JP5898177B2 - アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療用途 - Google Patents
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Description
アルギナーゼは各種の病理学的状態に関係している。これらとしては勃起不全、肺高血圧症、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患状態におけるアルギナーゼ酵素の作用機序は依然として進行中の研究の主題だが、いくつかの研究は、病理学的疾患状態の間にアルギナーゼ酵素がしばしば上方制御されることを示唆している。
[本発明1001]
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
式中、
R 1 は、-OH、OR a およびNR b R c からなる群より選択され;
R a は、水素、直鎖もしくは分岐鎖(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-および(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-からなる群より選択され;
R b およびR c はそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキル、-S(O) 2 -(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 14 )アリール-S(O) 2 -、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン-および(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-からなる群より選択され;
(A) R 2 は、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキル、直鎖もしくは分岐(C 2 〜C 6 )アルケニル、直鎖もしくは分岐(C 2 〜C 6 )アルキニル、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )-シクロアルキル、(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 3 〜C 6 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )アリール-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )-アリール-(C 1 〜C 6 )アルキル-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキル-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキル-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-および-(CH 2 ) m -(X) u -(CH 2 ) n -(Y) v -R f からなる群より選択され;
uおよびvはそれぞれ独立して0または1であり、u+v≧1であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5または6であり、m+n≧1であり;
XおよびYは独立して-NH、-O-および-S-からなる群より選択され;
R f は、H、ヒドロキシル、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキルおよび(C 3 〜C 14 )アリールからなる群より選択され;かつ
R 5 は、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
あるいは、
(B) R 2 は、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 2 )アルキレン-であり、かつ
R 5 はH、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキルおよび(C 1 〜C 6 )アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R 3 およびR 4 は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキレン、直鎖もしくは分岐(C 2 〜C 8 )アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C 2 〜C 8 )アルキニレン、(C 3 〜C 14 )アリーレンおよび(C 3 〜C 14 )シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH 2 -基は独立してO、NR'、S、SO、SO 2 およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH 2 -基は(C 3 〜C 14 )-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
任意のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレンは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO 2 、-OH、-NR d R e 、-NR g S(O) 2 R h 、(C 1 〜C 6 )アルコキシおよび(C 3 〜C 14 )アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
R d 、R e 、R g およびR h はそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )アリール、(C 1 〜C 6 )ヒドロキシアルキル、(C 1 〜C 6 )アミノアルキル、H 2 N(C 1 〜C 6 )アルキレン-、置換されていてもよい(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )アリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C 3 〜C 6 )アリール-(C 3 〜C 14 )-シクロアルキレン-からなる群より選択され、
R'およびR''はそれぞれ独立してH、(C 1 〜C 8 )アルキルおよび(C 3 〜C 6 )アリールからなる群より選択され;かつ
任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-OH、オキソ、-COOH、(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-、-CN、-NO 2 、-NH 2 、(C 1 〜C 6 )アルキル-S-、(C 3 〜C 14 )シクロアルキル、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール、-C(O)NH-(C 1 〜C 6 )アルキル、-NHC(O)-(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 6 )ヒドロキシアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
該化合物は、2-アミノ-4-ボロノ-2-メチルブタン酸ではない。
[本発明1002]
Dが以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物:
-L 1 -L 2 -CH 2 -CH 2 -、
-CH 2 -L 1 -L 2 -CH 2 -、
-CH 2 -CH 2 -L 1 -L 2 -、
-L 1 -CH 2 -CH 2 -L 2 -、
-L 1 -CH 2 -L 2 -CH 2 -および
-L 1 -CH 2 -CH 2 -L 2 -
式中、L 1 およびL 2 は独立してO、NR'、S、SO、SO 2 およびCR'R''からなる群より選択され、R'およびR''は本発明1001に定義の通りである。
[本発明1003]
Dが直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキレンである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Dがブチレンである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
R 1 が-OHである、本発明1003の化合物。
[本発明1006]
(A) R 2 が、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキル、直鎖もしくは分岐(C 2 〜C 6 )アルケニル、直鎖もしくは分岐(C 2 〜C 6 )アルキニル、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )-シクロアルキル、(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 3 〜C 6 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )アリール-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )-アリール-(C 1 〜C 6 )アルキル-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキル-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキル-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-および-(CH 2 ) m -(X) u -(CH 2 ) n -(Y) v -R f からなる群より選択され;かつ
R 3 およびR 4 がそれぞれ水素であり、
あるいは、
(B) R 2 が(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 2 )アルキレン-であり、かつ
R 3 、R 4 およびR 5 がそれぞれ水素である、
本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R 2 が、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )アリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-および-(CH 2 ) n -(X) u -(CH 2 ) m -(Y) v -R f からなる群より選択され、かつ
R 5 が、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルキル-C(O)-からなる群より選択される、
本発明1006の化合物。
[本発明1008]
任意のアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、-COOH、-OH、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )ヒドロキシアルキル、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキルおよび(C 3 〜C 14 )ヘテロアリールからなる群より選択される員で置換されていてもよい、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R 2 が、ヒドロキシルまたは-NR d R e で置換されていてもよいアルキルである、本発明1007の化合物。
[本発明1010]
R d およびR e がそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アミノアルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )アリールおよび置換されていてもよい(C 3 〜C 6 )シクロアルキルからなる群より選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
R d およびR e がそれぞれ(C 1 〜C 6 )アミノアルキルである、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
R 2 が-(CH 2 ) n -(X) u -(CH 2 ) m -(Y) v -R f である、本発明1007の化合物。
[本発明1013]
XおよびYがそれぞれ独立して-NH-である、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
mが1であり、nが2である、本発明1012の化合物。
[本発明1015]
uおよびvがそれぞれ1である、本発明1012の化合物。
[本発明1016]
R 2 が(C 3 〜C 6 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 2 )アルキレン-である、本発明1007の化合物。
[本発明1017]
(C 3 〜C 6 )ヘテロシクロアルキルがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-ピランおよびチオモルホリニルからなる群より選択される、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
(C 3 〜C 6 )ヘテロシクロアルキルがピペリジニルまたはピロリジニルである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
(C 3 〜C 6 )ヘテロシクロアルキルが、-(C 1 〜C 6 )アルコキシ、-(C 1 〜C 6 )アルキルおよび-OHからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
(C 1 〜C 2 )アルキレンがメチレンである、本発明1016の化合物。
[本発明1021]
(C 1 〜C 2 )アルキレンがエチレンである、本発明1016の化合物。
[本発明1022]
R 2 が(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-である、本発明1007の化合物。
[本発明1023]
R 2 が(C 3 〜C 6 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
(C 1 〜C 6 )アルキレンがメチレンである、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
(C 1 〜C 6 )アルキレンがエチレンである、本発明1023の化合物。
[本発明1026]
以下の表:
より選択される化合物。
[本発明1027]
以下:
からなる群より選択される、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
治療有効量の本発明1001の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1029]
細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と本発明1001の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1030]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の本発明1001の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1031]
疾患または状態が、心血管障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害および溶血性障害からなる群より選択される、本発明1030の方法。
[本発明1032]
疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、粥状動脈硬化、ペロニー病、勃起不全、肝血流量減少障害および脳血管攣縮からなる群より選択される心血管障害である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
疾患または状態が肺障害である、本発明1031の方法。
[本発明1034]
疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息からなる群より選択される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症(PNH)、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血およびグッドパスチャー症候群からなる群より選択される自己免疫障害である、本発明1031の方法。
[本発明1036]
疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、本発明1031の方法。
[本発明1037]
疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、本発明1031の方法。
[本発明1038]
疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、本発明1031の方法。
[本発明1039]
疾患または状態が、腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、線維症、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病およびシャーガス病からなる群より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1040]
疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症である、本発明1032の方法。
[本発明1042]
疾患または状態が勃起不全である、本発明1032の方法。
[本発明1043]
対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、爬虫類および子ヒツジからなる群より選択される哺乳動物である、本発明1031の方法。
[本発明1044]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびDは本発明1001に定義の通りである。
[本発明1045]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびDは本発明1001に定義の通りである。
[本発明1046]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびDは本発明1001に定義の通りである。
[本発明1047]
式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
式中、
R 6 は、OR a およびNR b R c からなる群より選択され;
R a は、水素、直鎖もしくは分岐鎖(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-および(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-からなる群より選択され;
R b およびR c はそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキル、-S(O) 2 -(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 14 )アリール-S(O) 2 -、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン-および(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-からなる群より選択され;
R 7 は、H、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン-および(C 1 〜C 6 )アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
Xは、(C 3 〜C 14 )-シクロアルキレンおよび(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され;
Yは、H、(C 1 〜C 14 )アルキル、-NR'R''、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキレン、(C 3 〜C 14 )-シクロアルキル、(C 3 〜C 14 )-シクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )アリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキレン、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 3 〜C 6 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )アリール-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )-アリール-(C 1 〜C 6 )アルキル-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキル-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-および(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル-(C 1 〜C 6 )アルキル-(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレン-からなる群より選択され;
Mは、結合、-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NR'-および-C=NR 11 -からなる群より選択され;
R 8 およびR 9 は独立して水素、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 3 〜C 14 )アリールおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R 8 およびR 9 は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し;
該環は、シクロアルキル環、複素環または芳香環と縮合していてもよく;
Dは、直鎖もしくは分岐(C 3 〜C 5 )アルキレン、直鎖もしくは分岐(C 2 〜C 8 )アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C 2 〜C 8 )アルキニレン、(C 3 〜C 14 )アリーレンおよび(C 3 〜C 14 )シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH 2 -基は独立してO、NR'、S、SO、SO 2 およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH 2 -基は(C 3 〜C 14 )-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;かつ
2個の隣接する-CH 2 -基はO、NR'、S、SOまたはSO 2 ではなく;
R'およびR''は独立してH、(C 1 〜C 8 )アルキル、-C(O)-(C 1 〜C 8 )アルキレン、置換されていてもよい(C 3 〜C 6 )アリール、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-、置換されていてもよい(C 1 〜C 6 )アミノアルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO 2 、-OH、-NR d R e 、-NR g S(O) 2 R h 、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール、(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレンおよび(C 3 〜C 14 )アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
R d 、R e 、R g およびR h はそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C 1 〜C 6 )アルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン-、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )アリール、(C 1 〜C 6 )ヒドロキシアルキル、(C 1 〜C 6 )アミノアルキル、H 2 N(C 1 〜C 6 )アルキレン-、置換されていてもよい(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール、置換されていてもよい(C 3 〜C 14 )アリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン-およびNR'R''C(O)-からなる群より選択される。
[本発明1048]
Dが以下からなる群より選択される、本発明1047の化合物:
-L 1 -L 2 -CH 2 -CH 2 -、
-CH 2 -L 1 -L 2 -CH 2 -、
-CH 2 -CH 2 -L 1 -L 2 -、
-L 1 -CH 2 -CH 2 -L 2 -、
-L 1 -CH 2 -L 2 -CH 2 -および
-L 1 -CH 2 -CH 2 -L 2 -
式中、
L 1 およびL 2 は独立してO、NR'、S、SO、SO 2 およびCR'R''からなる群より選択され、R'およびR''は本発明1001に定義の通りであり、かつ
L 1 およびL 2 が互いに隣接する場合、L 1 およびL 2 が同時にO、NR'、S、SOまたはSO 2 であることはない。
[本発明1049]
Dが直鎖もしくは分岐(C 3 〜C 5 )アルキレンである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
Dがブチレンである、本発明1049の化合物。
[本発明1051]
R 6 が-OHである、本発明1048の化合物。
[本発明1052]
R 7 、R 8 およびR 9 がそれぞれ水素である、本発明1051の化合物。
[本発明1053]
Xが(C 3 〜C 14 )-シクロアルキレンであり、Mが、結合、-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NR'-および-C=NR 11 -からなる群より選択され、Yが-NR'R''である、本発明1048の化合物。
[本発明1054]
Mが結合であり、Yが-NH 2 である、本発明1053の化合物。
[本発明1055]
Xが(C 3 〜C 14 )ヘテロシクロアルキレンである、本発明1047の化合物。
[本発明1056]
Mが、結合、-(C 1 〜C 6 )アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NR'-および-C=NR 11 -からなる群より選択され、Yが(C 3 〜C 14 )-シクロアルキル、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )アリール-(C 1 〜C 6 )アルキレン、(C 3 〜C 14 )ヘテロアリールおよび(C 3 〜C 14 )ヘテロアリール-(C 1 〜C 6 )アルキレンからなる群より選択される、本発明1055の化合物。
[本発明1057]
Yが(C 3 〜C 14 )ヘテロアリールである、本発明1056の化合物。
[本発明1058]
Yが(C 3 〜C 14 )アリール-(C 1 〜C 6 )アルキレンである、本発明1056の化合物。
[本発明1059]
Yが(C 3 〜C 14 )アリールである、本発明1056の化合物。
[本発明1060]
Yが(C 3 〜C 14 )-シクロアルキルである、本発明1056の化合物。
[本発明1061]
Mが-C(O)NH-、-C(S)NH-および-NR'-からなる群より選択される、本発明1056の化合物。
[本発明1062]
R'が(C 1 〜C 4 )アルキレンである、本発明1061の化合物。
[本発明1063]
R'がメチレンまたはエチレンである、本発明1062の化合物。
[本発明1064]
R'が-C(O)-(C 1 〜C 8 )アルキレンである、本発明1061の化合物。
[本発明1065]
R'が-C(O)-メチレンである、本発明1064の化合物。
[本発明1066]
Mが結合である、本発明1056の化合物。
[本発明1067]
以下の表:
より選択される、本発明1047の化合物。
[本発明1068]
以下:
からなる群より選択される、本発明1067の化合物。
[本発明1069]
治療有効量の本発明1047の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1070]
細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と本発明1047の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1071]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の本発明1047の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1072]
疾患または状態が、心血管障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害および溶血性障害からなる群より選択される、本発明1071の方法。
[本発明1073]
疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、粥状動脈硬化、ペロニー病、勃起不全、肝血流量減少障害および脳血管攣縮からなる群より選択される心血管障害である、本発明1072の方法。
[本発明1074]
疾患または状態が肺障害である、本発明1072の方法。
[本発明1075]
疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息からなる群より選択される、本発明1074の方法。
[本発明1076]
疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症(PNH)、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血およびグッドパスチャー症候群からなる群より選択される自己免疫障害である、本発明1072の方法。
[本発明1077]
疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、本発明1072の方法。
[本発明1078]
疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、本発明1072の方法。
[本発明1079]
疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、本発明1072の方法。
[本発明1080]
疾患または状態が、腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌感染症、線維症、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病およびシャーガス病からなる群より選択される、本発明1071の方法。
[本発明1081]
疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される、本発明1080の方法。
[本発明1082]
疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症である、本発明1073の方法。
[本発明1083]
疾患または状態が勃起不全である、本発明1073の方法。
[本発明1084]
対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、爬虫類および子ヒツジからなる群より選択される哺乳動物である、本発明1071の方法。
[本発明1085]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
式中、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、X、M、YおよびDは本発明1047に定義の通りである。
[本発明1086]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
式中、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、X、M、YおよびDは本発明1047に定義の通りである。
[本発明1087]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
式中、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、X、M、YおよびDは本発明1047に定義の通りである。
本明細書に記載の化合物は、式Iまたは式IIに一致するアルギナーゼの小分子阻害剤である。以下の説明より明らかなように、いくつかの式IIの化合物は式Iの化合物でもある。該化合物およびそれらの薬学的組成物は、アルギナーゼの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防する上で有用である。
「アルキル」とは、1個〜約20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状のヒドロカルビル基を意味する。例えば、アルキルは1〜10個の炭素原子または1〜5個の炭素原子を有し得る。例示的アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基が挙げられ、例えば-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2などであるがそれに限定されない直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も挙げられる。したがって、アルキル基は一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基を含む。
式中、Rは、本明細書に定義のR'およびR''と同一の定義を有する。例えばTHE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY (Academic Press: New York, 1996) 203ページを参照。
に示すシクロプロピル基の一部である。
に示すシクロプロピル環を形成するように、水素原子を省略し得る。
本発明は部分的に、式Iまたは式IIの化合物の薬学的製剤、および、アルギナーゼ活性の不均衡またはアルギナーゼ酵素の不適切な機能に関連する疾患状態を処置するための本発明の製剤の使用に関する。一局面では、本発明は、治療を必要とする患者または対象に、式Iまたは式IIの化合物の製剤を、同様のまたは異なる生物活性を有する1つまたは複数の他の化合物との併用で投与する、併用療法を提供する。
勃起不全: シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびアルプロスタジル
肺高血圧症/高血圧症: エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アンブリセンタンおよびワルファリン
喘息: フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、サルメテロール、ホルモテロール、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール(levalbuterol)、ピルブテロール、イプラトロピウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、オマリズマブ、副腎皮質ステロイドおよびクロモリン
粥状動脈硬化: アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ニコチン酸、クロピドグレル
本発明の化合物は以下に記載される任意の数の一般的方法論を使用して調製され、この方法論を具体的には記載されない化合物の合成に適応させることができる。適切な合成方法論の選択は、所望の式Iまたは式IIの化合物の選択、ならびに中間体および最終生成物に存在する官能基の性質によって導かれる。したがって、所望の特定の官能基および使用される保護基に応じて選択的な保護/脱保護プロトコールが合成中に必要であり得る。そのような保護基、ならびにそれらをどのようにして導入および除去するかの記述はProtective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1999に見られる。式Iまたは式IIの化合物を作製するために使用される一般的な合成方法論は、以下に記載の方法論により例示される。
D-B(OR3)(OR4)が-CH2-L1-L2-CH2-B(OH)2であり、R2が置換アルキル基である、式Iの化合物は、以下に記載のスキームAに示すようにグリシンベンゾフェノンイミンエステルを使用して好都合に調製することができる。この方法では、出発アミノ酸イミンA-1は、購入するか、またはベンゾフェノンイミンと所望のアミノ酸エステルとを反応させることで調製することができる(O'Donnell, M. J., Aldrichimica Acta, 2001, 34, 3-15)。THFなどの極性非プロトン性溶媒中でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LDAまたは水素化ナトリウムなどの典型的アルキル化条件を使用する、求電子剤A-2によるスキームAのA-1のアルキル化によって、モノアルキル化生成物A-3を得る。同様の反応条件を使用して第2の置換基を導入することで中間体A-4を得ることができる。引き続く加水分解により標的化合物A-5を得る(スキームA)。
実施例1
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
溶融するまで緩やかに昇温させた後、4-ブロモ-1-ブチルボロン酸カテコールエステル(112.2g、0.44mol、1.0当量)を窒素流下で三つ口500mL丸底フラスコに加え、新たに蒸留されたTHF(150mL、3.0M)で希釈し、ピナコール(104.0g、0.88mol、2当量)で1回で処理した。窒素雰囲気下で16時間攪拌後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物をヘプタン(500mL)で希釈し、氷水浴中で冷却した。1時間後、析出したカテコールを濾去し、得られた溶液を、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッド(500g)を通じて濾過した。5%酢酸エチルのヘプタン溶液(700mL)および10%酢酸エチルのヘプタン溶液(700mL)で溶離させた後、濾液を濃縮して2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色油状物(112.7g、97%)として得た。
2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
窒素雰囲気下で、2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(46.2g、0.176mol、1.0当量)およびヨウ化ナトリウム(52.8g、0.35mol、2当量)のアセトン(176mL、1.0M)溶液を50℃に4時間加熱した。室温に冷却後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタン(200mL)で希釈し、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッド(300g)を通じて濾過した。10%酢酸エチルのヘプタン溶液(500mL)で溶離させた後、濾液を濃縮して2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色油状物(53.5g、98%)として得た。
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(2S,3R)-tert-ブチル 6-オキソ-2,3-ジフェニルモルホリン-4-カルボキシレート(4.69g、13.27mmol)および2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(d 1.38、5.96mL、8.23g、26.5mmol、2当量)のTHF(66mL、0.2M)およびHMPA(6.6mL)中溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(14.6mL、1.0M、1.1当量)を5分にわたって滴下して処理し、1時間攪拌した。室温に昇温させてさらに2時間攪拌した後、溶液を0℃に冷却し、0.5N HC(2〜3当量)で反応停止させた。得られた溶液をヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを白色固体(6.66g、94%)として得た。ESI-LCMS m/z C31H42BNO2の計算値: 予測値535.3; 実測値536.4 (M + H)+。
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(5.00g、9.34mmol)およびTMEDA(10mL、65mmol、7当量)のTHF(51mL、0.2M)溶液を-78℃に冷却し、ヨウ化アリル(17mL、187mmol、20当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(47mL、THF中0.9M、46.7mmol、5当量)を滴下して処理し、30分間攪拌した。添加が完了した時点で、冷却浴を取り外し、混合物を終夜攪拌した。TLCにより完了した時点で、反応混合物を0.5N HCl(5〜10当量)で反応停止させ、ヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを無色油状物(5.2g、96%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル);
(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
窒素入口管およびドライアイス冷却器を備えた三つ口RBFに(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(4.60g、8.00mmol)およびTHF(10mL)を装入した。冷却器を-78℃に、フラスコを-45℃に冷却後(CO2(S)、CH3CN)、アンモニア(80mL)を凝縮させてフラスコに入れた。完了した時点で、リチウム金属(0.55g、80mmol、小片)を10分かけて慎重に加えた。さらに40分間攪拌後、溶液が透明になるまで反応混合物をNH4Cl(S)で慎重に反応停止させた。浴を取り外し、アンモニアを終夜蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5N HClおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をトルエン中50%メタノール(80mL、0.1M)に溶解させ、淡黄色が持続するまでTMSCHN2(ヘキサン中2.0M)で処理した。TLCが反応の完了を示した時点で、溶液が透明になるまで過剰のTMSCHN2を酢酸で反応停止させた。溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.9g、58%)として得た。Rf 0.46(ヘプタン中30%酢酸エチル);
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(1.90g、4.62mmol)のジクロロメタン(90mL、0.05M)溶液を-78℃に冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィン(3.6g、13.8mmol、3当量)を1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜50%酢酸エチル)で精製して、(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.28g、67%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル);
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.148g、0.358mmol、1.0当量)および(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メタノール(0.088g、0.54mmol、1.5当量)の1,2-ジクロロエタン(0.34mL、0.5M)溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.19g、0.90mmol、2.5当量)で1回で処理した。1.5時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で反応停止させ、さらに5分間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗に加え、飽和NaCl水溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルム中5%メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを淡黄色油状物(0.187g、93%)として得た。Rf 0.52(ジクロロメタン中10%メタノール);
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.187g、0.334mmol)の6N HCl(5mL)溶液を緩やかな還流に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x5mL)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を帯黄白色泡状物(0.122g、89%)として得た。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7において(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7において(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7においてピペリジン-4-オールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7において(S)-ピペリジン-3-オールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((3,4-ジメトキシフェネチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7において2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチルエタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((3,4-ジメトキシフェネチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7において(R)-ピロリジン-3-イルメタノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-チオモルホリノエチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7においてチオモルホリンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-チオモルホリノエチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7において2-(ピペリジン-4-イル)エタノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸の調製
工程7において(S)-ピロリジン-2-イルメタノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(メチル(フェネチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7においてN-メチル-2-フェニルエタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(メチル(フェネチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(((S)-2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7において(S)-3-(1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル)フェノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(((S)-2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸を調製する。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7においてピペリジニルをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸メチルエステル(182mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を無色泡状物(72mg、53%)として得た。
(R)-2-アミノ-2-[4-ボロノ-ブチル)]-ペンタ-4-エン酸塩酸塩の調製
工程6および工程7を行わない以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-2-[4-ボロノ-ブチル)]-ペンタ-4-エン酸塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ブチル]-ペンタ-4-エン酸(85mg)の6N塩酸(4mL)溶液を65℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、(R)-2-アミノ-2-[4-ボロノ-ブチル)]-ペンタ-4-エン酸塩酸塩を無色泡状物(48mg、89%)として得た。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-エチルヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
(3S,5R,6S)-tert-ブチル 3-エチル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.00g、1.87mmol)およびTMEDA(2mL、13mmol、7当量)の1,2-ジメトキシエタン(9.4mL、0.2M)溶液を-78℃に冷却し、ヨウ化エチル(3mL、37mmol、20当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.4mL、THF中0.9M、9.4mmol、5当量)を滴下して処理した。-78℃でさらに30分間攪拌後、冷却浴を取り外し、混合物を終夜攪拌した。反応がTLCにより未完了であったことから、-78℃に再冷却し、さらなるカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.4mL、THF中0.9M、9.4mmol、5当量)およびヨウ化エチル(3mL、37mmol、20当量)で処理した。添加が完了した後、浴を取り外し、溶液を終夜攪拌した。TLCにより完了した時点で、反応混合物を0.5N HCl(5〜10当量)で反応停止させ、ヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3S,5R,6S)-tert-ブチル 3-エチル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを無色油状物(0.68g、65%)として得た。Rf 0.40(ヘプタン中30%酢酸エチル);
(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
窒素入口管およびドライアイス冷却器を備えた三つ口丸底フラスコに(3S,5R,6S)-tert-ブチル 3-エチル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.57g、1.01mmol)およびTHF(1mL)を装入した。冷却器を-78℃に、フラスコを-45℃に冷却後(CO2(S)、CH3CN)、アンモニア(50mL)を凝縮させてフラスコに入れた。完了した時点で、リチウム金属(0.07g、10mmol、小片)を10分かけて慎重に加えた。さらに1時間攪拌後、溶液が透明になるまで反応混合物をNH4Cl(S)で慎重に反応停止させた。浴を取り外し、アンモニアを終夜蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5N HClおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をトルエン中50%メタノール(50mL、0.1M)に溶解させ、淡黄色が持続するまでTMSCHN2(ヘキサン中2.0M)で処理した。TLCが反応の完了を示した時点で、溶液が透明になるまで過剰のTMSCHN2を酢酸で反応停止させた。溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(4カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(0.283g、71%)として得た。Rf 0.88(ヘプタン中30%酢酸エチル); ESI-LCMS m/z C20H38BNO6の計算値: 399.3; 実測値400.3 (M + 1)+。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-エチルヘキサン酸塩酸塩
(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.283g、0.709mmol)の6N HCl(5mL)溶液を緩やかな還流に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x10mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これを脱イオン水(3mL)に溶解させ、C-18 Isolute SPEカラム(20g)に通し、脱イオン水(200mL)中10%メタノールで溶離させた。生成物を含有する画分を減圧濃縮し、脱イオン水(5mL)に再溶解させ、液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-エチルヘキサン酸塩酸塩を白色泡状物(0.096g、67%)として得た。
(R/S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピロリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
エチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
N-(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル(8.24g、30.8mmol)および2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(8.92g、33.9mmol)の新たに蒸留されたTHF(77mL、0.4M)中の溶液を-78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(32.3mL、THF中1.0M)で処理した。添加が完了した時点で、反応液を50℃に昇温し、8時間加熱した。TLCにより完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたって0.5%トリエチルアミンを有するヘプタン中1〜15%酢酸エチル)による速やかな精製によってエチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(8.9g、64%)として得た。Rf 0.40(ヘプタン中30%酢酸エチル)。
エチル 2-アリル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(2.79g、6.21mmol)の新たに蒸留されたTHF(15mL、0.4M)中の溶液を-78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.8mL、THF中1.0M)で処理した。10分間攪拌後、臭化アリル(2.25g、18.6mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。TLCにより完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたって0.5%トリエチルアミンを有するヘプタン中1〜20%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-アリル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.81g、59%)として得た。Rf 0.52(ヘプタン中30%酢酸エチル);
エチル 2-アリル-2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-アリル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.32g、0.65mmol)のジエチルエーテル(3.4mL、0.2M)溶液を1N HCl(3mL)で処理した。16時間攪拌後、層を分離し、水相を飽和K2CO3水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出してエチル 2-アリル-2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(0.20g、94%)として得た。Rf 0.62(ジクロロメタン中10%メタノール);
エチル 2-アリル-2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-アリル-2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.0897g、0.276mmol)の酢酸エチル(0.6mL、0.5M)および飽和NaHCO3水溶液(0.6mL)中溶液を炭酸ジ-tert-ブチル(0.090g、0.414mmol)で処理し、室温で攪拌した。16時間後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(0.096g、82%)として得た。Rf 0.53(ヘプタン中30%酢酸エチル); ESI-LCMS m/z C22H40BNO6の計算値: 425.3; 実測値426.3 (M + H)+。
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-オキソ-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル
エチル-2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(650mg、1.53mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を-78℃に冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィン(1.20g、4.59mmol、3当量)を1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLC(ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)で精製して、標記化合物を無色油状物(608mg、93%)として得た。Rf 0.25(ヘプタン中30%酢酸エチル);
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-ピロリジン-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-オキソ-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(100mg、0.23mmol、1.0当量)およびピロリジン(21mg、0.29mmol、1.2当量)の1,2-ジクロロエタン(0.5mL)溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(125mg、0.59mmol)で1回で処理した。室温で終夜攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で反応停止させ、さらに5分間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗に加え、飽和NaCl水溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルム中5%メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-ピロリジン-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステルを淡黄色油状物(92mg、83%)として得た。Rf 0.32(ジクロロメタン中10%メタノール);
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピロリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(98mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピロリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を無色泡状物(36mg、53%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エチル]-ヘキサン酸三塩酸塩の調製
工程6において1-2-(1-ピペリジニル)ピリミジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エチル]-ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R/S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(126mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を白色固体(80mg、83%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-(メチルアミノ)酢酸をアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R/S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(2-エトキシカルボニルメチル-メチル-アミノ)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(138mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(72mg、76%)として得た。
(R/S)-2-アミノ-2-[2-(ベンジル-エチル-アミノ)-エチル]-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてエチルベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-[2-(ベンジル-エチル-アミノ)-エチル]-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R/S)-2-[2-(ベンジル-エチル-アミノ)-エチル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(104mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(41mg)として得た。
2-アミノ-2-{2-[ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-エチル}-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-(ベンジルアミノ)エタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-{2-[ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-エチル}-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2-{2-[ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-エチル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(111mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(48mg)として得た。
(R/S)-1-[(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシ)-ヘプチル)-ピペリジン-4-カルボン酸二塩酸塩の調製
工程6においてエチル ピペリジン-4-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1-[(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシ)-ヘプチル)-ピペリジン-4-カルボン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(4-メチルカルバモイル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(106mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(34mg)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてピペリジン-4-イルメタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で(2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(78mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(20mg、53%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3-ジエチルカルバモイル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてN,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミドをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3-ジエチルカルバモイル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(2R/S,3''R/S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(3-ジエチルカルバモイル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(128mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物のジアステレオマー混合物を無色泡状物(54mg)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-モルホリン-4-イル)-エチル)-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてモルホリンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-モルホリン-4-イル)-エチル)-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(102mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(61mg)として得た。
2-アミノ-2-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-ベンジルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(95mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(42mg)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(108mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(66mg)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1-(4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(2H)-オンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
工程6においてtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-ベンジルピペリジン-4-オールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
工程6において1-メチルピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてジエチルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてピペリジン-4-オンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-(トリフルオロメチル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
工程6において(S)-1,2'-メチレンジピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩および一水和物として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-メトキシピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-2-(2-(2-(ベンゾフラン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-(ベンゾフラン-2-イル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(2-(ベンゾフラン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-(メチルアミノ)エタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3,3-ジフルオロピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-(2-(4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1-(4-フェニルピペリジン-4-イル)エタノンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-(2-(4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において(R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-フルオロピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-メチルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1-メチル-1,4-ジアゼパンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1-(2-メトキシフェニル)ピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-2-(2-(ビス(2-アミノエチル)アミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸四塩酸塩の調製
工程6においてtert-ブチル 2,2'-アザンジイルビス(エタン-2,1-ジイル)ジカルバメートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(ビス(2-アミノエチル)アミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸四塩酸塩を調製する。最終化合物は四塩酸塩および一水和物として単離した。
1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-2-カルボン酸二塩酸塩の調製
工程6においてピペリジン-2-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-2-カルボン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-2-カルボン酸二塩酸塩の調製
工程6において(R)-ピペリジン-3-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-2-カルボン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において(S)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミドをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。ESI MS C13H26BN3O5の実測値m/z [298.5 (M + 1 - 18) 15%, 280.5 (M + 1-2 x18) 55%, 235.5 (M + 1 -2 x 18 - 45) 100%]。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてイソプロピルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
(3S)-1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-3-カルボン酸二塩酸塩の調製
工程6において(S)-エチル ピペリジン-3-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で(3S)-1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-3-カルボン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の調製
工程6において1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エタノンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で(2-(2-(4-アセチル-4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてアゼチジン-3-オールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1-ブチルシクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1-ブチルシクロプロパンアミンをアミンとして使用し、二水和物を調製する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1-ブチルシクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1-(4-メトキシベンジル)シクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製
工程6において1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンアミンをアミンとして使用し、二水和物を調製する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4,5-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4,5-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(2-クロロ-5(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3-メトキシフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-(3-メトキシフェニル)プロパン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3-メトキシフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてtert-ブチルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてシクロプロパンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において(4-メトキシフェニル)メタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-2-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
工程6においてN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩および一水和物として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(シクロペンチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてシクロペンタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(シクロペンチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-2-(2-((2-アミノエチル)(ベンジル)アミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸三塩酸塩の調製
工程6においてtert-ブチル 2-(ベンジルアミノ)エチルカルバメートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-((2-アミノエチル)(ベンジル)アミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩および一水和物として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-イソプロポキシベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1-(4-イソプロポキシフェニル)-N-メチルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-イソプロポキシベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-2-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてアゼチジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1-フェニルピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
工程6において1-(2-メトキシエチル)ピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩一水和物を調製する。ESI MS C15H32BN3O5の実測値m/z [310.6 (M + 1 - 2 x18) 89%, 328.6 (M + 1 - 18) 3%, 326.6 (M - 1 - 18) 13%]。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。ESI MS C17H29BN2O5の実測値m/z [317.5, (M + 1 - 2 x 18) 20%, 299.5 (M + 1 - 3 x 18) 100%]。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)ヘキサン酸の調製
工程1:
ジエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ブタ-3-エニル)マロネート
水素化ナトリウム(510mg、21.24mmol、60%懸濁液)のジメチルホルムアミド(30mL)懸濁液をジメチルホルムアミド(30mL)中、0℃でジエチルカルボベンジルオキシ保護アミノマロネート(6.0g、19.4mmol)により処理した。30分間攪拌後、ブロモブテン(2.89g、21.43mmol、1.92mL)を加え、得られた溶液を90℃に昇温し、さらに4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2x100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1x100mL)で順次洗浄した。有機層を蒸発乾固させた後、得られた残渣をcombiflash(80gシリカカラム、ヘプタン中15〜50%酢酸エチルで溶離)で精製してジエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ブタ-3-エニル)マロネート(4.8g、67%)を得た。
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸
ジエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ブタ-3-エニル)マロネート(4.8g、13.23mmol)のエタノール(45mL)溶液を-30℃に冷却し、水酸化カリウム水溶液(1.55g、水15mL中27.76mmol)で処理した。添加が完了した後、溶液を0℃に30分間、続いて室温に1時間昇温させた。反応の完了時点で、混合物をAcOH(1.8g)で酸性化し、酢酸エチル(1x50mL)で抽出した。水層を3N塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸(3.0g、68%)を得た。
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸(1.54g、4.6mmol)およびトリエチルアミン(557mg、5.52mmol、0.76mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-30℃に冷却し、クロロギ酸エチル(522mg、4.82mmol、0.46mL)で処理し、30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(175mg、4.6mmol)の水(2mL)溶液を加え、混合物を30分間攪拌した。反応が完了した時点で、3N塩酸(1mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(1x50mL)で洗浄し、酢酸エチル(1x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、combiflashシステム(2x12gシリカゲルカラム、ヘプタン中10〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製して、エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート(700mg、48%)を得た。
3-ベンジル 4-エチル 4-(ブタ-3-エニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート4(820mg、2.55mmol)のトルエン(10mL)溶液を2,2-ジメトキシプロパン(2mL)および4-トルエンスルホン酸(100mg)で処理した。混合物を1時間加熱還流させ、冷却し、濃縮し、combiflashシステム(12gシリカゲルカラム、ヘプタン中5〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製して3-ベンジル 4-エチル 4-(ブタ-3-エニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(530mg、57%)を得た。
3-ベンジル 4-エチル 2,2-ジメチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(15mg、0.022mmol)および1,2-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)エタン(18mg、0.044mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液をピナコールボラン(225mg、1.76mmol、0.26mL)で処理し、15分間攪拌した。この混合物に3-ベンジル 4-エチル 4-(ブタ-3-エニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(530mg、1.47mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を加えた。室温で19時間攪拌後、溶液を濃縮し、combiflashシステム(24gカラム、ヘプタン中5〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製して3-ベンジル 4-エチル 2,2-ジメチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(470mg、65%)を得た。
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
アルゴン雰囲気下で、3-ベンジル 4-エチル 2,2-ジメチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(350mg、0.72mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を-40℃に冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.09g、4.29mmol、0.94mL)で慎重に処理した。30分間攪拌後、溶液を0℃に昇温させ、さらに2時間攪拌し、濃縮し、combiflashシステム(12gシリカゲルカラム、ヘプタン中20〜100%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(180mg、56%)を得た。
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
アルゴン雰囲気下で、塩化オキサリル(1.56g、12.4mmol、0.98mL)のジクロロメタン(15mL)溶液を-78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(1.94g、1.8mL、24.84mmol)で処理し、10分間攪拌した。この混合物に無水ジクロロメタン(15mL)中エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(2.79g、6.21mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。トリエチルアミン(3.76g、5.2mL、37.26mmol)を-78℃で加えることで反応混合物を反応停止させ、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(2x25mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をcombiflashシステム(40gカラム、ヘプタン中20〜40%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(2.4g、86%)を得た。
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.503g、1.13mmol)、ピペリジン(0.39mL、4mmol)および酢酸(0.23mL、4mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液を15分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.85g、4mmol)で処理した。65℃で2時間攪拌後、溶液を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をcombiflashシステム(12gシリカゲルカラム、ヘプタン中10〜100%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(300mg、52%)を得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)ヘキサン酸二塩酸塩
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.26g、0.51mmol)の6N HCl(20mL)溶液を緩やかな還流に48時間加熱した。室温に冷却後、溶液をジクロロメタン(5x15mL)で洗浄し、濃縮した(水層)。得られた残渣を水(3mL)に溶解させ、カチオン交換樹脂Dowex 50-200に通し、2Nアンモニアで溶離させた(樹脂4gをカラムに載せ、水、1N HCl、中性pHへの水、2Nアンモニア溶液、および中性pHへの水で順次洗浄した)。生成物を含有する画分を濃縮し、最小量の水で希釈し、6N HClで酸性化し、凍結させ、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)ヘキサン酸二塩酸塩(60mg、43%)を得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
工程8において1-メチルピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例79に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(モルホリノメチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8においてモルホリンをアミンとして使用する以外は実施例79に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(モルホリノメチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程8において水素化ホウ素ナトリウムをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの代わりに使用し、アミンを使用しない以外は実施例79に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。最終化合物は塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((プロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1:
ジエチル 2-(ブタ-3-エニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)マロネート
水素化ナトリウム(8.7g、218mmol、60%懸濁液)のジメチルホルムアミド(250mL)懸濁液に0℃でジメチルホルムアミド(250mL)中ジエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)マロネート(50.0g、182mmol)を加えた。30分間攪拌後、4-ブロモブタ-1-エン(29.5g、218mmol、22.2mL)を加え、混合物を90℃に昇温させた。さらに4時間攪拌後、溶液を室温に冷却し、溶媒を蒸発除去した。得られた残渣を酢酸エチル(1.0L)で希釈し、水(2x250mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(1x200mL)で順次洗浄し、濃縮した。combiflashシステム(330gシリカカラム、ヘプタン中15〜50%酢酸エチルで溶離)を使用する精製によりジエチル 2-(ブタ-3-エニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)マロネート(54g、90%)を得た。
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸
ジエチル 2-(ブタ-3-エニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)マロネート(10.0g、30.4mmol)のエタノール(100mL)溶液を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(1N、31mL)で処理した。30分間攪拌後、冷却浴を取り外し、攪拌をさらに19時間続けた。溶媒を蒸発除去し、得られた残渣を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で洗浄した。水層を濃塩酸でpH 2に酸性化し、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸(8.2g、82%)を得た。
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸(7.5g、24.9mmol)およびトリエチルアミン(3.01g、29.9mmol、4.15mL)のTHF(10mL)溶液を-40℃に冷却し、クロロギ酸エチル(2.97g、27.4mmol、2.65mL)で処理した。30分間攪拌後、析出物(トリエチルアミン塩酸塩)を濾去し、濾液を収集し、-40℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(950mg、24.9mmol)の水(10mL)溶液を加え、得られた溶液を30分間攪拌した。反応混合物を3N塩酸(5mL)で反応停止させた後、混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(1X50mL)で洗浄し、酢酸エチル(1x150mL)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、combiflashシステム(80gシリカゲルカラム、ヘプタン中10〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製して、エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート(5.6g、78%)を得た。
エチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサ-5-エノエート
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート(10.0g、35mmol)およびジメチルアミノピリジン(4.48g、35mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を無水酢酸で処理し、室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮し、得られた残渣をcombiflashシステム(89gカラム、ヘプタン中20〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサ-5-エノエート(10g、80%)を得た。
エチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
アルゴン雰囲気下で、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(160mg、0.23mmol)および1,2-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)エタン(190mg、0.48mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液をピナコールボラン(7.78g、61mmol、8.8mL)で処理し、15分間攪拌した。この混合物にエチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサ-5-エノエート(10g、30.4mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を加えた。室温で19時間攪拌後、溶液を濃縮し、combiflashシステム(120gカラム、ヘプタン中5〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(7.5g、54%)を得た。
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(12.0g、26.3mmol)のエタノール(100mL)溶液を固体炭酸カリウム(3.62g、26.3mmol)で処理し、2時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、水(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順次洗浄した。有機層を濃縮し、combiflashシステム(120gカラム、ヘプタン中20〜30%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(7.0g、78%)を得た。
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
アルゴン雰囲気下で、塩化オキサリル(1.46g、0.88mL、11.6mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を-78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(1.8g、1.64mL、23.2mmol)で処理し、10分間攪拌した。この混合物に無水ジクロロメタン(15mL)中エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(2.4g、5.78mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。トリエチルアミン(3.5g、4.8mL、34.7mmol)を-78℃で加えることで反応混合物を反応停止させ、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(2x25mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をcombiflashシステム(40gカラム、ヘプタン中20〜40%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(1.35g、57%)を得た。
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((プロピルアミノ)メチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(172mg、0.42mmol)およびプロピルアミン(40μL、0.49mmol、1.3当量)の1,2-ジクロロエタン(3mL)中スラリーをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(352mg、1.66mmol、4当量)で処理した。酢酸(2滴、約3〜5当量)を加え、混合物を室温で17時間、次に60℃で1時間攪拌した。反応が完了した時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((プロピルアミノ)メチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを油状物(66mg、34%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((プロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((プロピルアミノ)メチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(66mg、0.14mmol)の6N HCl(5mL)および1,4-ジオキサン(1mL)溶液を100℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(6x25mL)で洗浄した。水層を凍結させ(ドライアイス/アセトン)、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-((プロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸を二塩酸塩(40mg)として得た。
2-アミノ-2-((ベンジルアミノ)メチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
工程8においてベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-((ベンジルアミノ)メチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((R)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8において(R)-1-アミノプロパン-2-オールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((R)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((ブチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8においてブタン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((ブチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8においてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8において(R)-2-アミノ-4-メチルペンタン-1-オールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8において(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((S)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8において(S)-1-フェニルエタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((S)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8において(R)-2-アミノプロパン-1-オールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
tert-ブチル 4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ブタノエート
窒素雰囲気下で、(ベンズヒドリリデン-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(400mg、1.35mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.49mL、テトラヒドロフラン中1.0M、1.49mmol)を滴下して処理した。添加が完了した後、攪拌を30分間続け、1-(2-ブロモエトキシ)-4-クロロベンゼン(398mg、1.69mmol)を反応混合物にゆっくりと加えた。攪拌をさらに2時間続けた後、ゆっくりと室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ブタノエートを無色油状物(450mg、74%)として得た。MS (+CI): C27H28ClNO3のm/z: 予測値449.2; 実測値450.2 (M + H)+, 394.2 (M + H - イソブテン)+。
tert-ブチル 2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
窒素雰囲気下で、tert-ブチル 4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ブタノエート(450mg、1.0mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.0mL、テトラヒドロフラン中1.0M、2.0mmol)を滴下して処理した。添加が完了した後、攪拌を30分間続け、2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(931mg、3.0mmol)を反応混合物にゆっくりと加えた。攪拌をさらに2時間続けた後、ゆっくりと室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜15%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(486mg、77%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸
2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-[2-(4-クロロフェノキシ)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(486mg)の6N HCl(6ml)溶液を60℃に昇温させ、終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(6ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸塩酸塩を無色泡状物(125mg、85%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1において1-(2-ブロモエトキシ)-4-メトキシベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-エチル]-ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1において1-(2-ブロモエトキシ)-2,4-ジクロロベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-エチル]-ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1において1-(2-ブロモエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル]-ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1において1-(4-ブロモプロポキシ)-4-クロロベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル]-ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-メチルヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1においてヨウ化メチルをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-メチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-フルオロベンジル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1において1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-フルオロベンジル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-ベンジル-6-ボロノヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1において臭化ベンジルをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-ベンジル-6-ボロノヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-メトキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1において1-ブロモ-3-メトキシプロパンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-メトキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1において2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピランをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
N-(ジフェニルメチレン)ヒスチジン (1-トリチル) tert-ブチルエステル(400mg、0.65mmol)の新たに蒸留されたTHF(4mL)中の溶液を-78℃(アルゴン雰囲気下)に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.5mmol、1.5mL、THF中1.0M)で処理した。2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(401mg、1.30mmol)を1回で加え、反応液を50℃に昇温させ、8時間加熱した。TLCにより完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中50%酢酸エチル)による精製によって粗生成物を油状物として得て、これを6N HCl(10mL)に再溶解させ、70℃に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(5x10mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体生成物(68mg、42%)をdiHCl塩として得た。
2-(4-ボロノブチル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩の調製
工程1においてジ-tert-ブチル ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2-(4-ボロノブチル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1においてtert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-4-メチルペンタノエートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-イソプロピルヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1においてtert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-3-メチルブタノエートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)コハク酸塩酸塩の調製
工程1においてジ-tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)スクシネートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)コハク酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(実施例16に記載の様式と類似の様式で調製)100mg(0.22mmol)のメタノール(1mL)溶液を室温にてトシルメチルイソシアニド(59mg、0.30mmol)、続いてイソプロピルアミン(59mg、85uL、1.00mmol)で処理した。反応混合物を室温で48時間攪拌した後、蒸発させ、クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール; 勾配100:1→10:1)で精製してアルキル化生成物(白色固体)35mgを得て、これを6N HCl(10mL)に再溶解させ、70℃に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(5x10mL)で洗浄した。水層を濃縮して2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を帯黄白色固体生成物(20mg、収率26%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエート
窒素雰囲気下で、(ベンズヒドリリデン-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(5g、16.9mmol)のTHF(80mL、0.2M)中攪拌溶液を-78℃にてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(18.6mL、1.0M、1.1当量)で慎重に処理した。30分間攪拌後、4-ブロモ-ブタ-1-エン(2.1mL、20.3mmol、1.2当量)をゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に徐々に昇温させ、終夜攪拌した。溶液を0℃に冷却し、水で反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜25%酢酸エチル)による精製によって2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステルを無色油状物(5.6g、15.9mmol、94%)として得た。
tert-ブチル 4-(ブタ-3-エニル)-5-エチル-2,2-ジフェニルオキサゾリジン-4-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(350mg、1mmol)のTHF(5mL、0.2M)中攪拌溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2mL、1M、2当量)で慎重に処理した。30分間攪拌後、塩化ジエチルアルミニウム(2.4mL、1M、2.4当量)を加え、反応混合物をさらに30分間攪拌した。プロピオンアルデヒド(94μl、1.25mmol、1.25当量)を溶液に加え、冷却浴を取り外した。終夜攪拌後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Clで反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和酒石酸ナトリウムカリウムで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜40%酢酸エチル)による精製によって4-ブタ-3-エニル-5-エチル-2,2-ジフェニル-オキサゾリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(349mg、0.86mmol、86%)を得た。
tert-ブチル 5-エチル-2,2-ジフェニル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)オキサゾリジン-4-カルボキシレート
4-ブタ-3-エニル-5-エチル-2,2-ジフェニル-オキサゾリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(230mg、0.56mmol)のジクロロメタン(2mL、0.3M)溶液をクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(60mg、0.065mmol、10mol%)を室温で加えた。30分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(200μl、1.3mmol、2当量)を反応混合物に加え、終夜攪拌した。反応液を水(3mL)で反応停止させた後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜40%酢酸エチル)による精製によって5-エチル-2,2-ジフェニル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ブチル]-オキサゾリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(152mg、0.28mmol、50%)を得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩
5-エチル-2,2-ジフェニル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ブチル]-オキサゾリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(152mg、0.28mmol)の6N HCl(4ml)溶液を65℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(3 ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x4mL)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-ヒドロキシ-プロピル)-ヘキサン酸塩酸塩を白色泡状物(20mg、0.074mmol、27%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピペリジン-4-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程2においてtert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピペリジン-4-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピペリジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程2においてtert-ブチル 3-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピペリジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-ヒドロキシヘキサン酸塩酸塩の調製
工程2において4,4,4-トリフルオロブタナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-ヒドロキシヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程2においてニコチンアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イル(ヒドロキシ)メチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程2においてtert-ブチル 3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イル(ヒドロキシ)メチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
5-アミノ-6-オキソ-6-フェニルヘキシルボロン酸塩酸塩の調製
工程1:
tert-ブチル 2-ベンゾイル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエート
2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(350mg、1mmol)のTHF(5mL、0.2M)溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.2mL、1.0M、2.2当量)を5分かけて滴下して処理し、30分間攪拌した。塩化ベンゾイル(140μl、1.2mmol、1.2当量)を加えた後、反応混合物を室温に昇温させ、さらに1.5時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、水(5mL)で反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜40%酢酸エチル)による精製によって2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-ベンゾイル-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(477mg、1mmol、100%)を得た。
tert-ブチル 2-ベンゾイル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(530mg、1.17mmol)のジクロロメタン(3mL、0.4M)溶液を室温にてクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(24mg、0.036mmol、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(28mg、0.07mmol、6mol%)で処理した。30分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(204μl、1.4mmol、1.2当量)を反応混合物に加え、攪拌を終夜続けた。溶液を水(3mL)で反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜40%酢酸エチル)による精製によって2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-ベンゾイル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(370mg、0.64mmol、54%)を得た。
5-アミノ-6-オキソ-6-フェニルヘキシルボロン酸塩酸塩
2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-ベンゾイル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(186mg、0.32mmol)の6N HCl(6mL)溶液を65℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x5mL)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-1-フェニル-ヘキサン-1-オン(76.5mg、88%)を得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)酢酸をカルボン酸として使用する以外は以下の実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
N-メトキシ-N-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド
3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸(1.0g、6.62mmol)、DMAP(10mg)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(679g、7.0mmol)およびEDC(1.34g、7.0mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液をトリエチルアミン(2.8mL、20.0mmol)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜100%酢酸エチル)による精製によってN-メトキシ-N-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド(1.02g、78%)を無色油状物として得た。ESI MS C10H14N2O2の実測値m/z [195.1 (M + 1)]。
1-(ピリジン-2-イル)ヘプタ-6-エン-3-オン
窒素雰囲気下で、N-メトキシ-N-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド(1.00g、5.15mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、16mL、8.0mmol)を滴下して処理した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に3時間昇温させた。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によって1-(ピリジン-2-イル)ヘプタ-6-エン-3-オンを無色油状物(828mg、85%)として得た。ESI MS C12H15NOの実測値m/z [190.1 (M + 1)]。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサ-5-エンアミド
1-(ピリジン-2-イル)ヘプタ-6-エン-3-オン(825mg、4.36mmol)および酢酸アンモニウム(1.01g、13.09mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(3mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(730mg、0.99mL、8.80mmol)で処理した。室温で6日間攪拌後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(粗反応混合物をカラム上に載せる; シリカゲル、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)で精製して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサ-5-エンアミドを白色固体(1.37g、95%)として得た。ESI MS C19H29N3O2の実測値m/z [332.2 (M + 1)]。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサ-5-エンアミド(810mg、2.45mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(35mg、2mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(42mg、4mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.76mL、5.20mmol)を滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを無色油状物(787mg、70%)として得た。ESI MS C25H42BN3O4の実測値m/z [460.3 (M + 1)]。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸
実施例1、工程8に記載の様式と類似の様式で、2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸を形成するための2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの加水分解を行った。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-(3,4-ジクロロベンジル)アゼチジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
実施例139に記載の様式と類似の様式で1-Cbz-3-アゼチジン酢酸から2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-(3,4-ジクロロベンジル)アゼチジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を作製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-(2,4-ジクロロフェネチル)アゼチジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
実施例116に記載の様式と類似の様式で1-Cbz-3-アゼチジン酢酸から2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-(2,4-ジクロロフェネチル)アゼチジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を作製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジクロロフェニル)チオウレイド)エチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1においてtert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテートを使用し、以下の手順を工程6および工程7に使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジクロロフェニル)チオウレイド)エチル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。アルデヒド(5.92mmol)およびベンジルアミン(11.85mmol)のジクロロエタン溶液を室温で1時間攪拌した後、NaBH(OAc)3(17.76mmol)で処理した。16時間後、反応液をNaHCO3の5%溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を1M HCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ピリジンに溶解させ、3,4ジクロロフェニルイソチオシアネート(1.5当量)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、1M HCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって尿素を得て、これをエタノールに溶解させ、Parr装置を使用してPd(OH)2/Cおよび水素で処理した。反応が完了した際に、セライトパッドを通じて触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた油状物を6N HClで処理し、100℃に6時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。HPLCによる精製によって2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジクロロフェニル)チオウレイド)エチル)ヘキサン酸塩酸塩を得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-イソブチルアミドエチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
塩化イソブチリルを3,4ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに使用する以外は実施例119に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-イソブチルアミドエチル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-(4-クロロフェニル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-(4-クロロベンジル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イルメチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)酢酸をカルボン酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イルメチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程2において3-ブロモ-2-メチル-プロペンをアルキルハロゲン化物として使用し、工程6を以下の手順で4-ベンジルピペリジンを使用して行う以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ケトン(235mg、0.5mmol)、アミン(0.088ml、0.5mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.186ml、0.63mmol)の混合物を窒素下、室温で攪拌した。1時間後、粘稠溶液を無水エタノール(0.5mL)で希釈した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.335mL)を加え、溶液を1日間攪拌した。水を攪拌下で加え、得られた無機析出物を濾過し、エタノールで洗浄した。次に濾液を減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、濾過して残りの無機固体を除去し、減圧濃縮した。次に生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(97mg)として得た。
2-アミノ-2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-ベンジルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4,4-ジメチルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-プロピルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-プロピルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-プロピルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
(E)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
tert-ブチル 3-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.4g、32.2mmol)の乾燥THF(200mL、0.16M)溶液を(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(12.8g、37.0mmol)で1回で処理した。室温で終夜攪拌後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエーテルに溶解させた。ヘプタンを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜20%酢酸エチル)で精製して(E)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを黄色油状物(8.7g、82%)として得た。
3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)プロパン酸の合成
(E)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.7g、26.3mmol)およびPd/C(触媒)のエタノール(150mL、0.18M)溶液を排気して空気を除去した後、バルーンを介して水素で処理した。4時間攪拌後、3M水酸化ナトリウムを加えて溶液をpH 11に調整し、混合物を終夜攪拌した。得られた溶液を濾過し、濃縮し、pH 2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)プロパン酸を黄色油状物(7.7g、96%)として得た。ESI MS C17H23NO4の実測値m/z [328.4 (M+23)]。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル 3-(3-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)プロパン酸(7.7g、25.2mmol)のジクロロメタン(200mL、0.13M)溶液を激しい攪拌下、CDI(6.1g、37.8mmol)で10分にわたって3回に分けて処理した。添加が完了した後、混合物をさらに40分間攪拌し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.7g、37.2mmol)で処理し、終夜攪拌した。得られた溶液を水、1M HCl、1M NaOH、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert-ブチル 3-(3-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを黄色油状物(8.6g、98%)として得た。LCMS,C19H28N2O4 m/z [371.4 (M+23)]。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル 3-(3-オキソヘプタ-6-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
アルゴン雰囲気下で、火炎乾燥した丸底フラスコにマグネシウム(1.5g、62.9mmol)、I2の小さな結晶、およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分な乾燥THFを装入した。色が消失するまで(約10分間)混合物を加熱還流させた。4-ブロモ-1-ブテン(61.7mmol)のTHF(100mL)溶液の約10%を一度に加えた。溶液の残りを緩やかな還流を維持しながら滴下した。添加が完了した後、加熱を5分間続けた(ほぼすべてのMgが反応するまで)。次に、tert-ブチル 3-(3-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.6g、24.7mmol)の乾燥THF(100mL)中氷冷溶液に、新たに形成されたグリニャール試薬を加えた。室温で終夜攪拌後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテル(3x)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してtert-ブチル 3-(3-オキソヘプタ-6-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.0g、95%)を得た。ESI MS C21H29NO3の実測値m/z [366.5 (M+23)]。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
tert-ブチル 3-(3-オキソヘプタ-6-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.0g、5.8mmol)、t-ブチルイソニトリル(2.7mL、23.3mmol)および酢酸アンモニウム2.7g(34.8mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(3mL、1.9M)溶液を、出発ケトンが消費されたことを薄層クロマトグラフィー(TLC)が示すまで室温で攪拌した。完了した時点で、反応液を酢酸エチルで希釈し、2M HClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を2M HClおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを黄色油状物(1.5g、53%)として得た。ESI MS C28H43N3O4の実測値m/z [508.6 (M+23)]。
tert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘプチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(54mg、3%mol)、ジフェニルホスフィノエタン(64mg、6%mol)および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.5mL、10.7mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)溶液を0℃に冷却した。tert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.5g、2.67mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)中の第2の溶液を1回で加えた。4時間後、LCMSはすべての出発オレフィンが消費されたことを示し、反応液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜35%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘプチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを黄色油状物(1.5g、93%)として得た。ESI MS C34H56BN3O6の実測値m/z [614.7 (M+1), 633.7 (M+23)]。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの合成
tert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘプチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの酢酸エチル溶液をHCl(g)の酢酸エチル(約2M)溶液で処理した。30分間攪拌後、反応液を濃縮乾固させ、粗塩酸塩生成物をさらに精製せずに使用した。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの合成
アセトアルデヒド(0.06mL、1.1mmol)および2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.51g、1.0mmol)のジクロロメタン溶液を室温で1時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.63g、3mmol)で処理した。終夜攪拌後、反応液を5% NaHCO3水溶液(W/V)で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1M HCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中1%メタノール)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを油状物(0.45g、83%)として得た。ESI MS C31H52BN3O4の実測値m/z [b.e.542.7 (M+1)]。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸の合成
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.108g、0.2mmol)の6N HCl溶液を16時間加熱還流させ、室温に冷却し、濃縮乾固させた。分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を有する水中20%アセトニトリル)で精製して2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸を白色固体(90mg、83%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程7および工程8を省略した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8において4-クロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-イソペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8においてイソバレルアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-イソペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(シクロヘキシルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8においてシクロヘキサンアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(シクロヘキシルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程8においてイソブチルアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチルカルバメートの合成
アルゴン雰囲気下で、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(20g、0.098mol)のジクロロメタン(280mL、0.35M)中室温溶液をCDI(17.6g、0.108mol)で処理した。1.5時間後、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.6g; 0.108mol)を加え、得られた溶液を終夜攪拌した。混合物を分液漏斗に加え、ジクロロメタン(220mL)で希釈し、2M HCl(2x)、1M NaOHおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチルカルバメート(23.8g、98%)を得た。ESI MS C11H22N2O4の実測値m/z [269.4 (M+Na+)]。
tert-ブチル 4-オキソオクタ-7-エニルカルバメートの合成
窒素雰囲気下で、火炎乾燥した丸底フラスコにマグネシウム(3.95g、0.162mol)、I2の小さな結晶、およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分な乾燥THFを装入した。色が消失するまで(約10分間)混合物を加熱還流させた。次に、4-ブロモ-1-ブテン(16.4mL、0.162mmol)の乾燥THF(70mL)溶液を加え、加熱を10分間続けた。室温に冷却後、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチルカルバメート(10g、0.041mol)の乾燥THF(100mL)中氷冷溶液に、新たに形成されたグリニャール試薬を加えた。室温で終夜攪拌後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(70mL)に注ぎ、エーテル(2x)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、1.0M HCl水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜30%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 4-オキソオクタ-7-エニルカルバメートを無色油状物(6.04g、62%)として得た。ESI MS C13H23NO3の実測値m/z [264.3 (M+Na+)]。
tert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)オクタ-7-エニルカルバメートの合成
tert-ブチル 4-オキソオクタ-7-エニルカルバメート(300mg; 1.24mmol)、酢酸メチルアンモニウム(680mg、7.46mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(0.56mL、5.0mmol)で処理し、室温で5日間攪拌した。酢酸エチル(5mL)および2M HCl水溶液(2mL)を加え、溶液をさらに3時間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗粘稠黄色油状物残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%メタノール)で精製してtert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)オクタ-7-エニルカルバメート(130mg、26%)を得た。
tert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オクチルカルバメートの合成
アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(6mg; 0.009mmol)およびジフェニルホスフィノエタン(7mg、0.018mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.174mL、1.2mmol)で処理した。30分間攪拌後、tert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)オクタ-7-エニルカルバメート(120mg、0.3mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液を加え、溶液をさらに16時間攪拌した。ジクロロメタン(10mL)を加え、溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%メタノール)による精製によってtert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オクチルカルバメート(142mg、90%)を得た。ESI MS C27H52BN3O6の実測値m/z [548.7 (M+Na+), 526.7 (M+1), 570.8 (M+HCOO-), 524.6 (M-1)]。
エチル 2-(3-アミノプロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート塩酸塩の合成
tert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オクチルカルバメート(140mg、0.266mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液を無水HCl(酢酸エチル中2N、10mL)で処理し、室温で攪拌した。30分後、溶液を濃縮して粗エチル 2-(3-アミノプロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート塩酸塩を白色固体(130mg)として得た。ESI MS C20H39BN2O5の実測値m/z [399.5 (M+1)]。この材料をさらに精製せずに使用した。
エチル 2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート塩酸塩の合成
3,4-ジクロロベンズアルデヒド(55mg、0.31mmol)およびエチル 2-(3-アミノプロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート塩酸塩(120mg、0.26mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を室温で攪拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(138mg、0.65mmol)を1回で加え、攪拌を終夜続けた。完了した時点で、溶液をジクロロメタン(10mL)で希釈し、5% NaHCO3水溶液(W/V、5mL)で反応停止させ、激しく30分間攪拌した。層を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜20%メタノール)による精製によってエチル 2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(78mg)を得た。ESI MS C27H43BCl2N2O5の実測値m/z [557.6/559.6 (M+1)]。
6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩の合成
エチル 2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(76mg)の6M HCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。得られた残渣を2N HClに溶解させ、蒸発させて6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩(19mg、12% - 3工程)を得た。
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエートの調製
アルゴン雰囲気下で、N-(ジフェニルメチレン)グリシンtert-ブチルエステル(6.30g、21.33mmol)および4-ブロモ-ブテン(3.45g、25.56mmol)の新たに蒸留されたTHF(50mL)中の溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(23.4mL、THF中1.0M)で処理した。添加が完了した時点で、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌し、0℃に冷却し、エチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(8カラム体積にわたってヘプタン中1〜25%酢酸エチル)による速やかな精製によって生成物tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエートを無色油状物(7.00g、94%)として得た。Rf 0.50(ヘプタン中30%酢酸エチル)。
tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートの調製
アルゴン雰囲気下で、tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエート(7.00g、20.06mmol)の新たに蒸留されたTHF(50mL)中の溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(60mL、THF中1.0M)で処理した。10分間攪拌後、2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(12.4g、40.0mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、エチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたって0.5%トリエチルアミンを有するヘプタン中1〜20%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートを無色油状物(8.50g、80%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル)。ESI MS C33H46BNO4の実測値m/z [532.5 (M + 1)]。
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートの調製
tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエート(5.31g、10.0mmol)のジエチルエーテル(25mL)溶液を1N HCl(25mL)で処理した。4時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム(8.4g、0.1mol)および炭酸ジ-tert-ブチル(2.40g、11.0mmol)を順次加えた。16時間後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(8カラム体積にわたってヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートを無色油状物(3.64g、78%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル); ESI MS C25H46BNO6の実測値m/z [468.3 (M + 1)]。
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートの調製
アルゴン雰囲気下で、tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエート(1.35g、2.89mmol)の新たに蒸留されたTHF(5mL)中の溶液を0℃に冷却し、アルゴン下、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(6mL、THF中1.0M)で処理した。10分間攪拌後、ヨードメタン(2.04g、14.4mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。TLCにより完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、エチルエーテルで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(8カラム体積にわたって0.5%トリエチルアミンを有するヘプタン中1〜20%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートを無色油状物(1.27g、91%)として得た。Rf 0.35(ヘプタン中20%酢酸エチル)。ESI MS C26H48BNO6の実測値m/z [482.3 (M + 1)]。
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-オキソプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートの調製
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエート(1.10g、2.29mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を-78℃に冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィン(1.50g、5.72mmol、2.5当量)を1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLC(ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)で精製して、tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-オキソプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(780mg、70%)として得た。Rf 0.40(ヘプタン中30%酢酸エチル)。ESI MS C25H46BNO7の実測値m/z [484.3 (M + 1)]。
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートの調製
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-オキソプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(193mg、0.40mmol、1.0当量)およびピロリジン(43mg、0.60mmol、1.5当量)の1,2-ジクロロエタン(2mL)溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(168mg、0.80mmol)で1回で処理した。室温で終夜攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で反応停止させ、さらに5分間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗に加え、飽和NaCl水溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルム中1〜10%メタノール勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってtert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを油状物(186mg、88%)として得た。Rf 0.35(ジクロロメタン中10%メタノール)。ESI MS C29H55BN2O6の実測値m/z [539.4 (M + 1)]。
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(183mg、0.33mmol)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩を無色泡状物(81mg、80%)として得た。
6-ボロノ-2-(3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
6-ボロノ-2-(3-(4-クロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-クロロベンジルアミンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(3-(4-クロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
tert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメートの合成
tert-ブチル 4-オキソオクタ-7-エニルカルバメート(実施例159、2.17g、8.99mmol)および酢酸アンモニウム(4.16g、53.9mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(7mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(4.1mL、35.9mmol)で処理し、室温で3日間攪拌した。酢酸エチル(15mL)および2M HCl水溶液(10mL)を加え、溶液をさらに3時間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗粘稠黄色油状物残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜50%酢酸エチル)で精製してtert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメート(2.27g、66%)を得た。
tert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメートの合成
アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(26.2mg; 0.039mmol)およびジフェニルホスフィノエタン(31mg、0.078mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.76mL、5.2mmol)で処理した。30分間攪拌後、tert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメート(500mg、1.3mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を加え、溶液をさらに16時間攪拌した。ジクロロメタン(20mL)を加え、溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%メタノール)による精製によってtert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメート(530mg、80%)を得た。ESI MS C26H50BN3O6の実測値m/z [534.6 (M+Na+), 512.6 (M+1), 510.5 (M-1)]。
2-アセトアミド-2-(3-アミノプロピル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの合成
tert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメート(530mg、1.04mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液を無水HCl(酢酸エチル中2N、15mL)で処理し、室温で攪拌した。30分後、溶液を濃縮して粗2-アセトアミド-2-(3-アミノプロピル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド塩酸塩を白色固体(459mg、99%)として得た。ESI MS C21H42BN3O4の実測値m/z [434.6 (M+Na+), 412.6 (M+1), 410.5 (M-1)]。この材料をさらに精製せずに使用した。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの合成
(2,4-ジクロロフェニル)アセトアルデヒド(0.8mmol)および2-アセトアミド-2-(3-アミノプロピル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド塩酸塩(260mg、0.58mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を室温で攪拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(310mg、1.45mmol)を1回で加え、攪拌を終夜続けた。完了した時点で、溶液をジクロロメタン(10mL)で希釈し、5% NaHCO3水溶液(W/V、5mL)で反応停止させ、激しく30分間攪拌した。層を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜20%メタノール)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(140mg、47%)を得た。ESI MS C29H48BCl2N3O4の実測値m/z [584.6/586.6 (M+1)]。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)ヘキサン酸の合成
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(140mg)の6M HCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。残渣を2N HClに再溶解させ、蒸発させて2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩(110mg、98%)を得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程4において3,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例140に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-(4-クロロベンジル)ピペリジンをアルデヒドとして使用した以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸をカルボン酸として使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸をカルボン酸として使用し、工程5において酢酸メチルアンモニウムを酢酸アンモニウムの代わりに使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
6-ボロノ-2-(4-クロロベンジルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩の調製
エチル 2-(4-クロロベンジルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートの調製
エチル 2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(119mg、0.42mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)溶液を4-クロロベンズアルデヒド(89mg、0.63mmol)で処理した。10分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(230mg、1.05mmol)を加え、攪拌を18時間続けた。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中4〜32%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-(4-クロロベンジルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(59mg、34%)を得た。Rf 0.28(ヘプタン中20%酢酸エチル)。
6-ボロノ-2-(4-クロロベンジルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩の調製
エチル 2-(4-クロロベンジルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(59mg)の6M HCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。残渣を2N HClに再溶解させ、蒸発させて6-ボロノ-2-(4-クロロベンジルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩(36mg、83%)を得た。
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩の調製
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートの調製
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(104mg、0.27mmol)のTHF(2.7mL)溶液を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.084mL、1.35mmol)およびNaHMDS(0.41mL、THF中1M溶液、0.41mmol)で処理した。室温で16時間攪拌後、さらなるヨウ化メチル(0.042mL、0.77mmol)を加え、混合物を35℃に6時間昇温させた。反応液を飽和NH4Cl溶液(2mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜40%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(59mg、55%)を得た。Rf 0.34(ヘプタン中20%酢酸エチル)。
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(59mg)の6M HCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。残渣を2N HClに再溶解させ、蒸発させて6-ボロノ-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を白色固体(24mg、72%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程5を省略し、工程6においてピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1においてヨウ化アリルをアルキル化剤として使用し、工程6においてピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
本明細書に記載のすべての化合物に一般に適用可能な上記の方法論に加えて、本発明はまた、式IIの化合物により特定的な方法論を提供する。したがって、一態様では、式IIの化合物の合成はUgi反応を使用して達成される(Doemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89)。この方法をスキームA-Iに示す。したがって、ケトンまたはアルデヒド(A-3)をtert-ブチルイソシアネートなどのイソシアネート、および酢酸アンモニウムのようなアミン源で処理することで、カルボン酸がtert-ブチルアミドとして保護され、α-アミン基がアセトアミドとして保護された、アミノ酸誘導体を得る。したがって、異なるイソシアネートおよびアミンを出発原料として使用することで、アミン基およびカルボン酸基が直交に保護された一連のアミノ酸前駆体が得られる。光学活性生成物が望まれる場合、キラルで光学的に純粋なイソシアネートおよび/またはアミン源を使用することができる。これらの試薬を使用する反応は、エナンチオ選択性であり得るか、または少なくとも、化学分野において公知の分析分離技術を使用して分割可能な生成物のジアステレオマー混合物を与えることができる。
実施例1-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ヘキサン酸塩酸塩
工程1において5-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸を使用した以外は実施例116と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ヘキサン酸を調製した。生成物は白色固体として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸塩酸塩
工程1において1-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸を使用した以外は実施例116と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。生成物はその塩酸塩として、白色固体として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸塩酸塩
工程1において1-(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸を使用した以外は実施例116と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。生成物はその塩酸塩として、淡黄色固体として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[(6-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸塩酸塩
tert-ブチル-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレート
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノtert-ブチルエステル(5.0g、21.8mmol)、DMAP(10mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.21g、32.8mmol)のジクロロメタン(100mL)中攪拌溶液にEDC(6.29g、32.8mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液にトリエチルアミン(9.4mL、65.6mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。翌日、反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチル(3x)を使用して抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-4-[メトキシ(メチル)-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.04g、85%)を無色油状物として得た。
tert-ブチル-4-ペンタ-4-エノイル-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下に維持したtert-ブチル-4-[メトキシ(メチル)-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.04g、18.53mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を0℃に冷却した。この冷溶液に臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、45mL、22.5mmol)のTHF溶液を滴下した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレートを無色油状物(4.37g、88%)として得た。
tert-ブチル 4-(1-アセチルアミノ)-1-tert-ブチルカルバモイル-ペンタ-4-エニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレート(4.37g、16.36mmol)および酢酸アンモニウム(5.11g、65.5mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(4mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(2.72g、3.70mL、32.75mmol)で処理した。室温で8日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 4-(1アセチルアミノ)-1-tert-ブチルカルバモイル-ペンタ-4-エニル)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色固体(5.4g、81%)として得た。
2-アセチルアミノ-2-ピペリジン-4-イル-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド塩酸塩
tert-ブチル 4-(1アセチルアミノ)-1-tert-ブチルカルバモイル-ペンタ-4-エニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.4g、13.2mmol)のジオキサン(30mL)中攪拌溶液にジオキサン中4N塩化水素(13.2ml、52.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(4.5g、99%)。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサ-5-エンアミド
2-アセチルアミノ-2-ピペリジン-4-イル-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド塩酸塩(250mg、0.73mmol)および2,6-ジクロロベンゾオキサゾール(172mg、0.91mmol)の無水ジメチルアセトアミド(5mL)中攪拌懸濁液にヒューニッヒ塩基(2.5mL)を加えた。反応液を水素雰囲気下、95℃で終夜攪拌した。終夜加熱後、反応混合物を室温に冷却し、次にジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)で精製して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサ-5-エンアミドを帯黄白色固体(240mg、72%)として得た。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサ-5-エンアミド(240mg、0.52mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(10.4mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(12.2mg、6mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.152mL、1.04mmol)を滴下し、反応液を室温で終夜攪拌した。翌日、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜100%酢酸エチル)による粗生成物の精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを無色油状物(212mg、69%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(212mg)の6N HCl(15mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水溶液を濃縮し、RP-HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製して生成物2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸をその二塩酸塩、および白色固体(55mg)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(5-フルオロ-3,8-ジメチルキノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩
工程5において2-クロロ-5-フルオロ-3,8-ジメチルキノリンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(5-フルオロ-3,8-ジメチルキノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(54mg)として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸二塩酸塩
工程5において2-クロロ-4-トリフルオロメチル-キノリンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(90mg)として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6-メチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸
工程5において2-クロロ-6-メチル-4-トリフルオロメチル-ピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6-メチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(118mg)として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6-メチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸二塩酸塩
工程5において2,3,5-トリクロロ-ピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(63mg)として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸二塩酸塩
工程5において2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(58mg)として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩
工程5において2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(93mg)として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸二塩酸塩
工程5において2,6-ジクロロベンゾチアゾールをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(117mg)として単離した。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩
1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド
1-(4-クロロ-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸(1.0g、4.43mmol)、DMAP(5mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(865mg、8.86mmol)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液にEDC(1.70g、8.86mmol)を数回に分けて加えた。この溶液にトリエチルアミン(1.79g、2.47mL、17.7mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。攪拌の終わりに、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を白色固体(1.10g、98%)として得た。
1-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ペンタ-4-エン-1-オン
1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド(1.1g、4.1mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を、窒素雰囲気下に溶液を維持しながら0℃に冷却した。冷溶液に臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、16.4mL、8.2mmol)のTHF溶液を滴下した。1時間攪拌後、浴を取り外し、攪拌を終夜続けた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による粗生成物の精製によって、標記化合物を無色油状物(940mg、87%)として得た。
(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド
1-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ペンタ-4-エン-1-オン(940mg、3.57mmol)および酢酸アンモニウム(1.381g、17.85mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(594mg、810μL、7.15mmol)で処理した。室温で8日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20〜70%酢酸エチル)による粗生成物の精製によって(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(602mg、42%)として、(2R,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(500mg、35%)として得た。(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドの1H NMR周波数は以下の通りである。
(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミド
(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(600mg、1.48mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(30mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(36mg、6mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.43mL、2.96mmol)を滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜100%酢酸エチル)による粗生成物の精製によって(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(568mg、72%)として得た。
(2S,3'S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸
(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルアミド(560mg)の6N HCl(15mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水溶液を減圧濃縮した。RP-HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)による精製によって所望の生成物(2S,3'S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸をその二塩酸塩として、白色固体(92mg)として得た。
(2R,3'S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸二塩酸塩
工程3からの第2の異性体を使用した以外は実施例12-Aと類似の様式で(2R,3'S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸を調製した。RP-HPLC精製(水中10〜100%アセトニトリル)の後、それを白色固体(92mg)として単離した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸塩酸塩
工程1において1-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸をカルボン酸として使用した以外は実施例12-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸を調製した。RP-HPLC精製(水中10〜100%アセトニトリル)の後、標記化合物を白色固体(19mg)として単離した。
(R)-2-アミノ-2-((1S,3R)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
工程1において(1S,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-2-((1S,3R)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(R)-2-アミノ-2-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
工程1において(1S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-2-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
(S)-2-アミノ-2-((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
工程1において(1R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
工程1において1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(モルホリン-2-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(モルホリン-2-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(4-アミノシクロヘキシル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(4-アミノシクロヘキシル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[cis-4-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-シクロヘキシル]ヘキサン酸二塩酸塩の調製
ベンジル cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバメート
cis-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸(5.0g、18mmol)、DMAP(10mg)、HOBt(10mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.5g、36mmol)のジクロロメタン(100mL)中攪拌溶液にEDC(6.9g、36mmol)を数回に分けて加えた。この溶液にトリエチルアミン(10mL、72.0mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。攪拌の完了後、反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してベンジル cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバメートを無色油状物(5.48g、17.1mmol、95%)として得た。
ベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート
ベンジル cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバメートのDMF(12mL)溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(油中60重量% NaH 150mg、3.75mmol)で処理した。室温で30分間攪拌後、反応混合物を0℃に冷却し、臭化4-クロロベンジル(793g、3.75mmol)を加えた。得られた溶液をゆっくりと室温に昇温させ、さらに16時間攪拌した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層をさらなる酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を分離した後、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮してベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメートを無色油状物(1.19g、2.67mmol、86.0%)として得た。
1-ベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-ペンタ-4-エノイルシクロヘキシル)カルバメート
不活性窒素雰囲気下に維持されたベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(1.19g、2.69mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を0℃に冷却した後、THF溶液として滴下された臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、13.4mL、6.7mmol)と反応させた。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を室温に終夜昇温させ、水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって1-ベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-ペンタ-4-エノイルシクロヘキシル)カルバメートを無色油状物(0.98g、2.22mmol、83%)として得た。
ベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメート
1-ベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-ペンタ-4-エノイルシクロヘキシル)カルバメート(978mg、2.22mmol)および酢酸アンモニウム(856mg、11.1mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中攪拌スラリーにtert-ブチルイソシアニド(0.627mL、5.55mmol)を加えた。室温で8日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗反応液の精製によってベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメートを無色油状物(850mg、1.5mmol、68%)として得た。
ベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメート
ベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメート(850mg、1.5mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(30mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(36mg、6mol%)で処理した。30分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.44mL、3mmol)を滴下し、攪拌を終夜続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメートを無色油状物(770mg、1.10mmol、74%)として得た。
(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
アルゴン雰囲気で飽和した100mL丸底フラスコ中でアルゴンを使用して、ベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメートのメタノール溶液(770mg、1.1mmol、メタノール10mL)を脱気した。この溶液にパラジウム(25mg、活性炭上で10重量%、湿式、DegussaタイプE101 NE/W)を加えた。この溶液にアルゴンを10分間吹き込んだ後、アルゴンガスを遅い水素流に置き換えた。1.5時間後に反応が完了し、溶液をアルゴンで掃流し、セライト545を通じて濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、収集した溶媒を蒸発させて粗(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(660mg 100%)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)ヘキサン酸二塩酸塩
(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(195mg)の6N HCl(6mL)溶液を95℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)ヘキサン酸二塩酸塩(105mg)を得た。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1r,4S)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1においてtrans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例21-Aに記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1r,4S)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-シクロヘキシルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてシクロヘキサノンをベンズアルデヒドの代わりに使用し、反応時間を18時間とする以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-シクロヘキシルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてシクロペンタノンをベンズアルデヒドの代わりに使用し、反応時間を18時間超とする以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4,4-ジメチルシクロヘキサノンをベンズアルデヒドの代わりに使用し、反応時間を24時間とする以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩の調製
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩
ベンジル 4-[1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-2-アセトアミド-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例118、工程4、9.00g、15.7mmol)の6N HCl(157mL)溶液を18時間加熱還流させた。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(2x50mL)で洗浄した。水層を減圧濃縮し、ゴム状残渣をトルエンから2回共沸させ、高真空乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(6.84g、収率99%超、反応中に形成されたtert-ブチルアミン塩酸塩約1当量で汚染)を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI+ MS C11H23BN2O4の実測値m/z 241.3 (M - 18 + H); ESI- MS m/z 357.3 (M - H), 239.3 (M - 18 - H)。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩
粗2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(150mg、0.371mmol)の乾燥DMF(7.4mL)中攪拌溶液に窒素下でトリエチルアミン(0.31mL、2.23mmol)を加えて白色スラリーを得た。塩化4-クロロベンゾイル(0.106mL、0.835mmol)をスラリーに滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出し、有機相を1N HCl(15mL)で逆抽出した。有機層を廃棄し、すべての水層を一緒にし、酢酸エチル(2x15mL)で洗浄した。水層を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLC[Phenomenex Luna 250x30.00mm、10ミクロンカラム。流量40mL/分。勾配: 溶媒Aはアセトニトリル中0.07% TFA; 溶媒Bは水中0.10% TFA; 24分にわたってAを5%〜50%、次に1分にわたってAを50%〜100%]で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を0.5N HCl(3mL)/アセトニトリル(6mL)に取り込み、濃縮した。残渣を再度0.5N HCl(3mL)/アセトニトリル(6mL)で処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩(75mg、47%)を薄黄色固体として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-アセチルピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩の調製
粗2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(実施例26-A、工程1、250mg、0.618mmol)の乾燥DMF(13mL)中攪拌溶液に窒素下でトリエチルアミン(0.69mL、4.95mmol)を加えて白色スラリーを得た。得られたスラリーを、滴下された無水酢酸(0.131mL、1.39mmol)で処理し、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。次に混合物を氷水(10mL)および3N HCl(5mL)で希釈した後、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。水層を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLC[Phenomenex Luna 250x30.00mm、10ミクロンカラム。流量40mL/分。勾配: 溶媒Aはアセトニトリル中0.07% TFA; 溶媒Bは水中0.10% TFA; 2分にわたってAを2%、23分にわたってAを2%〜20%、次に1分にわたってAを20%〜100%]で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を0.25N HCl(3mL)/アセトニトリル(8mL)に取り込み、濃縮した。残渣を再度0.25N HCl(3mL)/アセトニトリル(8mL)で処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-アセチルピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩(110mg、53%)を白色固体として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩の調製
4-フルオロベンゼン酢酸(126mg、0.816mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(156mg、0.816mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(125mg、0.816mmol)の乾燥DMF(4mL)溶液を窒素雰囲気下で30分間攪拌した。攪拌溶液に粗2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(実施例26-A、工程1、150mg、0.371mmol)の乾燥DMF(4mL)溶液を1回で加えた。トリエチルアミン(0.31mL、2.23mmol)を加え、得られた不透明混合物を室温で1.75時間攪拌した。反応の終わりに、溶液を1N HClで希釈し、酢酸エチル(2x)で洗浄した後、一緒にした有機層を濃縮した。粗生成物を逆相HPLC[Phenomenex Luna 250x30.00mm、10ミクロンカラム。流量40mL/分。勾配: 溶媒Aはアセトニトリル中0.07% TFA; 溶媒Bは水中0.10% TFA。運転1--24分にわたってAを5%〜50%、次に1分にわたってAを50%〜100%。運転2--24分にわたってAを5%〜40%、次に1分にわたってAを40%〜100%。運転3--24分にわたってAを5%〜30%、次に1分にわたってAを30%〜100%]で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を0.5N HCl(4mL)/アセトニトリル(6mL)に取り込み、濃縮した。残渣を再度0.5N HCl(4mL)/アセトニトリル(6mL)で処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩(56mg、35%)を白色固体として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロフェニル)アセチル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩の調製
4-クロロフェニル酢酸を4-フルオロベンゼン酢酸の代わりに使用する以外は実施例28-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロフェニル)アセチル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-ベンゾイルピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩の調製
安息香酸を4-フルオロベンゼン酢酸の代わりに使用する以外は実施例28-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-ベンゾイルピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロベンジル)カルバモイル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩の調製
粗2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(実施例26-A、工程1、0.240g、0.594mmol)の乾燥DMF(12mL)中攪拌溶液を窒素下、トリエチルアミン(0.662mL、4.75mmol)で処理して白色スラリーを得た。1-クロロ-4-(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.177mL、1.34mmol)を滴下し、得られた不透明混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を1N HCl(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で洗浄し、水層を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLC[Phenomenex Luna 250x30.00mm、10ミクロンカラム。流量40mL/分。勾配: 溶媒Aはアセトニトリル中0.07% TFA; 溶媒Bは水中0.10% TFA; 24分にわたってAを5%〜50%、次に1分にわたってAを50%〜100%]で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を0.5 N HCl(5mL)/アセトニトリル(8mL)に取り込み、濃縮した。残渣を再度0.5N HCl(5mL)/アセトニトリル(8mL)で処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロベンジル)カルバモイル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩(92mg、34%)を帯黄白色固体として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロフェニル)-カルバモイル]ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩の調製
1-クロロ-4-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-4-(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-{[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-カルバモイル}ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
4-フルオロフェネチルイソシアネートを1-クロロ-4-(イソシアナトメチル)-ベンゼンの代わりに使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-{[2-(4-フルオロフェニル)エチル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
4-クロロフェニルイソチオシアネートを1-クロロ-4-(イソシアナトメチル)-ベンゼンの代わりに使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩を調製し、HPLC精製により単離された清浄な生成物画分を以下のように取り扱う。プールした画分を35℃で減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結させた後で凍結乾燥させて水を除去する。残渣を約1N HCl(10mL)に取り込み、凍結させ、凍結乾燥させる。再度、残渣を約1N HCl(10mL)に取り込み、凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を得る。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモチオイル)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
tert-ブチル (3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
窒素正圧下の500mL丸底フラスコ中に(R)-N-Boc-ピロリジン-3-カルボン酸(7.00g、0.0325mol)の塩化メチレン(125mL)溶液を加えた。この溶液を0℃に氷/水浴を使用して冷却し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(7.48g、0.0390mol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.29g、0.0391mol)で1回ずつ順次処理した。カップリング剤の添加後、反応混合物は濁ったが、さらに攪拌した時点で透明溶液が得られた。反応混合物を0℃で20分間攪拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.78g、0.0490mol)およびトリエチルアミン(13.5mL、0.0968mol)を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を攪拌下で1時間かけて室温に昇温させた。得られた溶液をジクロロメタン(600mL)および1N HCl(1000mL)で希釈し、徹底的に混合し、分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert-ブチル (3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレートを無色油状物(7.00g; 83%)として得た。
tert-ブチル (3R)-3-ヘキサ-5-エノイルピロリジン-1-カルボキシレート
500mL一つ口丸底フラスコ中で、tert-ブチル (3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(7.00g、27.1mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を0℃に冷却し、均圧添加漏斗を介して20分にわたって臭化3-ブテニルマグネシウム(130mL、65mmol)の0.5M THF溶液で処理した。反応が完了した時点で、冷却浴を取り外し、混合物を室温に昇温させ、さらに4時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(300mL)で慎重に反応停止させ、さらに20分間攪拌した。水層を酢酸エチル(3x200mL)で抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチル)による粗生成物の精製によってtert-ブチル (3R)-3-ヘキサ-5-エノイルピロリジン-1-カルボキシレート(6.62g; 96%)を明黄色油状物として得た。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-tert-ブチルカルボキシルピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド
tert-ブチル (3R)-3-ヘキサ-5-エノイルピロリジン-1-カルボキシレート(1.00g、3.95mmol)、酢酸アンモニウム(761mg、9.87mmol)およびtert-ブチルイソシアニド(2mL、30mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)溶液を10mLマイクロ波バイアル中に封止した。反応混合物をCEMマイクロ波中、85℃で1.5時間照射した。室温に冷却後、溶液を酢酸エチル(75mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、水(30ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン20%酢酸エチルで溶離)による精製によって、回収された出発原料(0.265g、27%)および2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-tert-ブチルカルボキシルピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミドをジアステレオマー混合物(1.06g、68%)として得た。ESI MS C21H37N3O4の実測値m/z。
tert-ブチル (3R)-3-[1-アセトアミド-1-(tert-ブチルカルバモイル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
50mL丸底フラスコ中で、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(92mg、0.14mmol)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(117mg、0.294mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)の溶液を5分間攪拌した後、氷/水浴を使用して0℃に冷却した。15分後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(600uL、4mmol)をシリンジ経由で1回で加えた。0℃でさらに5分後、溶液を室温に昇温させ、さらに15分間攪拌した。次に反応液を氷/水浴中でもう1度冷却し、10分間攪拌した。別のフラスコから、2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-tert-ブチルカルボキシルピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(1.06g、2.68mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液をシリンジ経由で反応混合物に移し、その間0℃で10分間攪拌し続けた。次に冷反応混合物を室温に昇温させ、さらに4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および酢酸エチル(20mL)の溶液にそれを注ぐことで反応を停止させる。抽出後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x20mL)を使用してさらに抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert-ブチル (3R)-3-[1-アセトアミド-1-(tert-ブチルカルバモイル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.46g)を油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI MS C27H50BN3O6の実測値m/z 524.5 (M+H)+; 522.7 (M-H)-。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸
50ML丸底フラスコ中で、tert-ブチル (3R)-3-[1-アセトアミド-1-(tert-ブチルカルバモイル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.41g、2.69mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。この溶液に6M塩化水素水溶液(10mL)を1回で加え、反応液を還流条件下で18時間加熱した。18時間の終わりに、反応混合物を室温に冷却した後、水(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(20mL)で洗浄し、減圧濃縮した後、凍結乾燥させて(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(0.657g)をジアステレオマー混合物として得た。粗泡状物を精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C10H21BN2O4の実測値m/z 227.2 (M+H-水)+。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモチオイル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸(200mg、0.8mmol)およびトリエチルアミン(700mg、6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL、50mmol)溶液を4-クロロフェニルイソチオシアネート(300mg、1.8mmol)で1回で処理した。室温で30分間攪拌後、反応液を1N HCl(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水溶液を濃縮し、HPLCで精製して2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモチオイル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩(81mg、20%)を得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸(実施例35-A、工程5、200mg、0.8mmol)およびトリエチルアミン(900uL、6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL、50mmol)溶液を4-クロロベンゼンイソシアネート(280mg、1.8mmol)で1回で処理した。室温で30分間攪拌後、反応液を1N HCl(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水溶液を濃縮し、HPLCで精製して2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸(0.021g、6%)を得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-tert-ブチルカルボキシルピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(実施例35-A、工程3、1.42g、3.59mmol)の塩化メチレン(20mL、300mmol)溶液を含有する100mL丸底フラスコにトリフルオロ酢酸(2.4mL、31mmol)をシリンジ経由で1回で加えた。4時間攪拌後で、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に注ぎ、水層をDCM(2x50mL)中10%TFEで抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(0.95g、90%)を明黄色油状物として得た。次の工程にさらに精製せずに使用した。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(315mg、1.07mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(140uL、1.3mmol)および酢酸(60uL、1mmol)の塩化メチレン(10mL、200mmol)溶液を10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(377mg、1.78mmol)を1回で加えた。室温で終夜攪拌後、反応液を1N NaOH(10mL)で反応停止させた。こうして得られた有機層を分離し、水層をDCM(3x10mL)でさらに抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド(0.387g、89.9%)を油状物として得た。油状物を精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C23H34FN3O2の実測値m/z 404.3 (M+H)+。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(35.0mg、0.0520mmol)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-エタン(44mg、0.11mmol)のテトラヒドロフラン(5mL、60mmol)溶液を0℃に冷却した。10分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(120uL、0.83mmol)をシリンジ経由で1回で加え、反応混合物を0℃で5分間攪拌した後、室温に昇温させてさらに15分間攪拌した。反応混合物を0℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン(3mL、40mmol)中2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(210mg、0.52mmol)で1回で処理した。0℃で10分間攪拌後、反応液を室温に昇温させ、さらに4時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを明橙色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI MS C29H47BFN3O4の実測値m/z 532.3 (M+H)+。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.280g、0.527mmol)の6M塩化水素(10mL、60mmol)中水溶液を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、水20mLで希釈し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水中5〜20%アセトニトリルを使用するHPLC(3回注入)で水層を精製した。所望の生成物に対応する画分を濃縮し、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を白色粉末として得て、これは空気(吸湿性)に曝露した時点で油状になった(0.003g、2%)。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程2において4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用した以外は実施例37-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸を調製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程2において4-メチルベンズアルデヒドを使用した以外は実施例37-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸の調製
(R)-1-(1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ペンタ-4-エン-1-オン
(R)-tert-ブチル 3-ペンタ-4-エノイルピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、1mmol)の塩化メチレン(5mL、80mmol)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL、20mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。次に粗反応混合物を濃縮して粗油状物を得て、これを塩化メチレン(5mL、80mmol)に再溶解させた後、トリエチルアミン(1mL、7mmol)を加えた。この溶液を0℃に冷却した後、塩化2-ニトロベンゼンスルホニル(450mg、2.0mmol)を1回で加えた。反応混合物は直ちに青色になり、これを室温で終夜撹拌した。反応の終わりに、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈して2つの層を得て、これを分離した。水層を塩化メチレン(2x20mL)でさらに抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して青色油状物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)で精製して(R)-1-(1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(305mg、80%)を得た。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド
(R)-1-(1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(1.03g、3.04mmol)および酢酸アンモニウム(0.548g、7.11mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(1.5mL、2.0mmol)溶液をtert-ブチルイソシアニド(1.5mL、24mmol)で処理した後、室温で攪拌した。8時間後、イソシアネートをさらに0.5mL加え、反応液の温度を40℃に増大させた。40℃で終夜攪拌後、粗反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用)による粗油状物の精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド(1.00g、68.4%)を褐色泡状物として得た。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
50mL丸底フラスコ中で、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(72mg、0.11mmol)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-エタン(84mg、0.21mmol)のテトラヒドロフラン(10mL、100mmol)溶液を0℃に冷却し、15分間攪拌し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(450uL、3.1mmol)で処理した。5分間さらに攪拌後、冷却浴を取り外し、反応混合物を攪拌下で15分かけて室温に昇温させた。次に反応混合物を0℃に再冷却し、シリンジ経由で滴下された2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド(1.00g、2.08mmol)のテトラヒドロフラン(2mL、20mmol)溶液で処理した。0℃で5分間攪拌後、反応液を室温に昇温させ、所望の生成物が良好な収率で得られるまで攪拌した。粗生成物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に注ぐことで反応混合物を反応停止させた。水層を酢酸エチル(3x30mL)を使用して抽出し、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(1.20g、94.8%)を泡状物として得た。標記化合物をさらに精製せずに使用した。ESI MS C28H45N4O8BSの実測値m/z 609.5 (M+H)+; 607.5 (M-H)-。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(500mg、0.8mmol)の1,4-ジオキサン(3mL、40mmol)溶液を6M塩化水素水溶液(6mL、40mmol)で処理した後、100℃に24時間加熱した。24時間の終わりに、反応混合物を水で希釈し、濾過した。得られた濾液を、30分にわたって水中5%〜50%アセトニトリルを使用するHPLCによって精製した。生成物含有画分を濃縮し、次に1N HClに溶解させ、凍結させた後、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸(79mg、20%)を白色泡状物として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において3-フェニルエタナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
1,2-ジクロロ-4-イソシアナトベンゼンをイソシアネートとして使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロベンジルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
1-クロロ-4-(イソチオシアナトメチル)ベンゼンをイソシアネートとして使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロベンジルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-クロロ-4-メチルフェニルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
2-クロロ-4-イソチオシアナト-1-メチルベンゼンをイソシアネートとして使用する以外は実施例32-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-クロロ-4-メチルフェニルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-1-イルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
1-イソチオシアナトナフタリンをイソシアネートとして使用する以外は実施例32-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-1-イルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において3-(4-クロロフェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2,4-ジクロロフェネチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において2-(2,4-ジクロロフェニル)アセトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2,4-ジクロロフェネチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において3,4-ジフルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において4-クロロ-3-フルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において4-フルオロ-1-ナフトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-モルホリノベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-モルホリノベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-モルホリノベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-2-(1-(ビフェニル-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてビフェニル-2-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(1-(ビフェニル-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(キノリン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてキノリン-8-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(キノリン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-(ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((3'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3'-メトキシビフェニル-2-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((3'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジフルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジフルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(クロマン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてクロマン-8-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(クロマン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(インドリン-7-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてインドリン-7-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(インドリン-7-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-(1-(3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-(1-(3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-2-((R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸をカルボン酸として使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-((R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESI MS C17H27BN2O4の実測値m/z [335.2 (M + 1)]。
2-アミノ-2-((S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸をカルボン酸として使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-((S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESI MS C17H27BN2O4の実測値m/z [335.1 (M + 1)]。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸をカルボン酸として使用し、工程6において3,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESI MS C18H27BCl2N2O4の実測値m/z [417.4 (M + 1)]。
(R)-2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
1-ベンジル-N-メトキシ-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
エチル 1-ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート(10.0g、40.4mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.12g、62.6mmol)のTHF(80mL)溶液を0℃に冷却した後、i-PrMgCl(121.2mmol、60.6mL、THF中2M)を滴下した。反応液を1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(90mL)の添加により反応停止させた。水層と有機層とを分離した。分離した水相を酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(ジクロロメタン中2〜18%メタノール)、所望の生成物(8.88g、84%)を得た。Rf 0.45(10% MeOH/CH2Cl2)。
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ペンタ-4-エン-1-オン
1-ベンジル-N-メトキシ-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド(8.88g、33.0mmol)のTHF(40mL、0.8M)溶液を0℃に冷却し、0.5M臭化3-ブテニルマグネシウム溶液(51mmol、102mL)を滴下して処理した。4時間攪拌後、反応液を1N HCl(24mL)で反応停止させ、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカ(ジクロロメタン中2〜20%メタノール)上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物(4.95g、57%)を得た。Rf 0.22 (10% MeOH/CH2Cl2)。
(R,Z)-N-(1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ペンタ-4-エニリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(6.11g、21.3mmol)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.62g、27.6mmol)のTHF(71mL、0.3M)溶液をチタン(IV)エトキシド(12.6g、55.3mmol)で処理し、70℃に終夜加熱した。反応が未完了であったことから、さらなる(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.81g、13.8mmol)およびチタン(IV)エトキシド(6.3g、27.7mmol)を加え、混合物を75℃にさらに6時間加熱した。反応液を、速やかに攪拌される飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)にゆっくりと注いで反応停止させ、セライトを通じて濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(3x)で洗浄し、一緒にした有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(ヘプタン中60%酢酸エチル)、所望の生成物(3.24g、42%)を得た。Rf 0.44 (EtOAc)。
(R)-N-((R)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シアノペンタ-4-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R,Z)-N-(1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ペンタ-4-エニリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.74g、7.6mmol)のTHF(130mL、0.06M)溶液を-78℃に冷却した。これとは別に、1M Et2AlCN溶液(11.4mmol、11.4mL)をTHF(20mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。iPrOH(0.64mL、8.26mmol)を滴下し、溶液を20分かけて室温に昇温させた後、スルフィンアミド溶液に滴下した。反応液を徐々に室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応停止させ、セライトを通じて濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(3x)で洗浄し、一緒にした有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(ジクロロメタン中1〜9%メタノール、そして酢酸エチル中2〜5%メタノール)、所望の生成物(1.99g、67%)をその望まれないジアステレオ異性体(0.46g、15%)と共に得た。Rf 0.26(10% MeOH/CH2Cl2)。
(R)-N-((R)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((R)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シアノペンタ-4-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(364mg、0.94mmol)、[Ir(COD)Cl]2(31mg、0.047mmol)およびdppe(37mg、0.094mmol)のジクロロメタン(9.4mL)溶液を20分間攪拌した後、ピナコールボラン(180mg、1.41mmol)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1〜10%メタノールで溶離)で精製して所望の生成物(170mg、35%)を得た。Rf 0.43(10% MeOH/CH2Cl2)。
(R)-2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸
(R)-N-((R)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(170mg、0.33mmol)を6N HCl(3.3mL)で処理し、105℃に加熱した。終夜攪拌後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をトルエンと共沸させ、高真空乾燥させ、HPLC(10〜100%アセトニトリル/H2O)で精製して所望の生成物(39mg、34%)を得た。
2-アミノ-2-(アゼパン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において1-(ベンジルオキシカルボニル)アゼパン-4-カルボン酸を酸として使用し、工程5および工程6を省略した以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(アゼパン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロベンジル)アゼパン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において1-(ベンジルオキシカルボニル)アゼパン-4-カルボン酸を酸として使用し、工程6において3,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロベンジル)アゼパン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
cis-2-アミノ-2-(3-(ベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
3-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸の合成
3-オキソ-1シクロブタンカルボン酸(4g、35mmol、1当量)、ベンジルアミン(19ml、175mmol、5当量)および酢酸(2.1mL、35mmol、1当量)の1,2-ジクロロエタン溶液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(11.1g、52.5mmol、1.5当量)を加え、攪拌を2日間続け、溶液をNaOH水溶液(1N)でpH 13に塩基性にし、ジクロロメタンで洗浄した。水層に二炭酸ジ-tert-ブチル(45g、210mmol、6当量)を加え、終夜攪拌した。pH 5に酸性化した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜20%メタノール)による精製によって3-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸を白色固体(7.96g、24.3mmol、69%)として得た。ESI MS C17H23BNO4の実測値m/z [304 (M-1)]。
tert-ブチル ベンジル(3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメートの合成
3-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸(4.96g、15.2mmol)のジクロロメタン(80mL、0.19M)溶液をEDC(5.8g、30.3mmol、2当量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.0g、30.3mmol、2当量)およびトリエチルアミン(8.5mL、60.7mmol、4当量)で処理し、16時間攪拌した。得られた溶液を水、1M HCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜20%メタノール)による精製によってtert-ブチル ベンジル(3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメートを帯黄白色固体(4.04g、72%)として得た。
tert-ブチル ベンジル(3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)カルバメートの合成
窒素雰囲気下で、tert-ブチル ベンジル(3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメート(8.68g、23.5mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、70.4mL、35.2mmol、1.5当量)を滴下して処理した。0℃で0.5時間攪拌後、反応混合物を室温にさらに3時間昇温させた。完了した時点で反応混合物を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル ベンジル(3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)カルバメートを無色油状物(7.7g、21.1mmol、90%)として得た。
tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートの合成
tert-ブチル ベンジル(3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)カルバメート(7.7g、21.1mmol、5当量)、t-ブチルイソニトリル(12mL、106mmol、10当量)および酢酸アンモニウム(16.3g、212mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(24mL、0.9M)溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2M HClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を2M HClおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル)による精製によってcis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートを黄色固体(8.9g、17.5mmol、83%)として得た。
また、trans-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートを白色泡状物(1.1g、2.2mmol、10%)として得た。
cis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートの合成
30分間攪拌後、cis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメート(5.34g、10.5mmol)、クロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(212mg、0.32mmol、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(252mg、0.63mmol、6mol%)のジクロロメタン(50mL)溶液を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(3.1mL、21.1mmol、2当量)で5分にわたって慎重に処理した。室温にゆっくりと昇温させ、終夜攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によってcis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメート(4.8g、7.83mmol、74%)を得た。ESI MS C34H56BN3O6の実測値m/z [614.2 (M+1), 636.2 (M+23)]。
cis-2-アミノ-2-(3-(ベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
cis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメート(200mg、0.33mmol)の6N HCl溶液を16時間加熱還流させ、室温に冷却し、濃縮乾固させた。分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を有する水中20%アセトニトリル)による精製、それに続くHCl水溶液での処理、および蒸発によってcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ベンジルアミノ-シクロブチル)-ヘキサン酸二塩酸塩を白色固体(73.6mg、0.23mmol、70%)として得た。
trans-2-アミノ-2-(3-(ベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程4においてtrans-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートをアルケンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でtrans-2-アミノ-2-(3-(ベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において4'-トリフルオロメトキシベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
cis-2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1においてビフェニル-4-イルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(キノリン-8-イルメチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1においてキノリン-8-イルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(キノリン-8-イルメチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1においてナフタレン-1-イルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
cis-2-アミノ-2-(3-アミノシクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において(1s,3s)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸を酸として使用し、工程5および工程6を省略した以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(3-アミノシクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-クロロベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において(1s,3s)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸を酸として使用し、工程6において4-クロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-クロロベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(イソブチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1において(1s,3s)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸を酸として使用し、工程6においてイソブチルアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(イソブチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESI MS C14H29B1N2O4の実測値m/z [301.1 (M+1)]。
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-[4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキシル]ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
cis-4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド
cis-4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキサンカルボン酸(2.0g、7.5mmol)、DMAP(5mg)、HOBt(5mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.46g、15mmol)のジクロロメタン(40mL)中攪拌溶液にEDC(2.87g、15.0mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(2.28g、3.14mL、22.5mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してcis-4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミドを無色油状物(1.6g、69%)として得た。
cis-4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド
cis-4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド(1.6g、5.17mmol)、オルトギ酸トリエチル(843mg、0.95mL、5.7mmol)、エチレングリコール(1.6g、1.45mL、25.9mmol)およびトルエンスルホン酸一水和物(50mg)のトルエン(50mL)溶液を60℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、減圧濃縮乾固させた。反応混合物を酢酸エチルに再溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)による精製によってcis-4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミドを無色油状物(1.36g、74%)として得た。
cis-1-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ペンタ-4-エン-1-オン
窒素雰囲気下で、cis-4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド(1.36g、3.85mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、19.24mL、9.62mmol)を滴下して処理した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によってcis-1-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ペンタ-4-エン-1-オンを無色油状物(1.13g、84%)として得た。
cis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド
cis-1-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ペンタ-4-エン-1-オン(1.13g、3.24mmol)および酢酸アンモニウム(999mg、12.96mmol)中2,2,2-トリフルオロエタノール(0.5mL)中攪拌スラリーにtert-ブチルイソシアニド(404mg、0.55mL、4.86mmol)を加え、得られたスラリーを室温で攪拌した。8日後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜50%酢酸エチル)による精製によってcis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(1.16g、71%)として得た。
cis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロン-2-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド
cis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロ-ヘキシル}-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(1.13g、2.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(46mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(55mg、6mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(588mg、0.67mL、4.6mmol)を滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によってcis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロン-2-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(970mg、68%)として得た。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,4S)-4-(4-クロロベンゾイル)シクロヘキシル)ヘキサン酸
cis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロン-2-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(970mg)の6N HCl(15mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物(545mg、88%)を得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸塩酸塩(1.16g、4.19mmol)、DMAP(5mg)、HOBt(5mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(818mg、8.4mmol)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液にEDC(1.61g、8.4mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(1.69g、2.33mL、16.8mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを白色固体(1.05g、86%)として得た。
1-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ペンタ-4-エン-1-オン
窒素雰囲気下で、5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(1.0g、3.5mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、17.6mL、8.8mmol)を滴下して処理した。0℃で1時間、室温で終夜攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によって1-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ペンタ-4-エン-1-オンを無色油状物(904mg、93%)として得た。
2-アセチルアミノ-2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド
1-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ペンタ-4-エン-1-オン(900mg、3.24mmol)および酢酸アンモニウム(1.0g、12.96mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(0.5mL)中攪拌スラリーにtert-ブチルイソシアニド(538mg、0.73mL、6.48mmol)を加えた。室温で5日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によって標記化合物を白色固体(1.02g、74%)として得た。
2-アセチルアミノ-2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミド
窒素雰囲気下で、2-アセチルアミノ-2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(1.0g、2.38mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(48mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(57mg、6mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(609mg、0.69mL、4.76mmol)を滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によって標記化合物を白色固体(1.07g、82%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸
2-アセチルアミノ-2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミド(1.07g)の6N HCl(20mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を白色固体(590mg、82%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド
4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸(2.0g、8.4mmol)、DMAP(5mg)、HOBt(5mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.63g、16.8mmol)のジクロロメタン(40mL)中攪拌溶液にEDC(3.21g、16.8mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(3.4g、4.7mL、33.5mmol)を滴下し、反応混合物を室温で攪拌した。終夜攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミドを無色油状物(1.85g、78%)として得た。MS (+ CI): C15H20ClNO2のm/z: 予測値281.1; 実測値282.2 (M + H)+。
1-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]ペンタ-4-エン-1-オン
窒素雰囲気下で、4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド(1.8g、6.39mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、31.95mL、15.98mmol)を滴下して処理した。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を室温に終夜昇温させ、水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製によって1-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]ペンタ-4-エン-1-オンを無色油状物(1.62g、92%)として得た。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサ-5-エンアミド
1-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]ペンタ-4-エン-1-オン(800mg、2.9mmol)および酢酸アンモニウム(671mg、8.7mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(0.4mL)中攪拌スラリーにtert-ブチルイソシアニド(301mg、0.41mL、3.6mmol)を加えた。室温で8日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜50%酢酸エチル)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサ-5-エンアミドを無色油状物(940mg、77%)として得た。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセチルアミノ-2-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(940mg、2.25mmol)のジクロロメタン(9mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(45mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(54mg、6mol%)で処理した。30分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(576mg、0.65mL、4.5mmol)を滴下し、攪拌を終夜続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを無色油状物(985mg、80%)として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサン酸
2-アセチルアミノ-2-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミド(980mg)の6N HCl(15mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサン酸(535mg、81%)を得た。
2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1:
ベンジル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1L丸底フラスコ中で、1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(21.0g、80mmol)の無水ジクロロメタン(250mL)溶液を完全に溶解するまで室温で攪拌した。透明になった後、反応混合物を0℃に冷却し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.74g、100mmol)、EDC(19.2g、100mmol)およびトリエチルアミン(30.4g、41.81mL、300mmol)で順次処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。1N HCl(250mL)を加え、5分間さらに攪拌後、有機相を分離し、1N HCl(100mL)、飽和NaHCO3水溶液(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(100gカラム、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製によってベンジル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22.23g、91%)を無色油状物として得た。
ベンジル 4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、ベンジル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15.0g、49.0mmol)のTHF(100mL)溶液を-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、カニューレ経由で臭化3-ブテニルマグネシウム(250mL、THF中0.5M溶液、125mmol、Aldrich)で処理した。添加が完了した後、冷却浴を取り外して、溶液をゆっくりと室温に昇温させた。終夜(16時間)攪拌後、反応混合物を0.1N HCl(200mL)で反応停止させ、酢酸エチル(300mL)で希釈した。さらに5分間攪拌後、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(100gカラム、ヘプタン中20〜50%酢酸エチル)による精製によってベンジル 4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレート(14.5、98%)を無色油状物として得た。
ベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
ベンジル 4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレート(10.0g、33.2mmol)および酢酸アンモニウム(6.16g、80mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(10mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(2.57g、3.50mL、31mmol)で処理した。室温で14日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC精製(100gカラム、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)によってベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを無色油状物(8.2g、56%)として得た。
ベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(306mg、0.77mmol)およびクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(258mg、0.39mmol)の無水THF(30mL)溶液を4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.48g、1.67mL、11.6mmol)で1回で処理した。15分間攪拌後、溶液を5℃に冷却し(氷水バッチ)、ベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.42g、7.70mmol)で1回で処理した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に昇温させた。2時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で反応停止させ、酢酸エチル(2x150mL)を使用して抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC精製(100gカラム、ヘプタン中40〜80%酢酸エチル)によってベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを無色油状物(3.10g、収率71%)として得た。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
100mL丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、メタノール(40mL)中ベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0g、5.25mmol)をアルゴン(溶液に吹き込む)で脱気し、続いてパラジウム(25mg、活性炭上で10重量%、湿式、DegussaタイプE101 NE/W)で処理した。10分間吹き込みを続けた後、アルゴンを遅い水素流で置き換えた。1.5時間後、反応は完了し(出発原料の消失について反応をTLC(ヘプタン中50%酢酸エチル)でモニタリング。Rf 0.3)、溶液をアルゴンで掃流し、セライト545を通じて濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、収集した溶媒を蒸発させて粗2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(2.20g 96%)を得て、これをさらに精製せずに使用した(ボロン酸保護基の損失を伴う生成物を約10%含有した)。
2-アセトアミド-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(480mg、1.10mmol)およびベンズアルデヒド(138mg、131μL、1.30mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)溶液を20分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(420mg、2.20mmol)で処理した。5時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応停止させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x40mL)で抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC精製(25gカラム、ジクロロメタン中1〜10%メタノール)によって2-アセトアミド-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを無色油状物(538mg、93%)として得て、これを後続の工程に直ちに使用した(生成物の約10%はボロン酸が脱保護されていた)。
2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸
2-アセトアミド-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(510mg、0.97mmol)の6N HCl(15mL)溶液を緩やかな還流に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x25mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これをHPLC(水中5〜95%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、脱イオン水(15mL)中に再溶解させ、液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸(210mg、62%)をその二塩酸塩および三水和物として得た。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程5からの中間体(2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド)を工程7に記載のように直接脱保護した以外は実施例87-Aに記載の合成を使用して2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-クロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-イソペンチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてイソペンタナール(3-メチルブタナール)をアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-イソペンチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-フルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において1-ナフトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において2-ナフトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてプロピオンアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-フェニルプロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-2-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6においてベンゾ[b]チオフェン-3-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
3-((4-(1-アミノ-5-ボロノ-1-カルボキシペンチル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸二塩酸塩の調製
工程6においてtert-ブチル 3-ホルミルベンゾエートをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で3-((4-(1-アミノ-5-ボロノ-1-カルボキシペンチル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸二塩酸塩を調製する。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程6において3-ホルミルベンゾニトリルをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
本発明の式Iおよび式IIの化合物は、アルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはこれらの酵素の組み合わせの発現または活性を阻害するために有用である。アルギナーゼファミリーの酵素は、シグナル伝達分子一酸化窒素(一酸化窒素(NO))の前駆体であるL-アルギニンの生理的レベルを制御する上で、ならびに、重要な生理的シグナルトランスデューサーである特定のポリアミンの前駆体であるL-オルニチンのレベルを制御する上で、重要な役割を果たす。
若年マウス対高齢マウスで陰茎中のアルギナーゼ活性に差があるという観察は、アルギナーゼが勃起不全(ED)に役割を果たし得るという結論を導いた。この文脈において、Championら(Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292:340-351, (2006)およびBiochem. and Biophys. Research Communications, 283:923-27, (2001))は、高齢マウスにおけるmRNA発現レベルおよびアルギナーゼタンパク質の増大を構成的活性型NOSの活性の減少と共に観察した。
アルギニン代謝の改変が肺高血圧症の発病に関与していると主張されている(Xu et al., FASEB J., 18:1746-48, 2004)。この主張は、アルギナーゼII発現およびアルギナーゼ活性が、クラスI肺高血圧症を有する患者の肺外植片に由来する肺動脈内皮細胞中で著しく上昇しているという発見に部分的に基づく。
Xu, W. et al., FASEB 2004, 14, 1746-8は、血圧制御におけるアルギナーゼIIの基礎的役割を主張した。この文脈では、高血圧動物において、高血管アルギナーゼレベルは血管一酸化窒素(NO)の同時の減少に相関している。例えば、遺伝的に高血圧症に罹患しているラット(すなわち自然発症的に高血圧のラット)において、アルギナーゼ活性の上方制御は血圧上昇よりも先に起こるが、降圧薬ヒドララジンの投与によって血圧は低下し、血管アルギナーゼの発現レベルは減少し、アルギナーゼ活性と血圧との間の強い相関が示された(Berthelot et al. Life Sciences, 80:1128-34, (2008))。自然発症的に高血圧の動物において、公知のアルギナーゼ阻害剤Nω-ヒドロキシ-nor-L-アルギニン(nor-NOHA)の同様の投与によって、血圧が低下し、血流量および血圧に対する抵抗血管の血管応答が改善され、これにより、高血圧症を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤が注目された(Demougeotら(J. Hypertension, 26:1110-18, (2008))。
アルギナーゼ活性は、喘息における気道過敏にも関連している。例えば、ヒト喘息対象、ならびに急性および慢性喘息に罹患するマウスにおいてアルギナーゼIは上方制御され、一方、アルギナーゼIIおよびNOSアイソフォームのレベルは不変のままである(Scott et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 296:911-920 (2009))。さらに、マウス慢性モデルにおける中枢気道のメタコリン誘発応答性は、アルギナーゼ阻害剤S-(2-ボロノエチル)-L-システインの投与時に減弱された。慢性喘息を有するヒトおよびマウスにおけるARG Iの発現プロファイル間の類似性は、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物が、喘息を処置するための候補治療薬であることを示している。
アルギナーゼ活性は自己免疫性炎症にも関連している(Chen et al., Immunology, 110:141-148, (2003))。著者らは、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を経験した動物からのマウス脊椎細胞中のARG I遺伝子の発現レベルの上方制御を同定した。しかし、アルギナーゼ阻害剤アミノ-6-ボロノヘキサン酸(ABH)の投与によって、対照動物よりもはるかに軽度の形態のEAEを発症する動物が生じた。これらの結果は、自己免疫性脳脊髄炎を処置するためのアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。
また、アルギナーゼ阻害が虚血再灌流の間に心保護的役割を果たすと示唆されている。より具体的には、アルギナーゼの阻害は、NOS活性および結果としての一酸化窒素(NO)のバイオアベイラビリティに依存し得る機構によって、心筋梗塞に対して保護する(Pernowら(Cardiovascular Research, 85:147-154 (2010))。
アルギナーゼI多型は、心筋梗塞に関連していると共に、粥状動脈硬化および他の冠動脈疾患の信頼できる指標であると考えられる頸動脈内中膜複合体厚を発達させる危険性の増大に関連している(Brousseauら(J. Med Genetics, 44:526-531, (2007))。アルギナーゼ活性の増大によって、粥状動脈硬化巣の基質成分および細胞成分の形成を促進することに生化学的に関与するオルニチンのレベルが上昇する。前掲論文。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬として役立ち得る。Berkowitzら(Circulation Res. 102, (2008))は、粥腫および粥状動脈硬化の形成におけるARGIIの役割を示唆した。粥腫形成に伴うLDLPの酸化は、内皮細胞中でアルギナーゼ活性を増大させ、一酸化窒素(NO)レベルを低下させる。特に、ARGIIレベルは粥状動脈硬化マウスにおいて上昇しており、これは粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割を示している。
また、アルギニン/一酸化窒素(NO)経路は、例えば臓器移植後の免疫応答において役割を果たし得る。例えば、同所性の肝移植片の再灌流が、移植片中のアルギナーゼ活性の上方制御によるオルニチンレベルの著しい増大を引き起こすと仮定された(TsikasらNitric oxide, 20:61-67, (2009))。移植片中の加水分解性およびタンパク分解性酵素のレベルの上昇によって、移植された臓器にとって比較的好ましくない結果が生じ得る。したがって、アルギナーゼ酵素を阻害することは、移植の結果を改善するための代替的治療手段を提示し得る。
アルギナーゼは、乾癬の発病において役割を果たすと示唆されている。例えば、ARG Iは過剰増殖性乾癬において高度に発現しており、実際、D. Bruch-Gerharz et al. American Journal of Pathology 162(1) (2003) 203-211が仮定するように、共通の基質L-アルギニンをめぐって競合することで、細胞増殖阻害剤である一酸化窒素(NO)の下方制御の原因となる。Abeyakirthiら(British J. Dermatology, (2010))およびBerkowitzら(WO/2007/005620)による比較的最近の研究は、乾癬ケラチノサイト中の低一酸化窒素(NO)レベルの発見を裏付けている。Abeyakirthiらは、乾癬ケラチノサイトが不十分に分化され、過剰増殖性であることを発見した。不十分な分化は、NOSの不十分な発現を理由とするのではなくむしろ基質L-アルギニンをめぐってNOSと競合するアルギナーゼの過剰発現を理由とする、低一酸化窒素(NO)レベルにより生じると仮定された。したがって、アルギナーゼの阻害は乾癬の治療的軽減を与え得る。
正常な生理的条件下で、一酸化窒素(NO)は創傷治癒を促進する上で重要な役割を果たす。例えば、Hulstら(Nitric Oxide, 21:175-183, (2009))は、創傷治癒におけるARGIおよびARG IIの役割を研究した。傷害の直後に、治癒に重要である血管新生および細胞増殖を促進するために組織一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることが望ましい。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、組織一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることから、創傷を処置するための治療薬として使用され得る。創傷を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の使用に対するさらなる裏付けはSouthら(Experimental Dermatology, 29:664-668 (2004))が示し、Southらは皮膚びらんおよび疱疹などの慢性創傷におけるアルギナーゼIの5倍の増大を発見した。
嚢胞性線維症(CF)は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子の変異により引き起こされる多システム障害である。CFの一般的な症状は、持続性肺感染症、呼吸困難、膵機能不全、および汗中の塩化物イオンレベルの上昇である。CFは未処置の場合に致死的であることがあり、粘液蓄積および粘液線毛クリアランス減少により生じる肺疾患が主な病因および死因である。
本発明の化合物の別の治療用途は、ドナーから臓器がレシピエントに移植される部位までの輸送の間に臓器を保護することである。ある期間の温虚血(保存媒体で洗い流すまでのドナーからの時間)および冷虚血(低体温保存)への移植臓器の曝露による虚血再灌流傷害(IR)は、移植手術を経験する患者においてしばしば観察される。虚血再灌流傷害(IR)、ならびにこれに伴う原発性移植片機能不全および/または急性もしくは慢性拒絶反応は、L-アルギニン/NO経路の細胞活性の改変によって生じる。
リーシュマニア症は原虫により引き起こされ、皮膚リーシュマニア症(すなわち、色素脱失した小結節を引き起こす皮膚感染症)および内臓リーシュマニア症(より重症で内臓を冒す)として現れる。発病に必須である細胞ポリアミンの合成について寄生虫がアルギナーゼに依存することから、アルギナーゼは疾患進行において役割を果たすと仮定される。したがって、アルギナーゼの阻害は、細胞寄生虫負荷を減少させ、一酸化窒素(NO)レベルの増大を促進することで寄生虫クリアランスを増強する。Liew FY et al. Eur J Immunol 21 (1991) 2489、Iniesta V et al. Parasite Immunol. 24 (2002) 113-118およびKane MM et al. J. Immunol. 166 (2001) 1141-1147を参照。したがって、式Iまたは式IIの化合物を、リーシュマニア症を処置するための治療薬として使用することができる。
MDSCは、いくつかの経路、例えば、微小環境へのアルギナーゼ1放出を介したL-アルギニン欠乏(Rodriguez 2009 Cancer Res)、MHC拘束性の抑制(Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, Kinarsky L, Sherman S, Kang L, Herber DL, Schneck J, Gabrilovich DI., Nat Med. 2007, 13, 828-35)、T制御細胞の誘導(Serafini P, Mgebroff S, Noonan K, Borrello I., Cancer Res. 2008,68, 5439-49)およびIL10の産生(Rodrigues JC, Gonzalez GC, Zhang L, Ibrahim G, Kelly JJ, Gustafson MP, Lin Y, Dietz AB, Forsyth PA, Yong VW, Parney IF., Neuro Oncol. 2010, 12, 351-65)(Sinha P, Clements VK, Bunt SK, Albelda SM, Ostrand-Rosenberg S., J Immunol. 2007, 179, 977-83)を通じた免疫応答を制限する強力な免疫調節物質である。
ヘリコバクター・ピロリ(ピロリ菌)は、ヒト胃粘膜にコロニー形成するグラム陰性菌である。細菌コロニー形成は、急性または慢性胃炎を導くことがあり、消化性潰瘍疾患および胃がんに高度に関連している。ピロリ菌およびマクロファージの共培養液にL-アルギニンを加えることでピロリ菌の一酸化窒素(NO)媒介性死滅が増大したという観察(Chaturvedi R, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT., Infect Immun. 2007, 75, 4305-15)は、一酸化窒素(NO)合成に必要な遊離アルギニンをめぐって細菌アルギナーゼがマクロファージアルギナーゼと競合するという仮説を裏付けている。Gobert AP, McGee DJ, Akhtar M, Mendz GL, Newton JC, Cheng Y, Mobley HL, Wilson KT., Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98, 13844-9を参照。L-アルギニンは、T細胞活性化、および感染細胞からの細菌の速やかなクリアランスに必要である。遊離L-アルギニンのプールをインビボで枯渇させることで、ピロリ菌は、T細胞上でのアルギニン誘発CD3ζ発現を減少させ、T細胞の活性化および増殖を妨げる。Zabaleta J, McGee DJ, Zea AH, Hernandez CP, Rodriguez PC, Sierra RA, Correa P, Ochoa AC., J Immunol. 2004, 173, 586-93を参照。
鎌状赤血球症(SCD)、または鎌状赤血球貧血、または小鎌状赤血球は、異常で強固な鎌の形状をとる赤血球を特徴とする遺伝的血液障害である。鎌状であることで、細胞の可動性は減少し、合併症の危険性は増大する。循環中の反応性酸素種(ROS)の濃度の増大によって、血液細胞の付着およびNOの消費が引き起こされ、これによって不十分な血管拡張または血管が血管拡張をすることの不可能性が生じる。SCDにおける血管拡張をすることの不可能性と血液細胞の付着の増大とによって、血管閉塞性発作および疼痛が生じる。
HIVは、CD4+ヘルパーT細胞に感染するウイルスにより引き起こされるものであり、感染した個人を日和見感染症に罹患させる重症のリンパ球減少症を引き起こす。HIV感染症に対抗するために抗レトロウイルス治療(ART)が広範に使用されているが、抗レトロウイルス薬の広範な使用によってHIVの耐性株が発生している。
慢性B型肝炎感染症は、感染体液との接触により伝染するウイルス性疾患である。慢性HBV感染症は、肝炎および黄疸を特徴としており、未処置のままの場合は肝硬変を引き起こすことがあり、肝硬変は進行して肝細胞がんを形成することがある。しかし、現在使用されている抗ウイルス薬は、慢性HBV感染症に対する低い有効性を示す。慢性HBV感染症を有する患者の血清および肝臓ホモジネートは、アルギニンレベルの減少およびアルギナーゼ活性の増大を示す。さらに、感染患者では、アルギナーゼ活性の増大は、IL-2産生およびCD3z発現の減少を伴う細胞毒性Tリンパ球(CTL)応答の低下に相関している。
アルギナーゼ阻害と各種疾患および状態の治療とを関連づける豊富なエビデンスにもかかわらず、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物は限られた数しか知られていない。したがって、本発明は、上記でより一般的に記載のそのような疾患または状態に罹患する対象を処置する上で有用な化合物およびそれらの薬学的組成物を提供する。
公表されたプロトコールに記載のエクスビボアッセイにより証明されたように、本発明の化合物はヒトアルギナーゼI(ARG I)およびアルギナーゼII(ARG II)を阻害する(Baggio et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416)。このアッセイは、アルギナーゼ活性を50%減少させるために必要な阻害剤の濃度(IC50)を規定した。
式Iおよび式IIの化合物によるアルギナーゼI(ARG I)およびアルギナーゼII(ARG II)の阻害を分光測定によって530nmで追跡する。キュベット中で、試験すべき化合物をその終濃度の50倍の初濃度でDMSOに溶解させる。130mM NaClを含有する0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)を含み、卵白アルブミン(OVA)が濃度1mg/mlで加えられたアッセイ緩衝液90μl中で、ストック溶液10μlを希釈する。OVA 1mg/mlを含有する100mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中でアルギナーゼIおよびIIの溶液を調製することで、終濃度100ng/mlのアルギナーゼストック溶液を得る。
a効力の順序(最高 - 最低): 1 = 0.1nM〜250nM; 2 = 251nM〜1000nM; 3 = 1001nM〜2000nM; 4 = 2001nM〜5000nM; および5 = 5001nM超。
a効力の順序: 1 = 0.1nM〜250nM; 2 = 251nM〜1000nM; 3 = 1001nM〜2000nM; 4 = 2001nM〜5000nM; および5 = 5001nM超。
上記のように、本発明の化合物は、アルギナーゼ酵素によって部分的に制御される一酸化窒素(NO)レベルによって影響される種々の障害および状態の処置および予防に有用である。化合物は、そのような処置および予防における有効性について、標準化インビボ試験におけるそれらの性能によって評価される。有効性を評価するためのインビボモデルが、この目的のために以下に記載のように開発される。
Wingard C, Fulton J, and Husain S, J Sex Med 4: 348-363, 2007に記載のプロトコールによる陰茎勃起応答の測定によって評価されるように、本発明の化合物は、EDを処置するための候補治療薬である。以下の表3は勃起応答を提示する。
Claims (31)
- 式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体:
式中、
R1は、-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは、水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-S(O)2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
(A) R2は、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルケニル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rfからなる群より選択され;
uおよびvはそれぞれ独立して0または1であり、u+v≧1であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5または6であり、m+n≧1であり;
XおよびYは独立して-NH、-O-および-S-からなる群より選択され;
Rfは、H、ヒドロキシル、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C14)アリールからなる群より選択され;かつ
R5は、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
あるいは、
(B) R2は、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレン-であり、かつ
R5はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、あるいは、
R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し;
Dは-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -であり;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''から選択される部分Qで置き換えられていてもよく;あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員で置き換えられてもよく;
ただし、Dは、O、NR'、S、SOおよびSO 2 から選択される2個の隣接する部分Qを含有せず;
任意のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレンは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択され、
R'およびR''はそれぞれ独立してH、(C1〜C8)アルキルおよび(C3〜C6)アリールからなる群より選択され;かつ
任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-OH、オキソ、-COOH、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、-CN、-NO2、-NH2、(C1〜C6)アルキル-S-、(C3〜C14)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、-C(O)NH-(C1〜C6)アルキル、-NHC(O)-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい。 - Dがブチレンであり、かつR1が-OHである、請求項1記載の化合物。
- (A) R2が、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルケニル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、および-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rfからなる群より選択され;かつ
R3およびR4がそれぞれ水素であり、
あるいは、
(B) R2が(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレン-であり、かつ
R3、R4およびR5がそれぞれ水素である、
請求項2記載の化合物。 - R2が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-および-(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rfからなる群より選択され、かつ
R5が、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択される、
請求項3記載の化合物。 - R2が、-(C1〜C6)アルコキシ、-(C1〜C6)アルキルおよび-OHからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレンである、請求項4記載の化合物。
- R2が(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-である、請求項4記載の化合物。
- 式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体:
式中、
R6は、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは、水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-S(O)2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R7は、H、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
Xは、(C3〜C14)-シクロアルキレンおよび(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され;
Yは、H、(C1〜C14)アルキル、-NR'R''、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)-シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-からなる群より選択され;
Mは、結合、-(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され;
R8およびR9は独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリールおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し;
該環は、シクロアルキル環、複素環または芳香環と縮合していてもよく;
Dは、-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -であり;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''から選択される部分Qで置き換えられていてもよく;あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員で置き換えられてもよく;かつ
ただし、Dは、O、NR'、S、SOおよびSO2 から選択される2個の隣接する部分Qを含有せず;
R'およびR''は独立してH、(C1〜C8)アルキル、-C(O)-(C1〜C8)アルキレン、置換されていてもよい(C3〜C6)アリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C1〜C6)アミノアルキル、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレンおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-およびNR'R''C(O)-からなる群より選択される。 - Dがブチレンであり、R6が-OHであり、かつR7、R8およびR9がそれぞれ水素である、請求項9記載の化合物。
- Xが(C3〜C14)-シクロアルキレンであり、かつMが、結合、-(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され、かつYが-NR'R''である、請求項9記載の化合物。
- Xが(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンであり;
Mが、結合、-(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され;かつ
Yが(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリールおよび(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレンからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。 - 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体の使用。
- 対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のため医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体の使用。
- 疾患または状態が、心血管障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害および溶血性障害からなる群より選択される、請求項17記載の使用。
- 疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、粥状動脈硬化、ペロニー病、勃起不全、肝血流量減少障害および脳血管攣縮からなる群より選択される心血管障害である、請求項18記載の使用。
- 疾患または状態が肺障害である、請求項18記載の使用。
- 疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症である、請求項19記載の使用。
- 疾患または状態が勃起不全である、請求項19記載の使用。
- 疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息からなる群より選択される、請求項20記載の使用。
- 疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症(PNH)、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血およびグッドパスチャー症候群からなる群より選択される自己免疫障害である、請求項18記載の使用。
- 疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、請求項18記載の使用。
- 疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、請求項18記載の使用。
- 疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、請求項18記載の使用。
- 疾患または状態が、腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、線維症、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病およびシャーガス病からなる群より選択される、請求項18記載の使用。
- 疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される、請求項28記載の使用。
- 疾患または状態が、がんである、請求項17記載の使用。
- がんが、腎細胞がん、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、皮膚がん、肺がん、卵巣がんまたは胃がんである、請求項30記載の使用。
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