JP5993459B2 - アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療用途 - Google Patents
アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5993459B2 JP5993459B2 JP2014537234A JP2014537234A JP5993459B2 JP 5993459 B2 JP5993459 B2 JP 5993459B2 JP 2014537234 A JP2014537234 A JP 2014537234A JP 2014537234 A JP2014537234 A JP 2014537234A JP 5993459 B2 JP5993459 B2 JP 5993459B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disease
- condition
- arginase
- disorders
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 title claims description 118
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 title claims description 118
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 28
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 153
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 119
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 91
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 27
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 22
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 22
- 101710186578 Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 21
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 21
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 21
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 19
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 18
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 18
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 17
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 15
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 14
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 12
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 10
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 10
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 9
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022806 beta-thalassemia major Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027527 Microangiopathic haemolytic anaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 claims description 5
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 5
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims description 5
- 108700014121 Pyruvate Kinase Deficiency of Red Cells Proteins 0.000 claims description 5
- 208000003441 Transfusion reaction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009601 hereditary spherocytosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017262 paroxysmal cold hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 claims description 4
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 4
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims description 4
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027006 Tonsillar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 135
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 description 116
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 95
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 80
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 230000008569 process Effects 0.000 description 58
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 55
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 33
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 20
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 15
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 13
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 0 C*CCCCC([C@](C1)C[C@]1NCCCC(C)=CC(F)=C(C=C)F)(C(O)=O)N Chemical compound C*CCCCC([C@](C1)C[C@]1NCCCC(C)=CC(F)=C(C=C)F)(C(O)=O)N 0.000 description 11
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCC1 LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 8
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 8
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- RLJNTTRSMCESSH-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[2-(5-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]-2-(methylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(CCC(CCCCB(O)O)(NC)C(O)=O)CCC2=C1Cl RLJNTTRSMCESSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710129000 Arginase-1 Proteins 0.000 description 4
- 102100021723 Arginase-1 Human genes 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006058 Ugi-reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC=C JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OLLZXQIFCRIRMH-UHFFFAOYSA-N n-methylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)NC OLLZXQIFCRIRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- GNRWUPLMWSIERG-MSOLQXFVSA-N (1r,3s)-3-[(4-phenylphenyl)methylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CC[C@@H]1NCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 GNRWUPLMWSIERG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 3
- JDIYUDLRWYVIFN-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(NCC[C@@](CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2=C1 JDIYUDLRWYVIFN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNOXVESQYIKGFF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(CCCCBr)OC1(C)C JNOXVESQYIKGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSNVPKWJELUHJD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodobutyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(CCCCI)OC1(C)C JSNVPKWJELUHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IENOFRJPUPTEMI-UHFFFAOYSA-N 3-oxocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)C1 IENOFRJPUPTEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTYOBNBVRQAUCH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methoxy-n-methylbutanamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCCCl OTYOBNBVRQAUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTFIPAQBXOKFHA-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethyl]-2-(methylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(CCC(CCCCB(O)O)(NC)C(O)=O)CC2=C1 RTFIPAQBXOKFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 101000752037 Homo sapiens Arginase-1 Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053089 human ARG1 Human genes 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XEFSCHNZUSHGCH-RPBOFIJWSA-N tert-butyl n-[(1s,3r)-3-pent-4-enoylcyclopentyl]-n-[(4-phenylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H]1C[C@@H](CC1)C(=O)CCC=C)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XEFSCHNZUSHGCH-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPHXMIFBHPZTCL-RTWAWAEBSA-N (1r,3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[(4-phenylphenyl)methyl]amino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H]1C[C@@H](CC1)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HPHXMIFBHPZTCL-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- FPYITPAXHJSSOY-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]hexanoic acid Chemical compound OCCN(CC)CC[C@@](N)(C(O)=O)CCCCB(O)O FPYITPAXHJSSOY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXFDJWMFCAEGED-UHFFFAOYSA-N 1-chlorocycloocta-1,5-diene;iridium Chemical class [Ir].ClC1=CCCC=CCC1 ZXFDJWMFCAEGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPARKIGTMWFVNU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooct-7-en-4-one Chemical compound ClCCCC(=O)CCC=C VPARKIGTMWFVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- WAEGJWBLQDMTOS-ILNNRZJHSA-N 2-acetamido-N-tert-butyl-2-[(1R,5S)-8-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound CC(=O)NC(CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1)(C1C[C@@H]2CC[C@H](C1)N2Cc1ccc(Cl)cc1)C(=O)NC(C)(C)C WAEGJWBLQDMTOS-ILNNRZJHSA-N 0.000 description 2
- NSFSBAYNRXNVHG-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-(3,3-dimethoxycyclobutyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound C1C(OC)(OC)CC1C(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(C)=O)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 NSFSBAYNRXNVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKEHCDFSAJLFCC-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-(3-chloropropyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound ClCCCC(NC(=O)C)(C(=O)NC(C)(C)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LKEHCDFSAJLFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVPQUPXVIWXENB-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-(3-oxocyclobutyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound C1C(=O)CC1C(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(=O)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JVPQUPXVIWXENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLCHUMWHATUNEU-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-[3-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-formamidocyclobutyl]hex-5-enamide Chemical compound C1C(C(CCC=C)(NC(=O)C)C(=O)NC(C)(C)C)CC1(NC=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FLCHUMWHATUNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYJQACLSYFMHQK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[3-amino-3-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC1(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 FYJQACLSYFMHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMDYCNXHRRHMAG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[3-amino-3-[(4-chlorophenyl)methyl]cyclobutyl]-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC1(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 GMDYCNXHRRHMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXBYEQISFHBUQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(N)(C(O)=O)CCCN1CCCC1 ZXBYEQISFHBUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAIUNHCJFOTQGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[3-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1 CAIUNHCJFOTQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSUJUSHIUHFLJY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[3-(5-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCC(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CCC2=C1Cl LSUJUSHIUHFLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARDWWKALWVMWKW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[8-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2CCC1N2CC1=CC=C(F)C(F)=C1 ARDWWKALWVMWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGJIVJFBLBWFEH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-borono-2-[8-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]hexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2CCC1N2CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 IGJIVJFBLBWFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLCBXWHHAZRVRQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FLCBXWHHAZRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIBHWLKAALCSRU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC(C=O)=C1 JIBHWLKAALCSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEJCKYDTANUAGV-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-formamidocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC1(NC=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CEJCKYDTANUAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLQBHCYLEQJWCE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC(C=O)=C1 JLQBHCYLEQJWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRMAJSVRVQFCC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RZRMAJSVRVQFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OHOZWCJUZQXMAW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC=C2Cl OHOZWCJUZQXMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELNTMYPDOVRPP-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-(methylamino)-2-[2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCN1CCC(C)CC1 RELNTMYPDOVRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 2
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 description 2
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LISJXDSGLWWOAV-QKSYQBNISA-N N1([C@@H]2CC[C@H]1CC(C2)C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 Chemical compound N1([C@@H]2CC[C@H]1CC(C2)C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LISJXDSGLWWOAV-QKSYQBNISA-N 0.000 description 2
- CTRAPHGWOBWVNW-IRWCKZJRSA-N N1([C@@H]2CC[C@H]1CC(C2)C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound N1([C@@H]2CC[C@H]1CC(C2)C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CTRAPHGWOBWVNW-IRWCKZJRSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 2
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ICHAQIIEBJVEBW-HXUWFJFHSA-N methyl (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(2-oxoethyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@](C(=O)OC)(CC=O)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ICHAQIIEBJVEBW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- WJRQXPLHHGJDBM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-pent-4-enoylcyclobutyl]formamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1(NC=O)CC(C(=O)CCC=C)C1 WJRQXPLHHGJDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 2
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- MLLSSTJTARJLHK-UHNVWZDZSA-N (1r,3s)-3-azaniumylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound N[C@H]1CC[C@@H](C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-KNVOCYPGSA-N (1r,5s)-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CC[C@@H]2CC[C@H]1N2 DGGKXQQCVPAUEA-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- MLLSSTJTARJLHK-CRCLSJGQSA-N (1s,3r)-3-azaniumylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound N[C@@H]1CC[C@H](C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- OAEJODVYVOAOPH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1F OAEJODVYVOAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZVBKDEYOIYGK-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-amino-6-borono-2-[2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(CC[C@@](CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2=C1 LHZVBKDEYOIYGK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FDKMUPUVRXZONH-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-6-borono-2-propan-2-ylhexanoic acid Chemical compound CC(C)[C@](N)(C(O)=O)CCCCB(O)O FDKMUPUVRXZONH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propylamino)propan-1-one Chemical compound CCCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWYRVRUKOETED-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCC(C=O)CC1 WHWYRVRUKOETED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBVDBDZSOJGPB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2OCCC2=C1 WEBVDBDZSOJGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJDYUOVXFOHQH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(CC=O)C(Cl)=C1 MMJDYUOVXFOHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHWWIIMNHDKDC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(CC=O)C=C1F PCHWWIIMNHDKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCRCQJNMXARNMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-1,3,2-benzodioxaborole Chemical compound C1=CC=C2OB(CCCCBr)OC2=C1 OCRCQJNMXARNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBHAVWDSJLCAS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O IRBHAVWDSJLCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSBTGUDEHRZTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O UUSBTGUDEHRZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQECTXJZJBCUSB-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-N-tert-butylhex-5-enamide Chemical compound C(C)(=O)NC(C(=O)NC(C)(C)C)CCC=C JQECTXJZJBCUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVLWONHAWIAPS-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-(3,3-dimethoxycyclobutyl)hex-5-enamide Chemical compound COC1(OC)CC(C(CCC=C)(NC(C)=O)C(=O)NC(C)(C)C)C1 GNVLWONHAWIAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVSWYXLXWIBKJ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-(3-chloropropyl)hex-5-enamide Chemical compound ClCCCC(NC(=O)C)(CCC=C)C(=O)NC(C)(C)C AGVSWYXLXWIBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBCXSXGUPHINZ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butyl-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexanamide Chemical compound C1CCCN1CCCC(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(=O)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JRBCXSXGUPHINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPDHPEMJKHGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-boronohexanoic acid Chemical compound C1C(C(CCCCB(O)O)(N)C(O)=O)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 PAJPDHPEMJKHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKZKZBNKMWTMP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;diphenylmethanone Chemical compound NCC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RZKZKZBNKMWTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKKMXCOJQIYAH-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-6-boronohexanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCB(O)O HFKKMXCOJQIYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTAEWVBVHSDLX-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 GTTAEWVBVHSDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQLUDRWODFAGL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CC=CC(C=O)=C1 IEQLUDRWODFAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBUKICCRIMBVQV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-5-fluorophenyl)propanal Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(CCC=O)=C1 ZBUKICCRIMBVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYDCJYMOBKHTK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC(C=O)=C1 IVYDCJYMOBKHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESYMOTVAPZENT-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC1(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NESYMOTVAPZENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAJLHYZMTYVILB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanal Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCC=O)C=C1 RAJLHYZMTYVILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRHDPLDDGUSDX-UHFFFAOYSA-N 3-benzamido-3-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PLRHDPLDDGUSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VCFBQGZGJHVQHV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(2-fluoro-5-methylphenyl)benzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(F)C(C=2C(=CC(C=O)=CC=2)F)=C1 VCFBQGZGJHVQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQCVUKNTUVVLJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(2-fluorophenyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1F HSQCVUKNTUVVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUVCVSYGMEDOE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(4-fluorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1F LKUVCVSYGMEDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFKVFLWRKZSPM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-phenylbenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BBFKVFLWRKZSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKSIUOALVIACE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KFKSIUOALVIACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNCC1 IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHCCNFNERMONFB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenyl)-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1F YHCCNFNERMONFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCXBCYVCDPFEU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C=O)C=C1 BLCXBCYVCDPFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSBBEPLVIKYJRP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2,3-difluorobenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(F)=C(F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XSBBEPLVIKYJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXRNWGOUWCZLGW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=C(C=O)C(F)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 FXRNWGOUWCZLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCNCC1 VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DHARILAASAAGJJ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 DHARILAASAAGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHNCPCUPOPMDY-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1CCCCC1 KUHNCPCUPOPMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZUCGZVKZDBILP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=C(C=O)C2=C1 LZUCGZVKZDBILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[2-(5-methoxy-2-nitrosophenyl)ethyl]-1-nitrosobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=O)C(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)N=O)=C1 YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXMWDBBUJWOV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)CCC1C1=CC=CC=C1 IMLXMWDBBUJWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFWJEXWKQDOJL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=CC2=C1C=O JJFWJEXWKQDOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBNAUPKKVKVTC-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[2-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-(methylamino)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCN1CCC(C)(C)CC1 YHBNAUPKKVKVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLPIKSMXUAJGX-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]ethyl]-2-(methylamino)hexanoic acid Chemical compound OB(O)CCCCC(NC)(C(O)=O)CCNCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SXLPIKSMXUAJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMIYOGPRQSZQW-UHFFFAOYSA-N 6-borono-2-[2-[4-(4-chlorophenyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-(methylamino)hexanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(CCCCB(O)O)(NC)C(O)=O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 XSMIYOGPRQSZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWDMDOSKSDLXEH-UHFFFAOYSA-N 6-phenylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound N1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HWDMDOSKSDLXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQGEQSXFDKAPY-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C=O)C=C3CC2=C1 MNQGEQSXFDKAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- MDEFPFYUTKREIN-UHFFFAOYSA-N B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)CCCCC(C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)C Chemical compound B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)CCCCC(C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)C MDEFPFYUTKREIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKNWJNMPADDRY-UHFFFAOYSA-N B1CCCO1 Chemical compound B1CCCO1 KZKNWJNMPADDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PIRMPWUXKSOPHW-UHFFFAOYSA-N C=CCCC(C1CCCC1)=O Chemical compound C=CCCC(C1CCCC1)=O PIRMPWUXKSOPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQYYMXNZSYNCI-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC(=CCC=C)C(=O)NC(C)(C)C Chemical compound CC(=O)NC(=CCC=C)C(=O)NC(C)(C)C XWQYYMXNZSYNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMTSFKUBOPZYFI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(CC1)(C2)NC1CC2C(N(C)OC)=O Chemical compound CC(C)(C)C(CC1)(C2)NC1CC2C(N(C)OC)=O DMTSFKUBOPZYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011668 Cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000034706 Graft dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000792835 Homo sapiens Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101100021847 Homo sapiens LPXN gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150017040 I gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100032755 Leupaxin Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBHCUDVWOTEKO-VKHMYHEASA-N Nomega-hydroxy-nor-l-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCNC(=N)NO KOBHCUDVWOTEKO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000170916 Paeonia officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004530 Primary Graft Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTJHLDXXJHAZTN-BYPYZUCNSA-N S-(2-boronoethyl)-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCCB(O)O OTJHLDXXJHAZTN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040840 Skin erosion Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108010051753 Spermidine Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100037616 Spermine synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010071698 Spermine synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VYMCYRPQICLHKC-WCCKRBBISA-N acetic acid;(2s)-2-amino-5-[[amino-(hydroxyamino)methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NO VYMCYRPQICLHKC-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- YMNKUHIVVMFOFO-UHFFFAOYSA-N anthracene-9-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 YMNKUHIVVMFOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000036778 atheroma formation Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N azane;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound N.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)bismuthanyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Bi+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CNKNUUVGERDVPO-UHFFFAOYSA-N butyl morpholine-4-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCOCC1 CNKNUUVGERDVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- CHNARWNKXNPXOU-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethoxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(OC)(OC)C1 CHNARWNKXNPXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVRJTZEJXUGEM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-chlorophenyl)-3-[methoxy(methyl)carbamoyl]cyclobutyl]benzamide Chemical compound C1C(C(=O)N(C)OC)CC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JLVRJTZEJXUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQDXUYQTHVJMC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-acetamido-1-(tert-butylamino)-1-oxo-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)hexan-2-yl]-1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]benzamide Chemical compound C1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1C(C(=O)NC(C)(C)C)(NC(=O)C)CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 VVQDXUYQTHVJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDPBDJFDNRJJL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-acetamido-1-(tert-butylamino)-1-oxohex-5-en-2-yl]-1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]benzamide Chemical compound C1C(C(CCC=C)(NC(=O)C)C(=O)NC(C)(C)C)CC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JQDPBDJFDNRJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000082 organ preservation Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DPEHLLVXDRGPSJ-CYXNTTPDSA-N tert-butyl (3r,5r,6s)-2-oxo-5,6-diphenyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C([C@H]1N([C@@H]([C@@H](OC1=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)CCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 DPEHLLVXDRGPSJ-CYXNTTPDSA-N 0.000 description 1
- RQBSVZLMTABKNG-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (3s)-3-formyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H](C=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 RQBSVZLMTABKNG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZAEHCBZVNZODAM-PKTZIBPZSA-N tert-butyl N-[(1S,3R)-3-[methoxy(methyl)carbamoyl]cyclopentyl]-N-[(4-phenylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N([C@@H]1C[C@@H](CC1)C(N(C)OC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)=O ZAEHCBZVNZODAM-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- WJFJKSFLZSZJLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-pent-4-enoylcyclobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC(C(=O)CCC=C)C1 WJFJKSFLZSZJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
アルギナーゼは各種の病理学的状態に関係している。これらとしては勃起不全、肺高血圧症、高血圧症、アテローム動脈硬化症、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患状態におけるアルギナーゼ酵素の作用機序は依然として進行中の研究の主題だが、いくつかの研究は、病理学的疾患状態の間にアルギナーゼ酵素がしばしば上方制御されることを示唆している。
[本発明1001]
以下の表より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
。
[本発明1002]
(i) 治療有効量の本発明1001の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと;
(ii) 薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。
[本発明1003]
細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と、本発明1001の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1004]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の本発明1001の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1005]
疾患または状態が、心血管障害、性障害、創傷治癒障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害、および溶血性障害からなる群より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症からなる群より選択される心血管障害である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症(PAH)である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
疾患または状態が心筋梗塞またはアテローム動脈硬化症である、本発明1006の方法。
[本発明1009]
疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および喘息からなる群より選択される肺障害である、本発明1005の方法。
[本発明1010]
疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症(PNH)、発作性寒冷血色素尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血、およびグッドパスチャー症候群からなる群より選択される自己免疫障害である、本発明1005の方法。
[本発明1011]
疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎、およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、本発明1005の方法。
[本発明1012]
疾患または状態が骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠損症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、本発明1005の方法。
[本発明1014]
疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、本発明1005の方法。
[本発明1015]
疾患または状態が、ペロニー病および勃起不全からなる群より選択される性障害である、本発明1005の方法。
[本発明1016]
疾患または状態が、肝IR、腎IR、および心筋IRからなる群より選択される虚血再灌流(IR)傷害である、本発明1005の方法。
[本発明1017]
疾患または状態が腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、線維性障害、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病、およびシャーガス病からなる群より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1018]
疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される創傷治癒障害である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヒツジ、爬虫類、および子ヒツジからなる群より選択される哺乳動物である、本発明1004の方法。
[本発明1020]
アルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグの使用。
本明細書に記載の化合物は、アルギナーゼI活性またはアルギナーゼII活性の低分子阻害剤である。以下の説明から明らかなように、本発明の化合物およびそれらの薬学的組成物は、アルギナーゼの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防する上で有用である。
本発明の化合物は、立体配置異性体、幾何異性体、ならびにシスまたはトランス配座を例えば含む配座異性体を含む、各種の異性形態で存在し得る。また、本発明の化合物は、単一の互変異性体と互変異性体の混合物との両方を含む1つまたは複数の互変異性形態で存在し得る。「異性体」という用語は、本発明の化合物の互変異性形態を含む該化合物のすべての異性形態を包含するように意図されている。
本発明は、アルギナーゼIおよびII活性の強力な阻害剤である低分子治療薬を提供する。本発明の例示的化合物を以下の表1に示す。いくつかの例示的化合物は立体化学を伴って図示されるが、本発明が該化合物のジアステレオマーなどのすべての可能な立体異性体を含むと理解すべきである。
本発明は部分的に、本発明の化合物の薬学的製剤、および、アルギナーゼ活性の不均衡またはアルギナーゼ酵素の不適切な機能に関連する疾患状態を処置するための本発明の製剤の使用に関する。したがって、一態様では、本発明は、表2より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
勃起不全: シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびアルプロスタジル
肺高血圧症/高血圧症: エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アンブリセンタンおよびワルファリン
喘息: フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、サルメテロール、ホルモテロール、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール(levalbuterol)、ピルブテロール、イプラトロピウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、オマリズマブ、副腎皮質ステロイドおよびクロモリン
アテローム動脈硬化症: アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ニコチン酸、クロピドグレル
本発明の化合物は種々の合成方法論を使用して合成することが可能である。適切な合成方法論の選択は、所望の本発明の化合物ならびに中間体および最終生成物に存在する官能基の性質によって導かれる。したがって、所望の特定の官能基および使用される保護基に応じて選択的な保護/脱保護プロトコールが合成中に必要であり得る。そのような保護基、ならびにそれらをどのようにして導入および除去するかの記述はProtective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1999に見られる。本発明の化合物を作製するために使用される一般的な合成方法論は、以下に記載の方法論により例示される。
実施例1
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(1s,3R)-3-(3-フェニルプロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
以下の多段階合成プロトコールを使用して標記化合物を調製した。
tert-ブチル 3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチルカルバメート
(1s,3s)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(5.0g、23.2mmol)をジクロロメタン(77mL)に溶解させ、0℃に冷却し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.95g、30.2mmol)およびN-メチルモルホリン(3.32mL、30.2mmol)で処理した。混合物を15分間攪拌した後、EDCI(5.79g、30.2mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、1N HCl(10mL)で反応停止させた後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中3〜40%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(4.34g、75%)を得た。Rf 0.43(ヘプタン中50%酢酸エチル)。
tert-ブチル 3-ペンタ-4-エノイルシクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1s,3s)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチルカルバメート(4.34g、16.8mmol)をTHF(46mL)に溶解させ、0℃に冷却し、臭化3-ブテニルマグネシウム(8.4mL、0.5M/THF、42mmol)を滴下して処理した。室温で2時間攪拌後、反応液を0℃に再冷却し、1Nクエン酸(10mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中3〜40%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(3.60g、85%)を得た。Rf 0.69(ヘプタン中50%酢酸エチル)。
tert-ブチル (1R,3s)-3-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1s,3s)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチルカルバメート(2.0g、7.9mmol)を最小量の2,2,2-トリフルオロエタノールに溶解させた。酢酸アンモニウム(2.43g、31.6mmol)およびtert-ブチルイソシアニド(1.78mL、15.8mmol)を加え、反応液を室温で4日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中12〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(2.13g、68%)を少量の未反応出発原料と共に得た。Rf 0.29(ヘプタン中50%酢酸エチル)。
tert-ブチル (1R,3s)-3-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1S,3s)-3-((R)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチルカルバメート(2.13g、5.4mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、[Ir(COD)Cl]2(109mg、0.162mmol)およびdppe(126mg、0.324mmol)で処理した。反応液を15分間攪拌し、0℃に冷却し、ピナコールボラン(1.17mL、8.08mmol)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中15〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(2.32g、82%)を得た。Rf 0.22(ヘプタン中50%酢酸エチル)。
(S)-2-アセトアミド-2-((1s,3R)-3-アミノシクロブチル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
tert-ブチル (1S,3s)-3-((R)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチルカルバメート(1.16g、2.22mmol)をジクロロメタン(7.5mL)に溶解させ、4N HCl/ジオキサンで処理した。3時間攪拌後、反応混合物を濃縮して(S)-2-アセトアミド-2-((1s,3R)-3-アミノシクロブチル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを塩酸塩(1.03g)として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI MS C22H42BN3O4の実測値m/z [424.2 (M+1)]。
(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,3R)-3-(3-フェニルプロピルアミノ)シクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
(R)-2-アセトアミド-2-((1s,3S)-3-アミノシクロブチル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド塩酸塩(200mg、0.435mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)に懸濁させ、3-フェニルプロパナール(57μL、0.435mmol)で処理した。トリエチルアミン(121μL、0.87mmol)および酢酸(50μL、0.87mmol)を加え、混合物を20分間攪拌し、NaBH(OAc)3(138mg、0.653mmol)で処理し、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物(189mg)を得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI MS C31H52BN3O4の実測値m/z [542.2 (M+1)]。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-フェニルプロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸
(R)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,3S)-3-(3-フェニルプロピルアミノ)シクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(189mg)を6N HCl(3mL)で処理し、100℃に終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、H2Oで希釈し、3xジクロロメタンで洗浄し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(10〜100% CH3CN/H2O)で精製して所望の生成物を得た。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロパナールを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(3,4-ジフルオロフェネチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において2-(2,4-ジクロロフェニル)アセトアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において2-インダノンを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-tert-ブチルベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4-tert-ブチルベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(4-tert-ブチルベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(ビフェニル-3-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
工程6においてビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(ビフェニル-3-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4'-クロロビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4-フルオロ-1-ナフトアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((5-フルオロナフタレン-1-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において5-フルオロ-1-ナフトアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((5-フルオロナフタレン-1-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(アントラセン-9-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
工程6においてアントラセン-9-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(アントラセン-9-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(2-モルホリノベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において2-モルホリノベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(2-モルホリノベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1R,3R)-3-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において(S)-tert-ブチル 3-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1R,3R)-3-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((3',4'-ジクロロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において3',4'-ジクロロビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((3',4'-ジクロロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4'-クロロビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4'-フルオロビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4-(4-クロロフェノキシ)ベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4'-クロロビフェニル-2-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((6-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において6-フェニルニコチンアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((6-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-((1s,3R)-3-((9H-フルオレン-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸の調製
工程6において9H-フルオレン-2-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-((1s,3R)-3-((9H-フルオレン-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-2-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-シクロヘキシルベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4-シクロヘキシルベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-シクロヘキシルベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
メチル 3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキシレート
J. Org. Chem. (2006) 61, 2174-2178に記載の方法を使用して、3-オキソシクロブタンカルボン酸(11.4g、100mmol)をMeOH(133mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸水和物(0.38g、2.0mmol)で処理した。混合物を55℃で3日間加熱し、室温に冷却し、約1/5の量に減圧濃縮した。得られた溶液をH2Oで希釈し、ジクロロメタン(3x)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮して粗生成物(15.2g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。Rf 0.41(ヘプタン中20%酢酸エチル)。
N,3,3-トリメトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド
メチル 3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキシレート(11.65g、66.9mmol)をTHF(134mL)に溶解させ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.12g、103.7mmol)で処理した。混合物を0℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2M溶液、100.3mL、200.7mmol)で処理し、2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(75mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中20〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(9.16g、67%)を得た。Rf 0.06(ヘプタン中20%酢酸エチル)。
1-(3,3-ジメトキシシクロブチル)ペンタ-4-エン-1-オン
N,3,3-トリメトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド(12.19g、60.0mmol)をTHF(130mL)に溶解させ、0℃に冷却し、臭化3-ブテニルマグネシウム(168mL、0.5M/THF、84mmol)で処理した。室温で1.5時間攪拌後、反応液を0℃に再冷却し、1Nクエン酸(30mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中5〜40%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物10.98g(92%)を得た。Rf 0.77(ヘプタン中50%酢酸エチル)。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3,3-ジメトキシシクロブチル)ヘキサ-5-エンアミド
1-(3,3-ジメトキシシクロブチル)ペンタ-4-エン-1-オン(3.0、15.1)を2,2,2-トリフルオロエタノール(7mL)に溶解させた。酢酸アンモニウム(4.66g、60.5mmol)およびtert-ブチルイソシアニド(3.40mL、30.3mmol)を加え、反応液を室温で3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中20〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(4.04g、79%)を得た。Rf 0.16(ヘプタン中50%酢酸エチル)。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3,3-ジメトキシシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3,3-ジメトキシシクロブチル)ヘキサ-5-エンアミド(4.04g、11.87mmol)をジクロロメタン(119mL)に溶解させ、[Ir(COD)Cl]2(239mg、0.356mmol)およびdppe(276mg、0.712mmol)で処理した。反応液を15分間攪拌した後、0℃に冷却し、ピナコールボラン(2.41mL、16.61mmol)で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中18〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(5.21g、94%)を得た。Rf 0.29(ヘプタン中75%酢酸エチル)。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-オキソシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3,3-ジメトキシシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(5.21g、11.10mmol)をアセトン(110mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸(106mg、0.56mmol)で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した後、ベンゼン(500mL)およびヘプタン(250mL)で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中50〜75%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(3.40g、73%)を得た。Rf 0.31(ヘプタン中75%酢酸エチル)。
(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,3R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-オキソシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(211mg、0.50mmol)を酢酸エチル(1.4mL)に溶解させ、ジベンジルアミン(96μL、0.50mmol)で処理した。5分間攪拌後、NaBH(OAc)3(159mg、0.75mmol)を加え、混合物を終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中3〜25%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、粗生成物(209mg)をシスおよびトランス異性体の混合物として得て、これをさらに精製せずに維持した。Rf 0.45(ヘプタン中75%酢酸エチル)。ESI MS C36H54BN3O4の実測値m/z [604.5 (M+1)]。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,3s)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(209mg、0.347mmol)を6N HCl(3.6mL)で処理し、100℃に終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、H2Oで希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(10〜100% CH3CN/H2O)で精製して所望の生成物を得た。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1r,3S)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程7からトランス異性体を使用した以外は実施例27に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1r,3S)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(イソインドリン-2-イル)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程7においてイソインドリンをジベンジルアミンの代わりに使用した以外は実施例27に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(イソインドリン-2-イル)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
エチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.64g、1.50mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。NaHMDS(THF中1M溶液、2.5mL、2.5mmol)を滴下し、反応液を20分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.47mL、7.5mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液(5mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中2〜25%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(0.518g、79%)を得た。Rf 0.53(ヘプタン中30%酢酸エチル)。
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.518g、1.18mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。青色が持続するまでオゾンを溶液に吹き込んだ。反応液を窒素で15分間洗い流した後、Ph3P(0.928g、3.54mmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を、ヘプタン中7〜60%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(0.375g、79%)を得た。Rf 0.31(ヘプタン中30%酢酸エチル)。
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを3-フェニルプロパナールの代わりに使用し、イソインドリンを(R)-2-アセトアミド-2-((1s,3S)-3-アミノシクロブチル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド塩酸塩の代わりに使用した以外は実施例27の工程6の手順に従ってエチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを調製した。Rf 0.32(ジクロロメタン中10% MeOH)。
6-ボロノ-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸
実施例27、工程8に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を脱保護した。
6-ボロノ-2-(2-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製
工程3において5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。
C19H30BClN2O4 2HCl.2H2Oの元素分析。計算値: C 45.13、H 7.18、N 5.54。実測値 C 45.18、H 6.95、N 5.62。
6-ボロノ-2-(2-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製
工程3において1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸の調製
工程3において4-メチルピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製した。
C15H31BN2O4 2HCl.1/3H2Oの元素分析。計算値: C 45.83、H 8.63、N 7.13。実測値 C 45.77、H 8.56、N 7.10。
6-ボロノ-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製
工程3において4,4-ジメチルピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。
6-ボロノ-2-(2-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製
工程3において(3,4-ジクロロフェニル)メタンアミンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸の調製
工程3において4-フェニルピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製した。
C20H33BN2O4 2HCl.2H2Oの元素分析。計算値: C 49.50、H 8.10、N 5.77。実測値 C 49.46、H 7.88、N 5.87。
6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製
工程3において4-(4-クロロフェニル)ピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。
C20H32BClN2O4 2HCl.2H2Oの元素分析。計算値: C 46.22、H 7.37、N 5.39。実測値 C 46.46、H 7.66、N 5.50。
4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルブタンアミド
アルゴン下でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(16.9g、0.173mol)およびトリエチルアミン(53mL、0.381mol)のジクロロメタン(240mL)溶液を塩化4-クロロブチリル(20g、0.19mol)で40分かけて慎重に処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。固体トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、残りの溶液を2N HCl水溶液(x2)、1M K2CO3および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗黄色油状物の4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルブタンアミド(21.8g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C6H12ClNO2の実測値m/z [166.0/168.0 (M+1)]。
1-クロロオクタ-7-エン-4-オン
火炎乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、マグネシウム(7.8g、0.33mol)およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分なTHF中の小さなヨウ素の結晶を、色が消失するまで穏やかな還流の温度に加熱した。4-ブロモ-1-ブテン(32.5mL、0.321mol)のTHF(100mL)溶液の約10%を一度に加え、褐色が出現するまで還流を続けた。溶液の残りを還流を続けながら滴下した。添加が完了した後、加熱を10分間維持し、その時点でほぼすべてのMgが溶解した。第2の4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルブタンアミド(21.3g、0.128mol)のTHF(200mL)中冷却(氷浴)溶液に、このグリニャール試薬溶液を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、エーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との混合物に注いだ。層を分離し、水相をエーテルで抽出した。一緒にした抽出物をMg2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗1-クロロオクタ-7-エン-4-オン(17g、85%)を黄色液体として得た。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)ヘキサ-5-エンアミド
1-クロロオクタ-7-エン-4-オン(1g、6.22mmol)、t-ブチルイソニトリル(2.8mL、24.8mmol)および酢酸アンモニウム2.8g(37.3mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(3mL)溶液を室温で攪拌した。出発ケトンが消費された時点で、反応液を酢酸エチルで希釈し、2M HClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を2M HClおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)ヘキサ-5-エンアミドを黄色油状物1.7g(94%)として得た。ESI MS C15H27ClN2O2の実測値m/z [303 (M+1)、325.3 (M+23)]。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
アルゴン下で、ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(100mg、3%mol)、ジフェニルホスフィノエタン(118mg、6%mol)および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.8mL、19.8mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)中冷却溶液(氷浴)を第2のオレフィン(1.5g、4.95mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)溶液で処理した。4時間後、反応液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜30%酢酸エチル)で精製して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを黄色油状物(1.6g、76%)として得た。ESI MS C21H40BClN2O4の実測値m/z [431.5 (M+1)、453.5 (M+23)]。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.39g、0.9mmol)のアセトニトリル溶液をNaI(10%mol)およびピロリジン(0.75mL、9mmol)で処理した。混合物を50℃に昇温させ、終夜攪拌した。室温に冷却後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.31g)を得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C25H48BN3O4の実測値m/z [466.6 (M+1)]。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの6N HCl溶液を還流温度に終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮乾固させ、分取HPLC(MeCNおよび水)で精製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(イソインドリン-2-イル)プロピル)ヘキサン酸の調製
工程5においてイソインドリンをアミンとして使用した以外は実施例38に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(イソインドリン-2-イル)プロピル)ヘキサン酸を調製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)ヘキサン酸の調製
工程5において5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用した以外は実施例38に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)ヘキサン酸を調製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)ヘキサン酸の調製
工程5において1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用した以外は実施例38に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)ヘキサン酸を調製した。
(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸
(1R,3S)-3-アミノシクロペンタンカルボン酸(2.0g、15.5mmol)の無水メタノール(50mL)および酢酸(2mL)中攪拌溶液にビフェニルカルボキシアルデヒド(2.82g、15.5mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.57g、31mmol)を10分かけて数回に分けて加え、反応液を室温で4時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチル-アミノ)-シクロペンタンカルボン酸を得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。C19H21NO2のm/z 予測値295.2; 実測値318.1 (M + Na)+、296.3 (M + H)+。
(1R,3S)-3-((ビフェニル-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸
粗(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸の酢酸エチル(25mL)および飽和NaHCO3水溶液(25mL)中溶液にBoc無水物(6.76g、31mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を2N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によって(1R,3S)-3-{(ビフェニル-4-イルメチル)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-シクロ-ペンタンカルボン酸を白色固体(1.96g、32%)として得た。
tert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-シクロペンチル}-カルバメート
(1R,3S)-3-{(ビフェニル-4-イルメチル)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-シクロペンタンカルボン酸(930mg、2.35mmol)、DMAP(10mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(459mg、4.7mmol)のジクロロメタン(15mL)中攪拌溶液にEDC(901mg、4.7mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(1.31mL、9.4mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-シクロペンチル}-カルバメート(800mg、78%)を無色油状物として得た。
tert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-ペンタ-4-エノイルシクロペンチル}-カルバメート
窒素雰囲気下で、tert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-シクロペンチル}-カルバメート(1.2g、2.74mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を0℃に冷却し、臭化3-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、13.7mL、6.85mmol)を滴下して処理した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-ペンタ-4-エノイルシクロペンチル}-カルバメートを無色油状物(1.12g、94%)として得た。
tert-ブチル-(1S,3S)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメートおよびtert-ブチル-(1S,3R)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート
tert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-ペンタ-4-エノイルシクロペンチル}-カルバメート(402mg、0.93mmol)および酢酸アンモニウム(716mg、9.3mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(1mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(387mg、0.53mL、4.65mmol)で処理した。室温で2日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によって無色泡状物(120mg、22%)としてのtert-ブチル-(1S,3S)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート;
、および無色泡状物(360mg、67%)としてのtert-ブチル-(1S,3R)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート;
を得た。
tert-ブチル-(1S,3R)-3-{[2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル]シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート
tert-ブチル-(1S,3R)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート(360mg、0.63mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(13mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(15mg、6mol%)で処理した。溶液を0℃で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.091mL、9.9mmol)を滴下し、次に反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜70%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-(1S,3R)-3-{[2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル]シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメートを無色油状物(319mg、72%)として得た。
2-アミノ-2-(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸
tert-ブチル-(1S,3R)-3-{[2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル]シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート(310mg)を6N塩酸に懸濁させた後、Biotageマイクロ波反応器中で170℃に30分間攪拌下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x15mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これを逆相HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を6N HClで酸性化した後、濃縮して2-アミノ-2-(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸(78mg)を二塩酸塩として得た。
2-アミノ-2-(1S,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
前述のUgi縮合反応から得た少量生成物tert-ブチル-(1S,3S)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート(実施例42)から(1R,3S)ジアステレオ異性体と類似の様式で2-アミノ-2-(1S,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。生成物を逆相HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を6N HClで酸性化した後、濃縮して2-アミノ-2-(1S,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸(22mg)を二塩酸塩として得た。
2-アミノ-2-(1S,3R)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
実施例42において概説した合成順序用の初期出発原料としてアミノ酸(1S,3R)-3-アミノシクロペンタンカルボン酸を使用して、2-アミノ-2-(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸と同一の様式で、2-アミノ-2-(1S,3R)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。標記化合物を二塩酸塩(72mg)として単離した。
tert-ブチル 3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
(1R,5S)-8-(tert-ブトキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸(2.0g、7.8mmol)、DMAP(10mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.52g、15.6mmol)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液にEDC(2.99g、15.6mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(4.37mL、31.33mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してtert-ブチル 3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(1.7g、73%)を無色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。C15H26N2O4のm/z 予測値298.2; 実測値321.3 (M + Na)+、299.3 (M + H)+。
tert-ブチル 3-ペンタ-4-エノイル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、tert-ブチル 3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(1.7g、5.7mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を0℃に冷却し、臭化3-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、28.5mL、14.3mmol)を滴下して処理した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によって(1R,5S)-tert-ブチル-3-ペンタ-4-エノイル-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸を無色油状物(1.45g、87%)として得た。
(1R,5S)-tert-ブチル-3-(2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸
(1R,5S)-tert-ブチル-3-ペンタ-4-エノイル-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸(1.45g、4.95mmol)および酢酸アンモニウム(3.82g、49.5mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(4mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(2.06g、2.60mL、24.75mmol)で処理した。室温で3日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によって(1R,5S)-tert-ブチル-3(2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸を無色泡状物(1.91g、89%)として得た。
(1R,5S)-tert-ブチル-3-{2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸
(1R,5S)-tert-ブチル-3(2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1.91g、4.4mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(88mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(105mg、6mol%)で処理した。溶液を0℃で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.96mL、6.6mmol)を滴下し、次に反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜70%酢酸エチル)による精製によって(1R,5S)-tert-ブチル-3-{2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸を無色油状物(1.9g、77%)として得た。C30H54BN3O6のm/z 予測値563.4; 実測値586.2 (M + Na)+、564.2 (M + H)+、508.5 (M + H-iBu)+。
2-アセトアミド-2-{(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミド
(1R,5S)-tert-ブチル-3-{2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(400mg、0.75mmol)のジオキサン(2mL)中攪拌溶液にジオキサン中4N塩化水素(0.94ml、3.76mmol)を加えた。溶液を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮して無色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との混合物に溶解させ、5分間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3x10mL)でさらに抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-アセトアミド-2-{(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した(340mg、97%)。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミド
2-アセトアミド-2-{(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミド(170mg、0.37mmol)および4-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)および酢酸(44mg、41μL、0.74mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)溶液を室温で30分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(196mg、0.93mmol)で処理した。24時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応停止させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドを淡黄色油状物として得て、これを次の工程に直ちに使用した。C32H51BClN3O4のm/z 予測値587.4; 実測値589.7 (M + H(37Cl))+、588.0 (M + H(35Cl))+。
2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸
前工程で得た粗2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドの溶液を6N塩酸に懸濁させた後、Biotageマイクロ波反応器中で170℃に30分間攪拌下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x15mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これを逆相HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を6N HClで酸性化した後、濃縮して2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸(29mg)を二塩酸塩として得た。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-2-{(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミド(170mg、0.37mmol)および3,4-ジクロロベンズアルデヒド(129mg、0.74mmol)および酢酸(44mg、41μL、0.74mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)溶液を室温で30分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(196mg、0.93mmol)で処理した。24時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応停止させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドを淡黄色油状物として得て、これを次の工程に直ちに使用した。C32H50BCl2N3O4のm/z 予測値621.3; 実測値644.5 (M + Na(35Cl))+、622.1 (M + H(35Cl))+。
2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸
前工程で得た粗2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドの溶液を6N塩酸に懸濁させた後、Biotageマイクロ波反応器中で170℃に30分間攪拌下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x15mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これを逆相HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を6N HClで酸性化した後、濃縮して2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸(28mg)を二塩酸塩として得た。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-フェニルシクロヘキシルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製
工程6において4-フェニルシクロヘキサンカルボアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-フェニルシクロヘキシルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2-フルオロビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製
工程6において2-フルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2-フルオロビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボアルデヒド
1-クロロ-4-ヨードベンゼン(250mg、1.05mmol)、PdCl2(PPh3)2(36mg、0.5mmol)および炭酸二ナトリウム(332mg、3.13mmol)の水(1mL)およびジオキサン(2mL)の溶液中混合物に2-フルオロ-4-ホルミルフェニルボロン酸(263mg、1.57mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、130℃で22分間反応させた。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(220mg、0.94mmol、90%)を白色固体として得た。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-3-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸
工程6において4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-3-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-2,3-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製
工程6において4'-クロロ-2,3-ジフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-2,3-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4'-クロロ-2-フルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2'-ジフルオロ-5'-メチルビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において2,2'-ジフルオロ-5'-メチルビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2'-ジフルオロ-5'-メチルビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製
工程6において2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製
工程6において2,2'-ジフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(4-ベンジルベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
工程6において4-ベンジルベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(4-ベンジルベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸(ラセミ)を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-3,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において4'-クロロ-3,5-ジフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-3,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。
4-(4-(((1R,3s)-3-((S)-1-アミノ-5-ボロノ-1-カルボキシペンチル)シクロブチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸の調製
工程6において4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸をアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で4-(4-(((1R,3s)-3-((S)-1-アミノ-5-ボロノ-1-カルボキシペンチル)シクロブチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸(ラセミ)を調製した。
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
工程6において1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。
2-アミノ-2-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
工程6を除外した以外は実施例45に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。
2-アミノ-2-(8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
工程6においてベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例45に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(8-(3,4-ジフルオロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において3,4-ジフルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例45に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(8-(3,4-ジフルオロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ヘキサン酸を調製した。
2-アミノ-6-ボロノ-2-(8-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ヘキサン酸の調製
工程6において4-トリフルオロメトキシベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例45に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(8-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ヘキサン酸を調製した。
(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(2-(ビフェニル-4-イル)エチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
工程6において(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-イソプロピルヘキサン酸をアミンとして使用した以外は実施例27に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(2-(ビフェニル-4-イル)エチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製
工程1:
2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
溶融するまで緩やかに昇温させた後、4-ブロモ-1-ブチルボロン酸カテコールエステル(112.2g、0.44mol、1.0当量)を窒素流下で三つ口500mL丸底フラスコに加え、新たに蒸留されたTHF(150mL、3.0M)で希釈し、ピナコール(104.0g、0.88mol、2当量)で1回で処理した。窒素雰囲気下で16時間攪拌後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物をヘプタン(500mL)で希釈し、氷水浴中で冷却した。1時間後、析出したカテコールを濾去し、得られた溶液を、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッド(500g)を通じて濾過した。5%酢酸エチルのヘプタン溶液(700mL)および10%酢酸エチルのヘプタン溶液(700mL)で溶離させた後、濾液を濃縮して2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色油状物(112.7g、97%)として得た。
2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
窒素雰囲気下で、2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(46.2g、0.176mol、1.0当量)およびヨウ化ナトリウム(52.8g、0.35mol、2当量)のアセトン(176mL、1.0M)溶液を50℃に4時間加熱した。室温に冷却後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタン(200mL)で希釈し、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッド(300g)を通じて濾過した。10%酢酸エチルのヘプタン溶液(500mL)で溶離させた後、濾液を濃縮して2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色油状物(53.5g、98%)として得た。
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(2S,3R)-tert-ブチル 6-オキソ-2,3-ジフェニルモルホリン-4-カルボキシレート(4.69g、13.27mmol)および2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(d 1.38、5.96mL、8.23g、26.5mmol、2当量)のTHF(66mL、0.2M)およびHMPA(6.6mL)中溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(14.6mL、1.0M、1.1当量)を5分にわたって滴下して処理し、1時間攪拌した。室温に昇温させてさらに2時間攪拌した後、溶液を0℃に冷却し、0.5N HC(2〜3当量)で反応停止させた。得られた溶液をヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを白色固体(6.66g、94%)として得た。ESI-LCMS m/z C31H42BNO2の計算値: 予測値535.3; 実測値536.4 (M + H)+。
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(5.00g、9.34mmol)およびTMEDA(10mL、65mmol、7当量)のTHF(51mL、0.2M)溶液を-78℃に冷却し、ヨウ化アリル(17mL、187mmol、20当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(47mL、THF中0.9M、46.7mmol、5当量)を滴下して処理し、30分間攪拌した。添加が完了した時点で、冷却浴を取り外し、混合物を終夜攪拌した。TLCにより完了した時点で、反応混合物を0.5N HCl(5〜10当量)で反応停止させ、ヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを無色油状物(5.2g、96%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル);
(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
窒素入口管およびドライアイス冷却器を備えた三つ口RBFに(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(4.60g、8.00mmol)およびTHF(10mL)を装入した。冷却器を-78℃に、フラスコを-45℃に冷却後(CO2(S)、CH3CN)、アンモニア(80mL)を凝縮させてフラスコに入れた。完了した時点で、リチウム金属(0.55g、80mmol、小片)を10分かけて慎重に加えた。さらに40分間攪拌後、溶液が透明になるまで反応混合物をNH4Cl(s)で慎重に反応停止させた。浴を取り外し、アンモニアを終夜蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5N HClおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をトルエン中50%メタノール(80mL、0.1M)に溶解させ、淡黄色が持続するまでTMSCHN2(ヘキサン中2.0M)で処理した。TLCが反応の完了を示した時点で、溶液が透明になるまで過剰のTMSCHN2を酢酸で反応停止させた。溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.9g、58%)として得た。Rf 0.46(ヘプタン中30%酢酸エチル);
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(1.90g、4.62mmol)のジクロロメタン(90mL、0.05M)溶液を-78℃に冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィン(3.6g、13.8mmol、3当量)を1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜50%酢酸エチル)で精製して、(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.28g、67%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル);
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸
実施例1、工程6および7に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸の合成の最終2工程を行った。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸の調製
工程7において2-(エチルアミノ)エタノールをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製
工程7においてジエチルアミンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(メチル(プロピル)アミノ)エチル)ヘキサン酸の調製
工程7においてメチルプロピルアミンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製
工程7においてイソプロピルアミンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソブチルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製
工程7においてイソブチルアミンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソブチルアミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)ヘキサン酸の調製
工程7においてイソインドリンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)ヘキサン酸を調製した。
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
アルゴン下でp-クロロヨードベンゼン(54.3g、0.227mol)の乾燥THF 100mL溶液に塩化イソプロピルマグネシウム-塩化リチウム錯体(THF中1.3M溶液、160mL、0.208mol)を-78℃で15分かけて滴下した。1時間後、乾燥THF 40mL中3-オキソシクロブタンカルボン酸(7.42g、0.065mol)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を1M HClで反応停止させてpH約3にし、2時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、溶液を激しく攪拌し、相を分離した。生成物を1M NaOHで有機層から浸出させ、6M HClでpH約3に再酸性化し、ジエチルエーテル(2x)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を帯黄白色固体として得た。ジエチルエーテルおよびn-ヘプタンからの再結晶によって表題化合物を白色固体4.03g(27.3%)として得た。
3-ベンズアミド-3-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸(4g、0.0176mol)およびベンゾニトリル(8.66mL、0.0847mol)の水(4.4mL、0.245mol)溶液をビスマストリフレート(2.32g、0.0035mol)で処理し、100℃に16時間加熱した。0℃に冷却後、反応液を1M HClで反応停止させてpH約にし、ジクロロメタンを加え、溶液を激しく攪拌し、相を分離した。生成物を1M NaOHで有機層から浸出させた。この水溶液を6M HClでpH約3に酸性化し、ジエチルエーテルで2回抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して明褐色残渣を得た。この粗生成物をジエチルエーテルに溶解させ、n-ヘプタンで希釈して生成物を析出させた。それを濾過し、n-ヘプタンで洗浄し、45℃で乾燥させて生成物を白色結晶性固体(1.65g、29%)として得た。
N-(1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)ベンズアミド
3-ベンズアミド-3-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸(1.16g、3.52mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.57mL、9.14mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.446g、4.572mmol)のジクロロメタン(45mL)溶液をHATU(1.61g、4.22mmol)で処理した。終夜攪拌後、溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、1M HCl(3x)、5% NaHCO3水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色ゴム状物を得た。ジエチルエーテルからの結晶化によって表題化合物を白色結晶性固体(1.13g、86%)として得た。
N-(1-(4-クロロフェニル)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)ベンズアミド
マグネシウム粉末(1.05g、42.0mmol)をヨウ素の小片と共に丸底フラスコに入れた。マグネシウムを覆うように乾燥THFを加え、溶液を穏やかな還流の温度に30分間加熱した。還流中に第2の4-ブロモ-1-ブテン(4.72mL、42.0mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を加えた。12分後、混合物を室温に冷却し、N-(1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)ベンズアミド(1.12g、3.0mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に加えた。2時間後、反応液を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。1M HClを加えてpH約3にし、溶液をジエチルエーテル(x2)で抽出した。一緒にした有機層を1M HCl、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
N-(3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)ベンズアミド
N-(1-(4-クロロフェニル)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)ベンズアミド(1.21g、3.0mmol)、酢酸アンモニウム(2.08g、27.0mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(12mL)懸濁液をtert-ブチルイソシアネート(2mL、18.0mmol)で処理した。室温で3日間攪拌後、反応液を1M HCl(5mL)で反応停止させ、酢酸エチル(15mL)で希釈した。1時間激しく攪拌した後、相を分離し、有機層を1M HCl、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物をジアステレオマー混合物(1.77g)として得た。それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C29H36ClN3O3の実測値m/z [510.7/512.7 (M + 1)、508.7/509.9 (M - 1)]。
N-(3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)ベンズアミド
アルゴン下でビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(58mg、0.086mmol)およびジフェニルホスフィノエタン(68mg、0.172mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.66mL、11.44mmol)を加えた。15分間攪拌後、N-(3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)ベンズアミド(1.46g、約2.8mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液を1回で加え、得られた溶液を室温にゆっくりと昇温させた。16時間攪拌後、ジクロロメタン(40mL)を加え、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)による精製によって2つの生成物を得た。親油性のより高い異性体を単離し、次の工程に使用した(590mg、0.924mmol)。
2-アミノ-2-(3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸
N-(3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)ベンズアミド555mg(0.870mmol)の6M HCl溶液を穏やかな還流の温度に加熱した。16時間攪拌後、淡黄色溶液を室温に冷却し、分取HPLCで精製した後、6M HClで処理し、濃縮して表題化合物を白色固体(38mg、収率10%)として得た。
3-(4-クロロベンジル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
乾燥フラスコ中、アルゴン下で、マグネシウム(1.7g、70.11mmol)、I2の結晶、およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分なEt2Oを、紫色が散失するまで(約10分間)還流温度に加熱した。塩化4-クロロベンジル(11.3g、70.11mmol)のEt2O(20mL)溶液の約10%を一度に加え、溶液が褐色になるまで還流を続けた。緩やかな還流を維持しながら、塩化4-クロロベンジル溶液の残りをゆっくりと加えた。添加が完了した後、加熱を0.5時間続けた。溶液を室温に冷却し、予め0℃に冷却された3-オキソシクロブタンカルボン酸(2g、17.53mmol)のTHF(30mL)溶液に加えた。添加が完了した時点で、得られた溶液を室温に昇温させ、攪拌を16時間続けた。次に反応混合物をエーテルおよび1M HClの溶液に注いだ。層を分離し、水相をエーテル(3x)で抽出した。一緒にした抽出物を濃縮し、1M NaOHに溶解させ、エーテルで洗浄した。水相を2M HClで再酸性化し、Et2Oで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物を白色固体(2.5g、59%)として得た。
3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブタンカルボン酸
3-(4-クロロベンジル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸(1g、4.17mmol)のTFA(17.5mL)溶液にKCN(813mg、12.5mmol)を加え、0℃に冷却し、H2SO4(3.5mL)を滴下して処理した。冷却浴を取り外し、攪拌を1.5時間続けた。反応が完了した時点で、混合物を0℃に再冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1M NaOHおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜20%メタノール勾配)による精製によって表題化合物(500mg、収率45%)を得た。
3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミド-N-メトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド
3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブタンカルボン酸(1.3g、4.87mmol)、DIPEA(2.17mL、12.6mmol)、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(617mg、6.33mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液をHATU(2.2g、5.84mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。溶液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、1M HCl(2x)、5% NaHCO3水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0.5〜1.0%メタノール勾配)で精製して表題化合物(0.5g、33.3%)を得た。ESI MS C15H19ClN2O3の実測値m/z [211.4 (M + 1)、233.4 (M + Na+)]。
N-(1-(4-クロロベンジル)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)ホルムアミド
マグネシウム粉末(0.548g、22.6mmol)をヨウ素の小片と共に丸底フラスコに入れた。マグネシウムを覆うように乾燥THFを加え、色が散失するまで(約30分間)溶液を穏やかな還流の温度に加熱した。還流中に第2の4-ブロモ-1-ブテン(2.3mL、22.6mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を加えた。12分後、混合物を0℃に冷却し、3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミド-N-メトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド(0.5g、1.61mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に加えた。2時間後、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、ジエチルエーテル(x2)で抽出した。一緒にした有機層を1M HCl、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物(0.48g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C17H20ClNO2の実測値m/z [306.3 (M+1)、328.3 (M+Na+)、304.5 (M-1)]。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブチル)ヘキサ-5-エンアミド
N-(1-(4-クロロベンジル)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)ホルムアミド(0.5g、1.64mmol)および酢酸アンモニウム(1.14g、9.84mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(4mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(1.1mL、9.84mmol)で処理し、室温で3日間攪拌した。完了した時点で、溶液を酢酸エチル(15mL)で希釈し、2M HCl(10mL)で反応停止させた。激しく1時間攪拌後、相を分離し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中25〜75%酢酸エチル勾配)による精製によって表題化合物を無色油状物(330mg、収率45%)として得た。ESI MS C24H34ClN3O3の実測値m/z [448.6 (M + 1)、470.6 (M + Na+)、446.3 (M - 1)]。
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
アルゴン下でジクロロメタン(3mL)中ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(15mg、0.022mmol)およびジフェニルホスフィノエタン(18mg、0.044mmol)を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.430mL、2.95mmol)で処理した。30分後、2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブチル)ヘキサ-5-エンアミド(330mg、0.738mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を加え、冷却浴を取り外した。16時間後、溶液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物(420mg、99%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C30H47BClN3O5の実測値m/z [576.8 (M+1)、574.7 (M-1)]。
2-アミノ-2-(3-アミノ-3-(4-クロロベンジル)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(140mg)の6M HCl溶液を穏やかな還流の温度に16時間加熱した。室温に冷却後、溶液をエーテルで洗浄し、濃縮乾固させた。得られた残渣を水に溶解させ、1M NaOHでpH約13に調整し、エーテルで洗浄した。水層を6M HClでpH約3に調整し、濃縮乾固させた。メタノールを加え、得られた白色固体(NaCl)を濾去した。濾液を濃縮し、分取HPLCで精製して表題化合物を白色固体(10mg、9.3%)として得た。
tert-ブチル (1s,3s)-3-((Z)-1-(メチルイミノ)ペンタ-4-エニル)シクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1s,3s)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチルカルバメート(199mg、0.79mmol)をMeNH2のTHF中2M溶液(2mL、5.0mmol)に溶解させ、3Åモレキュラーシーブ(1.5g)で処理した。混合物を室温で終夜静置した後、篩からデカントし、減圧濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル (1R,3s)-3-((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-2-(N-メチルブチルアミド)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチルカルバメート
粗tert-ブチル (1s,3s)-3-(1-(メチルイミノ)ペンタ-4-エニル)シクロブチルカルバメートおよび酪酸(0.182mL、1.98mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(1mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(0.270mL、2.37mmol)で処理し、室温で3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中35%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(83mg、2工程で24%)を得た。
tert-ブチル (1R,3s)-3-((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-2-(N-メチルブチルアミド)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1R,3s)-3-((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-2-(N-メチルブチルアミド)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチルカルバメート(83mg、0.19mmol)およびdppe(7.8mg、0.020mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を[Ir(COD)Cl]2(6.4mg、0.010mmol)で処理した。15分間攪拌後、溶液を0℃に冷却し、ピナコールボラン(0.041mL、0.29mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中10〜80%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(90mg、84%)を得た。
(S)-2-((1s,3R)-3-アミノシクロブチル)-6-ボロノ-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸
tert-ブチル (1R,3s)-3-((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-2-(N-メチルブチルアミド)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチルカルバメート(90mg、0.16mmol)を6N HCl(3.6mL)で処理し、マイクロ波反応器中で170℃に25分間加熱した。反応液を室温に冷却し、H2Oで希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄し、濃縮した。残渣を分取HPLC(10〜100% CH3CN/H2O)で精製して所望の生成物を得た。
本発明の化合物は、アルギナーゼI、アルギナーゼII、またはこれらの酵素の組み合わせの発現または活性を阻害するために有用である。アルギナーゼファミリーの酵素は、シグナル伝達分子一酸化窒素(一酸化窒素(NO))の前駆体であるL-アルギニンの生理的レベルを制御する上で、ならびに、重要な生理的シグナルトランスデューサーである特定のポリアミンの前駆体であるL-オルニチンのレベルを制御する上で、重要な役割を果たす。
若年マウス対高齢マウスで陰茎中のアルギナーゼ活性に差があるという観察は、アルギナーゼが勃起不全(ED)に役割を果たし得るという結論を導いた。この文脈において、Championら(Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292:340-351, (2006)およびBiochem. and Biophys. Research Communications, 283:923-27, (2001))は、高齢マウスにおけるmRNA発現レベルおよびアルギナーゼタンパク質の増大を構成的活性型NOSの活性の減少と共に観察した。
アルギニン代謝の改変が肺高血圧症の発病に関与していると主張されている(Xu et al., FASEB J., 18:1746-48, 2004)。この主張は、アルギナーゼII発現およびアルギナーゼ活性が、クラスI肺高血圧症を有する患者の肺外植片に由来する肺動脈内皮細胞中で著しく上昇しているという発見に部分的に基づく。
Xu, W. et al., FASEB 2004, 14, 1746-8は、血圧制御におけるアルギナーゼIIの基礎的役割を主張した。この文脈では、高血圧動物において、高血管アルギナーゼレベルは血管一酸化窒素(NO)の同時の減少に相関している。例えば、遺伝的に高血圧症に罹患しているラット(すなわち自然発症的に高血圧のラット)において、アルギナーゼ活性の上方制御は血圧上昇よりも先に起こるが、降圧薬ヒドララジンの投与によって血圧は低下し、血管アルギナーゼの発現レベルは減少し、アルギナーゼ活性と血圧との間の強い相関が示された(Berthelot et al. Life Sciences, 80:1128-34, (2008))。自然発症的に高血圧の動物において、公知のアルギナーゼ阻害剤Nω-ヒドロキシ-nor-L-アルギニン(nor-NOHA)の同様の投与によって、血圧が低下し、血流量および血圧に対する抵抗血管の血管応答が改善され、これにより、高血圧症を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤が注目された(Demougeotら(J. Hypertension, 26:1110-18, (2008))。
アルギナーゼ活性は、喘息における気道過敏にも関連している。例えば、ヒト喘息対象、ならびに急性および慢性喘息に罹患するマウスにおいてアルギナーゼIは上方制御され、一方、アルギナーゼIIおよびNOSアイソフォームのレベルは不変のままである(Scott et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 296:911-920 (2009))。さらに、マウス慢性モデルにおける中枢気道のメタコリン誘発応答性は、アルギナーゼ阻害剤S-(2-ボロノエチル)-L-システインの投与時に減弱された。慢性喘息を有するヒトおよびマウスにおけるARG Iの発現プロファイル間の類似性は、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物が、喘息を処置するための候補治療薬であることを示している。
アルギナーゼ活性は自己免疫性炎症にも関連している(Chen et al., Immunology, 110:141-148, (2003))。著者らは、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を経験した動物からのマウス脊椎細胞中のARG I遺伝子の発現レベルの上方制御を同定した。しかし、アルギナーゼ阻害剤アミノ-6-ボロノヘキサン酸(ABH)の投与によって、対照動物よりもはるかに軽度の形態のEAEを発症する動物が生じた。これらの結果は、自己免疫性脳脊髄炎を処置するためのアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。
また、アルギナーゼ阻害が虚血再灌流の間に心保護的役割を果たすと示唆されている。より具体的には、アルギナーゼの阻害は、NOS活性および結果としての一酸化窒素(NO)のバイオアベイラビリティに依存し得る機構によって、心筋梗塞に対して保護する(Pernowら(Cardiovascular Research, 85:147-154 (2010))。
アルギナーゼI多型は、心筋梗塞に関連していると共に、アテローム動脈硬化症および他の冠動脈疾患の信頼できる指標であると考えられる頸動脈内中膜複合体厚を発達させる危険性の増大に関連している(Brousseauら(J. Med Genetics, 44:526-531, (2007))。アルギナーゼ活性の増大によって、アテローム動脈硬化症巣の基質成分および細胞成分の形成を促進することに生化学的に関与するオルニチンのレベルが上昇する。前掲論文。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、アテローム動脈硬化症を処置するための候補治療薬として役立ち得る。Berkowitzら(Circ. Res. 102, 102, (2008), p.923-932)は、粥腫およびアテローム動脈硬化症の形成におけるARGIIの役割を示唆した。粥腫形成に伴うLDLPの酸化は、内皮細胞中でアルギナーゼ活性を増大させ、一酸化窒素(NO)レベルを低下させる。特に、ARGIIレベルはアテローム動脈硬化症マウスにおいて上昇しており、これはアテローム動脈硬化症を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割を示している。
また、アルギニン/一酸化窒素(NO)経路は、例えば臓器移植後の免疫応答において役割を果たし得る。例えば、同所性の肝移植片の再灌流が、移植片中のアルギナーゼ活性の上方制御によるオルニチンレベルの著しい増大を引き起こすと仮定された(TsikasらNitric oxide, 20:61-67, (2009))。移植片中の加水分解性およびタンパク分解性酵素のレベルの上昇によって、移植された臓器にとって比較的好ましくない結果が生じ得る。したがって、アルギナーゼ酵素を阻害することは、移植の結果を改善するための代替的治療手段を提示し得る。
アルギナーゼは、乾癬の発病において役割を果たすと示唆されている。例えば、ARG Iは過剰増殖性乾癬において高度に発現しており、実際、D. Bruch-Gerharz et al. American Journal of Pathology 162(1) (2003) 203-211が仮定するように、共通の基質L-アルギニンをめぐって競合することで、細胞増殖阻害剤である一酸化窒素(NO)の下方制御の原因となる。Abeyakirthiら(British J. Dermatology, (2010))およびBerkowitzら(WO/2007/005620)による比較的最近の研究は、乾癬ケラチノサイト中の低一酸化窒素(NO)レベルの発見を裏付けている。Abeyakirthiらは、乾癬ケラチノサイトが不十分に分化され、過剰増殖性であることを発見した。不十分な分化は、NOSの不十分な発現を理由とするのではなくむしろ基質L-アルギニンをめぐってNOSと競合するアルギナーゼの過剰発現を理由とする、低一酸化窒素(NO)レベルにより生じると仮定された。したがって、アルギナーゼの阻害は乾癬の治療的軽減を与え得る。
正常な生理的条件下で、一酸化窒素(NO)は創傷治癒を促進する上で重要な役割を果たす。例えば、Hulstら(Nitric Oxide, 21:175-183, (2009))は、創傷治癒におけるARGIおよびARG IIの役割を研究した。傷害の直後に、治癒に重要である血管新生および細胞増殖を促進するために組織一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることが望ましい。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、組織一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることから、創傷を処置するための治療薬として使用され得る。創傷を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の使用に対するさらなる裏付けはSouthら(Experimental Dermatology, 29:664-668 (2004))が示し、Southらは皮膚びらんおよび疱疹などの慢性創傷におけるアルギナーゼIの5倍の増大を発見した。
嚢胞性線維症(CF)は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子の変異により引き起こされる多システム障害である。CFの一般的な症状は、持続性肺感染症、呼吸困難、膵機能不全、および汗中の塩化物イオンレベルの上昇である。CFは未処置の場合に致死的であることがあり、粘液蓄積および粘液線毛クリアランス減少により生じる肺疾患が主な病因および死因である。
本発明の化合物の別の治療用途は、ドナーから臓器がレシピエントに移植される部位までの輸送の間に臓器を保護することである。ある期間の温虚血(保存媒体で洗い流すまでのドナーからの時間)および冷虚血(低体温保存)への移植臓器の曝露による虚血再灌流傷害(IR)は、移植手術を経験する患者においてしばしば観察される。虚血再灌流傷害(IR)、ならびにこれに伴う原発性移植片機能不全および/または急性もしくは慢性拒絶反応は、L-アルギニン/NO経路の細胞活性の改変によって生じる。
リーシュマニア症は原虫により引き起こされ、皮膚リーシュマニア症(すなわち、色素脱失した小結節を引き起こす皮膚感染症)および内臓リーシュマニア症(より重症で内臓を冒す)として現れる。発病に必須である細胞ポリアミンの合成について寄生虫がアルギナーゼに依存することから、アルギナーゼは疾患進行において役割を果たすと仮定される。したがって、アルギナーゼの阻害は、細胞寄生虫負荷を減少させ、一酸化窒素(NO)レベルの増大を促進することで寄生虫クリアランスを増強する。Liew FY et al. Eur J Immunol 21 (1991) 2489、Iniesta V et al. Parasite Immunol. 24 (2002) 113-118およびKane MM et al. J. Immunol. 166 (2001) 1141-1147を参照。したがって、本発明の化合物を、リーシュマニア症を処置するための治療薬として使用することができる。
MDSCは、いくつかの経路、例えば、微小環境へのアルギナーゼ1放出を介したL-アルギニン欠乏(Rodriguez 2009 Cancer Res)、MHC拘束性の抑制(Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, Kinarsky L, Sherman S, Kang L, Herber DL, Schneck J, Gabrilovich DI., Nat Med. 2007, 13, 828-35)、T制御細胞の誘導(Serafini P, Mgebroff S, Noonan K, Borrello I., Cancer Res. 2008,68, 5439-49)およびIL10の産生(Rodrigues JC, Gonzalez GC, Zhang L, Ibrahim G, Kelly JJ, Gustafson MP, Lin Y, Dietz AB, Forsyth PA, Yong VW, Parney IF., Neuro Oncol. 2010, 12, 351-65)(Sinha P, Clements VK, Bunt SK, Albelda SM, Ostrand-Rosenberg S., J Immunol. 2007, 179, 977-83)を通じた免疫応答を制限する強力な免疫調節物質である。
ヘリコバクター・ピロリ(ピロリ菌)は、ヒト胃粘膜にコロニー形成するグラム陰性菌である。細菌コロニー形成は、急性または慢性胃炎を導くことがあり、消化性潰瘍疾患および胃がんに高度に関連している。ピロリ菌およびマクロファージの共培養液にL-アルギニンを加えることでピロリ菌の一酸化窒素(NO)媒介性死滅が増大したという観察(Chaturvedi R, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT., Infect Immun. 2007, 75, 4305-15)は、一酸化窒素(NO)合成に必要な遊離アルギニンをめぐって細菌アルギナーゼがマクロファージアルギナーゼと競合するという仮説を裏付けている。Gobert AP, McGee DJ, Akhtar M, Mendz GL, Newton JC, Cheng Y, Mobley HL, Wilson KT., Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98, 13844-9を参照。L-アルギニンは、T細胞活性化、および感染細胞からの細菌の速やかなクリアランスに必要である。遊離L-アルギニンのプールをインビボで枯渇させることで、ピロリ菌は、T細胞上でのアルギニン誘発CD3ζ発現を減少させ、T細胞の活性化および増殖を妨げる。Zabaleta J, McGee DJ, Zea AH, Hernandez CP, Rodriguez PC, Sierra RA, Correa P, Ochoa AC., J Immunol. 2004, 173, 586-93を参照。
鎌状赤血球症(SCD)、または鎌状赤血球貧血、または小鎌状赤血球は、異常で強固な鎌の形状をとる赤血球を特徴とする遺伝的血液障害である。鎌状であることで、細胞の可動性は減少し、合併症の危険性は増大する。循環中の反応性酸素種(ROS)の濃度の増大によって、血液細胞の付着およびNOの消費が引き起こされ、これによって不十分な血管拡張または血管が血管拡張をすることの不可能性が生じる。SCDにおける血管拡張をすることの不可能性と血液細胞の付着の増大とによって、血管閉塞性発作および疼痛が生じる。
HIVは、CD4+ヘルパーT細胞に感染するウイルスにより引き起こされるものであり、感染した個人を日和見感染症に罹患させる重症のリンパ球減少症を引き起こす。HIV感染症に対抗するために抗レトロウイルス治療(ART)が広範に使用されているが、抗レトロウイルス薬の広範な使用によってHIVの耐性株が発生している。
慢性B型肝炎感染症は、感染体液との接触により伝染するウイルス性疾患である。慢性HBV感染症は、肝炎および黄疸を特徴としており、未処置のままの場合は肝硬変を引き起こすことがあり、肝硬変は進行して肝細胞がんを形成することがある。しかし、現在使用されている抗ウイルス薬は、慢性HBV感染症に対する低い有効性を示す。慢性HBV感染症を有する患者の血清および肝臓ホモジネートは、アルギニンレベルの減少およびアルギナーゼ活性の増大を示す。さらに、感染患者では、アルギナーゼ活性の増大は、IL-2産生およびCD3z発現の減少を伴う細胞毒性Tリンパ球(CTL)応答の低下に相関している。
アルギナーゼ阻害と各種疾患および状態の治療とを関連づける豊富なエビデンスにもかかわらず、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物は限られた数しか知られていない。したがって、本発明は、上記でより一般的に記載のそのような疾患または状態に罹患する対象を処置する上で有用な化合物およびそれらの薬学的組成物を提供する。
公表されたプロトコールに記載のエクスビボアッセイにより証明されたように、本発明の化合物はヒトアルギナーゼI(ARG I)およびアルギナーゼII(ARG II)を阻害する(Baggio et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416)。このアッセイにより、アルギナーゼ活性を50%減少させるために必要な阻害剤の濃度(IC50)を確定した。
本発明の化合物によるアルギナーゼI(ARG I)およびアルギナーゼII(ARG II)の阻害を分光測定によって530nmで追跡する。キュベット中で、試験すべき化合物をその終濃度の50倍の初濃度でDMSOに溶解させる。130mM NaClを含有する0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)を含み、卵白アルブミン(OVA)が濃度1mg/mlで加えられたアッセイ緩衝液90μl中で、ストック溶液10μlを希釈する。OVA 1mg/mlを含有する100mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中でアルギナーゼIおよびIIの溶液を調製することで、終濃度100ng/mlのアルギナーゼストック溶液を得る。
a効力の順序(最高 - 最低): 1 = 0.1nM〜25nM; 2 = 26nM〜100nM; 3 = 101nM〜500nM; 4 = 501nM〜1500nM; および5 = 1501nM超。
b効力の順序(最高 - 最低): CHOK細胞: 1 = 1μM〜25μM; 2 = 26μM〜100μM; および「nd」 = 未決定。
Claims (38)
- (i)請求項1に記載の少なくとも1つの化合物と;
(ii)薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。 - 細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの阻害のための組成物の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- アルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 疾患または状態が、心血管障害、性障害、創傷治癒障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害、および溶血性障害より選択される、請求項4に記載の使用。
- 疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、およびアテローム動脈硬化症より選択される心血管障害である、請求項5に記載の使用。
- 疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症(PAH)である、請求項6に記載の使用。
- 疾患または状態が心筋梗塞またはアテローム動脈硬化症である、請求項6に記載の使用。
- 疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および喘息より選択される肺障害である、請求項5に記載の使用。
- 疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症(PNH)、発作性寒冷血色素尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血、およびグッドパスチャー症候群より選択される自己免疫障害である、請求項5に記載の使用。
- 疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎、およびABO不適合輸血反応より選択される免疫障害である、請求項5に記載の使用。
- 疾患または状態が骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全である、請求項11に記載の使用。
- 疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠損症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血より選択される溶血性障害である、請求項5に記載の使用。
- 疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍より選択される胃腸障害である、請求項5に記載の使用。
- 疾患または状態が、ペロニー病および勃起不全より選択される性障害である、請求項5に記載の使用。
- 疾患または状態が、肝IR、腎IR、および心筋IRより選択される虚血再灌流(IR)傷害である、請求項5に記載の使用。
- 疾患または状態が腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、線維性障害、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病、およびシャーガス病より選択される、請求項4に記載の使用。
- 疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒より選択される創傷治癒障害である、請求項17に記載の使用。
- 疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、およびアテローム動脈硬化症より選択される、請求項4に記載の使用。
- 疾患または状態が、胃がんである、請求項4に記載の使用。
- 細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの阻害に用いるための、請求項2に記載の薬学的組成物。
- アルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防に用いるための、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、心血管障害、性障害、創傷治癒障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害、および溶血性障害より選択される、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、およびアテローム動脈硬化症より選択される心血管障害である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症(PAH)である、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が心筋梗塞またはアテローム動脈硬化症である、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および喘息より選択される肺障害である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症(PNH)、発作性寒冷血色素尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血、およびグッドパスチャー症候群より選択される自己免疫障害である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎、およびABO不適合輸血反応より選択される免疫障害である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全である、請求項29に記載の薬学的組成物。
- 疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠損症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血より選択される溶血性障害である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍より選択される胃腸障害である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、ペロニー病および勃起不全より選択される性障害である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、肝IR、腎IR、および心筋IRより選択される虚血再灌流(IR)傷害である、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、線維性障害、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病、およびシャーガス病より選択される、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒より選択される創傷治癒障害である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、およびアテローム動脈硬化症より選択される、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 疾患または状態が、胃がんである、請求項21に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161548939P | 2011-10-19 | 2011-10-19 | |
US61/548,939 | 2011-10-19 | ||
PCT/US2012/060789 WO2013059437A1 (en) | 2011-10-19 | 2012-10-18 | Inhibitors of arginase and their therapeutic applications |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014530866A JP2014530866A (ja) | 2014-11-20 |
JP2014530866A5 JP2014530866A5 (ja) | 2015-12-03 |
JP5993459B2 true JP5993459B2 (ja) | 2016-09-14 |
Family
ID=47116482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014537234A Active JP5993459B2 (ja) | 2011-10-19 | 2012-10-18 | アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療用途 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9266908B2 (ja) |
EP (1) | EP2768491B1 (ja) |
JP (1) | JP5993459B2 (ja) |
CN (1) | CN104244932B (ja) |
AU (1) | AU2012326109A1 (ja) |
BR (1) | BR112014009415B1 (ja) |
CA (1) | CA2852685C (ja) |
HK (1) | HK1203853A1 (ja) |
IL (1) | IL232113A (ja) |
MX (1) | MX343534B (ja) |
WO (1) | WO2013059437A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2586219C2 (ru) | 2010-04-22 | 2016-06-10 | Марс, Инкорпорейтед | Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения |
ES2568680T3 (es) | 2010-10-26 | 2016-05-03 | Mars, Incorporated | Boratos como inhibidores de arginasa |
CA2852685C (en) | 2011-10-19 | 2019-02-26 | Mars, Incorporated | Inhibitors of arginase and their therapeutic application |
US10800751B2 (en) * | 2013-08-23 | 2020-10-13 | Virginia Commonwealth University | Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease |
RU2574025C2 (ru) * | 2014-04-15 | 2016-01-27 | Государственное Научное Учреждение Научно-исследовательский институт ветеринарии Восточной Сибири Россельхозакадемии | Препарат для лечения острых желудочно-кишечных болезней новорожденных ягнят |
PL410665A1 (pl) | 2014-12-29 | 2016-07-04 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne |
KR20180021117A (ko) | 2015-06-23 | 2018-02-28 | 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 아르기나제 활성 억제를 위한 조성물 및 방법 |
SG11201802830QA (en) * | 2015-10-05 | 2018-05-30 | Calithera Biosciences Inc | Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents |
BR122020022280B1 (pt) | 2015-10-30 | 2022-05-03 | Calithera Biosciences, Inc | Composto inibidor de arginase, composição farmacêutica e uso do referido composto na fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de cancêr |
PL417066A1 (pl) | 2016-05-04 | 2017-11-06 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne |
MX2019005402A (es) | 2016-11-08 | 2019-12-05 | Calithera Biosciences Inc | Terapias de combinacion del inhibidor de arginasa. |
PT3559009T (pt) | 2016-12-22 | 2021-05-04 | Calithera Biosciences Inc | Composições e métodos para inibir a atividade da arginase |
CN108794517B (zh) * | 2017-04-27 | 2021-03-30 | 南京谷睿生物科技有限公司 | 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途 |
CR20190562A (es) | 2017-05-12 | 2020-03-04 | Calithera Biosciences Inc | Método para preparar (3r, 4s)-3-acetamido-4-alil-n-(terc-butil)pirrolidina-3-carboxamida |
TW201910513A (zh) * | 2017-08-16 | 2019-03-16 | 香港商鎧耀波麗堂(香港)有限公司 | 胺基酸耗竭治療的組合物及方法 |
JP2021517454A (ja) | 2018-01-28 | 2021-07-26 | ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ | 癌治療のためのアルギナーゼ抑制 |
CA3094939A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Oncoarendi Therapeutics S.A. | Dipeptide piperidine derivatives |
WO2019245890A1 (en) * | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Arginase inhibitors and methods of use |
CN109053496B (zh) * | 2018-08-09 | 2020-10-20 | 吉尔生化(上海)有限公司 | 一种3-Boc-氨甲基环丁酮的合成方法 |
EP3883938A1 (en) * | 2018-11-21 | 2021-09-29 | Praxis Biotech LLC | Inhibitors of arginase |
CN113395996A (zh) * | 2019-02-08 | 2021-09-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 精氨酸酶抑制剂及其使用方法 |
CN111848423B (zh) * | 2019-04-30 | 2022-10-14 | 尚科生物医药(上海)有限公司 | 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 |
CN112110944B (zh) * | 2019-06-21 | 2022-02-11 | 南京谷睿生物科技有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
TW202228720A (zh) | 2020-12-22 | 2022-08-01 | 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 | 精胺酸酶抑制劑及其使用方法 |
CN112645971B (zh) * | 2021-01-20 | 2021-12-24 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999019295A1 (en) | 1997-10-10 | 1999-04-22 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
US20040063666A1 (en) | 1998-10-09 | 2004-04-01 | David Christianson | Compositions for inhibiting arginase activity |
WO2007005620A2 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | The Johns Hopkins University | Arginase ii: a target treatment of aging heart and heart failure |
CN101755130B (zh) | 2007-07-12 | 2012-10-17 | 山洋电气株式会社 | 双重反转式轴流鼓风机 |
JP2012515799A (ja) * | 2009-01-26 | 2012-07-12 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | アルギナーゼ阻害剤および使用方法 |
RU2586219C2 (ru) * | 2010-04-22 | 2016-06-10 | Марс, Инкорпорейтед | Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения |
CN110123820B (zh) | 2010-12-31 | 2022-05-31 | 阿斯利康公司 | 精氨酸酶抑制剂及其使用方法 |
CA2852685C (en) | 2011-10-19 | 2019-02-26 | Mars, Incorporated | Inhibitors of arginase and their therapeutic application |
-
2012
- 2012-10-18 CA CA2852685A patent/CA2852685C/en active Active
- 2012-10-18 AU AU2012326109A patent/AU2012326109A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-18 EP EP12781004.2A patent/EP2768491B1/en active Active
- 2012-10-18 JP JP2014537234A patent/JP5993459B2/ja active Active
- 2012-10-18 WO PCT/US2012/060789 patent/WO2013059437A1/en active Application Filing
- 2012-10-18 US US14/352,554 patent/US9266908B2/en active Active
- 2012-10-18 CN CN201280061312.2A patent/CN104244932B/zh active Active
- 2012-10-18 MX MX2014004766A patent/MX343534B/es active IP Right Grant
- 2012-10-18 BR BR112014009415-2A patent/BR112014009415B1/pt active IP Right Grant
-
2014
- 2014-04-13 IL IL232113A patent/IL232113A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-05-19 HK HK15104761.2A patent/HK1203853A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2768491A1 (en) | 2014-08-27 |
MX2014004766A (es) | 2014-05-28 |
BR112014009415A2 (pt) | 2017-06-13 |
US9266908B2 (en) | 2016-02-23 |
IL232113A (en) | 2017-05-29 |
JP2014530866A (ja) | 2014-11-20 |
EP2768491B1 (en) | 2016-12-21 |
HK1203853A1 (en) | 2015-11-06 |
AU2012326109A1 (en) | 2014-05-29 |
MX343534B (es) | 2016-11-09 |
CN104244932B (zh) | 2017-02-22 |
CA2852685C (en) | 2019-02-26 |
BR112014009415B1 (pt) | 2021-11-23 |
IL232113A0 (en) | 2014-05-28 |
US20140343019A1 (en) | 2014-11-20 |
CN104244932A (zh) | 2014-12-24 |
WO2013059437A1 (en) | 2013-04-25 |
CA2852685A1 (en) | 2013-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5993459B2 (ja) | アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療用途 | |
JP6152167B2 (ja) | アルギナーゼ阻害剤としての環拘束性類似体 | |
JP5898177B2 (ja) | アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療用途 | |
US9233115B2 (en) | Proteasome inhibitors and methods of using the same | |
US7468383B2 (en) | Proteasome inhibitors and methods of using the same | |
AU2011265405B2 (en) | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151015 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151015 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160729 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160804 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160819 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5993459 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |