2O4 m/z 227,2 (М+Н-H2O)+.
Стадия 6: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенилкарбамотиоил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты
[0642] Раствор (R)-2-амино-6-бороно-2-((R)-пирролидин-3-ил)гексановой кислоты (200 мг, 0,8 ммоль) и триэтиламина (700 мг, 6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл, 50 ммоль) обрабатывали 4-хлорфенилизотиацианатом (300 мг, 1,8 ммоль) за один раз. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь разбавляли 1н. НСl (20 мл) и промывали этилацетатом (20 мл). Водный раствор концентрировали и очищали путем ВЭЖХ с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенилкарбамотиоил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты (81 мг, 20%). 1H ЯМР (400 МГц, D2O, Смесь диастереомеров) δ 7,40-7,23 (m, 4H), 4,29-3,46 (m, 4H), 2,95-2,81 (m, 1Н), 2,41-1,76 (m, 4H), 1,58-1,40 (br, m, 2H), 1,36-1,20 (br, m, 1H), 0,90-0,80 (br, m, 2H); МС ИЭР эксперимент C17H25BClN3O4S m/z (М-H2O+H)+ 396,2; МС (ИЭР-) m/z (M-H)- 412,3, (M-Н2О-Н)- 394,3.
[0643] Пример 36-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты
[0644] Раствор (R)-2-амино-6-бороно-2-((R)-пирролидин-3-ил)гексановой кислоты (Пример 35-А, стадия 5, 200 мг, 0,8 ммоль) и триэтиламина (900 мкл, 6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл, 50 ммоль) обрабатывали 4-хлорбензоизоцианатом (280 мг, 1,8 ммоль) за один раз. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь разбавляли 1н. HCl (20 мл) и промывали этилацетатом (20 мл). Водный раствор концентрировали и очищали путем ВЭЖХ с получением 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты (0,021 г, 6%). 1Н ЯМР (400 МГц, D2O, Смесь диастереомеров) δ 7,26 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,14 (d, J=8,1 Гц, 2H), 3,70-3,48 (br, m, 2H), 3,99-3,08 (br, m, 2H), 2,79-2,65 (br, m, 1Н), 2,30-1,75 (br, m, 4H), 1,54-1,44 (br, m, 2H), 1,35-1,27 (br, m, 1H), 0,87 (t, J=6,5 Гц, 2Н), MC (ИЭР+) эксперимент C17H25ClBN3O5 m/z (M-H2O+H)+ 380,2; MC (M-H2O+Na)+ 403,3.
[0645] Пример 37-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты
Стадия 1: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-пирролидин-3-ил)гекс-5-енамид
[0646] В 100 мл круглодонную колбу, содержащую раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-[(3R)-1-трет-бутилкарбоксилпирролидин-3-ил]гекс-5-енамида (Пример 35-А, стадия 3, 1,42 г, 3,59 ммоль) в метиленхлориде (20 мл, 300 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2,4 мл, 31 ммоль) за один раз через шприц. После перемешивания в течение 4 часов раствор выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия (100 мл) и водный слой экстрагировали 10% ТФЭ в ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-[(3R)-пирролидин-3-ил]гекс-5-енамида (0,95 г, 90%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. Применяли без дополнительной очистки на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, Смесь диастереомеров) δ 7,80 (br, s, 0,5H), 7,60 (br, s, 0,5H), 7,45 (br, s, 0,5H), 1,96-1,65 (br, s, 0,5H), 1,80-1,55 (m, 4H), 1,36-1,34 (2x s, 9H), ИЭР MC эксперимент C16H29N3O2 m/z 296,3 (M+H)+.
Стадия 2: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)гекс-5-енамид
[0647] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-[(3R)-пирролидин-3-ил]гекс-5-енамида (315 мг, 1,07 ммоль), 4-фторбензальдегида (140 мкл, 1,3 ммоль) и уксусной кислоты (60 мкл, 1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл, 200 ммоль) перемешивали в течение 10 минут, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (377 мг, 1,78 ммоль) за один раз. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасили 1н. NaOH (10 мл). Полученный в результате органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)гекс-5-енамида (0,387 г, 89,9%) в виде маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость применяли на следующей стадии без очистки. ИЭР МС эксперимент C23H34FN3O2 m/z 404,3 (М+Н)+.
Стадия 3: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид
[0648] Раствор дихлорида бис(1,5-циклооктадиен)дииридия (I) (35,0 мг, 0,0520 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (44 мг, 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл, 60 ммоль) охлаждали до 0°С. После перемешивания в течение 10 минут 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (120 мкл, 0,83 ммоль) добавляли за один раз через шприц и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 минут, после чего нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и обрабатывали 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)гекс-5-енамидом (210 мг, 0,52 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл, 40 ммоль) за один раз. После перемешивания в течение 10 минут при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 4 часов. Смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия, экстрагировали ДХМ (3×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде светло-оранжевой маслянистой жидкости, которую применяли без дополнительной очистки. ИЭР МС эксперимент C29H47BFN3O4 m/z 532,3 (М+Н)+.
Стадия 4: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты
[0649] Водный раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (0,280 г, 0,527 ммоль) в 6М хлороводороде (10 мл, 60 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 20 мл воды и промывали этилацетатом (20 мл). Водный слой очищали путем ВЭЖХ (3 инъекции) с применением 5-20% ацетонитрила в воде. Фракции, соответствующие целевому продукту, концентрировали и лиофилизировали с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты в виде белого порошка, который становился маслянистым на воздухе (гигроскопичен) (0,003 г, 2%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, Смесь диастереомеров) δ 7,41 (dd, J1=8,1 Гц, J2=6,5 Гц, 2Н), 7,12 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 4,35-4,25 (br, m, 2H), 3,77-3,09 (br, m, 3H), 2,99-2,60 (br, m, 1H), 2,39-1,57 (br, m, 4H), 1,34-1,18 (br, m, 2Н), 1,15-1,03 (br, m, 1H), 0,70-0,61 (m, 2Н); ИЭР МС эксперимент C17H26BFN2O4 m/z 335,3 (M+H-H2O)+; 351,4 (M-H)-; 333,4 (M-H-H2O)-.
[0650] Пример 38-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты
[0651] 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 37-А, с тем исключением, что 4-трифторметилбензальдегид применяли на стадии 2. 1H ЯМР (400 МГц, D2O, Смесь диастереомеров) δ 7,73 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,41 (s, 2Н), 2,82-3,63 (m, 4H), 2,42-1,58 (m, 4H), 1,38-1,20 (m, 2Н), 1,18-1,03 (m, 1H), 0,72-0,63 (m, 2Н); ИЭР МС эксперимент C18H26BF3N2O4 m/z 385,3 (M+H-H2O)-: 401,4 (M-H)-; 383,4 (М-Н-H2O)-.
[0652] Пример 39-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-метилбензил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты
[0653] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-метилбензил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 37-А, с тем исключением, что 4-метилбензальдегид применяли на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, D2O, смесь диастереомеров) δ 7,22 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,30-4,11 (m, 2Н), 3,69-3,28 (m, 3Н). 3,24-2,66 (m, 2Н), 2,33-2,02 (m, 4Н), 1,92-1,55 (m, 3H), 1,34-1,17 (m, 2Н), 1,15-1,00 (m, 1Н), 0,67-0,57 (m, 2Н); ИЭР МС эксперимент C18H29BN2O4 m/z 349,5 (M+H)+; 331,4 (М+Н-H2O)+; 347,5 (М-Н)-; 329,4 (М-Н-Н2О)-.
[0654] Пример 40-А: получение 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты
Стадия 1: (R)-1-(1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)пент-4-ен-1-он
[0655] В раствор (R)-трет-бутил-3-пент-4-еноилпирролидин-1-карбоксилата (300 мг, 1 ммоль) в метиленхлориде (5 мл, 80 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 20 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь затем концентрировали с получением неочищенного маслянистого вещества, которое перерастворяли в метиленхлориде (5 мл, 80 ммоль), после чего добавляли триэтиламин (1 мл, 7 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С, после чего добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (450 мг, 2,0 ммоль) за один раз. Реакционную смесь, которая мгновенно приобретала синий цвет, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции раствор разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл) с получением двух слоев, которые разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали метиленхлоридом (2×20 мл), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением синей маслянистой жидкости, которую очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюировали 0-100% этилацетатом в гексане) с получением (R)-1-(1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)пент-4-ен-1-она (305 мг, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3; δ 8,07-8,03 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), 5,78 (ddt, J1=17,0 Гц, J2=10,4 Гц, J3=6,5 Гц, 1H), 5,07-4,97 (m, 2H), 3,70 (dd, J1=12,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H) 3,61 (dd, J1=12,0 Гц, J2=8,1 Гц, 1H), 3,52 (t, J=8,1 Гц, 2H), 3,24 (р, J=8,0 Гц, 1H), 2,59 (td, J1=7,3 Гц, J2=3,6 Гц, 2H), 2,32 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,28 (ddd, J1=17,8 Гц, J2=10,6 Гц, J3=7,3 Гц, 1H); ИЭР МС эксперимент C15H18N2O5S m/z 339,3 (М+Н)+.
Стадия 2: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)гекс-5-енамид
[0656] Раствор (R)-1-(1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)пент-4-ен-1 -она (1,03 г, 3,04 ммоль) и ацетата аммония (0,548 г, 7,11 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (1,5 мл, 2,0 ммоль) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (1,5 мл, 24 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре. Через 8 часов дополнительно добавляли 0,5 мл изоцианата и температуру реакционной смеси повышали до 40°С. После перемешивания в течение ночи при 40°С неочищенную реакционную смесь разделяли в этилацетате и насыщенном водном бикарбонате натрия. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, затем очищали неочищенную маслянистую жидкость путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексане) с получением 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)гекс-5-енамида (1,00 г, 68,4%) в виде коричневой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь диастереомеров) δ 8,07-8,02 (m, 1H), 7,81-7,71 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 6,85 (2x s, 1H), 5,98-5,63 (br, m, 2H), 5,06-4,95 (m, 2H), 3,61-2,90 (m, 6H), 2,02-2,00 (2x s, 3H), 1,95-1,41 (m, 5H), 1,38-1,36 (2x s, 9H); ИЭР МС эксперимент C22H32N4O6S m/z 481,2 (M+H)+; 479,3 (М-Н)+.
Стадия 3: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид
[0657] В 50 мл круглодонной колбе раствор дихлорида бис(1,5-циклооктадиен)дииридия (I) (72 мг, 0,11 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (84 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл, 100 ммоль) охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 15 минут и обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (450 мкл, 3,1 ммоль). После дополнительного перемешивания в течение 5 минут охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 15 минут. Реакционную смесь затем повторно охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)гекс-5-енамида (1,00 г, 2,08 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл, 20 ммоль), который добавляли по каплям через шприц. После перемешивания в течение 5 минут при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали до получения целевого продукта с хорошим выходом. Реакцию гасили, выливая неочищенную смесь в насыщенный водный раствор карбоната натрия (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (1,20 г, 94,8%) в виде пены. Титульное соединение применяли без дополнительной очистки. ИЭР МС эксперимент C28H45N4O8BS m/z 609,5 (М+Н)+; 607,5 (М-Н)-.
Стадия 4: 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)гексановая кислота
[0658] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)-пирролидин-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (500мг, 0,8 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл, 40 ммоль) обрабатывали 6М водным раствором хлороводорода (6 мл, 40 ммоль), затем нагревали до 100°С в течение 24 часов. По прошествии 24 часов реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали. Полученный фильтрат очищали путем ВЭЖХ с применением 5-50% ацетонитрила в воде в течение 30 минут. Фракции, содержащие продукт, концентрировали, затем растворяли в 1н. HCl и замораживали, после чего лиофилизировали с получением 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты (79 мг, 20%) в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, Смесь диастереомеров) δ 8,55-8,35 (2Н), 8,05-7,98 (m, 2Н), 7,96-7,85 (m, 2Н), 5,83 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,70-3,14 (m, 4H), 2,78-2,65 (m, 1Н), 2,19-1,60 (m, 4H), 1,47-1,23 (m, 3H), 1,14-1,00 (m, 1Н); ИЭР МС эксперимент C16H24BN3O8S т/г 412,1 (М-ОН)+; 410,2 (М-Н2О)-.
Пример 41-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-фенэтилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0659] 2-Амино-6-бороно-2-(1-фенэтилпиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3-фенилэтаналь применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,35-7,28 (m, 2Н), 7,30-7,20 (m, 3H), 3,71-3,62 (m, 2Н), 3,35-3,25 (m, 2Н), 3,04-2,90 (m, 4H), 2,2-2,05 (m, 2Н), 1,93-1,75 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 1Н), 1,38-1,22 (m, 3H), 1,18-1,05 (m, 1Н), 0,69 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C19H31BN2O4 m/z [363,2 (M+1)].
[0660] Пример 42-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0661] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 31-А, с тем исключением, что 1,2-дихлор-4-изоцианатобензол применяли в качестве изоцианата. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,33-7,25 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 4,01 (t, J=11,4 Гц, 2Н), 2,80 (t, J=11,1 Гц, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 3H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,47-1,32 (m, 1H), 1,33-1,18 (m, 3H), 1,18-1,04 (m, 2H), 0,65 (t. J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C18H27BCl2N3O5 m/z [428,5 (M-18+1)].
[0662] Пример 43-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0663] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 31-А, с тем исключением, что 1-хлор-4-(изотиоцианатометил)бензол применяли в качестве изоцианата. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,21 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,62 (bs, 2H), 4,59 (m, 2H), 2,95 (bt, J=11,4 Гц, 2H), 2,14 (bt, J=11,4 Гц, 1H), 1,85-1,70 (m, 3H), 1,62-1,51 (m, 1H), 1,48-1,00 (m, 6H), 0,63 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H29BClN3O4S m/z [442,6 (M+1)].
[0664] Пример 44-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-4-метилфенилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0665] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-4-метилфенилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 32-А, с тем исключением, что 2-хлор-4-изотиоцианато-1-метилбензол применяли в качестве изоцианата.
[0666] Пример 45-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-1-илкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0667] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-1-илкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 32-А, с тем исключением, что 1-изотиоцианатонафталин применяли в качестве изоцианата. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,87-7,78 (m, 2Н), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 2Н), 3,06 (bt, J=11,4 Гц, 2Н), 2,20 (bt, J=11,4 Гц, 1H), 1,92-1,76 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 2Н), 1,40-1,20 (m, 4H), 1,18-1,03 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C22H30BN3O4S m/z [444,6 (M+1)].
[0668] Пример 46-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(4-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0669] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(3-(4-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3-(4-хлорфенил)пропаналь применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,16 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,54-3,45 (m, 2Н), 2,97-2,88 (m, 2Н), 2,87-2,72 (m, 2Н), 2,58-2,50 (m, 2Н), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 6H), 1,48-1,32 (m, 1H), 1,30-1,15 (m, 3H), 1,09-0,98 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C20H32BClN2O4 m/z [393,6 (M-18+1)].
[0670] Пример 47-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(2,4-дихлорфенэтил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0671] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(2,4-дихлорфенэтил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 2-(2,4-дихлорфенил)ацетальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,41 (s, 1Н), 7,20 (bs, 2H), 3,26-3,17 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 2H). 3,00-2,89 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 4H), 1,51-1,42 (m, 1Н), 1,34-1,20 (m, 3Н), 1,12-1,02 (m, 1Н), 0,67 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H29BCl2N2O4 m/z [413,6 (M-18+1)].
[0672] Пример 48-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0673] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3,4-дифторбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,35-7,05 (m, 3Н), 4,14 (s, 2H), 3,50-3,36 (m, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,16-1,95 (m, 2H), 1,86-1,54 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 1Н), 1,36-1,14 (m, 3Н), 1,14-0,97 (m, 1Н), 0,65 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C18H27BF2N2O4 m/z [385,1 (M+1)].
[0674] Пример 49-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0675] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 4-хлор-3-фторбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,51-7,43 (m, 1Н), 7,32-7,23 (m, 1Н), 7,22-7,10 (m, 1Н), 4,13 (s, 2H), 3,51-3,38 (m, 2H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,18-1,94 (m, 2H), 1,88-1,61 (m, 4H), 1,50-1,32 (m, 1H), 1,33-1,14 (m, 3H), 1,13-0,96 (m, 1H), 0,61 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C18H27BClFN2O4 m/z [401,2 (M+1)].
[0676] Пример 50-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(3-хлор-5-фторфенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0677] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(3-(3-хлор-5-фторфенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3-(3-хлор-5-фторфенил)пропаналь применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,01-6,91 (m, 2H), 6,86-6,78 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,86-2,74 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,09-1,60 (m, 8H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,35-1,15 (m, 3H), 1,10-0,97 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H31BClFN2O4 m/z [429,5 (M+1)].
[0678] Пример 51-А: получение 2-амино-6-бороно-2-(1-((4-фторнафталин-1-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0679] 2-Амино-6-бороно-2-(1-((4-фторнафталин-1-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 4-фтор-1-нафтальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,44 (m, 3H), 7,10 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,60 (bs, 2H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,11-2,97 (m, 2H), 2,20-2,04 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,46-1,31 (m, 1H), 1,30-1,10 (m, 3H), 1,10-0,95 (m, 1H), 0,59 (t, J=7,2 Гц, 2 Н). ИЭР МС эксперимент C22H30BFN2O4 m/z [417,1 (M+1)].
[0680] Пример 52-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(2,4-дифторфенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0681] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(2,4-дифторфенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3-(2,4-дифторфенил)пропаналь применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,22-7,15 (m, 1), 6,88-6,70 (m, 2H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,05-3,94 (m, 2H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,98-1,70 (m, 6H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 3Н), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H31BF2N2O4 m/z [395,7 (M+1-18)].
[0682] Пример 53-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0683] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 2-(трифторметил)бензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,79-7,74 (m, 1H), 7,67-7,52 (m, 3Н), 4,39 (s, 2H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,14-3,00 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,87-1,65 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 1H), 1,35-1,20 (m, 3Н), 1,15-0,96 (m, 1H), 0,65 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H28BF3N2O4 m/z [417,2 (M+1)].
[0684] Пример 54-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-морфолинобензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0685] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(2-морфолинобензил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 2-морфолинобензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,43 (dd, J1=8,7 Гц, J2=1,5 Гц, 1Н), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,18 (dd, J1=8,4 Гц, J2=1,2 Гц, 1Н), 4,32 (s, 2H), 3,82-3,75 (m, 4H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 4H), 2,18-1,98 (m, 2H), 1,89-1,70 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 1Н), 1,35-1,20 (m, 3Н), 1,15-0,99 (m, 1Н), 0,64 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C22H36BN3O5 m/z [434,1(М+1)].
[0686] Пример 55-А: получение дигидрохлорида 2-амино-2-(1-(бифен-2-илметил)пиперидин-4-ил)-6-бороногексановой кислоты
[0687] 2-Амино-2-(1-(бифен-2-илметил)пиперидин-4-ил)-6-бороногексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что бифенил-2-карбальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,53-7,24 (m, 9Н), 4,29 (s, 2H), 3,32-3,18 (m, 2H), 2,58-2,42 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,73-1,52 (m, 4H), 1,52-1,48 (m, 1Н), 1,35-1,10 (m, 3Н), 1,10-0,95 (m, 1Н), 0,62 (t,J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C24H33BN2O4 m/z [425,2 (M+1)].
[0688] Пример 56-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(хинолин-8-илметил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0689] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(хинолин-8-илметил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что хинолин-8-карбальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,98 (bd, J=4,3 Гц, 1Н), 8,82 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,89-7,75 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,20-3,03 (m, 2Н), 2,22-2,08 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,88-1,65 (m, 4H), 1,54-1,38 (m, 1H), 1,38-1,17 (m, 3H), 1,15-0,99 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C21H30BN3O4 m/z [400,5 (M+1)].
[0690] Пример 57-A: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(пиридин-3-ил)бензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0691] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(2-(пиридин-3-ил)бензил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 2-(пиридин-3-ил)бензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,82-8,75 (m, 2Н), 8,56-8,50 (m, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 7,65-7,53 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 1H), 4,25 (s, 2Н), 3,44-3,35 (m, 2H), 2,68-2,51 (m, 2Н), 1,96-1,80 (m, 2Н), 1,70-1,52 (m, 4H), 1,52-1,48 (m, 1H), 1,35-1,10 (m, 3H), 1,10-0,95 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C23H32BN3O4 m/z [426,3 (M+1)].
[0692] Пример 58-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-((3′-метоксибифен-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0693] 2-Амино-6-бороно-2-(1-((3′-метоксибифен-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3′-метоксибифенил-2-карбальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,52-7,28 (m, 5Н), 7,00-6,83 (m, 3H), 4,28 (s, 2Н), 3,73 (s, 3H), 3,32-3,22 (m, 2Н), 2,60-2,45 (m, 2Н), 1,90-1,75 (m, 2Н), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,38-1,10 (m, 4H), 1,10-0,94 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C25H35BN2O5 m/z [455,4 (M+1)].
[0694] Пример 59-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дифторфенэтил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0695] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дифторфенэтил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 2-(3,4-дифторфенил)ацетальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,15-7,03 (m, 2Н), 6,97-6,90 (m, 1H), 3,63-3,51 (m, 2H), 3,28-3,15 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 4H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,87-1,63 (m, 4H), 1,52-1,35 (m, 1H), 1,35-1,15 (m, 3H), 1,14-0,98 (m, 1H), 0,65 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H29BF2N2O4) m/z [399,2 (M+1)].
[0696] Пример 60-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(хроман-8-илметил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0697] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(хроман-8-илметил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что хроман-8-карбальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,12 (d, J=8,2 Гц, 1H). 7,06 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,80 (dd, J1=8,2 Гц, J2=8,2 Hz, 1H), 4,17-4,09 (m, 4H), 3,52-3,42 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,91-1,64 (m, 6H), 1,49-1,34 (m, 1H), 1,35-1,18 (m, 3H), 1,16-0,99 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C21H33BN2O5 m/z [405,3 (M+1)].
[0698] Пример 61-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(индолин-7-илметил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0699] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(индолин-7-илметил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что индолин-7-карбальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,54-7,36 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 3,80 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 3,60-3,45 (m, 2Н), 3,25 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 3,11-2,95 (m, 2Н), 2,13-1,98 (m, 2Н), 1,90-1,65 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 1H), 1,38-1,14 (m, 3H), 1,16-0,99 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H32BN3O4 m/z [390,3 (M+1)].
[0700] Пример 62-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0701] 2-Амино-6-бороно-2-(1-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-карбальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 6,30 (s, 1H), 4,32 (s, 2Н), 3,73 (s, 3H), 3,58-3,47 (m, 2Н), 3,07-2,94 (m, 2Н), 2,12 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 2Н), 1,90-1,68 (m, 4H), 1,51-1,4 (m, 1H), 1,36-1,22 (m, 3H), 1,18-1,04 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C17H31BN4O4 m/z [367,4 (M+1)].
[0702] Пример 63-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0703] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3-(4-(трифторметил)фенил)пропаналь применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,56 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 3,60-3,47 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,92-2,75 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,11-1,88 (m, 4H), 1,90-1,64 (m, 4H), 1,52-1,35 (m, 1Н), 1,35-1,15 (m, 3Н), 1,16-0,99 (m, 1Н), 0,65 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C21H32BF3H2O4 m/z [445,2 (M+1)].
[0704] Пример 64-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(3,4-дихлорфенокси)бензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0705] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(4-(3,4-дихлорфенокси)бензил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 4-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,44-7,36 (m, 2H), 7,20-7,03 (m, 4H), 6,89 (dd, J1=8,8 Гц, J2=3,0 Гц, 1Н), 4,14 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 2H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,85-1,64 (m, 4H), 1,50-1,32 (m, 1Н), 1,35-1,18 (m, 3Н), 1,16-1,01 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C24H31BCl2N2O5 m/z [509,3 (M+1), 511,3 (M+1)].
[0706] Пример 65-А: получение дигидрохлорида 2-(1-(3-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ил)-2-амино-6-бороногексановой кислоты
[0707] 2-(1-(3-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ил)-2-амино-6-бороногексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,82 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,41-7,18 (m, 4H), 6,41 (dd, J1=2,6 Гц, J2=2,6 Гц, 1Н), 5,39 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,50-3,38 (m, 2H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,15-1,92 (m, 2H), 1,87-1,62 (m, 4H), 1,49-1,32 (m, 1H), 1,35-1,18 (m, 3Н), 1,16-0,99 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C22H33BN4O4 m/z [429,3 (M+1)].
[0708] Пример 66-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0709] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3-(2,4-дихлорфенил)пропаналь применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,42 (s, 1H), 7,22 (bs, 2H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 3,00-2,97 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 2,02-1,79 (m, 6H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,45-1,29 (m, 3H), 1,21-1,10 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C20H31BCl2N2O4 m/z [427,7 (M+1-18)].
[0710] Пример 67-А: получение дигидрохлорида 2-амино-2-((R)-1-бензилпирролидин-3-ил)-6-бороногекановой кислоты
[0711] Дигидрохлорид 2-амино-2-((R)-1-бензилпирролидин-3-ил)-6-бороногекановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. ИЭР МС эксперимент C17H27BN2O4 m/z [335,2 (M+1)].
[0712] Пример 68-А: получение дигидрохлорида 2-амино-2-((S)-1-бензилпирролидии-3-ил)-6-бороногексановой кислоты
[0713] Дигидрохлорид 2-амино-2-((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. ИЭР МС эксперимент C17H27BN2O4 m/z [335,1 (М+1)].
[0714] Пример 69-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-3-ил)гексановой кислоты
[0715] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-3-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновую кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1 и 3,4-дихлорбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. ИЭР МС эксперимент C18H27BCl2N2O4 m/z [417,4 (М+1)].
[0716] Пример 71-А: получение (R)-2-амино-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановой кислоты
Стадия 1: 1-бензил-N-метокси-N-метилпиперидин-4-карбоксамид
Раствор этил-1-бензилпиперидин-4-карбоксилата (10,0 г, 40,4 ммоль) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (6,12 г, 62,6 ммоль) в ТГФ (80 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли i-PrMgCl (121,2 ммоль, 60,6 мл, 2М в ТГФ) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем реакцию гасили путем добавления насыщенного водного хлорида аммония (90 мл). Водный и органический слои разделяли. Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (2-18% метанол в дихлорметане) с получением целевого продукта (8,88 г, 84%). Rf 0,45 (10% МеОН/CH2Cl2). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,94 (d, 2H, J=11,4 Гц), 2,63-2,66 (m, 1H), 2,01 (td, J=11,7, 2,9 Гц, 2H), 1,83 (qd, J=12,8, 3,7 Гц, 2H), 1,72-1,67 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H22N2O2 m/z [263,3 (М+1)].
Стадия 2: 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)пент-4-ен-1-он
[0717] Раствор 1-бензил-N-метокси-N-метилпиперидин-4-карбоксамида (8,88 г, 33,0 ммоль) в ТГФ (40 мл, 0,8М) охлаждали до 0°С и обрабатывали 0,5М раствором бромида 3-бутенилмагния (51 ммоль, 102 мл) по каплям. После перемешивания в течение 4 часов реакцию гасили 1н. НСl (24 мл), смесь нейтрализовали 5% водным бикарбонатом натрия и разбавляли этилацетатом. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на оксиде кремния (2-20% метанол в дихлорметане) с получением целевого продукта (4,95 г, 57%). Rf 0,22 (10% МеОН/CH2Cl2). 1Н ЯМР (CDCl2, 300 МГц) δ 7,38-7,21 (m, 5H), 5,82-5,76 (m, 1Н), 5,15-4,95 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,91 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,54 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,39-2,23 (m, 3Н), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 4H). ИЭР МС эксперимент C17H23NO m/z [258,2 (M+1)].
Стадия 3: (R,Z)-N-(1-(1-бензилпиперидин-4-ил)пент-4-енилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
[0718] Раствор 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)пент-4-ен-1-она (6,11 г, 21,3 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,62 г, 27,6 ммоль) в ТГФ (71 мл, 0,3М) обрабатывали этоксидом титана (IV) (12,6 г, 55,3 ммоль) и нагревали до 70°С в течение ночи. Так как реакция не проходила до конца, дополнительно добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,81 г, 13,8 ммоль) и этоксид титана (IV) (6,3 г, 27,7 ммоль) и смесь нагревали до 75°С еще на 6 часов. Реакцию гасили, медленно выливая ее в быстро перемешиваемый насыщенный водный хлорид натрия (100 мл), и фильтровали через Celite. Подложку Celite промывали этилацетатом (3х) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (60% этилацетат в гептане) с получением целевого продукта (3,24 г, 42%). Rf 0,44 (EtOAc). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,34-7,19 (m, 5H), 5,88-5,75 (m, 1H), 5,09-4,94 (m, 2H), 3,50 (d, J=5,5 Гц, 2H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,55-2,23 (m, 4H), 2,00 (t, J=8,8 Гц, 2H), 1,77-1,63 (m, 4H), 1,23 (s, 9H). ИЭР МС эксперимент C21H32N2OS m/z [361,4 (M+1)].
Стадия 4: (R)-N-((R)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-цианопент-4-енил)-2-метилпропан-2-сулъфинамид
[0719] Раствор (R,Z)-N-(1-(1-бензилпиперидин-4-ил)пент-4-енилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,74 г, 7,6 ммоль) в ТГФ (130 мл, 0,06М) охлаждали до -78°С. В отдельном сосуде 1М раствор Et2AlCN (11,4 ммоль, 11,4 мл) растворяли в ТГФ (20 мл) и охлаждали до -78°С. iPrOH (0,64 мл, 8,26 ммоль) добавляли по каплям и раствор нагревали до КТ в течение 20 минут, затем добавляли по каплям в раствор сульфинамида. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл) и фильтровали через Celite. Подложку Celite промывали этилацетатом (3х) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (1-9% метанол в дихлорметане, затем 2-5% метанол в этилацетате) с получением целевого продукта (1,99 г, 67%) совместно с нежелательным диастереомером (0,46 г, 15%). Rf 0,26 (10% МеОН/CH2Cl2). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,31-7,25 (m, 5H), 5,83-5,78 (m, 1H), 5,13-5,03 (m, 2H), 3,51 (d, J=1,5 Гц, 2H), 3,41 (s, 1H), 3,00 (d, J=11,0 Гц, 2H), 2,34-2,29 (m, 2H), 2,05-1,83 (m, 6H), 1,60-1,44 (m, 3H), 1,25 (s, 9H). ИЭР МС эксперимент C22H33N3OS m/z [388,4 (M+1)].
Стадия 5: (R)-N-((R)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-циано-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пентил)-2-метилпропан-2-сулъфинамид
[0720] Раствор (R)-N-((R)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-цианопент-4-енил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (364 мг, 0,94 ммоль), [Ir(COD)Cl]2 (31 мг, 0,047 ммоль) и dppe (37 мг, 0,094 ммоль) в дихлорметане (9,4 мл) перемешивали в течение 20 минут, затем обрабатывали пинаколбораном (180 мг, 1,41 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюировали 1-10% метанолом в дихлорметане) с получением целевого продукта (170 мг, 35%). Rf 0,43 (10% МеОН/CH2Cl2). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,34-7,24 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,98 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,87-1,71 (m, 3H), 1,60-1,40 (m, 8H), 1,26 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C28H46BN3O3S m/z [515,9 (M+1)].
Стадия 6: (R)-2-амино-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота
[0721] (R)-N-((R)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-циано-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пентил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (170 мг, 0,33 ммоль) обрабатывали 6н. HCl (3,3 мл) и нагревали до 105°С. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой, промывали дихлорметаном и концентрировали. Полученный остаток кипятили с азеотропом в толуоле, сушили в глубоком вакууме и очищали путем ВЭЖХ (10-100% ацетонитрил/H2O) с получением целевого продукта (39 мг, 34%). 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 7,56-7,43 (m, 5H), 4,29 (s, 2H), 3,47 (br, 2H), 3,06 (br, 2H), 2,76 (br, 1H), 2,54 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,11 (d, J=13,9 Гц, 2H), 1,77 (br, 2H), 1,59-1,44 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H), 0,78 (t, J=8,1 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C18H29BN2O4 m/z [331,2 (M+1)-H2O].
[0722] Пример 72-А: получение дигидрохлорида 2-амино-2-(азепан-4-ил)-6-бороногексановой кислоты
[0723] Дигидрохлорид 2-амино-2-(азепан-4-ил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 1-(бензилоксикарбонил)азепан-4-карбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1, а стадии 5 и 6 не проводили. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,39-3,26 (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 2H), 2,20-1,40 (m, 9H), 1,35-1,13 (m, 3H), 1,13-0,99 (m, 1H), 0,65 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H25BN2O4 m/z [272,2 (M+1), 255,0 (M+1-18)].
[0724] Пример 73-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорбензил)азепан-4-ил)гексановой кислоты
[0725] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорбензил)азепан-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 1-(бензилоксикарбонил)азепан-4-карбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1 и 3,4-дихлорбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,54 (bs, 1H), 7,48 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (bd, J=7,8 Гц, 1H), 4,20 (bs, 2H), 3,52-2,90 (m, 4H), 2,31-2,10 (m, 1H), 2,11-1,44 (m, 8H), 1,35-1,14 (m, 3H), 1,16-0,98 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H29BCl2N2O4 m/z [431,2 & 433,2 (М+1), 413,1 & 315,1 (М+1-18)].
[0726] Пример 74-А: получение дигидрохлорида цис-2-амино-2-(3-(бензиламино)циклобутил)-6-бороногексановой кислоты
Стадия 1: Синтез 3-(бензил(трет-бутоксикарбонил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты
[0727] Раствор 3-оксо-1-циклобутанкарбоновой кислоты (4 г, 35 ммоль, 1 экв.), бензиламина (19 мл, 175 ммоль, 5 экв.) и уксусной кислоты (2,1 мл, 35 ммоль, 1 экв.) в 1,2-дихлорэтане перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Триацетоксиборгидрид натрия (11,1 г, 52,5 ммоль, 1,5 экв.) добавляли и перемешивание продолжали в течение 2 дней, раствор подщелачивали до рН 13 при помощи водн. NaOH (1н.) и промывали дихлорметаном. Водный слой помещали в ди-трет-бутилдикарбонат (45 г, 210 ммоль, 6 экв.) и перемешивали в течение ночи. Подкисляли до рН 5 и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (1-20% метанол в дихлорметане) приводила к получению 3-(бензил(трет-бутоксикарбонил)амино)-циклобутанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (7,96 г, 24,3 ммоль, 69%). ИЭР МС эксперимент C17H23BNO4 m/z [304 (M-1)].
Стадия 2: Синтез трет-бутил-бензил(3-(метокси(метил)карбамоил)циклобутил)карбамата
[0728] Раствор 3-(бензил(трет-бутоксикарбонил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты (4,96 г, 15,2 ммоль) в дихлорметане (80 мл, 0,19М) обрабатывали EDC (5,8 г, 30,3 ммоль, 2 экв.), гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (3,0 г, 30,3 ммоль, 2 экв.) и триэтиламином (8,5 мл, 60,7 ммоль, 4 экв.) и перемешивали в течение 16 часов. Полученный раствор промывали последовательно водой, 1М HCl, нас. водн. хлоридом натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (1-20% метанол в дихлорметане) приводила к получению трет-бутил-бензил(3-(метокси(метил)карбамоил)циклобутил)карбамата в виде беловатого твердого вещества (4,04 г, 72%). 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 7,40-7,16 (m, 5H), 4,60-4,20 (m, 1H), 4,52 (brs, 2H), 3,77 (s, 3Н), 3,22-3,00 (brs, 4H), 2,60-2,20 (m, 4H), 1,58-1,08 (brs, 9H), ЖХМС, C19H28N2O4 m/z [349 (M+1), 371,3 (М+23)].
Стадия 3: Синтез трет-бутил-бензил(3-пент-4-еноилциклобутил)карбамата
[0729] В атмосфере азота раствор трет-бутил-бензил(3-(метокси(метил)карбамоил)-циклобутил)карбамата (8,68 г, 23,5 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали бромидом 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 70,4 мл, 35,2 ммоль, 1,5 экв.) по каплям. После перемешивания в течение 0,5 часа при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение еще 3 часов. После завершения реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН 3-4 при помощи 1н. хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-бензил(3-пент-4-еноилциклобутил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (7,7 г, 21,1 ммоль, 90%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,33-7,11 (m, 5H), 5,84-5,67 (m, 1H), 5,04-4,92 (m, 2H), 4,45 (brs, 3H), 2,89-2,70 (m, 1H), 2,48-2,15 (m, 8H), 1,5-1,08 (brs, 9H), ИЭР МС эксперимент C21H29NO3 m/z [366,2 (М+23)].
Стадия 4: Синтез трет-бутил-3-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклобутил(бензил)карбамата
[0730] Раствор трет-бутил-бензил(3-пент-4-еноилциклобутил)карбамата (7,7 г, 21,1 ммоль, 5 экв.), т-бутилизонитрила (12 мл, 106 ммоль, 10 экв.) и ацетата аммония (16,3 г, 212 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (24 мл, 0,9М) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, реакцию гасили 2М НСl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 2М HCl и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (этилацетат в гексане) приводила к получению цис-трет-бутил-3-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклобутил(бензил)-карбамата в виде желтого твердого вещества (8,9 г, 17,5 ммоль, 83%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,32-7,10 (m, 6H), 6,08 (brs, 1H), 5,80-5,64 (m, 1H), 5,01-4,87(m, 2H), 4,42 (brs, 2H), 4,41-4,08 (m, 1H), 2,79-2,58 (m, 1H), 2,40-1,99 (m, 8H), 1,98-1,80 (m, 3H), 1,56-1,08 (m, 18H), ИЭР МС эксперимент C29H43N3O4 m/z [508,2 (М+23)]; и транс-трет-бутил-3-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклобутил(бензил)карбамата в виде белой пены (1,1 г, 2,2 ммоль, 10%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,32-7,11 (m, 5H), 6,79 (brs, 1H), 5,83-5,68 (m, 1H), 5,56 (brs, 1H), 5,02-4,88(m, 2H), 4,54-4,37 (m, 2H), 4,35-4,16 (m, 1H), 2,94-2,75 (m, 2H), 2,51-2,39 (m, 1H), 2,38-2,19 (m, 2H), 2,18-1,90 (m, 5H), 1,86-1,70 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,47-1,22 (m, 18H), ИЭР МС эксперимент C28H43N3O4 m/z [486,5 (M+1), 508,0 (М+23)].
Стадия 5: Синтез цис-трет-бутил-3-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)циклобутил(бензил)карбамата
[0731] После перемешивания в течение 30 минут раствор цис-трет-бутил-3-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклобутил(бензил)карбамата (5,34 г, 10,5 ммоль), димера хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (212 мг, 0,32 ммоль, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (252 мг, 0,63 ммоль, 6 мол.%) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°С и осторожно обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксабороланом (3,1 мл, 21,1 ммоль, 2 экв.) в течение 5 минут. После медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-40% этилацетат в гептане) приводила к получению цис-трет-бутил-3-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)циклобутил(бензил)карбамата (4,8 г, 7,83 ммоль, 74%). ИЭР МС эксперимент C34H56BN3O6 m/z [614,2 (М+1), 636,2 (М+23)].
Стадия 6: дигидрохлорид цис-2-амино-2-(3-(бензиламино)циклобутил)-6-бороногексановой кислоты
[0732] Раствор цис-трет-бутил-3-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)циклобутил(бензил)карбамата (200 мг, 0,33 ммоль) в 6н. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали насухо. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (20% ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) и последующая обработка водн. HCl и выпаривание приводили к получению дигидрохлорида цис-2-амино-2-(3-(бензиламино)циклобутил)-6-бороногексановой кислоты в виде белого твердого вещества (73,6 мг, 0,23 ммоль, 70%). 1Н ЯМР (D2O) δ 7,42-7,29 (m, 5H), 4,03 (s, 2H), 3,63-3,50 (m, 1H), 2,58-2,43 (m, 1H), 2,43-2,12 (m, 3Н), 1,97-1,72 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,36-0,96 (m, 4H), 0,65 (t, J=7,5 Гц, 2H). МС эксперимент C17H27BN2O4 m/z [317 (M-18+1)].
[0733] Пример 75-А: получение дигидрохлорида транс-2-амино-2-(3-(бензиламино)циклобутил)-6-бороногексановой кислоты
[0734] Дигидрохлорид транс-2-амино-2-(3-(бензиламино)циклобутил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 74-А, с тем исключением, что транс-трет-бутил-3-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклобутил(бензил)карбамат применяли в качестве алкена на стадии 4. 1H ЯМР (D2O) δ 7,42-7,27 (m, 5H), 4,02 (s, 2H), 3,72-3,57 (m, 1H), 3,01-2,84 (m, 1H), 2,64-2,48 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3Н), 1,93-1,76 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,35-0,96 (m, 4H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H). МС эксперимент C17H27BN2O4 m/z [317 (M-18+1)].
[0735] Пример 76-А: получение дигидрохлорида цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(4-(трифторметокси)бензиламино)циклобутил)гексановой кислоты
[0736] Дигидрохлорид цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(4-(трифторметокси)бензиламино)-циклобутил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 74-А, с тем исключением, что 4′-трифторметоксибензиламин применяли в качестве амина на стадии 1. 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,66 (dt, J=8,7, 2,4 Гц, 2H), 7,37 (dd, J=8,7, 0,9 Гц, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,81-3,67 (m, 1H), 2,75-2,58 (m, 1H), 2,57-2,34 (m, 3H), 2,33-2,19 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 1H), 1,86-1,72 (m, 1H), 1,54-1,36 (m, 3Н), 1,34-1,13 (m, 1H), 0,83 (t, J=7,4 Гц, 2H). МС эксперимент C18H26BF3H2O5 m/z [419 (M+1)].
[0737] Пример 77-А: получение дигидрохлорида цис-2-амино-2-(3-(бифен-4-илметиламино)циклобутил)-6-бороногексановой кислоты
[0738] Дигидрохлорид цис-2-амино-2-(3-(бифен-4-илметиламино)циклобутил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 74-А, с тем исключением, что бифен-4-илметанамин применяли в качестве амина на стадии 1. 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,75-7,69 (m, 2H), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,41-7,13 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,82-3,65 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,58-2,34 (m, 3H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,86-1,72 (m, 1H), 1,54-1,36 (m, 3H), 1,32-1,15 (m, 1H), 0,83 (t, J=7,5 Гц, 2H). МС эксперимент C23H31BN2O4 m/z [411 (M+1)].
[0739] Пример 78-А: получение дигидрохлорида цис-2-амино-6-бороно-2-(3-((6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метиламино)циклобутил)гексановой кислоты
[0740] Дигидрохлорид цис-2-амино-6-бороно-2-(3-((6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метиламино)циклобутил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 74-А, с тем исключением, что (6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метанамин применяли в качестве амина на стадии 1. 1H ЯМР (CD3OD) δ 7,13 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,82-3,70 (m, 1H), 2,76-2,61 (m, 1H), 2,60-2,36 (m, 3H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 1H), 1,88-1,72 (m, 1H), 1,54-1,34 (m, 3H), 1,32-1,14 (m, 1H), 0,83 (t, J=7,2 Гц, 2H). МС эксперимент C18H26BClN2O6 m/z [413,0 (M+1)].
[0741] Пример 79-А: получение дигидрохлорида цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(хинолин-8-илметиламино)циклобутил)гексановой кислоты
[0742] Дигидрохлорид цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(хинолин-8-илметиламино)-циклобутил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 74-А, с тем исключением, что хинолин-8-илметанамин применяли в качестве амина на стадии 1. 1Н ЯМР (CD3OD) δ 9,20 (dd, J=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 9,00 (dd, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,33 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,29 (dd, J=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,01 (dd, J=8,4, 5,1 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=8,4, 7,2 Гц, 1Н), 4,84 (s, 2H), 4,08-3,92 (m, 1Н), 2,80-2,32 (m, 5H), 2,08-1,92 (m, 1Н), 1,89-1,74 (m, 1Н), 1,54-1,36 (m, 3H), 1,34-1,15 (m, 1Н), 0,83 (t, J=7,5 Гц, 2Н). МС эксперимент C20H28BN3O4 m/z [386 (M+1)].
[0743] Пример 80-А: получение дигидрохлорида цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(нафталин-1-илметиламино)циклобутил)гексановой кислоты
[0744] Дигидрохлорид цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(нафталин-1-илметиламино)-циклобутил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 74-А, с тем исключением, что нафталин-1-илметанамин применяли в качестве амина на стадии 1. 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,20-8,14 (m, 1Н), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,64-7,53 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,96-3,77 (m, 1Н), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,60-2,36 (m, 3H), 2,35-2,21 (m, 1Н), 2,05-1,89 (m, 1Н), 1,88-1,72 (m, 1Н), 1,53-1,35 (m, 3H), 1,34-1,13 (m, 1Н), 0,82 (t, J=7,5 Гц, 2H). МС эксперимент C21H29BN2O4 m/z [385 (M+1)].
[0745] Пример 81-А: получение дигидрохлорида цис-2-амино-2-(3-аминоциклобутил)-6-бороногексановой кислоты
[0746] Дигидрохлорид цис-2-амино-2-(3-аминоциклобутил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что (1s,3s)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1, а стадии 5 и 6 не проводили. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,62-3,52 (m, 1Н), 2,58-2,31 (m, 3H), 2,21 (q, J=10,3 Гц, 1Н), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,36-1,20 (m, 3Н), 1,18-1,01 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,7 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C10H21B1N2O4 m/z [245,1 (M+1)].
[0747] Пример 82-A: получение дигидрохлорида цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)циклобутил)гексановой кислоты
[0748] Дигидрохлорид цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)циклобутил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что (1s,3s)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1 и 4-хлорбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,38 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,02 (s, 3Н), 3,61-3,53 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 4H), 1,94-1,69 (m, 2Н), 1,56-1,45 (m, 1H), 1,32-1,03 (m, 4H), 0,66 (t, J=7,7 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C17H26B1Cl1N2O4 m/z [369,3 (M+1)].
[0749] Пример 83-А: получение дигидрохлорида цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(изобутиламино)циклобутил)гексановой кислоты
[0750] Дигидрохлорид цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(изобутиламино)циклобутил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что (1s,3s)-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1 и изобутиральдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. ИЭР МС эксперимент C14H29B1N2O4 m/z [301,1 (M+1)].
[0751] Пример 84-А: Получение гидрохлорида цис-2-амино-6-бороно-2-[4-(4-хлорбензоил)циклогексил]гексановой кислоты
Стадия 1: метоксиметиламид цис-4-(4-хлорбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты
[0752] EDC (2,87 г, 15,0 ммоль) добавляли по частям в перемешиваемый раствор цис-4-(4-хлорбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г, 7,5 ммоль), DMAP (5 мг), HOBt (5мг) и гидрохлорида N,О-диметилгидроксиламина (1,46 г, 15 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Триэтиламин (2,28 г, 3,14 мл, 22,5 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метоксиметиламида цис-4-(4-хлорбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,6 г, 69%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,82 (d, J=8,5 Гц, 2Н,), 7,41 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,69 (s, 3H), 3,35 (quin, J=5 Гц, 1Н), 3,16 (s, 3Н), 2,80 (sept, J=4 Гц, 1Н), 2,15 (m, 2Н), 1,89 (m, 2Н), 1,72 (m, 4H).
Стадия 2: метоксиметиламид цис-4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
[0753] Раствор метоксиметиламида цис-4-(4-хлорбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,6 г, 5,17 ммоль), триэтилортоформиата (843 мг, 0,95 мл, 5,7 ммоль), этиленгликоля (1,6 г, 1,45 мл, 25,9 ммоль) и моногидрата толуолсульфокислоты (50 мг) в толуоле (50 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали насухо в вакууме. Реакционную смесь перерастворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат в гептане) приводила к получению метоксиметиламида цис-4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,36 г, 74%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,33 (d, J=8,5 Гц,), 7,27 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,96 (m, 2Н), 3,68 (m, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 3,14 (s, 3Н), 2,83 (m, 1Н), 1,96 (m, 2Н), 1,76 (m, 1Н), 1,67 (m, 3Н), 1,47 (m, 4H); MC (+CI): m/z C18H24ClNO4: ожидаемое 353,1; эксперимент 354,2 (М+Н)+.
Стадия 3: цис-1-{4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексил}пент-4-ен-1-он
[0754] В атмосфере азота раствор метоксиметиламида цис-4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (1,36 г, 3,85 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали бромидом 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 19,24 мл, 9,62 ммоль) по каплям. Раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду, подкисляли до рН 3-4 при помощи 1н. хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-25% этилацетат в гептане) приводила к получению цис-1-{4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексил}пент-4-ен-1-она в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,13 г, 84%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,31 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,27 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 5,78 (m, 1Н), 4,96 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,50 (m, 3Н), 2,30 (m, 2H), 2,15 (dd, J=13,3 Гц, 2H), 1,76 (tt, J=11,3 Гц, 1Н), 1,36-1,56 (m, 4H), 1,25 (td, J=13,3 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C20H25ClO3: ожидаемое 348,2; эксперимент 349,2 (M+H)+.
Стадия 4: трет-бутиламид цис-2-ацетиламино-2-{4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексил}гекс-5-еновой кислоты
[0755] Трет-бутилизоцианид (404 мг, 0,55 мл, 4,86 ммоль) добавляли в перемешиваемую суспензию цис-1-{4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексил}пент-4-ен-1-она (1,13 г, 3,24 ммоль) и ацетата аммония (999 мг, 12,96 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (0,5 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 8 дней реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-50% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутиламида цис-2-ацетиламино-2-{4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексил}гекс-5-еновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,16 г, 71%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,29 (m, 4H), 6,96 (br s, 1H NH), 5,76 (m, 1H), 5,44 (br s, NH, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,93 (ddd, J1=16,5 Гц, J2=11,5 Гц, J3=5,0 Гц, 1H), 1,90-2,08 (m, 2H), 1,96 (s, 3Н), 1,60-1,86 (m, (6H), 1,42 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,06 (m, 3H), 0,86 (m, 1H).
Стадия 5: трет-бутиламид цис-2-ацетиламино-2-{4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексил}-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гекс-5-еновой кислоты
[0756] Раствор трет-бутиламида цис-2-ацетиламино-2-{4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексил}гекс-5-еновой кислоты (1,13 г, 2,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (46 мг, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (55 мг, 6 мол.%). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (588 мг, 0,67 мл, 4,6 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутиламида цис-2-ацетиламино-2-{4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексил}-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гекс-5-еновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (970 мг, 68%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,28 (m, 4H), 6,92 (br s, NH, 1H), 5,41 (br s, NH, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,90-2,08 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,60-1,86 (m, 4H), 1,18-1,42 (m, 5H), 1,32 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 0,90-1,10 (m, 4H), 0,72 (t, J=7,5 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C33H52BClN2O6: ожидаемое 618,4; эксперимент 619,3 (M+Н)+, 641,4 (M+Na)+.
Стадия 6: (R)-2-амино-6-бороно-2-((1s,4S)-4-(4-хлорбензоил)циклогексил)гексановая кислота
[0757] Раствор трет-бутиламида цис-2-ацетиламино-2-{4-[2-(4-хлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]циклогексил}-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гекс-5-еновой кислоты (970 мг) в 6н. HCl (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения (545 мг, 88%). 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,77 (d, J=7,0 Гц, 2H), 7,38 (dd, J=7,0 Гц, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,76 (m, 6Н), 1,54 (m, 1H), 1,24 (m, 6Н), 1,06 (m, 2H), 0,64 (t, J=6,5 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C19H27BClNO5: ожидаемое 395,2; эксперимент 396,2 (M+H)+, 378,2 (M+Н-H2O)+.
[0758] Пример 85-А: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
Стадия 1: метоксиметиламид 5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбоновой кислоты
[0759] EDC (1,61 г, 8,4 ммоль) добавляли по частям в перемешиваемый раствор гидрохлорида 5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбоновой кислоты (1,16 г, 4,19 ммоль), DMAP (5 мг), HOBt (5 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (818 мг, 8,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Триэтиламин (1,69 г, 2,33 мл, 16,8 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метоксиметиламида 5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,05 г, 86%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,05 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J1=9,0 Гц, J2=2,5 Гц, 1Н), 6,57 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 4,25 (dt, J1=13,0 Гц, J2=3,0 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 1,78 (m, 4H); МС (+CI): m/z C13H18ClN3O2: ожидаемое 283,1; эксперимент 284,2 (M+Н)+.
Стадия 2: 1-(5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-ил)пент-4-ен-1-он
[0760] В атмосфере азота раствор метоксиметиламида 5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали бромидом 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 17,6 мл, 8,8 ммоль) по каплям. После перемешивания в течение 1 часа при 0°С и при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН 3-7 при помощи 1н. хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-25% этилацетат в гептане) приводила к получению 1-(5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-ил)пент-4-ен-1-она в виде бесцветной маслянистой жидкости (904 мг, 93%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,05 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,42 (dd, J1=9,0 Гц, J2=2,5 Гц, 1Н), 6,62 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,80 (m, 1Н), 5,04 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,59 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); МС (+CI): m/z C15H19ClN2O: ожидаемое 278,1; эксперимент 279,2 (M+Н)+.
Стадия 3: трет-бутиламид 2-ацетиламино-2-(5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридил-4-ил)гекс-5-еновои кислоты
[0761] Трет-бутилизоцианид (538 мг, 0,73 мл, 6,48 ммоль) добавляли в перемешиваемую суспензию 1-(5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-ил)пент-4-ен-1-она (900 мг, 3,24 ммоль) и ацетата аммония (1,0 г, 12,96 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 дней реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-40% этилацетат в гептане) приводила к получению титульного соединения в виде белого твердого вещества (1,02 г, 74%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,06 (dd, J1=2,5 Гц, J2=0,5 Гц, 1Н), 7,37 (dd, J1=9 Гц, J2=2,5 Гц, 1Н), 7,01 (br s, NH, 1Н), 6,55 (dd, J1=9,0 Гц, J2=0,5 Гц, 1Н), 5,78 (m, 1Н), 5,50 (br s, NH, 1Н), 4,97 (m, 2H), 4,38 (m, 1Н), 4,14 (m, 1Н), 3,00 (ddd, J1=14,5 Гц, J2=11,5 Гц, J3=5,0 Гц, 1Н), 2,72 (td, J1=13 Гц, J2=2,5 Гц, 2H), 2,44 (tt, J1=2,5 Гц, J2=3 Гц, 1Н), 1,97-2,08 (m, 1Н), 2,00 (s, 3H), 1,80 (m, 3H), 1,20-1,52 (m, 3H), 1,30 (s, 9Н).
Стадия 4: трет-бутиламид 2-ацетиламино-2-(5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты
[0762] Раствор трет-бутиламида 2-ацетиламино-2-(5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-ил)гекс-5-еновой кислоты (1,0 г, 2,38 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (48 мг, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (57 мг, 6 мол.%) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (609 мг, 0,69 мл, 4,76 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-40% этилацетате в гептане) приводила к получению титульного соединения в виде белого твердого вещества (1,07 г, 82%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,05 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J1=9,0 Гц, J2=2,5 Гц, 1Н), 6,96 (br s, NH, 1Н), 6,53 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,78 (m, 1Н), 5,46 (br s, NH, 1Н), 4,36 (d, J=13 Гц, 1Н), 4,12 (d, J=13 Гц, 1Н), 2,83 (td, J1=13,5 Гц, J2=5 Гц, 1Н), 2,72 (td, J1=12,5 Гц, J2=2 Гц, 2Н), 2,42 (tt, J1=12 Гц, J2=3 Гц, 1Н). 1,97 (s, 3Н), 1,77 (m, 2Н), 1,32-1,48 (m, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,20 (s, 12H), 1,03-1,25 (m, 2Н), 0,72 (t, J=7,5 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C28H46BClN4O4: ожидаемое 548,3; эксперимент 549,3 (M+H)+, 571,3 (M+Na)+.
Стадия 5: 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
[0763] Раствор трет-бутиламида 2-ацетиламино-2-(5′-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (1,07 г) в 6н. НСl (20 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (590 мг, 82%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,00 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J1=9,0 Гц, J2=2,5 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=9 Гц, 1Н), 4,42 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,32 (d, J=13 Гц, 1Н), 2,79 (t, J=12 Гц, 2Н), 2,06 (m, 1Н), 1,78-1,94 (m, 3Н), 1,55-1,70 (m, 2Н), 1,43 (m, 4H), 1,30 (m, 1Н), 0,82 (t, J=7 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C16H25BClN3O4: ожидаемое 369,2; эксперимент 370,2 (M+Н)+, 352,23 (M+Н-H2O)+.
[0764] Пример 86-А: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(4-(4-хлорфенил)циклогексил)гексановой кислоты
Стадия 1: метоксиметиламид 4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты
[0765] EDC (3,21 г, 16,8 ммоль) добавляли по частям в перемешиваемый раствор 4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г, 8,4 ммоль), DMAP (5 мг), HOBt (5 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (1,63 г, 16,8 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Триэтиламин (3,4 г, 4,7 мл, 33,5 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метоксиметиламида 4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,85 г, 78%); МС (+СI): m/z C15H20ClNO2: ожидаемое 281,1; эксперимент 282,2 (М+H)+.
Стадия 2: 1-[4-(4-хлорфенил)циклогексил]пент-4-ен-1-он
[0766] В атмосфере азота раствор метоксиметиламида 4-(4-хлорфенил)-циклогексанкарбоновой кислоты (1,8 г, 6,39 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали бромидом 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 31,95 мл, 15,98 ммоль) по каплям. После перемешивания в течение 1 часа при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, выливали в воду, подкисляли до рН 3-4 при помощи 1н. хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-20% этилацетат в гептане) приводила к получению 1-[4-(4-хлорфенил)циклогексил]пент-4-ен-1-она в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,62 г, 92%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J=8 Гц, 2H), 5,81 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 2,58 (t, J=7 Гц, 2Н), 2,44 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,47 (m, 4H).
Стадия 3: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)циклогексил)гекс-5-енамид
[0767] Трет-бутилизоцианид (301 мг, 0,41 мл, 3,6 ммоль) добавляли в перемешиваемую суспензию 1-[4-(4-хлорфенил)циклогексил]пент-4-ен-1-она (800 мг, 2,9 ммоль) и ацетата аммония (671 мг, 8,7 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (0,4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 дней реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-50% этилацетат в гептане) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)циклогексил)гекс-5-енамида в виде бесцветной маслянистой жидкости (940 мг, 77%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,04 (br s, NH, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,544 (br s, NH, 1H), 4,97 (m, 2H), 3,04 (ddd, J1=14 Гц, J2=11,5 Гц, J3=5,0 Гц, 1H), 2,38 (tt, J1=12 Гц, J2=2 Гц, 1H), 2,28 (tt, J1=12 Гц, J2=2 Гц, 1H), 2,03 (s, 3Н), 1,68-1,95 (m, 5H), 1,42-1,61 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (m, 1H), 1,12 (m, 1H); MC (+CI): m/z C24H35ClN2O2: ожидаемое 418,2; эксперимент 419,2 (M+H)+.
Стадия 4: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)циклогексил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид
[0768] Раствор трет-бутиламида 2-ацетиламино-2-[4-(4-хлорфенил)циклогексил]гекс-5-еновой кислоты (940 мг, 2,25 ммоль) в дихлорметане (9 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (45 мг, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (54 мг, 6 мол.%). После перемешивания в течение 30 минут 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (576 мг, 0,65 мл, 4,5 ммоль) добавляли по каплям и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-40% этилацетат к гептане) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)циклогексил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде бесцветной маслянистой жидкости (985 мг, 80%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,25 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,08 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 6,99 (br s, NH, 1H), 5,52 (br s, NH, 1H), 2,84 (td, J1=13 Гц, J2=3,0 Гц, 1Н), 2,37 (t, J=12 Гц, 1Н), 2,24 (t, J=12 Гц, 1H), 2,00 (s, 3Н), 1,90 (m, 4H), 1,20-1,48 (m, 7H), 1,38 (s, 9H), 1,22 (s, 12H), 1,06 (m, 2Н), 0,75 (t, J=7,5 Гц, 2Н); МС (+CI): m/z C30H48BClN2O4: ожидаемое 546,3; эксперимент 547,3 (M+H)+, 569,3 (M+Na)+.
Стадия 5: 2-амино-6-бороно-2-(4-(4-хлорфенил)циклогексил)гексановая кислота
[0769] Раствор трет-бутиламида 2-ацетиламино-2-[4-(4-хлорфенил)циклогексил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (980 мг) в 6н. HCl (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением 2-амино-6-бороно-2-(4-(4-хлорфенил)циклогексил)-гексановой кислоты (535 мг, 81%). 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δ 7,24 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (dd, J=8,5 Гц, 2Н), 2,50 (m, 1H), 1,78-2,06 (m, 7H), 1,38-1,56 (m, 7H), 1,21 (m, 1H), 0,82 (t, J=6,5 Гц, 2Н); МС (+CI): m/z C18H27BClNO4: ожидаемое 367,2; эксперимент 368,2 (M+H)+, 350,2 (M+Н-H2O)+.
[0770] Пример 87-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановой кислоты
Стадия 1: бензил-4-(метокси(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат
[0771] В 1 л круглодонной колбе раствор 1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (21,0 г, 80 ммоль) в безводном дихлорметане (250 мл) перемешивали при комнатной температуре до полного растворения. После получения прозрачного раствора реакционную смесь охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали гидрохлоридом N,О-диметилгидроксиламина (9,74 г, 100 ммоль), EDC (19,2 г, 100 ммоль) и триэтиламином (30,4 г, 41,81 мл, 300 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. 1н. HCl (250 мл) добавляли и после 5-минутного перемешивания органическую фазу отделяли, промывали 1н. НСl (100 мл), насыщенным водным NaHCO3 (150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (колонка 100 г, 50-100% этилацетат в гептане) приводила к получению бензил-4-(метокси(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (22,23 г, 91%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,42-7,29 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 4,32-4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,18 (s, 3Н), 2,96-2,78 (m, 3Н), 1,80-1,64 (m, 4H). ИЭР МС эксперимент C16H22N2O4 m/z [307,1 (M+1), 329,2 (M+23)].
Стадия 2: бензил-4-пент-4-еноилпиперидин-1-карбоксилат
[0772] В атмосфере аргона раствор бензил-4-(метокси(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (15,0 г, 49,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -78°С (баня сухой лед/ацетон) и обрабатывали бромидом 3-бутенилмагния (250 мл, 0,5М раствор в ТГФ, 125 ммоль, Aldrich) через шприц. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и оставляли раствор медленно нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи (16 ч) реакцию гасили 0,1н. HCl (200 мл) и смесь разбавляли этилацетатом (300 мл). После перемешивания в течение еще 5 минут органическую фазу отделяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (колонка 100 г, 20-50% этилацетат в гептане) приводила к получению бензил-4-пент-4-еноилпиперидин-1-карбоксилата (14,5 г, 98%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,38-7,32 (m, 5H), 5,79 (dddd, J1=17,1 Гц, J2=10,2 Гц, J3=6,9 Гц, J4=6,6 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,02 (dd, J1=17,1 Гц, J2=1,5 Гц, 1Н), 4,97 (dd, J1=10,2 Гц, J2=1,5 Гц, 1H), 4,28-4,10 (m, 2H), 2,86 (br t, J=12 Гц, 2H), 2,58-2,43 (m, 3H), 2,35-2,28 (m, 2H), 1,9-1,74 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C18H23NO3 m/z [302,3 (M+1), 324,1 (M+23)].
Стадия 3: бензил-4-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[0773] Раствор бензил-4-пент-4-еноилпиперидин-1-карбоксилата (10,0 г, 33,2 ммоль) и ацетата аммония (6,16 г, 80 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (2,57 г, 3,50 мл, 31 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 дней реакционную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (колонка 100 г, 50-100% этилацетат в гептане) приводила к получению бензил-4-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (8,2 г, 56%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,36-7,31 (m, 5H), 6,98 (bs, 1H), 5,85-5,71 (m, 1H), 5,49 (bs, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,00 (dd, J1=16,8 Гц, J2=1,5 Гц, 1H), 4,95 (dd, J1=9,9 Гц, J2=1,5 Гц, 1H), 4,36-4,12 (m, 2H), 2,96 (ddd, J1=14,1 Гц, J2=1,7 Гц, J3=5,4 Гц, 1H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,37 (ddd, J1=12,0 Гц, J2=11,7 Гц, J3=0,9 Гц, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,84-1,64 (m, 3H), 1,56-1,39 (m, 1H), 1,39-1,21 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,20-1,03 (m, 1H). ИЭР МС эксперимент C25H37N3O4 m/z [444,3 (M+1), 466,1 (M+23)].
Стадия 4: бензил-4-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[0774] В атмосфере аргона раствор 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (306 мг, 0,77 ммоль) и димера хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (258 мг, 0,39 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (1,48 г, 1,67 мл, 11,6 ммоль) за один раз. После перемешивания в течение 15 минут раствор охлаждали до 5°С (баня с ледяной водой) и обрабатывали бензил-4-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)пиперидин-1-карбоксилатом (3,42 г, 7,70 ммоль) за один раз. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После 2-часового перемешивания реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (колонка 100 г, 40-80% этилацетат в гептане) приводила к получению бензил-4-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (3,10 г, выход 71%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,36-7,30 (m, 5H), 6,94 (bs, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,10 (s, 211), 4,36-4,10 (m, 2H), 2,86-2,60 (m, 3Н), 2,40-2,28 (bt, J=12,3 Hz, 1H), 1,98 (s, 3Н), 1,78-1,61 (m, 2H), 1,49-1,17 (m, 5H), 1,33 (s, 9H), 1,20 (s, 8Н), 1,12-0,94 (m, 2H), 0,73 (t, J=7,8 Гц, 2Н).
Стадия 5: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид
[0775] В 100 мл круглодонной колбе в атмосфере аргона бензил-4-(2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 5,25 ммоль) в метаноле (40 мл) дегазировали аргоном (продувая через раствор) и затем обрабатывали палладием (25 мг, 10 масс.% на подложке активированного угля, влажный, Degussa E101 NE/W). Продолжали продувать аргон в течение 10 минут, после чего заменяли его медленным током водорода. Через 1,5 часа реакция завершалась (прохождение реакции отслеживали путем ТСХ для определения исчезновения исходного вещества (50% этилацетат в гептане, Rf 0,3)) и раствор продували аргоном, фильтровали через Celite 545, а осадок на фильтре промывали метанолом. Раствор в метаноле концентрировали, растворители выпаривали с получением неочищенного 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (2,20 г, 96%), который применяли без дополнительной очистки (содержал примерно 10% продукта, не содержащего защитную группу бороновой кислоты). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 6,95 (s, 1Н), 5,53 (s, 1H), 3,09 (bt, J=11,1 Гц, 2Н), 2,80 (ddd, J1=14,1 Гц, J2=13,5 Гц, J3=4,5 Гц, 1H), 2,65-2,48 (m, 2Н), 2,26 (dddd, J1=12,0 Гц, J2=12,0 Гц, J3=3,0 Гц, J4=2,7 Гц, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,78-1,63 (m, 2Н), 1,45-1,00 (m, 5H), 1,36 (s, 9H), 1,21 (s, 8H), 0,73 (t, J=7,5 Гц, 2Н).
Стадия 6: 2-ацетамидо-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-N-трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид
[0776] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (480 мг, 1,10 ммоль) и бензальдегида (138 мг, 131 мкл, 1,30 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) перемешивали в течение 20 минут, затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (420 мг, 2,20 ммоль). Через 5 часов реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл), разбавляли насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Органические слои собирали, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (колонка 25 г, 1-10% метанол в дихлорметане) приводила к получению 2-ацетамидо-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-N-трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (538 мг, 93%), который немедленно применяли на следующей стадии (примерно в 10% продукта была удалена защитная группа бороновой кислоты).
Стадия 7: 2-амино-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота
[0777] Раствор 2-ацетамидо-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-N-трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (510 мг, 0,97 ммоль) в 6н. НСl (15 мл) осторожно кипятили с обратным холодильником к течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (15 мл) и промывали дихлорметаном (3×25 мл). Водный слой концентрировали с получением беловатого твердого вещества, которое очищали путем ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, перерастворяли в деионизованной воде (15 мл), замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением 2-амино-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановой кислоты (210 мг, 62%) в виде тригидрата дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,37-7,43 (m, 5H), 4,21 (s, 2H), 3,51 (brt, J=10 Гц, 2Н), 2,92-2,99 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1,66-1,84 (m, 4H), 1,41 (dq, J1=13,0 Гц, J1=4,0 Гц, 1Н), 1,29-1,35 (m, 2H), 1,23-1,28 (m, 1Н), 1,08-1,12 (m, 1Н), 0,68 (t; J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C18H29BFN2O4 m/z [331,6 (M+1-18) 13%, 313,6 (M+1-2×18) 100%, 329,6 (M-1-18) 100%]. Элементный анализ, расчет C18H29BN2O4×2HCl×3H2O: С, 45,49; Н, 7,85; N, 5,89. Эксперимент С, 45,60; Н, 7,10; N, 5,55.
[0778] Пример 88-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0779] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(пинеридин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу синтеза, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что проводили снятие защиты непосредственно промежуточного соединения, полученного на стадии 5 (2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида), согласно описанию стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,45 (brd, J=12,0 Гц, 2H), 2,92-2,98 (m, 2H), 2,15 (brt, J=12,0 Гц, 1Н), 2,04 (brd, J=14,0 Гц, 1Н), 1,79-1,86 (m, 3H), 1,71 (dq, J1=13,0 Гц, J2=3,0 Гц, 1Н), 1,43 (dq, J1=13,0 Гц, J2=3,0 Гц, 1Н), 1,27-1,38 (m, 3H), 1,09-1,17 (m, 1Н), 0,71 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z [281,5 (M+Na+) 3%, 263,5 (M+Na+-18) 5%, 241,5 (M+1-18) 15%, 223,4 (M+1-2×18) 100%].
[0780] Пример 89-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0781] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 4-хлорбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,31 (dAB, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (dAB, J=8,4 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2H), 3,47-3,35 (m, 2Н), 2,93-2,80 (m, 2Н), 2,09 (bt, J=12,3 Гц, 1Н), 1,92 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 1,84-1,60 (m, 4H), 1,45-1,31 (m, 1Н), 1,30-1,13 (m, 3H), 1,10-0,95 (m, 1H), 0,59 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C18H28BClN2O4 m/z [383,2 (M+1)].
[0782] Пример 90-A: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин-4-ил)-6-бороногексановой кислоты
[0783] Дигидрохлорид 2-амино-2-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперидин-4-ил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что бензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 6,87-6,74 (m, 3H), 5,85 (s, 2Н), 4,05 (s, 2Н), 3,50-3,32 (m, 2Н), 2,95-2,75 (m, 2Н), 2,04-1,90 (m, 2Н), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,50-0,95 (m, 5H), 0,62 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C19H29BN2O6 m/z [393,2 (M+1)].
[0784] Пример 91-A: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-((6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0785] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-((6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)-пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 6,98, (s, 1H), 6,94, (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,58 (t, J=11,6 Гц, 2Н), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 3Н), 1,14-1,07 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H28BClN2O6 m/z [409,6/411,6 (M+1-18) 10%, 391,5/393,5 (M+1-2×18) 63%, 425,5/427,5 (M-1) 27%, 407,6/409,6 (M-1-18) 100%].
[0786] Пример 92-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-изопентилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0787] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-изопентилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что изопентаналь (3-метилбутаналь) применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,55 (1, J=11,7 Гц, 2H), 3,00-2,97 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 4H), 3,52-1,38 (m, 4H), 1,33-1,21 (m, 3H), 1,10-1,03 (m, 1H), 0,77 (d, J=5,5 Гц, 6Н), 0,66 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C16H33BN2O4 m/z [329,7 (M+1) 2%, 311,6 (M+1-18) 20%, 293,6 (M+1-2×18) 100%, 327,7 (M-1) 10%, 309,6 (M-1-18) 100%].
[0788] Пример 93-А: Получение 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0789] 2-Амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 4-(трифторметил)бензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,76-7,70 (m, 2H), 7,65-7,54 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,60-3,37 (m, 2H), 3,07-2,84 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,81-1,63 (m, 4H), 1,47-1,16 (m, 4H), 1,14-1,00 (m, 1H), 0,67 (t, J=8,29 Гц, 2H), МС эксперимент C19H28BF3N2O4 m/z [399,1, (M-18+1), 381,1(M-36+1)].
[0790] Пример 94-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0791] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 4-фторбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1H ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,42-7,35 (m, 2Н), 7,16-7,07 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,60-3,35 (m, 2H), 3,06-2,81 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,84-1,60 (m, 4H), 1,45-1,16 (m, 4H), 1,14-0,99 (m, 1H), 0,68 (t, J=8,3 Гц, 2H). МС эксперимент C18H28BFN2O4 m/z [349,1, (M-18+1), 331,1 (М-36+1)].
[0792] Пример 95-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0793] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 3,4-дихлорбензальдегад применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,56-7,50 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,57-3,32 (m, 2H), 3,01-2,76 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,79-1,63 (m, 4H), 1,45-1,15 (m, 4H), 1,14-0,99 (m, 1H), 0,68 (t, J=8,29 Гц, 2H); МС эксперимент C18H27BCl2N2O4 m/z [399,2, (M-18+1), 381,2 (M-36+1)].
[0794] Пример 96-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-фтор-4,5-диметоксибензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0795] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-фтор-4,5-диметоксибензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 2-фтор-4,5-диметоксибензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 6,97 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,89 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3Н), 3,47-3,34 (m, 2H), 2,85-2,69 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,81-1,61 (m, 4H), 1,45-1,22 (m, 4H), 1,20-1,08 (m, 1H]), 0,72 (t, J=8,3 Гц, 2H). МС эксперимент C20H32BFN2O6 m/z [409,2, (M-18+1), 391,2 (M-36+1)].
[0796] Пример 97-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(2,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0797] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(2,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 2,4-дихлорбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,66 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,47 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 4,46 (s, 2H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,26-3,12 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 3Н), 1,61-1,47 (m, 1Н), 1,46-1,19 (m, 3H), 1,25-1,11 (m, 1Н), 0,77 (t, J=7,4 Гц, 2H). ИЭР+/ИЭР- МС: ожидаемое m/z 400,1 (M-18+H)+, 381,1 (M-36+H)+, 399,1 (M-18-1)-, 381,1 (M-36-1)-.
[0798] Пример 98-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-1-илметил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0799] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-1-илметил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 1-нафтальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74-7,58 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,27-3,11 (m, 2H), 2,19-2,03 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,57-1,27 (m, 4H), 1,25-1,09 (m, 1Н), 0,77 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР+/ИЭР- МС: эксперимент m/z 381,1 (M-18+H)+, 363,1 (M-36+H)+, 379,1 (M-18-1)-.
[0800] Пример 99-A: Получения дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-2-илметил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0801] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-2-илметил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 2-нафтальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 8,04-7,96 (m, 4H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4,41 (s, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 4H), 1,57-1,27 (m, 4H), 1,25-1,11 (m, 1H), 0,77 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+/ИЭР- МС: эксперимент m/z 381,1 (M-18+H)+, 363,1 (M-36+H)+, 379,1 (M-18-1)-.
[0802] Пример 100-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0803] Дигидрохлорид 2-амино-6-6ороно-2-(1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 4-(трифторметокси)бензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1H ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,28 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 4H), 1,56-1,28 (m, 4H), 1,25-1,11 (m, 1H), 0,77 (t, J=7,6 Гц, 2H). 19F ЯМР (D2O, 400 МГц) δ -57,9 (s, 3F). ИЭР+/ИЭР- МС: эксперимент m/z 415,2 (M-18+1)+, 397,2 (M-36+1)+, 413,2 (M-18-1)-.
[0804] Пример 101-A: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-пропилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0805] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-пропилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что пропиональдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,51 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,10 (t, J=12,4 Гц, 1Н), 2,00 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 1,83-1,67 (m, 4H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 1Н), 1,30-1,20 (m, 3H), 1,07-1,00 (m, 1Н), 0,77 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 0,62 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H29BN2O4 m/z [301,5 (M+1) 1%, 283,5 (M+1-18) 17%, 265,5 (M+1-2×18) 100%, 581,9 (2M-1-18) 13%, 299,6 (M-1) 25%, 281,5 (M-1-18) 100%].
[0806] Пример 102-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0807] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 3-фенилпропаналь применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,30 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,21-7,20 (m, 3H), 3,56 (t, J=11,6 Гц, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,62 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 4H), 1,49-1,41 (m, 1Н), 1,37-1,24 (m, 3H), 1,14-1,08 (m, 1Н), 0,70 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H33BN2O4 m/z [359,6 (M+1-18) 15%, 341,6 (M+1-2×18) 100%, 734,0 (2M-1-18) 15%, 375,6 (M-1) 11%, 357,6 (M-1-18) 100%]. Элементный анализ: расчет C20H33BN2O4×2HCl×2H2O: С, 49,50; Н, 8,10; N, 5,77. Эксперимент С, 49,50; Н, 8,49; N, 5,86.
[0808] Пример 103-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0809] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 3-(трифторметокси)бензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,54 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,45-7,38 (m, 3H), 4,14 (s, 2H), 3,51-3,37 (m, 2Н), 2,92-2,76 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,86-1,65 (m, 4H), 1,50-1,28 (m, 4H), 1,24-1,10 (m, 1H), 0,77 (t, J=7,6 Гц, 2H). 19F ЯМР (D2O, 400 МГц) δ -57,9 (s, 3F), ИЭР+/ИЭР- МС: эксперимент m/z 415,1 (M-18+H)+, 397,1 (M-36+H)+, 413,1 (M-18-1)-.
[0810] Пример 104-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)пиперидин-4-ил)-6-бороногексановой кислоты
[0811] Дигидрохлорид 2-амино-2-(1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)пиперидин-4-ил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что бензо[b]тиофен-3-карбальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 8,05 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,21-3,08 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 4H), 1,58-1,26 (m, 4H), 1,23-1,10 (m, 1H), 0,77 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР+/ИЭР- МС: эксперимент m/z 387,1 (M-18+H)+, 369,1 (M-36+H)+, 385,1 (M-18-1)-.
[0812] Пример 105-А: Получение дигидрохлорида 3-((4-(1-амино-5-бороно-1-карбоксипентил)пиперидин-1-ил)метил)бензойной кислоты
[0813] Дигидрохлорид 3-((4-(1-амино-5-бороно-1-карбоксипентил)пиперидин-1-ил)метил)бензойной кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что трет-бутил-3-формилбензоат применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,84 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,55-3,43 (m, 2H), 3,05-2,89 (m, 2H), 2,09-1,79 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 6H), 1,49-1,35 (m, 1H), 1,35-1,71 (m, 1H), 1,14-0,99 (m, 1H), 0,67 (t, J=8,3 Гц, 2H). МС эксперимент C19H29BN2O6 m/z [375,1, (M-18+1), 357,1 (M-36+1)].
[0814] Пример 106-А: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-цианобензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты
[0815] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-цианобензил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 87-А, с тем исключением, что 3-формилбензонитрил применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,82-7,76 (m, 2H), 7,69 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,49-3,36 (m, 2H), 2,91-2,78 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,80-1,62 (m, 4H), 1,46-1,19 (m, 4H), 1,16-1,03 (m, 1H), 0,69 (t, J=8,29 Гц, 2H). МС эксперимент C19H28BN3O4 m/z [356,2 (M-18+1), 338,2 (M-36+1)].
СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЯ
[0816] Соединения Формулы I и Формулы II согласно настоящему изобретению подходят для ингибирования экспрессии или активности аргиназы I, аргиназы II или комбинации указанных ферментов. Ферменты семейства аргиназ играют важную роль в регуляции физиологического содержания L-аргинина, предшественника сигнальной молекулы оксида азота (NO), а также в регуляции содержания L-орнитина, предшественника определенных полиаминов, которые являются важными физиологическими сигнальными трансдукторами.
[0817] Более конкретно, в изобретении предложены способы и применения для ингибирования аргиназы I, аргиназы II или их комбинации в клетке, включающие приведение указанной клетки в контакт по меньшей мере с одним соединением Формулы I или Формулы II или с композицией, их содержащей, описанными в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации у субъекта.
[0818] Например, заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из заболеваний сердца, гипертензии, сексуальных нарушений, нарушений ЖКТ, аутоиммунных нарушений, паразитарных инфекций, легочных нарушений, нарушений расслабления гладких мышц и гемолитических нарушений.
[0819] Более конкретно, гипертензия включает системную гипертензию, легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) и высотную легочную артериальную гипертензию.
[0820] Типичными сексуальными нарушениями являются заболевания или состояния, выбранные из группы, состоящей из болезни Пейрони и эректильной дисфункции (ЭД).
[0821] В одном из вариантов реализации ингибитор аргиназы согласно настоящему изобретению подходит для лечения легочного нарушения, выбранного из группы, состоящей из фиброза легких, вызванного действием химических веществ, идиопатического фиброза легких, кистозного фиброза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
[0822] Соединения согласно настоящему изобретению также подходят для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта, например, заболеваний или нарушений, выбранных из группы, состоящей из нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, раковых заболеваний ЖКТ, замедления тока крови в печени, воспалительной болезни кишечника, болезни Крона, язвенного колита и язвенных болезней желудка.
[0823] Транспортировка органов повышает риск ишемического реперфузионного повреждения (ИР), например, ИР печени, ИР почки и ИР миокарда. Соединения Формулы I или Формулы II согласно настоящему изобретению подходят для защиты органов во время транспортировки.
[0824] В другом варианте реализации ингибиторы аргиназы согласно настоящему изобретению применяют для лечения гемолитических нарушений, выбранных из группы, состоящей из пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), серповидноклеточной анемии, талассемии, наследственного сфероцитоза и стоматоцитоза, микроангиопатической гемолитической анемии, недостаточности пируваткиназы, трансфузионной реакции в результате несовместимости с АВО, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, тяжелой идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, анемии, вызванной инфекцией, экстракорпорального кровообращения, анемии, вызванной применением искусственного сердечного клапана, и анемии, вызванной действием химических веществ. В дополнение, соединения, описанные в настоящей заявке, подходят для лечения малярии.
[0825] Соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения аутоиммунных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из энцефаломиелита, рассеянного склероза, антифосфолипидного синдрома 1, аутоиммунной гемолитической анемии, хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии, герпетиформного дерматита, дерматомиозита, миастении, пузырчатки, ревматоидного артрита, синдрома мышечной скованности, диабета I типа и анкилозирующего спондилита. В другом варианте реализации соединения Формулы I или II подходят для лечения иммунных нарушений, выбранных из группы, состоящей из иммунного ответа, Т-клеточной дисфункции, например, Т-клеточной дисфункции, опосредованной супрессорными клетками миелоидного ряда (MDSC), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и аутоиммунного энцефаломиелита.
[0826] Другими типичными болезненными состояниями, возможными терапевтическими средствами для лечения которых являются соединения, описанные в настоящей заявке, являются африканская сонная болезнь, болезнь Чагаса, нарушения расслабления гладких мышц, например, нарушения гладких мышц, выбранные из группы, состоящей из нарушений гладких мышц желудочно-кишечного тракта, гладких мышц анального сфинктера, мышц нижнего пищеводного сфинктера, пещеристого тела, сфинктера Одди, гладких мышц артерий, гладких мышц сердца, гладких мышц легкого, гладких мышц почки, гладких мышц матки, гладких мышц влагалища, гладких мышц шейки матки, гладких мышц плаценты и гладких мышц глаза.
[0827] Повышенное содержание аргиназы у конкретных раковых пациентов объясняет терапевтическое значение ингибиторов аргиназы согласно настоящему изобретению для лечения определенных раковых заболеваний, например, почечноклеточной карциномы, рака простаты, колоректального рака, рака груди, рака кожи, рака легких, рака яичников, рака желудка.
[0828] Преимущественно, соединения согласно настоящему изобретению особенно подходят для лечения состояний или нарушений, выбранных из группы, состоящей из артрита, инфаркта миокарда и атеросклероза, заболеваний почек, астмы, воспаления, псориаза, лейшманиоза, серповидноклеточной анемии (СКА), нейродегенеративных заболеваний, заживающих ран, например, инфицированных и неинфицированных заживающих ран, вируса гепатита B (HBV), инфекций H pylori, фиброзных заболеваний, например, кистозного фиброза, кандидоза, периодонтита, келоидов, аденотонзиллита, церебральных васоспазмов и синдрома Гудпасчера.
[0829] В некоторых вариантах реализации субъектом, получающим лечение, является млекопитающее. Например, способы и применения, описанные в настоящей заявке, подходят для медицинского применения у людей. В качестве альтернативы, способы и применения также подходят для ветеринарного применения, где субъекты включают, но не ограничиваются ими, собак, кошек, лошадей, коров, овец, ягнят и рептилий.
[0830] Более подробные описания заболеваний и состояний предложены ниже.
Эректильная дисфункция
[0831] Тот факт, что существуют различия активностей аргиназы в пенисе молодых мышей и более старых мышей, приводит к заключению, что аргиназа может иметь значение при эректильной дисфункции (ЭД). В этом контексте Чемпион с соавторами (Champion et al.) (Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292:340-351, (2006) и Biochem. and Biophys. Research Communications, 283:923-27, (2001)) наблюдали увеличение уровня экспрессии иРНК и содержания аргиназы с возрастом у мышей наряду со снижением активности постоянно активной NO-синтазы.
[0832] Оксид азота задействован в неадренергической нехолинергической нейротрансмиссии, которая приводит к расслаблению гладких мышц пещеристых тел, обеспечивая пенильную эрекцию (New England Journal of Medicine, 326, (1992)). Следовательно, эректильную дисфункцию часто можно излечивать путем повышения содержания оксида азота (NO) в пенильной ткани. Указанное повышение содержания оксида азота (NO) в пенильной ткани можно достигать путем ингибирования активности аргиназы в пенильной ткани взрослых субъектов. Другими словами, полагают, что аргиназа снижает запасы свободного L-аргинина, доступного NO-синтазе, в клетках, что приводит к снижению содержания оксида азота (NO) и эректильной дисфункции. См., Christianson et. al., (Асc. Chem. Res., 38:191-201, (2005)), и (Nature Structural BioL., 6(11):1043-1047, (1999)). Ингибиторы аргиназы, таким образом, могут иметь значение при лечении эректильной дисфункции.
Легочная гипертензия
[0833] Существуют предположения, что изменения метаболизма аргинина задействованы в патогенезе легочной гипертензии (Xu et al., FASEB J., 18:1746-48, 2004). Предположение основано, в частности, на факте, что экспрессия аргиназы II и активность аргиназы существенно повышены в клетках эндотелия легочных артерий, полученных из эксплантов легочной ткани пациентов с легочной гипертензией I класса.
[0834] Кроме того, вторичная легочная гипертензия становится одной из главных причин смертности и заболеваемости у пациентов, страдающих от гемолитической анемии, например, талассемии и серповидноклеточной анемии. Причиной, лежащей в основе вторичной легочной гипертензии, является нарушенная биодоступность оксида азота, вызванная высвобождением аргиназы в результате гемолиза, что снижает запасы свободного аргинина, требуемого для синтеза оксида азота (NO). Соответственно, ингибирование активности аргиназы может представлять собой потенциальный терапевтический подход к лечению легочной гипертензии.
Гипертензия
[0835] Xu, W. et al., FASEB 2004, 14, 1746-8 высказали предположение, что аргиназа II имеет основополагающее значение в регуляции кровяного давления. В этом контексте высокое содержание аргиназы в сосудах связывают с сопутствующим снижением оксида азота (NO) в сосудах у животных, страдающих от гипертензии. Например, повышающая регуляция активности аргиназы предшествует повышению кровяного давления у крыс, которые генетически предрасположены к гипертензии (т.е. у крыс со спонтанной гипертензией), но введение антигипертензивного агента, гидралазина, приводит к снижению кровяного давления, а также к снижению уровня экспрессии аргиназы в сосудах, что тем самым показывает на наличие сильной связи между активностью аргиназы и кровяным давлением (Berthelot et al. Life Sciences, 80:1128-34, (2008)). Аналогично, введение известного ингибитора аргиназы, Nω-гидрокси-нор-L-аргинина (nor-NOHA) снижало кровяное давление и улучшало сосудистое сопротивление кровотоку и давлению у животных со спонтанной гипертензией, что, таким образом, выделяет ингибиторы аргиназы в качестве возможных терапевтических средств для лечения гипертензии (Demougeot et al., (J. Hypertension, 26:1110-18, (2008)).
[0836] Аргиназа также имеет значение при гипертензии кожных сосудов, вызванной иммунным ответом, за счет снижения содержания оксида азота (NO) в клетках. Оксид азота вызывает расширение сосудов, и обычно содержание оксида азота (NO) повышается или снижается для поддержания кровяного давления на физиологически приемлемом уровне. Кенни с соавторами (Kenny et al.), (J. of Physiology 581 (2007) 863-872) предположили, что расширение сосудов, вызванное иммунным ответом, у субъектов с гипертензией может снижаться в результате ингибирования аргиназы, что, таким образом, определяет значение ингибиторов аргиназы при лечении гипертензии.
Астма
[0837] Активность аргиназы также связана с гиперчувствительностью дыхательных путей при астме. Например, у людей-астматиков и у мышей, страдающих от острой и хронической астмы, наблюдается повышающая регуляция аргиназы I, в то время как содержание изоформ аргиназы II и NO-синтазы остается неизменным (Scott et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 296:911-920 (2009)). Более того, вызванная метахолином чувствительность центральных дыхательных путей в модели хронической астмы у мышей снижалась в результате введения ингибитора аргиназы, S-(2-бороноэтил)-L-цистеина. Сходство профилей экспрессии ARG I у людей и мышей, страдающих от хронической астмы, показывает, что соединения, способные ингибировать активность аргиназы, являются возможными терапевтическими средствами для лечения астмы.
[0838] Другая серия фактов раскрывает дополнительные связи между повышенной активностью аргиназы в легочной ткани астматиков и прогрессированием заболевания, например, с повышающей регуляцией генов, связанных с метаболизмом катионных аминокислот, включая аргиназу I и II, у мышей, страдающих астмой (Rothenberg et al., (J. Clin. Invest., 111:1863-74 (2003), и Meurs et. al., (Expert Opin. Investig Drugs, 14(10:12211231, (2005)).
[0839] Кроме того, несмотря на то, что в плазме у астматиков снижено содержание всех аминокислот, содержание аргинина в плазме значительно ниже по сравнению с содержанием у нормального, не страдающего астмой, субъекта (Morris et al., (Am. J. Respir. Crit Care Med., 170:148-154, (2004)). Таким образом, в плазме у астматиков значительно увеличена активность аргиназы, то есть повышенную активность аргиназы можно связывать со снижением биодоступности аргинина плазмы, что приводит к дефициту оксида азота (NO), который способствует усилению гиперреактивности дыхательных путей у астматиков.
Воспаление
[0840] Активность аргиназы также связана с аутоиммунными воспалениями (Chen et al., Immunology, 110:141-148, (2003)). Авторы определили повышающую регуляцию экспрессии гена ARG I в спинномозговых клетках мышей, подверженных экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту (ЭАЭ). Введение ингибитора аргиназы, амино-6-бороногексановой кислоты (АБГ), тем не менее, приводило к развитию у животных значительно более мягкой формы ЭАЭ по сравнению с контрольными животными. Эти результаты определяют терапевтическое значение ингибиторов аргиназы для лечения аутоиммунного энцефаломиелита.
[0841] Более того, Хорович с соавторами (Horowitz et al.,) (American J. Physiol Gastrointestinal Liver Physiol., 292:G1323-36, (2007)) предположили участие ферментов аргиназ в патофизиологии сосудов. Например, авторы показали снижение продуцирования оксида азота (NO) в хронически воспаленных кровеносных сосудах кишечника у пациентов, страдающих болезнью воспаленного кишечника (IBD), болезнью Крона и язвенным колитом. Снижение продуцирования оксида азота (NO) связывают с повышающей регуляцией экспрессии аргиназы и активностью, которая приводит к снижению содержания аргинина и предотвращает синтез оксида азота (NO) NO-синтазой (NOS). Ингибиторы активности аргиназы, таким образом, могут представлять собой терапевтические средства для лечения патофизиологии сосудов.
Ишемия-реперфузия
[0842] Предполагают, что ингибирование аргиназы также обладает кардиозащитным действием при ишемии-реперфузии. Более конкретно, ингибирование аргиназы обеспечивает защиту от инфаркта миокарда за счет механизма, который может зависеть от активности NO-синтазы, а следовательно и биодоступности оксида азота (NO) (Pernow et al., (Cardiovascular Research, 85:147-154 (2010)).
Инфаркт миокарда и атеросклероз
[0843] Полиморфизм аргиназы I связан с инфарктом миокарда, а также с повышенным риском увеличения толщины комплекса интима-медиа сонной артерии, которое, как полагают, является достоверным признаком атеросклероза, а также других заболеваний коронарных артерий (Brousseau et al., (J. Med Genetics, 44:526-531, (2007)). Повышенная активность аргиназы приводит к увеличению содержания орнитина, который биохимически задействован в промотировании образования матрицы и клеточных компонентов атеросклеротической бляшки. См. выше. Таким образом, ингибиторы аргиназы можно применять в качестве терапевтических средств для лечения атеросклероза. Беркович с соавторами (Berkowitz et al.}, (Circulation Res. 102, (2008)) определили значение ARGII при образовании бляшек и атеросклерозе. Окисление ЛПНП, которое сопутствует образованию бляшек, увеличивает активность аргиназы и снижает содержание оксида азота (NO) в клетках эндотелия. В частности, содержание ARGII повышено у мышей, страдающих от атеросклероза, что определяет применение ингибиторов аргиназы в качестве возможных терапевтических средств для лечения атеросклероза.
[0844] Кроме того, исследования, проведенные Ming et. al., (Current Hypertension Reports., 54:54-59, (2006)), показывают, что повышающая регуляция аргиназы играет более важную роль при сердечнососудистых нарушениях, включая атеросклероз, по сравнению с дисфункцией оксида азота (NO) в эндотелии. То, что аргиназа задействована в сердечнососудистых заболеваниях, также подтверждается тем фактом, что наблюдается повышающая регуляция активности ARGI и ARGII в кардиомиоцитах, что в свою очередь отрицательно влияет на активность NO-синтазы и сократимость миокарда. (См., Margulies et. al., Am. J. Physiol. Heart Circ. PhysioL, 290:1756-62, (2006)).
Иммунный ответ
[0845] Путь аргинин/оксид азота (NO) также может иметь значение при иммунном ответе, например, после трансплантации органов. Например, было установлено, что реперфузия при ортотопической трансплантации печени вызывала значительное увеличение содержания орнитина вследствие повышающей регуляции активности аргиназы в трансплантате (Tsikas et al., (Nitric oxide, 20:61-67, (2009)). Повышенное содержание гидролитических и протеолитических ферментов в трансплантате может приводить к менее благоприятному исходу для трансплантированного органа. Таким образом, ингибирование ферментов аргиназ может представлять собой альтернативный терапевтический подход к увеличению эффективности трансплантации.
Псориаз
[0846] Было установлено, что аргиназа играет роль в патогенезе псориаза. Например, ARGI в больших количествах экспрессируется при гиперпролиферативном псориазе и фактически ответственна за понижающую регуляцию оксида азота (NO), ингибитора пролиферации клеток, за счет конкурентного потребления общего субстрата L-аргинина, что определено D. Bruch-Gerharz et al. American Journal of Pathology 162(1) (2003) 203-211. Более поздние работы Abeyakirthi et al. (British J. Dermatology, (2010)) и Berkowitz et al, (WO/2007/005620) подтверждают факт низкого содержания оксида азота (NO) в псориатических кератиноцитах. Абейакирти с соавторами (Abeyakirthi et al) обнаружили, что псориатические кератиноциты были слабо дифференцированными и гиперпролиферирующими. Установили, что низкая дифференцировка возникает в результате низкого содержания оксида азота (NO), вызванного не слабой экспрессией NO-синтазы, а сверхэкспрессией аргиназы, которая конкурирует с NO-синтазой за субстрат L-аргинин. Таким образом, ингибирование аргиназы может обеспечивать терапевтическое ослабление симптомов псориаза.
Заживление ран
[0847] В нормальных физиологических условиях оксид азота (NO) играет важную роль в ускорении заживления ран. Например, Халст с соавторами (Hulst et al.), (Nitric Oxide, 21:175-183, (2009)) исследовали роль ARGI и ARG II в заживлении ран. Непосредственно после повреждения желательно повышать содержание оксида азота (NO) в тканях для ускорения ангиогенеза и пролиферации клеток, важных для заживления. Ингибиторы аргиназы, таким образом, можно применять в качестве терапевтических средств для заживления ран, так как эти соединения повышают содержание оксида азота (NO) в тканях. Дополнительные факты, подтверждающие применение ингибиторов аргиназы в качестве возможных терапевтических средств для заживления ран, предложены в работе South ef al. (Experimental Dermatology, 29:664-668 (2004)), где обнаружили 5-кратное увеличение содержания аргиназы I в хронических ранах, например, эрозии кожи и волдырях.
Кистозный фиброз
[0848] Кистозный фиброз (КФ) представляет собой мультисистемное нарушение, вызванное мутациями гена трансмембранного регулятора проходимости (CFTR). Общими симптомами КФ являются устойчивая легочная инфекция, затруднения дыхания, недостаточность поджелудочной железы и повышенное содержание хлоридов в поте. При отсутствии лечения КФ может приводить к смерти, при этом легочная форма заболевания, возникающая в результате накопления слизи и снижения мукоцилиарного клиренса, является основной причиной заболеваемости и смертности.
[0849] Утверждается, что пациенты с кистозным фиброзом (КФ) имеют повышенную активность аргиназы в плазме и слюне, а также пониженное содержание L-аргинина в плазме (Н. Grasemann et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 172(12) (2005) 1523-1528). Повышенная активность аргиназы, тем не менее, приводит к снижению физиологического содержания оксида азота (NO), которое может вызывать обструкцию дыхательных путей, снижающую легочную функцию у пациентов, страдающих от кистозного фиброза (КФ).
[0850] Ослабленная действием электрического поля стимуляция расслабления гладких мышц в дыхательных путях в модели КФ у мышей и введение L-аргинина и NO обращают вспять это действие согласно предположению М. Mhanna et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 24(5) (200)1 621-626. Грайсманн с соавторами (Graesmann et al.) обнаружили положительную связь между легочной функцией и концентрацией выдыхаемого NO и концентрацией метаболитов NO в слюне пациентов с КФ (Grasemann, Н; Michler, E; Wallot, М; Ratjen, F., Pediatr Pulmonol. 1997, 24,173-7).
[0851] Вместе эти результаты показывают, что повышенная активность аргиназы при КФ вызывает дефицит NO и обструкцию легких при КФ за счет ограничения биодоступности L-аргинина для NO-синтазы. Таким образом, ингибиторы активности аргиназы являются возможными терапевтическими средствами для лечения кистозного фиброза (КФ).
Защита органов
[0852] Другим терапевтическим применением соединений согласно настоящему изобретению является защита органов при транспортировке от донора до места трансплантации реципиенту. Ишемическое реперфузионное повреждение (ИР), вызванное воздействием на трансплантируемые органы тепловой ишемии (время от изъятия у донора до помещения в фиксирующую среду) и холодовой ишемии (криоконсервация), часто наблюдают у пациентов, которым проводили трансплантационную хирургию. Ишемическое реперфузионное повреждение (ИР) и сопутствующая первичная дисфункция трансплантата и/или острое или хроническое отторжение возникают в результате изменения клеточной активности пути L-аргинин/NO.
[0853] Полагают, что аргиназа 1 и аргиназа 2 высвобождаются апоптотическими клетками эндотелия и почек в течение первых 24 часов после удаления органа из организма. Для противодействия высвобожденной аргиназе L-аргинин добавляют в фиксирующую среду. Результаты исследований с трансплантатами почек у собак показывают, что добавление L-аргинина снижало частоту и степень тяжести ишемии, приводило к снижению содержания МДА через 1 час после введения импланта и снижало содержание АМК и креатинина в сыворотке в течение первых 72 часов. См., Erkasap, S; Ates, E., Nephrol Dial Transplant. 2000, 15, 1224-7.
[0854] Аналогичные результаты наблюдали в случае трансплантатов легкого у собак в течение 24 часов, где легкие консервировали в растворе Университета штата Висконсин, содержащем L-аргинин. Йен с соавторами (Yen et al.) наблюдали, что добавление L-аргинина в фиксирующую среду повышало защиту легочного эндотелия и снижало частоту появления ишемии по сравнению с контролем, который консервировали в среде, не содержавшей L-аргинина (Chu, Y; Wu, Y.C.; Chou, Y.C.; Chueh, H.Y, Liu HP, Chu JJ, Lin PJ., J Heart Lung Transplant. 2004, 23, 592-8).
[0855] Кох с соавторами (Koch et al.) определили улучшенную сократимость миокарда и расслабление сердечной мышцы у крыс после трансплантации, если сердца консервировали в растворе НТК, содержащем L-аргинин и N-альфа-ацетилгистидин (Koch A, Radovits Т, Loganathan S, Sack FU, Karck M, Szabo GB., Transplant Proc. 2009, 41, 2592-4).
[0856] Добавление ингибитора аргиназы, таким образом, может представлять собой терапевтическое средство для предотвращения и/или снижения возникновения риска ишемического реперфузионного повреждения за счет синергичного увеличения защиты органов фиксирующей средой. С учетом небольшого числа органов, которые подходят для трансплантации, и потери и повреждения органов, вызванных проявлением ишемии, ингибиторы аргиназы согласно настоящему изобретению можно применять в качестве терапевтических средств для консервации органов, которые увеличивают доступность органов за счет снижения частоты появления ишемического реперфузионного повреждения при транспортировке органов.
Лейшманиоз
[0857] Лейшманиоз вызван простейшими организмами и проявляется в виде кожного лейшманиоза (т.е. кожной инфекции, вызывающей появление гипопигментированных пятен) и висцерального лейшманиоза (более тяжелая форма, воздействующая на внутренние органы). Установлено, что аргиназа играет роль в прогрессировании заболевания, так как действие паразитов обусловлено синтезом аргиназой клеточных полиаминов, которые необходимы для патогенеза. Ингибирование аргиназы, таким образом, снижает паразитарную нагрузку на клетку и способствует повышению содержания оксида азота (NO), ускоряя выведение паразитов. См., Liew FY et al. Eur J Immunol 21 (1991) 2489, Iniesta V et al. Parasite Immunol. 24 (2002) 113-118, и Kane MM et al. J. Immunol 166 (2001) 1141-1147. Соединения Формулы I или Формулы II, таким образом, можно применять в качестве терапевтических средств для лечения лейшманиоза.
Супрессорные клетки миелоидного ряда (MDSC)
[0858] MDSC являются высокоактивными иммуномодуляторами, которые ограничивают иммунные ответы несколькими путями, такими как, например, расход L-аргинина в результате высвобождения аргиназы 1 в микросреду (Rodriguez 2009 Cancer Res), ограниченная супрессия МНС (Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, Kinarsky L, Sherman S, Kang L, Herber DL, Schneck J, Gabrilovich DI., Nat Med. 2007, 13, 828-35), индукция Т-регуляторных клеток (Serafini P, Mgebroff S, Noonan K, Borrello I., Cancer Res. 2008, 68, 5439-49) и продуцирование IL10 (Rodrigues JC, Gonzalez GC, Zhang L, Ibrahim G, Kelly JJ, Gustafson MP, Lin Y, Dietz AB, Forsyth PA, Yong VW, Parney IF., Neuro Oncol. 2010, 12, 351-65) (Sinha P, Clements VK, Bunt SK, Albelda SM, Ostrand-Rosenberg S., J Immunol. 2007, 179, 977-83).
[0859] Установлено, что развитие опухоли сопровождается увеличением числа MDSC на периферии, а также MDSC, инфильтрованных в опухоль. См., Almand В, Clark JI, Nikitina Е, van Beynen J, English NR, Knight SC, Carbone DP, Gabrilovich DI., J Immunol. 2001, 166, 678-89 и Gabrilovich D., Nat Rev Immunol. 2004, 4, 941-52. Лечение мышей, имеющих опухоль, традиционными химиотерапевтическими средствами, такими как гемцитабин и 5-фторурацил, предотвращает иммуносупрессию MDSC и приводит к задержке роста опухоли. См., Le HK, Graham L, Cha E, Morales JK, Manjili MH, Bear HD., Int Immunopharmacol. 2009, 9, 900-9 и Vincent J, Mignot G, Chalmin F, Ladoire S, Bruchard M, Chevriaux A, Martin F, Apetoh L, Rebe C, Ghiringhelli F., Cancer Res. 2010, 70, 3052-61, соответственно. Более того, ингибирование аргиназы 1 усиливало иммунитет к опухолям за счет снижения функции MDSC. Таким образом, ингибиторы аргиназы, например, соединения согласно настоящему изобретению, снижают или задерживают рост опухоли, и их можно применять в комбинации с традиционными противораковыми агентами для лечения рака.
Helicobacter pylori (H. pylori)
[0860] Helicobacter pylori (H. pylori) представляет собой грамотрицательную бактерию, которая образует колонии в слизистой желудка человека. Бактериальная колонизация может приводить к острому или хроническому гастриту и тесно связана с пептическими язвами и раком желудка. Тот факт, что добавление L-аргинина в совместную культуру H. pylori и макрофагов повышало опосредованное оксидом азота (NO) уничтожение H. pylori (Chaturvedi R, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT., Infect Immun. 2007, 75, 4305-15), подтверждает гипотезу о том, что аргиназа бактерий конкурирует с аргиназой макрофагов за свободный аргинин, который требуется для синтеза оксида азота (NO). См., Gobert АР, McGee DJ, Akhtar M, Mendz GL, Newton JC, Cheng Y, Mobley HL, Wilson KT., Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98, 13844-9. L-аргинин необходим для активации Т-клеток и быстрого выведения бактерий из инфицированных клеток. В результате истощения запасов свободного L-аргинина in vivo H. pylori снижает вызванную аргинином экспрессию CD3-дзета в Т-клетках и предотвращает активацию и пролиферацию Т-клеток. См., Zabaleta J, McGee DJ, Zea АН, Hernandez CP, Rodriguez PC, Sierra RA, Correa P, Ochoa AC., J Immunol. 2004, 173, 586-93.
[0861] Ингибирование аргиназы бактерий при помощи известного ингибитора, NOHA, тем не менее, восстанавливало экспрессию CD3 Т-клетками (Сабалета, X., 2004 (Zabaleta J 2004)) и увеличивало продуцирование NO макрофагами, что, таким образом, ускоряло опосредованное макрофагами выведение бактерий из инфицированных клеток. См., Chaturvedi R, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT., Infect Immun. 2007, 75, 4305-15.
[0862] Более того, Льюис с соавторами (Lewis et al.) предположили участие аргиназы II в инфекциях H. pylori. Например, авторы показали, что argII-/- первичные макрофаги, которых инкубировали с экстрактами Н. pylori, имели повышенное продуцирование NO и соответствующее повышенное (~15%) опосредованное NO уничтожение бактериальных клеток (Lewis ND, Asim M, Barry DP, Singh K, de Sablet Т, Boucher JL, Gobert AP, Chaturvedi R, Wilson KT., J Immunol. 2010, 184, 2572-82). Ингибиторы активности аргиназы, таким образом, могут представлять собой терапевтические средства для лечения патофизиологии сосудов. Ингибиторы активности аргиназы, таким образом, могут представлять собой терапевтические средства для лечения инфекций Н. pylori и лечения язвенных болезней желудка, пептических язв и рака.
Серповидноклеточная болезнь (SCD)
[0863] Серповидноклеточная болезнь (SCD) или серповидноклеточная анемия, или дрепаноцитоз, представляет собой генетическое нарушение крови, характеризуемое красными кровяными тельцами, которые принимают патологическую жесткую серповидную форму. Серповидность снижает гибкость клеток и повышает риск осложнений. Увеличение концентрации активных форм кислорода (АФК) в кровотоке вызывает слипание кровяных клеток и расходование NO, которое приводит к слабому расширению сосудов или потере сосудорасширяющей способности. Потеря сосудорасширяющей способности наряду с повышенным слипанием кровяных клеток при SCD приводит к вазоокклюзивному кризу и боли.
[0864] У пациентов с SCD, как правило, наблюдается низкое содержание L-аргинина в плазме (Morris CR, Kato GJ, Poljakovic M, Wang X, Blackwelder WC, Sachdev V, Hazen SL, Vichinsky EP, Morris SM Jr, Gladwin MT., JAMA. 2005, 294, 81-90). Согласно указанной работе лизис красных кровяных телец (ККТ) у пациентов, страдающих SCD, вызывает высвобождение аргиназы и последующее снижение физиологического содержания L-аргинина. Эта последовательность биологических событий снижает физиологическую концентрацию оксида азота (NO), сигнальной молекулы, которая играет роль в расширении сосудов. Другие биологические события, которые также ограничивают биодоступность NO, включают, например, разъединение NO-синтазы (NOS) и последующее снижение физиологического содержания NO, а также взаимодействие активной формы кислорода, супероксида (О-2) с NO и блокаду последнего в виде ONOO-.
[0865] На основании этих фактов авторы настоящего изобретения предполагают, что ингибиторы аргиназы, в частности, ингибиторы аргиназы I, являются возможными терапевтическими средствами для лечения пациентов с серповидноклеточной болезнью. Как утверждалось выше, SCD является причиной разъединения eNOS вследствие низкого физиологического содержания L-аргинина. Ингибирование аргиназы в кровотоке, тем не менее, может решить эту проблему за счет увеличения физиологического содержания L-аргинина, субстрата для эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Авторы настоящего изобретения полагают, что эта последовательность событий, главным образом, усиливает функцию эндотелия и облегчает вазоконстрикцию, связанную с SCD.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
[0866] ВИЧ вызван вирусом, который инфицирует CD4+ хелперные Т-клетки и вызывает тяжелую лимфопению, которая делает инфицированных индивидуумов предрасположенными к оппортунистическим инфекциям. Несмотря на то, что антиретровирусную терапию (APT) широко применяют для противостояния инфекции ВИЧ, повсеместное применение антиретровирусных лекарственных средств привело к появлению резистентных штаммов ВИЧ.
[0867] Существует связь между активностью аргиназы у пациентов, страдающих от ВИЧ, и тяжестью ВИЧ, т.е. повышенная активность аргиназы связана с повышенным титром вируса у пациентов с ВИЧ. У этих пациентов также наблюдают сниженное содержание аргинина в сыворотке, а также сниженное содержание CD4+/CD8+ клеток.
[0868] Вместе эти факты предполагают применение ингибиторов аргиназы, например, соединений Формулы I или II, в качестве возможных терапевтических средств для лечения инфекции ВИЧ.
Хронический вирусный гепатит B (HBV)
[0869] Хроническая инфекция гепатита B представляет собой вирусное заболевание, которое передается в результате взаимодействия с жидкостью инфицированного организма. Хронические инфекции, вызываемые вирусом гепатита Б (HBV), характеризуются воспалением печени и разлитием желчи, а в случае отсутствия лечения могут вызывать цирроз печени, который может прогрессировать до гепатоклеточных карцином. Противовирусные лекарственные средства, применяемые в настоящее время, тем не менее имеют низкую эффективность в отношении хронических инфекций HBV. В гомогенатах сыворотки и печени пациентов с хроническими инфекциями HBV наблюдают пониженное содержание аргинина и повышенную активность аргиназы. Более того, у инфицированных пациентов повышенную активность аргиназы связывают с нарушенным ответом цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), пониженным продуцированном IL-2 и экспрессией CD3z.
[0870] Восполнение содержания аргинина в сыворотке до физиологически приемлемого уровня, тем не менее, восстанавливало экспрессию CD3z и IL-2, что объясняет применение ингибиторов аргиназы в качестве возможных терапевтических средств для лечения хронических инфекций HBV.
[0871] Способы введения и схема дозирования
[0872] Несмотря на многочисленные данные, связывающие ингибирование аргиназы с терапиями различных заболеваний и состояний, известно очень ограниченное число соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении аргиназы. В настоящем изобретении, таким образом, предложены соединения и содержащие их фармацевтические композиции, которые подходят для лечения субъекта, страдающего от указанных заболеваний или состояний, более конкретно описанных выше.
[0873] Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно вводить в состав, описанный выше, который подходит для введения в терапевтически эффективном количестве субъекту при помощи любого числа способов. Терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или Формулы II может зависеть от количества и типа применяемых наполнителей, количества и типа конкретных активных ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы, и способа введения соединения пациентам. Тем не менее, типичные лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, изомер или пролекарство.
[0874] Типичная дозировка соединений Формулы I или Формулы II, в целом, находится в диапазоне примерно от 0,001 до 100 мг на кг массы тела пациента в день, при этом дозировку можно вводить в виде единичной дозы или нескольких доз. Типичные дозировки составляют примерно от 0,01 до 25 мг/кг в день или примерно от 0,05 до 10 мг/кг в день. В других вариантах реализации дозировка составляет примерно от 0,01 до 25 мг/кг в день, примерно от 0,05 до 10 мг/кг в день или примерно от 0,1 до 5 мг/кг в день.
[0875] Доза, как правило, находится в диапазоне примерно от 0,1 мг до 2000 мг в день, дозу вводят один раз в день или, в качестве альтернативы, в виде раздельных доз в течение дня возможно совместно с пищей. В одном из вариантов реализации дозу вводят ежедневно два раза в день в виде равных отдельных доз. Ежедневная доза может находиться в диапазоне примерно от 5 мг до 500 мг в день, например, в диапазоне примерно от 10 мг до 300 мг в день. При лечении пациентов терапию можно начинать с пониженных доз, возможно в диапазоне примерно от 1 мг до 25 мг, повышать дозу при необходимости примерно до 200-2000 мг в день и вводить в виде единственной дозы или отдельных доз в зависимости от общего ответа пациента.
[0876] В зависимости от заболевания, требующего лечения, и состояния субъекта соединения Формулы I или Формулы II можно вводить при помощи перорального, парентерального (например, внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной, ICV (внутрь желудочков головного мозга), интрацистернальной инъекции или инфузии, подкожной инъекции или имплантации), ингаляции, назального, вагинального, ректального, подъязычного или местного (например, чрескожного, местного) способа введения. Соединения можно вводить в составы по отдельности или в комбинации в подходящих лекарственных формах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, описанные выше, которые подходят для каждого способа введения. Изобретение также охватывает введение соединений согласно настоящему изобретению в виде депо, в котором активный ингредиент высвобождается в течение определенного времени.
ИНГИБИРОВАНИЕ АРГИНАЗЫ
[0877] Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют аргиназу I (ARG I) и аргиназу II (ARG II) человека, что подтверждается ex vivo исследованием, изложенным в опубликованном протоколе (Baggio et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416). В исследовании определяли концентрацию ингибитора, необходимую для снижения активности аргиназы на 50% (IC50).
ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ
[0878] Ингибирование аргиназы I (ARG I) и аргиназы II (ARG II) соединениями Формулы I и Формулы II определяли спектрофотометрически при 530 нм. Исследуемое соединение растворяли в ДМСО в начальной концентрации, в 50 раз превышающей конечную концентрацию в кювете. 10 мкл маточного раствора разбавляли в 90 мкл буфера для исследования, который содержал 0,1М буферный раствор фосфата натрия, содержащий 130 мМ NaCl, pH 7,4, в который добавляли овальбумин (OVA) в концентрации 1 мг/мл. Растворы аргиназы I и II получали в 100 мМ буферном растворе фосфата натрия, рН 7,4, содержащем 1 мг/мл OVA, для получения маточного раствора аргиназы с конечной концентрацией 100 нг/мл.
[0879] В каждую лунку 96-луночного планшета для микротитрования добавляли 40 мкл фермента, 10 мкл соединения согласно настоящему изобретению и 10 мкл субстрата фермента (L-аргинин + сульфат марганца). В лунки, которые использовали в качестве положительного контроля, добавляли только фермент и субстрат, лунки, которые использовали для отрицательного контроля, содержали только сульфат марганца.
[0880] После инкубирования планшета для микротитрования при 37°С в течение 60 минут 150 мкл мочевины, полученной в результате смешения в равных пропорциях реагента А и В, добавляли в каждую лунку планшета для микротитрования для прекращения реакции. Мочевину получали непосредственно перед применением путем смешения Реагента А (10 мМ о-фталдиальдегид и 0,4% полиоксиэтилен(23)лауриловый эфир (масс./об.) в 1,8М серной кислоте) и Реагента В (1,3 мМ примахина дифосфат, 0,4% полиоксиэтилен(23)-лауриловый эфир (масс./об.), 130 мМ борная кислота в 3,6М серной кислоте). После гашения реакции планшет для микротитрования отстаивали в течение 10 минут при комнатной температуре для появления окрашивания. Ингибирование аргиназы рассчитывали путем измерения оптической плотности (ОП) реакционной смеси при 530 нм и нормирования значения ОП по ингибированию в процентах, наблюдаемому в контрольных лунках. Нормированные значения ОП затем использовали для получения кривой зависимости доза-эффект путем графического построения зависимости нормированных значений ОП от log[концентрация], после чего использовали регрессионный анализ для расчета значений IC50.
[0881] В Таблице 2 ниже активность соединений Формулы I классифицирована по шкале от 1 до 5, где наиболее активные соединения обозначены 1, а наименее активные соединения обозначены 5. Аналогичный анализ активности соединений Формулы II проиллюстрирован в Таблице 2-А. Таким образом, значение активности 1 относится к соединениям согласно настоящему изобретению со значением IC50 в диапазоне от 0,1 нМ до 250 нМ; значение активности 2 относится к соединениями согласно настоящему изобретению со значением IC50 в диапазоне от 251 нМ до 1000 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную 3, имеют значение IC50 в диапазоне от 1001 нМ до 2000 нМ; соединения согласно настоящему изобретению со значением IC50 в диапазоне от 2001 нМ до 5000 нМ имеют активность, обозначенную 4, а соединения со значением IC50 более 5001 нМ имеют активность, обозначенную 5.
[0882]
Таблица 2 | |||
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
1 | 2 | 2 | |
2 | 2 | 2 | |
3 | 3 | 3 | |
4 | 2 | 2 | |
5 | 3 | 4 | |
6 | 2 | 3 | |
7 | 1 | 2 | |
8 | 3 | 4 | |
9 | 1 | 2 | |
10 | 1 | 2 | |
11 | 1 | 1 | |
12 | 1 | 1 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
13 | 1 | 2 | |
14 | 43 | 5 | |
15 | 4 | 4 | |
16 | 2 | 3 | |
17 | 4 | 4 | |
18 | 4 | 4 | |
19 | 4 | 3 | |
20 | 4 | 4 | |
21 | 3 | 3 | |
22 | 2 | 2 | |
23 | 2 | 2 | |
24 | - | 4 | |
25 | 2 | 2 | |
26 | 2 | 2 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
27 | 3 | 3 | |
28 | 2 | 3 | |
29 | 2 | 3 | |
30 | 2 | 3 | |
31 | 2 | 2 | |
32 | - | 4 | |
33 | 2 | 2 | |
34 | 2 | 3 | |
35 | 4 | ||
36 | 2 | 3 | |
37 | 2 | 3 | |
38 | 4 | 4 | |
39 | 3 | 4 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
40 | 3 | 4 | |
41 | 3 | 4 | |
42 | 4 | 4 | |
43 | 3 | 4 | |
44 | 5 | 5 | |
45 | 3 | 4 | |
46 | 5 | 5 | |
47 | 3 | 4 | |
48 | 4 | 5 | |
49 | 4 | 4 | |
50 | 5 | 5 | |
51 | 3 | 4 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
52 | 4 | 4 | |
53 | 4 | 4 | |
54 | 5 | 5 | |
55 | 1 | 2 | |
56 | 3 | 4 | |
57 | 3 | 3 | |
58 | 1 | 1 | |
59 | 3 | 4 | |
60 | 1 | 2 | |
61 | 2 | 3 | |
62 | 2 | 3 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
63 | 1 | 1 | |
64 | 1 | 1 | |
65 | 1 | 1 | |
66 | 1 | 1 | |
67 | 2 | 2 | |
68 | 2 | 2 | |
69 | 1 | 1 | |
70 | 1 | 2 | |
71 | 4 | 4 | |
72 | 2 | 2 | |
73 | 1 | 2 | |
74 | 4 | 5 | |
75 | 2 | 3 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
76 | 5 | 5 | |
77 | 4 | 5 | |
78 | 4 | 4 | |
79 | 4 | 5 | |
80 | 4 | 5 | |
81 | - | 5 | |
82 | - | 4 | |
83 | 4 | 4 | |
84 | 4 | 5 | |
85 | 4 | 4 | |
86 | 4 | 4 | |
87 | 3 | 3 | |
88 | 4 | 3 | |
89 | 5 | 5 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
90 | 4 | 4 | |
91 | 4 | 4 | |
92 | 5 | 5 | |
93 | 5 | 5 | |
94 | 5 | 5 | |
95 | 4 | 4 | |
96 | 3 | 3 | |
97 | 4 | 5 | |
98 | - | 5 | |
99 | - | 5 | |
100 | - | 5 | |
101 | 4 | - |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
102 | 4 | 4 | |
103 | - | 5 | |
104 | - | 5 | |
105 | - | 5 | |
106 | 5 | 5 | |
107 | 5 | 5 | |
108 | 3 | 4 | |
109 | 4 | 5 | |
110 | 3 | 4 | |
111 | 4 | 4 | |
112 | 4 | 4 | |
113 | 1 | 2 | |
114 | 5 | 5 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
115 | 1 | 1 | |
116 | 4 | 4 | |
117 | 2 | 4 | |
118 | 2 | 2 | |
119 | 2 | 3 | |
120 | 3 | 4 | |
121 | 2 | 2 | |
122 | 2 | 2 | |
123 | 4 | 5 | |
124 | 2 | 4 | |
125 | 2 | 2 | |
126 | 2 | 2 | |
127 | 2 | 2 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
128 | 2 | 3 | |
129 | 2 | 3 | |
130 | 1 | 2 | |
131 | 2 | - | |
132 | 1 | 2 | |
133 | 1 | 1 | |
134 | 1 | 2 | |
135 | 1 | 2 | |
136 | 1 | 1 | |
137 | 1 | 1 | |
138 | 1 | 1 | |
139 | 1 | 1 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)a |
140 | 1 | 1 | |
141 | 1 | 1 | |
142 | 2 | 2 | |
143 | 1 | 1 | |
144 | 1 | 1 | |
145 | 3 | 3 | |
146 | 3 | 4 | |
147 | 1 | 2 | |
148 | 1 | 1 | |
149 | 1 | 1 | |
aКлассификация активности (от высшей к низшей): 1=0,1 нМ → 250 нМ; 2=251 нМ → 1000 нМ; 3=1001 нМ → 2000 нМ; 4=2001 нМ → 5000 нМ; и 5=5001 нМ → более. |
[0883] В Таблице 2-А ниже предложена классификация ингибирующей активности типовых соединений Формулы II в отношении аргиназы I (ARG I) и аргиназы II (ARG II).
[0884]
Пр. | Структура | Активность (ARC I)a | Активность (ARG II)а |
2-А | 3 | 4 | |
3-А | 3 | 3 | |
4-А | 2 | 3 | |
5-А | 3 | 2 | |
6-А | 2 | 3 | |
7-А | 3 | 4 | |
8-А | 4 | 4 | |
9-А | 3 | 4 | |
10-А | 4 | 4 |
Пр. | Структура | Активность (ARC I)a | Активность (ARG II)a |
11-А | 2 | 2 | |
12-А | 4 | 4 | |
13-А | 4 | 4 | |
14-А | 4 | 4 | |
15-А | 1 | 1 | |
16-А | 1 | 1 | |
17-А | 1 | 1 | |
18-А | 4 | 4 | |
19-А | 4 | 4 | |
20-А | 2 | 2 | |
21-А | 2 | 3 | |
22-А | 2 | 2 | |
23-А | 2 | 2 |
Пр. | Структура | Активность (ARC I)a | Активность (ARG II)a | |
24-А | 2 | 2 | ||
25-А | 1 | 2 | ||
26-А | 4 | 4 | ||
27-А | 4 | 4 | ||
28-А | 4 | 4 | ||
29-А | 3 | 5 | ||
30-А | 4 | 4 | ||
31-А | 3 | 4 | ||
32-А | 2 | 2 | ||
33-А | 3 | 3 | ||
34-А | 2 | 2 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)а |
35-А | 2 | 2 | |
36-А | 2 | 4 | |
37-А | 2 | 3 | |
38-А | 2 | 2 | |
39-А | 2 | 2 | |
40-А | 2 | 2 | |
41-А | 2 | 1 | |
42-А | 2 | 3 | |
43-А | 2 | 3 | |
44-А | 2 | 3 | |
45-А | 2 | 3 | |
46-А | 1 | 1 |
Пр. | Структура | Активность (ARC I)a | Активность (ARG II)а |
47-А | 1 | 2 | |
48-А | 1 | 2 | |
49-А | 2 | 2 | |
50-А | 1 | 1 | |
51-А | 1 | 2 | |
52-А | 1 | 1 | |
53-А | 2 | 2 | |
54-А | 1 | 2 | |
55-А | 1 | 1 | |
56-А | 1 | 2 | |
57-А | 1 | 2 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)а |
58-А | 1 | 2 | |
59-А | 1 | 1 | |
60-А | 1 | 1 | |
61-А | 1 | 1 | |
62-А | 2 | 2 | |
63-А | 1 | 1 | |
64-А | 1 | 1 | |
65-А | 1 | 1 | |
66-А | 1 | 1 | |
67-А | 2 | 2 | |
68-А | 2 | 2 | |
69-А | 2 | 3 |
Пр. | Структура | Активность (ARC I)а | Активность (ARG II)а |
70-А | - | - | |
71-А | |||
72-А | 1 | 2 | |
73-А | 1 | 2 | |
74-А | 1 | 1 | |
75-А | 1 | 2 | |
76-А | 1 | 1 | |
77-А | 1 | 1 | |
78-А | 1 | 1 | |
79-А | 1 | 1 | |
80-А | 1 | 1 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)а | Активность (ARG II)а |
81-А | 1 | 1 | |
82-А | 1 | 1 | |
83-А | 1 | 1 | |
84-А | 5 | 5 | |
85-А | 3 | 2 | |
86-А | 5 | 5 | |
87-А | 1 | 1 | |
88-А | 2 | 2 | |
89-А | 1 | 1 | |
90-А | 1 | 1 | |
91-А | 1 | 2 | |
92-А | 1 | 1 | |
93-А | 2 | 2 |
Пр. | Структура | Активность (ARG I)a | Активность (ARG II)а |
94-А | 1 | 2 | |
95-А | 1 | 2 | |
96-А | 1 | 2 | |
97-А | 2 | 2 | |
98-А | 1 | 1 | |
99-А | 1 | 1 | |
100-А | 1 | 1 | |
101-А | 2 | 1 | |
102-А | 1 | 1 | |
103-А | 1 | 1 | |
104-А | 1 | 1 | |
105-А | 2 | 2 | |
106-А | 2 | 2 | |
aКлассификация активности: 1=0,1 нМ - 250 нМ; 2=251 нМ - 1000 нМ; 3=1001 нМ - 2000 нМ; 4=2001 нМ - 5000 нМ; и 5=5001 нМ или более. |
МОДЕЛЬ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ
[0885] Согласно предложенному выше описанию соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения и предотвращения ряда нарушений и состояний, на которые оказывает влияние содержание оксида азота (NO), регулируемое, в частности, ферментами аргиназами. Эффективность соединений для указанного лечения и предотвращения определяют по поведению в стандартных исследованиях in vivo. In vivo модели для определения эффективности, разработанные для этой задачи, описаны ниже.
Эректильная дисфункция (ЭД)
[0886] Соединения согласно настоящему изобретению являются потенциальными терапевтическими средствами для лечения ЭД, что определено при помощи измерений пенильного эректильного ответа согласно протоколу, описанному в Wingard С, Fulton J, and Husain S, J Sex Med 4: 348-363, 2007. В Таблице 3 ниже предложены эректильные ответы:
[0887]
Таблица 3 | ||
Лечение | Структура | Действие* |
Исходный уровень | - | - |
0,9% NaCl | - | 0 |
Пр. 13 | +++ | |
Энантиомер Пр. 13 | 0 | |
*повышенный ответ относительно исходного уровня, стимуляции 2,5 В; | ||
0<10%; | ||
+11-50%; | ||
++51-100%; | ||
+++>100% |
[0888] В этом примере показано, что соединение согласно Примеру 13 способно эффективно вызывать эректильный ответ in vivo, в то время как энантиомер соединения согласно Примеру 13 является неэффективным.
[0889] Предложенные выше примеры иллюстрируют конкретные варианты реализации изобретения, которое полностью определено ниже в формуле изобретения. Кроме того, все публикации, представленные в настоящем описании, включены посредством ссылок в том же объеме, как и в случае, если бы они были полностью приведены в настоящем описании.
Claims (30)
1. Соединение Формулы I
где
R1 выбран из группы, состоящей из -ОН и ORa;
Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-;
и где
(A) R2 выбран из группы, состоящей из (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf;
где
u представляет собой 1;
v представляет собой 0;
каждый m и n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где m+n≥1;
каждый X и Y представляет собой -NH-;
Rf представляет собой (С3-С14)арил; и
R5 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил;
или где
(B) R2 представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С2)алкилен, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и
R5 выбран из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного (С1-С6)алкила;
и где
каждый R3 и R4 представляет собой водород;
D представляет собой -СН2СН2СН2СН2-;
и где любой алкил или алкилен возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН и (С1-С6)алкокси;
и где любой арил, гетероарил или гетероциклоалкил возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкила и (С1-С6)гидроксиалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, таутомер или пролекарство.
где
R1 выбран из группы, состоящей из -ОН и ORa;
Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-;
и где
(A) R2 выбран из группы, состоящей из (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf;
где
u представляет собой 1;
v представляет собой 0;
каждый m и n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где m+n≥1;
каждый X и Y представляет собой -NH-;
Rf представляет собой (С3-С14)арил; и
R5 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил;
или где
(B) R2 представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С2)алкилен, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и
R5 выбран из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного (С1-С6)алкила;
и где
каждый R3 и R4 представляет собой водород;
D представляет собой -СН2СН2СН2СН2-;
и где любой алкил или алкилен возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН и (С1-С6)алкокси;
и где любой арил, гетероарил или гетероциклоалкил возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкила и (С1-С6)гидроксиалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, таутомер или пролекарство.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что D представляет собой бутилен, a R1 представляет собой -ОН.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что
R2 представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С2)алкилен-, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и
каждый из R3, R4 и R5 представляет собой водород.
R2 представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С2)алкилен-, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и
каждый из R3, R4 и R5 представляет собой водород.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R2 представляет собой (С3-С6)гетероциклоалкил-(С1-С2)алкилен, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, возможно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из -(С1-С6)алкокси, -(С1-С6)алкила и -ОН.
7. Соединение Формулы II
где
R6 представляет собой ORa;
Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена-;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С1-С6)алкил-С(О)-;
X выбран из группы, состоящей из (С3-С14)циклоалкилена и (С3-С14)гетероциклоалкилена, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N,
Y выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С14)алкила, -NR′R″, (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N;
М выбран из группы, состоящей из связи, -(С1-С6)алкилена-, -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)2- и -NR′-;
R8 и R9 представляют собой водород;
D представляет собой -СН2СН2СН2СН2-;
R′ и R″ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, возможно замещенного (С3-С6)арила и возможно замещенного (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-; и
где любой алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил возможно замещен одним или более членами группы, состоящей из галогена, оксо, -СООН, -CN, -NO2, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)галогеналкокси, (С1-С6)алкокси, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)арилокси;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, таутомер или пролекарство.
где
R6 представляет собой ORa;
Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена-;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С1-С6)алкил-С(О)-;
X выбран из группы, состоящей из (С3-С14)циклоалкилена и (С3-С14)гетероциклоалкилена, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N,
Y выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С14)алкила, -NR′R″, (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N;
М выбран из группы, состоящей из связи, -(С1-С6)алкилена-, -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)2- и -NR′-;
R8 и R9 представляют собой водород;
D представляет собой -СН2СН2СН2СН2-;
R′ и R″ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, возможно замещенного (С3-С6)арила и возможно замещенного (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-; и
где любой алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил возможно замещен одним или более членами группы, состоящей из галогена, оксо, -СООН, -CN, -NO2, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)галогеналкокси, (С1-С6)алкокси, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)арилокси;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, таутомер или пролекарство.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что
D представляет собой бутилен;
R6 представляет собой -ОН; и
каждый из R7, R8 и R9 представляет собой водород.
D представляет собой бутилен;
R6 представляет собой -ОН; и
каждый из R7, R8 и R9 представляет собой водород.
9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что
X представляет собой (С3-С14)циклоалкилен, и
М выбран из группы, состоящей из связи, -(С1-С6)алкилена-, -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)2- и -NR′-, и
Y представляет собой -NR′R″.
X представляет собой (С3-С14)циклоалкилен, и
М выбран из группы, состоящей из связи, -(С1-С6)алкилена-, -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)2- и -NR′-, и
Y представляет собой -NR′R″.
10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что
X представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкилен, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N;
М выбран из группы, состоящей из связи, -(С1-С6)алкилена-, -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)2- и -NR′-; и
Y выбран из группы, состоящей из (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N.
X представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкилен, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N;
М выбран из группы, состоящей из связи, -(С1-С6)алкилена-, -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)2- и -NR′-; и
Y выбран из группы, состоящей из (С3-С14)циклоалкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)арил-(С1-С6)алкилена, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N.
13. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ ингибирования аргиназы I, аргиназы II или их комбинации в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт по меньшей мере с одним соединением по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой солью, стереоизомером, таутомером или пролекарством.
15. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера или пролекарства.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из нарушений сердечно-сосудистой системы, нарушений желудочно-кишечного тракта, аутоиммунных нарушений, нарушений иммунной системы, инфекций, легочных нарушений и гемолитических нарушений.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой нарушение сердечно-сосудистой системы, выбранное из группы, состоящей из системной гипертензии, легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), высотной легочной артериальной гипертензии, ишемического реперфузионного повреждения (ИР), инфаркта миокарда, атеросклероза, болезни Пейрони, эректильной дисфункции, нарушений кровотока в печени и церебральных вазоспазмов.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой легочное нарушение.
19. Способ по п.17, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой легочную артериальную гипертензию.
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой эректильную дисфункцию.
21. Способ по п.18, отличающийся тем, что заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, вызванного действием химических веществ, идиопатического фиброза легких, кистозного фиброза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и астмы.
22. Способ по п.16, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное нарушение, выбранное из группы, состоящей из энцефаломиелита, рассеянного склероза, антифосфолипидного синдрома 1, аутоиммунной гемолитической анемии, хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии, герпетиформного дерматита, дерматомиозита, миастении, пузырчатки, ревматоидного артрита, синдрома мышечной скованности, диабета I типа, анкилозирующего спондилита, пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, тяжелой идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии и синдрома Гудпасчера.
23. Способ по п.16, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой нарушение иммунной системы, выбранное из группы, состоящей из Т-клеточной дисфункции, опосредованной супрессорными клетками миелоидного ряда (MDSC), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), аутоиммунного энцефаломиелита и трансфузионной реакции в результате несовместимости с АВО.
24. Способ по п.16, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой гемолитическое нарушение, выбранное из группы, состоящей из серповидноклеточной болезни, талассемии, наследственного сфероцитоза, стомацитоза, микроангиопатической гемолитической анемии, недостаточности пируваткиназы, анемии, вызванной инфекцией, экстракорпорального кровообращения, анемии, вызванной применением искусственного сердечного клапана, и анемии, вызванной действием химических веществ.
25. Способ по п.16, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой нарушение желудочно-кишечного тракта, выбранное из группы, состоящей из нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, раковых заболеваний ЖКТ, воспалительной болезни кишечника, болезни Крона, язвенного колита и язвенных болезней желудка.
26. Способ по п.16, отличающийся тем, что заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из заболеваний почек, воспаления, псориаза, лейшманиоза, нейродегенеративных заболеваний, заживающих ран, вируса гепатита В (HBV), инфекций Н. pylori, фибротических заболеваний, артрита, кандидоза, периодонтита, келоидов, аденотонзиллита, африканской сонной болезни и болезни Чагаса.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из заживления инфицированных и неинфицированных ран.
28. Способ по п.15, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой рак.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что рак представляет собой почечноклеточную карциному, рак простаты, колоректальный рак, рак груди, рак кожи, рак легких, рак яичников или рак желудка.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32689210P | 2010-04-22 | 2010-04-22 | |
US61/326,892 | 2010-04-22 | ||
US41320210P | 2010-11-12 | 2010-11-12 | |
US61/413,202 | 2010-11-12 | ||
PCT/US2011/033223 WO2011133653A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-04-20 | Inhibitors of arginase and their therapeutic applications |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012146819A RU2012146819A (ru) | 2014-05-27 |
RU2586219C2 true RU2586219C2 (ru) | 2016-06-10 |
Family
ID=44072631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012146819/04A RU2586219C2 (ru) | 2010-04-22 | 2011-04-20 | Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9040703B2 (ru) |
EP (1) | EP2560978B1 (ru) |
JP (1) | JP5898177B2 (ru) |
KR (1) | KR101931822B1 (ru) |
CN (2) | CN103068830B (ru) |
AU (1) | AU2011242794B2 (ru) |
BR (1) | BR112012027034B1 (ru) |
CA (1) | CA2796867C (ru) |
ES (1) | ES2729936T3 (ru) |
HK (1) | HK1213901A1 (ru) |
IL (1) | IL222484A0 (ru) |
MX (2) | MX338114B (ru) |
MY (1) | MY162535A (ru) |
NZ (1) | NZ603364A (ru) |
RU (1) | RU2586219C2 (ru) |
SG (2) | SG184956A1 (ru) |
WO (1) | WO2011133653A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2684781C1 (ru) * | 2018-03-21 | 2019-04-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты |
RU2695333C1 (ru) * | 2018-09-24 | 2019-07-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек ингибитором аргиназы II в эксперименте |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2729936T3 (es) | 2010-04-22 | 2019-11-07 | Mars Inc | Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas |
ES2794006T3 (es) * | 2010-10-26 | 2020-11-17 | Mars Inc | Inhibidores de arginasa como agentes terapéuticos |
CA2824599C (en) | 2010-12-31 | 2020-03-10 | Corridor Pharmaceuticals, Inc. | Arginase inhibitors and methods of use thereof |
DK2707101T3 (da) | 2011-05-12 | 2019-05-13 | Proteostasis Therapeutics Inc | Proteostaseregulatorer |
AU2012326109A1 (en) * | 2011-10-19 | 2014-05-29 | Mars, Incorporated | Inhibitors of arginase and their therapeutic applications |
WO2013158262A1 (en) * | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Mars, Incorporated | Ring constrained analogs as arginase inhibitors |
WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
EP3134546A4 (en) * | 2014-04-24 | 2017-12-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tumor suppressor and oncogene biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response |
CN107001391B (zh) * | 2014-10-01 | 2020-11-27 | 默克专利股份公司 | 硼酸衍生物 |
PL410665A1 (pl) | 2014-12-29 | 2016-07-04 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne |
US10143699B2 (en) * | 2015-06-23 | 2018-12-04 | Calithera Biosciences, Inc. | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
EP3368541B1 (en) | 2015-10-30 | 2020-05-27 | Calithera Biosciences, Inc. | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
PL417066A1 (pl) | 2016-05-04 | 2017-11-06 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne |
CN110352063A (zh) | 2016-11-08 | 2019-10-18 | 卡里塞拉生物科学股份公司 | 精氨酸酶抑制剂组合疗法 |
ES2970715T3 (es) | 2016-12-22 | 2024-05-30 | Prec Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa |
CN108794517B (zh) * | 2017-04-27 | 2021-03-30 | 南京谷睿生物科技有限公司 | 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途 |
JP2020519583A (ja) | 2017-05-12 | 2020-07-02 | カリセラ バイオサイエンシズ,インコーポレイテッド | (3r,4s)−3−アセトアミド−4−アリル−n−(tert−ブチル)ピロリジン−3−カルボキサミドの製造方法 |
WO2019159120A1 (en) * | 2018-02-17 | 2019-08-22 | Astrazeneca Ab | Arginase inhibitors and methods of use thereof |
EP3765006A4 (en) * | 2018-03-13 | 2022-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
WO2019186497A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Oncoarendi Therapeutics S.A. | Dipeptide piperidine derivatives |
WO2019205979A1 (zh) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 非天然氨基酸类衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 |
EP3810615A4 (en) | 2018-06-20 | 2022-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
AU2019323663B2 (en) | 2018-08-22 | 2022-07-14 | Astrazeneca Ab | Arginase inhibitors and methods of use thereof |
TWI828800B (zh) * | 2018-11-16 | 2024-01-11 | 美商阿克思生物科學有限公司 | Arg1及/或arg2之抑制劑 |
US20220017541A1 (en) * | 2018-11-21 | 2022-01-20 | Black Belt Tx Ltd | Inhibitors of arginase |
CN113395996B (zh) * | 2019-02-08 | 2024-05-28 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 精氨酸酶抑制剂及其使用方法 |
CN112110944B (zh) * | 2019-06-21 | 2022-02-11 | 南京谷睿生物科技有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
WO2021014380A1 (en) * | 2019-07-23 | 2021-01-28 | Astrazeneca Ab | Arginase inhibitors and methods of use thereof |
TW202228720A (zh) | 2020-12-22 | 2022-08-01 | 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 | 精胺酸酶抑制劑及其使用方法 |
CN115925680B (zh) * | 2022-12-02 | 2024-01-23 | 浙江工业大学 | 一种含三氟甲基的吡啶类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999019295A1 (en) * | 1997-10-10 | 1999-04-22 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
US20040057926A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-03-25 | Lsu Medical Center | Modulation of the immune response through the manipulation of arginine levels |
US20070185060A1 (en) * | 2004-03-09 | 2007-08-09 | Trigen Limited | Boronic acid thrombin inhibitors |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1009890A (en) | 1911-02-09 | 1911-11-28 | Michael F Brauer | Dumping attachment for headers. |
US1006597A (en) | 1911-05-26 | 1911-10-24 | Rail Joint Co | Insulated rail-joint. |
US1014369A (en) | 1911-06-26 | 1912-01-09 | John P Buengers | Kite. |
US20040063666A1 (en) * | 1998-10-09 | 2004-04-01 | David Christianson | Compositions for inhibiting arginase activity |
CA2415174A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Thomas W. Bell | Methods and kits for the detection of arginine compounds |
CA2431080A1 (en) | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Catherine Adele O'brien | Enhancement of anticancer immunity through inhibition of arginase |
US20090298912A1 (en) | 2005-07-01 | 2009-12-03 | The Johns Hopkins University | Arginase II: A Target treatment of aging heart and heart failure |
JP5386353B2 (ja) | 2007-07-12 | 2014-01-15 | 山洋電気株式会社 | 二重反転式軸流送風機 |
ES2729474T3 (es) * | 2009-01-26 | 2019-11-04 | Univ Pennsylvania | Inhibidores de la arginasa y métodos de uso |
ES2729936T3 (es) | 2010-04-22 | 2019-11-07 | Mars Inc | Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas |
ES2794006T3 (es) | 2010-10-26 | 2020-11-17 | Mars Inc | Inhibidores de arginasa como agentes terapéuticos |
CA2824599C (en) | 2010-12-31 | 2020-03-10 | Corridor Pharmaceuticals, Inc. | Arginase inhibitors and methods of use thereof |
AU2012326109A1 (en) | 2011-10-19 | 2014-05-29 | Mars, Incorporated | Inhibitors of arginase and their therapeutic applications |
US9957271B2 (en) | 2011-10-20 | 2018-05-01 | Glaxosmithkline Llc | Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators |
WO2013158262A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Mars, Incorporated | Ring constrained analogs as arginase inhibitors |
EA201690746A1 (ru) | 2013-10-25 | 2016-12-30 | Фармасайкликс Элэлси | Лечение с применением ингибиторов тирозинкиназы брутона и иммунотерапии |
CN105879030A (zh) | 2014-09-30 | 2016-08-24 | 复旦大学 | 治疗肿瘤的增效药物复合物及其制备方法 |
CN107405404A (zh) | 2015-03-20 | 2017-11-28 | 塞米·欧尤·奥皮约 | 苏拉明和精氨酸酶抑制剂在恶性肿瘤中的用途 |
US10143699B2 (en) | 2015-06-23 | 2018-12-04 | Calithera Biosciences, Inc. | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
EP3368541B1 (en) | 2015-10-30 | 2020-05-27 | Calithera Biosciences, Inc. | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
-
2011
- 2011-04-20 ES ES11716786T patent/ES2729936T3/es active Active
- 2011-04-20 RU RU2012146819/04A patent/RU2586219C2/ru active
- 2011-04-20 KR KR1020127030178A patent/KR101931822B1/ko active IP Right Grant
- 2011-04-20 MX MX2012012082A patent/MX338114B/es active IP Right Grant
- 2011-04-20 AU AU2011242794A patent/AU2011242794B2/en active Active
- 2011-04-20 SG SG2012077970A patent/SG184956A1/en unknown
- 2011-04-20 JP JP2013506268A patent/JP5898177B2/ja active Active
- 2011-04-20 CN CN201180028626.8A patent/CN103068830B/zh active Active
- 2011-04-20 WO PCT/US2011/033223 patent/WO2011133653A1/en active Application Filing
- 2011-04-20 US US13/090,714 patent/US9040703B2/en active Active
- 2011-04-20 MX MX2016002990A patent/MX348422B/es unknown
- 2011-04-20 CA CA2796867A patent/CA2796867C/en active Active
- 2011-04-20 EP EP11716786.6A patent/EP2560978B1/en active Active
- 2011-04-20 BR BR112012027034-6A patent/BR112012027034B1/pt active IP Right Grant
- 2011-04-20 CN CN201510169571.2A patent/CN104876955B/zh active Active
- 2011-04-20 NZ NZ603364A patent/NZ603364A/en unknown
- 2011-04-20 SG SG10201503168VA patent/SG10201503168VA/en unknown
- 2011-04-20 MY MYPI2012004640A patent/MY162535A/en unknown
-
2012
- 2012-10-16 IL IL222484A patent/IL222484A0/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-08-28 US US14/471,244 patent/US9994594B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-22 HK HK16101953.5A patent/HK1213901A1/zh unknown
-
2017
- 2017-01-05 US US15/399,209 patent/US20170183362A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-07 US US15/972,996 patent/US10538537B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999019295A1 (en) * | 1997-10-10 | 1999-04-22 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
US20040057926A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-03-25 | Lsu Medical Center | Modulation of the immune response through the manipulation of arginine levels |
US20070185060A1 (en) * | 2004-03-09 | 2007-08-09 | Trigen Limited | Boronic acid thrombin inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ГЕВОРКЯН М.Л. и др., Строение активного центра печеночной аргиназы млекопитающих. II. Субстраты и ингибиторы, Биологич. журн. Армении, 2008, т. 4(60), с. 16-26. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2684781C1 (ru) * | 2018-03-21 | 2019-04-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты |
RU2695333C1 (ru) * | 2018-09-24 | 2019-07-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек ингибитором аргиназы II в эксперименте |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2586219C2 (ru) | Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения | |
US11389464B2 (en) | Arginase inhibitors as therapeutics | |
EP2768491B1 (en) | Inhibitors of arginase and their therapeutic applications | |
US8283367B2 (en) | Proteasome inhibitors and methods of using the same |