CN104244932B - 精氨酸酶抑制剂和其治疗应用 - Google Patents

精氨酸酶抑制剂和其治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明化合物是作为精氨酸酶I和II活性的强力抑制剂的小分子治疗剂。本发明还提供本发明化合物的医药组合物和使用本发明化合物治疗或预防与精氨酸酶活性有关的疾病或病状的方法。

Description

精氨酸酶抑制剂和其治疗应用
相关申请案交叉参考
本申请案主张2011年10月19日提出申请的美国临时申请案第61/548,939号的优先权，所述申请案的全部内容如同完全陈述于本文中一般以引用方式并入本文中。
背景技术
本发明大体来说涉及精氨酸酶抑制剂和其用于治疗病理学状态的用途。迄今为止已鉴别精氨酸酶的以下两种同型异构体：表达于细胞溶质中的精氨酸酶I(ARG I)和表达于线粒体中的精氨酸酶II(ARG II)。精氨酸酶以及一氧化氮合酶(NOS)在调控细胞中的一氧化氮含量和发生病理生理疾病状态中发挥重要作用。
精氨酸酶与各种病理学状态有关。这些病理学状态包含但不限于勃起功能障碍、肺高血压、高血压、动脉粥样硬化、肾疾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退化性疾病、伤口愈合和纤维化疾病。尽管精氨酸酶在这些疾病状态中的作用机制仍为正进行研究中的主题，但若干研究暗示精氨酸酶通常在病理学疾病状态期间上调。
举例来说，据估计，精氨酸酶活性上调会减小精氨酸含量，此继而减小一氧化氮(NO)含量，一氧化氮是细胞分裂、动脉血管舒张、调控血流和控制肌肉与神经信号转导所需的生理学重要信号传导分子。
除调控一氧化氮(NO)含量的作用外，精氨酸酶还影响重要多胺(例如腐胺、亚精胺和精胺)的产生。随着精氨酸酶使L-精氨酸分解代谢，其产生鸟氨酸。鸟氨酸随后分别通过鸟氨酸脱羧酶、亚精胺合酶和精胺合酶转化成腐胺、亚精胺和精胺。因此，精氨酸酶通过控制多胺信号转导物的细胞内含量来控制生理学信号传导事件。参见王J-Y(Wang，J-Y)和卡西奥Jr.，R.A.(Casero，Jr.，R.A.)编辑；美国胡马纳出版社(Humana Press)，托托瓦(Totowa)，新泽西州(NJ)，2006。鸟氨酸还提供到脯氨酸的替代生物合成路径且由此支持胶原产生(史密斯R.J.(Smith，R.J.)、彭J.M.(Phang，J.M.)，鸟氨酸作为脯氨酸前体哺乳动物细胞中的重要性(The importance of ornithine as a precursor for proline inmammalian cells)，细胞生理学期刊(J.Cell.Physiol.)，1979，98，475-482；阿宾娜J.E.(Albina，J.E.)；阿巴特J.A.(Abate，J.A.)；马斯特罗弗朗切斯科B(Mastrofrancesco，B.)鸟氨酸作为脯氨酸前体在愈合伤口中的作用(Role of ornithine as a prolineprecursor in healing wounds)，手术研究期刊(J.Surg.Res.)，1993，55，97-102。)
考虑到精氨酸酶在各种病理学状态中的作用，本发明提供含硼化合物作为精氨酸酶活性的抑制剂以及使用本发明化合物作为治疗剂的方法。
发明内容
本发明提供某些作为精氨酸酶活性的抑制剂的含硼化合物。本发明还提供使用本发明化合物进行治疗的方法。在一实施例中，因此，提供本发明化合物和其医药上可接受的调配物作为能够抑制精氨酸酶活性的治疗剂。本发明的化合物和医药调配物可用于治疗诸多疾病和病状，包含但不限于肺高血压、勃起功能障碍(ED)、高血压、动脉粥样硬化、肾疾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血性再灌注损伤、神经退化性疾病、伤口愈合和纤维化疾病。
在一实施例中，本发明提供选自下表的化合物：
本发明还涵盖所述化合物的医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和前药。
在另一实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包括选自上表的化合物或本发明化合物的医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药和医药上可接受的载剂。
本发明化合物和其医药调配物可用于治疗诸多病症，包含但不限于心血管病症、性功能障碍、伤口愈合障碍、胃肠道病症、自体免疫病症、免疫病症、感染、肺病症、纤维化病症和溶血性病症。
实例性心血管病症为选自肺动脉高血压(PAH)、高原肺动脉高血压、缺血性再灌注损伤和动脉粥样硬化的疾病和病状。
在疾病或病状为肺病症时，实例性疾病包含化学诱导性肺纤维化、特发性肺纤维化、囊肿性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘。
本发明化合物还可用于治疗选自由以下组成的群组的自体免疫病症：脑脊髓炎、多发性硬化、抗磷脂综合症1、自体免疫溶血性贫血、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经根病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、重症肌无力、天疱疮、类风湿性关节炎、僵人综合症、1型糖尿病、强直性脊柱炎、阵发性睡眠性血红蛋自尿症(PNH)、阵发性冷性血红蛋白尿症、严重特发性自体免疫溶血性贫血和古德帕斯彻氏综合症(Goodpasture’s syndrome)。
可使用本发明化合物治疗的其它免疫疾病或病状包含但不限于骨髓来源阻抑细胞(MDSC)介导的T细胞功能障碍、人类免疫缺陷病毒(HIV)、自体免疫脑脊髓炎、ABO不匹配输血反应、镰状细胞疾病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、口形红细胞增多症、微血管病性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏症、感染诱导性贫血、心肺分流术和机械心脏瓣膜诱导性贫血和化学诱导性贫血。
可使用本发明化合物治疗的实例性胃肠道病症包含但不限于胃肠道动力病症、胃癌、发炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎和胃溃疡。
本发明化合物还可用于保护器官在器官移植之后免受缺血性再灌注(IR)损伤影响。举例来说，本发明化合物可用于预防肝IR、肾IR和心肌IR。
在一实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包括治疗有效量的至少一种选自上表的化合物和医药上可接受的载剂。
在一实施例中，本发明还提供抑制细胞中的精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的方法，其包括使细胞与至少一种选自上表的化合物接触。根据另一实施例，本发明提供治疗或预防个体中与精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病状的方法，其包括向个体投与治疗有效量的至少一种选自上表的化合物。
具体实施方式
如本文所阐述的化合物是精氨酸酶I活性或精氨酸酶II活性的小分子抑制剂。从下文中的说明将明了，本发明化合物和其医药组合物可用于治疗或预防与精氨酸酶的表达或活性有关的疾病或病状。
定义
本发明化合物可以各种异构体形式存在，包含构象、几何和构形异构体且包含(例如)顺式构形或反式构形。本发明化合物还可以一或多种互变异构体形式存在，包含单一互变异构体和互变异构体混合物。术语“异构体”打算涵盖本发明化合物的所有异构体形式，包含化合物的互变异构体形式。
本文所阐述的一些化合物可具有不对称中心且由此以不同对映异构体和非对映异构体形式存在。本发明化合物可呈光学异构体或非对映异构体的形式。因此，本发明涵盖呈光学异构体、非对映异构体和其混合物(包含外消旋混合物)的形式的如本文所阐述的本发明化合物和其用途。本发明化合物的光学异构体可通过已知技术来获得，例如不对称合成、手性色谱、模拟移动床技术或通过借助采用光学活性拆分剂来化学分离立体异构体。
除非另外指示，否则“立体异构体”意指实质上不含化合物的其它立体异构体的所述化合物的一种立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将实质上不含化合物的相对对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将实质上不含所述化合物的其它非对映异构体。典型立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的所述化合物的其它立体异构体，例如大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的所述化合物的其它立体异构体，或大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的所述化合物的其它立体异构体，或大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的所述化合物的其它立体异构体。
如果所绘示结构与给予所述结构的名称之间具有差异，则以绘示结构为准。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学并非以(例如)粗线或虚线指示，则应将所述结构或所述结构的一部分诠释为涵盖其所有立体异构体。然而，在一些情形下，在存在一个以上手性中心的情形下，可以单一对映异构体代表结构和名称以帮助阐述相对立体化学。有机合成领域技术人员应知晓化合物是否从用于制备其的方法制成单一对映异构体。
“医药上可接受的盐”是本发明化合物的医药上可接受的有机或无机酸性或碱性盐。代表性医药上可接受的盐包含(例如)碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、安索酸盐(4，4-二氨基均二苯乙烯-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙(calciumedetate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐(edetate)、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩贝酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。医药上可接受的盐可在其结构中具有一个以上带电原子。在此情况下，医药上可接受的盐可具有多个抗衡离子。因此，医药上可接受的盐可具有一或多个带电原子和/或一或多个抗衡离子。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指改善或根除疾病或与疾病有关的症状。在某些实施例中，所述术语是指由于向患有此一疾病的患者投与一或多种预防剂或治疗剂而使所述疾病的扩散或恶化最小化。
术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指由于投与预防剂或治疗剂而预防患者疾病的发作、复发或扩散。
术语“有效量”是指在治疗或预防疾病或延迟或最小化与疾病有关的症状中足以提供治疗或预防益处的本发明化合物或其它活性成份的量。另外，关于本发明化合物的治疗有效量意指在治疗或预防疾病中提供治疗益处的治疗剂(单独或与其它疗法组合)的量。结合本发明化合物使用，所述术语可涵盖改良整体疗法、减少或避免疾病的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗效能或与另一治疗剂的协同作用的量。
术语“调变(modulate、modulation)”和诸如此类是指本发明化合物能够增加或降低(例如)精氨酸酶I或精氨酸酶II的功能或活性。各种形式的“调变”打算涵盖与精氨酸酶有关的活性的抑制、拮抗作用、部分拮抗作用、活化、激动作用和/或部分激动作用。精氨酸酶抑制剂是(例如)结合到精氨酸酶、部分地或完全阻断刺激、降低、防止、延迟活化、使其钝化、使其失敏或下调信号转导的化合物。可在酶分析或基于细胞的分析中显示化合物调变精氨酸酶活性的能力。
“患者”包含动物，例如人类、牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠。动物可为哺乳动物，例如非灵长类动物和灵长类动物(例如猴和人类)。在一实施例中，患者为人类，例如婴儿、儿童、青少年或成人。
术语“前药”是指药物前体，其为在投与患者后必须通过代谢过程发生化学转化然后变为活性药理学药剂的化合物。本发明化合物的实例性前药为酯、蒎烯、二氧杂环戊硼烷和酰胺。
本发明化合物
本发明提供作为精氨酸酶I和II活性的强力抑制剂的小分子治疗剂。实例性本发明化合物展示于下表1中。尽管以立体化学绘示一些实例性化合物，但应理解，本发明包含化合物的所有可能立体异构体(例如非对映异构体)。
表1
医药组合物和剂量
本发明部分地涉及本发明化合物的医药调配物和本发明调配物用以治疗与精氨酸酶活性不平衡或精氨酸酶的不合理功能有关的疾病病状的用途。因此，在一实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包括选自表2的化合物或其盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药和医药上可接受的载剂。
表2
在一方面中，本发明提供组合疗法，其中向需要疗法的患者或个体投与本发明化合物与一或多种其它具有类似或不同生物活性的化合物的组合调配物。
根据组合疗法途径的一方面，可从治疗有效剂量的组合药物将治疗有效剂量的本发明化合物单独投与有需要的患者或个体。所属领域技术人员应认识到，可彼此在数小时或数天内投与两个剂量或可一起投与两个剂量。
可投与本发明组合疗法的实例性疾病病状包含更具体阐述于下文中的病状中的任一者。这些病状包含但不限于心脏疾病、高血压、性功能障碍、胃病症、自体免疫病症、寄生虫感染、肺病症、平滑肌松弛病症和溶血性病症。更具体来说，可独立地投与本发明化合物的医药上可接受的调配物或与一或多种其它化合物组合投与以治疗下列疾病病状：勃起功能障碍、肺高血压、高血压、哮喘、发炎、缺血性再灌注损伤、心肌梗塞、动脉粥样硬化、免疫反应、干癣和伤口愈合。
可与本发明化合物组合使用的适宜化合物包含但不限于：
勃起功能障碍：西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他达拉非(tadalafil)和前列地尔(alprostadil)。
肺高血压/高血压：依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)、波生坦(bosentan)、氨氯地平(amlodipine)、地尔硫卓(diltiazem)、硝苯地平(nifedipine)、安立生坦(ambrisentan)和华法林(warfarin)。
哮喘：氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、莫米松(mometasone)、氟尼缩松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、齐留通(zileuton)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、茶碱(theophylline)、沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、吡布特罗(pirbuterol)、异丙托铵(ipratropium)、泼尼松(prednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、奥马佐单抗(omalizumab)、皮质类固醇和色甘酸钠(cromolyn)。
动脉粥样硬化：阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗舒伐他汀(rosuvastatin)、吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、烟碱酸(nicotinicacid)、氯吡格雷(clopidogrel)。
本发明还提供一种医药组合物，其包括一或多种选自表2的化合物或医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药与医药上可接受的载剂的混合物。在一些实施例中，根据医药配合的接受实践，组合物进一步含有一或多种其它治疗剂、医药上可接受的赋形剂、稀释剂、佐剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂或味道赋予剂。
本发明化合物可调配用于口服投与、非经肠投与、吸入、以喷雾剂形式或以适于直肠应用的栓剂形式投与。在本发明上下文中，术语“非经肠”是指皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。
本发明的适宜口服组合物包含但不限于片剂、丸剂、菱形片剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或粒子、乳液、硬质或软质胶囊、糖浆或酏剂。
在本发明范围内涵盖适用于单一单位剂量的医药组合物，其包括本发明化合物、其医药上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂合物、水合物或互变异构体和医药上可接受的载剂。
适于口服应用的本发明组合物可根据制造医药调配物的领域已知的任一方法来制备。举例来说，本发明化合物的液体调配物可含有一或多种选自由甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂组成的群组的试剂以提供医药上美观且可口的精氨酸酶抑制剂的制剂。
对于本发明化合物的片剂组合物来说，使用活性成份与无毒性医药上可接受的赋形剂的混合物来制造片剂。所述赋形剂的实例包含但不限于惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可无包衣或其可通过已知包衣技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此在所需时间段内提供持续治疗作用。举例来说，可采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时材料。
用于口服应用的组合物还可呈现为硬质明胶胶囊形式，其中活性成份与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或其可呈现为软质明胶胶囊形式，其中活性成份与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
对于水性悬浮液来说，将本发明化合物与适于维持稳定悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂的实例包含但不限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶。
口服悬浮液还可含有分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。所述水性悬浮液还可含有一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙基酯；一或多种着色剂；一或多种矫味剂；和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可通过将活性成份悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或悬浮于诸如液体石蜡等矿物油中来调配油性悬浮液。所述油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
可添加甜味剂(例如那些陈述于上文中者)和矫味剂以提供可口口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉末和粒子可提供活性成份与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物。适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂例示为那些上文已提及者。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明医药组合物还可呈水包油乳液形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些物质的混合物。适宜乳化剂可为天然存在的胶(例如阿拉伯树胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆、卵磷脂)和衍生自脂肪酸与己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨醇酐单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。乳液还可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可使用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)加以调配。所述调配物还可含有缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。医药组合物可呈无菌可注射液、水性悬浮液或油性悬浮液的形式。此悬浮液可根据习知技术使用那些已于上文提及的适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为存于无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为存于1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂尤其为水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发油，包含合成甘油单酯或甘油二酯。此外，在可注射制剂中可使用诸如油酸等脂肪酸。
还可以用于直肠投与药物的栓剂形式投与本发明化合物。可通过将药物与适宜无刺激赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体且由此在直肠中将熔化而释放药物。所述材料的实例为可可脂和聚乙二醇。
在无菌介质中投与用于非经肠投与的组合物。根据所用媒剂和调配物中的药物浓度，非经肠调配物可为含有经溶解药物的悬浮液或溶液。还可向非经肠组合物中添加佐剂，例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。
化合物的合成
可使用各种合成方法来合成本发明化合物。通过所需本发明化合物和存在于中间体和最终产物中的官能团的性质来引导选择适当合成方法。因此，根据所需具体官能团和所用保护基团，在合成期间可能需要选择性保护/去保护方案。所述保护基团和如何引入与去除其的说明可参见：有机合成中的保护性基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第三版，T.W.格林(T.W.Green)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，约翰威立父子出版公司(John Wiley and Sons)，纽约，1999。用于制备本发明化合物的阐释性一般合成方法为那些陈述于下文中者。
根据一实施例，可使用甘氨酸二苯甲酮亚胺酯来便利地制备某些本发明化合物，如陈述于下文中的反应图A中所图解说明。在此方法中，起始氨基酸亚胺A-1可购得或通过使二苯甲酮亚胺与所需氨基酸酯进行反应制得(欧唐纳M.J.(O’Donnell，M.J.)，奥尔德里奇化学公司学报(Aldrichimica Acta)，2001，34，3-15)。使用典型烷基化条件(例如双(三甲基硅烷基)酰胺锂、LDA或氢化钠)在极性非质子溶剂(例如THF)中使用亲电试剂A-2对反应图A中的A-1实施烷基化以提供单烷基化产物A-3。可使用类似反应条件引入第二取代基以提供中间体A-4。后续水解提供目标化合物A-5(反应图A)。
在一些情况下，可能优选或需要在多步骤过程中构建一或两个氨基酸取代基。此情形的实例提供于反应图A中，其中在第二烷基化步骤中使用烯丙基溴以在上述烷基化条件下得到中间体A-6。在去除二苯甲酮且随后保护胺后，末端烯烃发生氧化以得到醛中间体A-8。
可利用高度多功能性醛基团来制备各种目标化合物。一种便利应用是在还原性胺化反应中，如反应图A中所展示。此处，使用所需胺和还原剂(氰基硼氢化钠)进行处理以得到胺中间体A-9，所述胺中间体在水解之后提供在结构上贴合化合物A-10的化合物。根据所需具体官能团，可能需要某些保护基团。
反应图A
另一选择为，在经保护硼酸亲电试剂不可用或与合成方案不相容的情形下，可通过以下方式来合成本发明化合物：使用末端烯烃代替亲电试剂A-2，随后在后一步骤中遵循烷基化使用硼氢化化学引入硼。
对于对映选择性合成来说，可使用各种不同合成方式。因此，在一实施例中，使用光学纯酮代替非手性二苯甲酮。例如参见塔布彻(Tabcheh)等人，四面体(Tetrahedron)，1991，47，4611-4618和比劳干(Belokon)等人，德国应用化学(Angew Chem，Int Ed)，2001，40，1948-1951。
另一选择为，可在第二烷基化反应中通过使用手性催化剂来实现不对称诱导。例如参见黄(Ooi)等人，四面体快报(Tet Lett.)，2004，45，1675-1678；大岛(Ohshima)等人，美国化学学会期刊(J.Am.Chem.Soc.)，2009，125，11206-11207和比劳干等人，四面体，2001，57，2491-2498。
在又一实施例中，可通过使用光学纯噁嗪酮引入对映选择性。参见戴立克K.A.(Dastlik，K.A.)、逊德麦尔(Sundermeier，U.)、约翰D.M.(Johns，D.M.)、陈Y.(Chen，Y.)、威廉姆斯R.M.(Williams，R.M.)，合成有机化学快报(Synlett)2005，4，693-696。此方式图解说明于反应图B中。
反应图B
此处，使用光学活性噁嗪酮B-4以立体选择方式引导后续烷基化以形成中间体B-7。这些烷基化可在所用亲电试剂(例如B-2、B-3和B-6)的具体反应条件下实施。合成B-5和B-7的替代方式包含羟醛反应，其涉及使醛与噁嗪酮进行偶合，随后还原所得双键。通过以下方式来获得本发明化合物：分解二取代噁嗪酮，随后去除保护基团。因此，通过氢化或使用碱金属/氨还原裂解噁嗪酮杂环随后使用酸水溶液处理中间体B-8会提供目标二取代氨基酸B-9。
如果需要丁烷硼酸作为最终产物亲电试剂中的取代基中的一者，则可使用B-2或B-3作为烷基化剂。可容易地通过使用频哪醇在THF中进行处理从B-1来制备B-2。如果需要碘-中间体B-3，则其可通过使用碘化钠在丙酮中进行处理从相应溴化物制得。
另一选择为，可在烷基化步骤之后改质一或两个取代基。在最终产物中的所需功能性与烷基化反应条件不相容时或如果所需取代基因有限反应性而不能便利地作为亲电试剂引入，则可能需要此改质。一实例图解说明于反应图C中，其中使用烯丙基碘作为有效烷基化剂，然后在裂解噁嗪酮环系统之后进一步修饰。在此实例中，使用锂在氨中处理烯丙基中间体C-1以去除噁嗪酮环。可将所得酸保护为酯C-3且随后使用臭氧进行处理以得到相应醛。
醛(C-4)是多功能官能团且可用于许多类型反应中以制备各种不同类似物。根据一实例，其可用于还原性胺化反应中以制备具有胺取代基R1和R2的化合物(如在中间体C-5中)。可在对酯、氨基和硼酸部分实施去保护之后获得最终目标化合物(C-6)。
反应图C
在另一实施例中，一些化合物的合成采用乌吉反应(Ugi reaction)(德姆林A.(Doemling A.)，化学评论(Chem.Rev.)，2006，106，17-89)，如下文在反应图D中所图解说明。在乌吉反应中，使用异氰酸酯(例如异氰酸叔丁基酯)和胺源(例如乙酸铵)处理酮或醛(D-3)以直接得到羧酸和胺分别保护为叔丁基酰胺和乙酰胺的氨基酸衍生物。在此反应中，根据所需胺和所需羧酸保护基团，可使用不同异氰酸酯和胺源。如果需要光学活性产物，则可使用手性光学纯异氰酸酯和/或胺源。使用这些试剂的反应可为对映选择性，或至少提供可容易地分离的产物的非对映异构体混合物。
反应图D
关键中间体D-3的合成可使用各种方法来完成。一种极便利方法利用羧酸D-1。在此方法中，将羧酸活化并与甲氧基甲基胺偶合以形成魏因勒卜(Weinreb)酰胺D-2。此可使用各种偶合试剂(例如EDC、DCC或PyBOP)来完成，或直接从D-1的酰氯来完成。可通过使魏因勒卜酰胺与适当格氏试剂(Grignard reagen)进行反应以得到中间体D-3来将其转化成所需酮。
在完成乌吉反应之后，可使用硼烷源(例如频哪醇硼烷)处理末端烯烃以引入硼酸部分。最后，对中间体D-5实施去保护以得到目标化合物D-6。
所属领域技术人员应认识到，可改变起始材料和反应条件，改变反应序列，并采用额外步骤以产生本发明所涵盖的化合物，如下列实例所显示。在一些情形下，可能需要保护某些反应性官能团以实现一些上述转变。一般来说，有机合成技术人员应明了所述保护基团的需要以及附接和去除所述基团所需的条件。
使用通过下列实例进一步阐述的方法来合成上表2中所图解说明的化合物，所述实例不应解释为将本发明的范围或精神限制于其中所阐述的具体程序和化合物。
实例性化合物
实例1：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(1s，3R)-3-(3-苯基丙基氨基)环丁基)己酸的制备
使用下列多步骤合成方案来制备标题化合物。
步骤1：3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯
将(1s，3s)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸(5.0g，23.2mmol)溶于二氯甲烷(77mL)中，冷却到0℃，并使用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.95g，30.2mmol)和N-甲基吗啉(3.32mL，30.2mmol)处理。将混合物搅拌15分钟，然后添加EDCI(5.79g，30.2mmol)且将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物冷却到0℃并使用1N HCl(10mL)骤冷，然后使用乙酸乙酯稀释，使用碳酸氢钠饱和水溶液、氯化钠饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的3-40％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(4.34g，75％)。Rf0.43(存于庚烷中的50％乙酸乙酯)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.80(br s，1H)，4.22-4.04(m，1H)，3.66(s，3H)，3.18(s，3H)，3.17-3.06(m，1H)，2.61-2.48(m，2H)，2.16-2.03(m，2H)，1.43(s，9H)。C12H22N2O4的ESI MS实验值：m/z[259.0(M+1)]。
步骤2.3-戊-4-烯酰基环丁基氨基甲酸叔丁基酯
将(1s，3s)-3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯(4.34g，16.8mmol)溶于THF(46mL)中，冷却到0℃并使用3-丁烯基溴化镁(8.4mL，0.5M/THF，42mmol)逐滴处理。在室温下搅拌2h之后，将反应物再冷却到0℃，使用1N柠檬酸(10mL)骤冷，使用乙酸乙酯稀释，使用5％碳酸氢钠溶液、氯化钠饱和水溶液洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的3-40％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(3.60g，85％)。Rf0.69(存于庚烷中的50％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.85-5.70(m，1H)，5.06-4.95(m，2H)，4.74-4.66(m，1H)，4.19-4.06(m，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.59-2.43(m，4H)，2.35-2.25(m，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.43(s，9H)。C14H23NO3的ESI MS实验值：m/z[254.1(M+1)]。
步骤3：(1R，3s)-3-((S)-2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代己-5-烯-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯
将(1s，3s)-3-戊-4-烯酰基环丁基氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，7.9mmol)溶于最小体积的2，2，2-三氟乙醇中。添加乙酸铵(2.43g，31.6mmol)和叔丁基异氰化物(1.78mL，15.8mmol)且将反应物在室温下搅拌4天。使用乙酸乙酯稀释反应物，使用水、氯化钠饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的12-100％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(2.13g，68％)以及少量未反应起始材料。Rf0.29(存于庚烷中的50％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.83-5.68(m，1H)，5.02-4.89(m，2H)，4.82-4.73(m，1H)，3.73-3.59(m，1H)，2.77-2.51(m，2H)，2.36-2.17(m，3H)，2.10(s，3H)，2.01-1.81(m，2H)，1.44(s，9H)，1.33(s，9H)。C21H37N3O4的ESI MS实验值：m/z[396.0(M+1)]。
步骤4：(1R，3s)-3-((S)-2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己烷-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯
将(1S，3s)-3-((R)-2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代己-5-烯-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯(2.13g，5.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中并使用[Ir(COD)Cl]2(109mg，0.162mmol)和dppe(126mg，0.324mmol)处理。将反应物搅拌15分钟，冷却到0℃并使用频哪醇硼烷(1.17mL，8.08mmol)处理。在室温下搅拌过夜之后，使用乙酸乙酯稀释反应物，使用氯化钠饱和水溶液洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的15-100％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(2.32g，82％)。Rf0.22(存于庚烷中的50％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.78-4.71(m，1H)，3.74-3.58(m，1H)，2.65-2.41(m，2H)，2.36-2.13(m，3H)，2.09(s，3H)，1.54-1.03(m，38H)，0.73(t，J＝9.0Hz，2H)。C27H50BN3O6的ESI MS实验值：m/z[524.3(M+1)]。
步骤5：(S)-2-乙酰胺基-2-((1s，3R)-3-氨基环丁基)-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺
将(1S，3s)-3-((R)-2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己烷-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯(1.16g，2.22mmol)溶于二氯甲烷(7.5mL)中并使用4N HCl/二噁唍处理。在搅拌3小时之后，浓缩反应混合物以得到盐酸盐形式的(S)-2-乙酰胺基-2-((1s，3R)-3-氨基环丁基)-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(1.03g)，其未经进一步纯化即使用。C22H42BN3O4的ESI MS实验值：m/z[424.2(M+1)]。
步骤6：(S)-2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-((1s，3R)-3-(3-苯基丙基氨基)环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺
将(R)-2-乙酰胺基-2-((1s，3S)-3-氨基环丁基)-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺盐酸盐(200mg，0.435mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(2mL)中并使用3-苯基丙醛(57μL，0.435mmol)处理。添加三乙胺(121μL，0.87mmol)和乙酸(50μL，0.87mmol)且将混合物搅拌20分钟，使用NaBH(OAc)3(138mg，0.653mmol)处理并搅拌过夜。使用乙酸乙酯稀释反应物，使用饱和碳酸氢钠、氯化钠饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩以提供粗产物(189mg)，其未经进一步纯化即使用。C31H52BN3O4的ESI MS实验值：m/z[542.2(M+1)]。
步骤7：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(3-苯基丙基氨基)环丁基)己酸
使用6N HCl(3mL)处理(R)-2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-((1s，3S)-3-(3-苯基丙基氨基)环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(189mg)并加热到100℃过夜。将反应物冷却到室温，使用H2O稀释，使用二氯甲烷洗涤3次并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(10-100％CH3CN/H2O)纯化残余物以提供所需产物。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.42-7.38(m，2H)，7.33-7.29(m，3H)，3.66-3.61(m，1H)，2.95(t，J＝8.0Hz，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57-2.31(m，4H)，2.02-1.83(m，4H)，1.69-1.60(m，1H)，1.44-1.32(m，3H)，1.23-1.19(m，1H)，0.80(t，J＝7.6Hz，2H)。C19H31BN2O4的ESI MS实验值：m/z[363.1(M+1)]。
实例2：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(3-(3-氯-5-氟苯基)丙基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3s)-3-(3-(3-氯-5-氟苯基)丙基氨基)环丁基)己酸，只是使用3-(3-氯-5-氟苯基)丙醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.16-7.10(m，2H)，6.99(d，J＝9.6Hz，1H)，3.68-3.59(m，1H)，2.94(t，J＝8.0Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57-2.32(m，4H)，2.02-1.84(m，4H)，1.69-1.61(m，1H)，1.44-1.32(m，3H)，1.23-1.19(m，1H)，0.80(t，J＝7.6Hz，2H)。C19H29BClFN2O4的ESI MS实验值：m/z[415.1(M+1)]。
实例3：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(3-(3，4-二氟苯基)丙基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3s)-3-(3，4-二氟苯乙基氨基)环丁基)己酸，只是使用2-(3，4-二氟苯基)乙醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.30-7.20(m，2H)，7.10-7.07(m，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.23(t，J＝7.2Hz，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57-2.36(m，4H)，1.98-1.84(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)，1.45-1.32(m，3H)，1.23-1.19(m，1H)，0.80(t，J＝8.0Hz，2H)。C18H27BF2N2O4的ESI MS实验值：m/z[385.1(M+1)]。
实例4：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(3-(2，4-二氯苯基)丙基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3s)-3-(2，4-二氯苯乙基氨基)环丁基)己酸，只是使用2-(2，4-二氯苯基)乙醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.57-7.32(m，3H)，3.72-3.68(m，1H)，3.22(t，J＝7.6Hz，2H)，3.12(t，J＝7.4Hz，2H)，2.56-2.37(m，4H)，1.99-1.84(m，2H)，1.68-1.62(m，1H)，1.45-1.32(m，3H)，1.23-1.19(m，1H)，0.80(t，J＝7.8Hz，2H)。C18H27BCl2N2O4的ESI MS实验值：m/z[417.2(M+1)]。
实例5：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3s)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)环丁基)己酸，只是使用2-茚酮代替步骤6中的3-苯基丙醛。1HNMR(D2O，400MHz)δ7.24(br d，J＝16Hz，4H)，4.71(s，4H)，4.01-3.97(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.37-3.28(m，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.52-2.26(m，4H)，1.94-1.91(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.61-1.53(m，1H)，1.36-1.20(m，3H)，1.19-1.08(m，1H)，0.72(t，J＝6.8Hz，2H)。C19H29BN2O4的ESI MS实验值：m/z[361.3(M+1)]。
实例6：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(4-叔丁基苄基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3s)-3-(4-叔丁基苄基氨基)环丁基)己酸，只是使用4-叔丁基苯甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1HNMR(D2O，400MHz)δ7.59(d，J＝7.6Hz，2H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.69-3.64(m，1H)，2.59-2.37(m，4H)，2.05-1.70(m，2H)，1.65(br t，J＝10.6Hz，1H)，1.49-1.38(m，3H)，1.33(s，9H)，1.28-1.15(m，1H)，0.79(t，J＝7.4Hz，2H)。C21H35BN2O4的ESI MS实验值：m/z[391.3(M+1)]。
实例7：(S)-2-氨基-2-((1s，3R)-3-(联苯-3-基甲基氨基)环丁基)-6-二羟硼基己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-2-((1s，3R)-3-(联苯-3-基甲基氨基)环丁基)-6-二羟硼基己酸，只是使用联苯-3-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1HNMR(CD3OD)δ7.84(m，1H)，7.74-7.65(m，3H)，7.58-7.33(m，5H)，4.21(s，2H)，3.84-3.69(m，1H)，2.77-2.60(m，1H)，2.60-2.21(m，4H)，2.05-1.90(m，1H)，1.88-1.73(m，1H)，1.53-1.10(m，4H)，0.83(t，J＝7.1Hz，2H)。C23H31BN2O4的MS实验值：m/z[411(M+1)]。
实例8：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用4′-(三氟甲基)联苯-3-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.85(s，4H)，7.84-7.79(m，1H)，7.77(m，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，4.25(s，2H)，3.80-3.68(m，1H)，2.60-2.37(m，4H)，2.08-1.94(m，1H)，1.94-1.79(m，1H)，1.70-1.58(m，1H)，1.53-1.12(m，4H)，0.78(t，J＝7.6Hz，2H)。C24H30BF3N2O4的MS实验值：m/z[479(M+1)]。
实例9：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯联苯-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯联苯-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用4′-氯联苯-3-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.76(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.71(t，J＝1.6Hz，1H)，7.67(dt，J＝8.4，2.4Hz，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(dt，J＝8.4，2.4Hz，2H)，7.47(dm，J＝7.6Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.77-3.67(m，1H)，2.60-2.35(m，4H)，2.09-1.94(m，1H)，1.93-1.80(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.45-1.13(m，4H)，0.78(t，J＝7.8Hz，2H)。C23H30BClN2O4的MS实验值：m/z[445(M+1)]。
实例10：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4-氟萘-1-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4-氟萘-1-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用4-氟-1-萘甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ8.26(d，J＝7.6，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.51(m，2H)，7.64(dd，J＝8.0，5.6Hz，2H)，7.30(dd，J＝10.4，8.0Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.83-3.74(m，1H)，2.61-2.35(m，4H)，2.07-1.94(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.68-1.57(m，1H)，1.49-1.13(m，4H)，0.78(t，J＝8.0Hz，2H)。C21H28BFN2O4的MS实验值：m/z[403(M+1)]。
实例11：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((5-氟萘-1-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((5-氟萘-1-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用5-氟-1-萘甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ8.28(d，J＝8.4，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.37(dd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.85-3.73(m，1H)，2.63-2.36(m，4H)，2.08-1.94(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.70-1.57(m，1H)，1.50-1.11(m，4H)，0.78(t，J＝7.6Hz，2H)。C21H28BFN2O4的MS实验值：m/z[403(M+1)]。
实例12：(S)-2-氨基-2-((1s，3R)-3-(蒽-9-基甲基氨基)环丁基)-6-二羟硼基己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-2-((1s，3R)-3-(蒽-9-基甲基氨基)环丁基)-6-二羟硼基己酸，只是使用蒽-9-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1HNMR(D2O)δ8.68(m，1H)，8.23(d，J＝8.8，2H)，8.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(m，2H)，7.63(m，2H)，5.13(s，2H)，3.92-3.80(m，1H)，2.62-2.25(m，4H)，2.08-1.80(m，2H)，1.70-1.53(m，1H)，1.52-1.11(m，4H)，0.78(t，J＝8.0Hz，2H)。C25H31BN2O4的MS实验值：m/z[435(M+1)]。
实例13：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(2-吗啉基苄基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(2-吗啉基苄基氨基)环丁基)己酸，只是使用2-吗啉基苯甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.40-7.24(m，4H)，4.47(s，2H)，3.98-3.89(m，1H)，3.77-3.67(m，1H)，3.67-3.56(m，1H)，3.42-3.25(m，4H)，3.12-3.00(m，1H)，2.64-2.34(m，4H)，2.05-1.80(m，2H)，1.74-1.50(m，2H)，1.50-1.14(m，4H)，0.80(t，J＝8.0Hz，2H)。C21H34BN3O5的MS实验值：m/z[420(M+1)]。
实例14：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1R，3R)-3-(((S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1R，3R)-3-(((S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用(S)-3-甲酰基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.55-7.49(m，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(dt，J＝1.2，8.4Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.96-3.88(m，4H)，3.75-3.65(m，1H)，3.03-2.97(m，4H)，2.57-2.38(m，4H)，2.07-1.80(m，2H)，1.75-1.56(m，1H)，1.50-1.13(m，4H)，0.79(t，J＝8.0Hz，2H)。C20H32BN3O4的MS实验值：m/z[390(M+1)]。
实例15：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.33(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(t，J＝8.8Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.71-3.58(m，1H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)，2.60-2.34(m，4H)，2.05-1.80(m，2H)，1.71-1.55(m，1H)，1.50-1.13(m，4H)，0.79(t，J＝8.0Hz，2H)。C19H29BN2O5的MS实验值：m/z[377(M+1)]。
实例16：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((3′，4′-二氯联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((3′，4′-二氯联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用3′，4′-二氯联苯-3-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.75(s，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.57-7.42(m，4H)，4.13(s，2H)，3.63(m，1H)，2.60-2.25(m，4H)，2.01-1.75(m，2H)，1.66-1.53(m，1H)，1.40-1.04(m，4H)，0.70(t，J＝7.2Hz，2H)。C23H29BCl2N2O4的MS实验值：m/z[502(M+Na)]。
实例17：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用4′-氯联苯-3-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.67(d，J＝8.0，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(m，4H)，4.13(s，2H)，3.64(m，1H)，2.58-2.26(m，4H)，2.02-1.78(m，2H)，1.67-1.55(m，1H)，1.42-1.07(m，4H)，0.71(t，J＝7.2Hz，2H)。C23H30BClN2O4的MS实验值：m/z[445(M+1)]。
实例18：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-(三氟甲基)联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-(三氟甲基)联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用4′-(三氟甲基)联苯-3-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.84-7.71(m，6H)，7.51(d，J＝7.6Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.65(m，1H)，2.56-2.59(m，4H)，2.02-1.73(m，2H)，1.67-1.53(m，1H)，1.44-1.08(m，4H)，0.71(t，J＝7.2Hz，2H)。C24H30BF3N2O4的MS实验值：m/z[479(M+1)]。
实例19：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用4′-氟联苯-3-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.70-7.60(m，4H)，7.46(d，J＝7.6Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.44(m，4H)，4.13(s，2H)，3.64(m，1H)，2.59-2.25(m，4H)，2.00-1.76(m，2H)，1.68-1.54(m，1H)，1.42-1.05(m，4H)，0.71(t，J＝7.2Hz，2H)。C23H30BFN2O4的MS实验值：m/z[429(M+1)]。
实例20：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(4-羟基苄基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(4-羟基苄基氨基)环丁基)己酸，只是使用4-(苄氧基)苯甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.26(d，J＝7.2，2H)，6.87(d，J＝7.2Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.59(m，1H)，2.60-2.18(m，4H)，1.96-1.78(m，2H)，1.67-1.53(m，1H)，1.40-1.04(m，4H)，0.72(m，2H)。C17H27BN2O5的MS实验值：m/z[351(M+1)]。
实例21：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(4-(4-氯苯氧基)苄基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(4-(4-氯苯氧基)苄基氨基)环丁基)己酸，只是使用4-(4-氯苯氧基)苯甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.37(m，4H)，7.09-6.97(m，4H)，4.07(s，2H)，3.64(m，1H)，2.56-2.20(m，4H)，2.00-1.70(m，2H)，1.66-1.52(m，1H)，1.43-1.01(m，4H)，0.72(m，2H)。C23H30BClN2O5的MS实验值：m/z[461(M+1)]。
实例22：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯联苯-2-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯联苯-2-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用4′-氯联苯-2-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.52-7.41(m，5H)，7.39-7.28(m，3H)，4.12(s，2H)，3.38-3.27(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.16-1.91(m，3H)，1.79-1.47(m，3H)，1.40-1.01(m，4H)，0.71(t，J＝8.0Hz，2H)。C23H30BClN2O4的MS实验值：m/z[445(M+1)]。
实例23：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((6-苯基吡啶-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((6-苯基吡啶-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用6-苯基烟碱甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ8.82(s，1H)，8.58(m，1H)，8.29(m，1H)，7.85(d，J＝7.1Hz，2H)，7.70-7.58(m，3H)，4.38(s，2H)，3.77(m，1H)，2.62-2.38(m，4H)，2.07-1.80(m，2H)，1.68-1.56(m，1H)，1.42-1.09(m，4H)，0.72(t，J＝7.6Hz，2H)。C22H30BN3O4的MS实验值：m/z[412(M+1)]。
实例24：(S)-2-((1s，3R)-3-((9H-芴-2-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-二羟硼基己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-((1s，3R)-3-((9H-芴-2-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-二羟硼基己酸，只是使用9H-芴-2-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.89-7.83(m，2H)，7.62-7.56(m，2H)，7.44-7.32(m，3H)，4.14(s，2H)，3.91(s，2H)，3.63(m，1H)，2.54-2.27(m，4H)，2.00-1.77(m，2H)，1.63-1.53(m，1H)，1.40-1.04(m，4H)，0.70(t，J＝7.6Hz，2H)。C24H31BN2O4的MS实验值：m/z[423(M+1)]。
实例25：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用4′-(三氟甲基)联苯-2-甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.45(m，5H)，7.42-7.36(m，1H)，4.12(s，2H)，3.34-3.26(m，1H)，2.45-2.24(m，1H)，2.16-1.86(m，3H)，1.75-1.61(m，2H)，1.54-1.43(m，1H)，1.39-1.01(m，4H)，0.70(t，J＝8.0Hz，2H)。C24H30BF3N2O4的MS实验值：m/z[479(M+1)]。
实例26：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(4-环己基苄基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(4-环己基苄基氨基)环丁基)己酸，只是使用4-环己基苯甲醛代替步骤6中的3-苯基丙醛。1H NMR(D2O)δ7.31(s，4H)，4.05(s，2H)，3.58(m，1H)，2.57-2.22(m，5H)，1.96-1.50(m，8H)，1.41-1.05(m，9H)，0.71(t，J＝7.8Hz，2H)。C23H37BN2O4的MS实验值：m/z[417(M+1)]。
实例27：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(二苄基氨基)环丁基)己酸的制备
步骤1：3，3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯
使用阐述于有机化学期刊(J.Org.Chem.)(2006)61，2174-2178中的方法，将3-氧代环丁烷甲酸(11.4g，100mmol)溶于MeOH(133mL)中并使用水合对甲苯磺酸(0.38g，2.0mmol)处理。将混合物加热到55℃保持3天，冷却到室温并在真空中浓缩到约1/5体积。使用H2O稀释所得溶液，使用二氯甲烷(3×)萃取，使用氯化钠饱和水溶液洗涤并在真空中浓缩以得到粗产物(15.2g)，其未经进一步纯化即使用。Rf0.41(存于庚烷中的20％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1H-NMR：2.50-2.30(m，4H)；2.89(quint，J＝8.6Hz，1H)，3.14(s，3H)；3.17(s，3H)；3.69(s，3H)。
步骤2：N，3，3-三甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺
将3，3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯(11.65g，66.9mmol)溶于THF(134mL)中并使用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(10.12g，103.7mmol)处理。将混合物冷却到0℃且使用异丙基氯化镁(存于THF中的2M溶液，100.3mL，200.7mmol)处理并搅拌2h。使用饱和氯化铵溶液(75mL)终止反应，使用乙酸乙酯稀释，使用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(9.16g，67％)。Rf0.06(存于庚烷中的20％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.61(s，3H)，3.20(s，3H)，3.19(s，3H)，3.15(s，3H)，2.39(d，J＝9.0Hz，4H)。C9H17NO4的ESI MS实验值：m/z[204.1(M+1)]。
步骤3：1-(3，3-二甲氧基环丁基)戊-4-烯-1-酮
将N，3，3-三甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺(12.19g，60.0mmol)溶于THF(130mL)中，冷却到0℃并使用3-丁烯基溴化镁(168mL，0.5M/THF，84mmol)处理。在室温下搅拌1.5h之后，将反应物再冷却到0℃并使用1N柠檬酸(30mL)骤冷，使用乙酸乙酯稀释，使用水、氯化钠饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的5-40％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(10.98g，92％)。Rf0.77(存于庚烷中的50％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.87-5.72(m，1H)，5.06-4.95(m，2H)，3.17(s，3H)，3.13(s，3H)，3.06-2.88(m，1H)，2.54-2.48(m，2H)，2.38-2.28(m，6H)。
步骤4：2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3，3-二甲氧基环丁基)己-5-烯酰胺
将1-(3，3-二甲氧基环丁基)戊-4-烯-1-酮(3.0，15.1)溶于2，2，2-三氟乙醇(7mL)中。添加乙酸铵(4.66g，60.5mmol)和叔丁基异氰化物(3.40mL，30.3mmol)且将反应物在室温下搅拌3天。使用乙酸乙酯稀释反应物，使用水、氯化钠饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(4.04g，79％)。Rf0.16(存于庚烷中的50％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.10(br s，1H)，6.71(br s，1H)，5.83-5.69(m，1H)，5.03-4.91(m，2H)，3.14(s，6H)，2.91-2.72(m，2H)，2.39-2.24(m，2H)，2.13-1.79(m，7H)，1.53-1.33(m，10H)。C18H32N2O4的ESI MS实验值：m/z[363.0(M+Na+)]。
步骤5：2-乙酰胺基-N-叔丁基2-(3，3-二甲氧基环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺
将2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3，3-二甲氧基环丁基)己-5-烯酰胺(4.04g，11.87mmol)溶于二氯甲烷(119mL)中并使用[Ir(COD)Cl]2(239mg，0.356mmol)和dppe(276mg，0.712mmol)处理。将反应物搅拌15分钟，然后冷却到0℃并使用频哪醇硼烷(2.41mL，16.61mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜，然后使用乙酸乙酯稀释，使用氯化钠饱和水溶液洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的18-100％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(5.21g，94％)。Rf0.29(存于庚烷中的75％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.05(br s，1H)，6.75(br s，1H)，3.14(s，6H)，2.81-2.64(m，2H)，2.38-2.21(m，2H)，2.12-1.91(m，6H)，1.51-1.04(m，25H)，0.74(t，J＝8.0Hz，2H)。C24H45BN2O6的ESI MS实验值：m/z[491.4(M+Na+)]。
步骤6：2-乙酰胺基-N-叔丁基2-(3-氧代环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺
将2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3，3-二甲氧基环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(5.21g，11.10mmol)溶于丙酮(110mL)中并使用对甲苯磺酸(106mg，0.56mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜，然后使用苯(500mL)和庚烷(250mL)稀释，使用水和氯化钠饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的50-75％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(3.40g，73％)。Rf0.31(存于庚烷中的75％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.83(br s，1H)，5.84(br s，1H)，3.45-3.33(m，1H)，3.09-2.82(m，6H)，2.02(s，3H)，1.54-1.05(m，25H)，0.77(t，J＝7.4Hz，2H)。C22H39BN2O5的ESI MS实验值：m/z[423.1(M+1)]。
步骤7：(S)-2-乙酰胺基N-叔丁基-2-((1s，3R)-3-(二苄基氨基)环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺
将2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-氧代环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(211mg，0.50mmol)溶于乙酸乙酯(1.4mL)中并使用二苄基胺(96μL，0.50mmol)处理。在搅拌5分钟之后，添加NaBH(OAc)3(159mg，0.75mmol)且将混合物搅拌过夜。使用乙酸乙酯稀释反应物，使用饱和碳酸氢钠溶液、氯化钠饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的3-25％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供呈顺式-异构体和反式-异构体的混合物的形式的粗产物(209mg)，其未经进一步纯化即继续使用。Rf0.45(存于庚烷中的75％乙酸乙酯)。C36H54BN3O4的ESI MS实验值：m/z[604.5(M+1)]。
步骤8.(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(二苄基氨基)环丁基)己酸
使用6N HCl(3.6mL)处理2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-((1s，3s)-3-(二苄基氨基)环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(209mg，0.347mmol)并加热到100℃过夜。将反应物冷却到室温，使用H2O稀释，使用二氯甲烷(3×)洗涤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(10-100％CH3CN/H2O)纯化残余物以提供所需产物。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.41-7.23(m，10H)，4.15(br s，4H)，3.73-3.62(m，1H)，2.33-2.02(m，4H)，1.94-1.78(m，1H)，1.74-1.59(m，1H)，1.51-1.36(m，1H)，1.33-0.95(m，4H)，0.65(t，J＝7.2Hz，2H)。C24H33BN2O4的ESI MS实验值：m/z[425.1(M+1)]。
实例28：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1r，3S)-3-(二苄基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例27中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1r，3S)-3-(二苄基氨基)环丁基)己酸，只是使用来自步骤7的反式异构体。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.41-7.25(m，10H)，4.18(br s，4H)，3.88-3.76(m，1H)，2.66-2.54(m，1H)，2.45-2.17(m，4H)，1.86-1.67(m，1H)，1.57-1.42(m，1H)，1.37-1.01(m，4H)，0.66(t，J＝7.8Hz，2H)。C24H33BN2O4的ESI MS实验值：m/z[425.1(M+1)]。
实例29：2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(异二氢吲哚-2-基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例27中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(异二氢吲哚-2-基)环丁基)己酸，只是使用异二氢吲哚代替步骤7中的二苄基胺。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.37-7.20(m，10H)，4.58-4.30(m，4H)，3.86-3.76(m，1H)，2.55-2.31(m，4H)，2.06-1.57(m，3H)，1.36-1.02(m，4H)，0.66(t，2H，J＝6.9Hz)。C18H27BN2O4的ESI MS实验值：m/z[311.1(M-2H2O)]。
实例30：6-二羟硼基-2-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸的制备
步骤1：2-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸乙酯
将2-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸乙酯(0.64g，1.50mmol)溶于THF(5mL)中并冷却到0℃。逐滴添加NaHMDS(存于THF中的1M溶液，2.5mL，2.5mmol)且将反应物搅拌20min。添加碘甲烷(0.47mL，7.5mmol)且将反应物升温到室温并搅拌过夜。使用饱和NH4Cl溶液(5mL)终止反应，使用乙酸乙酯稀释，使用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的2-25％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(0.518g，79％)。Rf0.53(存于庚烷中的30％乙酸乙酯)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ5.78-5.62(m，1H)，5.15-5.03(m，2H)，4.12(q，J＝9.0Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.89-2.81(m，1H)，2.58-2.51(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.54-1.08(m，29H)，0.77(t，J＝8.0Hz，2H)。C23H42B1N1O6的ESI MS实验值：m/z[440.2(M+1)]。
步骤2：2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(2-氧代乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸乙酯
将2-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸乙酯(0.518g，1.18mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中并冷却到-78℃。使臭氧鼓泡通过溶液直到持续为蓝色为止。使用氮将反应物冲洗15min，然后使用Ph3P(0.928g，3.54mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应物且在硅胶上(使用存于庚烷中的7-60％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(0.375g，79％)。Rf0.31(存于庚烷中的30％乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.42(s，1H)，4.17(q，J＝9.0Hz，2H)，3.21(br d，J＝15.0Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.64(br d，J＝15.0Hz，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.46-1.09(m，28H)，0.77(t，J＝8.0Hz，2H)。C22H40B1N1O7的ESI MS实验值：m/z[442.2(M+1)]。
步骤3：2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸乙酯
根据实例27中步骤6的程序来制备2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸乙酯，只是使用2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-(2-氧代乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸乙酯代替3-苯基丙醛且使用异二氢吲哚代替(R)-2-乙酰胺基-2-((1s，3S)-3-氨基环丁基)-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺盐酸盐。Rf0.32(存于二氯甲烷中的10％MeOH)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.14(m，4H)，4.13(q，J＝8.0Hz，2H)，3.96(br s，4H)，3.00-2.88(m，4H)，2.75-2.60(m，2H)，2.41-2.31(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)，1.49-1.08(m，26H)，0.79(t，J＝8.5Hz，2H)。C30H49B1N2O6的ESI MS实验值：m/z[545.6(M+1)]。
步骤4：6-二羟硼基2-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸
以类似于陈述于实例27步骤8中的方式的方式对6-二羟硼基-2-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸实施去保护。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.41-7.38(m，4H)，4.57(br s，4H)，3.47-3.43(m，1H)，3.33-3.28(m，1H)，2.69(s，3H)，2.33-2.24(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.36-1.30(m，1H)，1.25-1.19(m，1H)，0.82(t，J＝7.2Hz，2H)。C17H27BN2O4的ESI MS实验值：m/z[335.2(M+1)]。
实例31(1799)：6-二羟硼基-2-(2-(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸的制备
以类似于陈述于实例30中的方式的方式来制备6-二羟硼基-2-(2-(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸，只是使用5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉作为步骤3中的胺。1H NMR(D2O，500MHz)δ7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(dd，J1＝J2＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.32-4.26(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.34-3.21(m，2H)，3.20-3.12(m，1H)，3.11-3.01(m，1H)，2.57(s，3H)，1.92-1.75(m，5H)，1.75-1.65(m，1H)，1.40-1.34(m，2H)，1.31-1.18(m，1H)，1.16-1.06(m，1H)，0.70(t，J＝7.5Hz，2H).。C19H30BClN2O4的ESI MS实验值：m/z[361.4(M-2×18+1)]。C19H30BClN2O42HCl.2H2O的元素分析。计算值：C45.13，H7.18，N5.54。实验值：C45.18，H6.95，N5.62
实例32：6-二羟硼基-2-(2-(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸的制备
以类似于陈述于实例30中的方式的方式来制备6-二羟硼基-2-(2-(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸，只是使用1，2，3，4-四氢异喹啉作为步骤3中的胺。1H NMR(D2O，500MHz)δ7.30-71.8(m，3H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，4.57-4.48(m，1H)，4.33-4.26(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.51-3.35(m，2H)，3.31-3.22(m，1H)，3.21-3.10(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.60(s，3H)，2.41-2.26(m，2H)，1.92-1.77(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)，1.30-1.19(m，1H)，1.19-1.07(m，1H)，0.70(t，J＝7.2Hz，2H)。C18H29BN2O4的ESI MS实验值：m/z[313.5(M-2×18+1)]。
实例33：6-二羟硼基-2-(甲基氨基)-2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例30中的方式的方式来制备6-二羟硼基-2-(甲基氨基)-2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)己酸，只是使用4-甲基哌啶作为步骤3中的胺。1H NMR(D2O，500MHz)δ3.51-3.41(m，2H)，3.24-3.16(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.50(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)，1.88-1.70(m，4H)，1.64-1.48(m，1H)，1.36-1.17(m，5H)，1.17-1.04(m，1H)，0.84(d，J＝8.2Hz，3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，2H)。C15H31BN2O4的ESI MS实验值：m/z[297.5(M-18+1)]。C15H31BN2O42HCl.1/3H2O的元素分析。计算值：C45.83，H8.63，N7.13。实验值：C45.77，H8.56，N7.10
实例34：6-二羟硼基-2-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸的制备
以类似于陈述于实例30中的方式的方式来制备6-二羟硼基-2-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸，只是使用4，4-二甲基哌啶作为步骤3中的胺。1H NMR(D2O，500MHz)δ3.39-3.28(m，2H)，3.28-3.20(m，1H)，3.12-2.96(m，3H)，2.56(s，3H)，2.30-2.15(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)，1.59-1.50(m，4H)，1.39-1.30(m，2H)，1.28-1.16(m，1H)，1.15-1.04(m，1H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)，0.69(t，J＝7.5Hz，2H)。C16H33BN2O4的ESI MS实验值：m/z[311.5(M-18+1)]。
实例35：6-二羟硼基-2-(2-(3，4-二氯苄基氨基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸的制备
以类似于陈述于实例30中的方式的方式来制备6-二羟硼基-2-(2-(3，4-二氯苄基氨基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸，只是使用(3，4-二氯苯基甲胺作为步骤3中的胺。1H NMR(D2O，500MHz)δ7.56(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(dAB，J＝11.5Hz，1H)，4.10(dAB，J＝11.5Hz，1H)，3.20-3.11(m，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.51(s，3H)，2.19-2.05(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.32-1.24(m，2H)，1.21-1.11(m，1H)，1.11-0.99(m，1H)，0.63(t，J＝7.2Hz，2H)。C16H25BCl2N2O4的ESI MS实验值：m/z[355.4/357.4(M-2×18+1)]。
实例36：6-二羟硼基-2-(甲基氨基)-2-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例30中的方式的方式来制备6-二羟硼基-2-(甲基氨基)-2-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)己酸，只是使用4-苯基哌啶作为步骤3中的胺。1H NMR(D2O，500MHz)δ7.30-7.24(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，3.62-3.51(m，2H)，3.30-3.20(m，1H)，3.12-2.96(m，3H)，2.86-2.74(m，1H)，2.55(s，3H)，2.31-2.12(m，2H)，2.09-1.97(m，2H)，1.88-1.72(m，4H)，1.39-1.28(m，2H)，1.28-1.14-1.03(m，1H)，0.66(t，J＝7.5Hz，2H)。C20H33BN2O4的ESI MS实验值：m/z[341.5(M-2×18+1)]。C20H33BN2O42HCl.2H2O的元素分析。计算值：C49.50，H8.10，N5.77。实验值：C49.46，H7.88，N5.87
实例37：6-二羟硼基-2-(2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸的制备
以类似于陈述于实例30中的方式的方式来制备6-二羟硼基-2-(2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)乙基)-2-(甲基氨基)己酸，只是使用4-(4-氯苯基)哌啶作为步骤3中的胺。1HNMR(D2O，500MHz)δ7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，3.58-3.47(m，2H)，3.25-3.15(m，1H)，3.08-2.92(m，3H)，2.80-2.72(m，1H)，2.51(s，3H)，2.28-2.11(m，2H)，2.02-1.90(m，2H)，1.84-1.67(m，4H)，1.31-1.22(m，2H)，1.21-1.10(m，1H)，1.10-0.98(m，1H)，0.62(t，J＝7.5Hz，2H)。C20H32BClN2O4的ESI MS实验值：m/z[375.3/377.5(M-2×18+1)]。C20H32BClN2O42HCl.2H2O的元素分析。计算值：C46.22，H7.37，N5.39。实验值：C46.46，H7.66，N5.50
实例38：2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)己酸的制备
步骤1：4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
在氩下，经40分钟使用4-氯丁酰氯(20g，0.19mol)小心处理存于二氯甲烷(240mL)中的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(16.9g，0.173mol)和三乙胺(53mL，0.381mol)的溶液。在完成添加之后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤去除固体三乙胺盐酸盐且使用2NHCl水溶液(×2)、1M K2CO3和氯化钠饱和水溶液连续洗涤剩余溶液。通过MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩以得到粗制黄色油状物形式的4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(21.8g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。C6H12ClNO2的ESI MS实验值：m/z[166.0/168.0(M+1)]。
步骤2：1-氯辛-7-烯-4-酮
在经火焰干燥的烧瓶中，在氩气氛下，将存于适量THF(刚刚覆盖镁)中的镁(7.8g，0.33mol)和较小碘晶体加热到轻微回流直到颜色消失为止。一次性添加大约10％的存于THF(100mL)中的4-溴-1-丁烯(32.5mL，0.321mol)的溶液且继续回流直到出现褐色为止。逐滴添加剩余溶液且继续回流。在完成添加之后，将加热维持10min，此时几乎所有Mg皆已溶解。将格氏试剂溶液添加到存于THF(200mL)中的4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(21.3g，0.128mol)第二冷却(冰浴)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2h，倾倒到乙醚和饱和水性氯化铵的混合物中。分离各层且使用乙醚萃取水相。通过Mg2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在减压下浓缩以得到黄色液体形式的粗制1-氯辛-7-烯-4-酮(17g，85％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ5.93-5.69(m，1H)，5.11-4.92(m，2H)，3.58(t，J＝6.5Hz，2H)，2.65-2.50(m，4H)，2.41-2.26(m，2H)，2.11-1.98(qw，J＝6.5Hz，2H)。
步骤3：2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-氯丙基)己-5-烯酰胺
在室温下搅拌存于2，2，2-三氟乙醇(3mL)中的1-氯辛-7-烯-4-酮(1g，6.22mmol)、叔丁基异腈(2.8mL，24.8mmol)和乙酸铵(2.8g，37.3mmol)的溶液。在起始酮耗尽后，使用乙酸乙酯稀释反应物，使用2M HCl骤冷并使用乙酸乙酯萃取。使用2M HCl和氯化钠饱和水溶液连续洗涤有机萃取物，通过MgSO4干燥并浓缩。通过管柱色谱(存于己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到黄色油状物形式的2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-氯丙基)己-5-烯酰胺(1.7g，94％)。C15H27ClN2O2的ESI MS实验值：m/z[303(M+1)，325.3(M+23)]。
步骤4：2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-氯丙基)-6-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺
在氩下，将存于无水二氯甲烷(20mL)中的双(1，5-二环辛二烯)二氯化二铱(I)(100mg，3％mol)、二苯基膦基乙烷(118mg，6％mol)和4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.8mL，19.8mmol)的冷却溶液(冰浴)用存于无水二氯甲烷(20mL)中的烯烃(1.5g，4.95mmol)的第二溶液处理。在4h之后，使用水和氯化钠饱和水溶液洗涤反应物，通过MgSO4干燥，浓缩并通过快速色谱(存于己烷中的20-30％乙酸乙酯)纯化以得到黄色油状物形式的2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-氯丙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(1.6g，76％)。C21H40BClN2O4的ESI MS实验值：m/z[431.5(M+1)，453.5(M+23)]。
步骤5：2-乙酰胺基N-叔丁基2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺
使用NaI(10％mol)和吡咯烷(0.75mL，9mmol)处理存于乙腈中的2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-氯丙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(0.39g，0.9mmol)的溶液。将混合物升温到50℃并搅拌过夜。在冷却到室温之后，使用水稀释反应物，使用二氯甲烷萃取，通过MgSO4干燥，并浓缩以得到粗制2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(0.31g)。此材料未经进一步纯化即用于下一步骤中。C25H48BN3O4的ESI MS实验值：m/z[466.6(M+1)]。
步骤6：2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)己酸
将存于6N HCl中的2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺的溶液加热到回流过夜。在冷却到室温之后，将混合物浓缩到干燥并通过制备型HPLC(MeCN和水)纯化。1H NMR(D2O，500MHz)δ3.52-3.59(m，2H)，3.15-3.08(m，2H)，3.01-2.94(m，2H)，2.09-2.00(m，2H)，1.94-1.66(m，7H)，1.63-1.53(m，1H)，1.37-1.25(m，3H)，1.21-1.08(m，1H)，0.698(t，J＝7.5Hz，2H)。C13H27BN2O4的ESI MS实验值：m/z[251(M+1-2×H2O)]。
实例39：2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(异二氢吲哚-2-基)丙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例38中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(异二氢吲哚-2-基)丙基)己酸，只是使用异二氢吲哚作为步骤5中的胺。1H NMR(D2O，200MHz)δ7.37(bs，4H)，4.91-4.80(m，2H)，4.56-4.47(m，2H)，3.51-3.38(m，2H)，2.05-1.68(m，6H)，1.48-1.05(m，4H)，0.70(t，J＝7.2Hz，2H)。C17H27BN2O4的ESI MS实验值：m/z[299.4(M-2×18+1)]。
实例40：2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例38中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)己酸，只是使用5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉作为步骤5中的胺。1H NMR(D2O，500MHz)δ7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dd，J1＝J2＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54-4.47(m，1H)，4.31-4.25(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.32-3.20(m，2H)，3.18-2.99(m，2H)，2.00-1.83(m，4H)，1.83-1.69(m，2H)，0.70(t，J＝7.2Hz，2H)。C18H28BClN2O4的ESI MS实验值：m/z[347.4/349.4(M-2×18+1)]。
实例41：2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例38中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)己酸，只是使用1，2，3，4-四氢异喹啉作为步骤5中的胺。1HNMR(D2O，500MHz)δ7.28-7.15(m，3H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52-4.45(m，1H)，4.29-4.21(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.39-3.00(m，5H)，2.00-1.68(m，6H)，1.36-1.27(m，3H)，1.20-1.10(m，1H)，0.70(t，J＝7.2Hz，2H)。C18H29BN2O4的ESI MS实验值：m/z[313.4(M-2×18+1)]。
实例42：2-氨基-2-(1R，3S)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊基)-6-二羟硼基己酸的制备
步骤1：(1R，3S)-3-(联苯-4-基甲基氨基)环戊烷甲酸
将联苯甲醛(2.82g，15.5mmol)添加到存于无水甲醇(50mL)和乙酸(2mL)中的(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(2.0g，15.5mmol)的经搅拌溶液中。在室温下搅拌1小时之后，经10分钟逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.57g，31mmol)且将反应物在室温下搅拌4小时，使用氯化钠饱和水溶液稀释，并使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗制(1R，3S)-3-(联苯-4-基甲基-氨基)-环戊烷甲酸，其未经进一步纯化即用于下一步骤中；C19H21NO2的m/z预计值：295.2；实验值：318.1(M+Na)+，296.3(M+H)+。
步骤2：(1R，3S)-3-((联苯-4-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷甲酸
向存于乙酸乙酯(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)中的粗制(1R，3S)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊烷甲酸的溶液中添加Boc酐(6.76g，31mmol)，且将混合物在室温下搅拌过夜。然后使用2N盐酸将反应混合物酸化到pH3-4并使用乙酸乙酯(3×)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱(硅胶，存于庚烷中的10-60％乙酸乙酯)纯化以得到白色固体形式的(1R，3S)-3-{(联苯-4-基甲基)-(叔丁氧基羰基)氨基}-环戊烷甲酸(196g，32％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H)，7.36(m，1H)，7.28(m，2H)，4.46(m，3H)，2.80(m，1H)，2.16(m，1H)，1.84-2.06(m，4H)，1.75(m，1H)，1.44(s，9H)；C24H291NO4的m/z预计值：395.2；实验值：418.1(M+Na)+，396.1(M+H)+。
步骤3：联苯-4-基甲基-{(1S，3R)-3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯
将EDC(901mg，4.7mmol)逐份添加到存于二氯甲烷(15mL)中的(1R，3S)-3-{(联苯-4-基甲基)-(叔丁氧基羰基)氨基}-环戊烷甲酸(930mg，2.35mmol)、DMAP(10mg)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(459mg，4.7mmol)的经搅拌溶液中。逐滴添加三乙胺(1.31mL，9.4mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液倾倒到水中，并使用乙酸乙酯(3×)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱(硅胶，存于庚烷中的10-60％乙酸乙酯)纯化以得到无色油状物形式的联苯-4-基甲基-{(1S，3R)-3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯(800mg，78％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.30(m，2H)，4.72(br，s，1H)，4.49(m，2H)，3.68(s，3H)，3.19(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，2.10(m，1H)，1.64-2.01(m，5H)，1.41(s，9H)。
步骤4：联苯-4-基甲基-{(1S，3R)-3-戊-4-烯酰基环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将存于四氢呋喃(20mL)中的联苯-4-基甲基-{(1S，3R)-3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，2.74mmol)的溶液冷却到0℃并使用3-丁烯基溴化镁(0.5M，存于THF中，13.7mL，6.85mmol)以逐滴方式处理。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后升温到室温过夜。将所得溶液倾倒到水中，使用1N盐酸酸化到pH3-4，并使用乙酸乙酯(3×)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱(硅胶，存于庚烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化以得到无色油状物形式的联苯-4-基甲基-{(1S，3R)-3-戊-4-烯酰基环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.12g，94％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62d，J＝7.5Hz，(2H)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.36(m，1H)，7.28(m，2H)，5.80(m，1H)，5.01(m，2H)，4.48m，(3H)，2.92(m，1H)，2.54(m，2H)，2.37(m，2H)，2.04(m，1H)，1.74-1.94(m，4H)，1.48-1.66(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤5：(1S，3S)-3-{(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-己-5-烯-2-基)环戊基-联苯-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯和(1S，3R)-3-{(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-己-5-烯-2-基)环戊基-联苯-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯。
使用叔丁基异氰化物(387mg，0.53mL，4.65mmol)处理存于2，2，2-三氟乙醇(1mL)中的联苯-4-基甲基-{(1S，3R)-3-戊-4-烯酰基环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯(402mg，0.93mmol)和乙酸铵(716mg，9.3mmol)的溶液。在室温下搅拌2天之后，将反应混合物添加到分液漏斗中，使用水(10mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速管柱色谱(硅胶，存于庚烷中的10-60％乙酸乙酯)纯化以得到无色泡沫形式的(1S，3S)-3-{(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-己-5-烯-2-基)环戊基-联苯-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(120mg，22％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.29(m，2H)，7.00(br s，NH，1H)，6.18(br s，NH，1H)，5.80(m，1H)，4.98(m，2H)，4.50(d，J＝16.5Hz，1H)，4.31(d，J＝16.5Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.00(m，1H)，2.58(m，1H)，1.94-2.10(m，3H)，2.03(s，3H)，1.72-1.88(m，3H)，1.43(s，9H)，1.36(s，9H)，1.21-1.56(m，3H)和无色泡沫形式的(1S，3R)-3-{(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-己-5-烯-2-基)环戊基-联苯-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(360mg，67％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.36(m，1H)，7.27(m(2Ar-H+NH)，3H)，6.87(d，J＝11.5Hz，NH，1H)，5.79(m，1H)，4.98(m，2H)，4.45(m，2H)，4.25(m，1H)，3.04(m，1H)，2.75(m，1H)，2.02(s，3H)，1.76-2.00(m，3H)，1.52-1.72(m，3H)，1.44(s，9H)，1.35(s，9H)，1.21-1.56(m，3H)。
步骤6：(1S，3R)-3-{[2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己烷-2-基]环戊基联苯4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯。
使用氯-1，5-环辛二烯铱(I)二聚体(13mg，3mol％)和1，2-双(二苯基膦基)乙烷(15mg，6mol％)处理存于二氯甲烷(10mL)中的(1S，3R)-3-{(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-己-5-烯-2-基)环戊基-联苯-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(360mg，0.63mmol)的溶液。将溶液在0℃下搅拌30分钟且然后逐滴添加4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(0.091mL，9.9mmol)，且然后将反应物在0℃下搅拌1hr且然后过夜升温到室温。将反应物倾倒到中水并使用乙酸乙酯(3×)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱(硅胶，存于庚烷中的30-70％乙酸乙酯)纯化以得到无色油状物形式的(1S，3R)-3-{[2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己烷-2-基]环戊基-联苯-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(319mg，72％)；1H NMR(CDCl3，4()()MHz)δ7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H)，7.36(m，1H)，7.26(m(2Ar-H+NH)，3H)，6.85(d，J＝10.5Hz，NH，1H)，4.46(m，2H)，4.26(m，1H)，2.62-2.95(m，2H)，2.00(s，3H)，1.76-2.00(m，3H)，1.52-1.72(m，5H)，1.43(s，9H)，1.34(s，9H)，1.24(s，12H)，1.21-1.36(m，2H)，1.05(m，1H)，0.75(t，J＝7.5Hz，2H)；C41H62BN3O6的m/z预计值：703.5；实验值：726.4(M+Na)+，704.5(M+H)+，648.4(M+H-iBu)+，604.1(M+H-Boc)+。
步骤7：2-氨基-2-(1R，3S)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊基)-6-二羟硼基己酸
将(1S，3R)-3-{[2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己烷-2-基]环戊基-联苯-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(310mg)悬浮于中6N盐酸中，且然后在搅拌下于比他格微波反应器(Biotage microwavereactor)中加热到170℃保持30分钟。在冷却到室温之后，将反应混合物转移到分液漏斗中，使用去离子水(15mL)稀释并使用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。浓缩水层以得到灰白色固体，通过反相HPLC(存于水中的10-100％乙腈)纯化所述灰白色固体。使用6N HCl酸化含有产物的部分且然后浓缩以得到二盐酸盐形式的2-氨基-2-(1R，3S)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊基)-6-二羟硼基己酸(78mg)。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.59(d，J＝7.5Hz，2H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，4.14(m，2H)，3.57(sept，J＝7.5Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.00-2.41(m，3H)，1.48-1.94(m，5H)，1.30(m，3H)，1.11(m，1H)，0.66(t，J＝7.5Hz，2H)；C24H33BN2O4的m/z预计值：424.3；实验值：425.2(M+H)+，407.2(M+H-H2O)+，389.3(M+H-2H2O)+。
实例43：2-氨基-2-(1S，3S)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊基)-6-二羟硼基己酸的制备
以类似于(1R，3S)非对映异构体的方式从次要产物(1S，3S)-3-{(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-己-5-烯-2-基)环戊基-联苯-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实例42，从较早乌吉缩合反应获得)来制备2-氨基-2-(1S，3S)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊基)-6-二羟硼基己酸。通过反相HPLC(存于水中的10-100％乙腈)纯化产物。使用6N HCl酸化含有产物的部分且然后浓缩以得到二盐酸盐形式的2-氨基-2-(1S，3S)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊基)-6-二羟硼基己酸(22mg)。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.67(d，J＝7.5Hz，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(m，4H)，7.36(m，1H)，4.19(s，2H)，3.63(m，1H)，2.42(m，1H)，2.34(m，1H)，2.12(m，1H)，1.92(m，1H)，1.76(m，4H)，1.24-1.46(m，4H)，1.13(m，1H)，0.69(t，J＝7.5Hz，2H)；C24H33BN2O4的m/z预计值：424.3；实验值：425.1(M+H)+，407.3(M+H-H2O)+，389.1(M+H-2H2O)+。
实例44：2-氨基-2-(1S，3R)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊基)-6-二羟硼基己酸的制备
以与2-氨基-2-(1R，3S)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊基)-6-二羟硼基己酸相同的方式使用氨基酸(1S，3R)-3-氨基环戊烷甲酸作为用于实例42中所概述合成序列的初始起始材料来制备2-氨基-2-(1S，3R)-3-(联苯-4-基甲基氨基)-环戊基)-6-二羟硼基己酸。分离出二盐酸盐形式的标题化合物(72mg)；1H NMR(D2O，400MHz)δ7.66(d，J＝7.5Hz，2H)，7.62(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(m，4H)，7.37(m，1H)，4.19(m，2H)，3.61(m，1H)，2.61(m，1H)，2.05-2.46(m，3H)，1.50-1.96(m，5H)，1.32(m，3H)，1.14(m，1H)，0.69(t，J＝7.5Hz，2H)；C24H33BN2O4的m/z预计值：424.3；实验值：425.3(M+H)+，407.3(M+H-H2O)+，389.5(M+H-2H2O)+。
实例45：2-氨基-6-二羟硼基-2-{(1R，5S)-8-(4-氯苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-3-基}-己酸的制备
步骤1：3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯
将EDC(2.99g，15.6mmol)逐份添加到存于二氯甲烷(20mL)中的(1R，5S)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(2.0g，7.8mmol)、DMAP(10mg)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.52g，15.6mmol)的经搅拌溶液中。逐滴添加三乙胺(4.37mL，31.33mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液倾倒到水中，并使用乙酸乙酯(3×)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩以得到无色油状物形式的3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(1.7g，73％)，其未经进一步纯化即使用；C15H26N2O4的m/z预计值：298.2；实验值：321.3(M+Na)+，299.3(M+H)+。
步骤2：3-戊-4-烯酰基8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将存于四氢呋喃(25mL)中的3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(1.7g，5.7mmol)的溶液冷却到0℃并使用3-丁烯基溴化镁(0.5M，存于THF中，28.5mL，14.3mmol)以逐滴方式处理。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后升温到室温过夜。将所得溶液倾倒到水中，使用1N盐酸酸化到pH3-4，并使用乙酸乙酯(3×)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱(硅胶，存于庚烷中的0-25％乙酸乙酯)纯化以得到无色油状物形式的(1R，5S)-叔丁基-3-戊-4-烯酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸(1.45g，87％)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ5.81(m，1H)，5.01(m，2H)，4.29(br s，2H)，2.83(m，1H)，2.53(t，J＝7.5Hz，1H)，2.32(q，J＝7Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.83(t，J＝12.5Hz，2H)，1.60-1.71(m，5H)和1.48(s，9H)；C17H27NO3的m/z预计值：293.2；实验值：316.3(M+Na)+，294.3(M+H)+。
步骤3：(1R，5S)-叔丁基-3-(2-乙酰胺基)-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-己-5-烯-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸
使用叔丁基异氰化物(2.06g，2.60mL，24.75mmol)处理存于2，2，2-三氟乙醇(4mL)中的(1R，5S)-叔丁基-3-戊-4-烯酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸(1.45g，4.95mmol)和乙酸铵(3.82g，49.5mmol)的溶液。在室温下搅拌3天之后，将反应混合物添加到分液漏斗中，使用水(20mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速管柱色谱(硅胶，存于庚烷中的10-60％乙酸乙酯)纯化以得到无色泡沫形式的(1R，5S)-叔丁基-3(2-乙酰胺基)-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-己-5-烯-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(191g，89％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.90(s，NH，1H)，5.79(m，1H)，5.59(s，NH，1H)，4.98(m，2H)，4.15(m，2H)，2.93(m，2H)，2.07(m，1H)，2.00(s，3H)，1.74-1.96(m，3H)，1.50-1.72(m，6H)，1.45(s，9H)，1.38(s，9H)，1.20-1.36(m，1H)。
步骤4：(1R，5S)-叔丁基-3-{2-乙酰胺基)-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己烷-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸
使用氯-1，5-环辛二烯铱(I)二聚体(88mg，3mol％)和1，2-双(二苯基膦基)乙烷(105mg，6mol％)处理存于二氯甲烷(30mL)中的(1R，5S)-叔丁基-3(2-乙酰胺基)-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-己-5-烯-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(191g，4.4mmol)的溶液。将溶液在0℃下搅拌30分钟且然后逐滴添加4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(0.96mL，6.6mmol)，且然后将反应物在0℃下搅拌1hr且然后过夜升温到室温。将反应物倾倒到中水并使用乙酸乙酯(3×)萃取。使用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱(硅胶，存于庚烷中的30-70％乙酸乙酯)纯化以得到无色油状物形式的(1R，5S)-叔丁基-3-{2-乙酰胺基)-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己烷-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸(19g，77％)；C30H54BN3O6的m/z预计值：563.4；实验值：586.2(M+Na)+，564.2(M+H)+，508.5(M+H-iBu)+。
步骤5：2-乙酰胺基-2-{(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己酰胺
将存于二噁唍中的4N氯化氢(0.94ml，3.76mmol)添加到存于二噁唍(2mL)中的(1R，5S)-叔丁基-3-{2-乙酰胺基)-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己烷-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(4()()mg，0.75mmol)的经搅拌溶液中。将溶液在室温下搅拌2hr且然后在真空中浓缩以得到无色泡沫。将泡沫溶于乙酸乙酯(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)的混合物中并搅拌5分钟。分离各相；使用乙酸乙酯(3×10mL)进一步萃取水相。使用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩以得到2-乙酰胺基-2-{(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己酰胺，其未经进一步纯化即使用(340mg，97％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.71br s，NH，(1H)，5.71(s，NH，1H)，3.70(m，1H)，3.58(m，1H)，3.48(br s，NH，1H)，2.74(t，J＝7.5Hz，1H)，2.45(m，1H)，193(s，3H)，1.48-1.76(m，5H)，1.11-1.46(m，8H)，1.30(s，9H)，1.16(s，12H)，0.67(t，J＝7.5Hz，2H)；C25H46BN3O4的m/z预计值：463.4；实验值：464.4(M+H)+。
步骤6：2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-{(1R，5S)-8-(4-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己酰胺
将存于1，2-二氯乙烷(1mL)中的2-乙酰胺基-2-{(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己酰胺(170mg，0.37mmol)和4-氯苯甲醛(104mg，0.74mmol)和乙酸(44mg，41μL，0.74mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟且然后使用三乙酰氧基硼氢化钠(196mg，0.93mmol)处理。在24小时之后，使用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)将反应混合物骤冷，使用氯化钠饱和水溶液(20mL)稀释并使用二氯甲烷(3×20mL)萃取。收集合并的有机相，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到淡黄色油状物形式的2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-{(1R，5S)-8-(4-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己酰胺，其直接用于下一步骤中；C32H51BClN3O4的m/z预计值：587.4；实验值：589.7(M+H(37Cl))+，588.0(M+H(35Cl))+。
步骤7：2-氨基6-二羟硼基2-{(1R，5S)-8-(4-氯苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-3-基}-己酸
将粗制2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-{(1R，5S)-8-(4-氯苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基}-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己酰胺(在先前步骤中获得)的溶液悬浮于6N盐酸中，且然后在搅拌下于比他格微波反应器中加热到170℃保持30分钟。在冷却到室温之后，将反应混合物转移到分液漏斗中，使用去离子水(15mL)稀释并使用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。浓缩水层以得到灰白色固体，通过反相HPLC(存于水中的10-100％乙腈)纯化所述灰白色固体。使用6N HCl酸化含有产物的部分且然后浓缩以得到二盐酸盐形式的2-氨基-6-二羟硼基-2-{(1R，5S)-8-(4-氯苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-己酸(29mg)。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.98(s，2H)，2.35(m，3H)，1.90-2.05(m，4H)，1.62-1.82(m，4H)，1.33(m，3H)，1.12(m，1H)和0.71(t，J＝7Hz，2H)；C20H30BClN2O4的m/z预计值：408.2；实验值：409.2(M+H)+，391.3(M+H-H2O)+，373.3(M+H-2H2O)+。
实例46：2-氨基-6-二羟硼基-2-{(1R，5S)-8-(3，4-二氯苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-3-基}-己酸的制备
步骤1：2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(8-(3，4-二氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺
将存于1，2-二氯乙烷(1mL)中的2-乙酰胺基-2-{(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己酰胺(170mg，0.37mmol)和3.4-二氯苯甲醛(129mg，0.74mmol)和乙酸(44mg，41μL，0.74mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟，然后使用三乙酰氧基硼氢化钠(196mg，0.93mmol)处理。在24小时之后，使用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)将反应混合物骤冷，使用氯化钠饱和水溶液(20mL)稀释并使用二氯甲烷(3×20mL)萃取。收集合并的有机相，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到淡黄色油状物形式的2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-{(1R，5S)-8-(3，4-二氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己酰胺，其直接用于下一步骤中；C32H50BCl2N3O4的m/z预计值：621.3；实验值：644.5(M+Na(35Cl))+，622.1(M+H(35Cl))+。
步骤2：2-氨基-6-二羟硼基2-{(1R，5S)-8-(3，4-二氯苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-3-基}-己酸
将粗制2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-{(1R，5S)-8-(3，4-二氯苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基}-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-己酰胺(在先前步骤中获得)的溶液悬浮于6N盐酸中，且然后在搅拌下于比他格微波反应器中加热到170℃保持30分钟。在冷却到室温之后，将反应混合物转移到分液漏斗中，使用去离子水(15mL)稀释并使用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。浓缩水层以得到灰白色固体，通过反相HPLC(存于水中的10-100％乙腈)纯化所述灰白色固体。使用6N HCl酸化含有产物的部分且然后浓缩以得到二盐酸盐形式的2-氨基-6-二羟硼基-2-{(1R，5S)-8-(3，4-二氯苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-3-基}-己酸(28mg)。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.62(d，J＝2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(dd，J1＝8.5Hz，J1＝2Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.99(br s，2H)，2.38(m，3H)，1.88-2.05(m，4H)，1.65-1.85(m，4H)，1.33(m，3H)，1.14(m，1H)和0.71(t，J＝7Hz，2H)；C20H29BCl2N2O4的m/z预计值：442.2；实验值：443.2(M+H)+，425.1(M+H-H2O)+，407.2(M+H-2H2O)+。
实例47：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(4-苯基环己基氨基)环丁基)己酸(外消旋)的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(4-苯基环己基氨基)环丁基)己酸，只是使用4-苯基环己烷甲醛作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O)δ7.46-7.10(m，5H)，3.74(m，1H)，3.42-3.07(m，1H)，2.76-2.26(m，5H)，2.14-196(m，2H)，196-1.60(m，8H)，1.60-1.43(m，1H)，1.43-1.24(m，3H)，1.24-1.03(m，1H)，0.72(t，J＝8.0Hz，2H)。C22H35BN2O4的MS实验值：m/z[403(M+1)]。
实例48：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2-氟联苯-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2-氟联苯-3-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用2-氟联苯-4-甲醛作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O)δ7.63-7.34(m，6H)，7.23-7.10(m，2H)，4.11(s，2H)，3.63(m，1H)，2.62-2.23(m，4H)，2.10-1.80(m，2H)，1.74-1.60(m，1H)，1.40-1.07(m，4H)，0.71(m，2H)。C23H30BFN2O4的MS实验值：m/z[429(M+1)]。
实例49：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯-3-氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
步骤1：4′-氯-2-氟-联苯-4-甲醛
将2-氟-4-甲酰基苯基硼酸(263mg，1.57mmol)添加到存于水(1mL)和二噁唍(2mL)的溶液中的1-氯-4-碘苯(250mg，1.05mmol)、PdCl2(PPh3)2(36mg，0.5mmol)和碳酸钠(332mg，3.13mmol)的混合物中。使混合物在130℃下于微波反应器中反应22min。在冷却之后，添加水，且使用乙酸乙酯萃取混合物。通过Na2SO4干燥有机溶剂，过滤，并浓缩。通过管柱色谱在硅胶上(使用存于庚烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以得到白色固体形式的标题化合物(220mg，0.94mmol，90％)。1H NMR(D2O)δ10.02(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝10.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤2：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯-3-氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯-3-氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸，只是使用4′-氯-2-氟-联苯-4-甲醛作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O)δ7.50-7.29(m，7H)，4.14(s，2H)，3.64(m，1H)，2.61-2.22(m，4H)，198(m，1H)，190-1.77(m，1H)，1.64(m，1H)，1.37-1.21(m，3H)，1.18-1.04(m，1H)，0.67(t，J＝7.1Hz，2H)。C23H29BClFN2O4的MS实验值：m/z[463(M+1)]。
实例50：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯-2，3-二氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯-2，3-二氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)，只是使用4′-氯-2，3-二氟联苯-4-甲醛作为步骤6中的醛且此物质是使用阐述于实例49步骤1中的方法制得。1H NMR(D2O)δ7.46(dd，J＝20.0，8.0Hz，4H)，7.25(m，2H)，4.22(s，2H)，3.68(m，1H)，2.64-2.26(m，4H)，2.00(q，J＝10.0Hz，1H)，1.87(m，1H)，1.66(m，1H)，1.41-1.22(m，3H)，1.20-1.06(m，1H)，0.70(t，J＝7.6Hz，2H)。C23H28BClF2N2O4的MS实验值：m/z[481(M+1)]。
实例51：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯-2-氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯-2-氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)，只是使用4′-氯-2-氟联苯-4-甲醛作为步骤6中的醛且此物质是使用阐述于实例49步骤1中的方法制得。1HNMR(D2O)δ7.43-7.18(m，7H)，4.10(s，2H)，3.64(m，1H)，2.62-2.28(m，4H)，2.03(q，J＝10.0Hz，1H)，192-1.78(m，1H)，1.67(d，J＝12.0Hz，1H)，1.41-1.24(m，3H)，1.23-1.08(m，1H)，0.72(t，J＝8.0Hz，2H)。C23H29BClFN2O4的MS实验值：m/z[463(M+1)]。
实例52：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，2′-二氟-5′-甲基联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，2′-二氟-5′-甲基联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)，只是使用2，2′-二氟-5′-甲基联苯-4-甲醛作为步骤6中的醛且此物质是使用阐述于实例49步骤1中的方法制得。1H NMR(D2O)δ7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.18(m，4H)，7.12(d，J＝9.3Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.71(m，1H)，2.70-2.35(m，4H)，2.31(s，3H)，2.05(q，J＝10.0Hz，1H)，193(m，1H)，1.72(m，1H)，1.47-1.29(m，3H)，1.27-1.11(m，1H)，0.76(t，J＝7.1Hz，2H)。C24H31BF2N2O4的MS实验值：m/z[461(M+1)]。
实例53：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，4′-二氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，4′-二氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)，只是使用2，4′-二氟联苯-4-甲醛作为步骤6中的醛且此物质是使用阐述于实例49步骤1中的方法制得。1H NMR(D2O)δ7.52-7.36(m，3H)，7.32-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.67(qt，J＝8.0Hz，1H)，2.67-2.29(m，4H)，2.05(q，J＝10.0Hz，1H)，196-1.83(m，1H)，1.71(d，J＝12.0Hz，1H)，1.44-1.26(m，3H)，1.26-1.08(m，1H)，0.73(t，J＝8.0Hz，2H)。C23H29BF2N2O4的MS实验值：m/z[447(M+1)]。
实例54：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，2′-二氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，2′-二氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)，只是使用2，2′-二氟联苯-4-甲醛作为步骤6中的醛且此物质是使用阐述于实例49步骤1中的方法制得。1H NMR(D2O)δ7.53-7.38(m，3H)，7.36-7.19(m，4H)，4.18(s，2H)，3.70(qt，J＝8.0Hz，1H)，2.67-2.30(m，4H)，2.06(q，J＝10.0Hz，1H)，199-1.86(m，1H)，1.73(t，J＝12.0Hz，1H)，1.46-1.28(m，3H)，1.27-1.12(m，1H)，0.76(t，J＝8.0Hz，2H)。C23H29BF2N2O4的MS实验值：m/z[447(M+1)]。
实例55：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，2′，4′-三氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((2，2′，4′-三氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)，只是使用2，2′，4′-三氟联苯-4-甲醛作为步骤6中的醛且此物质是使用阐述于实例49步骤1中的方法制得。1HNMR(D2O)δ7.49-7.23(m，4H)，7.07-6.96(m，2H)，4.18(s，2H)，3.70(qt，J＝8.0Hz，1H)，2.70-2.30(m，4H)，2.06(q，J＝10.0Hz，1H)，199-1.85(m，1H)，1.73(t，J＝12.0Hz，1H)，1.45-1.28(m，3H)，1.26-1.11(m，1H)，0.75(t，J＝8.0Hz，2H)。C23H28BF3N2O4的MS实验值：m/z[465(M+1)]。
实例56：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)环丁基)己酸，只是使用3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醛作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.58(d，J＝7.7Hz，2H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，3.59-3.51(m，1H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.4Hz，2H)，2.54-2.21(m，4H)，198-1.82(m，4H)，1.66-1.59(m，1H)，1.36-1.25(m，3H)，1.13-1.08(m，1H)，0.70(t，J＝7.0Hz，2H)。C20H30BF3N2O4的ESI MS实验值：m/z[431.4(M+1)]。
实例57：(S)-2-氨基-2-((1s，3R)-3-(4-苄基苄基氨基)环丁基)-6-二羟硼基己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-2-((1s，3R)-3-(4-苄基苄基氨基)环丁基)-6-二羟硼基己酸(外消旋)，只是使用4-苄基苯甲醛作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O)δ7.40-7.23(m，9H)，4.11(s，2H)，4.02(s，2H)，3.66(qt，J＝8.0Hz，1H)，2.66-2.26(m，4H)，2.06-1.85(m，2H)，1.72(t，J＝12.0Hz，1H)，1.48-1.30(m，3H)，1.27-1.13(m，1H)，0.79(t，J＝7.8Hz，2H)。C24H33BN2O4的MS实验值：m/z[425(M+1)]。
实例58：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯-3，5-二氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((4′-氯-3，5-二氟联苯-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)，只是使用4′-氯-3，5-二氟联苯-4-甲醛作为步骤6中的醛且此物质是使用阐述于实例49步骤1中的方法制得。1H NMR(D2O)δ7.59(d，J＝7.7Hz，2H)，7.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.34(s，1H)，4.30(s，2H)，3.78(qt，J＝8.0Hz，1H)，2.73-2.34(m，4H)，2.08(q，J＝10.0Hz，1H)，2.01-1.88(m，1H)，1.81-1.68(m，1H)，1.49-1.31(m，3H)，1.29-1.14(m，1H)，0.78(t，J＝8.0Hz，2H)。C23H28BClF2N2O4的MS实验值：m/z[481(M+1)]。
实例59：4-(4-(((1R，3s)-3-((S)-1-氨基-5-二羟硼基-1-羧基戊基)环丁基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备4-(4-(((1R，3s)-3-((S)-1-氨基-5-二羟硼基-1-羧基戊基)环丁基氨基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(外消旋)，只是使用4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯甲酸作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O)δ8.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.78-3.66(m，3H)，3.04(d，J＝6.4Hz，2H)，2.72-2.36(m，4H)，2.34-2.18(m，3H)，2.15-2.04(m，1H)，2.04-192(m，1H)，191-1.71(m，3H)，1.51-1.32(m，3H)，1.29-1.16(m，1H)，0.78(t，J＝7.4Hz，2H)。C23H36BN3O6的MS实验值：m/z[444(M-H2O+1)]。
实例60：(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸的制备
以类似于陈述于实例1中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-((1s，3R)-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基氨基)环丁基)己酸(外消旋)，只是使用1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醛作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O)δ7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，3.86-3.77(m，2H)，3.77-3.65(m，3H)，3.06(d，J＝6.4Hz，2H)，2.71-2.34(m，4H)，2.32-2.15(m，3H)，2.13-2.02(m，1H)，2.02-191(m，1H)，190-1.68(m，3H)，1.49-1.30(m，3H)，1.28-1.13(m，1H)，0.78(t，J＝7.4Hz，2H)。C23H35BF3N3O4的MS实验值：m/z[485(M+1)]。
实例61：2-氨基-2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-二羟硼基己酸的制备
以类似于陈述于实例45中的方式的方式来制备2-氨基-2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-二羟硼基己酸，只是删除步骤6。1H NMR(D2O，400MHz)δ4.01(s，2H)，2.41-2.28(m，1H)，2.11-1.58(m，10H)，1.40-1.24(m，3H)，1.19-1.04(m，1H)，0.69(t，J＝6.4，2H)。C13H25BN2O4的MS实验值：m/z[285(M+1)]。
实例62：2-氨基-2-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-二羟硼基己酸的制备
以类似于陈述于实例45中的方式的方式来制备2-氨基-2-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-二羟硼基己酸，只是使用苯甲醛作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.51(s，5H)，4.19(s，2H)，4.05(s，2H)，2.55-2.35(m，3H)，2.13-1.65(m，8H)，1.49-1.30(m，3H)，1.28-1.10(m，1H)，0.77(t，J＝6.9，2H)。C20H31BN2O4的MS实验值：m/z[375(M+1)]。
实例63：2-氨基-6-二羟硼基-2-(8-(3，4-二氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)己酸的制备
以类似于陈述于实例45中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-(8-(3，4-二氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)己酸，只是使用3，4-二氟苯甲醛作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.50-7.24(m，5H)，4.16(s，2H)，4.04(s，2H)，2.55-2.31(m，3H)，2.12-1.66(m，8H)，1.47-1.27(m，3H)，1.26-1.10(m，1H)，0.75(t，J＝6.9，2H)。C20H29BF2N2O4的MS实验值：m/z[411(M+1)]。
实例64：2-氨基-6-二羟硼基-2-(8-(4-(三氟甲氧基)苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)己酸的制备
以类似于陈述于实例45中的方式的方式来制备2-氨基-6-二羟硼基-2-(8-(4-(三氟甲氧基)苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)己酸，只是使用4-三氟甲氧基苯甲醛作为步骤6中的醛。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.62(d，J＝7.9，2H)，7.44(d，J＝7.9，2H)，4.24(s，2H)，4.07(s，2H)，2.57-2.37(m，3H)，2.16-1.70(m，8H)，1.53-1.32(m，3H)，1.31-1.13(m，1H)，0.79(t，J＝7.0，2H)。C21H30BF3N2O5的MS实验值：m/z[459(M+1)]。
实例65：(S)-2-氨基-2-((1s，3R)-3-(2-(联苯-4-基)乙基氨基)环丁基)-6-二羟硼基己酸的制备
以类似于陈述于实例27中的方式的方式来制备(S)-2-氨基-2-((1s，3R)-3-(2-(联苯-4-基)乙基氨基)环丁基)-6-二羟硼基己酸，只是使用(S)-2-氨基-6-二羟硼基-2-异丙基己酸作为步骤6中的胺。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.70-7.61(m，5H)，7.51-7.44(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，3.60-3.51(m，1H)，3.50-3.17(m，2H)，3.03-2.93(m，2H)，2.52-2.25(m，4H)，197-1.75(m，2H)，1.64-1.53(m，1H)，1.39-1.22(m，3H)，1.16-1.07(m，1H)，0.70(t，J＝7.2Hz，2H)。C24H33BN2O4的ESI MS实验值：m/z[425.1(M+1)]。
实例66：(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)乙基)己酸的制备
步骤1：2-(4-溴丁基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
0轻柔升温直到熔化之后，在氮流下，将4-溴-1-丁基硼酸儿茶酚酯(112.2g，0.44mol，1.0当量)添加到3颈500mL圆底烧瓶中，使用新蒸馏THF(150mL，3.0M)稀释并使用频哪醇(104.0g，0.88mol，2当量)一次性处理。在氮气氛下搅拌16h之后，浓缩所得溶液。使用庚烷(500mL)稀释粗产物并在冰-水浴中冷却。在1h之后，通过过滤去除沉淀的儿茶酚且借助经庚烷润湿的短硅胶垫(500g)过滤剩余溶液。在使用存于庚烷中的5％乙酸乙酯(700mL)和存于庚烷中的10％乙酸乙酯(700mL)的溶液洗脱之后，浓缩滤液以得到无色油状物形式的2-(4-溴丁基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(112.7g，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.38(t，J＝6.6Hz，2H)，190-1.78(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.26(s，12H)，0.78(t，J＝7.5Hz，2H)；C10H20BBrO2的计算ESI-LCMS m/z：预计值：262.1；实验值：263.1(M+H)+。
步骤2：2-(4-碘丁基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
在氮气氛下，将存于丙酮(176mL，1.0M)中的2-(4-溴丁基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(46.2g，0.176mol，1.0当量)和碘化钠(52.8g，0.35mol，2当量)的溶液加热到50℃保持4h。在冷却到室温之后，在减压下浓缩溶液。使用庚烷(200mL)稀释所得残余物并借助经庚烷润湿的短硅胶垫(300g)过滤。在使用存于庚烷中的10％乙酸乙酯溶液(500mL)洗脱之后，浓缩滤液以得到无色油状物形式的2-(4-碘丁基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(53.5g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.18(t，J＝7.2Hz，2H)，190-1.78(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.24(s，12H)，0.79(t，J＝7.5Hz，2H)；C10H20BIO2的计算ESI-LCMS m/z：预计值：310.1；实验值：311.1(M+H)+。
步骤3：(3R，5R，6S)-2-氧代-5，6-二苯基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
将存于THF(66mL，0.2M)和HMPA(6.6mL)中的(2S，3R)-6-氧代-2，3-二苯基吗啉-4-甲酸叔丁基酯(4.69g，13.27mmol)和2-(4-碘丁基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(d1.38，5.96mL，8.23g，26.5mmol，2当量)的溶液冷却到-78℃且经5min使用双(三甲基硅烷基)酰胺钠(14.6mL，1.0M，1.1当量)逐滴处理并搅拌1h。在升温到室温并再搅拌2h之后，将溶液冷却到0℃并使用0.5N HC(2-3当量)骤冷。使用庚烷稀释所得溶液并使用水和NaCl饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(存于庚烷中的1-60％乙酸乙酯，6CV)纯化以得到白色固体形式的(3R，5R，6S)-2-氧代-5，6-二苯基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(6.66g，94％)；C31H42BNO2的计算ESI-LCMS m/z：预计值：535.3；实验值：536.4(M+H)+。
步骤4：(3R，5R，6S)-3-烯丙基-2-氧代-5，6-二苯基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
将存于THF(51mL，0.2M)中的(3R，5R，6S)-2-氧代-5，6-二苯基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(5.00g，9.34mmol)和TMEDA(10mL，65mmol，7当量)的溶液冷却到-78℃且使用烯丙基碘(17mL，187mmol，20当量)和双(三甲基硅烷基)酰胺钾(47mL，0.9M，存于THF中，46.7mmol，5当量)逐滴处理并搅拌30min。在完成添加后，去除冷却浴且将混合物搅拌过夜。在通过TLC指示反应完成后，使用0.5N HCl(5-10当量)将反应混合物骤冷，使用庚烷稀释并使用水和NaCl饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(存于庚烷中的1-60％乙酸乙酯，6CV)纯化以得到无色油状物形式的(3R，5R，6S)-3-烯丙基-2-氧代-5，6-二苯基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(5.2g，96％)。Rf0.55(存于庚烷中的30％乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.39-7.14(m，10H)，7.10(dd，J1＝5.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，6.08(d，J＝5.4Hz，1H)，5.95-5.80(m，1H)，5.27-5.17(m，2H)，3.30-3.15(m，1H)，2.89-2.76(m，1H)，2.20-2.07(m，2H)，1.54(s，9H)，1.35-1.21(m，4H)，1.78(s，12H)，0.46(t，J＝8.4Hz，2H)；C34H46BNO6的计算ESI-LCMS m/z：预计值：575.3；实验值：574.3(M+H)+。
步骤5：(R)-2-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸甲酯
向配备有氮入口管和干冰冷凝器的三颈RBF中装填(3R，5R，6S)-3-烯丙基-2-氧代-5，6-二苯基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(4.60g，8.00mmol)和THF(10mL)。在将冷凝器冷却到-78且将烧瓶冷却到-45℃(CO2(s)，CH3CN)之后，使氨(80mL)凝结到烧瓶中。在完成后，经10min小心添加锂金属(0.55g，80mmol，小片)。在再搅拌40min之后，使用NH4Cl(s)将反应混合物小心骤冷直到溶液变得澄清为止。去除浴且使氨蒸发过夜。使用乙酸乙酯稀释所得残余物并使用0.5NHCl和NaCl饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于存于甲苯中的50％甲醇(80mL，0.1M)中并使用TMSCHN2(2.0M，存于己烷中)处理直到持续为淡黄色为止。在TLC指示反应完成后，使用乙酸将过量TMSCHN2骤冷直到溶液变得澄清为止。浓缩溶液，使用乙酸乙酯稀释并使用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(存于庚烷中的1-60％乙酸乙酯，6CV)纯化以得到无色油状物形式的(R)-2-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸甲酯(19g，58％)。Rf0.46(存于庚烷中的30％乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.70-5.52(m，1H)，5.49-5.36(m，1H)，5.05(dd，J1＝13.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.09-2.96(m，1H)，2.50(dd，J1＝13.8Hz，J2＝7.8Hz，1H)，2.29-2.10(m，1H)，1.78-1.65(m，1H)，1.43(s，9H)，1.42-1.26(m，4H)，1.23(s，12H)，0.74(t，J＝7.5Hz，2H)；C21H38BNO6的计算ESI-LCMSm/z：预计值：411.3；实验值：412.3(M+H)+。
步骤6：(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-氧代乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸甲酯
将存于二氯甲烷(90mL，0.05M)中的(R)-2-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸甲酯(190g，4.62mmol)的溶液冷却到-78℃并使用臭氧处理直到出现淡蓝色-灰色为止。在TLC指示不存在起始材料之后，使用氮代替臭氧入口管且使氮鼓泡通过溶液20min以去除任何过量臭氧。一次性添加三苯基膦(3.6g，13.8mmol，3当量)，去除冷却浴且将混合物搅拌4h。浓缩溶液并通过MPLC(存于庚烷中的1-50％乙酸乙酯，6CV)纯化以得到无色油状物形式的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-氧代乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸甲酯(1.28g，67％)。Rf0.55(存于庚烷中的30％乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.66(s，1H)，5.62(brs，1H)，3.75(s，3H)，3.60(br d，J＝17.4Hz，1H)，2.95(d，J＝17.4Hz，1H)，2.30-2.15(m，1H)，1.70-1.54(m，1H)，1.40(s，9H)，1.39-1.24(m，4H)，0.74(t，J＝7.8Hz，2H)；C20H36BNO7的计算ESI-LCMS m/z：预计值：413.3；实验值：414.3(M+H)+。
步骤7：(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)乙基)己酸
以类似于陈述于实例1步骤6和7中的方式的方式来进行合成(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)乙基)己酸中的最终两个步骤。1H NMR(D2O)δ7.37-7.20(m，4H)，4.20-4.08(m，2H)，3.47-2.90(m，6H)，2.41-2.09(m，2H)，2.02-1.75(m，2H)，1.50-1.13(m，4H)，0.78(m，2H)。C17H27BN2O4的MS实验值：m/z[317(M-H2O+1)]。
实例67：(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(乙基(2-羟乙基)氨基)乙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例66中的方式的方式来制备(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(乙基(2-羟乙基)氨基)乙基)己酸，只是使用2-(乙基氨基)乙醇作为步骤7中的胺。1H NMR(D2O)δ3.95-3.80(m，2H)，3.65-3.15(m，6H)，2.39-2.24(m，2H)，2.01-1.78(m，2H)，1.45-1.32(m，3H)，1.32-1.15(m，4H)，0.75(m，2H)。C12H27BN2O4的MS实验值：m/z[273(M-H2O+1)]。
实例68：(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例66中的方式的方式来制备(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)己酸，只是使用二乙胺作为步骤7中的胺。1H NMR(D2O)δ3.42-3.29(m，1H)，3.28-3.07(m，5H)，2.36-2.21(m，2H)，2.04-1.80(m，2H)，1.45-1.30(m，3H)，1.29-1.14(m，7H)，0.74(t，J＝6.0Hz，2H)。C12H27BN2O4的MS实验值：m/z[257(M-H2O+1)]。
实例69：(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(甲基(丙基)氨基)乙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例66中的方式的方式来制备(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)己酸，只是使用甲基丙基胺作为步骤7中的胺。1H NMR(D2O)δ3.53-3.03(m，4H)，2.87(s，3H)，2.43-2.25(m，2H)，2.06-1.82(m，2H)，1.81-1.62(m，2H)，1.48-1.33(m，3H)，1.33-1.15(m，1H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)，0.79(m，2H)。C12H27BN2O4的MS实验值：m/z[257(M-H2O+1)]。
实例70：(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(异丙基氨基)乙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例66中的方式的方式来制备(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(异丙基氨基)乙基)己酸，只是使用异丙胺作为步骤7中的胺。1H NMR(D2O)δ3.54-3.37(m，2H)，3.34-3.15(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.25(m，2H)，2.04-1.81(m，2H)，1.49-1.35(m，3H)，1.35-1.20(m，7H)，0.79(m，2H)。C11H25BN2O4的MS实验值：m/z[243(M-H2O+1)]。
实例71：(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(异丁基氨基)乙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例66中的方式的方式来制备(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(异丁基氨基)乙基)己酸，只是使用异丁胺作为步骤7中的胺。1H NMR(D2O)δ3.65-3.46(m，1H)，3.35-2.99(m，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.51-2.02(m，2H)，2.06-1.76(m，3H)，1.50-1.16(m，4H)，1.05-0.93(m，3H)，0.92-0.69(m，5H)。C12H27BN2O4的MS实验值：m/z[275(M+1)]。
实例72：(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)己酸的制备
以类似于陈述于实例66中的方式的方式来制备(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)己酸，只是使用异二氢吲哚作为步骤7中的胺。1H NMR(D2O)δ7.34(s，4H)，4.94-4.80(m，2H)，4.55-4.42(m，2H)，3.71-3.59(m，1H)，3.54-3.38(m，1H)，2.35(t，J＝7.8Hz，2H)，2.00-1.75(m，2H)，1.42-1.08(m，4H)，0.71(m，2H)。C16H25BN2O4的MS实验值：m/z[321(M+1)]。
实例73：2-氨基-2-(3-氨基-3-(4-氯苯基)环丁基)-6-二羟硼基己酸的制备
步骤1：3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲酸
在氩和-78℃下，经15分钟将异丙基氯化镁氯化锂复合物(存于THF中的1.3M溶液，160mL，0.208mol)逐滴添加到存于100mL无水THF中的对-氯碘苯(54.3g，0.227mol)的溶液中。在1h之后，添加存于40mL无水THF中的3-氧代环丁烷甲酸(7.42g，0.065mol)且将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。使用1M HCl终止反应且使pH约为3，并搅拌2h。添加二乙醚，剧烈搅拌溶液并分离各相。使用1M NaOH从有机层浸出产物，使用6M HCl再酸化到pH约为3并使用二乙醚(2×)萃取。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩以得到灰白色固体形式的粗产物。从二乙醚和正庚烷重结晶以提供白色固体形式的标题化合物(4.03g，27.3％)。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)(12.25(bs，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，5.86(bs，1H)，2.74-2.80(m，1H)，2.62-2.65(m，2H)，2.53-2.57(m，2H)。C11H11ClO3的ESI MS实验值：m/z[225.1/227.1(M-1)]。
步骤2：3-苯甲酰胺基-3-(4-氯苯基)环丁烷甲酸
使用三氟甲磺酸铋(2.32g，0.0035mol)处理存于水(4.4mL，0.245mol)中的3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲酸(4g，0.0176mol)和苯甲腈(8.66mL，0.0847mol)的溶液并加热到100℃保持16h。在冷却到0℃之后，使用1M HCl终止反应且使pH约为，添加二氯甲烷，剧烈搅拌溶液且分离各相。使用1M NaOH从有机层浸出产物。使用6M HCl将此水溶液酸化到pH约为3并使用二乙醚萃取两次。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩以得到浅褐色残余物。将此粗产物溶于二乙醚中，并使用正庚烷稀释以沉淀产物。将其过滤，使用正庚烷洗涤并在45℃下干燥以得到白色结晶固体产物(1.65g，29％)。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)(12.25(bs，1H)，9.16(s，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.43-7.45(m，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，2.94-3.00(m，1H)，2.72-2.78(m，4H)。C18H16ClNO3的ESI MS实验值：m/z[352.3/354，3(M+Na+)，330.4/332.4(M+1)，328.2/330.2(M-1)]。
步骤3：N-(1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺
使用HATU(1.61g，4.22mmol)处理存于二氯甲烷(45mL)中的3-苯甲酰胺基-3-(4-氯苯基)环丁烷甲酸(1.16g，3.52mmol)、二异丙基乙基胺(1.57mL，9.14mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.446g，4.572mmol)的溶液。在搅拌过夜之后，使用二氯甲烷(50mL)稀释溶液，使用1M HCl(3×)、5％NaHCO3水溶液和氯化钠饱和水溶液连续洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩以得到无色胶。自二乙醚结晶以得到白色结晶固体形式的标题化合物(1.13g86％)。1H NMR(CDCl3，600MHz)(7.79(d，J＝7.5Hz，2H)，7.49-7.52(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(bs，1H)，3.68(s，3H)，3.43-3.47(m，1H)，3.22(s，3H)，2.98-3.01(m，2H)，2.87-2.91(m，2H)。C20H21ClN2O3的ESI MS计算值：m/z[395.4/397.3(M+Na+)，373.3/375.3(M+1)，371.3/373.3(M-1)]。
步骤4：N-(1-(4-氯苯基)-3-戊-4-烯酰基环丁基)苯甲酰胺
将镁粉(1.05g，42.0mmol)置于具有小片碘的圆底烧瓶中。添加无水THF以覆盖镁且将溶液加热到轻微回流保持30分钟。在回流下，添加存于无水THF(5mL)中的4-溴-1-丁烯(4.72mL，42.0mmol)的第二溶液。在12min之后，将混合物冷却到室温并添加到存于无水THF(30mL)中的N-(1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺(1.12g，3.0mmol)的溶液中。在2h之后，使用NH4Cl饱和水溶液终止反应。添加1M HCl以使pH约为3且使用二乙醚(×2)萃取溶液。使用1M HCl、水和氯化钠饱和水溶液连续洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3，600MHz)(7.76(d，J＝7.2Hz，2H)，7.47-7.50(m，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(s，1H)，5.72-5.80(m，1H)，4.92-5.01(m，2H)，3.16-3.22(m，1H)，2.90-2.94(m，2H)，2.82-2.86(m，2H)，2.54(t，J＝7.3Hz，2H)，2.30-2.35(m，2H)。C22H22ClNO2的ESI MS实验值：m/z[368.4/370.4(M+1)]。
步骤5：N-(3-(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代己-5-烯-2-基)-1-(4-氯苯基)环丁基)苯甲酰胺
使用异氰酸叔丁基酯(2mL，18.0mmol)处理存于2，2，2-三氟乙醇(12mL)中的N-(1-(4-氯苯基)-3-戊-4-烯酰基环丁基)苯甲酰胺(1.21g，3.0mmol)、乙酸铵(2.08g，27.0mmol)的悬浮液。在室温下搅拌三天之后，使用1M HCl(5mL)终止反应并使用乙酸乙酯(15mL)稀释。在剧烈搅拌1h之后，分离各相且使用1M HCl、水和氯化钠饱和水溶液连续洗涤有机层。通过MgSO4干燥溶液，过滤并浓缩以得到呈非对映异构体混合物形式的粗产物(1.77g)。其未经进一步纯化即用于下一步骤中。C29H36ClN3O3的ESI MS实验值：m/z[510.7/512.7(M+1)，508.7/509.9(M-1)]。
步骤6：N-(3-(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己烷-2-基)-1-(4-氯苯基)环于基)苯甲酰胺
在氩下，将存于二氯甲烷(10mL)中的双(1，5-二环辛二烯)二氯化二铱(I)(58mg，0.086mmol)和二苯基膦基乙烷(68mg，0.172mmol)的溶液冷却到0℃，且装填4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.66mL，11.44mmol)。在搅拌15min之后，一次性添加存于二氯甲烷(35mL)中的N-(3-(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代己-5-烯-2-基)-1-(4-氯苯基)环丁基)苯甲酰胺(1.46g，～2.8mmol)的溶液且将所得溶液缓慢升温到室温。在搅拌16h之后，添加二氯甲烷(40mL)且使用水和氯化钠饱和水溶液洗涤有机层。通过MgSO4干燥所得溶液，过滤并浓缩以得到非对映异构体混合物形式的粗产物。通过快速管柱色谱(存于庚烷中的20-80％乙酸乙酯)纯化以得到两种产物。分离亲脂性较大的异构体并用于下一步骤中(590mg，0.924mmol)。1H NMR(CDCl3，600MHz)(8.65(s，1H)，7.97(s，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49-7.53(m，3H)，7.40-7.43(m，4H)，6.17(s，1H)，3.37-3.42(m，1H)，3.30-3.34(m，1H)，2.72-2.80(m，2H)，2.39-2.51(m，2H)，2.31(s，3)，1.66-1.72(m，2H)，1.30(s，9H)，1.19(s，12H)，1.10-1.17(m，2H)，0.83-8.89(m，1H)，0.72(t，J＝7.8Hz，2H)。C35H49BClN3O5的ESIMS实验值：m/z[638.7/640.8(M+1)，636.7/638.9(M-1)]
步骤7：2-氨基-2-(3-氨基-3-(4-氯苯基)环丁基)-6-二羟硼基己酸
将存于6M HCl中的N-(3-(2-乙酰胺基-1-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己烷-2-基)-1-(4-氯苯基)环丁基)苯甲酰胺(555mg，0.870mmol)的溶液加热到轻微回流。在搅拌16h之后，将淡黄色溶液冷却到室温并通过制备型HPLC纯化，随后使用6M HCl处理并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物。(38mg，产率为10％)。1H NMR(D2O，600MHz)(7.31-7.40(m，2H)，7.20-7.29(m，2H)，1.62-3.08(m，7H)，1.24-1.35(m，3H)，1.06-1.21(m，1H)，0.63-0.69(m1H)。C16H24BClN2O4的ESI MS实验值：m/z[338.4/340.4(M+1-NH3)，320.4/322.4(M+1-NH3-H2O)，336.3/338.3(M-1-NH3)，318.3/320.3(M-1-NH3-H2O)]。
实例74：2-氨基-2-(3-氨基-3-(4-氯苄基)环丁基)-6-二羟硼基己酸的制备
步骤1：3-(4-氯苄基)-3-羟基环丁烷甲酸
在干燥烧瓶中，在氩下，将镁(1.7g，70.11mmol)、I2晶体和适量Et2O(刚刚覆盖镁)加热到回流直到紫色消失为止(约10min.)。一次性添加大约10％的存于Et2O(20mL)中的4-氯苄基氯(11.3g，70.11mmol)的溶液且继续回流直到溶液变为褐色为止。在维持轻微回流的同时，缓慢添加剩余4-氯苄基氯溶液。在完成添加之后，继续加热0.5h。将溶液冷却到室温并添加到存于THF(30mL)中且预冷却到0℃的3-氧代环丁烷甲酸(2g，17.53mmol)的溶液。在完成添加后，将所得溶液升温到室温且继续搅拌16h。然后将反应混合物倾倒到乙醚和1MHCl的溶液中。分离各层且使用乙醚(3×)萃取水相。浓缩合并的萃取物，溶于1M NaOH中并使用乙醚洗涤。使用2M HCl再酸化水相并使用Et2O萃取，通过MgSO4干燥并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(2.5g，59％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.44(d，J＝8.24Hz，2H)，7.35(d，J＝8.24Hz，2H)，3.02(s，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.66-2.62(m，2H)，2.47-2.42(m，2H)。C12H13ClO3的ESI MS实验值：m/z[239.1(M-1)]。
步骤2：3-(4-氯苄基)-3-甲酰胺基环丁烷甲酸
向存于TFA(17.5mL)中的3-(4-氯苄基)-3-羟基环丁烷甲酸(1g，4.17mmol)的溶液中装填KCN(813mg，12.5mmol)，冷却到0℃并使用H2SO4(3.5mL)逐滴处理。去除冷却浴并继续搅拌1.5h。在完成反应后，将混合物再冷却到0℃，使用水稀释，并使用二乙醚萃取。使用1MNaOH和氯化钠饱和水溶液连续洗涤有机层。通过MgSO4干燥溶液，过滤并浓缩。通过快速管柱色谱(存于二氯甲烷中的1-20％甲醇梯度)纯化以提供标题化合物(500mg，产率为45％)。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ12.15(bs，1H)，8.38(s，1H)，7.88(d，J＝1.13Hz，1H)，7.36-7.32(m，4H)，2.94-2.89(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.36-2.32(m，1H)，2.26-2.22(m，1H)，2.03-196(m，1H)，195-1.88(m，2H)。C13H14ClNO3的ESI MS实验值：m/z[266.1(M-1)]。
步骤3：3-(4-氯苄基)-3-甲酰胺基-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺
使用HATU(2.2g，5.84mmol)处理存于二氯甲烷(20mL)中的3-(4-氯苄基)-3-甲酰胺基环丁烷甲酸(1.3g，4.87mmol)、DIPEA(2.17mL，12.6mmol)、O，N-二甲基羟基胺盐酸盐(617mg，6.33mmol)的溶液并在室温下搅拌16h。使用二氯甲烷(20mL)稀释溶液，使用1M HCl(2×)、5％NaHCO3水溶液和氯化钠饱和水溶液连续洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱(存于二氯甲烷中的0.5-1.0％甲醇梯度)纯化粗产物以得到标题化合物(0.5g，33.3％)。C15H19ClN2O3的ESI MS实验值：m/z[211.4(M+1)，233.4(M+Na+)]。
步骤4：N-(1-(4-氯苄基)-3-戊-4-烯酰基环丁基)甲酰胺
将镁粉(0.548g，22.6mmol)置于具有小片碘的圆底烧瓶中。添加无水THF以覆盖镁且将溶液加热到轻微回流直到颜色消散为止(大约30分钟)。在回流下，添加存于无水THF(5mL)中的4-溴-1-丁烯(2.3mL，22.6mmol)的第二溶液。在12min之后，将混合物冷却0℃并添加到存于无水THF(30mL)中的3-(4-氯苄基)-3-甲酰胺基-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺(0.5g，1.61mmol)的溶液中。在2h之后，将反应物升温到室温并搅拌过夜。使用NH4Cl饱和水溶液终止反应并使用二乙醚(×2)萃取。使用1M HCl、水和氯化钠饱和水溶液连续洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物(0.48g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。C17H20ClNO2的ESI MS实验值：m/z[306.3(M+1)，328.3(M+Na+)，304.5(M-1)]。
步骤5：2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-(4-氯苄基)-3-甲酰胺基环丁基)己-5-烯酰胺
使用叔丁基异氰化物(1.1mL，9.84mmol)处理存于2，2，2-三氟乙醇(4mL)中的N-(1-(4-氯苄基)-3-戊-4-烯酰基环丁基)甲酰胺(0.5g，1.64mmol)和乙酸铵(1.14g，9.84mmol)的溶液并在室温下搅拌3天。在完成后，使用乙酸乙酯(15mL)稀释溶液并使用2MHCl(10mL)骤冷。在搅拌剧烈1h之后，分离各相且使用水和氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱(存于庚烷中的25-75％乙酸乙酯梯度)纯化以提供无色油状物形式的标题化合物(330mg，产率为45％)。C24H34ClN3O3的ESI MS实验值：m/z[448.6(M+1)，470.6(M+Na+)，446.3(M-1)]。
步骤6：2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-(4-氯苄基)-3-甲酰胺基环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺
在氩下，将存于二氯甲烷(3mL)中的双(1，5-二环辛二烯)二氯化二铱(I)(15mg，0.022mmol)和二苯基膦基乙烷(18mg，0.044mmol)冷却到0℃并使用4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.430mL，2.95mmo1)处理。在30min之后，添加存于二氯甲烷(10mL)中的2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-(4-氯苄基)-3-甲酰胺基环丁基)己-5-烯酰胺(330mg，0.738mmol)的溶液且去除冷却浴。在16h之后，使用二氯甲烷(20mL)稀释溶液并使用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩以得到粗产物(420mg，99％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。C30H47BClN3O5的ESI MS实验值：m/z[576.8(M+1)，574.7(M-1)]。
步骤7：2-氨基-2-(3-氨基-3-(4-氯苄基)环丁基)-6-二羟硼基己酸
将存于6M HCl中的2-乙酰胺基-N-叔丁基-2-(3-(4-氯苄基)-3-甲酰胺基环丁基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(140mg)的溶液加热到轻微回流保持16h。在冷却到室温之后，使用乙醚洗涤溶液并浓缩到干燥。将所得残余物溶于水中且使用1M NaOH调节到pH约为13且使用乙醚洗涤。使用6M HCl将水层调节到pH约为3并浓缩到干燥。添加甲醇，且过滤出所得白色固体(NaCl)。浓缩滤液并在制备型HPLC上纯化以得到白色固体形式的标题化合物(10mg，9.3％)。1H NMR(D2O，600MHz)δ7.47-7.34(m，4H)，2.66-2.34(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，2.05-1.82(m，3H)，1.80-1.61(m，1H)，1.40-1.20(m，3H)，1.17-1.04(m，1H)，0.8-0.63(m，2H)。C17H26BClN2O4的ESI MS实验值：m/z[369.4(M+1)，391.5(M+Na+)，367.5(M-1)]。
实例75：(S)-2-((1s，3R)-3-氨基环丁基)-6-二羟硼基-2-(甲基氨基)己酸的制备
步骤1：(1s，3s)-3-((Z)-1-(甲基亚氨基)戊-4-烯基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯
将(1s，3s)-3-戊-4-烯酰基环丁基氨基甲酸叔丁基酯(199mg，0.79mmol)溶于存于THF中的2M MeNH2溶液(2mL，5.0mmol)中并使用3埃分子筛(1.5g)处理。使混合物在室温下静置过夜，然后从分子筛倾析并在真空中浓缩以提供所需产物，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.87-5.76(m，1H)，5.10-4.96(m，2H)，4.77-4.64(m，1H)，4.15-4.02(m，1H)，3.20(s，3H)，2.80-2.65(m，1H)，2.62-2.44(m，2H)，2.41-2.13(m，4H)，2.00-1.89(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：(1R，3s)-3-((S)-1-(叔丁基氨基)-2-(N-甲基丁酰胺基)-1-氧代己-5-烯-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯
使用叔丁基异氰化物(0.270mL，2.37mmol)处理存于2，2，2-三氟乙醇(1mL)中的粗制(1s，3s)-3-(1-(甲基亚氨基)戊-4-烯基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯和丁酸酸(0.182mL，198mmol)的溶液并在室温下搅拌3天。使用乙酸乙酯稀释反应物，使用水、氯化钠饱和水溶液洗涤，通过MgSO4干燥，并浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的35％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(83mg，24％，两个步骤)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.87-5.71(m，1H)，5.32(br s，1H)，5.09-4.93(m，2H)，4.60(br s，1H)，3.92(br s，1H)，3.00(s，3H)，2.59-2.28(m，6H)，2.11-1.80(m，6H)，1.75-1.50(m，4H)，1.45(s，9H)，1.37(s，9H)。C24H43N3O4的ESI MS实验值：m/z[438.3(M+1)]。
步骤3：(1R，3s)-3-((S)-1-(叔丁基氨基)-2-(N-甲基丁酰胺基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己烷-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯
将(1R，3s)-3-((S)-1-(叔丁基氨基)-2-(N-甲基丁酰胺基)-1-氧代己-5-烯-2-基)环丁基氨基甲叔丁基酸酯(83mg，0.19mmol)和dppe(7.8mg，0.020mmol)的溶液存于二氯甲烷(2mL)中并使用[Ir(COD)Cl]2(6.4mg，0.010mmol)处理。在搅拌15分钟之后，将溶液冷却到0℃并装填频哪醇硼烷(0.041mL，0.29mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后使用乙酸乙酯稀释，使用氯化钠饱和水溶液洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上(使用存于庚烷中的10-80％乙酸乙酯洗脱)对残余物实施色谱分析以提供所需产物(90mg，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.63(br s，1H)，3.90(br s，1H)，2.98(s，3H)，2.59-2.49(m，1H)，2.44-2.25(m，6H)，2.09-1.61(m，12H)，1.45(s，9H)，1.37(s，9H)，1.26(s，12H)，0.79(t，J＝7.3Hz，2H)。C30H56BN3O6的ESI MS实验值：m/z[566.6(M+1)]。
步骤4：(S)-2-((1s，3R)-3-氨基环丁基)-6-二羟硼基-2-(甲基氨基)己酸
使用6N HCl(3.6mL)处理(1R，3s)-3-((S)-1-(叔丁基氨基)-2-(N-甲基丁酰胺基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己烷-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯(90mg，0.16mmol)并在微波反应器中加热到170℃保持25分钟。将反应物冷却到室温，使用H2O稀释，使用二氯甲烷(3×)洗涤，并浓缩。通过制备型HPLC(10-100％CH3CN/H2O)纯化残余物以提供所需产物。1H NMR(D2O，400MHz)δ3.73-3.63(m，1H)，2.59(s，3H)，2.53-2.36(m，3H)，2.05-1.64(m，4H)，1.47-1.21(m，3H)，1.20-1.08(m，1H)，0.78(t，J＝7.3Hz，2H)。C11H23BN2O4的ESI MS实验值：m/z[259.4(M+1)]。
方法和用途
本发明化合物可用于抑制精氨酸酶I、精氨酸酶II或这些酶的组合的表达或活性。精氨酸酶家族的酶在调控L-精氨酸(信号传导分子一氧化氮(NO)的前体)的生理学含量以及调控L-鸟氨酸(某些作为重要生理学信号转导物的多胺的前体)的含量中发挥重要作用。
更具体来说，本发明提供抑制细胞中的精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的方法和用途，其包括使细胞与至少一种如本文所阐述的本发明化合物或其组合物接触。在一些实施例中，本发明提供治疗或预防个体中与精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病状的方法。
举例来说，所述疾病或病状是选自由以下组成的群组：心血管病症、胃肠道病症、性功能障碍、肺病症、免疫病症、感染、自体免疫病症、肺病症和溶血性病症。
根据一实施例，本发明化合物是可用于治疗心血管病症的候选治疗剂，所述心血管病症为(例如)选自由以下组成的群组的疾病或病状：高血压(包含全身性高血压)、肺动脉高血压(PAH)、高原肺动脉高血压、缺血性再灌注(IR)损伤、心肌梗塞、动脉粥样硬化。
可使用本发明化合物治疗的实例性性功能障碍为选自由以下组成的群组的疾病或病状：佩洛尼氏病(Peyronie′s Disease)和勃起功能障碍(ED)。
在一实施例中，本发明的精氨酸酶抑制剂适于治疗选自由以下组成的群组的肺病症：化学诱导性肺纤维化、特发性肺纤维化、囊肿性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD和哮喘。
本发明化合物还可以用治疗胃肠道病症，例如选自由以下组成的群组的疾病或病状：胃肠道动力病症、胃癌、发炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和胃溃疡。
器官(例如肝、肾和心脏)输送增加了缺血性再灌注损伤(IR)的风险。本发明化合物可用于保护所输送器官在输送期间免受IR影响。
根据本发明一实施例，本发明化合物可用于治疗自体免疫病症。实例性疾病或病状包含但不限于脑脊髓炎、多发性硬化、抗磷脂综合症1、自体免疫溶血性贫血、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经根病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、重症肌无力、天疱疮、类风湿性关节炎、僵人综合症、1型糖尿病、强直性脊柱炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、阵发性冷性血红蛋白尿症、严重特发性自体免疫溶血性贫血和古德帕斯彻氏综合症。
本发明的精氨酸酶抑制剂还可用于治疗免疫病症，例如选自由以下组成的群组的疾病或病状：骨髓来源阻抑细胞(MDSC)介导的T细胞功能障碍、人类免疫缺陷病毒(HIV)、自体免疫脑脊髓炎和ABO不匹配输血反应。
在一实施例中，本发明化合物可用作用于治疗患有溶血性病症的个体的候选治疗剂。实例性疾病或病状包含但不限于镰状细胞疾病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、口形红细胞增多症、微血管病性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏症、感染诱导性贫血、心肺分流术和机械心脏瓣膜诱导性贫血和化学诱导性贫血。
本文所阐述化合物作为候选治疗剂的其它实例性疾病病状为发炎、干癣、利什曼病(leishmaniasis)、神经退化性疾病、伤口愈合、B型肝炎病毒(HBV)、幽门螺杆菌感染(H.pylori infection)、纤维化疾病、关节炎、念珠菌病、牙周病、瘢痕瘤、腺样体与扁桃体疾病、非洲昏睡病和查加斯氏病(Chagas′disease)。
有利的是，本发明化合物尤其可用于治疗选自由以下组成的群组的疾病或病状：肺动脉高血压(PAH)、勃起功能障碍(ED)、高血压、心肌梗塞、动脉粥样硬化、肾疾病、哮喘、发炎、干癣、免疫反应、T细胞功能障碍(例如骨髓来源阻抑细胞(MDSC)介导的T细胞功能障碍)、利什曼病、缺血再灌注损伤、镰状细胞疾病、神经退化性疾病、伤口愈合、人类免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎病毒(HBV)、幽门螺杆菌感染和纤维化疾病(例如囊肿性纤维化)。此外，本文所阐述的化合物可用于保护器官(例如在器官输送期间)。
在一些实施例中，接受治疗的个体为哺乳动物。举例来说，本文所阐述的方法和用途适用于人类中的医学应用。另一选择为，所述方法和用途还适用于兽医背景，其中个体包含但不限于狗、猫、马、牛、绵羊、羔羊和爬行动物。
疾病和病状的更具体说明如下所述。
勃起功能障碍
据观察，在幼小小鼠与年老小鼠中的阴茎中的精氨酸酶活性具有差异，从而总结出精氨酸酶可在勃起功能障碍(ED)中发挥一定作用。在此背景下，钱皮恩(Champion)等人(美国生理学期刊-心脏与循环生理学(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.)292：340-351，(2006)和生物物理研究通讯(Biophys.Research Communications)，283：923-27，(2001))观察到，在老龄小鼠中mRNA表达程度和精氨酸酶蛋白有所增加且组成性活性NOS的活性有所减小。
一氧化氮与非肾上腺非胆碱能神经传递有关，非肾上腺非胆碱能神经传递使得在海绵体中发生平滑肌松弛，从而使得阴茎能够勃起(新英格兰医学期刊(New EnglandJournal of Medicine)，326，(1992))，因此，通常可通过升高阴茎组织的一氧化氮(NO)含量来治疗勃起功能障碍。可通过抑制老年个体中阴茎组织中的精氨酸酶活性来实现组织一氧化氮(NO)含量的所述升高。换句话来说，据推测，精氨酸酶会空乏细胞中可用于NOS的游离L-精氨酸的汇集，此会导致一氧化氮(NO)含量降低和勃起功能障碍。参见克里斯庭森(Christianson)等人(化学研究述评(Acc.Chem.Res.)，38：191-201，(2005))和(自然结构生物学(Nature Structural Biol.)，6(11)：1043-1047，(1999))。因此，精氨酸酶抑制剂可在治疗勃起功能障碍中发挥一定作用。
肺高血压
已提出，精氨酸代谢的改变与肺高血压的发病机制有关(许(Xu)等人，美国实验生物学会联合会期刊(FASEB J.)，18：1746-48，2004)。所述主张部分地是根据以下发现：在源自患有I类肺高血压的患者的肺外植体的肺动脉内皮细胞中，精氨酸酶II表达和精氨酸酶活性显著升高。
另外，出现继发性肺高血压，其可作为患有溶血性贫血(例如地中海贫血和镰状细胞疾病)的患者中的死亡率和发病率的主要病因之一。继发性肺高血压的潜在病因在于一氧化氮生物可用性因在溶血作用后释放精氨酸酶(此会降低一氧化氮(NO)合成所需的游离精氨酸的汇集)而受损。因此，抑制精氨酸酶活性可提供用于治疗肺高血压的潜在治疗途径。
高血压
许W.(Xu，W.)等人，美国实验生物学会联合会(FASEB)2004，14，1746-8提出了精氨酸酶II在血压调控中的基础作用。在此背景下，高含量的血管精氨酸酶与高血压动物中血管一氧化氮(NO)的并行减小有关。举例来说，上调精氨酸酶活性使得遗传素因高血压大鼠(即自发性高血压大鼠)中的血压有所升高，但投与抗高血压剂肼屈嗪(hydralazine)会降低血压且降低血管精氨酸酶的表达程度，由此指示精氨酸酶活性与血压之间具有强烈关联(贝特洛(Berthelot)等人，生命科学(Life Sciences)，80：1128-34，(2008)。类似到，在自发性高血压动物中投与已知精氨酸酶抑制剂Nω-羟基-去甲-L-精氨酸(去甲-NOHA)会降低血压并改良阻力血管对血流和血压的血管反应，由此突出显示精氨酸酶抑制剂可作为用于治疗高血压的候选治疗剂(德穆若(Demougeot)等人，高血压期刊(J.Hypertension)，26：1110-18，(2008)。
精氨酸酶还通过降低一氧化氮(NO)细胞含量在反射性皮肤高血压中发挥一定作用。一氧化氮会引起血管舒张且一氧化氮(NO)含量通常有所升高或降低将血压维持于生理学可接受的值下。肯尼(Kenny)等人(生理学期刊(J.of Physiology)581(2007)863-872)推测，高血压个体中的反射性血管舒张可减弱精氨酸酶抑制，由此暗示了精氨酸酶抑制剂用于治疗高血压的作用。
哮喘
精氨酸酶活性还与哮喘中的气道高反应性有关。举例来说，精氨酸酶I在人类哮喘患者和患有急性和慢性哮喘的小鼠中有所上调，而精氨酸酶II和NOS同型异构体的含量保持不变(斯科特(Scott)等人，美国生理学期刊-肺细胞分子生理学(Am.J.Physio1.LungCell Mol.Physiol.)296：911-920(2009))。另外，在投与精氨酸酶抑制剂S-(2-二羟硼基乙基)-L-半胱氨酸后，鼠类慢性模型中中央气道的乙酰甲胆碱诱导性反应性有所减弱。ARGI在患有慢性哮喘的人类和小鼠之间的表达特征类似性指示，能够抑制精氨酸酶活性的化合物是用于治疗哮喘的候选治疗剂。
其它系列证据揭示哮喘肺组织中增加的精氨酸酶活性与疾病进展之间的其它关联，例如与患有哮喘的小鼠中阳离子氨基酸(包含精氨酸酶I和II)的代谢相关的基因上调(罗森伯格(Rothenberg)等人，临床研究期刊(J.Clin.Invest.)，111：1863-74(2003)和莫尔斯(Meurs)等人，研究药物的专家意见(Expert Opin.Investig Drugs)，14(10：12211231，(2005))。
另外，哮喘患者血浆中的所有氨基酸含量都较低，但血浆中的精氨酸含量显著低于正常个体(莫里斯(Morris)等人，美国呼吸道与危重症监护医学期刊(Am.J.Respir.CritCare Med.)，170：148-154，(2004))。因此，哮喘患者血浆中的精氨酸酶活性显著增加，其升高的精氨酸酶活性程度可有助于降低血浆精氨酸的生物可用性从而产生一氧化氮(NO)缺失，此导致促进哮喘患者中的高反应性气道。
发炎
精氨酸酶活性还与自体免疫发炎有关(陈(Chen)等人，免疫学(Immunology)，110：141-148，(2003))。作者证实，在来自发生实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)的动物的鼠类脊椎细胞中，ARG I基因的表达程度有所上调。然而，投与精氨酸酶抑制剂氨基-6-二羟硼基己酸(ABH)使得动物发生的EAE形式远轻于对照动物。这些结果暗示，精氨酸酶抑制剂具有用于治疗自体免疫脑脊髓炎的治疗作用。
另外，霍洛维茨(Horowitz)等人(美国生理学期刊-胃肠肝生理学(AmericanJ.Physiol Gastrointestinal Liver Physiol.)，292：G1323-36，(2007))证实了精氨酸酶在血管病理生理学中的作用。举例来说，这些作者指示，在患有刺激性肠病(IBD)、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的患者中，慢性发炎肠血管中的一氧化氮(NO)产生有所损失。一氧化氮(NO)产生损失与精氨酸酶表达和活性上调相关，精氨酸酶表达和活性上调会减小精氨酸含量，从而防止一氧化氮合酶(NOS)合成一氧化氮(NO)。因此，精氨酸酶活性抑制剂可为用于治疗血管病理生理学疾病的候选治疗剂。
缺血再灌注
还证实，精氨酸酶抑制在缺血再灌注期间发挥心脏保护作用。更具体来说，抑制精氨酸酶会通过可取决于NOS活性和随后一氧化氮(NO)生物可用性的机制来防止心肌梗塞(佩诺(Pernow)等人，心血管研究(Cardiovascular Research)，85：147-154(2010))。
心肌梗塞和动脉粥样硬化
精氨酸酶I多态性与心肌梗塞以及增加的产生颈动脉内中膜厚度(其可视为动脉粥样硬化以及其它冠状动脉疾病的可靠指示)的风险有关(布鲁索(Brousseau)等人，医学遗传学期刊(J.Med Genetics)，44：526-531，(2007))。增加的精氨酸酶活性会升高鸟氨酸含量，此在生物化学上涉及促进形成动脉粥样硬化空斑的基质和细胞组份。(同前)。因此，精氨酸酶抑制剂可用作用于治疗动脉粥样硬化的候选治疗剂。伯科威茨(Berkowitz)等人(循环研究(Circ.Res.)102，102，(2008)，第923-932页)暗示了ARGII在形成空斑和动脉粥样硬化中的作用。伴随空斑形成的LDLP氧化会增加精氨酸酶活性并内皮细胞中的一氧化氮(NO)含量。特定来说，在动脉粥样硬化小鼠中ARGII含量有所升高，从而指示精氨酸酶抑制剂可用作用于治疗动脉粥样硬化的候选治疗剂。
另外，明(Ming)等人(高血压最新报告(Current Hypertension Reports.)，54：54-59，(2006))的研究指示，精氨酸酶上调而非内皮一氧化氮(NO)功能障碍在心血管病症(包含动脉粥样硬化)中发挥重要作用。所述精氨酸酶涉及心血管疾病，其进一步由以下观察证实：ARGI和ARGII活性在心肌细胞中有所上调，此继而负面影响NOS活性和心肌收缩性。(参见麦吉利斯(Margulies)等人，美国生理学期刊-心脏与循环生理学，290：1756-62，(2006))。
免疫反应
精氨酸/一氧化氮(NO)路径还可在免疫反应(例如在器官移植之后)发挥一定作用。举例来说，据推测，正位肝移植植入物再灌注导致鸟氨酸含量因植入物中的精氨酸酶活性上调而显著增加(蒂斯卡斯(Tsikas)等人，一氧化氮(Nitric oxide)，20：61-67，(2009))。植入物中升高的水解和蛋白水解酶含量可使得植入器官具有较差结果。因此，精氨酸酶抑制可呈现用于改良移植结果的替代治疗途径。
干癣
已暗示精氨酸酶在干癣的发病机制中发挥一定作用。举例来说，ARG I高度表达于过度增殖性干癣中，且实际上，其通过竞争共用底物L-精氨酸来负责下调一氧化氮(NO)(细胞增殖抑制剂)，如由D.布鲁赫-格哈兹(D.Bruch-Gerharz)等人，美国病理学期刊(American Journal of Pathology)162(1)(2003)203-211所推测。阿贝雅斯(Abeyakirthi)等人(英国皮肤病学期刊(British J.Dermatology)，(2010))和伯科威茨等人(WO/2007/005620)的最新工作证实了干癣角蛋白细胞中的低一氧化氮(NO)含量的发现。阿贝雅斯等人发现，干癣角蛋白细胞分化较差且具有过度增殖性。据推测，较差分化是由低一氧化氮(NO)含量所致，其并非由较差NOS表达所致，而是由与NOS竞争底物L-精氨酸的精氨酸酶的过度表达所致。因此，精氨酸酶抑制可治疗性减轻干癣。
伤口愈合
在正常生理学条件下，一氧化氮(NO)在促进伤口愈合中发挥重要作用。举例来说，许尔斯特(Hulst)等人(一氧化氮(Nitric Oxide)，21：175-183，(2009))研究了ARGI和ARGII在伤口愈合中的作用。在损伤后即刻，需要升高一氧化氮(NO)的组织含量以促进对于愈合较为重要的血管生成和细胞增殖。精氨酸酶抑制剂由此可用作治疗伤口的治疗剂，这是因为所述化合物会升高一氧化氮(NO)的组织含量。索斯(South)等人(实验皮肤病学(Experimental Dermatology)，29：664-668(2004))另外证实精氨酸酶抑制剂可用作用于治疗伤口的候选治疗剂，其发现精氨酸酶I在诸如皮肤腐蚀和水疱等慢性伤口中增加5倍。
囊肿性纤维化
囊肿性纤维化(CF)是由囊肿性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因突变引起的多系统病症。CF的常见症状为持续性肺感染、呼吸苦难、胰脏功能不全和汗液氯化物含量升高。CF如果不治疗可致命，且因粘液积聚和降低的粘膜纤毛清除率引起的肺疾病为发病率和死亡率的主要原因。
已断言，囊肿性纤维化(CF)患者具有增加的血浆和唾液精氨酸酶活性，且伴随有血浆l-精氨酸的含量有所降低(H.格瑞斯曼(H.Grasemann)等人，美国呼吸道与危重症监护医学期刊172(12)(2005)1523-1528)。然而，增加的精氨酸酶活性会降低一氧化氮(NO)的生理学含量，此可导致气道阻塞，从而降低囊肿性纤维化(CF)患者中的肺功能。
对CF小鼠模型气道中的平滑肌松弛进行受损电场诱导性刺激并投与l-精氨酸和NO会逆转此效应，如由M.穆汉纳(M.Mhanna)等人，美国呼吸系统细胞和分子生物学期刊(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.)24(5)(200)1621-626所提出。格瑞斯曼等人发现，在CF患者的肺功能和唾液中所呼出NO和NO代谢物浓度之间存在正关联(格瑞斯曼H、米希勒E(Michler，E)、瓦洛特M(Wallot，M)、拉特延F.(Ratjen，F.)，儿科肺脏学(PediatrPulmonol.)1997，24，173-7)。
总而言之，这些结果指示，CF中增加的精氨酸酶活性通过限制l-精氨酸对NOS的可用性在CF中造成NO缺失和肺阻塞。因此，精氨酸酶活性抑制剂是用于治疗囊肿性纤维化(CF)的候选治疗剂。
器官保护
本发明化合物的另一治疗途径是在自供体输送到将器官移植到接受者中的位点期间保护器官。因将移植器官暴露于热缺血时段(从供体直到使用保存介质冲洗的时间)和冷缺血时段(低温保存)，因此在进行移植手术的患者中通常观察到缺血性再灌注损伤(IR)。因L-精氨酸/NO路径的细胞活性发生改变，因此产生缺血性再灌注损伤(IR)和伴随原发性植入物功能障碍和/或急性或慢性排斥。
已提出，精氨酸酶1和精氨酸酶2在从机体取出器官的前24小时内从细胞凋亡内皮细胞和肾细胞释放。为抵抗释放的精氨酸酶，将L-精氨酸添加到保存介质中。犬肾移植结果指示，添加L-精氨酸会减小缺血的发生率和严重程度，使得在移植后1小时时具有较低MDA含量，且在前72hr期间降低BUN与血清肌酸酐含量。参见尔卡萨普S(Erkasap，S)、阿泰什E.(Ates，E.)，肾脏病与透析肾移植(Nephrol Dial Transplant.)2000，15，1224-7。
对于犬肺植入物来说，在将肺保存于补充有L-精氨酸的威斯康星大学溶液(University of Wisconsin solution)中时，在24小时时段内观察到类似结果。严(Yen)等人观察到，在与保存于并不含有L-精氨酸的介质中的对照相比时，向保存介质中添加L-精氨酸会增加肺内皮保护并降低缺血发生率(楚Y(Chu，Y)、吴Y.C.(Wu，Y.C.)、仇Y.C.(Chou，Y.C.)、阙H.Y(Chueh，H.Y)、刘HP(Liu HP)、楚JJ(Chu JJ)、林PJ.(Lin PJ.)，心肺移植期刊(J Heart Lung Transplant.)，2004，23，592-8)。
科赫(Koch)等人陈述，在移植后将心脏保存于具有L-精氨酸和N-α-乙酰基-组氨酸的HTK溶液中时，大鼠心肌中的心肌收缩性和松弛性得以改良(科赫A、拉多维奇T(Radovits T)、罗干纳丹S(Loganathan S)、萨克FU(Sack FU)、卡克M(Karck M)、萨博GB.(Szabó GB.)，移植学会会报(Transplant Proc.)2009，41，2592-4)。
因此，添加精氨酸酶抑制剂可通过以协同方式增加保存介质的器官保护性效应而作为预防缺血性再灌注损伤和/或减小其发生率和风险的候选治疗方式。考虑到适于移植的可用器官的低数量和由缺血发作所致的器官损失和损伤，本发明精氨酸酶抑制剂可用作治疗剂来保存器官，通过减小器官输送期间的缺血性再灌注损伤量来增加器官可用性。
利什曼病
利什曼病是由原生动物引起且展现为皮肤利什曼病(即引起低色素小瘤的皮肤感染)和内脏利什曼病(较严重地影响内脏器官)。据推测，精氨酸酶在疾病进展中发挥一定作用，这是因为寄生虫依赖于精氨酸酶来合成对于发病机制较为重要的细胞多胺。因此，抑制精氨酸酶会减小细胞寄生虫负担并促进增加一氧化氮(NO)含量，从而增强寄生虫清除率。参见刘FY(Liew FY)等人，欧洲免疫学期刊(Eur J Immunol)21(1991)2489；伊涅斯塔V(Iniesta V)等人，寄生虫免疫学(Parasite Immunol.)24(2002)113-118；和凯恩MM(KaneMM)等人，免疫学期刊(J.Immunol.)166(2001)1141-1147。本发明化合物由此可用作用于治疗利什曼病的治疗剂。
骨髓来源阻抑细胞(MDSC)
MDSC是借助若干路径来限制免疫反应的强力免疫调变剂，所述路径为(例如)通过释放到微环境中的精氨酸酶1来实现L-精氨酸空乏(罗德里格斯(Rodriguez)2009，癌症研究(Cancer Res))，MHC约束性阻抑(纳加拉杰S(Nagaraj S)、格普塔K(Gupta K)、皮萨列夫V(Pisarev V)、基纳斯基L(Kinarsky L)、谢尔曼S(Sherman S)、康L(Kang L)、赫伯DL(Herber DL)、申克J(Schneck J)、加布里洛维奇DI.(Gabrilovich DI.)，自然医学(NatMed.)2007，13，828-35)，诱导T调节细胞(塞拉菲尼P(Serafini P)、米格罗夫S(MgebroffS)、努安K(Noonan K)、博雷洛I.(Borrello I.)、癌症研究，2008，68，5439-49)，和产生IL10(罗德里格斯JC(Rodrigues JC)、冈萨雷斯GC(Gonzalez GC)、张L(Zhang L)、易卜拉辛G(Ibrahim G)、凯利JJ(Kelly JJ)、古斯塔夫森MP(Gustafson MP)、林Y(Lin Y)、迪茨AB(Dietz AB)、福赛思PA(Forsyth PA)、勇VW(Yong VW)、帕尼IF.(Parney IF.)，神经肿瘤学(Neuro Oncol.)，2010，12，351-65)(新哈P(Sinha P)、克莱门特VK(Clements VK)、邦特SK(Bunt SK)、阿尔贝尔达SM(Albelda SM)、奥斯坦德-罗森博格S.(Ostrand-Rosenberg S.)，免疫学期刊(J Immunol.)2007，179，977-83)。
已假设，肿瘤发展伴随有在肿瘤周边和于肿瘤内浸润的MDSC数量增加。参见奥尔芒B(Almand B)、克拉克JI(Clark JI)、尼基提娜E(Nikitina E)、范比宁J(van Beynen J)、英格力士NR(English NR)、肯尼特SC(Knight SC)、卡博尼DP(Carbone DP)、加布里洛维奇DI.，免疫学期刊，2001，166，678-89和加布里洛维奇D.，自然免疫学综述(Nat RevImmunol.)，2004，4，941-52。使用确立的化学治疗剂(例如吉西他滨(gemcitabine)和5-Fluorouracil(5-氟尿嘧啶))治疗患有肿瘤的小鼠会消除MDSC免疫阻抑并延迟肿瘤生长。分别参见李HK(Le HK)、格林汉姆L(Graham L)、察E(Cha E)、莫拉莱斯JK(Morales JK)、曼吉利MH(Manjili MH)、比尔HD.(Bear HD.)，国际免疫药理学(Int Immunopharmacol.)2009，9，900-9和文森特J(Vincent J)、米尼奥G(Mignot G)、查尔明F(Chalmin F)、拉托依雷S(Ladoire S)、博查德M(Bruchard M)、谢弗里奥A(Chevriaux A)、马丁F(Martin F)、阿比多L(Apetoh L)、来比C(Rébé C)、吉里格利F.(Ghiringhelli F.)，癌症研究2010，70，3052-61。另外，抑制精氨酸酶1通过减少MDSC功能来增强抗肿瘤免疫性。因此，精氨酸酶抑制剂(例如本发明化合物)减小或延迟肿瘤生长且可与确立的抗癌剂组合用于治疗癌症。
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori、H.pylori)
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori、H.pylori)是寄居人类胃粘膜的革兰氏阴性(Gram-negative)细菌。细菌寄居可引起急性或慢性胃炎且与消化性溃疡疾病和胃癌高度相关。据观察，向幽门螺杆菌和巨噬细胞的共培养物中添加L-精氨酸会增加一氧化氮(NO)调介的幽门螺杆菌杀灭(查图维迪R(Chaturvedi R)、阿西姆M(Asim M)、刘易斯ND(LewisND)、阿尔古德HM(Algood HM)、科沃TL(Cover TL)、吉姆PY(Kim PY)、威尔胜KT.(WilsonKT.)，感染免疫学(Infect Immun.)2007，75，4305-15)，此证实了细菌精氨酸酶与巨噬细胞精氨酸酶竞争一氧化氮(NO)合成所需的游离精氨酸的假设。参见戈伯特AP(Gobert AP)、麦奇DJ(McGee DJ)、阿赫塔M(Akhtar M)、门德资GL(Mendz GL)、牛顿JC(Newton JC)、程Y(Cheng Y)、莫布里HL(Mobley HL)、威尔胜KT.，美国科学院院报(Proc Natl Acad Sci U SA.)2001，98，13844-9。T细胞活化和细菌从感染细胞的快速清除需要L-精氨酸。通过空乏活体内的游离L-精氨酸汇集，幽门螺杆菌减小T细胞上的精氨酸诱导的CD3ζ表达并防止T细胞活化和增殖。参见萨巴莱塔J(Zabaleta J)、麦奇DJ、哲亚AH(Zea AH)、埃尔南德斯CP(Hernández CP)、罗德里格斯PC(Rodriguez PC)、西拉RA(Sierra RA)、柯里亚P(Correa P)、奥乔亚AC.(Ochoa AC.)，免疫学期刊，2004，173，586-93。
然而，使用已知抑制剂NOHA抑制细菌精氨酸酶会在T细胞上再确立CD3表达(萨巴莱塔J，2004)，且通过巨噬细胞来增强NO产生，由此促进巨噬细胞调介的细菌从感染细胞的清除。参见查图维迪R、阿西姆M、刘易斯ND、阿尔古德HM、科沃TL、吉姆PY、威尔胜KT.，感染免疫学2007，75，4305-15。
另外，刘易斯等人已证实了精氨酸酶II在幽门螺杆菌感染中的作用。举例来说，这些作者指示，与幽门螺杆菌提取物一起培育的精氨酸II-/-初级巨噬细胞展示增强的NO产生和相应地增加(约15％)的NO调介的细菌细胞杀灭(刘易斯ND、阿西姆M、巴里DP(BarryDP)、辛格K(Singh K)、德萨布莱特T(de Sablet T)、鲍彻JL(Boucher JL)、戈伯特AP、查图维迪R、威尔胜KT.，免疫学期刊，2010，184，2572-82)。因此，精氨酸酶活性抑制剂可为用于治疗血管病理生理学疾病的候选治疗剂。因此，精氨酸酶活性抑制剂可为用于治疗幽门螺杆菌感染和用于治疗胃溃疡、消化性溃疡和癌症的候选治疗剂。
镰状细胞疾病(SCD)
镰状细胞疾病(SCD)或镰状细胞贫血或镰状细胞病是遗传血液病症，其特征在于呈现异常刚性镰状形状的红血细胞。镰状化降低了细胞灵活性并增加了并发症风险。增加循环中的反应性氧物质(ROS)浓度使得血细胞发生粘附并消耗NO，从而引起较差血管舒张或使得血管不能舒张。在SCD中血管不能舒张以及血液细胞粘附增加引起血管阻塞危象和疼痛。
在SCD患者中通常检测到低血浆L-精氨酸含量(莫里斯CR、加藤GJ(Kato GJ)、普拉科维奇M(Poljakovic M)、王X(Wang X)、布莱克韦尔德WC(Blackwelder WC)、萨克达夫V(Sachdev V)、哈曾SL(Hazen SL)、温庆斯基EP(Vichinsky EP)、莫里斯SM Jr、格莱威MT.(Gladwin MT.)，JAMA.2005，294，81-90)。根据这些作者，患有SCD的患者中红血细胞(RBC)的裂解使得释放精氨酸酶且随后降低生理学L-精氨酸含量。此生物事件序列降低了s一氧化氮(NO)(在血管舒张中发挥一定作用的信号传导分子)的生理学浓度。其它生物事件也限制NO生物可用性。这些事件包含(例如)一氧化氮合酶(NOS)解偶联和生理学NO含量后续降低以及超氧化物(O-2)反应性氧物质与NO发生反应以将后者分离为ONOO-。
根据这些观察，本发明者提出将精氨酸酶抑制剂(尤其精氨酸酶I抑制剂)作为用于镰状细胞疾病患者的候选治疗剂。如上所述，SCD导致eNOS因低L-精氨酸生理学含量而发生解偶联。然而，抑制存在于血液循环中的精氨酸酶可通过增加L-精氨酸(内皮一氧化氮合酶(eNOS)的底物)的生理学含量来解决此问题。重要的是，本发明者提出此事件序列以增强内皮功能并缓解与SCD有关的血管收缩。
人类免疫缺陷病毒(HIV)
HIV是由感染CD4+辅助T细胞的病毒引起且引起使经感染个体易发生机会性感染的严重淋巴细胞血症。尽管抗逆转录病毒疗法(ART)广泛用于抵抗HIV感染，但抗逆转录病毒药物的广泛使用使得生成HIV抗性菌株。
患有HIV患者中的精氨酸酶活性与HIV疾病严重程度相关。即，增加的精氨酸酶活性与HIV患者中增加的病毒效价相关。这些患者还展示降低的血清精氨酸含量以及降低的CD4+/CD8+细胞含量。
总而言之，这些观察证实，精氨酸酶抑制剂(例如式I或II的化合物)可用作用于治疗HIV感染的候选治疗剂。
慢性B型肝炎病毒(HBV)
慢性B型肝炎感染是通过与经感染体液接触传播的病毒疾病。慢性HBV感染的特征在于肝发炎和黄疸病，且如果不治疗可引起可经进展形成肝细胞癌的肝硬化。然而，当前所用的抗病毒药物具有针对慢性HBV感染的低效能。慢性HBV感染患者的血清和肝匀浆展示减小的精氨酸含量和增加的精氨酸酶活性。另外，对于感染患者来说，增加的精氨酸酶活性与细胞毒性T-淋巴细胞(CTL)反应受损以及减小的IL-2产生和CD3z表达相关。
然而，将血清精氨酸再补充到生理学可接受的含量会重构CD3z和IL-2表达，从而暗示精氨酸酶抑制剂可用作用于治疗慢性HBV感染的潜在治疗剂。
投与途径和投药方案
尽管大量证据证实精氨酸酶抑制与各种疾病和病状的疗法有关，但已知仅有限数量的化合物能够抑制精氨酸酶活性。本发明由此提供可用于治疗患有所述疾病或病状的个体的化合物和其医药组合物，如上文更全面地所述。
本发明化合物可如上所述进行调配且适于以治疗有效量和诸多方式投与个体。本发明化合物的治疗有效量可取决于以下因素：所用赋形剂的量和类型、剂型中各活性成份的量和具体类型和将化合物投与患者的途径。然而，本发明的典型剂型包括化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或前药。
本发明化合物的典型剂量值通常介于约0.001mg/kg患者体重/天到约100mg/kg患者体重/天之间，其可以单一或多个剂量投与。实例性剂量为约0.01mg/kg/天到约25mg/kg/天或约0.05mg/kg/天到约10mg/kg/天。在其它实施例中，剂量值为约0.01mg/kg/天到约25mg/kg/天、约0.05mg/kg/天到约10mg/kg/天或约0.1mg/kg/天到约5mg/kg/天。
剂量通常介于约0.1mg/天到约2000mg/天之间，其以单一剂量每天给予一次，或另一选择为以分开剂量在一天内给予，且任选地与食物一起服用。在一实施例中，每天以等量的分开剂量投与日剂量两次。日剂量范围可为约5mg/天到约500mg/天，例如介于约10mg/天与约300mg/天之间。在管控患者时，根据患者的整体反应，可以较低剂量(或者约1mg到约25mg)开始疗法，并根据需要增加到约200mg/天到约2000mg/天(以单一剂量或分开剂量形式)。
根据欲治疗疾病和个体的健康状况，可通过经口、非经肠(例如肌内、腹膜腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部(例如经皮、局部)投与途径来投与本发明化合物的医药上可接受的组合物。可将化合物单独或一起调配于适宜剂量单位调配物中，所述调配物含有如上文所阐述的常规无毒性医药上可接受的载剂、佐剂和媒剂且适于每一投与途径。本发明还涵盖以储积调配物形式投与本发明化合物，其中经界定时间段释放活性成份。
精氨酸酶抑制
本发明化合物抑制人类精氨酸酶I(ARG I)和精氨酸酶II(ARG II)，如通过由公开方案所陈述的离体分析所证实(巴乔(Baggio)等人，药理学和实验治疗期刊(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1999，290，1409-1416)。所述分析确立了将精氨酸酶活性减小50％所需的抑制剂浓度(IC50)。
分析方案
以分光光度法在530nm下通过本发明化合物来抑制精氨酸酶I(ARG I)和精氨酸酶II(ARG II)。在比色池中，以50倍于最终浓度的初始浓度将欲测试化合物溶于DMSO中。将10μl储备溶液稀释于90μl分析缓冲液中，所述分析缓冲液包括含有130mM NaCl添加有1mg/ml浓度的卵白蛋白(OVA)的0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.4)。在含有1mg/ml OVA的100mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中制备精氨酸酶I和II的溶液以得到最终浓度为100ng/ml的精氨酸酶储备溶液。
向96孔微量滴定板的每一孔中添加40μl酶、10μl本发明化合物和10μl酶底物(L-精氨酸+硫酸锰)。对于用作阳性对照的孔来说，仅添加酶和其底物，而用作阴性对照的孔仅含有硫酸锰。
在将微量滴定板在37℃下培育60分钟之后，将150μl通过组合等比例(1∶1)的试剂A和B获得的尿素试剂添加到微量滴定板的每一孔中以停止反应。在即将使用之前通过组合试剂A(存于1.8M硫酸中的10mM邻苯二甲醛和0.4％聚氧乙烯(23)月桂基醚(w/v))与试剂B(存于3.6M硫酸中的1.3mM磷酸伯安喹、0.4％聚氧乙烯(23)月桂基醚(w/v)、130mM硼酸)来制备尿素试剂。在将反应混合物骤冷之后，将微量滴定板在室温下再静置10分钟以产生颜色。通过测量反应混合物在530nm下的光学密度(OD)并将OD值正常化为对照中所观察的抑制百分比来计算精氨酸酶抑制。然后使用正规化OD通过绘制正规化OD值对log[浓度]并使用回归分析计算IC50值来生成剂量-反应曲线。
下表3以1到5的等级对本发明化合物的效力进行分类，即，最强力化合物指定为1且效力最小的化合物指定为5。因此，效力值1是指本发明化合物的IC50值介于0.1nM到25nM之间；效力值2是指本发明化合物的IC50值介于26nM到100nM之间；效力值为3的化合物展现介于101nM到500nM之间的IC50值；将IC50值介于501nM到1500nM之间的本发明化合物指派为效力值4，且将IC50值高于1501nM的化合物指派为效力值5。
表3还提供阐释性精氨酸酶抑制剂的基于CHOK细胞的IC50值。通过测量经人类-精氨酸酶-1稳定转染的CHOK细胞中的尿素产生来测定IC50值。
简单来说，使用人类-精氨酸酶-1稳定转染CHOK细胞。为测定本发明化合物的IC50值，将母体CHOK细胞和经精氨酸酶-1稳定转染的细胞平铺于96孔板中。使用200μl完全生长培养基平铺细胞并在37℃下培育过夜。
首先从每一含有细胞的孔去除培养基且向每一孔中添加补充有5mM浓度精氨酸的生长培养基。将测试化合物溶于PBS缓冲液中直到所需浓度并添加到适当孔中。然后将板在37℃下培育24小时。在24小时之后，将各板以3000RPM旋转5min且将50μl培养基转移到新板中。
向每一孔中添加邻苯二甲醛、Brij、硫酸、磷酸伯安喹和硼酸的水溶液且将板培育10-15分钟。通过使用标准曲线测量520-530纳米下的光学密度来测定每一孔中的尿素浓度。通过在减去与对照孔中尿素浓度相关的值之后测量各种本发明精氨酸酶抑制剂浓度下的尿素产生来计算IC50值。
表3
a效力等级(最高-最低)：1＝0.1nM(25nM；2＝26nM(100nM；3＝101nM(500nM；4＝501nM(1500nM；且5＝1501nM(更大；
b效力等级(最高-最低)：CHOK细胞：-1＝1μM(25μM；2＝26μM(100μM；且“nd”＝未测。
前述实例打算阐释本发明的某些实施例，其由权利要求书全面界定于上文中。此外，本文所引用的所有公开案都如同完全陈述于本文中一般并入本文中。

Claims (19)

1.一种化合物，其选自下表：
或其医药上可接受的盐或立体异构体。
2.一种医药组合物，其包括：
(i)至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐或立体异构体；和
(ii)医药上可接受的载剂。
3.一种至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐或立体异构体的用途，其用以制造用于抑制细胞中的精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的医药。
4.一种至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐或立体异构体的用途，其用以制造用于治疗或预防个体中与精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病状的医药；
其中所述疾病或病状是：
选自以下疾病的心血管病症：全身性高血压、肺动脉高血压PAH、高原肺动脉高血压、缺血再灌注IR损伤、心肌梗塞和动脉粥样硬化；
选自囊肿性纤维化和哮喘的肺病症；
脑脊髓炎；
选自以下疾病的免疫病症：骨髓来源阻抑细胞MDSC介导的T细胞功能障碍、人类免疫缺陷病毒HIV和自体免疫脑脊髓炎；
选自镰状细胞疾病和地中海贫血的溶血性病症；
选自以下疾病的胃肠道病症：胃癌、发炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和胃溃疡；
勃起功能障碍；
干癣、利什曼病、伤口愈合、人类免疫缺陷病毒HIV、B型肝炎病毒HBV或幽门螺杆菌感染。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组的心血管病症：全身性高血压、肺动脉高血压PAH、高原肺动脉高血压、缺血再灌注IR损伤、心肌梗塞、和动脉粥样硬化。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病或病状为肺动脉高血压PAH。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病或病状为心肌梗塞或动脉粥样硬化。
8.根据权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病状为选自：囊肿性纤维化和哮喘的肺病症。
9.根据权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病状为脑脊髓炎。
10.根据权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组的免疫病症：骨髓来源阻抑细胞MDSC介导的T细胞功能障碍、人类免疫缺陷病毒HIV和自体免疫脑脊髓炎。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病或病状为骨髓来源阻抑细胞MDSC介导的T细胞功能障碍。
12.根据权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病状是选自由以下组成的群组选自由以下组成的群组的溶血性病症：镰状细胞疾病和地中海贫血。
13.根据权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病状为选自以下疾病的胃肠道病症：胃癌、发炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和胃溃疡。
14.根据权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病状为勃起功能障碍。
15.根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组选自由以下组成的群组的缺血再灌注IR损伤：肝IR、肾IR和心肌IR。
16.根据权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病状选自干癣、利什曼病、伤口愈合、人类免疫缺陷病毒HIV、B型肝炎病毒HBV和幽门螺杆菌感染。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或病状为选自由感染的伤口愈合和未感染的伤口愈合组成的群组的伤口愈合障碍。
18.根据权利要求4所述的用途，其中所述个体为选自由以下组成的群组的哺乳动物：人类、狗、猫、马、牛、绵羊和羔羊。
19.根据权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病状为胃癌。
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