KR20130101977A - 아르기나아제의 억제제와 그것의 치료적 적용 - Google Patents

아르기나아제의 억제제와 그것의 치료적 적용 Download PDF

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Abstract

화학식 I 과 화학식 II에 따르는 화합물은 아르기나아제 I 과 II 활성의 강력한 억제제이다 :
화학식 (I), (II)
Figure pct00496
I 및
Figure pct00497
II
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, D, M, X, 및 Y 는 명세서에서 설명한 바와 같이 정의된다. 본 발명은 또한 아르기나아제 활동과 연관된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 약학 조성물 및 그것의 사용 방법을 제공한다.

Description

아르기나아제의 억제제와 그것의 치료적 적용{INHIBITORS OF ARGINASE AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS}
본 특허출원은 2010년 4월 22일 출원된 미국가출원 No. 61/326,892과 2010년 11월 12일에 출원된 No. 61/413,202의 우선권의 이익을 주장하며, 전체 개시내용은 본원에서 완전히 설명된 것처럼 참조로서 포함된다.
본 발명은 개괄적으로 아르기나아제의 억제제 및 병적인 상태의 치료를 위한 그것의 사용에 관한 것이다. 지금까지 아르기나아제의 2가지 아이소형(isoforms)이 확인되었다. 사이토졸로 표현되는 아르기나아제 I (ARG I)과, 미토콘드리아로 표현되는 아르기나아제 II (ARG II). 아르기나아제 효소는 산화질소 신타아제 (NOS) 효소와 함께, 세포에서 산화질소의 레벨을 조절하고 병리생리학적 질환 상태의 발달에 있어서 중요한 역할을 한다.
아르기나아제는 여러가지 병적인 상태와 연관된다. 이들에는 제한없이 발기 부전, 폐동맥 고혈압, 고혈압, 죽상경화증, 신장질환, 천식, T-세포 기능장애, 허혈 재관류 손상, 퇴행성 신경질환, 상처 치유, 및 섬유증 질환이 포함된다. 비록 이들 질환 상태에서 아르기나아제 효소의 작용의 메카니즘이 여전히 진행중인 연구의 대상이긴 하지만, 몇몇 연구는 아르기나아제 효소가 종종 병리학적 질환 상태에 있는 동안 상향조절된다는 것을 시사한다.
예를 들면, 아르기나아제의 상향조절 활동은 아르기닌의 수준을 감소시키고 이것은 다시, 세포 분열, 동맥 혈관확장, 혈류의 조절과 근육 및 신경 신호 전달을 제어하는데 필요한 생리학적으로 중요한 신호를 보내는 분자인 산화질소 (NO)의 수준을 감소시킨다고 상정된다.
산화질소 (NO) 수준을 조절하는데 있어서의 그것의 역할에 더하여, 아르기나아제는 또한 푸트레신, 스퍼미딘 및 스페르민과 같은 대단히 중요한 폴리아민들의 생산에 영향을 미친다. 아르기나아제가 L-아르기닌을 이화할때, 그것은 오르니틴을 생산한다. 오르니틴은 나중에, 각각 오르니틴 탈카르복실화효소, 스퍼미딘 신타아제 및 스페르민 신타아제를 통해, 푸트레신, 스퍼미딘 및 스페르민으로 변환된다. 따라서, 아르기나아제 효소는 폴리아민 신호 변환기의 세포내 수준을 제어함으로써, 생리학적 신호 전달을 제어한다. 참조 Wang, J-Y; 및 Casero, Jr., R. A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006. 오르니틴은 또한 프롤린에 대한 대안적인 생합성 경로를 제공하고 그로인해 콜라겐 생산을 지지한다 (Smith, R. J.; Phang, J. M., 포유류 세포에서 프롤린에 대한 전구체로서의 오르니틴의 중요성. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-82. Albina, J. E.; Abate, J. A.; Mastrofrancesco, B. 상처 치유에 있어서 프롤린 전구체로서의 오르니틴의 역할. J. Surg. Res. 1993,55, 97-102.)
여러가지 병적인 상태에서의 아르기나아제의 역할을 고려해볼 때, 본 발명은 아르기나아제 활성의 억제제로서 화학식 I 및 화학식 II 화합물을 제공할 뿐 아니라, 발명의 화합물을 치료법으로서 사용하기 위한 방법론도 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 본원에서 기재된 바와 같이 아르기나아제 활성의 억제제인 화학식 I 및 II에 따르는 특정 붕소-함유 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 발명의 화합물을 치료에 사용하기 위한 방법도 제공한다. 일 실시예에서, 따라서, 발명 화합물 및 그들의 제약학적으로 허용되는 제제가 아르기나아제 활동을 억제할 수 있는 치료제로서 제공된다. 본 발명에 따르는 화합물과 약학 제제는 이것으로 국한되지는 않지만, 폐동맥 고혈압, 발기 부전 (ED), 고혈압, 죽상경화증, 신장질환, 천식, T-세포 기능장애, 허혈 재관류 손상, 퇴행성 신경질환, 상처 치유, 및 섬유증 질환을 포함하는 다수의 질병과 상태를 치료하는데 유용하다.
일 실시예에서, 본 발명은 화학식 I 에 따르는 화합물과 그것의 입체이성질체, 호변이성체, 프로드러그 및 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00001
I
화학식 I에서, R1 은 -OH, ORa, 및 NRbRc 로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 치환기 Ra은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, 및 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 치환기 Rb 와 Rc 는 H, -OH, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)알킬, (C3-C14)아릴-S(O)2-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, 및 (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-으로 구성되는 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 I 중의 치환기 R2 는 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 직선 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 직선 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, (C3-C14)아릴, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-,
(C3-C14)헤테로아릴-(C3-C6)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)아릴-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)-아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-,
(C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, 및 -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf 으로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
R2 가 -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf일 때, u 와 v는 u + v ≥ 1이 되도록 각각 독립적으로 0 또는 1 이다. 아래첨자 m 과 n 은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며, 이때 m + n ≥ 1 이다.
변수 X 와 Y 는 -NH-, -O- 및 -S- 으로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
치환기 Rf는 H, 하이드록실, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및 (C3-C14)아릴로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
치환기 R3 와 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬이다.
양자택일로, R3 와 R4는 그들이 결합되는 붕소 원자와 함께, 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 선택적으로 O, S, 및 N 중에서 선택된 1-3개 추가의 이종원자 고리 원소를 함유하는, 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 I 에서의 보론산 부분이 당으로 에스테르화되는 화합물도 또한 고려된다. 이러한 부류의 화합물은 프로드러그로서 유용하다.
치환기 R5 은 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6)알킬-C(O)- 로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
화학식 I에서, D 는 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌, (C3-C14)아릴렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알키닐렌, 및 (C3-C14)사이클로알킬렌으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시예에서는, D 에 있는 하나 이상의 -CH2- 기는 -O-, -NR'-, -S-, -SO-, -SO2-, 및 -CR'R"-으로 구성되는 그룹중에서 선택된 부분으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 이때 R' 과 R"는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, 및 (C3-C6)아릴로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 다른 실시예에서, 어떤 2개의 인접한 -CH2- 기는 선택적으로 (C3-C14)-사이클로알킬레닐 기의 2개의 구성원을 나타낸다.
화학식 I 중의 어떠한 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 또는 알키닐렌은 할로겐, 옥소, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C14)아릴옥시로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 구성원으로 치환된다.
치환기 Rd, Re, Rg, 및 Rh 는 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, H2N(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, NR'R"C(O)-, 및 (C3-C6)아릴-(C3-C14)-사이클로알킬렌- 으로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택되며, R' 과 R"는 각각 H, (C1-C8)알킬, 및 (C3-C6)아릴로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
어떠한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, 옥소, -COOH, (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, -CN, -NO2, -NH2, (C1-C6)알킬-S-, (C3-C14)사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로아릴, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, - NHC(O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)하이드록시알킬로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 구성원으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 주어진 화학식 I의 설명에도 불구하고, 화학식 I 은 2-아미노-4-보로노-2-메틸부탄산을 포함하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 또한 화학식 II에 따르는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변이성체, 프로드러그, 및 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 그리고 아르기나아제 효소의 불균형과 연관된 다양한 질병 상태를 치료하기 위한 치료법으로서 그들의 제약학적으로 허용되는 제제를 제공한다.
Figure pct00002
II
화학식 II에서, R6 는 ORa, 및 NRbRc 로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
치환기 Ra 는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, 및 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-으로 구성되는 그룹중에서 선택되는데 반하여, 치환기 Rb 와 Rc 는 H, -OH, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)알킬, (C3-C14)아릴-S(O)2-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, 및 (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌- 으로 구성되는 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된다.
치환기 R7 은 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌- 및 (C1-C6)알킬-C(O)- 으로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
화학식 II 에서의 변수 X는 (C3-C14)-사이클로알킬렌 및 (C3-C14)헤테로사이클로알킬렌으로 구성되는 그룹중에서 선택되며, 변수 M 은 하나의 결합, (C1-C6)알킬렌-, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, 및 -C=NR11-으로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
화학식 II 에서의 변수 Y 는 H, (C1-C14)알킬, -NR'R", 하이드록시(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로아릴-(C3-C6)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)아릴-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)-아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, 및 (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-(C3-C14) 헤테로사이클로알킬렌- 으로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
일실시예에서 X 는 (C3-C14)-사이클로알킬렌, M는 하나의 결합이고 Y는 -NH2 이다. 본 발명의 다른 양태에서는, X는 (C3-C14)헤테로사이클로알킬렌이고 Y 는 (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로아릴 및 (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 예를 들면, Y 는 (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)아릴, (C3-C14)사이클로알킬, 또는 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌이 될 수 있다.
치환기 R8 과 R9 는 수소, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C14)아릴, 및 C(O)-R' 중에서 독립적으로 선택된다. 양자택일로, R8 과 R9 는 그들이 결합되는 붕소 원자와 함께, 완전히 또는 부분적으로 포화되고, O, S, 및 N 중에서 선택되는 1-3개 추가의 이종원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는, 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 본 발명의 일실시예에서, R8과 R9는 그들이 결합되는 붕소 원자와 함께 연결되어, 5-원 디옥사보로레인 또는 6-원 디옥사보리네인 고리를 형성하고 이것은 선택적으로 사이클로알킬, 헤테로고리 또는 방향족 고리와 접합(fused)된다.
화학식 II에서, D 는 직선 또는 분지형 (C3-C5)알킬렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알키닐렌, (C3-C14)아릴렌, 및 (C3-C14)사이클로알킬렌으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 일실시예에서 D에서의 하나 이상의 -CH2- 기는 O, NR', S, SO, SO2, 및 CR'R"로 구성되는 그룹중에서 선택된 부분으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다. 하지만, D에 있는 어떠한 2개의 인접한 -CH2- 기도, 동시에 O, NR', S, SO, 또는 SO2 는 아니다.
특정한 화학식 II 화합물에 대해서, D에 있는 어떤 2개의 인접한 -CH2- 기는 선택적으로 (C3-C14)-사이클로알킬레닐 기의 2개의 구성원을 나타낸다. 다른 실시예에서, D는 화학식 -L1-L2-CH2-CH2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-CH2-CH2- L2-, -L1-CH2-L2-CH2-, 또는 -CH2-L1-CH2-L2- 중의 하나에 준한다. 변수 L1 과 L2 는 독립적으로 O, NR', S, SO, SO2, 및 CR'R" 로 구성되는 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R' 와 R"는 아래에서 정의된다. 하지만, -L1 과 -L2 가 서로에 인접한 실시예에서는, L1 과 L2 는 동시에 O, NR', S, SO 또는 SO2 기가 되지는 않는다.
화학식 II에서의 치환기 R' 와 R"는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, -C(O)-(C1-C8)알킬렌, 선택적으로 치환된 (C3-C6)아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C1-C6)아미노알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
더욱이, 본원에서 정의된 바와 같은 어떠한 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 치환기는 할로겐, 옥소, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알콕시, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌 및 (C3-C14)아릴옥시로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 구성원으로 선택적으로 치환된다.
Rd, Re, Rg, 및 Rh의 각각은 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, H2N(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌- 및 NR'R"C(O)- 으로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 II 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그를 제공한다.
화학식 I 또는 II에 따르는 화합물과 그들의 약학 제제는 이것으로 국한되지는 않지만 폐동맥 고혈압, 발기 부전 (ED), 고혈압, 죽상경화증, 신장질환, 천식, T-세포 기능장애, 허혈 재관류 손상, 퇴행성 신경질환, 상처 치유, 및 섬유증 질환을 포함하는, 다수의 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다.
일실시예에서, 본 발명은 치료에 효과적인 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 중 최소한 하나와, 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일실시예에서 본 발명은 세포를 화학식 I 또는 화학식 II에 따르는 최소한 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 또다른 실시예에 따르면, 본 발명은 치료에 효과적인 양의 화학식 I 또는 화학식 II 중의 최소한 하나의 화합물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다.
일 실시예에 따르면, 위에서 명시한 바와 같이, 본 발명은 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 또다른 실시예에서, 동일한 목적을 위해 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 사용을 제공한다. 양자택일로, 또다른 실시예는 세포에서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 두가지 효소 둘다의 조합의 발현 또는 활성과 연관된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 사용을 제공한다.
상세한 설명
본원에서 설명된 화합물은 화학식 I 또는 II에 따르는, 아르기나아제의 작은 분자 억제제이다. 이하에 설명으로부터 명백하듯이, 일부 화학식 II 화합물은 또한 화학식 I 화합물이다. 이 화합물과 그들의 약학 조성물은 아르기나아제의 발현이나 활동과 연관된 질환이나 상태를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
정의
"알킬" 은 1 내지 약 20 탄소 원자를 포함하는, 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 하이드로카빌 기를 말한다. 예를 들면, 알킬은 1 내지 10 탄소 원자 또는 1 내지 5 탄소 원자를 가질 수 있다. 본보기 알킬에는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 등과 같은 직쇄 알킬 기가 포함되고, 또한 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체, 예를 들면 제한없이, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH 3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2 CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, 등이 포함된다. 따라서, 알킬 기는 1차 알킬 기, 2차 알킬 기, 및 3차 알킬 기를 포함한다.
문구 "치환된 알킬"은 1개 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 심지어 6개 위치에서, 본원에서 설명한 바와 같은 치환으로 치환된 알킬을 말하고, 치환기는 어떠한 가용한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. "선택적으로 치환된 알킬'은 알킬 또는 치환된 알킬을 뜻한다.
각각의 용어 "할로겐", "할로겐화물" 및 "할로"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I 를 뜻한다.
용어 "알킬렌 및 치환된 알킬렌"은 2가 알킬과 2가 치환된 알킬을 각각 뜻한다. 알킬렌의 예는 제한없이, 에틸렌 (-CH2-CH2-)을 포함한다. "선택적으로 치환된 알킬렌"은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌을 말한다.
"알켄" 은 이를테면 1 내지 3, 1 내지 2와 같이 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖거나, 또는 최소한 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 하이드로카빌 기를 말한다. "치환된 알켄" 은 1 또는 그 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 심지어 6 위치에서, 본원에서 설명한 바와 같은 치환으로 치환된 알켄을 말하고, 이 치환기가 어떠한 가용한 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. "선택적으로 치환된 알켄" 은 알켄 또는 치환된 알켄을 말한다.
용어 "알케닐렌" 은 2가 알켄을 말한다. 알케닐렌의 예는 제한없이, 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 그것의 모든 입체이성질체 및 형태 이성질체 형태를 포함한다. "치환된 알케닐렌" 은 2가 치환된 알켄을 말한다. "선택적으로 치환된 알케닐렌" 은 알케닐렌 또는 치환된 알케닐렌을 말한다.
"알카인" 또는 "알키닐" 은 지정된 수의 탄소 원자와 최소한 하나의 3중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 뜻한다. (C2-C8)알키닐 기의 예에는 이에 국한되지는 않지만, 아세틸렌, 프로파인, 1-뷰타인, 2-뷰타인, 1-펜타인, 2-펜타인, 1-헥사인, 2-헥사인, 3-헥사인, 1-헵타인, 2-헵타인, 3-헵타인, 1-옥타인, 2-옥타인, 3-옥타인 및 4-옥타인이 포함된다. 알키닐 기는 치환되지 않거나 또는 아래 본원에서 설명된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐렌" 은 2가 알카인을 말한다. 알키닐렌의 예에는 제한없이, 에티닐렌, 프로피닐렌이 포함된다. "치환된 알키닐렌" 은 2가 치환된 알카인을 말한다.
용어 "알콕시" 은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 -O-알킬 기를 말한다. 예를 들면, (C1-C6)알콕시 기는 -O-메틸 (메톡시), -O-에틸 (에톡시), -O-프로필 (프로폭시), -O-아이소프로필 (아이소프로폭시), -O-부틸 (부톡시), -O-sec-부틸 (sec-부톡시), -O-tert-부틸 (tert-부톡시), -O-펜틸 (펜톡시), -O-아이소펜틸 (아이소펜톡시), -O-네오펜틸 (네오펜톡시), -O-헥실 (헥실옥시), -O-아이소헥실 (아이소헥실옥시), 및 -O-네오헥실 (네오헥실옥시)을 포함한다.
용어 "아릴," 은 단독으로 또는 조합하여, 페닐 또는 나프틸과 같은,방향족 단일고리형 또는 2고리형 고리계를 말한다. "아릴" 은 또한 선택적으로 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 고리와 접합되는, 방향족 고리계를 포함한다.
"치환된 아릴" 은 어떠한 가용한 원자에서 부착된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되어 안정한 화합물을 생성하는 아릴이며, 이때 치환기는 본원에서 설명된 바와 같다. "선택적으로 치환된 아릴" 은 아릴 또는 치환된 아릴을 말한다.
"아릴렌" 은 2가 아릴을 나타내고, "치환된 아릴렌" 은 2가 치환된 아릴을 말한다. "선택적으로 치환된 아릴렌" 은 아릴렌 또는 치환된 아릴렌을 뜻한다.
용어 "이종원자" 는 N, O, 및 S를 말한다. N 또는 S 원자를 함유하는 발명 화합물은 대응하는 N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰 화합물로 선택적으로 산화될 수 있다.
"헤테로아릴," 은 단독으로 또는 본원에서 설명된 어떠한 다른 부분과 조합하여, 5 또는 6 고리 원자를 함유하는 단일고리형 방향족 고리 구조, 또는 O, S, 및 N으로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택된, 하나 이상의, 이를테면 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 이종원자를 함유하는, 8 내지 10 원자를 갖는 2고리형 방향족 기를 말한다. 헤테로아릴은 또한 설피닐, 설폰일 및 3차 고리 질소의 N-옥사이드과 같은, 산화된 S 또는 N를 포함하려는 의도이다. 탄소 또는 이종원자는 안정한 화합물이 생산될 수 있도록 하는, 헤테로아릴 고리 구조의 부착지점이다. 헤테로아릴 기의 예에는 이에 국한되지는 않지만, 피리딘일, 피리다진일, 피라진일, 퀴녹살일, 인돌리진일, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨린일, 인돌일, 퀴놀린일, 피리미딘일, 피롤일, 피라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 티에닐, 아이속사졸일, 옥사티아디아졸일, 아이소티아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 퓨란일, 벤조푸릴, 및 인돌일이 포함된다. "헤테로아릴" 은 또한 헤테로아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 접합되는 접합 고리계를 고려한다.
"치환된 헤테로아릴" 은 달리 명시되지 않으면, 어떠한 가용한 원자에 부착된 하나 이상의, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 독립적으로 치환되어, 안정한 화합물을 생성하는 헤테로아릴이고, 이때 치환기는 본원에서 설명된 바와 같다. "선택적으로 치환된 헤테로아릴" 은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 말한다.
"헤테로아릴렌" 은 2가 헤테로아릴을 말하고, "치환된 헤테로아릴렌" 은 2가 치환된 헤테로아릴을 말한다. "선택적으로 치환된 헤테로아릴렌" 은 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌을 말한다.
"헤테로사이클로알킬" 은 고리에 있는 1 내지 3 탄소 원자가 O, S 또는 N의 이종원자로 치환되는, 5 내지 14 원자를 가지는, 포화 또는 불포화 비-방향족 단일고리형, 2고리형, 3고리형 또는 다고리형 고리계를 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 5-6 고리 구성원의 벤조 또는 헤테로아릴과 접합되고, 예컨대 설핀일, 설폰일 및 3차 고리 질소의 N-옥사이드와 같이, 산화된 S 또는 N을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리의 부착 지점은 안정한 고리가 유지되도록, 탄소 또는 이종원자에 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 제한없이, 모르폴리노, 테트라하이드로퓨란일, 디하이드로피리딘일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 디하이드로벤조푸릴, 및 디하이드로인돌일을 포함한다.
"선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬" 은 어떠한 가용한 원자에 부착된, 1 내지 3 치환기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개 치환기로 치환되어 안정한 화합물을 생성하는, 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 이때 치환기는 본원에서 설명한 바와 같다.
"헤테로알킬" 은 1 내지 약 20 탄소 원자, 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 또는 1 내지 3 탄소 원자를 갖고, 여기에서 1 내지 3 탄소 원자가 O, S 또는 N의 이종원자에 의해 치환되는, 포화된 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬은 또한 예컨대 설핀일, 설폰일 및 3차 고리 질소의 N-옥사이드와 같이 산화된 S 또는 N을 포함하려는 의도이다. 헤테로알킬 치환기의 부착 지점은 안정한 화합물이 형성되도록 하는 원자에서이다. 헤테로알킬 기의 예에는 이에 국한되지는 않지만, N-알킬아미노알킬 (예를 들어, CH3NHCH2-), Ν,Ν-디알킬아미노알킬 (예를 들어, (CH3)2NCH2-), 등이 포함된다.
"헤테로알킬렌" 은 2가 헤테로알킬을 말한다. 용어 "선택적으로 치환된 헤테로알킬렌" 은 어떠한 가용한 원자에 부착된 1 내지 3 치환기, 예를 들어, 1, 2 또는 3 치환기로 치환되어 안정한 화합물을 생성하는 헤테로알킬렌을 말하고, 여기에서 치환기는 본원에서 설명한 바와 같다.
"헤테로알켄" 은 1 내지 약 20 탄소 원자, 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 또는 1 내지 3 탄소 원자를 가지며(여기에서 1 내지 3 탄소 원자는 O, S 또는 N의 이종원자로 치환되고) 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 최소한 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합 또는 탄소 대 이종원자 삼중 결합을 가지는, 불포화 알킬 기를 의미한다.
"헤테로알케닐렌"은 2가 헤테로알켄을 말한다. 용어 "선택적으로 치환된 헤테로알케닐렌"은 어떠한 가용한 원자에 부착된, 1 내지 3 치환기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되어 안정한 화합물을 생성하는 헤테로알케닐렌을 말하고, 이때 치환기는 본원에서 설명한 바와 같다.
용어 "사이클로알킬"은 단일고리형, 2고리형, 3고리형, 또는 다고리형, 3- 내지 14-원 고리계를 말하며, 이것은 포화, 불포화 또는 방향족 중의 하나이다. 사이클로알킬 기는 어떤 원자를 통해 부착될 수 있다. 사이클로알킬는 또한 사이클로알킬이 위에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되는, 접합된 고리를 고려한다. 사이클로알킬의 대표적인 예에는 이에 국한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실이 포함된다. 사이클로알킬 기는 하기 본원에서 설명된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐" 은 불포화된, 단일고리형, 2고리형, 3고리형, 또는 다고리형, 3-내지 14-원 고리계를 말한다. 사이클로알케닐 기는 어떤 원자를 통해 부착될 수 있다. 사이클로알케닐의 대표적인 예는 이에 국한되지는 않지만, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일을 포함한다.
용어 "사이클로알킬렌" 은 2가 사이클로알킬을 말한다. 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬렌"은 어떠한 가용한 원자에 부착된 1 내지 3 치환기, 예를 들어, 1, 2 또는 3 치환기로 치환되어, 안정한 화합물을 생성하는 사이클로알킬렌을 뜻하고, 여기에서 치환기는 본원에서 설명한 바와 같다.
용어 '니트릴 또는 시아노" 는 상호교환가능하게 사용될 수 있으며 헤테로아릴 고리, 아릴 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리의 탄소 원자에 결합되는 -CN 기를 뜻한다.
용어 "옥소"는 포화 또는 불포화 (C3-C8) 고리형 또는 (C1-C8) 비환식 부분에 부착된 =0 원자를 뜻한다. =0 원자는 고리형 또는 비환식 부분의 일부인, 탄소, 황, 및 질소 원자에 부착될 수 있다.
용어 "아민 또는 아미노" 는 -NRdRe 기를 말하며, 상기식에서 Rd 와 Re는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (C1-C8)할로알킬, 및 (C1-C6)하이드록시알킬 기를 말한다.
용어 "아미드" 는 -NR'R"C(0)- 기를 말하며 이때 R' 과 R"는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 또는 (C3-C6)아릴을 말한다.
용어 "카복스아미도" 는 -C(0)NR'R" 기를 뜻하며 상기식에서 R'과 R"는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 또는 (C3-C6)아릴을 말한다.
용어 "아릴옥시" 는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 -O-아릴 기를 말한다. 아릴옥시 기의 예는 이에 국한되지는 않지만, 페녹시, 나프톡시 및 사이클로프로펜옥시를 포함한다.
용어 "할로알콕시," 는 C1-C8 알킬 기에 있는 하나 이상의 수소 원자가, 동일하거나 다를 수 있는 할로겐 원자로 치환되는, -0-(C1-C6)알킬 기를 말한다. 할로알킬 기의 예에는 이에 국한되지는 않지만, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 4-클로로부톡시, 3-브로모프로필옥시, 펜타클로로에톡시, 및 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에톡시가 포함된다.
용어 "하이드록시알킬," 은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 -OH 기로 치환되는, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 말한다. 하이드록시알킬 기의 예에는 이에 국한되지는 않지만, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH, 및 이들의 분지형태들이 포함된다.
용어 "알킬설폰일" 은 C1-C6 알킬 기에서의 하나 이상의 수소 원자가 -S(0)a 기로 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 말한다. 아래첨자 "a"는 각각 알킬 설폭사이드 (설핀일 기), 또는 알킬 설폰을 제공하도록, 1 또는 2 중 어느 하나가 될 수 있다. 알킬설폰일 기의 예에는 이에 국한되지는 않지만, 디메틸설폭사이드, 에틸메틸 설폭사이드, 및 메틸비닐설폰이 포함된다.
용어 "할로알킬" 은 C1-C6 알킬 기에서의 하나 이상의 수소 원자가, 동일하거나 다를 수 있는 할로겐 원자로 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 말한다. 할로알킬 기의 예에는 이에 국한되지는 않지만, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필일, 펜타클로로에틸, 및 1,1,1 -트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸이 포함된다.
용어 "아미노알킬," 은 알킬 기에서의 하나 이상의 수소 원자가 -NRdRe 기로 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 말하며, 여기에서 Rd 와 Re 는 동일하거나 다를 수 있고, 예를 들면, Rd 와 Re 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (C1-C8)할로알킬, 및 (C1-C6)하이드록시알킬 기를 말한다. 아미노알킬 기의 예에는 이에 국한되지는 않지만, 아미노메틸, 아미노에틸, 4-아미노부틸 및 3-아미노부틸일이 포함된다.
용어 "티오알킬" 또는 "알킬티오"는 C1-C6 알킬 기에서의 하나 이상의 수소 원자가 -SRj 기로 치환되는 (C1-C6)알킬기를 말하며, 이때 Rj 는 수소, (C1-C6)알킬 및 (C3-C14)아릴로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
"아미노 (C1-C6)알킬렌" 은 C1-C6 알킬렌 기의 하나 이상의 수소 원자가 -NRdRe 기로 치환되는 2가 알킬렌을 말한다. 아미노 (C1-C6)알킬렌의 예는 이에 국한되지는 않지만, 아미노메틸렌, 아미노에틸렌, 4-아미노뷰틸렌 및 3-아미노부틸일렌을 포함한다.
용어 "설폰아미드" 는 -NRg(0)2Rh 기를 말하며, 상기식에서 Rg 와 Rh 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (C1-C8)할로알킬, 및 (C1-C6)하이드록시알킬 기를 말한다.
"하이드록실" 또는 "하이드록시" 는 -OH 기를 뜻한다.
용어 "(C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌" 은 C1-C6 알킬렌 기에서의 하나 이상의 수소 원자가 (C3-C14)아릴 기로 치환되는 2가 알킬렌을 말한다. (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌 기의 예는 제한없이, 1-페닐뷰틸렌, 페닐-2-뷰틸렌, 1-페닐-2-메틸프로필렌, 페닐메틸렌, 페닐프로필렌, 및 나프틸에틸렌을 포함한다.
용어 "(C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌" 은 C1-C6 알킬렌 기에서의 하나 이상의 수소 원자가 (C3-C14)헤테로아릴 기로 치환되는 2가 알킬렌을 말한다. (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌 기의 예에는 제한없이 1-피리딜뷰틸렌, 퀴놀린일-2-뷰틸렌 및 1-피리딜-2-메틸프로필렌이 포함된다.
용어 "(C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌" 은 C1-C6 알킬렌 기에 있는 하나 이상의 수소 원자가 (C3-C14)헤테로사이클로알킬 기로 치환되는 2가 알킬렌을 말한다. (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌 기의 예는 제한없이 1-모르폴리노프로필렌, 아제티디닐-2-뷰틸렌 및 1-테트라하이드로퓨란일-2-메틸프로필렌을 포함한다.
용어 "(C3-C14)헤테로아릴-(C1-C14)헤테르사이클로알킬렌" 은 C1-C6 헤테로사이클로알킬렌 기의 하나 이상의 수소 원자가 (C3-C14)헤테로아릴 기로 치환되는 2가 헤테로사이클로알킬렌이다. (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)헤테로사이클로알킬렌 기의 예는 제한없이, 피리딜아제티디닐렌 및 4-퀴놀리노-1-피페라진일렌을 포함한다.
용어 "(C3-C14)아릴-(C1-C14)헤테로사이클로알킬렌" 은 C1-C14 헤테로사이클로알킬렌 기의 하나 이상의 수소 원자가 (C3-C14)아릴 기로 치환되는 2가 헤테로사이클로알킬렌을 말한다. (C3-C14)아릴-(C1-C14)헤테로사이클로알킬렌 기의 예는 제한없이 1-나프틸-피페라진일렌, 페닐아제티디닐렌, 및 페닐피페리딘일렌을 포함한다.
용어 "(C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬-(C1-C14)헤테로사이클로알킬렌" 은 C1-C14 헤테로사이클로알킬렌 기에 있는 하나 이상의 수소 원자가 (C1-C6) 알킬 기로 치환되고, 이것은 (C1-C6) 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자를 (C3-C14)아릴 기로 치환함으로써 더 치환되는, 2가 헤테로사이클로알킬렌을 말한다.
용어 "(C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-(C1-C14)헤테로사이클로알킬렌" 은 C1-C14 헤테로사이클로알킬렌 기에 있는 하나 이상의 수소 원자가 (C1-C6) 알킬 기로 치환되고, 이것은 (C1-C6) 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자를 (C3-C14)헤테로아릴 기로 치환함으로써 더 치환되는, 2가 헤테로사이클로알킬렌을 말한다.
용어 "(C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-(C1-C14)헤테로사이클로알킬렌" 은 C1-C14 헤테로사이클로알킬렌 기의 하나 이상의 수소 원자가 (C1-C6) 알킬 기에 의해 치환되고, 이것은 (C1-C6) 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자를 (C3-C14)헤테로사이클로알킬 기로 치환함으로써 더욱 치환되는, 2가 헤테로사이클로알킬렌을 말한다.
용어 "(C3-C14)아릴-(C1-C14)사이클로알킬렌" 은 단일고리형, 2고리형 또는 다고리형이며, (C1-C14)사이클로알킬렌 기에 있는 하나 이상의 수소 원자가 (C3-C14)아릴 기로 치환되는 2가 사이클로알킬렌을 말한다. (C3-C14)아릴-(C1-C14)사이클로알킬렌 기의 예에는 제한없이 페닐사이클로뷰틸렌, 페닐-사이클로프로필렌 및 3-페닐-2-메틸뷰틸렌-1-온이 포함된다.
치환기 -C02H는, 다음과 같은 생동등체(bioisosteric) 치환으로 치환될 수 있다:
Figure pct00003
등, 상기식에서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 R' 및 R"와 동일한 정의를 갖는다. 예를 들어, THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY (Academic Press: New York, 1996), 203페이지 참조.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 시스- 또는 트랜스-형태를 포함하여, 배위, 기하, 및 형태 이성질체를 포함하는 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 단일 호변이성체와 호변이성체들의 혼합물 둘다를 포함하여, 하나 이상의 호변이성체 형태로도 존재할 수 있다. 용어 "이성질체"는, 본 발명 화합물의 호변이성체형을 포함하여, 본 발명의 화합물의 모든 이성질체형을 포함하려는 의도이다.
본 발명의 화합물은 또한 개방-사슬 또는 고리화 형태로도 존재할 수 있다. 경우에 따라서는 고리화 형태의 하나 이상이 물의 소실을 초래할 수 있다. 개방-사슬 및 고리화 형태의 특정한 조성물은 화합물이 어떻게 분리되고, 저장되고 또는 투여되는지에 의존할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 산성 조건하에서는 개방-사슬화된 형태로 주로 존재할 수 있지만 중성 조건하에서는 고리화한다. 모든 형태들이 본 발명에 포함된다.
본원에서 설명된 일부 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 따라서 다른 거울상이성질체와 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물은 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 그들의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는, 그것의 혼합물의 형태로 본원에서 설명한 바와 같은 그들의 사용을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 이성질체는 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 모사 이동층(simulated moving bed) 기술과 같은 공지된 기술에 의해 또는 광학적으로 활성인 분해제의 채택을 통한 입체이성질체의 화학적 분리를 통해 얻어질 수 있다.
달리 지정되지 않으면, "입체이성질체"는 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 없는, 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 그러므로, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대의 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80중량% 이상의 그 화합물의 하나의 입체이성질체와 약 20중량% 미만의 그 화합물의 다른 입체이성질체, 예를 들면 약 90중량% 이상의 그 화합물의 하나의 입체이성질체와 약 10중량% 미만의 그 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 95중량% 이상의 그 화합물의 한가지 입체이성질체와 약 5중량% 미만의 그 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97중량% 이상의 그 화합물의 한가지 입체이성질체와 약 3중량% 미만의 그 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
만약 묘사된 구조식과 그 구조식에 주어진 이름 사이에 차이(불일치)가 존재한다면, 그때는 묘사된 구조식을 따른다. 추가적으로, 만약 구조식의 입체화학 또는 구조식의 일부가 예를 들면, 굵은선 또는 대시선으로 표시되지 않는다면, 구조식 또는 구조식의 일부분이 그것의 모든 입체이성질체들을 포함하는 것으로 해석해야 한다. 하지만, 경우에 따라서는, 한개 이상의 키랄 중심이 존재하는 곳에서, 구조식과 이름은 상대적인 입체화학의 설명을 돕기 위해 단일 거울상이성질체로서 묘사될 수 있다. 유기 합성 기술분야의 당업자들은 화합물이 그들을 제조하는데 사용된 방법들로부터 단일 거울상이성질체로서 제조되는지를 이해할 것이다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 제약학적으로 허용되는, 본 발명의 화합물 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 제약학적으로 허용되는 염에는 예를 들어, 알칼리 금속 염, 알칼리토류염, 암모늄 염, 수용성 및 물에 녹지 않는 염, 이를테면 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2, 2 -디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 붕산염, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 염화물, 시트르산염, 클라부라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마르산염, 글루켑테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염화수소산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브롬화물, 메틸질산염, 메틸황산염, 점액산염(뮤케이트), 나프실레이트, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크르산염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 서브아세테이트, 숙신산염, 황산염, 서브살리실산염, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드, 및 발레르산염 염이 포함된다. 제약학적으로 허용되는 염은 한개 이상의 하전된 원자를 그것의 구조내에 가질 수 있다. 이 경우에 제약학적으로 허용되는 염은 다중 반대이온을 가질 수 있다. 그러므로, 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질병 또는 질병과 연관된 증상의 개선 또는 박멸을 말한다. 특정 실시예에서, 이러한 용어는 하나 이상의 예방약 또는 치료제를 그러한 질병을 지닌 환자에게 투여함으로써 얻어지는, 질병의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 말한다.
용어 "예방하다," "예방하는," 및 "예방"은 예방약 또는 치료제의 투여의 결과로 얻어지는, 환자에게서의 질병의 개시, 재발, 또는 확산의 방지를 뜻한다.
용어 "효과적인 양(유효량)" 은 질병의 치료 또는 예방에 있어서 치료 또는 예방 효익을 제공하거나 또는 질병과 관련된 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물과 같은 본 발명의 화합물, 또는 다른 활성 성분의 양을 말한다. 더 나아가, 본 발명의 화합물에 대한 치료에 효과적인 양(유효량)은 질병의 치료 또는 예방에 있어서 치료 효익을 제공하는, 치료제 단독, 또는 다른 치료법과 결합할때의 치료제의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물과 연관하여 사용될 때, 이 용어는 총체적인 치료법을 개선하고, 증상 또는 질병의 원인을 줄이거나 방지하고, 또는 또다른 치료제의 치료 효험 또는 또다른 치료제와의 시너지효과를 증대시키는 양을 망라할 수 있다.
용어 "조절하다", "조정" 등은 화학식 I 또는 화학식 II 화합물이 예를 들면, 아르기나아제 I 또는 아르기나아제 II의 기능 또는 활동을 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있는 능력을 말한다. 다양한 형태로서의 "조정"은 억제, 길항, 부분적 길항, 활성화, 아르기나아제와 연관된 활동의 아고니즘(agonism) 및/또는 부분적 아고니즘을 망라하려는 의도이다. 아르기나아제 억제제는 예를 들어, 결합하고, 부분적으로 또는 완전히 자극을 차단하고, 활성화를 감소, 방지, 지연시키고, 신호 전달을 불활성화시키고, 둔감하게 하거나, 또는 하향조절하는 화합물이다. 아르기나아제 활동을 조절하는 화합물의 능력은 효소적 측정법 또는 세포기반 검정법으로 입증될 수 있다.
"환자" 는 사람, 젖소, 말, 양, 새끼양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추리, 고양이, 개, 생쥐, 래트, 토끼 또는 기니 피그와 같은 동물을 포함한다. 동물은 비-영장류와 영장류 (예를 들어, 원숭이와 사람)와 같은 포유류가 될 수 있다. 일 실시예에서는, 환자가 사람 유아, 어린이, 청소년 또는 성인과 같은 사람이다.
용어 "프로드러그" 는 환자에게 투여시에, 활성 약물학적 작용제가 되기 전에 대사 과정에 의해 화학 전환을 반드시 겪어야 하는 화합물인 약물의 전구체를 말한다. 화학식 I 과 II에 따르는 화합물의 본보기 프로드러그는 에스테르, 피넨, 디옥사보로레인, 및 아미드이다.
화학식 I 화합물
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00004
I
화학식 I 화합물에 대해서, D는 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알키닐렌, (C3-C14)아릴렌, 및 (C3-C14)사이클로알킬렌으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 일부 실시예에서는, D 에서의 하나 이상의 -CH2- 기는 -O-, -NR'-, -S-, -SO-, -S02-, 및 -CR'R"- 으로 구성되는 그룹중에서 선택된 부분으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다. 예를 들면, D는 화학식 -L1-L2-CH2-CH2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-CH2-CH2- L2-, -L1-CH2-L2-CH2-, 또는 -L1-CH2-CH2-L2-를 갖는 4개의 원자 링커가 될 수 있다. 변수 L1 과 L2 은 독립적으로 O, NR', S, SO, S02, 및 CR'R" 으로 구성되는 그룹중에서 선택되며, 상기식에서 R'과 R" 은 위에서 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, D 는 그것의 2개의 고리 구성원이 D에서의 2개의 인접한 -CH2- 기이고, 각각이 수소 원자가 제거된, (C3-C14)-사이클로알킬레닐 고리를 함유한다. D의 구체적인 예는 부분
Figure pct00005
에서 나타낸 바와 같이, 두번째와 세번째 탄소 원자가 사이클로프로필 기의 일부인 n-뷰틸렌이다.
변수 D는 바람직하게는 3 내지 5개의 원자 링커이다. 특히 바람직한 실시예는 본원에서 설명한 바와 같은 4개의 원자 링커로서 D를 제공한다.
일실시예에서, 예를 들면, 본 발명은 D가 뷰틸렌이고, R1 은 -OH이며, R3, R4 및 R5 의 각각은 수소이고 R2 는 (C1-C6)알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌- 및 -(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf 으로 구성되는 그룹중에서 선택되는, 화학식 I 화합물을 제공한다.
또다른 실시예에서, R2 는 -(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf 이다. X 와 Y 는 각각 독립적으로 -NH이고, 아래첨자 m 과 n 은 각각 1과 2이고, u 와 v는 둘다 1이다.
양자택일로, R2 은 하이드록실 또는 -NRdRe로 선택적으로 치환되는 알킬 기가 될 수 있으며, 이때 Rd 와 Re 의 각각은 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C1-C6)아미노알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, 및 선택적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택된다. 예를 들면, R2가 아미노알킬일 때, Rd 와 Re 의 각각은 (C1-C6)아미노알킬이 될 수 있다.
또 다른 실시예에서, R2는 (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, 예를 들면, (C3-C6)헤테로사이클로알킬-(C1-C2)알킬렌- 이 될 수 있다. 적합한 (C3-C6)헤테로사이클로알킬에는 아제티디닐, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-피란, 및 티오모르폴리닐이 포함된다. (C3-C6)헤테로사이클로알킬은 -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬, 및 -OH 으로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 구성원으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일실시예에서, (C3-C6)헤테로사이클로알킬은 피페리딘일 또는 피롤리딘일이 될 수 있으며, -(C1-C6)알킬렌- 은 메틸렌 또는 에틸렌이 될 수 있다.
화학식 I 화합물에 대해서, R2가 (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-일때는, R2는 (C3-C6)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌- 기가 될 수 있다. 본보기 (C3-C6)헤테로아릴 기에는 제한없이 피리딘일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸, 이미다졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 테트라졸, 피리미딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 옥사졸, 아이옥사졸, 및 퓨란이 포함된다. 본 발명의 일실시예에서, -(C1-C6)알킬렌- 은 메틸렌, 또는 에틸렌이 될 수 있다.
일부 실시예에서는, R3와 R4는 그들이 결합되는 붕소 원자와 함께, 완전히 또는 부분적으로 포화되고, O, S, 및 N로부터 선택된 1-3개 추가의 이종원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는, 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 고리는 R' 와 R"에 대해서 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
이러한 타입의 고리형 구조들은 디올로부터 고리형 에스테르를 형성하는 R3 와 R4 덕분에, 발명의 화합물의 프로드러그 형태로서 유용하다. 이러한 관점에서 유용한 디올은 피나콜이고, 또다른 디올은 피네인디올이다. 다른 디올에는 이에 국한되지는 않지만, 네오펜틸글리콜, 1,2-에테인디올, 1,2-프로포에인디올, 1,3-프로페인디올, 2,3-뷰테인디올, 1,2-디아이소프로필에테인디올 및 5,6-데케인디올이 포함된다.
화학식 I 에서의 보론산 부분이 당으로 에스테르화되는 화합물도 또한 고려된다. 이러한 부류의 화합물은 또한 프로드러그로서 유용하다. 적합한 당은 제한없이, 단당류와 이당류, 예를 들면, 글루코스, 만니톨 및 소르비톨로 구성되는 그룹중에서 선택된 당을 포함한다.
다른 실시예에서, R2 는 앞에서 정의된 바와 같은 1-3개 치환기에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C14)-사이클로알킬이다. 본보기 사이클로알킬 기는 사이클로헥실과 사이클로펜틸이다. 양자택일로, R2는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬과 같은 (C3-C14)헤테로사이클로알킬이다. 이들 실시예의 화학식 I 화합물의 예는 하기의 표에 나와있는 것들을 포함하며, 여기에서 R1는 위에서와 같이 정의되고, R 은 R'과 동일한 의미를 가지며, W은 위에서 정의된 바와 같은 이종원자이다:
Figure pct00006
2-아미노-4-보로노-2-메틸부탄산이 화학식 I에서 제외됨을 이해하여야 한다.
본보기 화학식 I 화합물은 제한없이, 아래 표 1에서 언급된 화합물을 포함한다. 일부 본보기 화합물이 입체화학으로 묘사되지만, 본 발명은 이를테면 부분입체이성질체와 같이, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체들을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
[표 1]
Figure pct00007
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화학식 II 화합물
본 발명은 또한 화학식 II에 따르는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00028
II
화학식 II에 따르는 화합물에 대해서, D는 직선 또는 분지형 (C3-C5)알킬렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알키닐렌, (C3-C14)아릴렌, 및 (C3-C14)사이클로알킬렌으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 일실시예에서 D에 있는 하나 이상의 -CH2- 기는 O, NR', S, SO, SO2, 및 CR'R" 로 구성되는 그룹중에서 선택된 부분으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다. 하지만, D 에 있는 어떠한 2개의 인접한 -CH2- 기도 동시에 O, NR', S, SO, 또는 SO2에 의해 치환되지는 않는다.
일 실시예에 따르면, D는 화학식 -L1-L2-CH2-CH2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-CH2-CH2- L2-, -L1-CH2-L2-CH2-, 또는 -CH2-L1-CH2-L2-을 따른다. 변수 L1 과 L2 가 O, NR', S, SO, SO2, 및 CR'R" 로 구성되는 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되지만, -L1 과 -L2 가 서로에 인접할 경우에는 L1 과 L2 가 동시에 O, NR', S, SO 또는 SO2 기는 아니다.
특정 화학식 II 화합물에 대해서, D에서의 어떤 2개의 인접한 -CH2- 기는 선택적으로 (C3-C14)-사이클로알킬레닐 기의 2개의 구성원을 나타낸다. 그러므로, 예를 들어, D가 프로필렌인 경우에는 다음의 부분
Figure pct00029
으로 도해된 바와 같이, C2 와 C3 원자는 -CH2- 기를 연결하여 사이클로프로필 고리를 형성하도록, 수소 원자를 제외할 수 있다.
변수 D는 유리하게 3 내지 5개의 원자 링커이다. 특히 바람직한 실시예는 본원에서 설명한 바와 같이 4개의 원자 링커로서 D를 제공한다.
화학식 II 화합물에 대해서, 치환기 X는 (C3-C14)-사이클로알킬렌과 (C3-C14)헤테로사이클로알킬렌으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 변수 M은 하나의 결합, (C1-C6)알킬렌-, -0-, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR'-, 및 -C=NR11- 으로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
화학식 II 에서의 치환기 Y 는 H, (C1-C14)알킬, -NR'R", 하이드록시(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로아릴-(C3-C6)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)아릴-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)-아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, 및 (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-(C3-C14) 헤테로사이클로알킬렌- 으로 구성되는 그룹에서 선택된다.
특정 화학식 II 화합물에 대해서, D는 뷰틸렌이고, X는 (C3-C14)헤테로사이클로알킬렌이고, M은 하나의 결합, (C1-C6)알킬렌-, -0-, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR'-, 및 -C=NR11- 로 구성되는 그룹에서 선택되며, Y 는 (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)사이클로알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌 및 (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌으로 구성되는 그룹에서 선택된다. 하지만, 또다른 실시예에 따르면, M 은 -C(O)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2- 및 -NR'-으로 구성되는 그룹에서 선택된다.
M이 -NR'-인 특정한 화학식 II 화합물에 대해서, 치환기 R'은 메틸렌 기 또는 에틸렌 기가 될 수 있다. 양자택일로, R'은 -C(0)-메틸렌과 같은 -C(0)-(C1-C8)알킬렌이다.
본보기 화학식 II 화합물은 제한없이, 아래 표 1-A에 도해한 것들을 포함한다. 일부 본보기 화합물이 입체화학으로 묘사되어 있지만, 발명은 부분입체이성질체와 같이, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체들을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
[표 1a]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
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Figure pct00038
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Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046

제약 조성물 및 용량
본 발명은 화학식 I 또는 식 II의 화합물의 제약학적 제제 및 아르기나아제 활성의 불균형 또는 아르기나아제 효소의 부적절한 기능과 관련된 질환 상태를 치료하기 위한 본 발명의 제제의 사용에 일부 관련된다. 한 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자 또는 피험자에게 화학식 I 또는 식 II의 화합물의 제제가 유사한 또는 상이한 생물학적 활성을 가진 하나 이상의 다른 화합물과 함께 조합해서 투여되는 조합 치료법을 제공한다.
조합 치료법 방식의 한 양태에 따라서, 화학식 I 또는 식 II의 화합물의 치료적 유효 용량이 조합 약물의 치료적 유효 용량으로부터 필요한 환자 또는 피험자에게 개별적으로 투여될 수 있다. 당업자는 두 용량이 서로 수시간 또는 수일 이내에 투여될 수 있거나, 또는 두 용량이 함께 투여될 수 있다는 것을 인정할 것이다.
본 발명에 따른 조합 치료법이 투여될 수 있는 예시적인 질환 상태는 하기 더 구체적으로 설명된 상태들 중 어느 것을 포함한다. 이들은 제한은 아니지만 심장 질환, 고혈압, 성 장애, 위 장애, 자가면역 장애, 기생충 감염, 폐 질병, 평활근 이완 장애 및 용혈성 장애를 포함한다.
화학식 I 또는 식 II의 화합물과 조합해서 사용될 수 있는 적합한 화합물은 제한은 아니지만 다음을 포함한다:
발기부전: 실데나필, 바르데나필, 타다라필 및 알프로스타딜
폐 고혈압/고혈압: 에포프로스테놀, 일로프로스트, 보센탄, 암로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 암브리센탄 및 와파린
천식: 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 플루니솔리드, 베클로메타손, 몬텔루카스트, 자피르루카스트, 질레우톤, 살메테롤, 포모테롤, 테오필린, 알부테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 이프라트로퓸, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 오마리주맙, 코르티코스테로이드 및 크로몰린
죽상경화증: 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 젬피브로질, 페노피브레이트, 니코틴산, 클로피도그렐
또한, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 입체이성질체, 호변이성체 또는 프로드러그를 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 어떤 구체예에서, 조성물은 제약 화합의 승인된 실시법에 따라서 하나 이상의 추가 치료제, 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 애쥬번트, 안정제, 유화제, 보존제, 착색제, 버퍼 또는 향미부여제를 더 함유한다.
한 구체예에서, 제약 조성물은 표 1 또는 표 1-A에 예시된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 입체이성질체, 호변이성체 또는 프러드러그와 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명에 따른 적합한 경구 조성물은 제한은 아니지만 정제, 토르쉐, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘리시르를 포함한다.
본 발명의 화합물, 그것의 제약학적으로 허용되는 입체이성질체, 프로드러그, 염, 용매화합물, 수화물 또는 호변이성체와 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 단일 단위 용량에 적합한 제약 조성물이 본 발명의 범위에 포함된다.
경구 용도에 적합한 본 발명의 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 본 분야에 공지된 어떤 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 액체 제제는 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있으며, 이로써 제약학적으로 품위 있고 맛있는 아르기나아제 억제제의 제제가 제공될 수 있다.
화학식 I 또는 식 II의 화합물의 정제 조성물의 경우, 비독성의 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분이 정제의 제조에 사용된다. 이러한 부형제의 예들은 제한은 아니지만 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 녹말, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 녹말, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 포함한다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 코팅 기술에 의해 코팅될 수 있으며, 이로써 위장관에서의 붕해와 흡수를 지연시킴으로써 원하는 시간 기간에 걸쳐서 지속적인 치료 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다.
또한, 경구 용도를 위한 제제는 경질 젤라틴 캡슐로서 제조될 수 있으며, 이때 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연질 젤라틴 캡슐로도 제조될 수 있는데, 이때 활성 성분은 물이나 유성 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
수성 현탁액의 경우, 본 발명의 화합물은 안정한 현탁액을 유지하는데 적합한 부형제와 혼합된다. 이러한 부형제의 예들은 제한은 아니지만 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아이다.
또한, 경구 현탁액은 분산 또는 습윤제, 예를 들어 자연발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방산 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스터의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 무수 헥시톨로부터 유래된 부분 에스터의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 함유할 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분들을 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유, 올리비유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀에 현탁함으로써 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸알콜을 함유할 수 있다.
상기 제시된 것들과 같은 감미제, 및 향미제는 맛있는 경우 제제를 제공하기 위해서 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해서 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립이 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공할 수 있다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것들에 의해서 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유나 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 자연발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 무수 헥시톨로부터 유래된 에스터 또는 부분 에스터, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 상기 부분 에스터와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘리시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 조제될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 및 향미 및 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해서 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 또한, 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들어 1,3-뷰테인디올 용액일 수 있다. 그중 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 이에 더하여, 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 종래대로 사용된다. 이 목적을 위해서 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 어떤 비자극성 고정유가 사용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에서 사용된다.
또한, 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 따라서 직장에서 녹아서 약물이 방출될 수 있다. 이러한 재료의 예들은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
비경구 투여를 위한 조성물은 멸균 매질 중에서 투여된다. 사용된 비히클과 제제 중 약물의 농도에 따라서 비경구 제제는 현탁액이거나 용해된 약물을 함유하는 용액일 수 있다. 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 애쥬번트가 또한 비경구 조성물에 첨가될 수 있다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 하기 설명된 다수의 일반적인 방법을 사용하여 제조되며, 구체적으로 설명되지 않은 화합물의 합성에 맞춰 개조될 수 있다. 적절한 합성 방법의 선택은 원하는 화학식 I 또는 식 II의 화합물의 선택과 중간체 및 최종 생성물에 존재하는 관능기의 선택에 따른다. 따라서, 선택적 보호/탈보호 프로토콜이 원하는 특정한 관능기와 사용된 보호기에 따라서 합성 동안 필요할 수 있다. 이러한 보호기와 이들을 도입 제거하는 방법에 관한 설명은 Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1999에 있다. 화학식 I 또는 식 II의 화합물을 제조하는데 사용되는 일반적인 합성 방법들의 예시는 하기 제시된 것들이다.
I. 화학식 I의 화합물의 합성
D-B(OR3)(OR4)가 -CH2-L1-L2-CH2-B(OH)2이고, R2가 치환된 알킬기인 식 I의 화합물은 하기 제시된 반응식 A에 예시된 대로 글리신 벤조페논 이민 에스터를 사용하여 편리하게 제조될 수 있다. 이 방법에서 출발 아미노산 이민 A-1은 구입되거나, 또는 벤조페논 이민과 바람직한 아미노산 에스터를 반응시킴으로써 제조될 수 있다(O'Donnell, M. J., Aldrichimica Acta, 2001, 34, 3-15). THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, LDA 또는 수소화 나트륨과 같은 전형적인 알킬화 조건을 사용한 반응식 A의 A-1과 친전자체 A-2의 알킬화는 모노알킬화된 생성물 A-3을 제공한다. 유사한 반응 조건을 사용하여 두 번째 치환체를 도입해서 중간체 A-4를 제공할 수 있다. 이어서 가수분해하여 표적 화합물 A-5를 제공한다(반응식 A).
어떤 예에서, 다단계 과정에서 한쪽 또는 양쪽에 아미노산 치환체를 구성하는 것이 바람직하거나 필수적일 수 있다. 이것의 예가 반응식 A에 제공되는데, 여기서는 알릴 브로마이드가 두 번째 알킬화 단계에 사용되어 상기 설명된 알킬화 조건에서 중간체 A-6이 얻어진다. 벤조페논을 제거하고 아민을 보호한 후 말단 올레핀을 산화하여 알데하이드 중간체 A-8을 얻는다.
매우 다목적인 알데하이드 기를 이용하여 광범위한 표적 화합물들을 제조할 수 있다. 한 가지 편리한 사용은 반응식 A에 도시된 대로 환원성 아민화 반응이다. 여기서 바람직한 아민과 나트륨 시아노보로하이드라이드 같은 환원제로의 처리는 아민 중간체 A-9를 제공하며, 이후 가수분해하여 표적 화합물 A-10을 제공한다. 원하는 특정한 관능기에 따라서 특정한 보호기가 필요할 수 있다.
[반응식 A]
Figure pct00047
또는 달리, 보호된 보론산 친전자체가 이용될 수 없거나, 또는 합성 프로토콜과 양립될 수 없는 경우에는, 화학식 I의 화합물은 친전자체 A-2를 말단 올레핀으로 치환하고, 이어서 하이드로붕소화 화학을 이용한 알킬화 후 이후 단계에서 붕소를 도입함으로써 합성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 선택적 합성의 경우, 여러 상이한 합성 접근법들이 사용될 수 있다. 따라서, 한 구체예에서, 광학적으로 순수한 케톤이 비키랄성 벤조페논 대신에 사용된다. 예를 들어, Tabcheh, et al. Tetrahedron 1991, 47, 4611-4618 및 Belokon et al. Angew Chem, Int Ed 2001, 40, 1948-1951 참조.
또는 달리, 키랄 촉매를 사용함으로써 두 번째 알킬화 반응에서 비대칭 도입이 달성될 수 있다. 예를 들어, Ooi, et al. Tet Lett. 2004, 45, 1675-1678; Ohshima et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 125, 11206-11207; 및 Belokon et al. Tetrahedron 2001, 57, 2491-2498 참조.
또 다른 구체예에서, 광학적으로 순수한 옥사진온의 사용에 의해서 거울상 이성질체 선택성이 도입되어 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다(Dastlik, K. A.; Sundermeier, U., Johns, D. M.; Chen, Y.; Williams, R.M. Synlett 2005, 4, 693-696). 이 접근법은 반응식 B에 예시된다.
[반응식 B]
Figure pct00048
여기서 광학 활성인 옥사진온 B-4를 사용하여 이어진 알킬화를 입체 선택적으로 지시해서 중간체 B-7을 형성한다. 이들 알킬화는 사용된 친전자체에 특정한 반응 조건에서 수행될 수 있다(예를 들어, B-2, B-3 및 B-6). B-5 및 B-7을 합성하기 위한 다른 접근법은 알데하이드와 옥사진온의 커플링을 수반하는 알돌 반응과 이후 결과의 이중결합의 환원을 포함한다. 본 발명의 화합물은 2치환된 옥사진온의 분해와 이어진 보호기의 제거에 의해 얻어진다. 따라서, 수소화를 통해서 또는 알칼리 금속/암모니아 환원을 이용해서 옥사진온 헤테로시클을 절단한 후, 중간체 B-8을 수성 산으로 처리하면 표적인 2치환된 아미노산 B-9가 얻어진다.
최종 생성물인 친전자체에서 치환체의 하나로서 뷰테인보론산이 바람직하다면, B-2 또는 B-3이 알킬화제로서 사용될 수 있다. B-2는 THF 중에서 피나콜로 처리함으로써 B-1으로부터 쉽게 제조될 수 있다. 요오드 중간체 B-3이 바람직하다면, 그것은 아세톤 중에서 요오드화 나트륨 처리를 통해 상응하는 브로마이드로부터 제조될 수 있다.
또는 달리, 합성은 알킬화 단계 후 한쪽 또는 양쪽 치환체의 변형을 수반한다. 이것은 최종 생성물에서 원하는 관능성이 알킬화 반응 조건과 양립할 수 없거나, 또는 원하는 치환체가 제한된 반응성으로 인해 친전자체로서 편리하게 도입되지 않는 경우 필요할 수 있다. 예는 반응식 C에 예시되는데, 여기서는 요오드화 알킬이 효과적인 알킬화제로서 사용되며, 옥사진온 고리 시스템의 절단 후 추가의 변형이 이루어진다. 이 예에서 알릴 중간체 C-1이 암모니아 중에서 리튬으로 처리되어 옥사진온 고리가 제거된다. 결과의 산은 에스터 C-3로서 보호되고, 계속해서 오존으로 처리되어 상응하는 알데하이드가 얻어질 수 있다.
알데하이드(C-4)는 매우 유연한 관능기이며, 많은 종류의 반응에 사용되어 여러 다양한 상이한 유사체들을 제조할 수 있다. 예로서, 이것은 환원성 아민화 반응에 사용되어 중간체 C-5에서처럼 아민 치환체 R1 및 R2를 가진 화합물을 제조할 수 있다. 최종 표적 화합물(C-6)은 에스터, 아미노 및 보론산 부분의 탈보호 후에 얻어질 수 있다.
[반응식 C]
Figure pct00049
또 다른 구체예에서, 어떤 화학식 I의 화합물의 합성에는 Ugi 반응을 사용한다(Doemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89). 이 방법은 반응식 D에 예시된다. Ugi 반응에서는 케톤 또는 알데하이드(D-3)가 tert-부틸 이소시아네이트 같은 이소시아네이트와 암모늄 아세테이트 같은 아민 공급원으로 처리되어 카복실산과 아민이 각각 tert-부틸아미드와 아세트아미드로서 보호된 아미노산 유도체가 직접 얻어진다. 이 반응에서는 원하는 아민 및 카복실산 보호기에 따라서 상이한 이소시아네이트와 아민 공급원이 사용될 수 있다. 광학 활성 생성물로서 키랄을 원한다면, 광학적으로 순수한 이소시아네이트 및/또는 아민 공급원이 사용될 수 있다. 이들 시약을 사용한 반응은 거울상 이성질체 선택성일 수 있거나, 적어도 생성물들의 부분입체이성질체 혼합물을 제공하며, 이들은 쉽게 분리될 수 있다.
[반응식 D]
Figure pct00050
핵심 중간체 D-3의 합성은 여러 다양한 방법을 사용하여 완료될 수 있다. 한 가지 매우 편리한 방법은 카복실산 D-1을 이용하는 것이다. 이 방법에서는 카복실산이 활성화되고 메톡시케닐아민과 결합되어 와인렙 아미드 D-2가 형성된다. 이것은 EDC, DCC 또는 PyBOP와 같은 여러 다양한 커플링 시약을 사용하여, 또는 D-1의 산 염화물로부터 직접 완료될 수 있다. 와인렙 아미드는 그것을 적절한 그리냐드 시약과 반응시킴으로써 원하는 케톤으로 전환될 수 있으며, 이로써 중간체 D-3이 얻어진다.
Ugi 반응이 완료된 후, 말단 올레핀이 피나콜보란과 같은 보란 공급원으로 처리되어 보론산 부분을 도입할 수 있다. 중간체 D-5의 최종 탈보호에 의해 표적 화합물 D-6이 얻어진다.
α-위치에 아미노메틸렌 치환체를 가진 많은 예들이 반응식 E에 예시된 방법을 사용해서 편리하게 제조될 수 있다. 여기서는 아민이 벤질 카르바메이트(Cbz)로서 보호되고, 산이 에스터로서 보호된 E-1과 같은 아미노말로네이트 출발 물질을 사용하여 4-브로모부텐에 의한 알킬화를 통해 2치환된 아미노산 유도체 E-2를 생성한다. 에탄올 중에서 수산화 칼륨에 의한 디에스터의 선택적 가수분해에 의해 산 에스터 E-3이 얻어진다. 클로로포르메이트와 나트륨 보로하이드라이드를 사용한 카복실산의 선택적 환원은 알콜 E-4를 제공하며, 이것은 디메톡시프로판 및 톨루엔설폰산과 같은 유기산을 사용하여 보호될 수 있다. 피나콜보란에 의한 E-5의 하이드로붕소화는 E-6을 제공하며, 이후 탈보호가 알콜 E7을 제공한다. 알콜의 산화는 중간체 알데하이드 E-8을 제공하고, 이후 환원성 아민화 및 최종 탈보호에 의해 표적 화합물 E-11이 얻어진다.
[반응식 E]
Figure pct00051
벤질 카르바메이트가 아민 보호기로 사용된 반응식 E의 방법에 대한 대안으로서, 상응하는 t-부틸 카르바메이트(Boc) 보호된 아미노 말로네이트 유도체가 또한 사용될 수 있다. 여기서는 반응식 F에 예시된 대로 디에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)말로네이트 F-1이 4-브로모부텐으로 알킬화되어 2치환된 말로네이트 중간체 F-2가 얻어진다. 에탄올 중에서 수산화 칼륨과 같은 염기성 조건을 사용한 디에스터의 선택적 가수분해에 의해 모노 산 F-3이 얻어진다. 에틸 클로로포르메이트와 나트륨 보로하이드라이드를 사용한 카복실산의 환원은 일차 알콜을 제공하고, 이것은 무수 아세트산 및 DMAP 같은 표준 조건을 이용해서 아세테이트로서 편리하게 보호될 수 있다. 원한다면 많은 다른 보호기들도 사용될 수 있다. 이 기는 간단히 도입되며, 이어지는 하이드로붕소화 반응을 촉진하여 중간체 F-6을 제공한다. 하이드로붕소화 반응이 완료되면, 아세테이트가 제거될 수 있고, 결과의 알콜(F-7)이 상응하는 알데하이드(F-8)로 산화되어 아민 F-9을 사용한 환원성 아민화 반응에 사용되며, 이로써 보호된 생성물 F-10이 얻어진다. 다음에, 수성 산을 사용하여 탈보호하면 원하는 생성물 F-11이 얻어진다. 환원성 아민화 반응에 더하여, 중간체 알데하이드 F-8을 여러 다양한 반응에 사용하여 원하는 치환체들을 생성할 수 있다. 알데하이드를 사용하여 헤테로시클류나 다른 생성물을 형성하는 것은 유기합성 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.
[반응식 F]
Figure pct00052
당업자는 이후 실시예에서 증명되는 대로 출발 물질 및 반응 조건이 변할 수 있으며, 반응 순서가 변경될 수 있고, 추가 단계들이 본 발명에 의해 포함되는 화합물들을 생성하는데 사용될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 어떤 경우, 특정한 반응 관능성들의 보호가 상기 변형 중 일부를 달성하기 위해서 필요할 수 있다. 일반적으로, 이러한 보호기의 필요성 및 이러한 보호기들을 부착하고 제거하는데 필요한 조건은 유기합성 분야의 당업자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 다음의 실시예들에 의해서 더 예시되며, 이들은 여기 설명된 특정한 과정들 및 화합물들에 발명의 범위나 사상을 제한하는 것으로서 해석되지 않는다.
본보기 화학식 I 화합물
실시예 1: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00053
단계 1: 2-(4-브로모부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인
용해될 때까지 조심스럽게 데운 후에, 4-브로모-1-부틸보론산 카테콜 에스테르 (112.2 g, 0.44 mol, 1.0 당량)를, 질소의 흐름하에 있는 동안, 3-구 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 추가하고, 갓 증류된 THF (150 mL, 3.0 M)로 희석시키고 한 분량의 피나콜 (104.0 g, 0.88 mol, 2 당량)로 처리하였다. 질소 분위기하에서 16시간동안 교반한 후에 그 결과로 생긴 용액을 농축시켰다. 조생성물을 헵테인 (500 mL)으로 희석시키고 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 1 시간 후에, 침전된 카테콜을 여과에 의해 제거시키고 남아있는 용액을 헵테인으로 젖은 실리카 겔 (500 g)의 숏 패드를 통해 여과시켰다. 헵테인 (700 mL)중의 5% 에틸 아세테이트와 헵테인 (700 mL)중의 10% 에틸 아세테이트의 용액으로 용리시킨 후에, 여과액을 농축시켜, 2-(4-브로모부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인을 무색의 오일 (112.7 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.90 -1.78 (m, 2 H), 1.58 -1.44 (m, 2 H), 1.26 (s, 12 H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) ; C10H20BBrO2에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 예상치 262.1; 실측치 263.1 (M + H)+.
단계 2: 2-(4-요오도부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인
Figure pct00054
질소 분위기하에 있는 동안, 아세톤 (176 mL, 1.0 M) 중의 2-(4-브로모부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인 (46.2 g, 0.176 mol, 1.0 당량)과 요오드화나트륨 (52.8 g, 0.35 mol, 2 당량)의 용액을 4시간동안 50℃로 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에 용액을 감압하에서 농축시켰다. 그 결과 얻어지는 잔여물을 헵테인 (200 mL)으로 희석시키고 헵테인으로 젖은 실리카 겔 (300 g)의 숏 패드를 통해 여과시켰다. 헵테인 (500 mL)중의 10% 에틸 아세테이트의 용액으로 용리시킨 후에, 여과액을 농축시켜 2-(4-요오도부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인을 무색의 오일 (53.5 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.90 -1.78 (m, 2 H), 1.58-1.44 (m, 2 H), 1.24 (s, 12 H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 2 H); C10H20BIO2에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 예상치 310.1; 실측치 311.1 (M + H)+.
단계 3: (3R,5R,6S)-tert-부틸 2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트
Figure pct00055
THF (66 mL, 0.2 M) 및 HMPA (6.6 mL) 중의 (2S,3R)-tert-부틸 6-옥소-2,3-다이페닐모르폴린-4-카복실레이트 (4.69 g, 13.27 mmol)과 2-(4-요오도부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인 (d 1.38, 5.96 mL, 8.23 g, 26.5 mmol, 2 당량)의 용액을 -78℃ 로 냉각시키고 나트륨 비스(트라이메틸실일)아미드 (14.6 mL, 1.0 M, 1.1 당량) 적가로 5분 이상 처리하고 1시간동안 교반하였다. 실온으로 데우고 추가의 2시간동안 교반한 후에, 그 용액을 0 ℃로 냉각시키고 0.5 N HC (2-3 당량)으로 켄치(quench)하였다. 그 결과 얻어지는 용액을 헵테인으로 희석시키고, 물과 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (6 CV 이상 헵테인중의 1-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, (3R,5R,6S)-tert-부틸 2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트를 백색 고체(6.66g, 94%)로서 수득하였다; C31H42BNO2에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 예상치 535.3; 실측치 536.4 (M + H)+.
단계 4: (3R,5R,6S)-tert-부틸 3-알릴-2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트
Figure pct00056
THF (51 mL, 0.2 M) 중의 (3R,5R,6S)-tert-부틸 2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트 (5.00 g, 9.34 mmol) 및 TMEDA (10 mL, 65 mmol, 7 당량)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 알릴 요오드화물 (17 mL, 187 mmol, 20 당량) 및 칼륨 비스(트라이메틸실일)아미드 (47 mL, 0.9 M in THF, 46.7 mmol, 5 당량)으로 적가 처리하고 30분 동안 교반하였다. 첨가가 완료되면, 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응 혼합물을 0.5 N HCl (5-10 당량)으로 켄치하고, 헵테인으로 희석시키고 물과 포화 수성 NaCl으로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (6 CV 이상 헵테인중의 1-60% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, (3R,5R,6S)-tert-부틸 3-알릴-2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트를 무색 오일 (5.2g, 96%)로서 수득하였다. Rf 0.55 (헵테인중의 30% 에틸 아세테이트); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.39 -7.14 (m, 10 H), 7.10 (dd, J 1 = 5.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.95-5.80 (m, 1 H), 5.27-5.17 (m, 2 H), 3.30 -3.15 (m, 1 H), 2.89-2.76 (m, 1 H), 2.20 -2.07 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H), 1.35-1.21 (m, 4 H), 1.78 (s, 12 H), 0.46 (t, J = 8.4 Hz, 2 H); C34H46BNO6에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z: 예상치 575.3; 실측치 574.3 (M + H)+.
단계 5: (R)-메틸 2-알릴-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00057
질소 유입 튜브와 드라이 아이스 응축기가 구비된 3-구 RBF를 (3R,5R,6S)-tert-부틸 3-알릴-2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트 (4.60 g, 8.00 mmol)와 THF (10 mL)으로 가득 채웠다. 응축기를 -78 ℃로 냉각시키고 플라스크를 -45 ℃로 냉각시킨 후에, (CO2 (s), CH3CN), 암모니아 (80 mL)를 플라스크 안에 응축시켰다. 일단 완료되면, 리튬 금속 (0.55 g, 80 mmol, 작은 조각들)을 10분에 걸쳐서 조심스럽게 첨가하였다. 추가의 40 분의 교반 후에, 반응 혼합물 을 용액이 투명해질 때까지, NH4Cl(s)로 조심스럽게 켄치하였다. 욕을 제거하고 암모니아를 밤새 증발시켰다. 그 결과 얻어지는 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 0.5 N HCl과 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조생성물은 톨루엔 (80 mL, 0.1 M)중의 50% 메탄올에 용해시키고 옅은 노랑색이 지속될때까지 TMSCHN2 (헥세인중의 2.0 M)으로 처리하였다. 반응이 완료됨을 나타내주는 TLC를 이용하여, 과잉의 TMSCHN2을 용액이 투명해질 때까지, 아세트산으로 켄치하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3과 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (6 CV 이상 헵테인중의 1-60% 에틸 아세테이트 )으로 정제하여, (R)-메틸 2-알릴-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 무색 오일 (1.9 g, 58%)로서 수득하였다. Rf 0.46 (헵테인중의 30% 에틸 아세테이트); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.70 - 5.52 (m, 1 H), 5.49-5.36 (m, 1 H), 5.05 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09 - 2.96 (m, 1 H), 2.50 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 7.8 Hz, 1 H), 2.29 - 2.10 (m, 1 H), 1.78-1.65 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.42-1.26 (m, 4 H), 1.23 (s, 12 H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 2 H); C21H38BNO6에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 예상치 411.3; 실측치 412.3 (M + H)+.
단계 6: (R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-옥소에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00058
다이클로로메테인 (90 mL, 0.05 M)중의 (R)-메틸 2-알릴-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (1.90 g, 4.62 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 옅은 회청색이 나타날때까지 오존으로 처리하였다. TLC 가 출발 물질이 없음을 지시한 후에, 오존 유입 튜브를 질소로 대체하고 질소를 20분 동안 용액을 통해 버블링하여 초과량 오존을 모두 제거한다. 트라이페닐포스핀 (3.6 g, 13.8 mmol, 3 당량)을 일 분량으로 추가하고, 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 4시간동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고 MPLC (6 CV 이상 헵테인중의 1-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, (R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-옥소에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 무색의 오일 (1.28 g, 67%)로서 수득하였다. Rf 0.55 (헵테인중의 30% 에틸 아세테이트 ); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.66 (s, 1 H), 5.62 (br s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.60 (br d, J = 17.4 Hz, 1 H), 2.95 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 2.30-2.15 (m, 1 H), 1.70 - 1.54 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.39 - 1.24 (m, 4 H), 0.74 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); C20H36BNO7에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 예상치 413.3; 실측치 414.3 (M + H)+.
단계 7: (R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-((S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00059
1,2-다이클로로에테인 (0.34 mL, 0.5 M)중의 (R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-옥소에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (0.148 g, 0.358 mmol, 1.0 당량)과 (S)-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)메탄올 (0.088 g, 0.54 mmol, 1.5 당량)의 용액을 일 분량의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.19 g, 0.90 mmol, 2.5 당량)로 처리하였다. 1.5 시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (1 mL)로 켄치하고 추가 5분 동안 교반하였다. 그 결과 얻어지는 혼합물을 분별 깔때기에 추가하고, 포화 수성 NaCl (5 mL)으로 희석하고 다이클로로메테인 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 클로로포름중의 5% 메탄올으로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-((S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 옅은 노랑색 오일(0.187 g, 93%)로서 수득하였다. Rf 0.52 (다이클로로메테인중의 10% 메탄올); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 7.07 - 6.98 (m, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 3.78 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.60 - 3.47 (m, 2 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.92 - 2.82 (m, 1 H), 2.71 - 2.60 (m, 1 H), 2.56 - 2.38 (m, 2 H), 2.37 - 2.23 (m, 1 H), 2.21 - 2.10 (m, 1 H), 1.77 -1.63 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.43 -1.26 (m, 3 H), 1.23 (s, 12 H), 1.22 - 1.16 (m, 1 H), 0.99 - 0.82 (m, 2 H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 2 H); C30H49BN2O7에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 예상치 560.4; 실측치 561.4 (M + H)+.
단계 8: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00060
(1)
6 N HCl (5 mL) 중의 (R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-((S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (0.187 g, 0.334 mmol)의 용액을 16시간동안 가열하여 부드럽게 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x 5 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동하고 동결건조하여 (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 옅은 황백색 폼 (0.122 g, 89%)으로서 수득하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.26-7.08 (m, 4 H), 3.89-375 (m, 1 H), 3.78 - 3.65 (m, 1 H), 3.61 - 3.50 (m, 1 H), 3.41 - 3.18 (m, 1 H), 3.10 - 3.00 (m, 1 H), 2.99 - 2.75 (m, 2 H), 2.35 - 2.20 (m, 2 H), 1.84 -1.60 (m, 2 H), 1.31 - 1.16 (m, 2 H), 1.15 -1.00 (m, 2 H), 0.66 - 0.50 (m, 2 H); C18H29BN2O5에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z: 예상치 364.2; 실측치 365.2 (M + H)+.
실시예 2: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00061
(2)
(S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘이 단계 7에서의 아민으로 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 제조한다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.68 - 3.50 (m, 3 H), 3.50 - 3.39 (m, 1 H), 3.38 - 3.10 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.10 - 2.96 (m, 1 H), 2.22 - 2.10 (m, 2 H), 2.10 - 2.01 (m, 1 H), 2.01 -1.89 (m, 1 H), 1.88 -1.62 (m, 4 H), 1.35 -1.16 (m, 3 H), 1.16 -1.00 (m, 1 H), 0.63 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); C14H29BN2O5에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 예상치 316.2; 실측치 317.2 (M + H)+.
실시예 3: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((R)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00062
(3)
(R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 제조한다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.67 -3.35 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.08 - 2.91 (m, 3 H), 2.25 -1.55 (m, 8 H), 1.36 -1.16 (m, 3 H), 1.16 - 1.00 (m, 1 H), 0.63 (br s, 2 H); C14H29BN2O5에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 예상치 316.2; 실측치 317.2 (M + H)+.
실시예 4: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00063
(4)
피페리딘-4-올이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 제조한다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 4.05 -3.96 (m, 1 H), 3.82 - 3.68 (m, 1 H), 3.51 - 3.49 (m, 1 H), 3.33 -3.05 (m, 2 H), 3.05 - 2.81 (m, 2 H), 2.17-1.98 (m, 3 H), 1.87-1.44 (m, 5 H), 1.30-1.15 (m, 3 H), 1.12-0.99 (m, 1 H), 0.62 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); C13H27BN2O5에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 302.2; 실측치 303.2 (M + H)+.
실시예 5: (R)-2-아미노-6- 보로노 -2-(2-((S)-3- 하이드록시피페리딘 -1-일)에틸) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00064
(5)
(R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-3-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 (S)-피페리딘-3-올이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 4.16 - 4.04 (m, 1 H), 3.48 -3.12 (m, 4 H), 3.07 - 2.90 (m, 1 H), 2.88 - 2.70 (m, 1 H), 2.25 - 2.00 (m, 2 H), 2.00 -1.80 (m, 1 H), 1.80 -1.45 (m, 5 H), 1.32 -1.14 (m, 3 H), 1.14 -1.00 (m, 1 H), 0.63 (t, J = 7.8 Hz, 2 H) ; C13H27BN2O5에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 302.2; 실측치 303.2 (M + H)+.
실시예 6: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((3,4-다이메톡시페네틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00065
(6)
(R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((3,4-다이메톡시페네틸)(메틸)아미노)에틸) 헥산산 디하이드로클로라이드는 2-(3,4-다이메톡시페닐)-N-메틸에탄아민이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 6.83-6.59 (m, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3. 40 - 2.99 (m, 4 H), 2.97 - 2.79 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.20 - 2.01 (m, 2 H), 1.81 -1.47 (m, 2 H), 1.33-1.08 (3 H), 1.07- 0.96 (m, 1 H), 0.61 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); C19H33BN2O6에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 396.2; 실측치 397.2 (M + H)+.
실시예 7: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((R)-3-(하이드록시메틸) 피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00066
(7)
(R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 (R)-피롤리딘-3-일메탄올이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.70 - 3.18 (m, 5 H), 3.16 - 2.88 (m, 3 H), 2.11-1.85 (m, 3 H), 1.82-1.51 (3 H), 1.30-1.14 m, 3 H), 1.11- 0.99 (m, 1 H), 0.62 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); C13H27BN2O5에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 302.2; 실측치 303.3 (M + 1)+.
실시예 8: (R)-2-아미노-6- 보로노 -2-(2- 티오모르폴리노에틸 ) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00067
(8)
(R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-티오모르폴리노에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 티오모르폴린이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.61-3.57 (m, 2 H), 3.30 -3.17 (m, 1 H), 3.16 - 2.99 (m, 3 H), 2.98 -2.80 (m, 2 H), 2.73 - 2.60 (m, 2 H), 2.29 - 2.14 (m, 2 H), 1.90 -1.61 (m, 2 H), 1.30 -1.15 (m, 3 H), 1.12 - 0.95 (m, 1 H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 2 H); C12H25BN2O4S에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 304.2; 실측치 305.2 (M + 1)+.
실시예 9: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00068
(9)
(R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 2-(피페리딘-4-일)에탄올이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.51-3.30 (m, 3 H), 3.30-3.02 (m, 2 H), 3.01-2.89 (m, 1 H), 2.88-2.60 (m, 2 H), 2.20-1.95 (m, 2 H), 1.90-1.63 (m, 6 H), 1.64-1.40 (m, 1 H), 1.40-1.28 (m, 2 H), 1.28-1.10 (m, 3 H), 1.11-0.93 (m, 1 H), 0.61 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) ; C15H31BN2O5에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 330.2; 실측치 331.3 (M + 1)+.
실시예 10: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산의 제조
Figure pct00069
(10)
(R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산은 (S)-피롤리딘-2-일메탄올이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.85 - 3.75 (m, 1 H), 3.72 - 3.63 (m, 1 H), 3.60 - 3.45 (m, 2 H), 3.34 - 3.12 (m, 2 H), 3.10 - 3.00 (m, 1 H), 2.22 - 2.07 (m, 3 H), 2.10 - 1.75 (m, 5 H), 1.87 (s, 3 H), 1.45 -1.30 (m, 3 H), 1.28 - 1.10 (m, 1 H), 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 267.1 (M-36 + H)+.
실시예 11: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-(메틸(페네틸)아미노)에틸) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00070
(11)
(R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-(메틸(페네틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 N-메틸-2-페닐에탄아민이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.45 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.31 (m, 3 H), 3.51 -3.36 (m, 3 H), 3.25 -3.13 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.26 -2.16 (m, 2 H), 1.88-1.70 (m, 2 H), 1.45 -1.33 (m, 2 H), 1.26 - 1.12 (m, 2 H), 0.78 (t, J = 7.6 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 319.1 (M -18 + H)+, 301.1 (M -36 + H)+.
실시예 12: (R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-(((S)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00071
(12)
(R)-2-아미노-6-보로노-2-(2-(((S)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸)(메틸) 아미노)에틸)헥산산은 (S)-3-(1-하이드록시-2-(메틸아미노)에틸)페놀이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.02 - 6.86 (m, 3 H), 5.14 - 5.08 (m, 1 H), 3.52 - 3.23 (m, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.40 - 2.28 (m, 1 H), 2.27 - 2.15 (m, 1 H), 1.87 - 1.70 (m, 2 H), 1.46-1.32 (m, 3 H), 1.30-1.15 (m, 2 H), 0.78 (t, J = 7.6 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 333.1 (M -36 + H)+, 315.1 (M- 54 + H)+.
실시예 13: (R)-2-아미노-6-보로노-2-[2-피페리딘-1-일)-에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00072
(13)
(R)-2-아미노-6-보로노-2-[2-피페리딘-1-일)-에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드는 피페리딘일이 단계 7에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (5 mL)중의 (R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 메틸 에스테르 (182 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여 (R)-2-아미노-6-보로노-2-[2-피페리딘-1-일)-에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드 을 무색의 폼 (72 mg, 53%)으로서 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.34 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.77 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2.19 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 1.76 (m, 4 H), 1.55 (m, 3 H), 1.23 (m, 4 H), 1.06 (m, 1 H) 및 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 2 H).
실시예 14: (R)-2-아미노-2-[4-보로노-부틸)]-펜트-4-에노산 염화수소산염의 제조
Figure pct00073
(14)
(R)-2-아미노-2-[4-보로노-부틸)]-펜트-4-에노산 염화수소산염은 단계 6과 7이 수행되지 않는다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (4 mL)중의 (R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-부틸]-펜트-4-에노산 (85 mg)의 용액을 65℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여 (R)-2-아미노-2-[4-보로노-부틸)]-펜트-4-에노산 염화수소산염을 무색의 폼 (48 mg, 89%)으로서 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 5.60 (m, 1 H), 5.16 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.26 (m, 3 H), 1.09 (m, 1 H) 및 0.63 (t, J = 7.5 Hz, 2 H); C9H18BNO4 에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z: 215.1; 실측치 216.1 (M + 1)+.
실시예 15: (S)-2-아미노-6-보로노-2-에틸헥산산 염화수소산염의 제조
단계 1: (3S,5R,6S)-tert-부틸 3-에틸-2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트
Figure pct00074
1,2-다이메톡시에테인 (9.4 mL, 0.2 M)중의 (3R,5R,6S)-tert-부틸 2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트 (1.00 g, 1.87 mmol) 및 TMEDA (2 mL, 13 mmol, 7 당량)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 에틸 요오드화물 (3 mL, 37 mmol, 20 당량)과 칼륨 비스(트라이메틸실일)아미드 (9.4 mL, THF중의 0.9 M, 9.4 mmol, 5 당량)로 적가 처리하였다. 추가의 30분 동안 -78 ℃에서 교반한 후에, 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 미완성(불완전)이었으므로 -78 ℃까지 재냉각하고 추가의 칼륨 비스(트라이메틸실일)아미드 (9.4 mL, THF중의 0.9 M, 9.4 mmol, 5 당량)와 에틸 요오드화물 (3 mL, 37 mmol, 20 당량)로 처리하였다. 추가가 끝난 후에, 욕을 제거하고 용액을 밤새 교반하였다. 일단 TLC에 의해 완료되면, 반응 혼합물을 0.5 N HCl (5-10 당량)로 켄치하고, 헵테인으로 희석시키고 물과 포화 수성 NaCl으로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (6 CV 이상 헵테인중의 1-60% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 (3S,5R,6S)-tert-부틸 3-에틸-2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트를 무색 오일 (0.68g, 65%)로서 수득하였다. Rf 0.40 (헵테인중의 30% 에틸 아세테이트); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31-7.15 (m, 10 H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.35-2.22 (m, 2 H), 2.22-2.07 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.26-1.21 (m, 4 H), 1.15 (s, 12 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); C33H46BNO6에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 563.3; 실측치 564.3 (M + 1)+.
단계 2: (S)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-에틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00075
질소 유입 튜브와 드라이 아이스 응축기가 구비된 3-구 둥근 바닥 플라스크를 (3S,5R,6S)-tert-부틸 3-에틸-2-옥소-5,6-다이페닐-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)모르폴린-4-카복실레이트 (0.57 g, 1.01 mmol)와 THF (1 mL)로 가득 채웠다. 응축기를 -78 ℃까지 그리고 플라스크를 -45 ℃까지 냉각시킨 후에 (CO2 (s), CH3CN), 암모니아 (50 mL)를 플라스크 안으로 응축시켰다. 완료되면, 리튬 금속 (0.07 g, 10 mmol, 작은 조각들)을 10분에 걸쳐서 조심스럽게 첨가하였다. 추가 1시간을 교반한 후에, 반응 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 NH4Cl (s)으로 조심스럽게 켄치하였다. 욕을 제거하고 암모니아를 밤새 증발시켰다. 그 결과 얻어지는 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석시키고 0.5 N HCl과 포화 수성 NaCl으로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조생성물은 톨루엔 (50 mL, 0.1 M)중의 50% 메탄올에 용해시키고 옅은 노랑색이 지속될 때까지 TMSCHN2 (헥세인중의 2.0 M)으로 처리하였다. 반응이 완료됨을 나타내주는 TLC를 이용하여, 과잉의 TMSCHN2 을 용액이 투명해질때까지 아세트산으로 켄치하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3와 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (4 CV 이상 헵테인중의 1-60% 에틸 아세테이트) 에 의한 정제로, (S)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-에틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 무색 오일 (0.283 g, 71%)로서 수득하였다. Rf 0.88 (헵테인중의 30% 에틸 아세테이트); C20H38BNO6에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 399.3; 실측치 400.3 (M + 1)+.
단계 3: (S)-2-아미노-6-보로노-2-에틸헥산산 염화수소산염
Figure pct00076
(15)
6 N HCl (5 mL)중의 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-에틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (0.283 g, 0.709 mmol)의 용액을 16시간동안 가열하여 부드럽게 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x 10 mL)으로 세척하였다. 수성 층은 농축시켜 옅은 황백색 고체를 얻었고, 이것을 탈이온수 (3 mL)에 용해하고 탈이온수 (200 mL)중의 10% 메탄올로 용리된 C-18 Isolute SPE 칼럼 (20g)을 통과시켰다. 생성물을 함유하는 일부분들을 감압하에서 농축시키고, 탈이온수 (5 mL)에 재용해시키고, 액체 질소에서 냉동하고 동결건조하여, (S)-2-아미노-6-보로노-2-에틸헥산산 염화수소산염을 백색 폼 (0.096 g, 67%)으로서 수득하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ (m, 4 H), 1.31-1.17 (m, 3 H), 1.13-0.97 (m, 1 H), 0.794 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.63 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); C8H18BNO4에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 203.1; 실측치 204.1 (M + 1)+.
실시예 16: (R/S)-2-아미노-6-보로노-2-[2-피롤리딘-1-일)-에틸]-헥산산 염화수소산염의 제조
단계 1: 에틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00077
갓 증류된 THF (77 mL, 0.4 M)중의 N-(다이페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 (8.24 g, 30.8 mmol)와 2-(4-브로모부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인 (8.92 g, 33.9 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 리튬 비스(트라이메틸실일)아미드 (THF중의 32.3 mL, 1.0 M)로 처리하였다. 첨가가 완료되면, 반응을 50 ℃로 데우고 8 시간동안 가열하였다. TLC에 의해 완료된 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3 와 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (6 CV 이상 0.5% 트라이에틸아민과 함께 헵테인중의 1-15% 에틸 아세테이트)에 의한 신속한 정제로, 에틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 무색의 오일 (8.9 g, 64%)로서 수득하였다. Rf 0.40 (헵테인중의 30% 에틸 아세테이트).
단계 2: 에틸 2-알릴-2-(다이페닐메틸렌아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00078
갓 증류된 (THF 15 mL, 0.4 M)중의 에틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (2.79 g, 6.21 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 리튬 비스(트라이메틸실일)아미드 (THF중의 6.8 mL, 1.0 M )로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후에, 알릴 브롬화물 (2.25 g, 18.6 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온까지 데우고 16시간동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 후에, 반응 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3와 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (6 CV 이상 0.5% 트라이에틸아민과 함께 헵테인 중의 1-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 에틸 2-알릴-2-(다이페닐메틸렌아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 무색의 오일 (1.81 g, 59%)로서 수득하였다. Rf 0.52 (헵테인중의 30% 에틸 아세테이트); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.39-7.22 (m, 6 H), 7.16-7.12 (m, 2 H), 5.89-5.74 (m, 1 H), 5.07 (dd, J 1 = 15.3 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 3.70 (q, J = 7.5 Hz, 1 H디아스테로토픽), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 1 H디아스테로토픽), 2.70 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 2 H), 1.92-1.83 (m, 2 H), 1.44-1.35 (m, 2 H), 1.35-1.23 (m, 2 H), 1.19 (s, 12 H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 6.6 Hz, 2 H).
단계 3: 에틸 2-알릴-2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00079
다이에틸 에테르 (3.4 mL, 0.2 M)중의 에틸 2-알릴-2-(다이페닐메틸렌아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (0.32 g, 0.65 mmol)의 용액을 1N HCl (3 mL)로 처리하였다. 16 시간 교반한 후에, 층들을 분리시키고 수성 상은 포화 수성 K2CO3로 희석시키고 클로로포름으로 추출하여, 에틸 2-알릴-2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 무색의 오일 (0.20 g, 94%)로서 수득하였다. Rf 0.62 (다이클로로메테인중의 10% 메탄올); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.76-5.60 (m, 1 H), 5.18-5.07 (m, 2 H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.54 (ddt, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 6.3 Hz, J 3 = 1.2 Hz, 1 H), 2.23 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 8.7 Hz, 1 H), 1.8-1.68 (m, 2 H), 1.70-1.60 (m, 1 H), 1.60-1.46 (m, 2 H), 1.46-1.32 (m, 3 H), 1.24 (s, 12 H), 1.20-1.06 (m, 1 H), 0.766 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); C17H32BNO4에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 325.2; 실측치 326.2 (M + H)+.
단계 4: 에틸 2-알릴-2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00080
에틸 아세테이트 (0.6 mL, 0.5 M)와 포화 수성 NaHCO3 (0.6 mL)중의 에틸 2-알릴-2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (0.0897 g, 0.276 mmol)의 용액을 다이-tert-부틸 카보네이트 (0.090 g, 0.414 mmol)로 처리하고 상온에서 교반하였다. 16 시간 후에, 층들이 분리되었고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (6 CV 이상 헵테인중의 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 에틸 2-알릴-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 무색의 오일 (0.096 g, 82%)로서 수득하였다. Rf 0.53 (헵테인중의 30% 에틸 아세테이트); ; C22H40BNO6에 대해 계산된 ESI-LCMS m/z : 425.3; 실측치 426.3 (M + H)+.
단계 5: 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-(2-옥소-에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르
Figure pct00081
다이클로로메테인 (30 mL,)중의 에틸-2-알릴-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (650 mg, 1.53 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 옅은 회청색이 나타날 때까지 오존으로 처리하였다. TLC 가 출발 물질이 없음을 나타낸 후에, 오존 유입 튜브를 질소로 대체하고 질소를 용액을 통해 20분 동안 버블링하여 초과량 오존을 제거하였다. 트라이페닐포스핀 (1.20 g, 4.59 mmol, 3 당량)을 일 분량으로 첨가하고, 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 4시간동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고 MPLC (헵테인중의 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (608 mg, 93 %)로서 수득하였다. Rf 0.25 (헵테인중의 30% 에틸 아세테이트); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.64 (s, CHO, 1 H), 5.60 (br, s, NH, 1 H), 4.19 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.56 (d, J = 17 Hz, 1 H), 2.93 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.28-1.43 (m, 4 H), 1.23 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.21 (s, 12 H) 및 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 2 H).
단계 6: 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-(2-피롤리딘-일-에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르
Figure pct00082
1,2-다이클로로에테인 (0.5 mL)중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-(2-옥소-에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)과 피롤리딘 (21 mg, 0.29 mmol, 1.2 당량)의 용액을 일 분량의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (125 mg, 0.59 mmol)으로 처리하였다. 상온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (1 mL)으로 켄치하고 추가 5분 동안 교반하였다. 그 결과 얻어지는 혼합물을 분별 깔때기에 첨가하고, 포화 수성 NaCl (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층은 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 클로로포름중의 5% 메탄올로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-(2-피롤리딘-일-에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르를 옅은 노랑색 오일 (92 mg, 83%)로서 수득하였다. Rf 0.32 (다이클로로메테인중의 10% 메탄올); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.67 (br, s, NH, 1 H), 4.19 (m, 2 H), 2.46 -2.82 (m, 6 H), 2.18 (m, 2 H), 1.88 (m, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.26-1.41 (m, 3 H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.22 (s, 12 H), 1.06 (m, 1 H) 및 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 2 H).
단계 7: 2-아미노-6-보로노-2-[2-피롤리딘-1-일)-에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00083
(16)
6 N 염산 (5 mL)중의 (R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (98 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 2-아미노-6-보로노-2-[2-피롤리딘-1-일)-에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드를, 무색의 폼 (36 mg, 53%)으로 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.47 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.88 m, 2 H), 2.12 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 1.60-1.82 (m, 4 H), 1.20 (m, 3 H), 1.04 (m, 1 H) 및 0.59 (t, J = 7 Hz, 2 H); MS (+ CI): C12H25BN2O4에 대한 m/z : 예상치 272.2; 실측치 273.2 (M + H)+.
실시예 17: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]-헥산산 트라이하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00084
(17)
2-아미노-6-보로노-2-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]-헥산산 트라이하이드로클로라이드는 1-2-(1-피페리딘일)피리미딘이 단계 6에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (6 mL)중의 (R/S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-2-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (126 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 (80 mg, 83%) 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.48-3.76 (m, 4 H), 3.14-3.40 (m, 6 H), 2.29 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.28 (m, 3 H), 1.11 (m, 1 H) 및 0.62 (t, J = 7.5 Hz, 2 H).
실시예 18: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((카복시메틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00085
(18)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((카복시메틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 2-(메틸아미노)아세트산이 단계 6에서의 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (6 mL)중의 (R/S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-2-[2-(2-에톡시카보닐메틸-메틸-아미노)-에틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (138 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물을 무색의 폼 (72 mg, 76%)으로서 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.94 (s, 2 H), 3.37 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.24 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.66-1.88 (m, 2 H), 1.27 (m, 3 H), 1.11 (m, 1 H) 및 0.63 (t, J = 7.5 Hz, 2 H).
실시예 19: (R/S)-2-아미노-2-[2-(벤질-에틸-아미노)-에틸]-6-보로노-헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00086
(19)
2-아미노-2-[2-(벤질-에틸-아미노)-에틸]-6-보로노-헥산산 디하이드로클로라이드는 에틸벤질아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (6 mL)중의 (R/S)-2-[2-(벤질-에틸-아미노)-에틸]-2-tert-부톡시카보닐아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (104 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물을 무색의 폼 (41 mg)으로서 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.36 (s, 5 H), 4.31 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 2.96-3.29 (m, 4 H), 2.10 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H), 1.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 1.21 (t, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.89 -1.20 (m, 4 H),) 및 0.59 (m, 2 H); MS (+CI): C17H29BN2O4에 대한 m/z : 예상치 336.2; 실측치 337.2 (M + H)+, 319 (M + H-H2O)+.
실시예 20: 2-아미노-2-{2-[벤질-(2-하이드록시에틸)-아미노]-에틸}-6-보로노-헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00087
(20)
2-아미노-2-{2-[벤질-(2-하이드록시에틸)-아미노]-에틸}-6-보로노-헥산산 디하이드로클로라이드는 2-(벤질아미노)에탄올이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (6 mL)중의 2-{2-[벤질-(2-하이드록시에틸)-아미노]-에틸}-2-tert-부톡시카보닐아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (111 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물을 무색의 폼 (48 mg)으로서 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.35 (s, 5 H), 4.11- 4.25 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.06 -3.34 (m, 4 H), 2.18 (m, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.43 (m, 1 H), 1.18 (m, 4 H) 및 0.56 (m, 2 H); MS (+ CI): C17H29BN2O5에 대한 m/z : 예상치 352.2; 실측치 371.2 (M + H + H2O)+, 353.2 (M + H)+, 335.2 (M + H - H2O)+.
실시예 21: (R/S)-1-[(3-아미노-7-보로노-3-카복시)-헵틸)-피페리딘-4-카복실산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00088
(21)
1-[(3-아미노-7-보로노-3-카복시)-헵틸)-피페리딘-4-카복실산 디하이드로클로라이드는 에틸 피페리딘-4-카복실레이트가 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (6 mL)중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-[2-(4-메틸카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (106 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물을 무색의 폼 (34 mg)으로서 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.50 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.84-3.08 (m, 3 H), 2.58 (tt, J 1 = 12 Hz, J 2 = 3.5 Hz, 1 H), 2.14 (m, 4 H), 1.75 (m, 5 H), 1.26 (m, 3 H), 1.10 (m, 1 H) 및 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2 H).
실시예 22: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(4-하이드록시메틸피페리딘-1-일)-에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00089
(22)
(2-아미노-6-보로노-2-[2-(4-하이드록시메틸피페리딘-1-일)-에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드는 피페리딘-4-일메탄올이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (5 mL)중의 (R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-2-[2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (78 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물을 무색의 폼 (20 mg, 53%)으로서 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.48 (m, 2 H), 3.33 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.21 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.86 (m, 2 H), 2.19 (2 H, t, J = 8.5 Hz), 1.86 (m, 2 H), 1.60-1.78 (m, 3 H), 1.20-1.36 (m, 5 H), 1.09 (m, 1 H) 및 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2 H,); MS (+ CI): C12H25BN2O4에 대한 m/z : 예상치 272.2; 실측치 273.2 (M + H)+.
실시예 23: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(3-다이에틸카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00090
(23)
2-아미노-6-보로노-2-[2-(3-다이에틸카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드는 N,N-다이에틸피페리딘-3-카복사미드가 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (5 mL)중의 (2R/S, 3"R/S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-2-[2-(3-다이에틸카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (128 mg)의 용액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 무색의 폼 (54 mg)으로서 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.46 (m, 2 H), 3.26 (m, 4 H), 3.10 (m, 2 H), 2.94 (m, 4 H), 2.20 (m, 2 H), 1.62-1.92 (6 H, m), 1.28 (m, 2 H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.06 (m, 1 H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 및 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2 H); MS (+ CI): C18H36BN3O5에 대한 m/z : 예상치 385.3; 실측치 386.2 (M + H)+, 368.2 (M + H - H2O)+.
실시예 24: 2-아미노-6-보로노-2-(2-모르폴린-4-y)-에틸)-헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00091
(24)
2-아미노-6-보로노-2-(2-모르폴린-4-y)-에틸)-헥산산 디하이드로클로라이드는 모르폴린이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (5 mL)중의 (R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (102 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물을 무색의 폼 (61 mg)으로서 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.96 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.66 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.10 (m, 4 H), 2.20 (m, 2 H), 1.64-1.82 (m, 2 H), 1.26 (m, 3 H), 1.08 (m, 1 H) 및 0.62 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); MS (+CI): C12H25BN2O5에 대한 m/z : 예상치 288.2; 실측치 289.2 (M + H)+.
실시예 25: 2-아미노-2-[2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸]-6-보로노-헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00092
(25)
2-아미노-2-[2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸]-6-보로노-헥산산 디하이드로클로라이드는 4-벤질피페리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (5 mL)중의 2-[2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸]-2-tert-부톡시카보닐아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (95 mg)의 용액을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물을 무색의 폼 (42 mg)으로 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.24 (m, 2 H), 7.13 (m, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 2.44 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.16 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.76 (m, 5 H), 1.24 (m, 5 H), 1.09 (m, 1 H) 및 0.61 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); MS (+ CI): C20H33BN2O4에 대한 m/z : 예상치 376.3; 실측치 377.2 (M + H)+, 359.2 (M + H-H2O)+.
실시예 26: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00093
(26)
2-아미노-6-보로노-2-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)에틸]-헥산산 디하이드로클로라이드는 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 단계는 다음과 같다: 6 N 염산 (5 mL)중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)에틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보로란-2-일)-헥산산 에틸 에스테르 (108 mg)의 용액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 표제 화합물을 무색의 폼 (66 mg)으로 수득하였다; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 6.75 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.39 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.18-3.46 (m, 4 H), 2.97 (m, 2 H), 2.31 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 1.27 (m, 3 H), 1.12 (m, 1 H) 및 0.64 (m, 2 H); MS (+CI): C19H31BN2O6에 대한 m/z : 예상치 394.2; 실측치 395.5 (M + H)+, 377.4 (M + H - H2O)+, 359.4 (M +H - 2H2O)+.
실시예 27: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00094
(27)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 1-(4-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.40 (d, -J = 11.2 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 2.43-2.38 (m, 2 H), 1.95-1.81 (m, 2 H), 1.44-1.23 (m, 6 H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). C17H29B2NO5 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [353.6 (M+H)].
실시예 28: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00095
(28)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7.67-7.64 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 2 H), 7.40-7.31 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 2.97-2.71 (m, 2 H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.08-1.92 (m, 4 H), 1.59-1.19 (m, 8 H), 0.84 (t, J = 7.8 Hz, 2 H). C19H29B1N2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [325.5 (M+1)-2H2O].
실시예 29: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00096
(29)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.60-3.53 (m, 2 H), 2.50 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.08-1.88 (m, 2 H), 1.59-1.21 (m, 10 H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). C15H25B1N2O4S1 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [305.1 (M+1)-2H2O].
실시예 30: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00097
(30)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(2H)-온이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7.23-7.08 (m, 2 H), 3.19 (s, 2 H), 2.54 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.08-1.89 (m, 4 H), 1.50-1.28 (m, 8 H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 2 H). C14H25B1N2O5 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [341.3 (M+1)].
실시예 31: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00098
(31)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.88 (s, 2 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.05-1.88 (m, 4 H), 1.59-1.23 (m, 8 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). (C20H31B1N2O5 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [373.5 (M+1)-H2O].
실시예 32: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(피페라진-1-일)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00099
(32)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(피페라진-1-일)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드는 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트가 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 트라이하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.55-3.30 (m, 9 H), 3.26-3.14 (m, 1 H), 2.30-2.11 (m, 2 H), 1.88-1.62 (m, 2 H), 1.31-1.14 (m, 3 H), 1.14-0.99 (m, 1 H), 0.60 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). C12H26BN3O4 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [288.2 (M + 1)].
실시예 33: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00100
(33)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.63 - 3.38 (m, 5 H), 3.21 (s, 3 H), 3.07 - 2.95 (m, 2 H), 2.24 -1.60 (m, 8 H), 1.32 - 1.17 (m, 3 H), 1.15 - 0.98 (m, 1H), 0.60 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). C14H29BN2O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [317.2 (M+1)].
실시예 34: 2-아미노-2-(2-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00101
(34)
2-아미노-2-(2-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드는 4-벤질피페리딘-4-올이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.20 - 7.01 (m, 5 H), 3.32 - 3.10 (m, 3 H), 3.06 - 2.90 (m, 3 H), 2.61 (s, 2 H), 2.16 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.81 - 1.64 (m, 4 H), 1.57 (d, J = 14.7 Hz, 2 H), 1.27 - 1.12 (m, 3 H), 1.09 - 0.95 (m, 1 H), 0.55 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). C20H33BN2O5 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [393.2 (M+1)].
실시예 35: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00102
(35)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드는 1-메틸피페라진이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 트라이하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.90 - 3.12 (m, 9 H), 2.84 (s, 3 H), 2.30 - 2.11 (m, 2 H), 1.87 - 1.63 (m, 3H), 1.33 - 1.14 (m, 3 H), 1.14 - 0.97 (m, 1 H), 0.60 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). C13H28BN3O4 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [302.2 (M+1)].
실시예 36: -아미노-6-보로노-2-(2-(3,4-디하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00103
(36)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(3,4-디하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.22 - 7.10 (m, 3 H), 4.45 (dAB, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.21 (dAB, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.72 - 3.62 (m, 1 H), 3.48 - 3.00 (m, 4 H), 2.38 - 2.28 (m, 2 H), 1.92 - 1.69 (m, 3 H), 1.35 - 1.20 (m, 3 H), 1.18 - 1.03 (m, 1 H), 0.62 (t, J = 6.9 Hz, 2 H). C17H27BN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [335.2 (M+1)].
실시예 37: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(다이에틸아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00104
(37)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(다이에틸아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 다이에틸아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.28 - 3.14 (m, 1 H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.08 - 2.95 (m, 1 H), 2.21 - 2.11 (m, 2 H), 1.89 - 1.68 (m, 2 H), 1.31 - 1.17 (m, 3 H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.08 - 0.98 (m, 1 H), 0.60 (t, J = 7.5Hz, 2 H). C12H27BN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [275.2 (M+1)].
실시예 38: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00105
(38)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 피페리딘-4-온이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.54 - 3.47 (m, 2 H), 3.32 (dt, J = 5.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.15 - 3.07 (m, 3 H), 2.28 - 2.18 (m, 2 H), 2.01 - 1.84 (m, 5 H), 1.78 - 1.72 (m, 1 H), 1.37 - 1.27 (m, 3 H), 1.20 - 1.10 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C13H25BN2O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [283.6 (M + 1-18) 7%, 265.5 (M + 1-2x18) 100%].
실시예 39: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00106
(39)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 4-(트리플루오로메틸)피페리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.63 (t, J = 12.0 Hz, 2 H) 3.31 (ddd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 10.0 Hz, J 3 = 6.0 Hz, 1 H), 3.11 (ddd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 11.0 Hz, J 3 = 6.0 Hz, 1 H), 3.03 - 2.94 (m, 2 H), 2.59-2.49 (m, 1 H), 2.28 - 2.21 (m, 2 H), 2.16 - 2.13 (m, 2 H), 1.89 - 1.84 (m, 1 H), 1.78 - 1.69 (m, 3 H), 1.37 - 1.27 (m, 3 H), 1.19 - 1.10 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). 19F NMR - 3.45 (s, 3F). C14H26BF3N2O4 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [337.6 (M+1-18) 13%, 319.5 (M+1-2x18) 100%].
실시예 40: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00107
(40)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드는 (S)-1,2'-메틸렌다이피롤리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 트라이하이드로클로라이드 염과 일수화물로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.89 - 3.81 (m, 1 H), 3.72 - 3.65 (m, 4 H), 3.53 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 4.0 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1 H), 2.28 - 2.17 (m, 2 H), 2.16 - 2.01 (m, 4 H), 1.94 - 1.83 (m, 4 H), 1.76 - 1.71 (m, 1 H), 1.37 - 1.32 (m, 3 H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 0.69 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C17H34BN3O4 ESI MS 실측치 m/z [338.7 (M + 1-18) 29%, 320.6 (M + 1-2x18) 100%, 336.7 (M-1-18) 100%].
실시예 41: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00108
(41)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 4-메톡시피페리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.60 - 3.49 (m, 2 H), [3.29 (s, 제 1 이형태체), 3.26 (s, 제 2 이형태체), 3 H], 3.33 - 3.24 (m, 2 H), 3.12 -3.04 (m, 2 H), 3.02 - 2.93 (m, 1 H), 1.88 - 1.75 (m, 3 H), 1.57 - 1.48 (m, 1 H), 1.38 - 1.27 (m, 3 H), 1.19 - 1.09 (m, 1 H), 0.68 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C14H29BN2O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [299.6 (M+1-18) 15%, 281.5 (M+1-2x18) 100%, 297.6 (M-1-18) 75%].
실시예 42: 2-아미노-2-(2-(2-(벤조퓨란-2-일)피롤리딘-1-일)에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00109
(42)
2-아미노-2-(2-(2-(벤조퓨란-2-일)피롤리딘-1-일)에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 2-(벤조퓨란-2-일)피롤리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.62 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), [7.12 (s, 제 1 부분입체이성질체), 7.09 (s, 제 2 부분입체이성질체), 1 H], 4.78 - 4.61 (m, 3 H), 3.82 - 3.75 (m, 1 H), 3.59 - 3.52 (m, 1 H), 3.40 - 3.31 (m, 1 H), 3.25 - 3.12 (m, 1 H), 2.52 - 2.40 (m, 2 H), 2.30 - 2.12 (m, 3 H), [1.97- 1.93 (m, 제 1 부분입체이성질체), 2.05 - 2.00 (m, 제 2 부분입체이성질체), 1 H], 1.28-1.00 (m, 4 H), [0.55 - 0.43 (m, 제 1 부분입체이성질체), 0.81 - 0.62 (m, 제 2 부분입체이성질체), 2 H]. C20H29BN2O5 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [371.6 (M + 1-18) 16%, 353.6 (M + 1-2x18) 100%].
실시예 43: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00110
(43)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 2-(메틸아미노)에탄올이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.81 (brt, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.55 - 3.42 (m, 1 H), 3.36 - 3.13 (m, 3 H), [2.84 (s, 제 1 회전이성질체), 2.83 (s, 제 2 회전이성질체), 3 H], 2.27 (brt, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.92 - 1.87 (m, 1 H), 1.81 - 1.75 (m, 1 H), 1.37 - 1.29 (m, 3 H), 1.18 - 1.13 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C11H25BN2O5 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [277.6 (M + 1) 5%, 259.6 (M + 1-18) 25%, 241.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 257.6 (M - 1-18) 100%].
실시예 44 2-아미노-6-보로노-2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00111
(44)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 3,3-디플루오로피롤리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.95 - 3.85 (m, 2 H), 3.79 - 3.69 (m, 2 H), 3.54 (ddd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 10.0 Hz, J 3 = 6.0 Hz, 1 H), 3.35 (ddd, J 1 = 12.0, J 2 = 10.0, J 3 = 5.0 Hz, 1 H), 2.68 - 2.63 (m, 2 H), 2.29 - 2.22 (m, 2 H), 1.79 (ddd, J 1 = 15.0, J 2 = 12.0, J 3 = 5.0 Hz, 1 H), 1.40 - 1.32 (m, 3 H), 1.22 - 1.15 (m, 1 H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C12H23BF2N2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [291.5 (M + 1-18) 17%, 273.5 (M + 1-2x18) 100%, 307.6 (M - 1) 29%, 289.5 (M-1 - 18) 100%].
실시예 45 2-(2-(4-아세틸-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-2-아미노-6-보로노헥산산 디하이도클로라이드의 제조
Figure pct00112
(45)
2-(2-(4-아세틸-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-2-아미노-6-보로노헥산산 디하이도클로라이드 일수화물은 1-(4-페닐피페리딘-4-일)에타논이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.27 - 7.44 (m, 5 H), 3.64 - 3.60 (m, 1 H), 3.56 - 3.52 (m, 1 H), 3.33 - 3.08 (m, 2 H), 3.04 - 2.89 (m, 2 H), 2.85 - 2.82 (m, 2 H), 2.29 - 2.25 (m, 1 H), 2.21 - 2.13 (m, 2 H), 2.11 -2.03 (m, 1 H), [1.93 (s, 제 1 이형태체), 1.91 (s, 제 2 이형태체), 3 H], 1.88 - 1.69 (m, 2 H), 1.37 - 1.25 (m, 3 H), 1.16 - 1.09 (m, 1 H), [0.69 (t, J = 7.0 Hz, 제 1 이형태체), 0.67 (t, J = 7.0 Hz, 제 2 이형태체), 2H]. C21H33BN2O5 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [387.7 (M + 1-18) 30%, 369.6 (M + 1-2 x18) 100%].
실시예 46: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00113
(46)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 (R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.44 - 4.34 (m, 1 H), 3.78 - 3.71 (m, 1 H), [3.54 - 3.47 (m, 제 1 부분입체이성질체), 3.69 - 3.65 (m, 2st 부분입체이성질체), 1 H], [3.37 - 3.32 (m, 제 1 부분입체이성질체), 3.46 - 3.41 (m, 2st 부분입체이성질체), 1 H], 3.29 - 3.19 (m, 1 H), 2.44 -2.35 (m, 1 H), 2.33 - 2.27 (m, 1 H), 2.22 - 2.13 (m, 3 H), 2.05 - 1.96 (m, 1 H), 1.92 - 1.86 (m, 1 H), 1.80 - 1.73 (m, 1 H), 1.35 - 1.29 (m, 3 H), 1.20 - 1.11 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). 19F NMR [-71.29 (s, 제 1 부분입체이성질체), -71.06 (s, 제 2 부분입체이성질체), 3F]. C13H24BF3N2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [323.5 (M + 1-18) 10%, 305.5 (M + 1 -2 x 18) 100%, 321.5 (M -1 -18) 100%].
실시예 47: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00114
(47)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 4-플루오로피페리딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 5.00 (brd, J = 47 Hz, 0.7 H), 4.85 (d sept. J = 47 Hz 0.08 H), 3.65 - 3.58 (m, 0.3 H), 3.48 - 3.44 (m, 1.5 H), 3.37 - 3.33 (m, 1 H), 3.27 - 3.20 (m, 1.5 H), 3.19 - 3.14 (m, 1 H), 3.12 - 3.06 (m, 0.3 H), 2.34 - 2.26 (m, 2 H), 2.24 - 2.20 (m, 2 H), 2.05 - 1.88 (m, 3 H), 1.81 (ddd, J = 14.0, 12.0, 4.0 Hz, 1 H), 1.40-1.32 (m, 3 H), 1.22 - 1.16 (m, 1 H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). 19F NMR [-188.10­-188.05 (m, 제 1 이형태체), -177.96 - ­-177.87 (m, 제 2 이형태체), 1F].
실시예 48: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00115
(48)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸메탄아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ [7.80 (brs, 제 1 회전이성질체), 7.79 (brs, 제 2 회전이성질체), 1 H], 7.75 - 7.69 (m, 1 H), 7.36 (dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1 H), 4.45 - 4.36 (m, 1 H), 4.32 - 4.23 (m, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 3.13 - 3.05 (m, 1 H), 2.79 (brs, 제 2 회전이성질체), 3 H], [2.76 (brs, 제 1 회전이성질체), 2.26 (dt, J 1 = 16.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1 H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 1 H), 1.46 - 0.98 (m, 5 H), 0.69 - 0.57 (m, 2H). 19F NMR -112.29 (q, J = 14.0 Hz, 1F), -60.85 (d, J = 14.0 Hz, 3 F). C17H25BF4N2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [391.5 (M + 1 - 18) 33%, 373.6 (M + 1- 2 x18) 100%].
실시예 49: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메틸-1,4-다이아세판-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00116
(49)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메틸-1,4-다이아세판-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 1-메틸-1,4-다이아세판이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.77 - 3.68 (m, 2 H), 3.55 - 3.51 (m, 3 H), 3.47 - 3.41 (m, 2 H), 3.28 - 3.23 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.29 - 2.23 (m, 3 H), 2.21 - 2.14 (m, 1 H), 1.88 - 1.83 (m, 1 H), 1.76 - 1.71 (m, 1 H), 1.37 - 1.27 (m, 3 H), 1.18 - 1.10 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C14H30BN3O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [298.5 (M + 1 - 18) 6%, 280.5 (M + 1 -2 x18) 100%, 268.5 (M + 1 -3 x 18) 5%].
실시예 50: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00117
(50)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 1-(2-메톡시페닐)피페라진이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.15 (ddd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 =8.0 Hz, J 3 =1.0 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 =1.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 - 3.34 (m, 8 H), 2.34 - 2.24 (m, 2 H), 1.92 - 1.87 (m, 1 H), 1.81 - 1.75 (m, 1 H), 1.49 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 - 1.29 (m, 3 H), 1.20 - 1.15 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C19H32BN3O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [376.6 (M + 1 - 18) 10%, 358.7 (M + 1- 2 x 18) 100%].
실시예 51: 2-아미노-2-(2-(비스(2-아미노에틸)아미노)에틸)-6-보로노헥산산 테트라하이드로염화물의 제조
Figure pct00118
(51)
2-아미노-2-(2-(비스(2-아미노에틸)아미노)에틸)-6-보로노헥산산 테트라하이드로염화물은 tert-부틸 2,2'-아자네디일비스(에테인-2,1-다이일)다이카바메이트가 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 테트라하이드로염화물 염과 일수화물으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.15 - 3.12 (m, 4 H), 3.00 - 2.92 (m, 5 H), 2.77 (ddd, J 1 = 14.0 Hz, J 2 = 7.0 Hz, J 3 = 6.0 Hz, 1 H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.86 (ddd, J 1 = 18.0 Hz, J 2 = 14.0 Hz, J 3 = 4.0 Hz, 1 H), 1.76 (ddd, J 1 = 18.0 Hz, J 2 = 14.0 Hz, J 3 = 4.0 Hz, 1 H), 1.37 - 1.32 (m, 3 H), 1.17 - 1.09 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H). C12H29BN4O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [287.6 (M + 1 - 18) 5%, 269.5 (M + 1 -2 x18) 100%, 303.6 (M - 1) 28%, 285.6 (M -1- 18) 100%].
실시예 52: 1-(3-아미노-7-보로노-3-카복시헵틸)피페리딘-2-카복실산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00119
(52)
1-(3-아미노-7-보로노-3-카복시헵틸)피페리딘-2-카복실산 디하이드로클로라이드 일수화물은 피페리딘-2-카복실레이트가 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.98 - 3.88 (m, 제 1 이형태체), 1 H), 3.64 (brd, J = 13.0 Hz, 1H), 3.44 (dt, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 제 2 이형태체), 3.32 - 3.25 (m, 2 H), 3.10 (dt, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 5.0 Hz, 제 2 이형태체), 1 H], [3.03 - 2.96 (m, 제 1 이형태체), 2.42 - 2.36 (m, 1 H), 2.35 - 2.30 (m, 1 H), 2.24 (brd, J = 14.0 Hz, 1 H), 1.94 - 1.88 (m, 2 H), 1.84 - 1.81 (m, 2 H), 1.78 - 1.72 (m, 1 H), 1.70 - 1.64 (m, 1 H), 1.55 - 1.50 (m, 1 H), 1.38 -1.32 (m, 3 H), 1.21 - 1.16 (m, 1 H), 0.72 (t; J = 7.0 Hz, 2 H). C12H29BN4O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [317.5 (M + Na+ - 2 x 18) 11%, 313.6 (M + 1 - 18) 17%, 295.6 (M + 1 - 2 x 18) 100%, 329.5 (M - 1) 6%, 311.6 (M - 1 -18) 100%].
실시예 53: 1-(3-아미노-7-보로노-3-카복시헵틸)피페리딘-2-카복실산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00120
(53)
1-(3-아미노-7-보로노-3-카복시헵틸)피페리딘-2-카복실산 디하이드로클로라이드 일수화물은 (R)-피페리딘-3-카복실레이트가 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (2개의 부분입체이성질체 + 2개의 이형태체) 3.78 (brt, J = 12.0 Hz, 0.35 H), 3.73 (brt, J = 12.0 Hz, 0.65 H), 3.54 (brt, J = 14.0 Hz, 0.65 H), 3.43 (brt, J = 14.0 Hz, 0.35 H), 3.39 - 3.33 (m, 1 H), 3.19 - 3.13 (m, 1 H), 3.11 - 3.08 (m, 1 H), 3.05 - 2.80 (m, 2 H), 2.40 - 2.19 (m, 2 H), 2.17 - 2.11 (m, 1 H), 2.02 (brd, J = 15.0 Hz, 0.65 H), 1.94 - 1.67 (m, 3.70 H), 1.55 (ddd, J 1 = 16.0 Hz, J 2 = 13.0 Hz, J 3 = 4.0 Hz, 0.65 H), 1.39 - 1.33 (m, 3 H), 1.22 - 1.15 (m, 1 H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H). C12H29BN4O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [317.4 (M + Na+ - 2 x 18) 5%, 313.6 (M + 1 -1 8) 10%, 295.6 (M + 1 - 2 x18) 100%, 311.6 (M - 1 - 18) 100%].
실시예 54: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00121
(54)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-2-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카복사미드가 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. C13H26BN3O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [298.5 (M + 1 - 18) 15%, 280.5 (M + 1-2 x18) 55%, 235.5 (M + 1 -2 x 18 - 45) 100%].
실시예 55: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(아이소프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00122
(55)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(아이소프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 아이소프로필아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.26 (7중항, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.10 - 3.0.5 (m, 1 H), 2.84 - 2.80 (m, 1 H), 2.12 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.80 - 1.71 (m, 2 H), 1.34 - 1.27 (m, 3 H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.11- 1.07, (m, 1 H), 0.58 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C11H25BN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [261.6 (M + 1) 3%, 243.5 (M +1 - 18) 30%, 225.5 (M + 1 -2 x 18) 100%, 207.5 (M + 1 -3 x18) 62%, 501.9 (2 M -1 -18) 13%, 259.6 (M - 1) 23%, 241.5 (M - 1 - 18) 100%].
실시예 56: (3S)-1-(3-아미노-7-보로노-3-카복시헵틸)피페리딘-3-카복실산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00123
(56)
(3S)-1-(3-아미노-7-보로노-3-카복시헵틸)피페리딘-3-카복실산 디하이드로클로라이드 일수화물은 (S)-에틸 피페리딘-3-카복실레이트가 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (2개의 부분입체이성질체 + 2개의 이형태체) 3.79 (brt, J = 12.0 Hz, 0.35 H), 3.74 (brt, J = 12.0 Hz, 0.65 H), 3.55 (brt, J = 12.0 Hz, 0.65 H), 3.44 (brt, J = 12.0 Hz, 0.35 H), 3.41 - 3.33 (m, 1 H), 3.21 - 3.15 (m, 1 H), 3.13 - 2.95 (m, 2 H), 2.92 - 2.81 (m, 1 H), 2.42 - 2.11 (m, 3 H), 2.03 (brd, J = 14.0 Hz, 0.65 H), 1.94 - 1.70 (m, 3.80 H), 1.57 (dq, J = 13.0, 4.0 Hz, 0.65 H), 1.40 - 1.32 (m, 3 H), 1.24 -1.15 (m, 1 H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C14H27BN2O6에 대한 ESI MS 실측치 m/z [313.6 (M + 1 - 18) 10%, 295.5 (M + 1-2 x18) 100%, 277.5 (M+1-3x18) 15%].
실시예 57: 1-(3-아미노-7-보로노-3-카복시헵틸)-4-메틸피페리딘-4-카복실산의 제조
Figure pct00124
(57)
(2-(2-(4-아세틸-4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-2-아미노-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 1-(4-메틸피페리딘-4-일)에타논이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (비율 3/1인 2개의 이형태체) 3.48 - 3.40 (m, 2 H), 3.34 - 3.21 (m, 1 H), 3.15 - 3.11 (m, 0.5 H), 3.08 - 3.02 (m, 1 H), 2.96 - 2.87 (m, 1.5 H), 2.28 (d, J = 14.0 Hz, 1.5 H), 2.23 - 2.19 (m, 2 H), 2.06 - 2.01 (m, 0.5H), 1.88 - 1.82 (m, 1.5 H), 1.77 -1 .71 (m, 1 H), 1.61 (t, J = 14.0 Hz, 1.5 H), 1.34 - 1.27 (m, 3 H), [1.25 (s, 제 1 이형태체), 1.18 (s, 제 2 이형태체), 3 H], 1.16 - 1.10 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C15H29BN2O6에 대한 ESI MS 실측치 m/z [327.6 (M + 1 - 18) 13%, 309.6 (M + 1 -2 x 18) 100%, 291.6 (M + 1 -3 x 18) 10%, 325.6 (M-1 -1 8) 100%, 307.6 (M - 1- 2 x 18) 37%].
실시예 58: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00125
(58)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.26 - 7.24 (m, 2 H), 7.21 - 7.19 (m, 2 H), 4.09 - 4.04 (m, 1 H), 3.35 (dd, J 1 = 17.0 Hz, J 2 = 7.0 Hz, 2 H), 3.31 - 3.25 (m, 1 H), 3.12 - 3.07 (m, 1 H), 3.04 (dd, J 1 = 17.0 Hz, J 2 = 4.0 Hz, 2 H), 2.18 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.91 -1.86 (m, 1 H), 1.79 - 1.73 (m, 1 H), 1.38 - 1.27 (m, 3 H), 1.20 - 1.11 (m, 1 H), 0.71 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C13H26BFN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [317.5 (M + 1 -18) 28%, 299.6 (M + 1 - 2x18) 100%, 281.5 (M + 1 - 3 x 18) 31%, 333.5 (M - 1) 28%, 315.5 (M - 1 -18) 100%].
실시예 59: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00126
(59)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 아제티딘-3-올이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.65 - 4.60 (m, 1 H), 4.50 - 4.46 (m, 1 H), 4.21 - 4.17 (m, 1 H), 4.10 - 4.08 (m, 1 H), 3.86 - 3.82 (m, 1 H), 3.48 - 3.37 (m, 1 H), 3.30 - 3.19 (m, 1 H), 2.09 - 2.04 (m, 2 H), 1.90 - 1.85 (m, 1 H), 1.78 - 1.73 (m, 1 H), 1.35 - 1.28 (m, 3 H), 1.19 - 1.10 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C11H23BN2O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [275.5 (M + 1) 5%, 257.5 (M + 1 - 18) 11%, 239.4 (M + 1 -2 x18) 100%, 273.5 (M - 1) 10%, 255.5 (M - 1 - 18) 100%].
실시예 60: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(1-부틸사이클로프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00127
(60)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(1-부틸사이클로프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 1-부틸사이클로프로판아민이 단계 6에서의 아민과 이수화물로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.33 - 3.27 (m, 1 H), 3.12 - 3.07 (m, 1 H), 2.15 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.91- 1.86 (m, 1 H), 1.79 - 1.73 (m, 1 H), 1.66 - 1.56 (m, 2 H), 1.36 - 1.30 (m, 3 H), 1.26 (brs, 4 H), 1.17 - 1.11 (m, 1 H), 0.89 (s, 2 H), 0.79 -0 .77 (m, 5 H), 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C15H31BN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [297.6 (M + 1-18) 22%, 279.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 261.6 (M + 1 - 3 x 18) 17%, 313.6 (M - 1) 19%, 295.6 (M - 1 - 18) 100%]. C15H31BN2O4 x 2 HCl x 2 H2O에 대한 분석 계산치(Anal. Calcd): C, 42.57; H, 8.81; N, 6.62. 실측치 C, 41.19; H, 8.24; N, 6.57.
실시예 61: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(1-(4-메톡시벤질)사이클로프로필아미노)에틸)헥산산의 제조
Figure pct00128
(61)
2-A아미노-6-보로노-2-(2-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판아민이 단계 6에서의 아민과 이수화물로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.29 - 3.249 (m, 1 H), 3.11 - 3.05 (m, 1 H), 2.97 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.93 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.07 - 2.00 (m, 2 H), 1.78-1.73 (m, 1 H), 1.67 - 1.62 (m, 1 H), 1.34 - 1.29 (m, 2 H), 1.27 - 1.21 (m, 1 H), 1.12 - 1.07 (m, 1 H), 1.00 (s, 2 H), 0.94 (s, 2 H), 0.69 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C19H31BN2O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [361.6 (M + 1- 18) 16%, 343.6 (M + 1 - 2 x 18) 100%, 325.5 (M + 1 - 3 x 18) 16%, 377.7 (M - 1) 17%, 359.6 (M - 1 -18) 100%]. C19H31BN2O5 x 2 HCl x 2 H2O에 대한 분석 계산치: C, 46.84; H, 7.65; N, 5.75. 실측치 C, 46.94; H, 7.58; N, 5.95.
실시예 62: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00129
(62)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), [4.64 (d, J = 14.0 Hz), 4.34 (d, J = 14.0 Hz), 2 H, AB 시스템], 3.77 - 3.73 (m, 1 H), 3.55 - 3.37 (m, 2 H), 3.34 - 3.26 (m, 1 H), 2.99 (brs, 2 H), 2.35 - 2.30 (m, 2 H), 1.88 - .93 (m, 1 H), 1.76 - 1.82 (m, 1 H), 1.29 - 1.39 (m, 3 H), 1.12 - 1.19 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C15H25BN2O4S에 대한 ESI MS 실측치 m/z [341.5 (M + 1) 1%, 323.5 (M + 1-18) 12%, 305.5 (M + 1 - 2 x 18) 100%, 661.9 (2 M -1 - 18) 4%, (339.5 (M -1) 34%, 321.5 (M - 1 -18) 100%].
실시예 63: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(3,4-디플루오로페닐)프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00130
(63)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(3,4-디플루오로페닐)프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 3-(3,4-디플루오로페닐)프로판-1-아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.13 - 7.00 (m, 2 H), 6.95 - 6.89 (m, 1 H), 3.20 - 3.05 (m, 1 H), 3.01 - 2.91 (m, 3 H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.15 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.96 - 1.73 (m, 4 H), 1.36 -1 .25 (m, 3 H), 1.22 - 1.06 (m, 1 H), 0.68 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). 19F NMR -142.00 (d, J = 22.0 Hz, 1 F), -138.58 (d, J = 22.0 Hz, 1 F). C17H27BF2N2O4 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [355.6 (M + 1 - 18) 20%, 337.6 (M + 1 - 2 x 18) 90%, 319.5 (M + 1 - 3 x1 8) 100%, 371.6 (M - 1) 20%, 353.6 (M - 1 -1 8) 100%].
실시예 64: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00131
(64)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(2-클로로-5 (트리플루오로메틸)페닐)프로필아미노)에틸) 헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.56 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.19 - 3.13 (m, 1 H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.99 - 2.95 (m, 1 H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.13 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.91 (tt, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 1.87 - 1.81 (m, 1 H), 1.75 - 1.69 (m, 1 H), 1.33 - 1.25 (m, 3 H), 1.15 - 1.08 (m, 1 H), 0.66 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). 19F NMR -61.66 (s, 3 F). C18H27BClF3N2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [421.6/423.6 (M + 1 - 18) 38%, 403.6/405.6 (M + 1 - 2 x 18) 75%, 367.6 (M + 1 -2 x 18 - Cl-) 100%, 437.6/439.7 (M - 1) 30%, 419.6/421.6 (M - 1 - 18) 100%, 383.6 (M -1 -18 -Cl-) 30%].
실시예 65: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(3-메톡시페닐)프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00132
(65)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(3-메톡시페닐)프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 3-(3-메톡시페닐)프로판-1-아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.16 - 7.13 (m, 1 H), 6.75 - 6.71 (m, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.11 - 3.04 (m, 1 H), 2.93 - 2.83 (m, 3 H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.85- 1.75 (m, 3 H), 1.68 - 1.60 (m, 1 H), 1.27 - 1.17 (m, 3 H), 1.10 - 1.00 (m, 1 H), 0.60 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C18H31BN2O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [389.7 (M + Na+) 5%, 331.6 (M + 1-2 x 18) 70%, 313.6 (M + 1 - 3 x 18) 100%].
실시예 66: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(2,4-다이클로로페닐)프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00133
(66)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(2,4-다이클로로페닐)프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 3-(2,4-다이클로로페닐)프로판-1-아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.24 (m, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 3.12 - 3.06 (m, 1 H), 2.95 - 2.89 (m, 3 H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.11 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.84 - 1.74 (m, 3 H), 1.70 - 1.65 (m, 1 H), 1.25 - 1.15 (m, 3 H), 1.10 - 1.00 (m, 1 H), 0.56 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). 13C NMR (D2O) δ 23.24, 25.07, 25.10, 29.00, 31.30, 35.05, 42.84, 47.52, 62.48, 125.78, 127.14, 128.84, 131.25, 132.65, 133.84, 136.37, 172.94. C17H27BCl2N2O4 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [387.5 (M + 1 - 18) 20%, 369.5 (M + 1 - 2 x 18) 100%, 385.5 (M -1 - 18) 100%]. C17H27BCl2N2O4에 대한 분석 계산치: C, 42.67; H, 6.06); N, 5.85). 실측치: C, 42.53; H, 6.00; N, 5.68.
실시예 67: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(tert-부틸아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00134
(67)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(tert-부틸아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 tert-부틸아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.11 - 3.05 (m, 1 H), 2.89 - 2.83 (m, 1 H), 2.13 - 2.06 (m, 2 H), 1.86 - 1.81 (m, 1 H), 1.75 - 1.69 (m, 1 H), 1.28 - 1.22 (m, 3 H), 1.17 (s, 9 H), 1.09 - 1.02 (m, 1 H), 0.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H). C12H27BN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [239.5 (M + 1 -2 x 18) 100%, 255.5 (M - 1 - 18) 90%].
실시예 68: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00135
(68)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 사이클로프로판아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.32 - 3.25 (m, 1 H), 3.14 - 3.10 (m, 1 H), 2.69 - 2.63 (m, 1 H), 2.25 - 2.16 (m, 2 H), 1.90 - 1.86 (m, 1 H), 1.80 - 1.75 (m, 1 H), 1.39 - 1.24 (m, 3 H), 1.15 - 1.08 (m, 1 H), 0.81 - 0.76 (m, 4 H), 0.75 - 0.68 (m, 2 H). C11H23BN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [223.4 (M + 1 - 2 x 18) 30%, 205.4 (M + 1 - 3 x 18), 60%, 239.5 (M - 1- 18) 100%].
실시예 69: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메톡시벤질아미노)에틸) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00136
(69)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메톡시벤질아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 (4-메톡시페닐)메탄아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.09 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.19 - 3.14 (m, 1 H), 3.02 - 2.96 (m, 1 H), 2.16 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.82 - 1.77 (m, 1 H), 1.72 - 1.67 (m, 1 H), 1.30 - 1.18 (m, 3 H), 1.10 - 1.02 (m, 1 H), 0.61 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C16H27BN2O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [319.6 (M - 1 - 18) 100%, 321.5 (M + 1 - 18) 60%, 303.6 (M + 1 - 2 x 18) 100%].
실시예 70: 2-아미노-2-(2-(벤질아미노)에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00137
(70)
2-아미노-2-(2-(벤질아미노)에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 벤질아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.42 - 7.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.32 (m, 4 H), 4.13 (s, 2 H), 3.23 - 3.17 (m, 1 H), 3.05 - 2.99 (m, 1 H), 2.18 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.88 -1.78 (m, 1 H), 1.74 - 1.69 (m, 1 H), 1.30 - 1.18 (m, 3 H), 1.10 - 1.06 (m, 1 H), 0.63 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C15H25BN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [ 273.5 (M + 1 - 2 x 18) 80%, 255.6 (M + 1 - 3 x 18) 100%].
실시예 71: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00138
(71)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드는 N1,N1,N2-트라이메틸에테인-1,2-디아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 트라이하이드로클로라이드 염과 일수화물로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.58 - 3.52 (m, 4 H), 3.45 - 3.39 (m, 1 H), 3.27 - 3.22 (m, 1 H), 2.89 (s, 9 H), 2.33 - 2.23 (m, 2 H), 1.92 - 1.86 (m, 1 H), 1.81 - 1.75 (m, 1 H), 1.35 - 1.29 (m, 3 H), 1.18 - 1.13 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C13H30BN3O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [268.5 (M + 1 - 2 x 18) 100%, 286.6 (M + 1 - 18) 7%].
실시예 72: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00139
(72)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 사이클로펜탄아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.55 -3 .43 (m, 1 H), 3.20 - 3.13 (m, 1 H), 3.03 - 2.92 (m, 1 H), 2.21 - 2.15 (m, 2 H), 2.01 - 1.92 (m, 2 H), 1.90 - 1.82 (m, 1 H), 1.81 - 1.71 (m, 1 H), 1.67 - 1.57 (m, 2 H), 1.55 - 1.45 (m, 4 H), 1.36 - 1.25 (m, 3 H), 1.18 - 1.08 (m, 1 H), 0.60 - 0.71 (m, 2 H). C13H27BN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [251.5 (M + 1 - 2 x 18) 100%, 233.5 (M + 1 - 3 x 18) 70%].
실시예 73: 2-아미노-2-(2-((2-아미노에틸)(벤질)아미노)에틸)-6-보로노헥산산 트라이하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00140
(73)
2-아미노-2-(2-((2-아미노에틸)(벤질)아미노)에틸)-6-보로노헥산산 트라이하이드로클로라이드는 tert-부틸 2-(벤질아미노)에틸카바메이트가 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 트라이하이드로클로라이드 염과 일수화물로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.50 - 7.43 (m, 5 H), [4.52 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), AB-시스템], 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 4 H), 3.24 - 3.19 (m, 1 H), 2.31 (dt, J 1 = 16.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1 H), 2.08 - 1.99 (m, 1 H), 1.39 - 1.22 (m, 2 H), 1.14 - 1.04 (m, 3 H), 1.01 -0.91 (m, 1 H), 0.57 (t, J = 6.0 Hz, 2 H). C17H30BN3O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [316.5 (M + 1 - 2 x18) 100%, 298.6 (M + 1 - 3 x 18) 20%, 332.6 (M - 1 - 18) 100%].
실시예 74: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((4-아이소프로폭시벤질)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00141
(74)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((4-아이소프로폭시벤질)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 1-(4-아이소프로폭시페닐)-N-메틸메탄아민이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ [7.36 (d, J = 9.0 Hz, 제 2 회전이성질체), 2 H, 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 제 1 회전이성질체)], 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.67 - 4.61 (m, 1 H), [4.30 (d, J = 13.0 Hz, 제 1 회전이성질체), 4.28 (d, J = 13.0 Hz, 제 2 회전이성질체), 1 H], [4.16 (d, J = 13.0 Hz, 제 1 이형태체), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 제 2 이형태체), 1 H], 3.24 - 3.14 (m, 1 H), [3.05 - 3.11 (m, 제 2 회전이성질체), 2.96 - 3.01 (m, 제 1 회전이성질체), 1 H], [2.78 (s, 제 1 회전이성질체), 2.73 (s, 제 2 회전이성질체), 3 H], 2.31 - 2.21 (m, 1 H), [2.15-2.09 (m, 제 2 회전이성질체), 2.04 - 1.96 (m, 제 1 회전이성질체), 1 H], 1.32 - 1.27 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.20 - 1.06 (m, 3 H), 1.01 - 0.93 (m, 1 H), [0.66 (t, J = 8.0 Hz, 제 1 회전이성질체), 0.58 (t, J = 8.0 Hz, 제 2 회전이성질체), 2 H]. C19H33BN2O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [363.6 (M + 1 - 18) 70%, 345.5 (M + 1 - 2 x 18) 100%].
실시예 75: 2-아미노-2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00142
(75)
2-아미노-2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 아제티딘이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.24 - 4.15 (m, 2 H), 4.05 - 3.93 (m, 2 H), 3.39 - 3.32 (m, 1 H), 3.22 - 3.13 (m, 1 H), 2.54 - 2.41 (m, 1 H), 2.39 - 2.29 (m, 1 H), 2.00 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H), 1.77 - 1.67 (m, 1 H), 1.36 - 1.23 (m, 3 H), 1.19 - 1.08 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C11H23BN2O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [241.5 (M + 1 - 18) 7%, 223.4 (M + 1 - 2 x 18) 100%].
실시예 76: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00143
(76)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 1-페닐피페라진이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.44 - 3.20 (m, 8 H), 3.13 -3.03 (m, 2 H), 2.25 - 2.12 (m, 2 H), 1.88 - 1.79 (m, 1 H), 1.77 - 1.66 (m, 1 H), 1.39 - 1.27 (m, 3 H), 1.19 - 1.11 (m, 1 H), 0.71 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). C18H30BN3O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [344.5 (M - 1 - 18) 100%, 328.6 (M + 1 - 2 x 18) 100%].
실시예 77: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00144
(77)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)헥산산 트라이하이드로클로라이드 일수화물은 1-(2-메톡시에틸)피페라진이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. C15H32BN3O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [310.6 (M +1-2 x18) 89%, 328.6 (M + 1 - 18) 3%, 326.6 (M -1 - 18) 13%].
실시예 78: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((2-하이드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00145
(78)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((2-하이드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드 일수화물은 2-(메틸아미노)-1-페닐에탄올이 단계 6에서의 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. C17H29BN2O5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [317.5, (M + 1- 2 x 18) 20%, 299.5 (M + 1 -3 x 18) 100%].
실시예 79: 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-1-일메틸)헥산산의 제조
단계 1: 다이에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(부트-3-에닐)말로네이트
Figure pct00146
디메틸포르마아미드 (30 mL)중의 수소화나트륨 (510 mg, 21.24 mmol, 60% 현탁액)의 현탁액을 0 ℃에서 디메틸포르마아미드 (30 mL)중의 다이에틸 카르보벤질옥시 보호된 아미노말로네이트 (6.0 g, 19.4 mmol)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 브로모부텐 (2.89 g, 21.43 mmol, 1.92 mL)을 추가하고 그 결과 얻어지는 용액을 90 ℃까지 데우고 추가 4시간을 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고 물 (2 x 100 mL)과 포화 수성 염화나트륨 (1 x 100 mL)으로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 증발시켜 건조시킨 후에 그 결과 얻어지는 잔여물을 콤비플래쉬 (80 g 실리카 칼럼, 헵테인중의 15-50% 에틸 아세테이트로 용리됨)에 의해 정제하여, 다이에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(부트-3-에닐)말로네이트 (4.8g, 67%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (m, 5 H), 7.26 - 6.93 (m, 1 H), 6.20 (bs, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 5.04 - 4.04 (m, 2 H), 4.24 (m, 4 H), 2.43 (m, 2 H), 1.96 - 1.93 (m, 2 H), 1.27 - 1.21 (m, 6 H). C19H25NO6에 대한 MS 실측치 m/z [364 (M + 1)]
단계 2: 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(에톡시카보닐)헥스-5-에노산
Figure pct00147
에탄올 (45 mL)중의 다이에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(부트-3-에닐)말로네이트 (4.8 g, 13.23 mmol)의 용액을 -30 ℃까지 냉각시키고 수산화칼륨 (1.55 g, 15 mL 물중의 27.76 mmol)의 수용액으로 처리하였다. 첨가가 완료된 후에, 용액을 0 ℃까지 데우고 30분 동안 이어서 1시간 동안 상온으로 데웠다. 반응이 완료됨과 함께, 그 혼합물을 AcOH (1.8 g) 으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (1 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 3 N 염산을 써서 pH 3으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 포화 수성 염화나트륨 (1 x 50 mL)으로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켜 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(에톡시카보닐)헥스-5-에노산 (3.0g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 10.00 (bs, 1 H), 7.37 (m, 5 H), 7.26 - 6.93 (m, 1 H), 6.21 (bs, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 5.94 - 5.22 (m, 4 H), 4.27 (m, 2 H) 2.43 (m, 2 H), 1.96 - 1.93 (m, 2 H), 1.27 - 1.21 (m, 3 H). C17H21NO6에 대한 MS 실측치 m/z [336 (M + 1)].
단계 3: 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트
Figure pct00148
테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중의 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(에톡시카보닐)헥스-5-에노산 (1.54g, 4.6 mmol)과 트라이에틸아민 (557 mg, 5.52 mmol, 0.76 mL)의 용액을 -30 ℃까지 냉각시키고 에틸 클로로포르메이트 (522 mg, 4.82 mmol, 0.46 mL)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. 물(2 mL)중의 나트륨 보로하이드라이드 (175 mg, 4.6 mmol)의 용액을 추가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 일단 반응이 완료되면, 3 N 염산 (1 mL)을 추가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 (50 mL), 물 (1 x 50mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (1 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 농축시키고 콤비플래쉬 시스템 (2 x 12g 실리카 겔 칼럼, 헵테인중의 10-50% 에틸 아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여, 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트 (700mg, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (m, 5 H), 5.82 (bs, 1 H), 5.68 - 5.62 (m, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.94 - 4.86 (m, 2 H), 4.17 (m, 2 H) 3.76 (dd, J = 11.4 Hz, 1 H), 1.97 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). C17H23NO5에 대한 MS 실측치 m/z [322 (M + 1)].
단계 4: 3-벤질 4-에틸 4-(부트-3-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트
Figure pct00149
톨루엔 (10 mL)중의 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트 4 (820 mg, 2.55 mmol)의 용액을 2,2-다이메톡시 프로페인 (2 mL)과 4-톨루엔설폰산 (100 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 환류하에서 1시간동안 가열하였고, 냉각시키고, 농축시키고 콤비플래쉬 시스템 (12 g 실리카 겔 칼럼, 헵테인중의 5-50%의 에틸 아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여, 3-벤질 4-에틸 4-(부트-3-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트 (530 mg, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (m, 5 H), 5.75 (m, 1 H), 4.51 (m, 4 H), 4.06 (m, 4 H) 2.08 (m, 4 H), 1.65 (2 s, 6 H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). C20H27NO5에 대한 MS 실측치 m/z [332 (M + 1)].
단계 5: 3-벤질 4-에틸 2,2-디메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트
Figure pct00150
아르곤 분위기 하에 있는 동안에, 다이클로로메테인 (5 mL)중의 클로로(1,5-사이클로옥타디엔) 이리듐(I) 이합체 (15 mg, 0.022 mmol)와 1,2-비스(다이페닐-포스피노) 에테인 (18 mg, 0.044 mmol)의 용액을 피나콜 보레인 (225 mg, 1.76 mmol, 0.26 mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 다이클로로메테인 (5 mL)중의 3-벤질 4-에틸 4-(부트-3-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트 (530 mg, 1.47 mmol)의 용액을 추가하였다. 19시간동안 상온에서 교반한 후에 용액을 농축시키고 콤비플래쉬 시스템 (24 g 칼럼, 헵테인중의 5-50% 에틸 아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여 3-벤질 4-에틸 2,2-디메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트 (470 mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (m, 5 H), 5.01 (m, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 2.20 - 2.01 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.51 (2s, 6 H), 1.29 (m, 4 H), 1.16 (s, 12 H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.69 (t, 2 H). C26H40BNO7에 대한 MS 실측치 m/z [490 ( M + 1), 522 (M + Na)].
단계 6: 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00151
아르곤 분위기 하에 있는 동안, 다이클로로메테인 (5 mL)중의 3-벤질 4-에틸 2,2-디메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트 (350 mg, 0.72 mmol)의 용액을 -40 ℃까지 냉각시키고 트라이메틸실일트리플루오로메테인 설포네이트 (1.09 g, 4.29 mmol, 0.94 mL)로 조심스럽게 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에 용액을 0 ℃까지 데우고 추가의 2시간을 교반하고 농축시키고 콤비플래쉬 시스템 (12 g 실리카 겔 칼럼, 헵테인중의 20-100% 에틸 아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여, 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (180 mg, 56%)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 5 H), 5.81 (bs, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.25 - 4.23 (m, 3 H), 3.84 (d, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 1.76 - 1.68 (m, 1 H), 1.41 - 1.35 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 1.23 (s, 12 H), 1.11 - 1.03 (m, 1 H), 1.29 (m, 4 H), 0.75 (t, 2 H). C23H36BNO7에 대한 MS 실측치 m/z[450 (M + 1)].
단계 7: 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-포름일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00152
아르곤 분위기 하에 있는 동안, 다이클로로메테인 (15 mL)중의 옥살릴 염화물 (1.56 g, 12.4 mmol, 0.98 mL)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 디메틸 서폭사이드 (1.94 g, 1.8 mL, 24.84 mmol)으로 처리하고 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 무수 다이클로로메테인 (15 mL)중의 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (2.79 g, 6.21 mmol)를 추가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 -78 ℃에서 트라이에틸아민 (3.76 g, 5.2 mL, 37.26 mmol)을 추가함으로써 켄치시키고 반응 혼합물을 천천히 상온까지 데웠다. 혼합물을 다이클로로메테인 (25 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL)과 포화 수성 염화나트륨 (25 mL)로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 증발하여 건조시켰다. 그 결과 얻어지는 잔여물은 콤비플래쉬 시스템 (40 g 칼럼, 헵테인중의 20-40% 에틸 아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여, 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-포름일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (2.4 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.49 (s, 1 H), 7.28 (m, 5 H), 5.85 (bs, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.17, 2.17 - 2.09 (m, 2 H), 1.38 - 1.28 (m, 4 H), 1.25 - 1.20 (m, 5 H), 1.19 (s, 12 H), 0.68 (t, J = 7.8 Hz, 2 H). C23H34BNO7 에 대한 MS 실측치 m/z [471(M + Na)].
단계 8: 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00153
1,2-다이클로로에테인 (20 mL)중의 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-포름일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (0.503 g, 1.13 mmol), 피페리딘 (0.39 mL, 4 mmol) 및 아세트산 (0.23 mL, 4 mmol)의 용액을 15분 동안 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.85 g, 4 mmol)로 처리하였다. 65 ℃에서 2시간동안 교반한 후에 용액을 상온으로 냉각시키고 농축시켰다. 그 결과 얻어지는 잔여물은 콤비플래쉬 시스템 (12 g 실리카 겔 칼럼, 헵테인중의 10-100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여, 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (300 mg, 52%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (m, 5 H), 6.05 (bs, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 5.03 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.19 (m, 2 H), 3.06 (d, J = 13.8 Hz, 1 H,), 2.59 (d , J = 13.8 Hz, 1 H), 2.34 (m, 4 H), 2.15 (m, 1 H), 1.78 - 1.70 (m, 1 H), 1.45 - 1.25 (m, 12 H), 1.22 (s, 12 H), 1.02 (m, 1 H), 0.73 (t, J = 7.8 Hz, 2 H). C28H45BN2O7 에 대한 MS 실측치 m/z[517(M + 1)].
단계 9: 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-1-일메틸)헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00154
(79)
6 N HCl (20 mL)중의 에틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(피페리딘-1-일메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (0.26 g, 0.51 mmol)의 용액을 48시간동안 가열하여 부드럽게 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후에, 용액을 다이클로로메테인 (5 x15 mL)으로 세척하고 농축시켰다 (수성 층). 그 결과 얻어지는 잔여물을 물 (3 mL)에 용해시키고 2 N 암모니아로 용리된 양이온 교환 수지 Dowex 50-200를 통과시켰다 (4 g 수지를 칼럼 위에 로딩하고, 물, 1 N HCl, 중성 pH까지의 물, 중성 pH까지 2 N 암모니아 용액과 물로 연속하여 세척하였다). 생성물을 함유하는 일부분을 농축시키고, 최소량의 물로 희석시키고, 6 N HCl으로 산성화하고, 냉동시키고 동결건조하여, 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-1-일메틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 수득하였다. (60 mg, 43%). 1H NMR (D2O) δ 3.64 - 3.53 (m, 1 H), 3.34 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.05 - 3.03 (m, 2 H), 2.93 - 2.91 (m, 3 H), 1.76 - 1.67 (m, 5 H), 1.53 - 1.46 (m, 3 H), 1.31 - 1.30 (m, 3 H), 1.09 - 1.07 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 2 H). C12H25BN2O4에 대한 MS 실측치 m/z[254(M - 18 + 1)].
실시예 80: 2-아미노-6-보로노-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸) 헥산산 트라이하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00155
(80)
2-아미노-6-보로노-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 1-메틸피페라진이 단계 8에서 아민으로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 79에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 최종 화합물은 트라이하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1HNMR (D2O) δ 2.93 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 2.64 (bs 1 H), 2.50 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.77 - 1.65 (m, 1 H), 1.50 - 1.43 (m, 1 H), 1.33 - 1.30 (m, 3 H), 1.15 - 1.05 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 8.2 Hz, 2 H). C12H26BN3O4 에 대한 MS 실측치 m/z[270(M -18 + 1)].
실시예 81: 2-아미노-6-보로노-2-(모르폴리노메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00156
(81)
2-아미노-6-보로노-2-(모르폴리노메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 모르폴린이 단계 8에서 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 79에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O) δ 3.65 (m, 4 H), 2.95 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 2.62 - 2.56 (m, 2 H), 2.49 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 2.47 - 2.41 (m, 2 H), 1.80 - 1.70 (m, 1 H), 1.54 - 1.47 (m, 1 H ), 1.34 - 1.32 (m, 3 H), 1.16 - 1.12 (m, 1 H), 0.72 (t, J = 8.1 Hz, 2 H). C12H23BN2O5 에 대한 MS 실측치 m/z[257.1 (M -18 + 1)].
실시예 82: 2-아미노-6-보로노-2-(하이드록시메틸)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00157
(82)
2-아미노-6-보로노-2-(하이드록시메틸)헥산산 염화수소산염은 단계 8에서 나트륨 보로하이드라이드가 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 대신에 사용되고, 아민은 사용되지 않는다는 것을 제외하고는, 실시예 79에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 염화수소산염 염으로서 분리되었다. 1HNMR (D2O) δ 3.81 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.73 - 1.52 (m, 2 H), 1.39 - 1.06 (m, 4 H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 2 H). C7H16BNO5에 대한 MS 실측치 m/z[188.1 (M -18 + 1)].
실시예 83: 2-아미노-6-보로노-2-((프로필아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 다이에틸 2-(부트-3-에닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)말로네이트
Figure pct00158
0 ℃에서 디메틸포르마아미드 (250 mL)중의 수소화나트륨 (8.7 g, 218 mmol, 60% 현탁액)의 현탁액에, 디메틸포르마아미드 (250 mL)중의 다이에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)말로네이트 (50.0 g, 182 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 4-브로모부트-1-엔 (29.5 g, 218 mmol, 22.2 mL)을 추가하고 혼합물을 90 ℃까지 데웠다. 추가의 4시간을 교반한 후에, 용액을 상온까지 냉각시키고 용제를 증발시켜 제거하였다. 그 결과 얻어지는 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석시키고 (1.0 L), 물 (2 x 250 mL), 포화 수성 염화나트륨 (1 x 200 mL)으로 연속하여 세척하고 농축시켰다. 콤비플래쉬 시스템 (330 g 실리카 칼럼, 헵테인중의 15-50% 에틸 아세테이트로 용리함)를 사용한 정제로, 다이에틸 2-(부트-3-에닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)말로네이트 (54 g, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 5.92 (bs, 1 H), 5.79 - 5.71 (m, 1 H), 5.03 - 4.93 (m, 2 H), 4.24 - 4.19 (m, 4 H), 2.36 (m, 2 H), 1.96 - 1.93 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.27-1.24 (m, 6 H).
단계 2: 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(에톡시카보닐)헥스-5-에노산
Figure pct00159
에탄올 (100 mL)중의 다이에틸 2-(부트-3-에닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)말로네이트 (10.0 g, 30.4 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 수성 수산화나트륨 (1 N, 31 mL)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 냉각 욕을 제거하고 추가의 19시간동안 교반을 계속하였다. 용제는 증발시켜 제거하고 그 결과 얻어지는 잔여물은 물(150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층은 농축 염산으로 pH 2까지 산성화하고 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 포화 수성 염화나트륨 (1 x 100 mL)으로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(에톡시카보닐)헥스-5-에노산 (8.2g, 82 %)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 5.87 - 5.75 (m, 1 H), 5.06 - 5.02 (m, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 1.96 - 1.93 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.29 (m, 3 H).
단계 3: 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트
Figure pct00160
THF (10 mL)중의 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(에톡시카보닐)헥스-5-에노산 (7.5 g, 24.9 mmol) 및 트라이에틸아민 (3.01 g, 29.9 mmol, 4.15 mL)의 용액을 -40 ℃ 까지 냉각시키고 에틸 클로로포르메이트 (2.97 g, 27.4 mmol, 2.65 mL)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 침전물 (트라이에틸아민 염화수소산염)을 여과에 의해 제거시키고 여과액을 수집하고 -40 ℃까지 냉각시켰다. 물 (10 mL)중의 나트륨보로하이드라이드 (950 mg, 24.9 mmol)의 용액을 추가하고 그 결과 얻어지는 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3 N 염산 (5 mL)으로 켄치한 후에, 혼합물은 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시키고, 물 (1 X 50 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트 (1 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 농축시키고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 콤비플래쉬 시스템 (80g 실리카 겔 칼럼, 헵테인중의 10-50% 에틸 아세테이트로 용리함)를 사용하여 정제하여, 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트 (5.6g, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 5.71 - 5.62 (m, 1 H), 5.52 (bs, 1 H), 4.96 - 4.87 (m, 2 H), 4.20 - 4.12 (m, 2 H) 4.07 - 4.03 (m, 2 H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.22 - 1.62 (m, 4 H), 1.37 (m, 9 H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 4: 에틸 2-(아세톡시메틸)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)헥스-5-에노에이트
Figure pct00161
다이클로로메테인 (100 mL)중의 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트 (10.0 g, 35 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (4.48 g, 35 mmol)의 용액을 무수 아세트산으로 처리하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고 그 결과 얻어지는 잔여물은 콤비플래쉬 시스템 (89 g 칼럼, 헵테인중의 20-50% 에틸 아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여, 에틸 2-(아세톡시메틸)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)헥스-5-에노에이트(10g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 5.78 - 5.68 (m, 1 H), 5.55 (bs, 1 H), 5.03 - 4.93 (m, 2 H), 4.73 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) 4.32 (d, J = 11.0 Hz, 1 H,), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.36 (m, 1 H), 2.07 -2.05 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.89 - 1.75 (m, 2 H), 1.43 (m, 9 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). C16H27NO6 에 대한 MS 실측치 m/ z[330(M + 1)].
단계 5: 에틸 2-(아세톡시메틸)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00162
아르곤 분위기 하에 있는 동안, 다이클로로메테인 (50 mL)중의 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)이리듐(I) 이합체 (160 mg, 0.23 mmol) 및 1,2-비스(다이페닐-포스피노) 에테인 (190 mg, 0.48 mmol)의 용액을 피나콜 보레인 (7.78 g, 61 mmol, 8.8 mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 다이클로로메테인 (50 mL)중의 에틸 2-(아세톡시메틸)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)헥스-5-에노에이트 (10 g, 30.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 19시간동안 상온에서 교반한 후에 용액을 농축시키고 콤비플래쉬 시스템 (120 g 칼럼, 헵테인중의 5-50% 에틸 아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여, 에틸 2-(아세톡시메틸)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (7.5g, 54%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 5.49 (bs, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.69 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.29 (m, 4 H), 1.23 (s, 12 H), 0.88 (t, 3 H), 0.74 (t, 2 H). C22H40BNO8 에 대한 MS 실측치 m/z [480(M+ Na)].
단계 6: 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00163
에탄올 (100 mL)중의 에틸 2-(아세톡시메틸)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (12.0 g, 26.3 mmol)의 용액을 고체 칼륨 카보네이트 (3.62 g, 26.3 mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 여과액을 증발시켜 건조시켰다. 그 결과 얻어지는 잔여물은 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시키고 물 (50 mL)과 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 연속하여 세척하였다. 유기 층은 농축시키고 콤비플래쉬 시스템 (120 g 칼럼, 헵테인 중의 20-30% 에틸 아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여, 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (7.0 g, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 5.25 (bs, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 3.91 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.23 (s, 9 H), 1.21 - 1.15 (m, 1 H), 1.06 (m, 7 H), 1.03 (s, 12 H), 0.90(m, 1 H), 0.54 (t, J = 7.8 Hz, 2 H). C20H38BNO7 에 대한 MS 실측치 m/z[438(M + Na)]
단계 7: 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-포름일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00164
아르곤 분위기 하에 있는 동안, 다이클로로메테인 (15 mL)중의 옥살릴 염화물 (1.46 g, 0.88 mL, 11.6 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 디메틸 설폭사이드 (1.8 g, 1.64 mL, 23.2 mmol)로 처리하고 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 무수 다이클로로메테인 (15 mL)중의 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(하이드록시메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (2.4 g, 5.78 mmol)를 추가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 트라이에틸아민 (3.5 g, 4.8 mL, 34.7 mmol)를 첨가함으로써 -78 ℃에서 켄치하고 반응 혼합물을 상온까지 천천히 데웠다. 혼합물은 다이클로로메테인 (25 mL)으로 희석시키고, 물 (2 x 25 mL)과 포화 수성 염화나트륨 (25 mL)으로 연속하여 세척하였다. 유기 층은 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 그 결과 얻어지는 잔여물은 콤비플래쉬 시스템 (40 g 칼럼, 헵테인중의 20-40% 에틸 아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여, 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-포름일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (1.35 g, 57%)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3) δ 9.58 (s, 1 H), 5.64 (bs, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 2.13 (m, 2 H), 1.45 (m, 9 H), 1.28 (m, 4 H), 1.24 (s, 12 H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.77 (t, J = 7.9 Hz, 2 H). C20H36BNO7에 대한 MS 실측치 m/z[436(M + Na)].
단계 8: 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-((프로필아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00165
1,2-다이클로로에테인 (3 mL)중의 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-포름일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (172 mg, 0.42 mmol)와 프로필아민 (40 mL, 0.49 mmol, 1.3 당량)의 슬러리를 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (352 mg, 1.66 mmol, 4 당량)으로 처리하였다. 아세트산 (2 방울, 약 3-5 당량)을 추가하고, 혼합물을 상온에서 17시간동안 교반한 후에, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 완료되면, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트를 추가하고 용액을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 추출물은 포화 수성 NaCl으로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥세인중의 0-60% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-((프로필아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 오일로서 (66 mg, 34 %) 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.16 (m, 2 H), 3.5 - 3.3 (m, 2 H), 3.2 (br m, 2 H), 2.9 (m, 1 H), 1.8 - 1.6 (m, 4 H), 1.5 - 1.4 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36-1.3 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 12H), 1.05 (m, 1 H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 457 (M + H)+.
단계 9: 2-아미노-6-보로노-2-((프로필아미노)메틸)헥산산
Figure pct00166
(83)
6 N HCl (5 mL) 및 1,4-다이옥세인 (1 mL) 중의 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-((프로필아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (66 mg, 0.14 mmol)의 용액을 100 ℃에서 16시간동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (5 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (6 x 25 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 냉동시키고(드라이 아이스/아세톤) 동결건조하여, 2-아미노-6-보로노-2-((프로필아미노)메틸)헥산산을 디하이드로클로라이드 염 (40 mg)으로서 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.33 (dAB, J AB = 13.7 Hz, 1 H), 3.21 (dAB, J AB = 13.7 Hz, 1 H), 2.91 - 2.78 (m, 2 H), 1.88 - 1.75 (m, 1 H), 1.70- 1.60 (m, 1 H), 1.54 - 1.38 (m, 2 H), 1.24 - 1.08 (m, 3 H), 1.05- 0.92 (m, 1 H), 0.75 - 0.61 (m, 3 H), 0.55 - 0.45 (m, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 229.1 (M -18 H)+, 211.1 (M-36 + H)+, ESI- MS: 227.1 (M - 18- 1)-.
실시예 84: 2-아미노-2-((벤질아미노)메틸)-6-보로노헥산산의 제조
Figure pct00167
(84)
2-아미노-2-((벤질아미노)메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드는 벤질아민 이 단계 8에서 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 83에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.47 - 7.27 (m, 5 H), 3.85 (dAB, J AB = 13.4 Hz, 1 H), 3.80 (dAB, J AB = 13.4 Hz, 1 H), 3.05 (dAB, J AB = 13.2 Hz, 1 H), 2.69 (dAB, J AB = 13.2 Hz, 1 H), 1.76- 1.64 (m, 1 H), 1.58 - 1.46 (m, 1 H), 1.37 - 1.18 (m, 3 H), 1.17 - 1.02 (m, 1 H), 0.68 (t, J = 7.8 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 277.1 (M -18 +H)+, 259.1 (M -36 + H)+, ESI- MS: 275.1 (M -18 - 1)-.
실시예 85: 2-아미노-6-보로노-2-(((R)-2-하이드록시프로필아미노)메틸) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00168
(85)
2-아미노-6-보로노-2-(((R)-2-하이드록시프로필아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 (R)-1-아미노프로판-2-올이 단계 8에서 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 83에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.89 - 3.80 (m, 1 H), 3.70 - 3.40 (m, 4 H), 3.31 (dAB, J AB = 12.7 Hz, 1 H), 2.05 - 1.93 (m, 1 H), 1.87 - 1.74 (m, 1 H), 1.48 -1.35 (m, 3 H), 1.33-1.18 (m, 3 H), 0.77 (t, J = 7.8 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 227.1 (M - 36 + H)+, 243.1 (M -18 - 1)-.
실시예 86: 2-아미노-6-보로노-2-((부틸아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00169
(86)
2-아미노-6-보로노-2-((부틸아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 뷰탄-1-아민이 단계 8에서 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 83에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.38 (dAB, J AB = 13.8 Hz, 1 H), 3.24 (dAB, J AB = 13.8 Hz, 1 H), 3.10 -2.94 (m, 2 H), 1.92 - 1.82 (m, 1 H), 1.75 - 1.65 (m, 1 H), 1.65 - 1.53 (m, 2 H), 1.40 - 1.21 (m, 4 H), 1.22 - 1.1.08 (m, 1 H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 243.1 (M -18 + H)+, 225.1 (M -36 + H)+, ESI- MS: 241.1 (M -18 - 1)-.
실시예 87: 2-아미노-6-보로노-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00170
(87)
2-아미노-6-보로노-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 테트라하이드로-2H-피란-4-아민이 단계 8에서 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 83에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 4.02 - 3.92 (m, 2 H), 3.48 - 3.28 (m, 5 H), 2.03 - 1.82 (m, 3 H), 1.75 - 1.58 (m, 3 H), 1.38 - 1.26 (m, 3 H), 1.20 - 1.10 (m, 1 H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 271.1 (M -18 + H)+, 253.1 (M - 36 + H)+, ESI- MS: 269.1 (M - 18 - 1)-.
실시예 88: 2-아미노-6-보로노-2-(((S)-1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00171
(88)
2-아미노-6-보로노-2-(((S)-1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 (R)-2-아미노-4-메틸펜탄-1-올이 단계 8에서 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 83에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.87 - 3.70 (m, 1 H), 3.65 - 3.48 (m, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.39 - 3.33 (m, 1 H), 3.33 - 3.27 (m, 1 H), 3.24 (dAB, J AB = 13.8 Hz, 1 H), 1.95 - 1.85 (m, 1 H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1 H), 1.50 - 1.40 (m, 2 H), 1.39 - 1.27 (m, 3 H), 1.20 - 1.08 (m, 1 H), 0.86 - 0.78 (m, 6 H), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 269.1 (M - 36 + H)+, 285.1 (M - 18 -1)-.
실시예 89: 2-아미노-6-보로노-2-(((1R,2S)-2-하이드록시-1,2-다이페닐에틸아미노)메틸) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조.
Figure pct00172
(89)
2-아미노-6-보로노-2-(((1R,2S)-2-하이드록시-1,2-다이페닐에틸아미노)메틸) 헥산산 디하이드로클로라이드는 (1S,2R)-2-아미노-1,2-다이페닐에탄올이 단계 8에서 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 83에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.46 - 7.00 (m, 10 H), 5.37 -5.04 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.35 - 2.85 (m, 2 H), 1.96 - 1.82 (m, 1 H), 1.76 -1.60 (m, 1 H), 1.56 - 1.44 (m, 1 H), 1.39 - 1.26 (m, 2 H), 1.26 - 0.87 (m, 2 H), 0.74 - 0.56 (m, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 383.1 (M - 18 + H)+, 365.1 (M -36 + H)+, ESI- MS: 381.1 (M - 18 - 1)-.
실시예 90: 2-아미노-6-보로노-2-(((S)-1-페닐에틸아미노)메틸) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00173
(90)
2-아미노-6-보로노-2-(((S)-1-페닐에틸아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 (S)-1-페닐에탄아민이 단계 8에서 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 83에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.48 - 7.32 (m, 5 H), 4.50 - 4.37 (m, 1 H), 3.30 - 3.12 (m, 1 H), 3.08 - 2.98 (m, 1 H), 1.92 - 1.70 (m, 1 H), 1.68 - 1.54 (m, 4 H), 1.37 - 1.17 (m, 3 H), 1.18 - 0.96 (m, 1 H), 0.73 - 0.55 (m, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 291.1 (M -18 + H)+.
실시예 91: 2-아미노-6-보로노-2-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00174
(91)
2-아미노-6-보로노-2-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일아미노)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 (R)-2-아미노프로판-1-올이 단계 8에서 아민으로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 83에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 최종 화합물은 디하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 4.07 - 3.87 (m, 2 H), 3.80 - 3.71 (m, 1 H), 3.51 - 3.27 (m, 2 H), 3.17 - 3.02 (m, 1 H), 2.99 - 2.80 (m, 1 H), 1.95 - 1.81 (m, 1 H), 1.79 - 1.65 (m, 1 H), 1.45 - 1.35 (m, 1 H), 1.32 - 1.18 (m, 2 H), 1.15 - 0.90 (m, 3 H), 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). ESI+ MS: obsd m/z 227.1 (M -36 + H)+.
실시예 92: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-클로로페녹시)에틸)헥산산 염화수소산염의 제조
단계 1: tert-부틸 4-(4-클로로페녹시)-2-(다이페닐메틸렌아미노)뷰타노에이트
Figure pct00175
질소 분위기하에 있는 동안에, 테트라하이드로퓨란 (7 mL)중의 (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 1.35 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고, 나트륨 비스(트라이메틸실일)아미드 (1.49 mL, 테트라하이드로퓨란중의 1.0 M, 1.49 mmol)으로 적가 방식으로 처리하였다. 첨가가 완료된 후에, 교반을 30분 동안 계속하고 1-(2-브로모에톡시)-4-클로로벤젠 (398 mg, 1.69 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 교반을 2시간 더 계속하고, 그다음 천천히 밤새 상온으로 데웠다. 그 결과 얻어지는 용액을 물 안에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 결합된 유기 상은 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵테인중의 0-20% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, tert-부틸 4-(4-클로로페녹시)-2-(다이페닐메틸렌아미노)뷰타노에이트를 무색의 오일 (450 mg. 74%)로서 수득하였다; MS (+CI): C27H28ClNO3에 대한 m/z : 예상치 449.2; 실측치 450.2 (M + H)+, 394.2 (M + H - 아이소부텐)+.
단계 2: tert-부틸 2-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-2-(다이페닐메틸렌아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00176
질소 분위기하에 있는 동안, 테트라하이드로퓨란 (7 mL)중의 tert-부틸 4-(4-클로로페녹시)-2-(다이페닐메틸렌아미노)뷰타노에이트 (450 mg, 1.0 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 적가 방식으로 나트륨 비스(트라이메틸실일)아미드 (2.0 mL, 테트라하이드로퓨란중의 1.0 M, 2.0 mmol)로 처리하였다. 첨가가 완료된 후에, 교반을 30분 동안 계속하고 2-(4-요오도부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로레인 (931 mg, 3.0 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 교반을 2시간 더 계속하고, 그다음 밤새 천천히 상온으로 데웠다. 그 결과 얻어지는 용액을 물 안에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 결합된 유기 상은 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵테인중의 0-15% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, tert-부틸 2-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-2-(다이페닐메틸렌아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트를 무색의 오일 (486 mg. 77%)로서 수득하였다; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 7.54 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.36 (m, 4 H), 7.18 -7.32 (m, 6 H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.19 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 2.39 (ddd, J 1 = 14 Hz, J 2 = 9.5 Hz, J 3 = 5.0 Hz, 1 H), 2.22 (ddd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 9.5 Hz, J 3 = 5.0 Hz, 1 H), 1.73 (m, 2 H), 1.14 -1.46 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H), 1.18 (s, 12 H) 및 0.76 (t, J = 7 Hz, 2 H); MS (+ CI): C37H47BClNO5에 대한 m/z : 예상치 631.3; 실측치 632.3 (M + H)+, 576.3 (M + H-아이소부텐)+.
단계 3: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-클로로페녹시)에틸)헥산산
Figure pct00177
(92)
6 N HCl (6 ml)중의 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-[2-(4-클로로페녹시)-에틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보로란-2-일)-헥산산 tert-부틸 에스테르 (486 mg)의 용액을 60 ℃까지 데우고 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (6 ml)로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x)로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-클로로페녹시)에틸)헥산산 염화수소산염을, 무색의 폼 (125 mg, 85%)으로서 수득하였다; 1H NMR (D4-MeOH, 300 MHz) δH 7.24 (2H, d, J = 7 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 1.22-1.52 (m, 4 H) 및 0.82 (t, J = 7 Hz, 2 H,); MS (+ CI): C14H21BClNO5에 대한 m/z : 예상치 329.1; 실측치 330.2 (M + H)+, 312.2 (M + H - H2O)+, 659.4 (2 M + H)+, 641.4 (2 M + H - H2O)+.
실시예 93: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메톡시페녹시)에틸)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00178
(93)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-메톡시페녹시)에틸)헥산산 염화수소산염은 1-(2-브로모에톡시)-4-메톡시벤젠이 단계 1에서 알킬화제로서 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 92에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D4-MeOH, 300 MHz) δ 6.91 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.12 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.46 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 1.96 (m, 2 H), 1.22 - 1.66 (m, 4 H) 및 0.84 (t, J = 7 Hz, 2 H); MS (+ CI): C15H24BClNO5에 대한 m/z : 예상치 325.2; 실측치 326.2 (M + H)+, 308.2 (M + H - H2O)+.
실시예 94: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(2,4-다이클로로페녹시)-에틸]-헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00179
(94)
2-아미노-6-보로노-2-[2-(2,4-다이클로로페녹시)-에틸]-헥산산은 1-(2-브로모에톡시)-2,4-다이클로로벤젠이 단계 1에서 알킬화제로서 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 92에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D4-MeOH, 300 MHz) δ 7.43 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 2.53 (ddd. J 1 = 15.5 Hz, J 2 = 7.5 Hz, J 3 = 4.5 Hz, 1 H), 2.44 (ddd. J 1 = 15.5 Hz, J 2 = 7.0 Hz, J 3 = 4.5 Hz, 1 H), 2.01 (m, 2 H), 1.46 (m, 3 H), 1.32 (m, 1 H) 및 0.82 (t, J = 7 Hz, 2 H); MS (+ CI): C14H20BCl2NO5에 대한 m/z : 예상치 363.1; 실측치 364.2 (M + H)+, 346.2 (M + H - H2O)+.
실시예 95: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-에틸]-헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00180
(95)
2-아미노-6-보로노-2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-에틸]-헥산산 염화수소산염은 1-(2-브로모에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠이 단계 1에서 알킬화제로서 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 92에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D4-MeOH, 300 MHz) δ 7.49 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 4.24 (m, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 1.96 (m, 2 H), 1.46 (m, 3 H), 1.32 (m, 1 H) 및 0.83 (t, J = 7 Hz, 2 H); MS (+ CI): C15H21BF3NO5에 대한 m/z : 예상치 363.21; 실측치 364.2 (M + H)+, 346.2 (M + H - H2O)+, 727.4 (2 M +H)+, 709.4 (2M +H - H2O)+.
실시예 96: 2-아미노-6-보로노-2-[3-(4-클로로페녹시)-프로필]-헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00181
(96)
2-아미노-6-보로노-2-[3-(4-클로로페녹시)-프로필]-헥산산 염화수소산염은 1-(4-브로모프로폭시)-4-클로로벤젠이 단계 1에서 알킬화제로서 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 92에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D4-MeOH, 300 MHz) δ 7.24 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 1.68 -2.19 (m, 6 H), 1.44 (m, 3 H), 1.27 (m, 1 H) 및 0.82 (t, J = 7 Hz, 2 H); MS (+CI): C15H23BClNO5에 대한 m/z : 예상치 343.1; 실측치 344.2 (M + H)+, 326.2 (M + H - H2O)+.
실시예 97: 2-아미노-6-보로노-2-메틸헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00182
(97)
2-아미노-6-보로노-2-메틸헥산산 염화수소산염은 메틸요오드화물이 단계 1에서 알킬화제로서 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 92에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.89 - 1.82 (m, 1 H), 1.79 - 1.68 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.47 - 1.25 (m, 3 H), 1.22 - 1.13 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 6.6 Hz, 2 H). C7H16BNO4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [190.1 (M + 1)].
실시예 98: 2-아미노-6-보로노-2-(3-플루오로벤질)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00183
(98)
2-아미노-6-보로노-2-(3-플루오로벤질)헥산산 염화수소산염은 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠이 단계 1에서 알킬화제로서 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 92에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.41 - 7.32 (m, 1 H), 7.14 - 7.02 (m, 3 H), 3.33 (dAB, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.14 (dAB, J = 14.4 Hz, 1 H), 2.10 - 1.80 (m, 2 H), 1.48 - 1.25 (m, 4 H), 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 2 H). C13H19BFNO4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [284.2 (M + 1)].
실시예 99: 2-아미노-2-벤질-6-보로노헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00184
(99)
2-아미노-2-벤질-6-보로노헥산산 염화수소산염은 벤질 브롬화물이 단계 1에서 알킬화제로서 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 92에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.32 - 7.21 (m, 3 H), 7.24 - 7.24 (m, 2 H), 3.27 (dAB, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.04 (dAB, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.03 - 1.92 (m, 1 H), 1.84 - 1.75 (m, 1 H), 1.40 - 1.08 (m, 4 H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). C13H20BNO4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [266.1 (M + 1)].
실시예 100: 2-아미노-6-보로노-2-(3-메톡시프로필)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00185
(100)
2-아미노-6-보로노-2-(3-메톡시프로필)헥산산 염화수소산염은 1-브로모-3-메톡시프로페인이 단계 1에서 알킬화제로서 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 92에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 1.90 - 1.62 (m, 4 H), 1.58 - 1.42 (m, 1 H), 1.42 - 1.29 (m, 1 H), 1.28 -1.14 (m, 3 H), 1.11 - 0.97 (m, 1 H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). C10H22BNO5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [248.1 (M + 1)].
실시예 101: 2-아미노-6-보로노-2-(3-하이드록시프로필)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00186
(101)
2-아미노-6-보로노-2-(3-하이드록시프로필)헥산산 염화수소산염은 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란이 단계 1에서 알킬화제로서 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 92에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 1.96 - 1.64 (m, 4 H), 1.55 - 1.41 (m, 1 H), 1.40 - 1.19 (m, 4 H), 1.11 - 0.96 (m, 1 H), 0.60 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). C9H20BNO5에 대한 ESI MS 실측치 m/z [234.1 (M + 1)].
실시예 102: 2-((1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-아미노-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00187
(102)
갓 증류된 THF (4 mL)중의 N-(다이페닐메틸렌)히스티딘 (1-트라이틸) tert-부틸 에스테르 (400 mg, 0.65 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고(아르곤 분위기 하에서) 리튬 비스(트라이메틸실일)아미드 (1.5 mmol, 1.5 mL, THF중의 1.0 M)로 처리하였다. 2-(4-요오도부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인 (401 mg, 1.30 mmol)을 일 분량으로 첨가하고 반응을 50 ℃으로 데우고 8 시간동안 가열하였다. TLC에 의해 완료된 후에, 반응 혼합물은 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3와 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (헵테인중의 50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, 조생성물을 오일로서 수득하였고, 이것을 6N HCl (10 mL)에 재용해시키고 16시간동안 70 ℃로 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (10 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (5 x 10 mL)으로 세척하였다. 수성 층은 농축시켜, 옅은 황백색 고체 생성물 (68 mg, 42%)을 diHCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.30 (dAB, J = 15.9Hz, 1 H), 3.18 (dAB, J = 15.9Hz, 1 H),1.92 - 1.78 (m, 1 H), 1.70 (ddd, J = 14.7, 12.0, 4.2 Hz, 1 H), 1.32 - 1.16 (m, 3 H), 1.16 - 0.99 (m, 1 H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). C10H18BN3O4 에 대한 ESI MS 실측치 m/z [256.2 (M + )].
실시예 103: 2-(4-보로노부틸)피롤리딘-2-카복실산 염화수소산염의 제조
Figure pct00188
(103)
2-(4-보로노부틸)피롤리딘-2-카복실산 염화수소산염은 다이-tert-부틸 피롤리딘-1,2-다이카복실레이트가 단계 1에서 출발 아미노산 유도체로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 102에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.36 - 3.24 (m, 2 H), 2.41 - 2.33 (m, 1 H), 2.08 - 1.70 (m, 5 H), 1.39 - 1.12 (m, 4 H), 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). C9H18BNO4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [216.0 (M + 1)].
실시예 104: 2-아미노-6-보로노-2-아이소부틸헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00189
(104)
2-아미노-6-보로노-2-아이소부틸헥산산 염화수소산염은 tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-4-메틸펜타노에이트가 단계 1에서 출발 아미노산 유도체로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 102에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 1.80 - 1.47 (m, 5 H), 1.29 - 1.15 (m, 3 H), 1.08 - 0.94 (m, 1 H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.58 (t, J = 7.8 Hz, 2 H). C10H22BNO4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [232.1 (M + 1)].
실시예 105: 2-아미노-6-보로노-2-아이소프로필헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00190
(105)
2-아미노-6-보로노-2-아이소부틸헥산산 염화수소산염은 tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-3-메틸뷰타노에이트가 단계 1에서 출발 아미노산 유도체로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 102에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2.08 (7중항, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.78 -1.70 (m, 2 H), 1.31 - 1.15 (m, 3 H), 1.10 - 0.97 (m, 1 H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.61 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). C9H20BNO4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [218.1 (M + 1)].
실시예 106: 2-아미노-2-(4-보로노부틸)숙신산 염화수소산염의 제조
Figure pct00191
(106)
2-아미노-2-(4-보로노부틸)숙신산 염화수소산염은 다이-tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)숙신산염이 단계 1에서 출발 아미노산 유도체로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 102에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3.10 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 18.0 Hz, 1 H [AB 시스템], 1.85 - 1.78 (m, 2 H), 1.37 - 1.32 (m, 3 H), 1.23 - 1.19 (m, 1 H), 0.72 (t, J = 7.0 Hz, 2 H). C8H16BNO6에 대한 ESI MS 실측치 m/z [216.4, (M + 1 - 18) 100%, 198.3 (M + 1 - 2 x 18) 35%, 232.4 (M - 1) 50%, 214.4 (M - 1 - 18) 100%].
실시예 107: 2-아미노-6-보로노-2-((1-아이소프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00192
(107)
메탄올 (1 mL) 중의 tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-옥소에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트 (실시예 16에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조됨) 100mg (0.22 mmol)의 용액을 토스메틸 아이소시안화물 (59 mg, 0.30 mmol)과 이어서 아이소-프로필 아민(59 mg, 85 uL, 1.00 mmol)으로 상온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반한 후에, 증발시키고 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올; 구배 100:1 내지 10:1)에 의해 정제하여, 35 mg의 알킬화 생성물 (백색 고체)를 수득하였고, 이것을 6 N HCl (10 mL)에 재용해시키고 16시간동안 70 ℃까지 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (10 mL)로 희석시키고 다이클로로메테인 (5 x 10 mL)으로 세척하였다. 수성 층은 농축시켜, 2-아미노-6-보로노-2-((1-아이소프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 옅은 황백색 고체 생성물 (20 mg, 26% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.45 (7중항, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.35 (dAB, J = 16.2 Hz, 1 H), 3.21 (dAB, J = 16.2 Hz, 1 H),1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.82 - 1.68 (m, 1 H), 1.38 - 1.20 (m, 3 H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.17- 1.03 (m, 1 H), 0.62 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). C13H24BN3O4에 대한 ESI MS 실측치 m/z [298.2 (M + 1)].
실시예 108: 2-아미노-6-보로노-2-(1-하이드록시프로필)헥산산 염화수소산염의 제조
단계 1: tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)헥스-5-에노에이트
Figure pct00193
질소 분위기하에 있는 동안, THF (80 mL, 0.2 M)중의 (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (5 g, 16.9 mmol)의 교반된 용액을 나트륨 비스(트라이메틸실일)아미드 (18.6 mL, 1.0 M, 1.1 당량)로 -78 ℃에서 조심스럽게 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 4-브로모-부트-1-엔 (2.1 mL, 20.3 mmol, 1.2 당량)을 천천히 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물은 서서히 상온까지 데우고 밤새동안 교반하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 물로 켄치하였다. 그 결과 얻어지는 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (헵테인 중의 1-25% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-헥스-5-에노산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일 (5.6 g, 15.9 mmol, 94%)로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(부트-3-에닐)-5-에틸-2,2-다이페닐옥사졸리딘-4-카복실레이트
Figure pct00194
질소 분위기하에 있는 동안, THF (5 mL, 0.2 M)중의 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-헥스-5-에노산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 1 mmol)의 교반된 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 나트륨 비스(트라이메틸실일)아미드 (2 mL, 1 M, 2 당량)로 조심스럽게 처리하였다. 30분 교반한 후에, 다이에틸 염화 알루미늄(2.4 mL, 1 M, 2.4 당량)을 추가하고 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 프로피온알데히드 (94 ㎕, 1.25 mmol, 1.25 eq)를 용액에 첨가하고 냉각 욕을 제거하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 포화 NH4Cl로 켄치하였다. 그 결과 얻어지는 용액은 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (헵테인중의 1-40% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, 4-부트-3-에닐-5-에틸-2,2-다이페닐-옥사졸리딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (349 mg, 0.86 mmol, 86%)를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 5-에틸-2,2-다이페닐-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)옥사졸리딘-4-카복실레이트
Figure pct00195
다이클로로메테인 (2 mL, 0.3 M)중의 4-부트-3-에닐-5-에틸-2,2-다이페닐-옥사졸리딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (230mg, 0.56mmol)의 용액을 상온에서 클로로트리스 (트라이페닐포스핀)로듐(I) (60mg, 0.065mmol, 10mol%)에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인 (200 ㎕, 1.3 mmol, 2 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응을 물 (3 mL)로 켄치한 후에, 그 결과 얻어지는 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물과 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (헵테인 중의 1-40% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, 5-에틸-2,2-다이페닐-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-부틸]-옥사졸리딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (152 mg, 0.28 mmol, 50%)를 수득하였다.
단계 4: 2-아미노-6-보로노-2-(1-하이드록시프로필)헥산산 염화수소산염
Figure pct00196
(108)
6 N HCl (4 ml) 중의 5-에틸-2,2-다이페닐-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-부틸]-옥사졸리딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (152mg, 0.28 mmol)의 용액을 65 ℃에서 하루동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동하고, 탈이온수 (3 ml) 로 희석시키고 다이클로로메테인 (3 x 4 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 액체 질소에서 냉동시키고 동결건조하여, 2-아미노-6-보로노-2-(1-하이드록시-프로필)-헥산산 염화수소산염을 백색 폼 (20 mg, 0.074 mmol, 27%)으로서 수득하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.80 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1 H), 1.88 - 1.50 (m, 2 H), 1.48 - 0.92 (m, 5 H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.63 (t, J = 7.6 Hz, 2 H).
실시예 109: 2-아미노-6-보로노-2-(하이드록시(피페리딘-4-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00197
(109)
2-아미노-6-보로노-2-(하이드록시(피페리딘-4-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 tert-부틸 4-포름일피페리딘-1-카복실레이트가 단계 2에서 알데히드로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 108에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.80 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.36 - 3.20 (m, 2 H), 2.94 - 2.75 (m, 2 H), 1.98 - 1.34 (m, 7 H), 1.34 - 0.97 (m, 4 H), 0.63 (t, J = 7.6 Hz, 2 H).
실시예 110: 2-아미노-6-보로노-2-(하이드록시(피페리딘-3-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00198
(110)
2-아미노-6-보로노-2-(하이드록시(피페리딘-3-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 tert-부틸 3-포름일피페리딘-1-카복실레이트가 단계 2에서 알데히드로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 108에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 4.05 - 3.70 (m, 1 H), 3.60 - 3.40 (m, 1 H), 3.00 - 2.70 (m, 3 H), 2.70 -1 .60 (m, 7 H), 1.60 - 1.15 (m, 4 H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 2 H).
실시예 111: 2-아미노-2-(4-보로노부틸)-6,6,6-트리플루오로-3-하이드록시헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00199
(111)
2-아미노-2-(4-보로노부틸)-6,6,6-트리플루오로-3-하이드록시헥산산 염화수소산염은 4,4,4-트리플루오로뷰타날이 단계 2에서 알데히드로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 108에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.98 - 3.84 (m, 1 H), 2.50 - 2.12 (m, 2 H), 2.06 - 1.66 (m, 4 H), 1.47 - 1.12 (m, 4 H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 2 H).
실시예 112: 2-아미노-6-보로노-2-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00200
(112)
2-아미노-6-보로노-2-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드는 니코틴알데히드가 단계 2에서 알데히드로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 108에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.84 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 2.06 - 1.86 (m, 1 H), 1.84 - 1.67 (m, 1 H), 1.54 -1.28 (m, 3 H), 1.28 - 1.08 (m, 1 H), 0.74 (t, J = 7.8 Hz, 2 H).
실시예 113: 2-아미노-2-(아제티딘-3-일(하이드록시)메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00201
(113)
2-아미노-2-(아제티딘-3-일(하이드록시)메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드는 tert-부틸 3-포름일아제티딘-1-카복실레이트가 단계 2에서 알데히드로서 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 108에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.07 - 3.78 (m, 4 H), 3.40 - 3.10 (m, 1 H), 1.85 - 1.36 (m, 7 H), 1.32 - 0.92 (m, 4 H), 0.60 (t, J = 7.6 Hz, 2 H).
실시예 114: 5-아미노-6-옥소-6-페닐헥실보론산 염화수소산염의 제조
단계 1: tert-부틸 2-벤조일-2-(다이페닐메틸렌아미노)헥스-5-에노에이트
Figure pct00202
THF (5 mL, 0.2 M)중의 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-헥스-5-에노산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 1mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고, 나트륨 비스(트라이메틸실일)아미드 (2.2 mL, 1.0 M, 2.2 당량)로 5분 이상 적가 처리하고 30분 동안 교반하였다. 벤조일 염화물 (140 ㎕, 1.2 mmol, 1.2 eq)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 상온까지 데우고 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 물 (5 mL)로 켄치하였다. 그 결과 얻어지는 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물과 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (헵테인중의 1-40% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-벤조일-헥스-5-에노산 tert-부틸 에스테르 (477 mg, 1 mmol, 100%)를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 2-벤조일-2-(다이페닐메틸렌아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)헥사노에이트
Figure pct00203
다이클로로메테인 (3 mL, 0.4 M)중의 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-헥스-5-에노산 tert-부틸 에스테르 (530 mg, 1.17 mmol)의 용액을 상온에서 클로로-1,5-사이클로옥타디엔 이리듐 (I) 이합체 (24 mg, 0.036 mmol, 3 mol%)와 1,2-비스(다이페닐 포스피노) 에테인 (28 mg, 0.07 mmol, 6 mol%)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인 (204 ㎕, 1.4 mmol, 1.2 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 용액을 물 (3 mL)로 켄치하였다. 그 결과 얻어지는 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물과 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. MPLC (헵테인중의 1-40% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로, 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-벤조일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-헥산산 tert-부틸 에스테르 (370 mg, 0.64 mmol, 54%)을 수득하였다.
단계 3: 5-아미노-6-옥소-6- 페닐헥실보론산 염화수소산염
Figure pct00204
(114)
6N HCl(6mL) 중의 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-벤조일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-헥산산 tert-부틸 에스터(186mg, 0.32mmol) 용액을 1일 동안 65℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고 탈이온수(5mL)로 희석해서 다이클로로메탄(3 x 5mL)으로 세척했다. 수성층을 액체 질소 중에서 냉동시켜 동결건조시켜서 2-아미노-6-보로노-1-페닐-헥산-1-온(76.5mg, 88%)을 얻었다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.04-7.60(m, 2H), 7.77(tt, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.61(d, J = 7.6Hz, 2H), 5.18(dd, J = 7.5, 4.7Hz, 1H), 2.15-1.82(m, 2H), 1.5-1.2(m, 4H), 0.69(t, J = 7.2Hz, 2H).
실시예 115: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((R)-피롤리딘-2-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00205
(115)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((R)-피롤리딘-2-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 카복실산으로 (R)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고 하기 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 3.52-3.48(m, 1H), 3.21-3.11(m, 2H), 2.35(dd, J = 16.0, 6.0Hz, 1H), 2.19-2.12(m, 2H), 1.96-1.89(m, 1H), 1.85-1.79(m, 2H) 1.70(dt, J = 14.0, 4.0Hz, 1H), 1.60-1.52(m, 1H), 1.29-1.21(m, 3 H), 1.12-1.05(m, 1H), 0.62(t, J = 7.0Hz, 2H). C11H23BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [481.9(2M + 1 - 2 x 18) 2%, 281.6(M + Na+) 5%, 263.6(M + Na+ - 18) 4%, 241.5(M + 1 - 18) 23%, 223.5(M + 1 - 2 x 18) 100%, 257.5(M-1) 8%, 239.5(M-1-18) 100%.].
실시예 116: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00206
단계 1: N-메톡시-N-메틸-3-(피리딘-2-일)프로판아미드
다이클로로메탄(40mL) 중의 3-피리딘-2-일-프로피온산(1.0g, 6.62mmol), DMAP(10mg) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(679g, 7.0mmol)과 EDC(1.34g, 7.0mmol)의 용액을 트라이에틸아민(2.8mL, 20.0mmol)으로 처리했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 이 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출해서 합친 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 30-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 N-메톡시-N-메틸-3-(피리딘-2-일)프로판아미드(1.02g, 78%)을 얻었다. C10H14N2O2의 실측된 ESI MS m/z [195.1(M + 1)].
Figure pct00207
단계 2: 1-(피리딘-2-일)헵트-6-엔-3-온
질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-3-(피리딘-2-일)프로판아미드(1.00g, 5.15mmol) 용액을 0℃까지 냉각하고 적가하면서 4-부텐일마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 16mL, 8.0mmol)로 처리했다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 3시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 결과의 용액을 포화 수성 염화나트륨(100mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출했다. 유기상을 합쳐서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 1-(피리딘-2-일)헵트-6-엔-3-온을 얻었다(828mg, 85%). C12H15NO의 실측된 ESI MS m/z [190.1(M + 1)].
Figure pct00208
단계 3: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)헥스-5-엔아미드
2,2,2-트라이플루오로에탄올(3mL) 중의 1-(피리딘-2-일)헵트-6-엔-3-온(825mg, 4.36mmol)과 암모늄 아세테이트(1.01g, 13.09mmol)의 용액을 아이소사이아나이드(730mg, 0.99mL, 8.80mmol)로 처리했다. 6일 동안 실온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(칼럼의 위에서 조 반응 혼합물을 로딩; 실리카겔, 다이클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 흰색 고체인 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)헥스-5-엔아미드를 얻었다(1.37g, 95 %). C19H29N3O2의 실측된 ESI MS m/z [332.2(M + 1)].
Figure pct00209
단계 6: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드
다이클로로메탄(4mL) 중의 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)헥스-5-엔아미드(810mg, 2.45mmol) 용액을 클로로-1,5-시클로옥타디엔이리듐(I) 다이머(35mg, 2mol%)와 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(42mg, 4mol%)으로 처리했다. 이 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(0.76mL, 5.20mmol)을 적가한 다음, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 유기상을 합쳐서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 후 여과 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 무색 오일인 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드를 얻었다(787mg, 70%). C25H42BN3O4의 실측된 ESI MS m/z [460.3(M + 1)].
Figure pct00210
(116)
단계 7: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)헥산산
2-아미노-6-보로노-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)헥산산을 형성하기 위한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드의 가수분해를 실시예 1, 단계 8에서 제시한 것과 유사한 방식으로 행했다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.50(ddd, J 1 = 6.0Hz, J 2 = 1.5Hz, J 3 = 0.6Hz, 1H), 8.37 (ddd, J 1 = 9.6Hz, J 2 = 7.8Hz, J 3 = 1.8Hz, 1H), 7.81-7.74(m, 2H), 3.22-3.08(m, 1H), 3.03-2.91(m,1H), 2.33-2.18(m, 2H), 1.97-1.72(m, 2H), 1.38-1.06(m, 4H), 0.64(t, J = 7.5Hz, 2H). C13H21BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [281.2(M + 1)].
실시예 117: 2-아미노-6-보로노-2-((1-(3,4-다이클로로벤질)아제티딘-3-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00211
(117)
2-아미노-6-보로노-2-((1-(3,4-다이클로로벤질)아제티딘-3-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 실시예 139에서 제시한 것과 유사한 방식으로 1-Cbz-3-아제티딘아세트산으로부터 제조했다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.55-7.45(m, 2H), 7.29-7.17(m, 1H), 4.17(위-tAB, 2H), 4.12-4.03(m, 1H), 3.91-3.80(m, 1H), 3.14-2.90(m, 2H), 2.23-2.05(m, 2H), 2.01-1.55(m, 3 H), 1.33-1.16(m, 3 H), 1.09-1.01(m, 1H), 0.63(t, J = 7.2Hz, 2H). C17H25BCl2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [385.5(M - 18 + 1)].
실시예 118: 2-아미노-6-보로노-2-((1-(2,4-다이클로로펜에틸)아제티딘-3-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00212
(118)
2-아미노-6-보로노-2-((1-(2,4-다이클로로펜에틸)아제티딘-3-일)메틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 실시예 116에서 제시한 것과 유사한 방식으로 1-Cbz-3-아제티딘아세트산으로부터 제조했다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.55-7.30(m, 3H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.31-3.20(m, 1H), 3.18-2.90(m, 4H), 2.77(t, J = 7.6Hz, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 2.02-1.61(m, 5H), 1.32-1.17(m, 3H), 1.13-1.00(m, 1H), 0.65(t, J = 7.2Hz, 2H). C18H27BCl2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [397.5(M - 18 + 1)].
실시예 119: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(3,4-다이클로로페닐)티오유레이도) 에틸)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00213
(119)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(3-(3,4-다이클로로페닐)티오유레이도)에틸)헥산산 염화수소산염을 단계 1에서 tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)아세테이트를 사용하고 하기 과정을 단계 6과 7에서 사용한 것을 제외하고는 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다: 다이클로로에탄 중의 알데하이드(5.92mmol)와 벤질아민(11.85mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(17.76mmol)로 처리했다. 16시간 후에 반응물을 NaHCO3 5% 용액으로 퀀칭하고 다이클로로메탄으로 추출했다. 유기 추출물을 1M HCl, 포화 수성 염화나트륨으로 연이어 세척하고 MgSO4 위에서 건조시킨 후 농축했다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제해서 피리딘에 용해하여 3,4-다이클로로페닐아이소티오시아네이트(1.5당량)로 처리했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응물을 농축하고 다이클로로메탄에 용해하여 1M HCl, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시킨 후 농축했다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 요소를 얻었고, 이것을 에탄올에 용해하고 Parr 장치를 이용하여 Pd(OH)2/C와 수소로 처리했다. 반응이 완료되었을 때 셀라이트 패드를 통해 촉매를 여과하고, 여과물을 건조될 때까지 농축했다. 결과의 오일을 6N HCl로 처리하고 6시간 동안 100℃까지 가열한 후 실온으로 냉각해서 농축했다. HPLC로 정제하여 아미노-6-보로노-2-(2-(3-(3,4-다이클로로페닐)티오유레이도)에틸)헥산산 염화수소산염을 얻었다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.39(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.01(d, J = 8.4Hz, 1H), 3.67-3.51(m, 2H), 2.28-2.17(m, 1H), 2.05-1.96(m, 1H), 1.84-1.68(m, 2H), 1.35-1.24(m, 3H), 1.14-1.04(m, 1H), 0.62(t, J = 7.0Hz, 2H). C15H22BCl2N3O4S의 실측된 ESI MS m/z [404.5(M - 18 + 1)].
실시예 120: 2-아미노-6-보로노-2-(2-아이소부티르아미도에틸)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00214
(143)
2-아미노-6-보로노-2-(2-아이소부티르아미도에틸)헥산산 염화수소산염을 3,4-다이클로로페닐아이소시아네이트 대신에 아이소부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 119에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 3.22-3.15(m, 2H), 2.32(hept, J = 6.3Hz, 1H), 2.16-08(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.83-1.74(m, 1H), 1.72-1.64(m, 1H), 1.30-1.22(m, 3H), 1.12-1.03(m, 1H), 0.93(d, J = 6.3Hz, 6 H), 0.65(t, J = 7.5Hz, 2H). C12H25BN2O5의 실측된 ESI MS m/z [271.5(M - 18 + 1)].
실시예 121: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00215
(121)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 아민으로 4-(4-클로로페닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.22(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.4Hz, 2H), 3.60-3.47(m, 2H), 3.32-3.20(m, 1H), 3.15-2.95(m, 3H), 2.82-2.70(m, 1H), 2.31-2.18(m, 2H), 2.05-1.65(m, 6H), 1.35-1.15(m, 3H), 1.15-1.01(m, 1H), 0.63(t, J = 7.2Hz, 2H). C19H30BClN2O4의 실측된 ESI MS m/z [397.3(M + 1)].
실시예 122: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00216
(122)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 아민으로 4-(4-클로로벤질)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.20(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.5Hz, 2H), 3.45-3.38(m, 2H), 3.21-3.15(m, 1H), 3.04-2.96(m, 1H), 2.82-2.74(m, 2H), 2.45-2.41(m, 2H), 2.20 -2.14(m, 2H), 1.85-1.68(m, 5 H), 1.35-1.20(m, 5 H), 1.13-1.04(m, 1H), 0.64(t, J = 7.5Hz, 2H). C20H32BClN2O4의 실측된 ESI MS m/z [375.5(M-2 x 18 + 1)].
실시예 123: 2-아미노-2-(아제티딘-3-일메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00217
(123)
2-아미노-2-(아제티딘-3-일메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 카복실산으로 2-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 116에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz)δ 3.63-3.50(m, 1H), 3.08-2.90(m, 3 H), 2.68-2.43(m, 2H), 2.12-1.94(m, 1H), 1.82-1.64(m, 2H), 1.32-1.00(m, 4H), 0.61(t, J = 7.3Hz, 2H). C10H21BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [245.3(M + 1)].
실시예 124: 2-아미노-2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00218
(124)
2-아미노-2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 2에서 할로겐화 알킬로 3-브로모-2-메틸-프로펜을 사용하고 단계 6을 하기 과정에 따라 4-벤질피페리딘을 사용하여 수행한 것을 제외하고는 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다: 케톤(235mg, 0.5mmol), 아민(0.088mL, 0.5mmol) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭시드(0.186mL, 0.63mmol)의 혼합물을 질소하에 실온에서 교반했다. 1시간 후 점성 용액을 무수 에탄올(0.5mL)로 희석했다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(21mg, 0.335mL)를 첨가하고 용액을 1일 동안 교반했다. 물을 교반하면서 첨가하고, 결과의 무기 침전물을 여과해서 에탄올로 세척했다. 다음에, 여과액을 진공에서 농축했다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해하고 여과해서 잔류 무기 고형물을 제거한 후 진공에서 농축했다. 다음에, 생성물을 플래시 크로마토그래피로 여과했다. 수성층을 액체 질소에서 냉동하여 동결건조시켜 무색 폼인 표제 화합물을 얻었다(97mg). 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.28-7.18(m, 2H), 7.18-7.09(m, 3 H), 3.37-3.08(m, 3 H), 3.03-2.70(m, 2H), 2.51-2.26(m, 4H), 1.90-1.57(m, 6 H), 1.44-1.02(m, 8 H),0.64(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+ CI): C21H35BN2O4의 m/z 예상 390.32; 실측 391.2(M + H)+, 373.3(M + H-H2O)+.
실시예 125: 2-아미노-2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00219
(125)
2-아미노-2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-보로노헥산산을 단계 6에서 아민으로 4-벤질피페리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.28-7.18(m, 2H), 7.18-7.08(m, 3 H), 3.50-3.36(m, 2H), 3.24-3.12(m, 1H), 3.08-2.91(m, 1H), 2.89-2.71(m, 2H), 2.56-2.43(m, 2H), 2.23-2.10(m, 2H), 1.89-1.64(m, 5H), 1.43-1.22(m, 5H), 1.19-1.04(m, 1H), 0.66(t, J = 7.2Hz, 2H). C20H33BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [377.3(M + 1)].
실시예 126: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질) 피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00220
(126)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 아민으로 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O,300MHz) δ 7.53(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.27(d, J = 7.8Hz, 2H), 3.50-3.36(m, 2H), 3.27-3.12(m, 1H), 3.07-2.91(m, 1H), 2.90-2.71(m, 2H), 2.61-2.51(m, 2H), 2.22-2.09(m, 2H), 1.90-1.62(m, 5H), 1.45-1.19(m, 5H), 1.17-1.04(m, 1H), 0.67(t, J = 7.2Hz, 2H). C21H32BF3N2O4의 실측된 ESI MS m/z [445.3(M + 1)].
실시예 127: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00221
(127)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 아민으로 4-(4-플루오로벤질)피페리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.09(m, 2H), 6.92(m, 2H), 3.48-3.39(m, 2H), 3.24-3.12(m, 1H), 3.06-2.94(m, 1H), 2.83-2.74(m, 2H), 2.44-2.37(m, 2H), 2.25-2.17(m, 2H), 1.88-1.78(m, 1H), 1.76-1.64(m, 4H), 1.33-1.20(m, 5H), 1.15-1.02(m, 1H), 0.64(t, J = 7.2Hz, 2H). C21H32BF3N2O4의 실측된 ESI MS m/z [395.4(M + 1)].
실시예 128: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00222
(128)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)에틸)헥산산을 단계 6에서 아민으로 4,4-다이메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 3.33-3.19(m, 3H), 3.12-2.94(m, 3H), 2.29-2.20(m, 2H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.80-1.74(m, 1H), 1.53-1.48(m, 4H), 1.33-1.25(m, 3H), 1.16-1.08(m, 1H), 0.89(s, 3H), 0.85(s, 3H), 0.66(t, J = 7.2Hz, 2H). C15H31BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [315.7(M + 1)].
실시예 129: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-프로필피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00223
(129)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-프로필피페리딘-1-일)에틸)헥산산을 단계 6에서 아민으로 4-프로필피페리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 3.49-3.40(m, 2H), 3.24-3.17(m, 1H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.88-2.79(m, 2H), 2.24-2.17(m, 2H), 1.90-1.79(m, 3H), 1.76-1.70(m, 1H), 1.53-1.42(m, 1H), 1.35-1.05(m, 10H), 0.74(t, J = 6.9Hz, 2H), 0.65(t, J = 7.2Hz, 2H). C16H33BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [329.7(M + 1)].
실시예 130: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00224
단계 1: (E)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
건조 THF(200mL, 0.16M) 중의 tert-부틸 3-포르밀-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(8.4g, 32.2mmol) 용액을 한 번에 (에톡시카보닐메틸렌)트라이페닐포스포란(12.8g, 37.0mmol)으로 처리했다. 하룻밤 실온에서 교반한 후 용매를 증발시키고 결과의 잔류물을 에테르에 용해했다. 헵탄을 첨가하고, 침전된 트라이페닐포스핀 옥시드를 여과했다. 여과액을 농축하고 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일인 (E)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트을 얻었다(8.7g, 82%). 1H NMR(CDCl3 ,500MHz) δ 7.21-7.14(m, 2H), 7.14-7.07(m, 2H), 6.74(dd, J 1 = 15.8Hz, J 2 = 4.8Hz ,1H), 5.79(dd, J 1 = 15.8Hz, J 2 = 1.3Hz, 1H), 4.72(d, J = 16.5Hz, 1H), 4.35(d, J = 16.5Hz , 1H), 4.11(qw, J = 14.4Hz, 2H), 3.18(dd, J 1 = 15.8Hz, J 2 = 6.2Hz 1H), 2.84(d, J =15.8Hz, 1H), 1.49(s, 9 H), 1.23(t, J=14.4Hz, 3 H). C19H25NO4의 실측된 ESI MS m/z [354.4(M+23)].
Figure pct00225
단계 2: 3-(2-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로판산의 합성
에탄올(150mL, 0.18M)에 용해한 (E)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(8.7g, 26.3mmol)와 Pd/C(촉매)의 용액을 소기시켜서 공기를 제거한 다음, 벌룬을 통해 수소로 처리했다. 4시간 교반한 후, 3M 수산화나트륨을 첨가해 용액을 pH 11로 조정하고 혼합물을 하룻밤 교반했다. 결과의 용액을 여과, 농축하고 pH 2까지 산성화해서 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축하여 황색 오일(7.7g, 96%)인 3-(2-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로판산을 얻었다. C17H23NO4의 실측된 ESI MS m/z [328.4(M+23)]. 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용했다.
Figure pct00226
단계 3: tert-부틸 3-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소프로필)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
다이클로로메탄(200mL, 0.13M)에 용해한 3-(2-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로판산(7.7g, 25.2mmol) 용액을 격렬히 교반하면서 10분에 걸쳐 세 번으로 나눠서 CDI(6.1g, 37.8mmol)로 처리했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 40분 더 교반하고, N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(3.7g, 37.2mmol)으로 처리해서 하룻밤 교반했다. 결과의 용액을 물, 1M HCl, 1M NaOH, 포화 수성 염화나트륨으로 연속해서 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축하여 황색 오일인 tert-부틸3-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소프로필)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(8.6g, 98%)를 얻었다. LCMS, C19H28N2O4 m/z [371.4(M+23)]. 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용했다.
Figure pct00227
단계 4: tert-부틸 3-(3-옥소헵트-6-엔일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
아르곤 분위기 하에서 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에 마그네슘(1.5g, 62.9mmol)과 I2의 작은 결정과 마그네슘을 덮을 정도의 건조 THF를 넣었다. 혼합물을 색이 없어질 때까지 환류 가열했다(약 10분). THF(100mL)에 용해한 4-브로모-1-부텐(61.7mmol) 용액 약 10%를 한번에 전부 첨가했다. 나머지 용액은 부드럽게 환류하면서 적가했다. 첨가 완료 후, 5분간 가열을 계속했다(거의 모든 Mg가 반응할 때까지). 다음에, 새로 만든 그리냐드 시약을 건조 THF(100mL)에 용해한 tert-부틸3-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소프로필)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(8.6g, 24.7mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용액을 포화 수성 염화암모늄에 부어서 에테르(3x)로 추출했다. 모은 유기 추출물을 MgSO4에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 tert-부틸 3-(3-옥소헵트-6-엔일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(8.0g, 95%)를 얻었다. C21H29NO3의 실측된 ESI MS m/z [366.5(M+23)]. 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용했다.
Figure pct00228
단계 5: tert-부틸3-(3-아세트아미도-3-(tert-부틸카바모일)옥트-7-엔일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
2,2,2-트라이플루오로에탄올(3mL, 1.9M)에 용해한 tert-부틸 3-(3-옥소헵트-6-엔일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(2.0g, 5.8mmol)와 t-부틸아이소니트릴(2.7mL, 23.3mmol)과 암모늄 아세테이트(2.7g, 34.8mmol)의 용액을 박층 크로마토그래피(TLC)가 출발 케톤이 소모되었음을 나타낼 때까지 실온에서 교반했다. 일단 완료된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M HCl로 퀀칭하여 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 2M HCl과 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하고, MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일인 tert-부틸 3-(3-아세트아미도-3-(tert-부틸카바모일)옥트-7-엔일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.5g, 53%)를 얻었다. C28H43N3O4의 실측된 ESI MS m/z [508.6(M+23)].
Figure pct00229
단계 6: tert-부틸 3-(3-아세트아미도-3-(tert-부틸카바모일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헵틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
아르곤 분위기 하에서 건조 다이클로로메탄(20mL)에 용해한 비스(1,5-다이시클로옥타디엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(54mg, 3% mol)와 다이페닐포스피노에탄(64mg, 6% mol)과 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.5mL, 10.7mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 건조 다이클로로메탄(20mL)에 용해한 tert-부틸 3-(3-아세트아미도-3-(tert-부틸카바모일)옥트-7-엔일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.5g, 2.67mmol)의 두 번째 용액을 한번에 첨가했다. 4H LCMS가 모든 출발 올레핀이 소비되었음을 나타낸 후, 반응물을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하고, MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20-35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일(1.5g, 93%)인 tert-부틸 3-(3-아세트아미도-3-(tert-부틸카바모일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헵틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 얻었다. C34H56BN3O6의 실측된 ESI MS m/z [614.7(M+1), 633.7(M+23)].
Figure pct00230
단계 7: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드의 합성
에틸 아세테이트에 용해한 tert-부틸 3-(3-아세트아미도-3-(tert-부틸카바모일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헵틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 용액을 에틸 아세테이트에 용해한 HCl(g) 용액(약 2M)으로 처리했다. 30분 교반한 후, 반응물을 건조될 때까지 농축하고, 조 염화수소산염 생성물을 더 정제하지 않고 사용했다.
Figure pct00231
단계 8: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드의 합성
다이클로로메탄에 용해한 아세트알데하이드(0.06mL, 1.1mmol)와 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(0.51g, 1.0mmol)의 용액을 1시간 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.63g, 3mmol)로 처리했다. 하룻밤 교반한 후, 반응물을 5% 수성 NaHCO3(W/V)로 퀀칭하고 다이클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 1M HCl, 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하고, MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 크로마토그래피(클로로포름 중 1% 메탄올)로 정제하여 오일(0.45g, 83%)로서 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드를 얻었다. C31H52BN3O4의 실측된 ESI MS m/z [b.e.542.7(M+1)].
Figure pct00232
(130)
단계 9: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산의 합성
6N HCl에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(0.108g, 0.2mmol) 용액을 16시간 환류 가열하고 실온으로 냉각하고 건조될 때까지 농축했다. 예비 HPLC(0.1% 트라이플루오로아세트산이 첨가된 20% 아세토니트릴 수용액)로 정제하여 흰색 고체인 2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산(90mg, 83%)을 얻었다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.32-7.10(m, 4H), 4.51-4.38(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 3.83-3.78(m, 0.5H), 3.70-3.64(m, 0.5H), 3.33-3.08(m, 3H), 3.03-2.85(m, 1H), 2.02-1.62(m, 5.5H), 1.50-1.38(m, 0.5H), 1.35-1.20(m, 6H), 1.17-1.05(m, 1H), 0.70-0.60(m, 2H). C19H31BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [345.4(M + 1-18), 327.4(M+1-2x18)].
실시예 131: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00233
(131)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 7과 8을 생략한 것을 제외하면 실시예 130에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.29-7.13(m, 4H), 4.33(bs, 2H), 3.59-3.50(m, 1H), 3.18(dd, J 1 = 17.6Hz, J 2 = 5.3Hz, 1H), 2.87(dd, J 1 = 17.6Hz, J 2 = 10.6Hz, 1H), 2.12-1.74(m, 6H), 1.41-1.30(m, 3H), 1.22-1.13(m, 1H), 0.69 (t, J = 7.2Hz, 2H). C17H27BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [335.4(M+1), 317.4(M+1-18)].
실시예 132: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00234
(132)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 8에서 알데하이드로서 4-클로로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 130에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.47-7.06(m, 8H), 4.45-4.11(m, 4H), 3.83-3.64(m, 1H), 3.32 -3.20(m, 1H), 3.07-2.90(m, 1H), 2.05-1.40(m, 6H), 1.39-1.21(m, 3H), 1.22-1.06(m, 1H), 0.71-0.60(m, 2H). C24H32BClN2O4의 실측된 ESI MS m/z [441.4/443.5 (M+1-18)].
실시예 133: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-아이소펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00235
(156)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-아이소펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 8에서 알데하이드로서 아이소발레르알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 130에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.34-7.10(m, 4H), 4.50-4.38(m, 1H), 4.31-4.18(m, 1H), 3.82-3.75(m, 0.5H), 3.70-3.62(m, 0.5H), 3.28-2.85(m, 4H), 2.00-1.41(m, 9H), 1.35-1.20(m, 3H), 1.18-1.06(m, 1H), 0.86-0.75(m, 6H), 0.70-0.60(m, 2H). C22H37BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [427.2(M+23), 387.5(M+1-18)].
실시예 134: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-(시클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00236
(134)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-(시클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 8에서 알데하이드로서 시클로헥산알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 130에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.35-7.07(m, 4H), 4.50-4.10(m, 2H), 3.85-3.64(m, 1H), 3.30 -3.12(m, 1H), 3.08-2.80(m, 3H), 2.05-1.42(m, 12H), 1.37-1.05(m, 7H), 1.05-0.88(m, 2H), 0.70-0.60(m, 2H). C24H39BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [431.6(M + 1), 413.6(M+1-18)].
실시예 135: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-아이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00237
(135)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(2-아이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 8에서 알데하이드로서 아이소부티르알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 130에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.36-7.05(m, 4H), 4.52-4.12(m, 2H), 3.83-3.65(m, 1H), 3.30-3.15(m, 1H), 3.08-2.81(m, 3H), 2.15-1.96(m, 3.5H), 1.90-1.70(m, 3H), 1.53-1.45(m, 0.5H), 1.35-1.27(m, 3H), 1.18-1.07(m, 1H), 1.01-0.85(m, 6H), 0.70-0.60(m, 2H). C21H35BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [391.5(M + 1), 373.5(M+1-18)].
실시예 136: 6-보로노-2-(3-(3,4-다이클로로벤질아미노)프로필)-2-(메틸아미노)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00238
단계 1: tert-부틸 4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부틸카바메이트의 합성
아르곤 분위기 하에서 다이클로로메탄(280mL, 0.35M)에 용해한 4-(tert-부톡시카보닐아미노)부탄산(20g, 0.098mol)의 실온 용액을 CDI(17.6g, 0.108mol)로 처리했다. 1.5시간 후 O,N-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(10.6g; 0.108mol)을 첨가하고, 결과의 용액을 하룻밤 교반했다. 혼합물을 분리깔대기에 넣어 다이클로로메탄(220mL)으로 희석하고 2M HCl(2x), 1M NaOH 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축하여 tert-부틸 4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부틸카바메이트(23.8g, 98%)를 얻었다. C11H22N2O4의 실측된 ESI MS m/z [269.4(M + Na+)].
Figure pct00239
단계 2: tert-부틸 4-옥소옥트-7-엔일카바메이트의 합성
질소 분위기 하에 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에 마그네슘(3.95g, 0.162 mol), I2의 작은 결정과 마그네슘을 덮을 정도의 건조 THF를 넣었다. 혼합물을 색이 없어질 때까지 환류 가열했다(약 10분). 다음에, 건조 THF(70mL)에 용해한 4-브로모-1-부텐(16.4mL, 0.162mmol) 용액을 첨가하고 10분간 가열을 계속했다. 실온으로 냉각시킨 후, 새로 만든 그리냐드 시약을 건조 THF(100mL)에 용해한 tert-부틸 4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부틸카바메이트(10g, 0.041mol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후 용액을 포화 수성 염화암모늄(70mL)에 부어서 에테르(2x)로 추출했다. 유기 추출물을 모아서 1.0M 수성 HCl과 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 15-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 tert-부틸 4-옥소옥트-7-엔일카바메이트(6.04g, 62%)를 얻었다. C13H23NO3의 실측된 ESI MS m/z [264.3(M+Na+)].
Figure pct00240
단계 3: tert-부틸 4-(tert-부틸카바모일)-4-(N-메틸아세트아미도)옥트-7-엔일카바메이트의 합성
2,2,2-트라이플루오로에탄올(2mL)에 용해한 tert-부틸 4-옥소옥트-7-엔일카바메이트(300mg; 1.24mmol)과 메틸암모늄 아세테이트(680mg, 7.46mmol)의 용액을 tert-부틸 아이소사이아나이드(0.56mL, 5.0mmol)로 처리하고 5일 동안 실온에서 교반했다. 에틸 아세테이트(5mL)와 2M 수성 HCl(2mL)을 첨가하고 용액을 3시간 더 세게 교반했다. 상들을 분리하고, 유기상을 물과 포화 수성 염화나트륨을 연속하여 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 조 점성 황색 오일 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 2% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 4-(tert-부틸카바모일)-4-(N-메틸아세트아미도)옥트-7-엔일카바메이트(130mg, 26%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 500MHz) δ 5.81-5.73(m, 1H), 5.40(s, 1H), 5.05-4.96(m, 2H), 4.62 (bs, 1H), 3.15-3.09(m, 2H), 3.01(s, 3H) 2.17-2.12(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.04-1.94(m, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.38-1.34(m, 2H), 1.32(s, 9H). C21H39N3O4의 실측된 ESI MS m/z [420.5(M+Na+), 442.4(M+HCOO-), 396.6(M-1)].
Figure pct00241
단계 4: tert-부틸 4-(tert-부틸카바모일)-4-(N-메틸아세트아미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)옥틸카바메이트의 합성
아르곤 분위기 하에서 다이클로로메탄(1mL)에 용해한 비스(1,5-다이시클로옥타디엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(6mg; 0.009mmol)와 다이페닐포스피노에탄(7mg, 0.018 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.174mL, 1.2mmol)으로 처리했다. 30분 교반한 후, 다이클로로메탄(4mL)에 용해한 tert-부틸 4-(tert-부틸카바모일)-4-(N-메틸아세트아미도)옥트-7-엔일카바메이트(120mg, 0.3mmol) 용액을 첨가하고, 용액을 16시간 더 교반했다. 다이클로로메탄(10mL)을 첨가하고, 용액을 물과 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 3% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 4-(tert-부틸카바모일)-4-(N-메틸아세트아미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)옥틸카바메이트(142mg, 90%)를 얻었다. C27H52BN3O6의 실측된 ESI MS m/z [548.7(M+Na+), 526.7(M+1), 570.8(M+HCOO-), 524.6(M-1)].
Figure pct00242
단계 5: 에틸 2-(3-아미노프로필)-2-(N-메틸아세트아미도)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트 염화수소산염의 합성
에틸 아세테이트(2mL)에 용해한 tert-부틸 4-(tert-부틸카바모일)-4-(N-메틸아세트아미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)옥틸카바메이트(140mg, 0.266mmol) 용액을 무수 HCl(에틸 아세테이트 중 2N, 10mL)로 처리하고 실온에서 교반했다. 30분 후 용액을 농축해서 흰색 고체인 조 에틸 2-(3-아미노프로필)-2-(N-메틸아세트아미도)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트 염화수소산염(130mg)을 얻었다. C20H39BN2O5의 실측된 ESI MS m/z [399.5(M+1)]. 이 물질을 더 정제하지 않고 사용했다.
Figure pct00243
단계 6: 에틸 2-(3-(3,4-다이클로로벤질아미노)프로필)-2-(N-메틸아세트아미도)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트 염화수소산염의 합성
다이클로로메탄(3mL)에 용해한 3,4-다이클로로벤즈알데하이드(55mg, 0.31mmol)와 에틸 2-(3-아미노프로필)-2-(N-메틸아세트아미도)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트 염화수소산염(120mg, 0.26mmol)의 용액을 실온에서 교반했다. 30분 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(138mg, 0.65mmol)를 한번에 첨가해서 하룻밤 교반을 계속했다. 일단 완료된 후, 용액을 다이클로로메탄(10mL)으로 희석하고 수성 5% NaHCO3(W/V, 5mL)로 퀀칭하고 30분간 세게 교반했다. 층들을 분리하고, 유기상을 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 2-20% 메탄올)로 정제하여 에틸2-(3-(3,4-다이클로로벤질아미노)프로필)-2-(N-메틸아세트아미도)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(78mg)를 얻었다. C27H43BCl2N2O5의 실측된 ESI MS m/z [557.6/559.6(M+1)].
Figure pct00244
(136)
단계 7: 6-보로노-2-(3-(3,4-다이클로로벤질아미노)프로필)-2-(메틸아미노)헥산산 디하이드로클로라이드의 합성
수성 6M HCl에 용해한 에틸 2-(3-(3,4-다이클로로벤질아미노)프로필)-2-(N-메틸아세트아미도)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(76mg) 용액을 16시간 환류 가열하고 건조될 때까지 농축해서 예비 HPLC로 정제했다. 결과의 잔류물을 2N HCl에 다시 용해해서 증발시켜 6-보로노-2-(3-(3,4-다이클로로벤질아미노)프로필)-2-(메틸아미노)헥산산 디하이드로클로라이드(19mg, 12% - 3단계)을 얻었다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.55(bs, 1H), 7.51(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.5Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.02(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 1.91-1.68(m, 5H), 1.60-1.49(m, 1H), 1.38-1.29(m, 2H), 1.28-1.19(m, 1H), 1.14-1.04(m, 1H), 0.70(t, J = 7.2Hz, 2H). C17H27BCl2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [405.4/407.4(M + 1)].
실시예 137: 6-보로노-2-(메틸아미노)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00245
단계 1: tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)헥스-5-엔오에이트의 제조
아르곤 분위기 하에서 새로 증류된 THF(50mL)에 용해한 N-(다이페닐메틸렌)글리신 tert-부틸 에스터(6.30g, 21.33mmol)와 4-브로모-부텐(3.45g, 25.56mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 나트륨비스(트라이메틸실릴)아미드(23.4mL, THF 중 1.0M)로 처리했다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온으로 가온하고 16시간 교반해서 0℃로 냉각시킨 다음, 에틸에테르로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3와 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. MPLC(8 CV 이상 헵탄 중 1-25% 에틸 아세테이트)로 빨리 정제하여 무색 오일인 생성물 tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)헥스-5-엔오에이트(7.00g, 94%)를 얻었다. Rf 0.50(헵탄 중 30% 에틸 아세테이트).
Figure pct00246
단계 2: tert-부틸2-(다이페닐메틸렌아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부틸)헥스-5-엔오에이트의 제조
아르곤 분위기 하에서 새로 증류된 THF(50mL)에 용해한 tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)헥스-5-엔오에이트(7.00g, 20.06mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고 나트륨비스(트라이메틸실릴)아미드(60mL, THF 중 1.0M)로 처리했다. 10분간 교반한 후, 2-(4-요도부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(12.4g, 40.0mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하여 16시간 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 에틸에테르로 희석하고 포화 수성 NaHCO3와 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척한 다음, MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. MPLC(6 CV에 걸쳐 0.5% 트라이에틸아민을 첨가한 헵탄 중 1-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부틸)헥스-5-엔오에이트(8.50g, 80%)를 얻었다. Rf 0.55(헵탄 중 30% 에틸 아세테이트). C33H46BNO4의 실측된 ESI MS m/z [532.5(M + 1)].
Figure pct00247
단계 3: tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부틸)헥스-5-엔오에이트의 제조
다이에틸에테르(25mL) 중의 tert-부틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부틸)헥스-5-엔오에이트(5.31g, 10.0mmol) 용액을 1N HCl(25mL)로 처리했다. 4시간 교반한 후 중탄산나트륨(8.4g, 0.1mol)과 다이-tert-부틸 카보네이트(2.40g, 11.0mmol)를 순차적으로 첨가했다. 16시간 후 층들을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출했다. 모은 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. MPLC(8 CV 이상 헵탄 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일(3.64g, 78%)인 tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부틸)헥스-5-엔오에이트를 얻었다. Rf 0.55(헵탄 중 30% 에틸 아세테이트); C25H46BNO6의 실측된 ESI MS m/z [468.3(M + 1)].
Figure pct00248
단계 5: tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부틸)헥스-5-엔오에이트의 제조
아르곤 분위기 하에서 새로 증류된 THF(5mL)에 용해한 tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부틸)헥스-5-엔오에이트(1.35g, 2.89mmol) 용액을 0℃까지 냉각시키고 아르곤 하에서 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(6mL, THF 중 1.0M)로 처리했다. 10분간 교반한 후, 요도메탄(2.04g, 14.4mmol)을 첨가하고 반응물을 실온까지 가온해서 16시간 교반했다. TLC에 의해 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 에틸에테르로 희석하고 포화 수성 NaCl로 세척한 다음, MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. MPLC(8 CV에 걸쳐 0.5% 트라이에틸아민을 첨가한 헥산 중 1-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부틸)헥스-5-엔오에이트(1.27g, 91%)를 얻었다. Rf 0.35(헵탄 중 20% 에틸 아세테이트). C26H48BNO6의 실측된 ESI MS m/z [482.3(M + 1)].
Figure pct00249
단계 6: tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2-(3-옥소프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트의 제조
다이클로로메탄(30mL)에 용해한 tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부틸)헥스-5-엔오에이트(1.10g, 2.29mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시키고 엷은 청회색이 나타날 때까지 오존으로 처리했다. TLC가 출발 물질의 부재를 나타낸 후, 오존 유입관을 질소로 대체해서 20분간 질소를 용액에 버블링하여 어떤 과잉의 오존을 제거했다. 트라이페닐포스핀(1.50g, 5.72mmol, 2.5 당량)을 한번에 첨가하고 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 용액을 농축하고 MPLC(헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2-(3-옥소프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트를 얻었다. Rf 0.40(헵탄 중 30% 에틸 아세테이트). C25H46BNO7의 실측된 ESI MS m/z [484.3(M + 1)].
Figure pct00250
단계 6: tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트의 제조
1,2-다이클로로에탄(2mL)에 용해한 tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2-(3-옥소프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(193mg, 0.40mmol, 1.0 당량)과 피롤리딘(43mg, 0.60mmol, 1.5 당량)의 용액을 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(168mg, 0.80mmol)로 한번에 처리했다. 하룻밤 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(1mL)로 퀀칭하고 5분 더 교반했다. 결과의 혼합물을 분리 깔대기에 넣어 포화 수성 NaCl(5mL)로 희석해서 다이클로로메탄(2 x 10mL)으로 추출했다. 유기층을 MgSO4에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. 클로로포름 중 구배 1-10% 메탄올로 용출하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일인 tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(186mg, 88%)를 얻었다. Rf 0.35(다이클로로메탄 중 10% 메탄올). C29H55BN2O6의 실측된 ESI MS m/z [539.4(M + 1)].
Figure pct00251
(137)
단계 7: 6-보로노-2-(메틸아미노)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
6N 염산(5mL)에 용해한 tert-부틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(183mg, 0.33mmol) 용액을 하룻밤 95℃에서 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 탈이온수(5mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3x)으로 세척했다. 수성층을 액체 질소 중에서 냉동하여 동결건조시켜서 무색 폼(81mg, 80%)인 6-보로노-2-(메틸아미노)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.55-3.45(m, 2H), 3.14-3.05(m, 2H), 2.98-2.87(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.03-1.92(m, 2H), 1.92-1.76(m, 6H), 1.76-1.64(m, 1H), 1.62-1.48(m, 1H), 1.36-1.14(m, 3H), 1.14-0.98(m, 1H), 0.64(t, J = 7.2Hz, 2H). C14H29BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [301.2(M + 1)].
실시예 138: 6-보로노-2-(3-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일아미노)프로필)-2-(메 틸아미 노) 헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00252
(138)
6-보로노-2-(3-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일아미노)프로필)-2-(메틸아미노)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 아민으로서 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용한 것을 제외하면 실시예 137에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.15-7.04(m, 4H), 3.94-3.82(m, 1H), 3.25-3.16(m, 2H), 3.11-2.80(m, 4H), 2.47(s, 3H), 1.89-1.40(m, 6H), 1.27-1.07(m, 3H), 1.07-0.92(m, 1H), 0.58 (t, J = 7.5Hz, 2H). C19H31BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [363.3(M + 1)].
실시예 139: 6-보로노-2-(3-(4-클로로벤질아미노)프로필)-2-(메틸아미노)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00253
(139)
6-보로노-2-(3-(4-클로로벤질아미노)프로필)-2-(메틸아미노)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 아민으로서 4-클로로벤질아민을 사용한 것을 제외하면 실시예 137에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.32-7.18(m, 4H), 4.01(s, 2H), 2.90(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1.84-1.38(m, 6H), 1.28-1.04(m, 3H), 1.04-0.92(m, 1H), 0.56(t, J = 7.5Hz, 2H). C17H28BClN2O4의 실측된 ESI MS m/z [371.2(M + 1)].
실시예 140: 2-아미노-6-보로노-2-(3-(2,4-다이클로로펜에틸아미노)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00254
단계 1: tert-부틸 4-아세트아미도-4-(tert-부틸카바모일)옥트-7-엔일카바메이트의 합성
2,2,2-트라이플루오로에탄올(7mL)에 용해한 tert-부틸 4-옥소옥트-7-엔일카바메이트(실시예 159, 2.17g, 8.99mmol)와 암모늄 아세테이트(4.16g, 53.9mmol)의 용액을 tert-부틸 아이소사이아나이드(4.1mL, 35.9mmol)로 처리하고 3일 동안 실온에서 교반했다. 에틸 아세테이트(15mL)와 2M 수성 HCl(10mL)을 첨가하고, 용액을 3시간 더 세게 교반했다. 상들을 분리하고, 유기상을 물과 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척한 다음, MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 조 점성 황색 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-아세트아미도-4-(tert-부틸카바모일)옥트-7-엔일카바메이트(2.27g, 66%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 500MHz) δ 6.97(s, 1H), 5.79-5.70(m, 1H), 5.56(s, 1H), 4.99-4.92(m, 2H), 4.55(bs, 1H), 3.08-3.06(m, 2H), 2.78-2.67(m, 2H), 2.03-1.93(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.84-1.76(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.38-1.34(m, 2H), 1.36(s, 9H), 1.29-1.24(m, 2H), C20H37N3O4의 실측된 ESI MS m/z [406.5(M + Na+), 384.6(M+1), 382.5(M-1)].
Figure pct00255
단계 2: tert-부틸 4-아세트아미도-4-(tert-부틸카바모일)옥트-7-엔일카바메이트의 합성
아르곤 분위기 하에서 다이클로로메탄(3mL)에 용해한 비스(1,5-다이시클로옥타디엔)다이이리듐(I)다이클로라이드(26.2mg;0.039mmol)와 다이페닐포스피노에탄(31mg, 0.078 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.76mL, 5.2mmol)으로 처리했다. 30분 교반한 후, 다이클로로메탄(15mL)에 용해한 tert-부틸 4-아세트아미도-4-(tert-부틸카바모일)옥트-7-엔일카바메이트(500mg, 1.3mmol) 용액을 첨가하고, 용액을 16시간 더 교반했다. 다이클로로메탄(20mL)을 첨가하고, 용액을 물과 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 3% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 4-아세트아미도-4-(tert-부틸카바모일)옥트-7-엔일카바메이트(530mg, 80%)를 얻었다. C26H50BN3O6의 실측된 ESI MS m/z [534.6(M+Na+), 512.6(M+1), 510.5(M-1)].
Figure pct00256
단계 3: 2-아세트아미도-2-(3-아미노프로필)-N-tert-부틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드의 합성
에틸 아세테이트(5mL)에 용해한 tert-부틸 4-아세트아미도-4-(tert-부틸카바모일)옥트-7-엔일카바메이트(530mg, 1.04mmol) 용액을 무수 HCl(에틸 아세테이트 중 2N, 15mL)로 처리하고 실온에서 교반했다. 30분 후 용액을 농축하여 흰색 고체(459mg, 99%)인 조 2-아세트아미도-2-(3-아미노프로필)-N-tert-부틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드 염화수소산염을 얻었다. C21H42BN3O4의 실측된 ESI MS m/z [434.6(M+Na+), 412.6(M+1), 410.5(M-1)]. 이 물질을 더 정제하지 않고 사용했다.
Figure pct00257
단계 4: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(3-(2,4-다이클로로펜에틸아미노)프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드의 합성
다이클로로메탄(5mL)에 용해한 (2,4-다이클로로페닐)아세트알데하이드(0.8mmol)와 2-아세트아미도-2-(3-아미노프로필)-N-tert-부틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드 염화수소산염(260mg, 0.58mmol)의 용액을 실온에서 교반했다. 30분 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(310mg, 1.45mmol)를 한번에 첨가하고 하룻밤 교반을 계속했다. 일단 완료된 후, 용액을 다이클로로메탄(10mL)으로 희석하고 수성 5% NaHCO3(W/V, 5mL)로 퀀칭하고 30분간 세게 교반했다. 층들을 분리하고, 유기층을 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 1-20% 메탄올)로 정제하여 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(3-(2,4-다이클로로펜에틸아미노)프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(140mg,47%)를 얻었다. C29H48BCl2N3O4의 실측된 ESI MS m/z [584.6/586.6(M+1)].
Figure pct00258
(140)
단계 5: 2-아미노-6-보로노-2-(3-(2,4-다이클로로펜에틸아미노)프로필)헥산산의 합성
수성 6M HCl에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(3-(2,4-다이클로로펜에틸아미노)프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(140mg) 용액을 16시간 동안 환류 가열하고 건조될 때까지 농축해서 예비 HPLC로 정제했다. 잔류물을 2N HCl에 다시 용해하고 증발시켜 2-아미노-6-보로노-2-(3-(2,4-다이클로로펜에틸아미노)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드(110mg, 98%)을 얻었다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.45(bs, 1H), 7.23(bs, 2H), 3.19(t, J = 7.5Hz, 2H), 3.06 -2.95(m, 4H), 1.91-1.71(m, 5H), 1.60-1.49(m, 1H), 1.34-1.25(m, 3H), 1.17-1.08(m, 1H), 0.69(t, J = 7.2Hz, 2H). C17H27BCl2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [387.5/389.4(M + 1- 18)].
실시예 141: 2-아미노-6-보로노-2-(3-(3,4-다이클로로벤질아미노)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00259
(141)
2-아미노-6-보로노-2-(3-(3,4-다이클로로벤질아미노)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 4에서 알데하이드로서 3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 140에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.57-7.48(m, 2H), 7.30-7.26(m, 1H), 4.11(s, 2H), 3.00(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.90-1.68(m, 5H), 1.63-1.51(m, 1H), 1.35-1.25(m, 3H), 1.17-1.09(m, 1H), 0.69(t, J = 7.2Hz, 2H). C16H25BCl2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [391.4/393.4(M + 1)].
실시예 142: 2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00260
(142)
2-아미노-6-보로노-2-(2-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 4-(4-클로로벤질)피페리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 16에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.20(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.5Hz, 2H), 3.45-3.38(m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.04-2.96(m, 1H), 2.82-2.74(m, 2H), 2.45-2.41(m, 2H), 2.20-2.14(m, 2H), 1.85-1.68(m, 5H), 1.35-1.20(m, 5H), 1.13-1.04(m, 1H), 0.64(t, J = 7.5Hz, 2H). C20H32BClN2O4의 실측된 ESI MS m/z [375.5(M-2x18 + 1)].
실시예 143: 2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-피롤리딘-2-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00261
(143)
2-아미노-6-보로노-2-(2-((S)-피롤리딘-2-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 카복실산으로서 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 130에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.48-3.36(m, 1H), 3.23-3.10(m, 2H), 2.19-2.04(m, 1H), 2.00-1.45(m, 9H), 1.37-1.21(m, 3H), 1.19-1.03(m, 1H), 0.64(t, J = 7.5Hz, 2H). C12H25BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [273.2(M + 1), 255.2(M+1-18)].
실시예 144: 6-보로노-2-(메틸아미노)- 2-(2-((S)-피롤리딘-2-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00262
(167)
6-보로노-2-(메틸아미노)-2-(2-((S)-피롤리딘-2-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 카복실산으로서 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산를 사용하고 단계 5에서 암모늄 아세테이트 대신에 메틸암모늄 아세테이트를 사용한 것을 제외하면 실시예 130에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.48 -3.34(m, 1H), 3.23-3.10(m, 2H), 2.52(bs, 3H), 2.18-2.04(m, 1H), 2.00-1.70(m, 6H), 1.70-1.40(m, 3H), 1.37-1.16(m, 3H), 1.14-0.97(m, 1H), 0.63(t, J = 7.2Hz, 2H). C13H27BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [287.3(M+1), 269.3(M+1-18)].
실시예 145: 6-보로노-2-(4-클로로벤질아미노)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00263
단계 1: 에틸 2-(4- 클로로벤질아미노 )-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 헥산오에이트의 제조
1,2-다이클로로에탄(1mL) 중 에틸 2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(119mg, 0.42mmol) 용액을 4-클로로벤즈알데하이드(89mg, 0.63mmol)로 처리했다. 10분간 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(230mg, 1.05mmol)를 첨가하고 18시간 동안 교반을 계속했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨과 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 농축했다. 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중 4-32% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-(4-클로로벤질아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(59mg, 34%)를 얻었다. Rf 0.28(헵탄 중 20% 에틸 아세테이트) 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.29-7.25(m, 4H), 4.21(q, J = 7.7Hz, 2H), 3.78, 3.58(ABq, J AB = 13.2Hz, 2H), 3.20(t, J = 7.0Hz, 1H), 1.80-1.57(m, 2H), 1.42-1.34(m, 4H), 1.30-1.21(m, 15H), 0.77(t, J = 7.0Hz, 2H). C21H33B1Cl1N1O4의 실측된 ESI MS m/z [410.1(M+1)].
Figure pct00264
(145)
단계 2: 6-보로노-2-(4-클로로벤질아미노)헥산산 염화수소산염의 제조
수성 6M HCl에 용해한 에틸 2-(4-클로로벤질아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(59mg) 용액을 16시간 환류 가열하고 건조될 때까지 농축해서 예비 HPLC로 정제했다. 잔류물을 2N HCl에 다시 용해하고 증발시켜 6-보로노-2-(4-클로로벤질아미노)헥산산 염화수소산염(36mg, 83%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 7.56-7.46(m, 4H), 4.23(s, 2H), 4.09-3.98(m, 1H), 2.02-1.91(m, 2H), 1.52-1.37(m, 4H), 0.81(t, J = 7.0Hz, 2H). C13H19B1Cl1N1O4의 실측된 ESI MS m/z [300.2(M+1)].
실시예 146: 6-보로노-2-(메틸아미노)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00265
단계 1: 에틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트의 제조
THF(2.7mL)에 용해한 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(104mg, 0.27mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 요오드화메틸(0.084mL,1.35mmol)과 NaHMDS(0.41mL, THF 1M 용액, 0.41mmol)로 처리했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 요오드화 메틸(0.042mL, 0.77mmol)을 더 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 35℃까지 가온했다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(2mL)으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, MgSO4에서 건조하고 농축했다. 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중 5-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(59mg, 55%)를 얻었다. Rf 0.34(헵탄 중 20% 에틸 아세테이트). 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 4.72-4.68, 4.43-4.38(m, 1H, 로타머), 4.15(q, J = 7.3Hz, 2H), 2.81, 2.77(s, 3H, 로타머), 1.87-1.61(m, 2H), 1.53-1.23(m, 28H), 0.78(t, J = 7.3Hz, 2H). C20H38B1N1O6의 실측된 ESI MS m/z [400.5(M+1)].
Figure pct00266
(169)
단계 2: 6-보로노-2-(메틸아미노)헥산산의 제조
수성 6M HCl 중의 에틸 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산오에이트(59mg) 용액을 16시간 환류 가열하고 건조될 때까지 농축해서 예비 HPLC로 정제했다. 잔류물을 2N HCl에 다시 용해하고 증발시켜 흰색 고체인 6-보로노-2-(메틸아미노)헥산산(24mg, 72%)을 얻었다. 1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 3.94(t, J = 5.9Hz), 2.72(s, 3H), 1.45-1.34(m, 4H), 0.81 (t, J = 7.0Hz, 2H). C7H16B1N1O4의 실측된 ESI MS m/z [190.0(M+1)].
실시예 147: 2-아미노-6-보로노-2-(3-(피페리딘-1-일)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00267
(170)
2-아미노-6-보로노-2-(3-(피페리딘-1-일)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 5를 생략하고 단계 6에서 아민으로서 피페리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 137에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 3.60-3.49(m, 2H), 3.24-2.93(m, 4H), 1.99-1.79(m, 10H), 1.45-1.29(m, 6H), 0.83(t, J = 6.6Hz, 2H). C14H29B1N2O4의 실측된 ESI MS m/z [301.10(M+1)].
실시예 148: 6-보로노-2-(메틸아미노)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00268
(148)
6-보로노-2-(메틸아미노)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로필)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 아민으로서 피페리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 137에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.37(d, J = 13.2Hz, 2H), 2.98(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.79(t, J = 12.5Hz. 2H), 2.49(s, 3H), 1.83-1.39(m, 10H). 1.35-1.01(m, 6H), 0.67(t, J = 7.7Hz, 2H). C15H31B1N2O4의 실측된 ESI MS m/z [315.4(M+1)].
실시예 149: 6-보로노-2-(메틸아미노)-2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)헥산산디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00269
(149)
6-보로노-2-(메틸아미노)-2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 알킬화제로서 요오드화 알릴을 사용하고 단계 6에서 아민으로서 피페리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 137에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.48(br t, J = 12.1Hz), 3.22-3.11(m, 1H), 3.03-2.76(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.23-2.03(m, 2H), 1.85-1.51(m, 8H), 1.40-1.03(m, 6H), 0.67 (t, J = 7.7Hz, 2H). C14H29B1N2O4의 실측된 ESI MS m/z [301.4(M+1)].
II. 식 II 화합물의 합성
여기 설명된 모든 화합물에 일반적으로 적용할 수 있는 전술한 방법들에 더해서, 본 발명은 또한 식 II의 화합물에 더욱 특화된 방법들을 제공한다. 따라서, 한 구체예에서, 식 II 화합물 합성은 Ugi 반응(Doemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89)을 이용해서 달성된다. 이 방법은 반응식 A-I에 예시된다. 이와 같이, tert-부틸 아이소시아네이트와 같은 아이소시아네이트와 암모늄 아세테이트와 같은 아민 공급원으로 케톤 또는 알데하이드(A-3)를 처리하면 카복실산이 tert-부틸아미드로서 보호되고 α-아민기가 아세트아미드로서 보호된 아미노산 유도체가 얻어진다. 따라서, 출발 물질로서 상이한 아이소시아네이트와 아민을 사용함으로써 아민과 카복실산 기들이 직교하여 보호된 일련의 아미노산 전구체들이 얻어진다. 만일 광학 활성 생성물이 바람직하다면, 키랄 선택적으로 순수한 아이소시아네이트 및/또는 아민 공급원이 사용될 수 있다. 이들 시약을 사용한 반응은 거울상 이성질체 선택성일 수 있거나, 또는 적어도 생성물들의 부분입체이성질체 혼합물을 제공하며, 이들은 화학 분야에 알려진 분석적 분리 기술을 사용해서 분해될 수 있다.
[반응식 A-I]
Figure pct00270
반응식 A-1에 도시된 핵심 중간체 A-3의 합성은 몇 가지 방법을 사용해서 달성될 수 있다. 한 이러한 방법은 활성화된 카복실산 A-1과 메톡시메틸아민을 이용해서 와인렙 아미드 A-2를 형성하는 것이다. 또는 달리, EDC, DCC 또는 PyBOP와 같은 여러 커플링 시약을 사용하여, 또는 A-1의 산 염화물을 직접 사용하여 아민에 카복실산이 커플링된다. 다음에, 와인렙 아미드가 그것을 적절한 그리냐드 시약과 반응시켜서 원하는 중간체 A-3를 얻음으로써 원하는 케톤으로 전환되고, 이것은 암모늄 아세테이트와 같은 아민의 존재하에 적절한 아이소시아네이트와 반응되어 A-4를 제공한다.
A-4의 말단 올레핀과 피나콜보란과 같은 보란 공급원의 반응은 보호된 보론산 유도체(A-5)를 제공하며, 이것을 탈보호하면 표적 화합물인 α-보로노 아미노산 A-6이 얻어진다.
유기 합성 분야의 전문가는 치환된 아미노산의 비대칭 합성을 위한 몇 가지 방법이 있다는 것을 인정할 것이다. 예로서는 Vogt, H. and Brase, S. Organic & Biomolecular Chemistry 2007, 5, 406-430를 참조한다.
다른 구체예에서, 식 II 화합물은 반응식 B-I에 예시된 일반적인 프로토콜을 이용해서 합성된다. 이와 같이, Ti(OEt)4와 같은 루이스산의 존재하에 케톤 중간체 B-1(반응식 A-I에 개략된 방법을 사용하여 제조된)와 (R) 또는 (S)-N-tert-부탄설핀아미드(B-2)와 같은 키랄 보조제의 반응은 상응하는 tert-부탄설핀일 이민 B-3의 형성을 가져온다. Ellman, J. A.; Owens, T. D. and Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995를 참조한다.
시아나이드의 입체선택적 도입은 tert-부탄설핀일 이민 B-3과 Et2AlCN를 반응시킴으로써 달성된다. 만일 상응하는 아미노니트릴 생성물 B-4이 두 이성질체의 혼합물로서 얻어진다면, 이성질체 혼합물은 크로마토그래피를 사용하여 분해된다. 계속해서 이리듐 촉매의 존재하에 피나콜보란과 같은 광범위 보란 시약을 사용하여 말단 이중결합을 하이드로붕소화하면 상응하는 피나콜 보란 중간체 B-6가 얻어진다. 6N HCl과 같은 강산을 사용한 중간체 B-6의 가수분해에 의해서 시아노기가 카복실산기로 전환되고, 다이옥사보란 부분이 탈보호되어 표적 화합물 B-7이 얻어진다.
[반응식 B-I]
Figure pct00271
당업자는 이후 실시예에 의해 증명된 대로 식 II에 따른 화합물을 합성하는데 있어서 출발 물질과 반응 조건이 변할 수 있으며, 반응의 순서가 변경될 수 있고, 추가의 단계들이 사용될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 상기 언급된 대로, 어떤 경우에는 상기 변환의 일부를 달성하기 위해서 특정한 반응 관능성들의 보호가 필요할 수 있다. 일반적으로, 이러한 보호기의 필요성과 이러한 기들을 탈부착하는데 필요한 조건은 유기 합성 분야의 전문가에게 자명할 것이다.
특허를 포함해서 본 출원에서 언급된 모든 논문과 참고자료의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물의 제조가 하기 실시예에 의해서 더 예시되며, 이들은 범위 또는 사상에 있어서 본 발명을 이들로서 설명된 특정한 과정 및 화합물로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
예시적인 식 II 화합물
실시예 1-A: 2-아미노-6-보로노-2-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-일)-헥산산 염화수소산염
Figure pct00272
(1-A)
2-아미노-6-보로노-2-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-일)-헥산산을 단계 1에서 5-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 116과 유사한 방식으로 제조했다. 생성물은 흰색 고체로서 분리되었다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.12,(s, 1H), 7.98(d, J = 9.5Hz, 1H), 7.28(dd, J 1 = 9.5Hz, J 2 = 1Hz, H), 4.15(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.99(d, J = 12.5Hz, 1H), 1.72-1.88(m, 3H), 1.61(qd, J 1 = 12.5Hz, J 2 = 3.5Hz, 1H), 1.22-1.39(m, 4H), 1.09(m, 1H) 및 0.65(t, J = 7Hz, 2H); MS(+CI): C17H25BF3N3O4의 m/z: 예상 403.2; 실측 404.2(M+H)+, 386.3(M+H-H2O)+, 367.9(M+H-2H2O)+.
실시예 2-A: 2-아미노-6-보로노-2-[(4-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘-4-일)-헥산산 염화수소산염
Figure pct00273
(2-A)
2-아미노-6-보로노-2-[(4-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘-4-일]-헥산산을 단계 1에서 1-(4-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘일-4-카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 116과 유사한 방식으로 제조했다. 생성물은 염화수소산염으로서 흰색 고체로서 분리되었다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.38,(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.97(d, J = 5.5Hz, 1H), 4.53(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.79-1.92(m, 3H), 1.66,(m, 1H), 1.47(qd, J 1 = 13Hz, J 2 = 4Hz, 1H), 1.17-1.34(m, 4H), 1.09(m, 1H) and 0.65(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+CI): C16H24BF3N4O4의 m/z: 예상 404.2; 실측 405.2(M+H)+, 387.2(M+H-H2O)+, 369.1(M+H-2H2O)+.
실시예 3-A: 2-아미노-6-보로노-2-[(2-트라이플루오로메틸퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일)-헥산산 염화수소산염
Figure pct00274
(3-A)
2-아미노-6-보로노-2-[(2-트라이플루오로메틸퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-헥산산을 단계 1에서 1-(2-트라이플루오로메틸퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 116과 유사한 방식으로 제조했다. 생성물은 염화수소산염으로서 연황색 고체로서 분리되었다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.99,(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.74-7.85(m, 2H), 7.55(ddd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 6.5Hz, J 3 = 2.5Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.35(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.75-1.89(m, 3H), 1.49(m, 1H), 1.22-1.36(m, 4H), 1.12(m, 1H) 및 0.67(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+CI): C21H27BF3N3O4의 m/z: 예상 453.2; 실측454.4(M+H)+, 436.4(M+H-H2O)+, 418.0 (M+H-2H2O)+.
실시예 4-A: 2-아미노-6-보로노-2-[(6-클로로벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일)-헥산산 염화수소산염 .
Figure pct00275
단계 1: tert-부틸-4-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트
다이클로로메탄(100mL)에 용해한 피페리딘-1,4-다이카복실산과 모노 tert-부틸 에스터(5.0g, 21.8mmol)와 DMAP(10mg)와 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(3.21g, 32.8mmol)의 용액에 교반하면서 EDC(6.29g, 32.8mmol)를 몇 번 나눠서 첨가했다. 결과의 용액에 트라이에틸아민(9.4mL, 65.6mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 다음날 반응 혼합물을 물에 부어서 수성층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 무색 오일을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 tert-부틸-4-[메톡시(메틸)-카바모일]-피페리딘-1-카복실레이트(5.04g, 85%)을 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 4.16(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.72-2.86(m, 3H), 1.62-1.75(m, 4H) 및 1.44(s, 9H).
Figure pct00276
단계 2: tert-부틸-4-펜트-4-엔오일-피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(50mL)에 용해한 tert-부틸-4-[메톡시(메틸)-카바모일]-피페리딘-1-카복실레이트(5.04g, 18.53mmol) 용액을 질소 분위기 하에 유지한 채로 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 4-부텐일마그네슘 브로마이드의 THF 용액(THF 중 0.5M, 45mL, 22.5mmol)을 적가했다. 용액을 0℃에서 1시간 교반하고, 하룻밤 실온으로 가온되도록 방치했다. 결과의 용액을 물에 붓고 1N 염산으로 pH 3-4로 산성화해서 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 tert-부틸-4-펜트-4-엔오일피페리딘-1-카복실레이트(4.37g, 88%)를 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 5.79(m, 1H), 4.98(m, 2H), 4.10(m, 2H), 2.76(t, J = 11.5Hz, 2H), 2.54(m, 2H), 2.46(tt, J 1 = 11.5Hz, J 2 = 3.5Hz, 1H), 2.32(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.48-1.58(m, 2H) 및 1.45(s, 9H).
Figure pct00277
단계 3: tert-부틸 4-(1-아세틸아미노)-1-tert-부틸카바모일-펜트-4-엔일)-피페리딘-1-카복실레이트
2,2,2-트라이플루오로에탄올(4mL)에 용해한 tert-부틸-4-펜트-4-엔오일피페리딘-1-카복실레이트(4.37g, 16.36mmol)와 암모늄 아세테이트(5.11g, 65.5mmol)의 용액을 tert-부틸 아이소사이아나이드(2.72g, 3.70mL, 32.75mmol)로 처리했다. 8일 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기에 넣어 물(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출했다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 10-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 고체인 tert-부틸 4-(1-아세틸아미노)-1-tert-부틸카바모일-펜트-4-엔일)피페리딘-1-카복실레이트(5.4g, 81%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.99(s, NH, 1H), 5.78(m, 1H), 5.49(s, NH, 1H), 4.97(m, 2H), 4.12(m, 2H), 2.96(ddd, J 1 = 16.5Hz, J 2 = 11.5Hz, J 3 = 5.5Hz, 1H), 2.62(m, 2H), 2.35(tt, J 1 = 12.5Hz J2= 3Hz, 1H), 2.10-1.96(m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.64-1.86(m, 3H), 1.48(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.36(s, 9H), 1.20-1.28(m, 1H), 1.10(m, 1H).
Figure pct00278
단계 4: 2-아세틸아미노-2-피페리딘-4-일-헥스-5-엔오산 tert-부틸아미드 염화수소산염
다이옥산 중 4N 염화수소(13.2mL, 52.7mmol)를 tert-부틸 4-(1아세틸아미노)-1-tert-부틸카바모일-펜트-4-엔일)피페리딘-1-카복실레이트(5.4g, 13.2mmol)의 다이옥산(30mL) 용액에 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 진공에서 농축하여 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다(4.5g, 99%). 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.51(br s, 2 x NH, 2H), 7.26(s, NH, 1H), 5.74(m, 비닐 CH + NH, 2H), 4.97(m, 2H), 3.50(m, 2H), 2.86(m, 3H), 2.62(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.62-2.02(m, 6H), 1.51(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.21-1.36(m, 1H).
Figure pct00279
단계 5: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(1-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-4-일)헥스-5-엔아미드
휘닝스 염기(2.5mL)를 무수 다이메틸아세트아미드(5mL)의 2-아세틸아미노-2-피페리딘-4-일-헥스-5-엔오산 tert-부틸아미드 염화수소산염(250mg, 0.73mmol)과 2,6-다이클로로벤족사졸(172mg, 0.91mmol)의 현탁액에 교반하면서 첨가했다. 반응물을 질소 분위기 하에서 하룻밤 95℃에서 교반했다. 하룻밤 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이에틸에테르로 희석했다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨(3x)으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 20-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회색빛 흰색 고체인 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(1-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-4-일)헥스-5-엔아미드(240mg, 72%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.24(d, J = 2Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.12(dd, J 1 = 8.5Hz , J 2 = 2Hz, 1H), 7.02(s, NH, 1H), 5.79(m, 1H), 5.50(s, NH, 1H), 4.98(m, 2H), 4.34(m, 2H), 3.00(m, 3H), 2.49(tt, J 1 = 12.5Hz, J 2 = 3Hz, 1H), 2.10-1.96(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.74-1.93 (m, 3H), 1.49(m, 1H), 1.33(s, 9H), 1.18-1.28(m, 2H).
Figure pct00280
단계 6: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(1-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드
다이클로로메탄(4mL)에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(1-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-4-일)헥스-5-엔아미드(240mg, 0.52mmol) 용액을 클로로-1,5-시클로옥타디엔이리듐(I) 다이머(10.4mg, 3mol%)와 1,2-비스(다이페닐포스피노) 에탄(12.2mg, 6mol%)로 처리했다. 용액을 30분간 실온에서 교반한 다음, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(0.152mL, 1.04mmol)을 적가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 다음날 반응 혼합물을 물에 부어서 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 30-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(1-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(212mg, 69%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.24(d, J = 2Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.12 (dd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 2Hz, 1H), 6.97(s, NH, 1H), 5.48(s, NH, 1H), 4.32(m, 2H), 3.02(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.47(tt, J 1 = 12.5Hz, J 2 = 3Hz, 1H), 2.01(s, 3H), 1.86(m, 2H), 1.30-1.55(m, 6H), 1.34(s, 9H), 1.24(s, 12H), 1.02-1.22(m, 1H), 0.75(t, J = 7.5Hz, 2H).
Figure pct00281
(4-A)
단계 7: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-4-일)헥산산
6N HCl(15mL)에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(1-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(212mg) 용액을 1일 동안 90℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 탈이온수(10mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3x)으로 세척했다. 수성 용액을 농축해서 RP-HPLC(10-100% 아세토니트릴 수용액)로 정제하여 생성물 2-아미노-6-보로노-2-(1-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-4-일)헥산산을 디하이드로클로라이드으로서 흰색 고체(55mg)로서 얻었다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.40 (d, J = 2Hz, 1H), 7.24(dd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 2Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.5Hz, 1H), 4.14(m, 2H), 3.30(t, J = 13Hz, 2H), 2.21(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.80(m, 3H), 1.64(m, 1H), 1.38(m, 1H), 1.20-1.32(m, 3H), 1.06(m, 1H), 0.61(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+CI): C18H25BClN3O5의 m/z: 예상 409.2; 실측 431.7(M+Na)+, 410.3(M+H)+, 392.0(M+H-H2O)+, 374.4(M+H-2H2O)+.
실시예 5-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(5-플루오로-3,8-다이메틸퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00282
(5-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(5-플루오로-3,8-다이메틸퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 5에서 헤테로아릴 커플링 파트너로서 2-클로로-5-플루오로-3,8-다이메틸퀴놀린을 사용한 것을 제외하면 실시예 4-A와 유사한 방식으로 제조했다. 표제 화합물은 디하이드로클로라이드으로서 흰색 고체(54mg)로서 분리되었다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.27(s, 1H), 7.44(dd, J 1 = 9Hz, J 2 = 5.5Hz, 1H), 7.05(t, J = 9Hz, 1H), 4.10(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.36-2.51(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.74-1.93(m, 4H), 1.49(m, 1H), 1.20-1.38(m, 3H), 1.11(m, 1H) 및 0.68(t, J = 7Hz, 2H); MS(+CI): C22H31BFN3O4의 m/z: 예상 431.2; 실측 432.4(M+H)+, 414.4(M+H-H2O)+, 396.0(M+H-2H2O)+.
실시예 6-A: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(4-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일]-헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00283
(6-A)
2-아미노-6-보로노-2-[2-(4-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일]-헥산산을 단계 5에서 헤테로아릴 커플링 파트너로서 2-클로로-4-트라이플루오로메틸퀴놀린을 사용한 것을 제외하면 실시예 4-A와 유사한 방식으로 제조했다. 표제 화합물은 디하이드로클로라이드으로서 흰색 고체로서 분리되었다(90mg). 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.90(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.73(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.47(ddd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 6.5Hz J 3 = 2Hz, 1H), 4.44(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.83(m, 3H), 1.66(m, 1H), 1.24-1.43(m, 4H), 1.11(m, 1H) 및 0.67(t, J = 7Hz, 2H); MS(+CI): C21H27BF3N3O4의 m/z: 예상 453.2; 실측 454.5(M+H)+, 436.5(M+H-H2O)+, 418.0(M+H-2H2O)+.
실시예 7-A: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(6-메틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일]-헥산산
Figure pct00284
(7-A)
2-아미노-6-보로노-2-[2-(6-메틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일]-헥산산을 단계 5에서 헤테로아릴 커플링 파트너로서 2-클로로-6-메틸-4-트라이플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 4-A와 유사한 방식으로 제조했다. 표제 화합물은 디하이드로클로라이드으로서 흰색 고체로 분리되었다(118mg). 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.30(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.18(m, 2H), 3.18(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.23(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.83(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.59(td, J 1 = 13Hz, J 2 = 4Hz, 1H), 1.23-1.38(m, 3 H), 1.10(m, 1H) 및 0.66(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+CI): C18H27BF3N3O4의 m/z: 예상 417.2; 실측 418.0(M+H)+, 400.1(M+H-H2O)+, 382.2(M+H-2H2O)+.
실시예 8-A: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(6-메틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일]-헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00285
(8-A)
2-아미노-6-보로노-2-[2-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일]-헥산산을 단계 5에서 헤테로아릴 커플링 파트너로서 2,3,5-트라이클로로피리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 4-A와 유사한 방식으로 제조했다. 표제 화합물은 디하이드로클로라이드으로서 흰색 고체로서 분리되었다(63mg). 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.04(d, J = 2.5Hz, 1H), 8.01(dd, J 1 = 3Hz, J 2 = 2.5Hz, 1H), 3.85(m, 2H), 3.04(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.46(m, 1H), 1.28(m, 3H), 1.08(m, 1H) 및 0.64(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+CI): C16H24BCl2N3O4의 m/z: 예상 403.1; 실측 404.2(M+H)+, 386.3(M+H-H2O)+, 368.1(M+H-2H2O)+.
실시예 9-A: 2-아미노-6-보로노-2-[2-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일]-헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00286
(9-A)
2-아미노-6-보로노-2-[2-(4-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-피페리딘-4-일]-헥산산을 단계 5에서 헤테로아릴 커플링 파트너로서 2-클로로-4-트라이플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 4-A와 유사한 방식으로 제조했다. 표제 화합물은 디하이드로클로라이드으로서 흰색 고체로서 분리되었다(58mg). 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.87(d, J = 7Hz, 1H), 7.53,(s, 1H), 6.97(dd, J 1 = 7Hz, J 2 = 1.5Hz, 1H), 4.17(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.72-1.86(m, 3H), 1.59(m, 1H), 1.25-1.40(m, 4H), 1.10(m, 1H) 및 0.68(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+CI): C17H25BF3N3O4의 m/z: 예상 403.2; 실측 404.4(M+H)+, 386.2(M+H-H2O)+, 368.3(M+H-2H2O)+.
실시예 10-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00287
(10-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 5에서 헤테로아릴 커플링 파트너로서 2,3-다이클로로-5-트라이플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하면 실시예 4-A와 유사한 방식으로 제조했다. 표제 화합물은 디하이드로클로라이드으로서 흰색 고체로서 분리되었다(93mg). 1H NMR(D2O, 300MHz) d 8.27(dd, J 1 = 2Hz, J 2 = 1Hz, 1H), 8.06,(d, J = 2Hz, 1H), 3.94(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.78-1.93(m, 3H), 1.57-1.69(m, 2H), 1.25-1.42(m, 4H), 1.10(m, 1H) 및 0.66(t, J = 7Hz, 2H); MS(+CI): C17H24BClF3N3O4의 m/z: 예상 437.15; 실측 438.5(M+H)+, 420.1(M+H-H2O)+, 402.1(M+H-2H2O)+.
실시예 11-A: 2-아미노-6-보로노-2-[(6-클로로벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일)-헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00288
(11-A)
2-아미노-6-보로노-2-[(6-클로로벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일)-헥산산을 단계 5에서 헤테로아릴 커플링 파트너로서 2,6-다이클로로벤조티아졸을 사용한 것을 제외하면 실시예 4-A와 유사한 방식으로 제조했다. 표제 화합물은 디하이드로클로라이드으로서 흰색 고체로서 분리되었다(117mg). 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.62(d, J = 2Hz, 1H), 7.35(dd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 2Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.5Hz, 1H), 3.96(m, 2H), 3.40(t, J = 13Hz, 2H), 2.20(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.80(m, 3H), 1.68(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.24-1.32(m, 3H), 1.09(m, 1H), 0.66(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+CI): C18H25BClN3O4S의 m/z: 예상 425.1; 실측 426.0(M+H)+, 408.2(M+H-H2O)+, 390.1(M+H-2H2O)+.
실시예 12-A: (R)-2-아미노-6-보로노-2-((S)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)헥산산 염화수소산염
Figure pct00289
단계 1: 1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-카복실산, 메톡시-메틸 아미드
1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실산(1.0g,4.43mmol)과 DMAP(5mg)와 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(865mg, 8.86mmol)의 다이클로로메탄(20mL) 용액에 교반하면서 EDC(1.70g, 8.86mmol)를 조금씩 첨가했다. 트라이에틸아민(1.79g, 2.47mL, 17.7 mmol)을 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 교반을 끝내고 반응 혼합물을 물에 부어서 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과해서 진공에서 농축하여 흰색 고체인 표제 화합물(1.10g,98%)을 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.14(d, J = 8Hz, 2H), 6.46(d, J = 8Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.50-3.56(m, 2H), 3.40-3.47(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.23(s, 3H), 2.20-2.36(m, 2H).
Figure pct00290
단계 2: 1-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-펜트-4-엔-1-온
1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실산과 메톡시메틸아미드(1.1g, 4.1mmol)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액을 질소 분위기 하에 용액을 유지한 채로 0℃로 냉각시켰다. 차가운 용액에 4-부텐일마그네슘브로마이드(THF 0.5M, 16.4mL, 8.2mmol)를 적가했다. 1시간 교반한 후에 배스를 제거하고 교반을 하룻밤 계속했다. 결과의 용액을 물에 붓고 1N 염산으로 pH 3-4로 산성화해서 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하여 여과, 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(940mg, 87%)을 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.15(d, J = 9Hz, 2H), 6.46(d, J = 9Hz, 2H), 5.81(m, 1H), 5.12(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.26-3.39(m, 3H), 2.62(m, 2H), 2.36(m, 2H) 및 2.12-2.26(m, 2H).
Figure pct00291
단계 3:(2S,3'S)-2-아세틸아미노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드.
1-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-펜트-4-엔-1-온(940mg, 3.57mmol)과 암모늄 아세테이트(1.381g,17.85mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에탄올(2mL)에 용해한 용액을 tert-부틸 아이소사이아나이드(594mg, 810mL, 7.15mmol)로 처리했다. 8일 동안 실온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 분리 깔대기에 넣고 물(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출했다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하여 여과, 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 20-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 (2S,3'S)-2-아세틸아미노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-헥스-5-엔오산,tert-부틸아미드(602mg, 42%)와 무색 오일인 (2R,3'S)-2-아세틸아미노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드(500mg, 35%)를 얻었다. (2S,3'S)-2-아세틸아미노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드의 1H NMR 주파수는 다음과 같다: 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.12(d, J = 9Hz, 2H), 6.98(s, NH, 1H), 6.44(d, J = 9Hz, 2H), 5.73-5.86(m, NH, 1H), 5.79(s, 1H), 5.00(m, 2H), 3.02-3.38(m, 6H), 1.80-2.10(m, 4H), 2.01(s, 3H), 1.55(m, 1H), 1.37(s, 9H).
Figure pct00292
단계 4:(2S,3'S)-2-아세틸아미노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)헥산산, tert-부틸아미드
다이클로로메탄(10mL)에 용해한 (2S,3'S)-2-아세틸아미노-2-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]-헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드(600mg, 1.48mmol) 용액을 클로로-1,5-시클로옥타디엔이리듐(I) 다이머(30mg, 3mol%)와 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(36mg, 6mol%)으로 처리했다. 이 용액을 30분간 실온에서 교반한 후, 4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보롤란(0.43mL, 2.96mmol)을 적가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 30-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일인 (2S,3'S)-2-아세틸아미노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)헥산산, tert-부틸아미드(568mg, 72%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.11(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.93(s, NH, 1H), 6.43(d, J = 9Hz, 2H), 5.77(s, NH, 1H), 3.16-3.38(m, 4H), 2.94-3.06(m, 2H), 1.92-2.06(m, 2H), 1.99(s, 3H), 1.84(m, 1H), 1.16-1.52(m, 4H), 1.35(s, 9H), 1.23(s, 12H) 및 0.76(t, J = 7.5Hz, 2H).
Figure pct00293
(12-A)
단계 5: (2S,3'S)-2-아미노-6-보로노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-헥산산
6N HCl(15mL)에 용해한 (2S,3'S)-2-아세틸아미노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)-헥산산, tert-부틸아미드(560mg) 용액을 1일 동안 90℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 탈이온수(10mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3x)으로 세척했다. 수성 용액을 진공에서 농축했다. RP-HPLC(10-100% 아세토니트릴 수용액)으로 정제하여 원하는 생성물인 (2S,3'S)-2-아미노-6-보로노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-헥산산을 디하이드로클로라이드(92mg)으로서 흰색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 300MHz) δ 7.36(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.12(d, J = 9Hz, 2H), 3.74(dd, J 1 = 11Hz, J 2 = 9Hz, 1H), 3.42-3.62(m, 3H), 3.01(퀸트, J = 9Hz, 1H), 2.20(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.26-1.40 m,(3H), 1.12(m, 1H), 0.67(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+CI): C16H24BClN2O4의 m/z: 예상 354.15; 실측 355.1(M+H)+, 319.4(M+H-2H2O)+.
실시예 13-A: (2R,3'S)-2-아미노-6-보로노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00294
(13-A)
(2R,3'S)-2-아미노-6-보로노-2-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]-헥산산을 단계 3에서 두 번째 이성질체를 사용한 것을 제외하면 실시예 12-A와 유사한 방식으로 제조했다. RP-HPLC 정제(10-100% 아세토니트릴 수용액) 후에 표제 화합물이 흰색 고체(92mg)로서 분리되었다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.35(2H, d, J = 8.5Hz, 2H), 7.14(d, J = 8Hz, 2H), 3.82(dd, J 1 = 11Hz, J 2 = 9.5Hz, 1H), 3.67(dd, J 1 = 11Hz, J 2 = 8.5Hz, 1H), 3.58(dd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 6Hz, 2H), 2.94(퀸트. J = 9Hz, 1H), 2.31(m, 1H), 1.70-1.91(m, 3H), 1.24-1.36(m, 3H), 1.12(m, 1H), 0.63(t, J = 7.5Hz, 2H-); MS(+CI): C16H24BClN2O4의 m/z: 예상 354.15; 실측 355.1(M+H)+, 337.5(M+H-H2O)+, 319.2(M+H-2H2O)+.
실시예 14-A: 2-아미노-6-보로노-2-[1-(4-클로로페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-헥산산 염화수소산염
Figure pct00295
(14-A)
2-아미노-6-보로노-2-[1-(4-클로로페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-헥산산을 단계 1에서 카복실산으로서 1-(4-클로로페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 12-A와 유사한 방식으로 제조했다. RP-HPLC 정제(10-100% 아세토니트릴 수용액) 후에 표제 화합물이 흰색 고체(19mg)로서 분리되었다. 1H NMR(D2O,300MHz) δ 7.29(d, J = 9Hz, 2H), 7.26(d, J = 9Hz, 2H), 3.84-3.98(m, 2H), 3.05(quint. J = 8.5Hz, 1H), 2.74(dd, J 1 = 17.5Hz, J 2 = 9Hz, 1H), 2.46(dd, J 1 = 17.5Hz, J 2 = 9Hz, 1H), 1.70-1.96(m, 2H), 1.24-1.46(m, 3H), 1.15(m, 1H), 0.65(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+CI): C16H22BClN2O5의 m/z: 예상 368.1; 실측 369.0 (M+H)+, 351.0(M+H-H2O)+, 331.1(M+H-2H2O)+.
실시예 15-A: (R)-2-아미노-2-((1S,3R)-3-아미노시클로펜틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00296
(15-A)
(R)-2-아미노-2-((1S,3R)-3-아미노시클로펜틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜탄카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 116에서 제시한 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.7-3.5(m, 1H), 2.63-1.38(m, 9H), 1.38-1.20(m, 3H), 1.15-1.0(m, 1H), 0.67(t, J = 7.6Hz, 2H). C11H23BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [259.4(M + 1)].
실시예 16-A:(R)-2-아미노-2-((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00297
(16-A)
(R)-2-아미노-2-((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 (1S,3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜탄카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 116에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.63-3.49(m, 1H), 2.60-1.34(m, 9H), 1.34-1.14(m, 3H), 1.13-0.96(m, 1H), 0.64(t, J = 7.6Hz, 2H). C11H23BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [241.7(M + 1-H2O)].
실시예 17-A: (S)-2-아미노-2-((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드
Figure pct00298
(17-A)
(S)-2-아미노-2-((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 (1R,3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜탄카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 116에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.65-3.47(m, 1H), 2.62-1.36(m, 9H), 1.34-1.14(m, 3H), 1.13-0.96(m, 1H), 0.63(t, J = 7.6Hz, 2H). C11H23BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [259.1(M + 1)].
실시예 18-A: 2-아미노-2-(아제티딘-3-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00299
(18-A)
2-아미노-2-(아제티딘-3-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 116에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 4.74-4.57(m, 1H), 4.45-4.2(m, 1H), 3.47-2.99(m, 3H), 1.98-1.67(m, 2H), 1.42-1.20(m, 4H), 0.73-0.62(m, 2H). C9H19BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [253.4(M + Na)].
실시예 19-A: 2-아미노-6-보로노-2-(모르폴린-2-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00300
(19-A)
2-아미노-6-보로노-2-(모르폴린-2-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 4-(tert-부톡시카보닐)모르폴린-2-카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 116에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 4.26-4.13(m, 2H), 3.96(td, J = 12.3, 2.7Hz, 1H), 3.60-3.40(m, 2H), 3.40-3.28(m, 1H), 3.17(td, J = 12.6, 4.2Hz, 1H), 2.02-1.86(m, 2H), 1.5-1.36(m, 3H), 1.34-1.18(m, 1H), 0.83(t, J = 7.5Hz, 2H). C10H21BN2O5의 실측된 ESI MS m/z [243.1(M + 1-H2O)].
실시예 20-A: 2-아미노-2-(4-아미노시클로헥실)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00301
(20-A)
2-아미노-2-(4-아미노시클로헥실)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 4-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로헥산카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 116에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.15-2.92(m, 1H), 2.05-1.42(m, 3H), 1.40-0.92(m, 7H), 0.62(t, J = 7.4Hz, 2H). C12H25BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [273.2(M + 1)].
실시예 21-A: 2-아미노-6-보로노-2-[시스-4-(4-클로로-벤질아미노)-시클로헥실]헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00302
단계 1: 벤질 시스-4-(메톡시(메틸)카바모일)시클로헥실카바메이트
다이클로로메탄(100mL)에 용해한 시스-4-벤질옥시카보닐아미노-시클로헥산카복실산(5.0g, 18mmol)과 DMAP(10mg)와 HOBt(10mg)와 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(3.5g, 36mmol)의 용액에 교반하면서 EDC(6.9g, 36mmol)를 조금씩 첨가했다. 이 용액에 트라이에틸아민(10mL, 72.0mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 교반을 완료한 후에 반응 혼합물을 물에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조, 여과하고 진공에서 농축하여 무색 오일인 벤질 시스-4-(메톡시(메틸)카바모일)시클로헥실카바메이트(5.48g, 17.1mmol, 95%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.38-7.28(m, 5H), 5.09(bs, 2H), 5.02(m, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.81-2.68(m, 1H), 1.91-1.78(m, 2H), 1.74-1.6(m, 6H).
Figure pct00303
단계 2: 벤질 4-클로로벤질(시스-4-(메톡시(메틸)카바모일)시클로헥실)카바메이트
DMF(12mL)에 용해한 벤질 시스-4-(메톡시(메틸)카바모일)시클로헥실카바메이트 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시킨 후, 나트륨 하이드라이드(오일 중 60wt% NaH 150mg, 3.75mmol)로 처리했다. 30분간 실온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 4-클로로벤질 브로마이드(793g, 3.75mmol)로 충전했다. 결과의 용액을 실온까지 서서히 가온하고 16시간 더 교반한 다음, 이 용액을 포화 수성 NaHCO3와 에틸 아세테이트에 나눠 분배했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 더 추출했다. 유기층을 분리한 후, 모은 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고, 여과, 농축하여 무색 오일인 벤질 4-클로로벤질(시스-4-(메톡시(메틸)카바모일)시클로헥실)카바메이트(1.19g, 2.67mmol, 86.0%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.45-7.05(m, 9H), 5.09(bs, 2H), 4.41(bs, 2H), 4.30-4.04(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.14(s, 3H), 2.91(m, 1H), 2.02-1.84(m, 4H), 1.70-1.47(m, 4H).
Figure pct00304
단계 3: 1-벤질 4-클로로벤질(시스-4-펜트-4-엔오일시클로헥실)카바메이트
테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해한 벤질 4-클로로벤질(시스-4-(메톡시(메틸)카바모일)시클로헥실)카바메이트(1.19g, 2.69mmol) 용액을 불활성 질소 분위기 하에 유지한 채로 0℃로 냉각시킨 후, 4-부텐일마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 13.4mL, 6.7mmol)를 THF 용액으로서 적가하여 반응시켰다. 0℃에서 1시간 교반한 후에 반응 혼합물을 하룻밤 실온으로 가온하고 물에 붓고 1N 염산으로 pH 3-4로 산성화해서 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조, 여과해서 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 1-벤질 4-클로로벤질(시스-4-펜트-4-엔오일시클로헥실)카바메이트(0.98g, 2.22mmol, 83%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.44-7.02(m, 9H), 5.84-5.68(m, 1H), 5.13(bs, 2H), 5.05-4.92(m, 2H), 4.34(bs, 2H), 4.20-4.00(m, 1H), 2.58(m, 3 H), 2.33-2.), 2.24(m, 2H 19-2.07(m, 2H), 1.7-1.4(m, 6H).
Figure pct00305
단계 4: 벤질(1R,4s)-4-((S)-2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)시클로헥실(4-클로로벤질)카바메이트
2,2,2-트라이플루오로에탄올(2mL) 중 1-벤질 4-클로로벤질(시스-4-펜트-4-엔오일시클로헥실)카바메이트(978mg,2.22mmol)와 암모늄아세테이트(856mg, 11.1mmol)의 슬러리에 교반하면서 Tert-부틸 아이소사이아나이드(0.627mL, 5.55mmol)를 첨가했다. 8시간 동안 실온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과해서 진공하에 농축했다. 조 반응물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 벤질(1R,4s)-4-((S)-2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)시클로헥실(4-클로로벤질)카바메이트(850mg, 1.5mmol, 68%)를 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.39-6.9(m, 9H), 5.84-5.68(m, 1H), 5.54(bs, 1H), 5.24-5.04(m, 2H), 5.02-4.91(m, 2H), 4.44-4.28(bs, 2H), 4.1-3.9(m, 1H), 2.97-2.82(m, 1H), 2.23-1.93(m, 5H), 1.90-1.65(m, 5H), 1.51-0.96(m, 14H).
Figure pct00306
단계 5: 벤질(1R,4s)-4-((S)-2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일)시클로헥실(4-클로로벤질)카바메이트
벤질(1R,4s)-4-((S)-2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)시클로헥실(4-클로로벤질)카바메이트(850mg, 1.5mmol)의 다이클로로메탄(4mL) 용액을 클로로-1,5-시클로옥타디엔이리듐(I) 다이머(30mg, 3mol%)와 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(36mg, 6mol%)으로 처리했다. 30분간 교반한 후에 4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보롤란(0.44mL, 3mmol)을 적가하고 하룻밤 교반을 계속했다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조하고 여과해서 진공하에 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 벤질(1R,4s)-4-((S)-2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일)시클로헥실(4-클로로벤질)카바메이트(770mg,1.10mmol, 74%)를 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.4-6.85(m, 9H), 5.43(br s, 1H), 5.25-5.0(m, 2H), 4.44-4.28(m, 2H), 4.08-3.72(m, 2H), 2.80-2.64(m, 1H), 2.22-2.04(m, 1H), 1.98-1.90(m, 4H), 1.90-1.62(m, 4H), 1.46-0.93(m, 29H), 0.725(t, J = 7.6Hz, 2H).
Figure pct00307
단계 6: (S)-2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((1s,4R)-4-(4-클로로벤질아미노)시클로헥실)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드
벤질(1R,4s)-4-((S)-2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일)시클로헥실(4-클로로벤질)카바메이트(770mg, 1.1mmol, 10mL 메탄올)의 메탄올 용액을 아르곤 분위기로 포화된 100mL 둥근 바닥 플라스크에 넣어 아르곤으로 탈기시켰다. 이 용액에 팔라듐(25mg, 활성탄의 10wt%, 습성, Degussa 타입 E101 NE/W)을 첨가했다. 10분간 용액에 아르곤을 버블링한 후에 아르곤을 느린 질소 스트림으로 치환했다. 1.5시간 후 반응을 완료하고 반응물을 아르곤으로 퍼지해서 셀라이트 545로 여과하고 여과 케이크를 메탄올로 세척했다. 메탄올 용액을 농축하고 수집된 용매를 증발시켜 조 (S)-2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((1s,4R)-4-(4-클로로벤질아미노)시클로헥실)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(660mg 100%)를 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다.
Figure pct00308
(21-A)
단계 7: (S)-2-아미노-6-보로노-2-((1s,4R)-4-(4-클로로벤질아미노)시클로헥실)헥산산 디하이드로클로라이드
6N HCl(6mL)에 용해한 (S)-2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((1s,4R)-4-(4-클로로벤질아미노)시클로헥실)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(195mg) 용액을 24시간 동안 95℃에서 교반했다. 실온에서 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 탈이온수(10mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3x)으로 세척했다. 수성층을 액체 질소에서 냉동해서 동결건조시켜 (S)-2-아미노-6-보로노-2-((1s,4R)-4-(4-클로로벤질아미노)시클로헥실)헥산산 디하이드로클로라이드(105mg)을 얻었다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.40-7.24(m, 4), 4.10(s, 2H), 3.50-2.94(m, 1H), 2.22-2.06(m, 2H), 1.98-1.84(m, 1H), 1.78-1.52(m, 4H), 1.44-1.10(m, 6 H), 1.10-0.88(m, 2H), 0.63(t, J = 7.6Hz, 2H); MS(+ CI): C19H30BClN2O4의 m/z 실측치 379.6(M + 1 - H2O)+.
실시예 22-A: (S)-2-아미노-6-보로노-2-((1r,4S)-4-(4-클로로벤질아미노)시클로헥실)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00309
(22-A)
(S)-2-아미노-6-보로노-2-((1r,4S)-4-(4-클로로벤질아미노)시클로헥실)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 트랜스-4-tert-부톡시카보닐아미노-시클로헥산카복실을 사용한 것을 제외하면 실시예 21-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.33(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.4Hz, 2H), 4.09(s, 2H), 3.08-2.96(m, 1H), 2.20-2.07(m, 2H), 1.98-1.85(m, 1H), 1.78-1.56(m, 4H), 1.43-1.10(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.63(t, J = 7.6Hz, 2H); MS(+ CI): C19H30BClN2O4의 m/z 실측치 397.4(M + 1)+.
실시예 23-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-시클로헥실피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00310
(23-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-시클로헥실피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 벤즈알데하이드 대신에 시클로헥산온을 사용하고 반응 시간이 18시간인 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(MeOH-d 6, 400MHz) δ 3.61(m, 2H), 3.16(m, 3H), 2.32-2.05(m, 5H), 1.97(m, 5H), 1.78(m, 2H), 1.55-1.35(m, 7H), 1.33(m, 2H), 0.86(bt, J = 7.2Hz, 2H). C17H33BN2O4의 실측된 ESI+ MS m/z 323.4(M-18 + H); ESI- MS m/z 339.5(M-H), 321.4(M-18-H).
실시예 24-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00311
(24-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 벤즈알데하이드 대신에 시클로펜탄온을 사용하여 반응 시간을 18시간을 넘게 한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 3.61(m, 2H), 3.39(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.04(m, 3H), 1.88-1.20(m, 15H), 1.10(m, 1H), 0.69(bt, J = 7.6Hz, 2H). C16H31BN2O4의 실측된 ESI+ MS m/z 309.4(M-18 + H); ESI- MS m/z 325.4(M-H), 307.4(M-18-H).
실시예 25-A: 2-아미노-6-보로노-2-[1-(4,4-다이메틸시클로헥실)피페리딘-4-일]헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00312
(25-A)
2-아미노-6-보로노-2-[1-(4,4-다이메틸시클로헥실)피페리딘-4-일]헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 벤즈알데하이드 대신에 4,4-다이메틸시클로헥산온을 사용하고 반응 시간을 24시간으로 한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 3.53(m, 2H), 3.00(m, 3H), 2.10(m, 2H), 1.90-1.70(m, 6H), 1.65-1.40(m, 5H), 1.35-1.05(m, 6H), 0.80(s, 6H), 0.69(bt, J = 7.6Hz, 2H). C19H37BN2O4 의 실측된 ESI+ MS m/z 351.5(M-18 + H); ESI- MS m/z 367.5(M-H), 349.5(M-18-H).
실시예 26-A: 2-아미노-6-보로노-2-[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00313
단계 1: 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드
6N HCl(157mL)에 용해한 벤질 4-[1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-2-아세트아미도-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 118, 단계 4, 9.00g, 15.7mmol) 용액을 18시간 동안 환류하며 가열했다. 실온에서 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 50mL)으로 세척했다. 수성층을 감압하에 농축하고 고무질 잔류물을 톨루엔으로부터 2번 공비시키고 고 진공하에 건조하여 회색빛 흰색 폼인 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드(6.84g, 수율 >99%, 반응에서 형성된 대략 1 당량의 tert-부틸아민 염화수소산염으로 오염됨)을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다. C11H23BN2O4의 실측된 ESI+ MS m/z 241.3(M-18 + H); ESI- MS m/z 357.3(M-H), 239.3(M-18-H).
Figure pct00314
(26-A)
단계 2: 2-아미노-6-보로노-2-[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]헥산산 염화수소산염
조 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드(150mg, 0.371mmol)의 건조 DMF(7.4mL) 용액에 질소하에 교반하면서 트라이에틸아민(0.31mL, 2.23mmol)을 첨가하여 흰색 슬러리를 얻었다. 결과의 슬러리에 4-클로로벤조일 클로라이드(0.106mL, 0.835mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 혼합물을 물(15mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출한 다음, 유기상을 1N HCl(15mL)로 다시 추출했다. 유기층을 따라 버리고 수성층을 전부 모아서 에틸 아세테이트(2 x 15mL)로 세척했다. 수성층을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 역상 HPLC로 정제했다[Phenomenex Luna 250 x 30.00mm, 10 마이크론 칼럼. 40mL/min 유속. 구배: 용매 A는 아세토니트릴 중 0.07% TFA; 용매 B는 0.10% TFA 수용액; 24분에 걸쳐 5%에서 50%까지 A 이어서 1분에 걸쳐 50%에서 100%까지 A]. 생성물 분획을 모아서 농축하고, 잔류물을 0.5N HCl(3mL)/아세토니트릴(6mL)에 흡수시켜 농축했다. 잔류물을 다시 한번 0.5N HCl(3mL)/아세토니트릴(6mL)로 처리해서 농축하고 고 진공하에 건조하여 연황색 고체인 2-아미노-6-보로노-2-[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]헥산산 염화수소산염(75mg, 47%)을 얻었다. 1H NMR(MeOH-d 6, 400MHz) δ 7.51(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.4Hz, 2H), 4.77(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.10-1.40(m, 8H), 1.28(m, 2H), 0.85(bt, J = 7.2Hz, 2H). C18H26BClN2O5의 실측된 ESI+ MS m/z 379.3(M-18 + H); ESI- MS m/z 395.4(M-H), 377.4(M-18-H).
실시예 27-A: 2-아미노-6-보로노-2-[1-아세틸피페리딘-4-일]헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00315
(27-A)
건조 DMF(13mL)에 용해한 조 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드(실시예 26-A, 단계 1, 250mg, 0.618mmol) 용액에 질소하에 교반하면서 트라이에틸아민(0.69mL, 4.95mmol)을 첨가하여 흰색 슬러리를 얻었다. 결과의 슬러리를 무수 아세트산(0.131mL, 1.39mmol)을 적가하여 처리하고 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반했다. 다음에, 혼합물을 얼음물(10mL)과 3N HCl(5mL)로 희석한 후에 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출했다. 수성층을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 역상 HPLC로 정제했다[Phenomenex Luna 250 x 30.00mm, 10 마이크론 칼럼. 40mL/min 유속. 구배: 용매 A는 아세토니트릴 중 0.07% TFA; 용매 B는 0.10% TFA 수용액; 2분간 2% A, 23분에 걸쳐 2%에서 20%까지 A 이어서 1분에 걸쳐 20%에서 100%까지 A]. 생성물 분획을 모아서 농축하고, 잔류물을 0.25N HCl(3mL)/아세토니트릴(8mL)에 흡수시켜 농축했다. 잔류물을 0.25N HCl(3mL)/아세토니트릴(8mL)로 다시 한번 처리해서 농축하고 고 진공하에 건조하여 흰색 고체인 2-아미노-6-보로노-2-[1-아세틸피페리딘-4-일]헥산산 염화수소산염(110mg, 53%)을 얻었다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 4.38(bt, J = 12Hz, 1H), 3.92(bt, J = 12Hz, 1H), 3.03(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.87-1.78(m, 3H), 1.55(m, 1H), 1.50-1.00(m, 6H), 0.68(t, J = 7.2Hz, 2H). C13H25BN2O5 의 실측된 ESI+ MS m/z 583.3(2M-18 + H), 565.6(2M-2x18 + H), 283.4(M-18 + H), 265.3(M-2x18 + H); ESI- MS m/z 581.6(2M-18-H), 299.4(M-H), 281.4(M-18-H).
실시예 28-A: 2-아미노-6-보로노-2-{1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-피페리딘-4-일}헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00316
(28-A)
건조 DMF(4mL)에 용해한 4-플루오로벤젠아세트산(126mg, 0.816mmol)과 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염화수소산염(156mg, 0.816mmol)과 1-히드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(125mg, 0.816mmol)의 용액을 질소 분위기에서 30분간 교반했다. 교반중인 용액에 건조 DMF(4mL)에 용해한 조 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드(실시예 26-A, 단계 1, 150mg, 0.371mmol) 용액을 한번에 첨가했다. 트라이에틸아민(0.31mL, 2.23mmol)을 첨가하고, 결과의 불투명한 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반했다. 반응이 끝나면 용액을 1N HCl로 희석하고 에틸 아세테이트(2x)로 희석한 후 유기층을 모아서 농축했다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제했다[Phenomenex Luna 250 x 30.00mm, 10 마이크론 칼럼. 40mL/min 유속. 구배: 용매 A는 아세토니트릴 중 0.07% TFA; 용매 B는 0.10% TFA 수용액. 런 1-- 24분에 걸쳐 5%에서 50%까지 A 이어서 1분에 걸쳐 50%에서 100%까지 A. 런 2-- 24분에 걸쳐 5%에서 40%까지 A 이어서 1분에 걸쳐 40%에서 100%까지 A. 런 3-- 24분에 걸쳐 5%에서 30% A 이어서 1분에 걸쳐 30%에서 100%까지 A]. 생성물 분획을 모아서 농축하고, 잔류물을 0.5N HCl(4mL)/아세토니트릴(6mL)에 흡수시켜 농축했다. 잔류물을 다시 한번 0.5N HCl(4mL)/아세토니트릴(6mL)로 처리해서 농축하고 하룻밤 고 진공하에 건조하여 흰색 고체인 2-아미노-6-보로노-2-{1-[(4-플루오로페닐)아세틸]피페리딘-4-일}헥산산 염화수소산염(56mg, 35%)을 얻었다. 1H NMR(MeOH-d 6, 400MHz) δ 7.28(m, 2H), 7.07(m, 2H), 4.69(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.78(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.89(m, 3H), 1.64(m, 1H), 1.45(m, 4H), 1.30-0.95(m, 2H), 0.84(bt, J = 6.8Hz, 2H). C19H28BFN2O5의 실측된 ESI+ MS m/z 377.3(M-18 + H), 359.4(M-2x18 + H); ESI- MS m/z 393.4(M-H), 375.4(M-18-H).
실시예 29-A: 2-아미노-6-보로노-2-{1-[(4-클로로페닐)아세틸]-피페리딘-4-일}헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00317
(29-A)
2-아미노-6-보로노-2-{1-[(4-클로로페닐)아세틸]-피페리딘-4-일}헥산산 염화수소산염을 4-플루오로벤젠아세트산 대신에 4-클로로페닐아세트산을 사용한 것을 제외하면 실시예 28-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(MeOH-d 6, 400MHz) δ 7.34(m, 2H), 7.25(m, 2H), 4.70(bd, J = 13.2Hz, 1H), 4.14(bd, J = 12.8Hz, 1H), 3.79(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.89(m, 3H), 1.64(m, 1H), 1.45(m, 4H), 1.30-0.95(m, 2H), 0.84(bt, J = 6.8Hz, 2H). C19H28BClN2O5의 실측된 ESI+ MS m/z 393.3(M-18 + H), 375.3(M-2 x 18 + H); ESI- MS m/z 409.4(M-H), 391.4(M-18-H).
실시예 30-A: 2-아미노-6-보로노-2-[1-벤조일피페리딘-4-일]헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00318
(30-A)
2-아미노-6-보로노-2-[1-벤조일피페리딘-4-일]헥산산 염화수소산염을 4-플루오로벤젠아세트산 대신에 벤조산을 사용한 것을 제외하면 실시예 28-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.41(m, 3 H), 7.30(m, 2H), 4.53(bt, J = 12Hz, 1H), 3.72(bt, J = 12Hz, 1H), 3.05(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.16(bt, J = 13Hz, 1H), 1.95(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.55-1.05(m, 6H), 0.68(bt, J = 7.2Hz, 2H). C18H27BN2O5의 실측된 ESI+ MS m/z 345.4(M-18 + H), 327.4(M-2 x 18 + H); ESI- MS m/z 361.4(M-H), 343.4(M-18-H).
실시예 31-A: 2-아미노-6-보로노-2-{1-[(4-클로로벤질)카바모일]-피페리딘-4-일}헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00319
(31-A)
건조 DMF(12mL)에 용해한 조 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드(실시예 26-A, 단계 1, 0.240g, 0.594mmol) 용액을 질소하에 교반하면서 트라이에틸아민(0.662mL, 4.75mmol)으로 처리하여 흰색 슬러리를 얻었다. 1-클로로-4-(아이소시아네이토메틸)벤젠(0.177mL, 1.34mmol)을 적가하고, 결과의 불투명한 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 1N HCl(15mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 세척한 다음, 수성층을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 역상 HPLC로 정제했다[Phenomenex Luna 250 x 30.00mm, 10 마이크론 칼럼. 40mL/min 유속. 구배: 용매 A는 아세토니트릴 중 0.07% TFA; 용매 B는 0.10% TFA 수용액, 다음에 1분에 걸쳐 50%에서 100%까지 A]. 생성물 분획을 모아서 농축하고, 잔류물을 0.5N HCl(5mL)/아세토니트릴(8mL)에 흡수시켜 농축했다. 잔류물을 다시 한번 0.5N HCl(5mL)/아세토니트릴(8mL)로 처리해서 농축하고 하룻밤 고 진공하에 건조하여 회색빛 흰색 고체인 2-아미노-6-보로노-2-{1-[(4-클로로벤질)카바모일]-피페리딘-4-일}헥산산 염화수소산염(92mg, 34%)을 얻었다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.26(m, 2H), 7.15(m, 2H), 4.19(s, 2H), 3.95(bt, J = 14.6Hz, 2H), 2.75(bt, J = 12.8Hz, 2H), 2.06(bt, J = 12.4Hz, 1H), 1.81(m, 3H), 1.53(bd, J = 12.8Hz, 1H), 1.32(m, 4H), 1.11(m, 2H), 0.69(t, J = 7.6Hz, 2H). C19H29BClN3O5의 실측된 ESI+ MS m/z 408.4(M-18 + H); ESI- MS m/z 424.4(M-H), 406.4(M-18-H).
실시예 32-A: 2-아미노-6-보로노-2-{1-[(4-클로로페닐)-카바모일]피페리딘-4-일}헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00320
(32-A)
2-아미노-6-보로노-2-{1-[(4-클로로페닐)카바모일]피페리딘-4-일}헥산산 염화수소산염을 1-클로로-4-(아이소시아네이토메틸)벤젠 대신에 1-클로로-4-아이소시아네이토벤젠을 사용한 것을 제외하면 실시예 31-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.25(d, J = 8Hz, 2H), 7.09(d, J = 8Hz, 2H), 4.07(bt, J = 14.4Hz, 2H), 2.83(bt, J = 12.6Hz, 2H), 2.08(bt, J = 12Hz, 1H), 1.82(m, 3H), 1.56(bd, J = 12.4Hz, 1H), 1.50-1.05(m, 6H), 0.69(t, J = 7.6Hz, 2H). C18H27BClN3O5의 실측된 ESI+ MS m/z 394.3(M-18 + H), 376.3(M-2 x 18 + H); ESI- MS m/z 410.4(M-H), 392.4(M-18-H).
실시예 33-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-{[2-(4-플루오로페닐)에틸]-카바모일}피페리딘-4-일)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00321
(33-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-{[2-(4-플루오로페닐)에틸]카바모일}피페리딘-4-일)헥산산 염화수소산염을 1-클로로-4-(아이소시아네이토메틸)벤젠 대신에 4-플루오로펜에틸 아이소시아네이트를 사용한 것을 제외하면 실시예 31-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.12(dd, J 1 = 8Hz, J 2 = 5.6Hz, 2H), 6.97(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.80(bt, J = 12.8Hz, 2H), 3.27(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.65(m, 4H), 1.99(bt, J = 12.8Hz, 1H), 1.81(m, 2H), 1.73(bd, J = 12.8Hz, 1H), 1.49(bd, J = 12.4Hz, 1H), 1.40-1.23(m, 4H), 1.20-0.95(m, 2H), 0.70(t, J = 7.6Hz, 2H). C20H31BFN3O5의 실측된 ESI+ MS m/z 406.4(M - 18 + H), 388.3(M-2 x 18 + H); ESI- MS m/z 422.5(M-H), 404.5(M-18-H).
실시예 34-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-{[(4-클로로페닐)아미노]카보노티오일}피페리딘-4-일)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00322
(34-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-{[(4-클로로페닐)아미노]카보노티오일}피페리딘-4-일)헥산산 염화수소산염을 1-클로로-4-(아이소시아네이토메틸)-벤젠 대신에 4-클로로페닐 아이소티오시아네이트를 사용하고 HPLC 정제로부터 분리된 순수한 생성물 분획을 다음의 방식으로 취급한 것을 제외하면 실시예 31-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 분획들을 모아서 35℃에서 감압하에 농축하여 아세토니트릴을 제거하고 냉동한 후에 동결건조시켜 물을 제거한다. 잔류물을 ~1N HCl(10mL)에 흡수시키고 냉동해서 동결건조시켰다. 잔류물을 다시 한번 ~1N HCl(10mL)에 흡수시키고 냉동해서 동결건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.31(d, J = 8.9Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.8Hz, 2H), 4.70(m, 2H), 3.08(bt, J = 13.2Hz, 2H), 2.20(bt, J = 12.4Hz, 1H), 1.87(m, 3H), 1.65(bd, J = 13.2Hz, 1H), 1.53(qd, J 1 = 12.8Hz, J 2 = 3.6Hz, 1H), 1.33(m, 4H), 1.14(m, 1H), 0.70(t, J = 7.6Hz, 2H). C18H27BClN3O4S의 실측된 ESI+ MS m/z 410.4(M - 18 + H); ESI- MS m/z 426.5(M - H), 408.4(M-18-H).
실시예 35-A: 2-아미노-6-보로노-2-((S)-1-(4-클로로페닐카바모티오일)-피롤리딘-3-일)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00323
단계 1: tert-부틸(3R)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트
양압의 질소하에 500mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-N-Boc-피롤리딘-3-카복실산(7.00g, 0.0325mol)의 염화메틸렌(125mL) 용액을 넣었다. 이 용액을 얼음/물 배스를 사용해서 0℃까지 냉각시키고 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염화수소산염(7.48g, 0.0390mol)과 1-히드록시벤조트라이아졸(5.29g, 0.0391mol)로 한번에 처리했다. 커플링제를 첨가한 후 반응 혼합물은 뿌옇게 되었지만, 더 교반하면 투명한 용액이 얻어졌다. 반응 혼합물을 20분간 0℃에서 교반한 다음, N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(4.78g, 0.0490mol)과 트라이에틸아민(13.5mL, 0.0968mol)으로 충전했다. 냉각 배스를 제거하고 1시간에 걸쳐 교반하면서 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 결과의 용액을 다이클로로메탄(600mL)과 1N HCl(1000mL)로 희석해서 완전히 혼합하고 분리했다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨(300mL)과 포화 수성 염화나트륨(300mL)으로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조하고, 여과, 농축하여 무색 오일인 tert-부틸(3R)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(7.00g; 83%)를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.73(s, 3H), 3.60-3.37(m, 4H), 3.21(s, 3H), 2.35-2.09(m, 3H) 1.47(s, 9H); C12H22N2O4의 실측된 ESI MS m/z [159.1(M + 1-Boc)]
Figure pct00324
단계 2: tert-부틸(3R)-3-헥스-5-엔오일피롤리딘-1-카복실레이트
500mL 1-목 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(100mL)에 용해한 tert-부틸(3R)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(7.00g, 27.1mmol) 용액을 넣고 0℃까지 냉각시키고, 20분에 걸쳐서 압력 균등화 첨가 깔대기를 통해 3-부텐일마그네슘 브로마이드(130mL, 65mmol) 0.5M THF 용액으로 처리했다. 일단 첨가가 완료되면 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 4시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl(300mL)로 주의 깊게 퀀칭하고 20분 더 교반했다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하고, 모은 유기층을 Na2SO4에서 건조하고, 여과, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 오일인 tert-부틸(3R)-3-헥스-5-엔오일피롤리딘-1-카복실레이트(6.62g; 96%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.73-5.69(m, 1H), 4.99-4.91(m, 2H), 3.61-3.42(m, 2H), 3.13-3.05(m, 1H), 2.50(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.26(q, J = 7.2Hz, 2H), 2.11-1.90(m, 3H), 1.38(s, 9H); C14H23NO3의 실측된 ESI MS m/z [154.1(M+1-Boc)].
Figure pct00325
단계 3: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-[(3R)-1-tert-부틸카복실피롤리딘-3-일]헥스-5-엔아미드
2,2,2-트라이플루오로에탄올(2mL)에 용해한 tert-부틸(3R)-3-헥스-5-엔오일피롤리딘-1-카복실레이트(1.00g, 3.95mmol)와 암모늄 아세테이트(761mg, 9.87mmol)와 tert-부틸 아이소사이아나이드(2mL, 30mmol)의 용액을 10mL 마이크로파 바이알에 넣고 밀봉했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 CEM 마이크로파에 넣어 조사했다. 실온으로 냉각시킨 후에 용액을 에틸 아세테이트(75mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨(30mL)과 물(30mL)과 포화 수성 염화나트륨(30mL)으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4에서 건조하고, 여과, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 회수된 출발 물질(0.265g, 27%)과 부분입체이성질체의 혼합물인 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-[(3R)-1-tert-부틸카복실피롤리딘-3-일]헥스-5-엔아미드(1.06g, 68%)를 얻었다; C21H37N3O4의 실측된 ESI MS m/z.
Figure pct00326
단계 4: tert-부틸(3R)-3-[1-아세트아미도-1-(tert-부틸카바모일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트
500mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(12mL)에 용해한 bis(1,5-시클로옥타디엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(92mg, 0.14mmol)와 1,2-bis(다이페닐포스핀)에탄(117mg, 0.294mmol)의 용액을 넣고 5분간 교반한 후에 얼음/물 배스에서 0℃까지 냉각시켰다. 15분 후 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(600uL, 4mmol)을 주사기로 한번에 첨가했다. 0℃에서 5분 더 있은 후 용액을 실온으로 가온하고 15분 더 교반했다. 다음에, 반응물을 얼음/물 배스에서 한번 더 냉각시키고 10분간 교반했다. 다른 플라스크에 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-[(3R)-1-tert-부틸카복실피롤리딘-3-일]헥스-5-엔아미드(1.06g, 2.68mmol)의 THF 용액(4mL)을 넣고, 이것을 주사기로 반응 혼합물에 옮겨 넣은 다음, 0℃에서 10분간 교반을 계속했다. 다음에, 냉각된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 더 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨(20mL)과 에틸 아세테이트(20mL)의 용액에 부어서 반응물을 퀀칭했다. 추출 후에 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)를 사용해서 더 추출했다. 모은 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조하고, 여과, 농축하여 오일인 tert-부틸(3R)-3-[1-아세트아미도-1-(tert-부틸카바모일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트(1.46g)를 얻었고, 더 정제하지 않고 사용했다. C27H50BN3O6의 실측된 ESI MS m/z 524.5(M+H)+; 522.7(M-H)-.
Figure pct00327
단계 5: (R)-2-아미노-6-보로노-2-((R)-피롤리딘-3-일)헥산산
50mL 둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸(3R)-3-[1-아세트아미도-1-(tert-부틸카바모일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트(1.41g, 2.69mmol)를 1,4-다이옥산(10mL)에 용해했다. 이 용액에 6M 염산 수성 용액(10mL)을 한번에 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 환류 조건에서 가열했다. 18시간이 끝나면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물(10mL)로 희석했다. 수성층을 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하고 진공에서 농축하여 동결건조해서 부분입체이성질체의 혼합물로서 (R)-2-아미노-6-보로노-2-((R)피롤리딘-3-일)헥산산 디하이드로클로라이드(0.657g)을 얻었다. 조 폼을 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다. C10H21BN2O4의 실측된 ESI MS m/z 227.2(M+H-물)+.
Figure pct00328
(35-A)
단계 6: 2-아미노-6-보로노-2-((S)-1-(4-클로로페닐카바모티오일)피롤리딘-3-일)헥산산 염화수소산염
N,N-다이메틸포름아미드(4mL, 50mmol)에 용해한 (R)-2-아미노-6-보로노-2-((R)피롤리딘-3-일)헥산산(200mg, 0.8mmol)과 트라이에틸아민(700mg, 6mmol)의 용액을 한번에 4-클로로페닐 아이소티오시아네이트(300mg, 1.8mmol)로 처리했다. 30분 실온에서 교반한 후, 반응물을 1N HCl(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척했다. 이 수성 용액을 농축해서 HPLC로 정제하여 2-아미노-6-보로노-2-((S)-1-(4-클로로페닐카바모티오일)피롤리딘-3-일)헥산산 염화수소산염염화수소산염(81mg, 20%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O, 부분입체이성질체의 혼합물) δ 7.40-7.23(m, 4H), 4.29-3.46 (m, 4H), 2.95-2.81(m, 1H), 2.41-1.76(m, 4H), 1.58-1.40(br. m, 2H), 1.36-1.20 (br, m, 1H), 0.90-0.80(br. m, 2H); C17H25BClN3O4S의 실측된 MS ESI m/z (M-물+H)+ 396.2; MS(ESI-) m/z(M-H)- 412.3,(M-물-H)- 394.3
실시예 36-A: 2-아미노-6-보로노-2-((S)-1-(4-클로로페닐카바모일)피롤리딘-3-일)헥산산 염화수소산염의 제조
Figure pct00329
(36-A)
N,N-다이메틸포름아미드(4mL, 50mmol)에 용해한 (R)-2-아미노-6-보로노-2-((R)피롤리딘-3-일)헥산산(실시예 35-A, 단계 5, 200mg, 0.8mmol)과 트라이에틸아민(900 uL, 6mmol)의 용액을 한번에 4-클로로벤젠 아이소시아네이트(280mg, 1.8mmol)로 처리했다. 30분 실온에서 교반한 후, 반응물을 1N HCl(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척했다. 이 수성 용액을 농축해서 HPLC로 정제하여 2-아미노-6-보로노-2-((S)-1-(4-클로로페닐카바모일)피롤리딘-3-일)헥산산(0.021g, 6%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O, 부분입체이성질체의 혼합물) δ 7.26(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.1Hz, 2H), 3.70-3.48(br, m, 2H), 3.99-3.08(br, m, 2H), 2.79-2.65 (br, m, 1H), 2.30-1.75(br. m, 4H), 1.54-1.44(br. m, 2H), 1.35-1.27(br. m, 1H), 0.87(t, J= 6.5Hz, 2H); C17H25ClBN3O5의 실측된 MS(ESI+) m/z (M-물+H)+ 380.2; MS;(M-물+Na)+ 403.3
실시예 37-A: 2-아미노-6- 보로노 -2-((S)-1-(4- 플루오로벤질 ) 피롤리딘 -3-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00330
단계 1: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-피롤리딘-3-일)헥스-5-엔아미드
100mL 둥근 바닥 플라스크에 염화메틸렌(20mL, 300mmol)에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-[(3R)-1-tert-부틸카복실피롤리딘-3-일]헥스-5-엔아미드(실시예 35-A, 단계 3, 1.42g, 3.59mmol) 용액을 넣고 주사기로 트라이플루오로아세트산(2.4mL, 31mmol)을 한번에 첨가했다. 4시간 교반한 후, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(100mL)에 붓고 수성층을 10% TFE DCM(2 x 50mL) 용액으로 추출했다. 모은 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조하고 여과, 농축하여 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]헥스-5-엔아미드(0.95g, 90%)를 연황색 오일로서 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 부분입체이성질체의 혼합물) δ 7.80(br. s, 0.5H), 7.60(br. s, 0.5H), 7.45(br. s, 0.5H), 1.96-165(br. s, 0.5H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.36-1.34(2x s, 9H), C16H29N3O2의 실측된 ESI MS m/z 296.3(M+H)+.
Figure pct00331
단계 2: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)헥스-5-엔아미드
염화메틸렌(10mL, 200mmol)에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]헥스-5-엔아미드(315mg,1.07mmol)와 4-플루오로벤즈알데하이드(140uL, 1.3mmol)와 아세트산(60uL, 1mmol)의 용액을 10분 교반하고 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(377mg, 1.78mmol)를 한번에 첨가했다. 하룻밤 실온에서 교반한 후, 반응물을 1N NaOH(10mL)로 퀀칭했다. 이로써 얻어진 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 10mL)로 더 추출했다. 모은 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조하고 여과, 농축하여 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)헥스-5-엔아미드(0.387g, 89.9%)를 오일로서 얻었다. 이 오일을 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다. C23H34FN3O2의 실측된 ESI MS m/z 404.3(M+H)+.
Figure pct00332
단계 3: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드
테트라하이드로퓨란(5mL, 60mmol)에 용해한 비스(1,5-시클로옥타디엔)다이이리듐 (I)다이클로라이드(35.0mg, 0.0520mmol)와 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(44mg, 0.11 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 10분 교반한 후, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(120uL, 0.83mmol)을 주사기로 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 5분간 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온하고 15분 더 교반했다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 테트라하이드로퓨란(3mL, 40mmol)에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-[(3R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일]헥스-5-엔아미드(210mg, 0.52mmol)로 한번에 처리했다. 0℃에서 10분 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하고 4시간 더 교반했다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 희석해서 DCM(3 x 50mL)으로 추출한 다음, Na2SO4에서 건조하고 여과, 농축하여 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드를 연한 오렌지색 오일로서 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다. C29H47BFN3O4의 실측된 ESI MS m/z 532.3(M+H)+
Figure pct00333
(37-A)
단계 4: 2-아미노-6-보로노-2-((R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)헥산산 디하이드로클로라이드
6M 염산(10mL, 60mmol)에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(0.280g, 0.527mmol)의 수성 용액을 하룻밤 환류 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 20mL로 희석해서 에틸 아세테이트(20mL)로 추출했다. 수성층을 5-20% 아세토니트릴 수용액을 사용하여 HPLC로 정제했다(3회 주사). 원하는 생성물에 해당하는 분획들을 농축하고 동결건조해서 2-아미노-6-보로노-2-((R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 흰색 분말로서 얻었고, 이것은 공기에 노출되면 오일처럼 되었다(흡습성)(0.003g, 2%). 1H NMR(400MHz, CDCl3, 부분입체이성질체의 혼합물) δ 7.41(dd, J 1 = 8.1Hz, J 2 = 6.5Hz, 2H), 7.12(t, J = 8.1Hz, 2H), 4.35-4.25(br, m, 2H), 3.77-3.09(br. m, 3H), 2.99-2.60(br. m, 1H), 2.39-1.57(br. m, 4H), 1.34-1.18(br. m, 2H), 1.15-1.03(br. m, 1H), 0.70-0.61(m, 2H);C17H26BFN2O4의 실측된 ESI MS m/z 335.3(M+H-물)+; 351.4(M-H)-; 333.4(M-H-물)-.
실시예 38-A: 2-아미노-6-보로노-2-((R)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00334
(38-A)
2-아미노-6-보로노-2-((R)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)헥산산을 단계 2에서 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 37-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR(400MHz, D2O, 부분입체이성질체의 혼합물) δ 7.73(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 2.82-3.63(m, 4H), 2.42-1.58(m, 4H), 1.38-1.20(m, 2H), 1.18-1.03(m, 1H), 0.72-0.63(m, 2H); C18H26BF3N2O4의 실측된 ESI MS m/z 385.3(M+H-물)+; 401.4(M-H)-; 383.4(M-H-물)-.
실시예 39-A: 2-아미노-6-보로노-2-((R)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-3-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00335
(39-A)
2-아미노-6-보로노-2-((R)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-3-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 2에서 4-메틸벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 37-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR(400MHz, D2O, 부분입체이성질체의 혼합물) δ 7.22(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.1Hz, 2H), 4.30-4.11(m, 2H), 3.69-3.28(m, 3H), 3.24-2.66(m, 2H), 2.33-2.02(m, 4H), 1.92-1.55(m, 3H), 1.34-1.17 (m, 2H), 1.15-1.00(m, 1H), 0.67-0.57(m, 2H); C18H29BN2O4의 실측된 ESI MS m/z 349.5(M+H)+; 331.4(M+H-물)+; 347.5(M-H)-; 329.4(M-H-물)-.
실시예 40-A: 2-아미노-6-보로노-2-((R)-1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)헥산산의 제조
Figure pct00336
단계 1: (R)-1-(1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)펜트-4-엔-1-온
염화메틸렌(5mL, 80mmol)에 용해한 (R)-tert-부틸 3-펜트-4-엔오일피롤리딘-1-카복실레이트(300mg, 1mmol) 용액에 트라이플루오로아세트산(2mL, 20mmol)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 1시간 실온에서 교반했다. 다음에, 조 반응 혼합물을 농축하여 조 오일을 얻었고, 이것을 염화메틸렌(5mL, 80mmol)에 다시 용해하고 트라이에틸아민(1mL, 7mmol)을 첨가했다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(450mg, 2.0mmol)를 한번에 첨가했다. 반응 혼합물은 즉시 색이 청색으로 변했으며, 이것을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응이 끝나면 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석해서 두 층을 얻었고, 이들을 분리했다. 수성층을 염화메틸렌(2 x 20mL)으로 더 추출하고, 모은 유기층을 Na2SO4에서 건조하고 여과, 농축하여 청색 오일을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (R)-1-(1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)펜트-4-엔-1-온(305mg, 80%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.07-8.03(m, 1H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.66-7.62(m, 1H), 5.78(ddt, J 1 = 17.0Hz, J 2 = 10.4Hz, J 3 = 6.5Hz, 1H), 5.07-4.97(m, 2H), 3.70(dd, J 1 = 12.0Hz, J 2 = 8.0Hz, 1H) 3.61 (dd, J 1 = 12.0Hz, J 2 = 8.1Hz, 1H), 3.52(t, J = 8.1Hz, 2H), 3.24(p, J = 8.0Hz, 1H), 2.59(td, J 1 = 7.3Hz, J 2 = 3.6Hz, 2H), 2.32(q, J = 6.8Hz, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.14-2.05(m, 1H), 1.28(ddd, J 1 = 17.8Hz, J 2 = 10.6Hz, J 3 = 7.3Hz, 1H); C15H18N2O5S의 실측된 ESI MS m/z 339.3(M+H)+.
Figure pct00337
단계 2: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)헥스-5-엔아미드
2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.5mL,2.0mmol)에 용해한 (R)-1-(1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)펜트-4-엔-1-온(1.03g,3.04mmol)과 암모늄아세테이트(0.548 g, 7.11mmol)의 용액을 tert-부틸 아이소사이아나이드(1.5mL, 24mmol)로 처리하고 실온에서 교반했다. 8시간 후, 아이소시아네이트 0.5mL을 더 첨가하고 반응물의 온도를 40℃까지 높였다. 40℃에서 하룻밤 교반한 후, 조 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨에 분배했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4에서 건조하고 여과, 농축한 다음, 조 오일을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용한다)로 정제하여 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)헥스-5-엔아미드(1.00g, 68.4%)를 갈색 폼으로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 부분입체이성질체의 혼합물)δ 8.07-8.02(m, 1H), 7.81-7.71(m, 2H), 7.64-7.59(m, 1H), 6.85(2xs, 1H), 5.98-5.63(br, m, 2H), 5.06-4.95 (m, 2H), 3.61-2.90(m, 6H), 2.02-2.00(2xs, 3H), 1.95-1.41(m, 5H), 1.38-1.36 (2xs, 9H); C22H32N4O6S의 실측된 ESI MS m/z 481.2(M+H)+; 479.3(M-H)-.
Figure pct00338
단계 3: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드
50mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(10mL, 100mmol)에 용해한 비스(1,5-시클로옥타디엔)다이이리듐(I)다이클로라이드(72mg, 0.11mmol)와 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(84mg, 0.21mmol)의 용액을 넣고 0℃로 냉각시켜서 15분 교반한 다음, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(450uL, 3.1mmol)으로 처리했다. 5분 더 교반한 후 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 15분간 교반하면서 실온으로 가온했다. 다음에, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(2mL, 20mmol)에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)헥스-5-엔아미드(1.00g, 2.08mmol)를 주사기로 적가하여 처리했다. 0℃에서 5분 교반한 후 반응물을 실온으로 가온하고, 원하는 생성물이 좋은 수율로 얻어질 때까지 교반했다. 조 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨의 포화 용액(50mL)에 부어서 반응 혼합물을 퀀칭했다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하고, 모은 유기층을 포화 수성 염화나트륨(20mL)으로 세척하고 Na2SO4에서 건조하고 여과, 농축하여 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(1.20g, 94.8%)를 폼으로서 얻었다. 이 표제 화합물을 더 정제하지 않고 사용했다. C28H45N4O8BS의 실측된 ESI MS m/z 609.5(M+H)+; 607.5(M-H)-.
Figure pct00339
(40-A)
단계 4: 2-아미노-6-보로노-2-((R)-1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)헥산산
1,4-다이옥산(3mL,40mmol)에 용해한 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-((R)-1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(500mg, 0.8mmol) 용액을 6M 염산 수성 용액(6mL, 40mmol)으로 처리하고 100℃에서 24시간 가열했다. 24시간이 끝나면 반응 혼합물을 물로 희석해서 여과했다. 얻어진 여과액을 30분에 걸쳐서 5%-50% 아세토니트릴 수용액을 사용하여 HPLC로 정제했다. 생성물 함유 분획들을 농축하고, 1N HCl에 용해하고 냉동하여 동결건조해서 2-아미노-6-보로노-2-((R)-1-(2-니트로페닐설포닐)피롤리딘-3-일)헥산산(79mg, 20%)을 흰색 폼으로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 , 부분입체이성질체의 혼합물) δ 8.55-8.35(2H), 8.05-7.98(m, 2H), 7.96-7.85(m, 2H), 5.83(t, J =6.5Hz, 2H), 3.70-3.14(m, 4H), 2.78-2.65(m, 1H), 2.19-1.60(m, 4H), 1.47-1.23 (m, 3H), 1.14-1.00(m, 1H); C16H24BN3O8S의 실측된 ESI MS m/z 412.1 [M-OH)+; 410.2 (M-H2O)-.
실시예 41-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-페네틸피페리딘-4-일)헥산산의 제조
Figure pct00340
(41-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-페네틸피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 3-페닐에탄알을 사용한 것을 제외하고 실시예 118에 제시한 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR(D2O, 300MHz)δ 7.35-7.28(m, 2H), 7.30-7.20(m, 3H), 3.71-3.62(m, 2H), 3.35-3.25(m, 2H), 3.04-2.90(m, 4H), 2.2-2.05(m, 2H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.55-1.45(m, 1H), 1.38-1.22(m, 3H), 1.18-1.05(m, 1H), 0.69(t, J = 7.2Hz, 2H). C19H31BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [363.2(M + 1)].
실시예 42-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3,4-다이클로로페닐카바모일)피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00341
(42-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3,4-다이클로로페닐카바모일)피페리딘-4-일)헥산산을 아이소시아네이트로서 1,2-다이클로로-4-아이소시아네이토벤젠를 사용한 것을 제외하면 실시예 31-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz)δ 7.33-7.25(m, 2H), 7.01-6.96(m, 1H), 4.01(t, J = 11.4Hz, 2H), 2.80(t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.83-1.77(m, 3H), 1.58-1.51(m, 1H), 1.47-1.32 (m, 1H), 1.33-1.18(m, 3H), 1.18-1.04(m, 2H), 0.65(t, J = 7.2Hz, 2H). C18H27BCl2N3O5의 실측된 ESI MS m/z [428.5(M -18 + 1)].
실시예 43-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-클로로벤질카바모티오일)피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00342
(43-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-클로로벤질카바모티오일)피페리딘-4-일)헥산산을 아이소시아네이트로서 1-클로로-4-(아이소티오시아네이토메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하면 실시예 31-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300 MHz) δ 7.21(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.4Hz, 2H), 4.62(bs, 2H), 4.59 (m, 2H), 2.95(bt, J = 11.4Hz, 2H), 2.14(bt, J = 11.4Hz, 1H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.62-1.51(m, 1H), 1.48-1.00(m, 6H), 0.63(t, J = 7.5Hz, 2H). C19H29BClN3O4S의 실측된 ESI MS m/z [442.6(M + 1)].
실시예 44-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-클로로-4-메틸페닐카바모티오일)피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00343
(44-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-클로로-4-메틸페닐카바모티오일)피페리딘-4-일)헥산산을 아이소시아네이트로서 2-클로로-4-아이소티오시아네이토-1-메틸벤젠을 사용한 것을 제외하면 실시예 32-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다.
실시예 45-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(나프탈렌-1-일카바모티오일)피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00344
(45-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(나프탈렌-1-일카바모티오일)피페리딘-4-일)헥산산을 아이소시아네이트로서 1-아이소티오시아네이토나프탈렌을 사용한 것을 제외하면 실시예 32-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.87-7.78(m, 2H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.46-7.37(m, 3H), 7.22-7.17(m, 1H), 4.60-4.55(m, 2H), 3.06(bt, J = 11.4Hz, 2H), 2.20(bt, J = 11.4Hz, 1H), 1.92-1.76(m, 3H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 4H), 1.18-1.03(m, 1H), 0.67(t, J = 7.2Hz, 2H). C22H30BN3O4S의 실측된 ESI MS m/z [444.6(M + 1)].
실시예 46-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(4-클로로페닐)프로필)피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00345
(46-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(4-클로로페닐)프로필)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 3-(4-클로로페닐)프로판알을 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz)δ 7.16(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.4Hz, 2H), 3.54-3.45(m, 2H), 2.97-2.88(m, 2H), 2.87-2.72(m, 2H), 2.58-2.50(m, 2H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.96-1.85(m, 1H), 1.88-1.62(m, 6H), 1.48-1.32(m, 1H), 1.30-1.15(m, 3H), 1.09-0.98(m, 1H), 0.60(t, J = 7.2Hz, 2H). C20H32BClN2O4의 실측된 ESI MS m/z [393.6(M-18 + 1)].
실시예 47-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(2,4-다이클로로펜에틸)피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00346
(47-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(2,4-다이클로로펜에틸)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 2-(2,4-다이클로로페닐)아세트알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.41(s, 1H), 7.20(bs, 2H), 3.26-3.17(m, 2H), 3.09-3.01(m, 2H), 3.00-2.89(m, 2H), 2.11-2.02(m, 2H), 1.88-1.70(m, 4H), 1.51-1.42(m, 1H), 1.34-1.20(m, 3H), 1.12-1.02(m, 1H), 0.67(t, J = 7.2Hz, 2H). C19H29BCl2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [413.6(M-18 + 1)].
실시예 48-A: 2-아미노-6- 보로노 -2-(1-(3,4- 다이플루오로벤질 )피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00347
(48-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3,4-다이플루오로벤질)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.35-7.05 (m, 3H), 4.14(s, 2H), 3.50-3.36(m, 2H), 2.94-2.84(m, 2H), 2.16-1.95(m, 2H), 1.86-1.54(m, 4H), 1.50-1.35(m, 1H), 1.36-1.14(m, 3H), 1.14-0.97(m, 1H), 0.65 (t, J = 7.2Hz, 2H). C18H27BF2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [385.1(M + 1)].
실시예 49-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-클로로-3-플루오로벤질)피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00348
(49-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-클로로-3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 4-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.51-7.43(m, 1H), 7.32-7.23(m, 1H), 7.22-7.10(m, 1H), 4.13(s, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.98-2.82(m, 2H), 2.18-1.94(m, 2H), 1.88-1.61(m, 4H), 1.50-1.32(m, 1H), 1.33-1.14(m, 3H), 1.13-0.96(m, 1H), 0.61(t, J = 7.2Hz, 2H). C18H27BClFN2O4의 실측된 ESI MS m/z [401.2(M + 1)].
실시예 50-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)프로필)피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00349
(50-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)프로필)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)프로판알을 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR (D2O,300MHz)δ 7.01-6.91(m, 2H), 6.86-6.78(m, 1H), 3.55-3.45(m, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.86-2.74(m, 2H), 2.60-2.49(m, 2H), 2.09-1.60(m, 8H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.35-1.15(m, 3H), 1.10-0.97(m, 1H), 0.62(t, J = 7.5Hz, 2H). C20H31BClFN2O4의 실측된 ESI MS m/z [429.5(M + 1)].
실시예 51-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-((4-플루오로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-4-일) 헥산산의 제조
Figure pct00350
(51-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-((4-플루오로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 4-플루오로-1-나프트알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.03(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64-7.44(m, 3H), 7.10(t, J = 8.4Hz, 1H), 4.60(bs, 2H), 3.51-3.40(m, 2H), 3.11-2.97(m, 2H), 2.20-2.04(m, 1H), 2.00-1.85(m, 1H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.46-1.31(m, 1H), 1.30-1.10 (m, 3H), 1.10-0.95(m, 1H), 0.59(t, J = 7.2Hz, 2H). C22H30BFN2O4의 실측된 ESI MS m/z [417.1(M + 1)].
실시예 52-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(2,4-다이플루오로페닐)프로필)피페리딘-4-일) 헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00351
(52-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(2,4-다이플루오로페닐)프로필)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 3-(2,4-다이플루오로페닐)프로판알을 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.22-7.15(m, 1), 6.88-6.70(m, 2H), 3.60-3.49(m, 2H), 3.05-3.94(m, 2H), 2.93-2.83(m, 2H), 2.66-2.58(m, 2H), 2.15-2.02(m, 2H), 1.98-1.70(m, 6H), 1.50-1.41(m, 1H), 1.39-1.25(m, 3H), 1.15-1.05(m, 1H), 0.70(t, J = 7.2Hz, 2H). C20H31BF2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [395.7(M + 1-18)].
실시예 53-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00352
(53-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.79-7.74(m, 1H), 7.67-7.52(m, 3H), 4.39(s, 2H), 3.62-3.48(m, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.15-1.95(m, 2H), 1.87-1.65(m, 4H), 1.55-1.38(m, 1H), 1.35-1.20(m, 3H), 1.15-0.96(m, 1H), 0.65(t, J = 7.5Hz, 2H). C19H28BF3N2O4의 실측된 ESI MS m/z [417.2(M + 1)].
실시예 54-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(2-모르폴리노벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00353
(54-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(2-모르폴리노벤질)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 2-모르폴리노벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.43(dd, J 1 = 8.7Hz, J 2 = 1.5Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.18(dd, J 1 = 8.4Hz, J 2 = 1.2Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.82-3.75(m, 4H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.10-2.95(m, 2H), 3.90-3.82(m, 4H), 2.18-1.98(m, 2H), 1.89-1.70(m, 4H), 1.50-1.35(m, 1H), 1.35-1.20 (m, 3H), 1.15-0.99(m, 1H), 0.64(t, J = 7.2Hz, 2H). C22H36BN3O5의 실측된 ESI MS m/z [434.1(M + 1)].
실시예 55-A: 2-아미노-2-(1-(비페닐-2-일메틸)피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00354
(55-A)
2-아미노-2-(1-(비페닐-2-일메틸)피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 비페닐-2-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.53-7.24(m, 9H), 4.29(s, 2H), 3.32-3.18(m, 2H), 2.58-2.42(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.73-1.52(m, 4H), 1.52-1.48(m, 1H), 1.35-1.10(m, 3H), 1.10-0.95(m, 1H), 0.62(t, J = 7.2Hz, 2H). C24H33BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [425.2(M + 1)].
실시예 56-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(퀴놀린-8-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00355
(56-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(퀴놀린-8-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 퀴놀린-8-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.98(bd, J = 4.3Hz, 1H), 8.82(d, J = 8.2Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.89-7.75(m, 4H), 4.85(s, 2H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.20-3.03(m, 2H), 2.22-2.08(m, 1H), 2.10-1.96(m, 1H), 1.88-1.65(m, 4H), 1.54-1.38(m, 1H), 1.38-1.17(m, 3H), 1.15-0.99(m, 1H), 0.67(t, J = 7.5Hz, 2H). C21H30BN3O4의 실측된 ESI MS m/z [400.5(M + 1)].
실시예 57-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(2-(피리딘-3-일)벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00356
(57-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(2-(피리딘-3-일)벤질)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 2-(피리딘-3-일)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.82-8.75 (m, 2H), 8.56-8.50(m, 1H), 8.12-8.05(m, 1H), 7.65-7.53(m, 3H), 7.38-7.34(m, 1H), 4.25(s, 2H), 3.44-3.35(m, 2H), 2.68-2.51(m, 2H), 1.96-1.80(m, 2H), 1.70-1.52(m, 4H), 1.52-1.48(m, 1H), 1.35-1.10(m, 3H), 1.10-0.95(m, 1H), 0.66(t, J = 7.5Hz, 2H). C23H32BN3O4의 실측된 ESI MS m/z [426.3(M + 1)].
실시예 58-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-((3'-메톡시비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00357
(58-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-((3'-메톡시비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 3'-메톡시비페닐-2-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300 MHz) δ 7.52-7.28(m, 5H), 7.00-6.83(m, 3H), 4.28(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.32-3.22(m, 2H), 2.60-2.45(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.70-1.50(m, 4H), 1.38-1.10(m, 4H), 1.10-0.94(m, 1H), 0.62(t, J = 7.5Hz, 2H). C25H35BN2O5의 실측된 ESI MS m/z [455.4(M + 1)].
실시예 59-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3,4-다이플루오로펜에틸)피페리딘-4-일)헥산산 산 디하이드로클로라이드
Figure pct00358
(59-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3,4-다이플루오로펜에틸)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 2-(3,4-다이플루오로페닐)아세트알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.15-7.03(m, 2H), 6.97-6.90(m, 1H), 3.63-3.51(m, 2H), 3.28-3.15(m, 2H), 2.99-2.80(m, 4H), 2.10-1.97(m, 2H), 1.87-1.63(m, 4H), 1.52-1.35(m, 1H), 1.35-1.15(m, 3H), 1.14-0.98(m, 1H), 0.65(t, J = 7.2Hz, 2H). C19H29BF2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [399.2(M + 1)].
실시예 60-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(크로만-8-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00359
(60-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(크로만-8-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 크로만-8-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz)δ 7.12(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.2Hz, 1H), 6.80(dd, J 1 = 8.2Hz, J 2 = 8.2Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 4H), 3.52-3.42(m, 2H), 3.00-2.86(m, 2H), 2.71-2.64(m, 2H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.91-1.64(m, 6 H), 1.49-1.34(m, 1H), 1.35-1.18(m, 3H), 1.16-0.99(m, 1H), 0.64(t, J = 7.5Hz, 2H). C21H33BN2O5의 실측된 ESI MS m/z [405.3(M + 1)].
실시예 61-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(인돌린-7-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00360
(61-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(인돌린-7-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 인돌린-7-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz)δ 7.54 -7.36(m, 3H), 4.30(s, 2H), 3.80(t, J = 7.8Hz, 2H), 3.60-3.45(m, 2H), 3.25(t, J = 7.8Hz, 2H), 3.11-2.95(m, 2H), 2.13-1.98(m, 2H), 1.90-1.65(m, 4H), 1.50-1.35(m, 1H), 1.38-1.14(m, 3H), 1.16-0.99(m, 1H), 0.66(t, J = 7.2Hz, 2H). C20H32BN3O4의 실측된 ESI MS m/z [390.3(M + 1)].
실시예 62-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00361
(62-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR (D2O, 300MHz)δ 6.30(s, 1H), 4.32(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.58-3.47(m, 2H), 3.07-2.94(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.11-2.00(m, 2H), 1.90-1.68(m, 4H), 1.51-1.4(m, 1H), 1.36-1.22(m, 3H), 1.18-1.04(m, 1H), 0.66(t, J = 7.2Hz, 2H). C17H31BN4O4의 실측된 ESI MS m/z [367.4(M + 1)].
실시예 63-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)피페리딘-4-일)헥산산 산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00362
(63-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판알을 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR (D2O, 300MHz) δ 7.56(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.6Hz, 1H), 3.60-3.47(m, 2H), 3.03-2.92(m, 2H), 2.92-2.75(m, 2H), 2.72-2.61(m, 2H), 2.11-1.88(m, 4H), 1.90-1.64(m, 4H), 1.52-1.35(m, 1H), 1.35-1.15(m, 3H), 1.16-0.99(m, 1H), 0.65 (t, J = 7.2Hz, 2H). C21H32BF3N2O4의 실측된 ESI MS m/z [445.2(M + 1)].
실시예 64-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-(3,4-다이클로로페녹시)벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00363
(64-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-(3,4-다이클로로페녹시)벤질)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 4-(3,4-다이클로로페녹시)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300 MHz) δ 7.44-7.36(m, 2H), 7.20-7.03(m, 4H), 6.89(dd, J 1 = 8.8Hz, J 2 = 3.0Hz, 1H), 4.14(s, 2H), 3.54-3.48(m, 2H), 2.98-2.84(m, 2H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.85-1.64(m, 4H), 1.50-1.32(m, 1H), 1.35-1.18(m, 3H), 1.16-1.01(m, 1H), 0.66(t, J = 7.5Hz, 2H). C24H31BCl2N2O5의 실측된 ESI MS m/z [509.3(M + 1), 511.3(M + 1)].
실시예 65-A: 2-(1-(3-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-4-일)-2-아미노-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00364
(65-A)
2-(1-(3-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-4-일)-2-아미노-6-보로노헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 3-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.82(d, J = 2.6Hz, 1H), 7.66(d, J = 2.6Hz, 1H), 7.41-7.18(m, 4H), 6.41(dd, J 1 = 2.6Hz, J 2 = 2.6Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.50-3.38(m, 2H), 2.97-2.82(m, 2H), 2.15-1.92(m, 2H), 1.87-1.62(m, 4H), 1.49-1.32(m, 1H), 1.35-1.18(m, 3H), 1.16-0.99(m, 1H), 0.64(t, J = 7.5Hz, 2H). C22H33BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [429.3(M + 1)].
실시예 66-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(2,4-다이클로로페닐)프로필)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00365
(66-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(2,4-다이클로로페닐)프로필)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 3-(2,4-다이클로로페닐)프로판알을 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.42(s, 1H), 7.22(bs, 2H), 3.65-3.55(m, 2H), 3.14-3.05(m, 2H), 3.00-2.97(m, 2H), 2.75-2.67(m, 2H), 2.29-2.19(m, 1H), 2.17-2.08(m, 1H), 2.02-1.79(m, 6H), 1.62-1.50(m, 1H), 1.45-1.29(m, 3H), 1.21-1.10(m, 1H), 0.63(t, J = 7.2Hz, 2H). C20H31BCl2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [427.7(M + 1 -18)].
실시예 67-A: 2-아미노-2-((R)-1-벤질피롤리딘-3-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00366
(67-A)
2-아미노-2-((R)-1-벤질피롤리딘-3-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 카복실산으로서 (R)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. C17H27BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [335.2(M + 1)].
실시예 68-A: 2-아미노-2-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00367
(68-A)
2-아미노-2-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 카복실산으로서 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산을 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. C17H27BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [335.1(M + 1)].
실시예 69-A: 2-아미노-6-보로노-2-((S)-1-(3,4-다이클로로벤질)피페리딘-3-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00368
(69-A)
2-아미노-6-보로노-2-((S)-1-(3,4-다이클로로벤질)피페리딘-3-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 카복실산으로서 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산을 사용하고 단계 6에서 알데하이드로서 3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. C18H27BCl2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [417.4(M + 1)].
실시예 71-A: (R)-2-아미노-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산의 제조
Figure pct00369
단계 1: 1-벤질-N-메톡시-N-메틸피페리딘-4-카복사미드
THF(80mL)에 용해한 에틸1-벤질피페리딘-4-카복실레이트(10.0g, 40.4mmol)와 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(6.12g, 62.6mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 다음, i-PrMgCl(121.2mmol, 60.6mL, THF 중 2M)을 적가했다. 반응물을 1시간 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄(90mL)을 가하여 퀀칭했다. 수성층과 유기층을 분리했다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 더 추출했다. 모은 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔(다이클로로메탄 중 2-18% 메탄올)로 크로마토그래피하여 원하는 생성물(8.88g, 84%)을 얻었다. Rf 0.45(10% MeOH/CH2Cl2). 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.40-7.20(m, 5H), 3.69(s, 3H), 3.51(s, 2H), 3.17(s, 3H), 2.94(d, 2H, J = 11.4Hz), 2.63-2.66(m, 1H), 2.01(td, J = 11.7, 2.9Hz, 2H), 1.83(qd, J = 12.8, 3.7Hz, 2H), 1.72-1.67(m, 2H). C15H22N2O2의 실측된 ESI MS m/z [263.3(M+1)].
Figure pct00370
단계 2: 1-(1-벤질피페리딘-4-일)펜트-4-엔-1-온
THF(40mL, 0.8M)에 용해한 1-벤질-N-메톡시-N-메틸피페리딘e-4-카복사미드(8.88g, 33.0mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 3-부텐일마그네슘 브로마이드(51mmol, 102mL) 0.5M 용액을 적가하여 처리했다. 4시간 교반한 후 반응물을 1N HCl(24mL)로 퀀칭하고, 5% 수성 중탄산나트륨으로 중화해서 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 모은 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카(다이클로로메탄 중 2-20% 메탄올)로 크로마토그래피하여 원하는 생성물(4.95g, 57%)을 얻었다. Rf 0.22(10% MeOH/CH2Cl2). 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.38-7.21(m, 5H), 5.82-5.76(m, 1H), 5.15-4.95(m, 2H), 3.50(s, 2H), 2.91(d, J = 11.2Hz, 2H), 2.54(t, J = 7.3Hz, 2H), 2.39-2.23(m, 3H), 2.06-1.97(m, 2H), 1.82-1.61(m, 4H). C17H23NO의 실측된 ESI MS m/z [258.2(M+1)].
Figure pct00371
단계 3: (R,Z)-N-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)펜트-4-엔일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
1-(1-벤질피페리딘-4-일)펜트-4-엔-1-온(6.11g, 21.3mmol)과 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.62g, 27.6mmol)의 THF(71mL, 0.3M) 용액을 티타늄(IV) 에톡시드(12.6g, 55.3mmol)로 처리하고 70℃에서 하룻밤 가열했다. 반응이 완료되지 않았기 때문에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.81g, 13.8mmol)와 티타늄(IV) 에톡시드(6.3g, 27.7mmol)를 조금 더 첨가하고 혼합물을 75℃에서 6시간 더 가열했다. 반응물을 빠르게 교반하고 있는 포화 수성 염화나트륨(100mL)에 서서히 부어서 퀀칭하고 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(3x)로 세척한 후, 모은 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔(헵탄 중 60% 에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(3.24g, 42%)을 얻었다. Rf 0.44(EtOAc). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.19(m, 5H), 5.88-5.75(m, 1H), 5.09-4.94(m, 2H), 3.50(d, J = 5.5Hz, 2H), 2.97-2.83(m, 2H), 2.74-2.70(m, 1H), 2.55-2.23(m, 4H), 2.00(t, J = 8.8Hz, 2H), 1.77-1.63(m, 4H), 1.23(s, 9H). C21H32N2OS의 실측된 ESI MS m/z[361.4 (M+1)].
Figure pct00372
단계 4: (R)-N-((R)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-시아노펜트-4-엔일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
THF(130mL, 0.06M)에 용해한 (R,Z)-N-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)펜트-4-엔일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.74g, 7.6mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 별도로 Et2AlCN(11.4mmol, 11.4mL) 1M 용액을 THF(20mL)에 용해하고 -78℃까지 냉각시켰다. iPrOH(0.64mL, 8.26mmol)을 적가하고 용액을 20분에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 설핀아미드 용액을 적가했다. 반응물을 실온까지 점차 가온하고 하룻밤 교반했다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄(50mL)으로 퀀칭하고 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(3x)로 세척하고, 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔(다이클로로메탄 중 1-9% 메탄올 그리고 다시 에틸 아세테이트 중 2-5% 메탄올)로 크로마토그래피하여 원하는 생성물(1.99g, 67%)을 부분입체이성질체(0.46g, 15%)와 함께 얻었다. Rf 0.26(10% MeOH/CH2Cl2). 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.31-7.25(m, 5H), 5.83-5.78(m, 1H), 5.13-5.03(m, 2H), 3.51(d, J = 1.5Hz, 2H), 3.41(s, 1H), 3.00(d, J = 11.0Hz, 2H), 2.34-2.29(m, 2H), 2.05-1.83(m, 6H), 1.60-1.44(m, 3H), 1.25(s, 9H). C22H33N3OS의 실측된 ESI MS m/z [388.4(M+1)].
Figure pct00373
단계 5: (R)-N-((R)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)펜틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
다이클로로메탄(9.4mL)에 용해한 (R)-N-((R)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-시아노펜트-4-엔일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(364mg, 0.94mmol), [Ir(COD)Cl]2(31mg, 0.047mmol) 및 dppe(37mg, 0.094mmol)의 용액을 10분 교반하고 피나콜보란(180mg, 1.41mmol)으로 처리했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4로 건조하고 농축했다. 결과의 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄 중 1-10% 메탄올로 용출)로 정제하여 원하는 생성물(170mg, 35%)을 얻었다. Rf 0.43(10% MeOH/CH2Cl2). 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.34-7.24(m, 5H), 3.50(s, 2H), 3.34(s, 1H), 2.98(d, J = 11.4Hz, 2H), 2.03-1.94(m, 2H), 1.87-1.71(m, 3H), 1.60-1.40(m, 8H), 1.26(s, 9H), 1.24(s, 12H), 0.81(t, J = 7.3Hz, 2H). C28H46BN3O3S의 실측된 ESI MS m/z [515.9(M+1)].
Figure pct00374
(71-A)
단계 6: (R)-2-아미노-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산
(R)-N-((R)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)펜틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(170mg, 0.33mmol)를 6N HCl(3.3mL)로 처리하고 105℃까지 가열했다. 하룻밤 교반한 후 반응물을 물로 희석하고 다이클로로메탄으로 세척해서 농축했다. 결과의 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하고 고 진공에서 건조하고 HPLC(10-100% 아세토니트릴/H2O)로 정제하여 원하는 생성물(39mg, 34%)을 얻었다. 1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 7.56-7.43(m, 5H), 4.29(s, 2H), 3.47(br, 2H), 3.06(br, 2H), 2.76(br, 1H), 2.54(t, J = 7.0Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.9Hz, 2H), 1.77(br, 2H), 1.59-1.44(m, 2H), 1.40-1.29(m, 2H), 0.78 (t, J = 8.1Hz, 2H). C18H29BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [331.2(M+1)-H2O].
실시예 72-A: 2-아미노-2-( 아제판 -4-일)-6- 보로노헥산산 디하이드로클로라이 드의 제조
Figure pct00375
(72-A)
2-아미노-2-(아제판-4-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 1-(벤질옥시카보닐)아제판-4-카복실산을 사용하고 단계 5와 6을 생략한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300 MHz) δ 3.39-3.26(m, 1H), 3.26-3.15(m, 1H), 3.12-2.97(m, 2H), 2.20-1.40(m, 9H), 1.35-1.13(m, 3H), 1.13-0.99(m, 1H), 0.65(t, J = 7.2Hz, 2H). C12H25BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [272.2(M + 1), 255.0(M+1-18)].
실시예 73-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3,4-다이클로로벤질)아제판-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00376
(73-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3,4-다이클로로벤질)아제판-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 1-(벤질옥시카보닐)아제판-4-카복실산을 사용하고 단계 6에서 알데하이드로서 3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.54(bs, 1H), 7.48(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.26(bd, J = 7.8Hz, 1H), 4.20(bs, 2H), 3.52-2.90(m, 4H), 2.31-2.10(m, 1H), 2.11-1.44(m, 8H), 1.35-1.14(m, 3H), 1.16-0.98 (m, 1H), 0.64(t, J = 7.5Hz, 2H). C19H29BCl2N2O4의 실측된 ESI MS m/z [431.2 & 433.2(M + 1), 413.1 & 315.1(M+1-18)].
실시예 74-A: 시스-2-아미노-2-(3-(벤질아미노)시클로부틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00377
단계 1: 3-(벤질(tert-부톡시카보닐)아미노)시클로부탄카복실산의 합성
1,2-다이클로로에탄의 3-옥소-1-시클로부탄카복실산(4g, 35mmol, 1eq), 벤질아민(19mL, 175mmol, 5eq) 및 아세트산(2.1mL, 35mmol, 1eq)의 용액을 1시간 실온에서 교반했다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(11.1g, 52.5mmol, 1.5eq)를 첨가하고 2일 동안 교반을 계속한 후, 용액을 수성 NaOH(1N)로 pH 13으로 염기성화해서 다이클로로메탄으로 세척했다. 수성층을 di-tert-부틸다이카보네이트(45g, 210 mmol, 6eq)로 충전하고 하룻밤 교반했다. pH 5로 산성화한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 1-20% 메탄올)로 정제하여 3-(벤질(tert-부톡시카보닐)아미노)시클로부탄카복실산을 흰색 고체(7.96g, 24.3mmol, 69%)로서 얻었다. C17H23BNO4의 실측된 ESI MS m/z [304(M-1)].
Figure pct00378
단계 2: tert-부틸 벤질(3-(메톡시(메틸)카바모일)시클로부틸)카바메이트의 합성
다이클로로메탄(80mL, 0.19M)에 용해한 3-(벤질(tert-부톡시카보닐)아미노)시클로부탄카복실산(4.96g, 15.2mmol) 용액을 EDC(5.8g, 30.3mmol, 2eq), N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(3.0g, 30.3mmol, 2eq) 및 트라이에틸아민(8.5mL, 60.7mmol, 4eq)으로 처리하고 16시간 교반했다. 결과의 용액을 물, 1M HCl, 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하고 무수 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 1-20% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 벤질(3-(메톡시(메틸)카바모일)시클로부틸)카바메이트를 회색빛 흰색 고체(4.04g, 72%)로서 얻었다. 1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 7.40-7.16(m, 5H), 4.60-4.20(m, 1H), 4.52(brs, 2H), 3.77(s, 3 H), 3.22-3.00(brs, 4H), 2.60-2.20(m, 4H), 1.58-1.08(brs, 9H), LCMS, C19H28N2O4 m/z [349(M+1), 371.3(M+23)].
Figure pct00379
단계 3: tert-부틸 벤질(3-펜트-4-엔오일시클로부틸)카바메이트의 합성
질소 분위기 하에 테트라하이드로퓨란(100mL)에 용해한 tert-부틸 벤질(3-(메톡시(메틸)카바모일)시클로부틸)카바메이트(8.68g, 23.5mmol, 1eq) 용액을 0℃로 냉각하고 4-부텐일마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 70.4mL, 35.2mmol, 1.5eq)를 적가하여 처리했다. 0℃에서 0.5시간 교반한 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 더 교반했다. 완료되면 반응 혼합물을 물에 붓고 1N 염산으로 pH 3-4로 산성화해서 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 벤질(3-펜트-4-엔오일시클로부틸)카바메이트를 무색 오일(7.7g, 21.1mmol, 90%)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.33-7.11(m, 5H), 5.84-5.67(m, 1H), 5.04-4.92(m, 2H), 4.45(brs, 3H), 2.89-2.70(m, 1H), 2.48-2.15(m, 8H), 1.5-1.08(brs, 9 H), C21H29NO3의 실측된 ESI MS m/z [366.2(M+23)].
Figure pct00380
단계 4: tert-부틸 3-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)시클로부틸(벤질)카바메이트의 합성
2,2,2-트라이플루오로에탄올(24mL, 0.9M)에 용해한 tert-부틸 벤질(3-펜트-4-엔오일시클로부틸)카바메이트(7.7g, 21.1mmol, 5eq), t-부틸아이소니트릴(12mL, 106mmol, 10eq) 및 암모늄 아세테이트(16.3g, 212mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M HCl로 퀀칭해서 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 2M HCl과 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-tert-부틸 3-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)시클로부틸(벤질)카바메이트를 황색 고체(8.9g, 17.5mmol, 83%)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.32-7.10(m, 6H), 6.08(brs, 1H), 5.80-5.64(m, 1H), 5.01-4.87(m, 2H), 4.42(brs, 2H), 4.41-4.08(m, 1H), 2.79-2.58(m, 1H), 2.40-1.99(m, 8H), 1.98-1.80(m, 3H), 1.56-1.08(m, 18H), C28H43N3O4 의 실측된 ESI MS m/z [508.2(M+23)]. 그리고 트랜스-tert-부틸 3-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)시클로부틸(벤질)카바메이트를 흰색 폼(1.1g, 2.2mmol, 10%)으로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.32-7.11(m, 5H), 6.79(brs, 1H), 5.83-5.68(m, 1H), 5.56(brs, 1H), 5.02-4.88(m, 2H), 4.54-4.37(m, 2H), 4.35-4.16(m, 1H), 2.94-2.75(m, 2H), 2.51-2.39(m, 1H), 2.38-2.19(m, 2H), 2.18-1.90(m, 5 H), 1.86-1.70(m, 1H), 1.67-1.58(m, 1H), 1.47-1.22 (m, 18 H), C28H43N3O4의 실측된 ESI MS m/z [486.5(M+1), 508.0(M+23)].
Figure pct00381
단계 5: 시스-tert-부틸 3-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일)시클로부틸(벤질)카바메이트의 합성
30분 교반한 후, 다이클로로메탄(50mL)에 용해한 시스-tert-부틸 3-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)시클로부틸(벤질)카바메이트(5.34g, 10.5mmol), 클로로-1,5-시클로옥타디엔이리듐(I) 다이머(212mg, 0.32mmol, 3mol%) 및 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(252mg, 0.63mmol, 6mol%)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(3.1mL, 21.1mmol, 2eq)으로 5분에 걸쳐서 주의 깊게 처리했다. 실온으로 서서히 가온하고 하룻밤 교반한 후, 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 10-40%)로 정제하여 시스-tert-부틸 3-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일)시클로부틸(벤질)카바메이트(4.8g, 7.83mmol, 74%)를 얻었다. C34H56BN3O6의 실측된 ESI MS m/z [614.2(M+1), 636.2(M+23)].
Figure pct00382
(74-A)
단계 6: 시스-2-아미노-2-(3-(벤질아미노)시클로부틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
6N HCl에 용해한 시스-tert-부틸 3-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일)시클로부틸(벤질)카바메이트(200mg, 0.33mmol) 용액을 16시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하고 건조될 때까지 농축했다. 예비 HPLC(0.1% 트라이플루오로아세트산를 첨가한 20% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 다음, 수성 HCl로 처리하고 증발시켜 시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-벤질아미노시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 흰색 고체(73.6mg, 0.23mmol, 70%)로서 얻었다. 1H NMR(D2O) δ 7.42-7.29(m, 5H), 4.03(s, 2H), 3.63-3.50(m, 1H), 2.58-2.43(m, 1H), 2.43-2.12(m, 3H), 1.97-1.72(m, 2H), 1.68-1.52(m, 1H), 1.36-0.96(m, 4H), 0.65(t, J = 7.5Hz, 2H). C17H27BN2O4의 실측된 MS m/z [317(M-18 + 1)].
실시예 75-A: 트랜스-2-아미노-2-(3-(벤질아미노)시클로부틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00383
(75-A)
트랜스-2-아미노-2-(3-(벤질아미노)시클로부틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 4에서 알켄으로서 트랜스-tert-부틸 3-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)시클로부틸(벤질)카바메이트를 사용한 것을 제외하면 실시예 74-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O) δ 7.42-7.27(m, 5 H), 4.02(s, 2H), 3.72-3.57(m, 1H), 3.01-2.84(m, 1H), 2.64-2.48(m, 1H), 2.40 -2.20(m, 3H), 1.93-1.76(m, 1H), 1.68-1.55(m, 1H), 1.35-0.96(m, 4H), 0.64(t, J = 7.5Hz, 2H). C17H27BN2O4의 실측된 MS m/z[317(M-18 + 1)].
실시예 76-A: 시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00384
(76-A)
시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 아민으로서 4'-트라이플루오로메톡시벤질아민을 사용한 것을 제외하면 실시예 74-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(CD3OD) δ 7.66(dt, J = 8.7, 2.4Hz, 2H), 7.37(dd, J = 8.7, 0.9Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.81-3.67(m, 1H), 2.75-2.58(m, 1H), 2.57-2.34(m, 3 H), 2.33-2.19(m, 1H), 2.06-1.90(m, 1H), 1.86-1.72(m, 1H), 1.54-1.36(m, 3H), 1.34-1.13(m, 1H), 0.83(t, J = 7.4Hz, 2H). C18H26BF3N2O5의 실측된 MS m/z[419(M + 1)].
실시예 77-A: 시스-2-아미노-2-(3-(비페닐-4-일메틸아미노)시클로부틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00385
(77-A)
시스-2-아미노-2-(3-(비페닐-4-일메틸아미노)시클로부틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 아민으로서 비페닐-4-일메탄아민을 사용한 것을 제외하면 실시예 74-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(CD3OD) δ 7.75-7.69 (m, 2H), 7.67-7.57(m, 4H), 7.49-7.42(m, 2H), 7.41-7.13(m, 1H), 4.19(s, 2H), 3.82-3.65(m, 1H), 2.75-2.60(m, 1H), 2.58-2.34(m, 3 H), 2.32-2.18(m, 1H), 2.06 -1.92(m, 1H), 1.86-1.72(m, 1H), 1.54-1.36(m, 3H), 1.32-1.15(m, 1H), 0.83(t, J = 7.5Hz, 2H). C23H31BN2O4의 실측된 MS m/z[411(M + 1)].
실시예 78-A: 시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-((6-클로로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00386
(78-A)
시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-((6-클로로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 아민으로서 (6-클로로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메탄아민을 사용한 것을 제외하면 실시예 74-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(CD3OD) δ 7.13(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.06(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.82-3.70(m, 1H), 2.76-2.61(m, 1H), 2.60-2.36(m, 3H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.06-1.90(m, 1H), 1.88-1.72(m, 1H), 1.54-1.34(m, 3H), 1.32-1.14(m, 1H), 0.83(t, J = 7.2Hz, 2H). C18H26BClN2O6의 실측된 MS m/z[413.0(M + 1)].
실시예 79-A: 시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(퀴놀린-8-일메틸아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00387
(79-A)
시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(퀴놀린-8-일메틸아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 아민으로서 퀴놀린-8일메탄아민을 사용한 것을 제외하면 실시예 74-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(CD3OD) δ 9.20(dd, J = 5.1, 1.5Hz, 1H), 9.00(dd, J = 8.7, 1.5Hz, 1H), 8.33(dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 8.29(dd, J = 7.2, 1.2Hz, 1H), 8.01(dd, J = 8.4, 5.1Hz, 1H), 7.92(dd, J = 8.4, 7.2Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 4.08-3.92(m, 1H), 2.80-2.32(m, 5H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.89-1.74(m, 1H), 1.54-1.36(m, 3H), 1.34-1.15(m, 1H), 0.83(t, J = 7.5Hz, 2H). C20H28BN3O4의 실측된 MS m/z[386(M + 1)].
실시예 80-A: 시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(나프탈렌-1-일메틸아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00388
(80-A)
시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(나프탈렌-1-일메틸아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 아민으로서 나프탈렌-1-일메탄아민을 사용한 것을 제외하면 실시예 74-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(CD3OD) δ 8.20-8.14(m, 1H), 8.03-7.96(m, 2H), 7.76-7.66(m, 2H), 7.64-7.53(m, 2H), 4.66(s, 2H), 3.96-3.77(m, 1H), 2.76-2.62(m, 1H), 2.60-2.36(m, 3H), 2.35-2.21(m, 1H), 2.05-1.89(m, 1H), 1.88-1.72(m, 1H), 1.53-1.35(m, 3H), 1.34-1.13(m, 1H), 0.82(t, J = 7.5Hz, 2H). C21H29BN2O4의 실측된 MS m/z[385(M + 1)].
실시예 81-A: 시스-2-아미노-2-(3-아미노시클로부틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00389
(81-A)
2-아미노-2-(3-아미노시클로부틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 (1s,3s)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부탄 카복실산을 사용하고 단계 5와 6을 생략한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 3.62-3.52(m, 1H), 2.58-2.31(m, 3H), 2.21(q, J = 10.3Hz, 1H), 1.92-1.78(m, 2H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.36-1.20(m, 3H), 1.18-1.01(m, 1H), 0.66(t, J = 7.7Hz, 2H). C10H21B1N2O4의 실측된 ESI MS m/z [245.1 (M+1)].
실시예 82-A: 시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(4-클로로벤질아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00390
(82-A)
시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(4-클로로벤질아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 (1s,3s)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부탄 카복실산을 사용하고 단계 6에서 알데하이드로서 4-클로로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.38(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.4Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 3.61-3.53(m, 1H), 2.45-2.20(m, 4H), 1.94-1.69(m, 2H), 1.56-1.45(m, 1H), 1.32-1.03 (m, 4H), 0.66(t, J = 7.7Hz, 2H). C17H26B1Cl1N2O4의 실측된 ESI MS m/z [369.3 (M+1)].
실시예 83-A: 시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(아이소부틸아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00391
(83-A)
시스-2-아미노-6-보로노-2-(3-(아이소부틸아미노)시클로부틸)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 1에서 산으로서 (1s,3s)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부탄 카복실산을 사용하고 단계 6에서 알데하이드로서 아이소부티르알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. C14H29B1N2O4의 실측된 ESI MS m/z [301.1(M+1)].
실시예 84-A: 시스-2-아미노-6-보로노-2-[4-(4-클로로벤조일)-시클로헥실]헥산산 염화수소산염의 제조
단계 1: 시스-4-(4-클로로벤조일)-시클로헥산카복실산, 메톡시-메틸 아미드
Figure pct00392
EDC(2.87g, 15.0mmol)를 다이클로로메탄(40mL)에 용해한 시스-4-(4-클로로벤조일)-시클로헥산e카복실산(2.0g, 7.5mmol), DMAP(5mg), HOBt(5mg) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(1.46g, 15mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고 트라이에틸아민(2.28 g, 3.14mL, 22.5mmol)을 적가해서 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 결과의 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 시스-4-(4-클로로벤조일)-시클로헥산카복실산, 메톡시-메틸 아미드를 무색 오일(1.6g, 69%)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.82(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.5Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.35(quin, J = 5Hz, 1H), 3.16(s, 3H), 2.80(sept, J = 4Hz, 1H), 2.15(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.72(m, 4H).
단계 2: 시스-4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥산카복실산, 메톡시-메틸 아미드
Figure pct00393
톨루엔(50mL)에 용해한 시스-4-(4-클로로벤조일)-시클로헥산카복실산, 메톡시-메틸 아미드(1.6g, 5.17mmol), 트라이에틸오르토포르메이트(843mg, 0.95mL, 5.7 mmol), 에틸렌글리콜(1.6g, 1.45mL, 25.9mmol) 및 톨루엔설폰산 일수화물(50mg)의 용액을 60℃에서 하룻밤 교반한 다음, 실온으로 냉각시켜서 진공하에 건조될 때까지 농축했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 다시 용해하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조한 다음, 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥산카복실산, 메톡시-메틸 아미드를 무색 오일(1.36g, 74%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.33(d, J = 8.5Hz), 7.27(d, J = 8.5Hz, 2H), 3.96(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.14(s, 3H), 2.83(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.67(m, 3 H) 및 1.47 (m, 4H); MS(+ CI): C18H24ClNO4의 m/z: 예상 353.1; 실측 354.2(M + H)+.
단계 3: 시스-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥실}펜트-4-엔-1-온
Figure pct00394
질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해한 시스-4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥산카복실산, 메톡시메틸아미드(1.36g, 3.85 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 4-부텐일마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 19.24mL, 9.62mmol)를 적가해서 처리했다. 용액을 0℃에서 1시간 교반하고 하룻밤 실온에서 가온했다. 결과의 용액을 물에 붓고 1N 염산으로 pH 3-4로 산성화해서 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥실}펜트-4-엔-1-온을 무색 오일(1.13g, 84%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.31(d, J = 7.5Hz, 2H), 7.27(d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.78(m, 1H), 4.96(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.68(m, 2H), 2.50(m, 3H), 2.30(m, 2H), 2.15(dd, J = 13, 3Hz, 2H), 1.76(tt, J = 11, 3Hz, 1H), 1.36-1.56 (m, 4H) 및 1.25(td, J = 13, 3Hz, 2H); MS(+ CI): C20H25ClO3의 m/z: 예상 348.2; 실측 349.2(M + H)+.
단계 4: 시스-2-아세틸아미노-2-{4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥실}헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드
Figure pct00395
tert-부틸 아이소사이아나이드(404mg, 0.55mL, 4.86mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에탄올(0.5mL)의 시스-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥실}펜트-4-엔-1-온(1.13g, 3.24mmol)과 암모늄 아세테이트(999mg, 12.96mmol) 슬러리에 교반하면서 첨가하고, 결과의 슬러리를 실온에서 교반했다. 8일 후 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하여 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 10-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-2-아세틸아미노-2-{4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥실}헥스-5-엔오산,tert-부틸아미드를 무색 오일(1.16g, 71%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.29(m, 4H), 6.96(br s, 1H NH), 5.76(m, 1H), 5.44(br s, NH, 1H), 4.94 (m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.68(m, 2H), 2.93(ddd, J 1 = 16.5Hz, J 2 = 11.5Hz, J 3 = 5.0Hz, 1H), 1.90-2.08(m, 2H), 1.96(s, 3 H), 1.60-1.86(m, 6H), 1.42(m, 1H), 1.34(s, 9H), 1.06(m, 3H) 및 0.86(m, 1H).
단계 5: 시스-2-아세틸아미노-2-{4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]다이옥소란-2-일]-시클로헥실}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보론-2-일)-헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드
Figure pct00396
다이클로로메탄(10mL)에 용해한 시스-2-아세틸아미노-2-{4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]시클로헥실}헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드(1.13g, 2.3mmol) 용액을 클로로-1,5-시클로옥타디엔이리듐(I) 다이머(46mg, 3mol%)와 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(55mg, 6mol%)으로 처리했다. 용액을 30분 실온에서 교반한 다음, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(588mg, 0.67mL, 4.6mmol)를 적가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 10-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-2-아세틸아미노-2-{4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥실}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보란-2-일)-헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드를 무색 오일(970mg, 68%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.28(m, 4H), 6.92(br s, NH, 1H), 5.41(br s, NH, 1H), 3.94(m, 2H), 3.67(m, 2H), 2.76(m, 1H), 1.90-2.08(m, 2H), 1.94(s, 3H), 1.60-1.86(m, 4H), 1.18-1.42(m, 5H), 1.32(s, 9H), 1.23(s, 12H), 0.90-1.10(m, 4H) 및 0.72(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+ CI): C33H52BClN2O6의 m/z: 예상 618.4; 실측 619.3(M + H)+, 641.4(M + Na)+.
단계 6: (R)-2-아미노-6-보로노-2-((1s,4S)-4-(4-클로로벤조일)시클로헥실)헥산산
Figure pct00397
(84-A)
6N HCl(15mL)에 용해한 시스-2-아세틸아미노-2-{4-[2-(4-클로로페닐)-[1,3]-다이옥소란-2-일]-시클로헥실}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보란-2-일)-헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드(970mg) 용액을 1일 동안 90℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 탈이온수(10mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3x)로 세척했다. 수성층을 액체 질소에서 냉동하여 동결건조해서 표제 화합물을 얻었다(545mg, 88%). 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.77(d, J = 7.0Hz, 2H), 7.38(dd, J = 7.0Hz, 2H), 3.24(m, 1H), 1.76(m, 6H), 1.54(m, 1H), 1.24(m, 6H), 1.06(m, 2H) 및 0.64(t, J = 6.5Hz, 2H); MS(+ CI): C19H27BClNO5의 m/z: 예상 395.2; 실측 396.2(M + H)+, 378.2(M + H-H2O)+.
실시예 85-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)헥산산 염화수소산염의 제조
단계 1: 5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-카복실산, 메톡시-메틸-아미드
Figure pct00398
EDC(1.61g, 8.4mmol)를 다이클로로메탄(20mL)에 용해한 5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-카복실산염화수소산염(1.16g,4.19mmol), DMAP(5mg), HOBt(5mg) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(818mg, 8.4mmol)의 용액에 교반하면서 조금씩 첨가했다. 트라이에틸아민(1.69g, 2.33mL, 16.8mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 결과의 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨을 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-카복실산, 메톡시-메틸-아미드를 흰색 고체(1.05g, 86%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.05(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.36(dd, J 1 = 9.0Hz, J 2 = 2.5Hz, 1H), 6.57(d, J= 9.0Hz, 1H), 4.25(dt, J 1 = 13.0Hz, J 2 = 3.0Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.16(s, 3H), 2.88(m, 3H), 및 1.78(m, 4H); MS(+CI): C13H18ClN3O2의 m/z: 예상 283.1; 실측 284.2(M + H)+.
단계 2: 1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-일)-펜트-4-엔-1-온
Figure pct00399
질소 분위기 하에 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해한 5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-카복실산, 메톡시-메틸-아미드(1.0g, 3.5mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 4-부텐일마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 17.6mL, 8.8 mmol)를 적가하여 처리했다. 0℃에서 1시간, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 1N 염산으로 pH 3-4로 산성화해서 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-일)-펜트-4-엔-1-온을 무색 오일(904mg, 93%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.05(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.42(dd, J 1 = 9.0Hz, J 2 = 2.5Hz, 1H), 6.62(d, J = 9.0Hz, 1H), 5.80(m, 1H), 5.04(m, 2H), 4.23(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.59(m, 3H), 2.36(m, 2H), 1.98(m, 2H) 및 1.70(m, 2H); MS(+CI): C15H19ClN2O의 m/z: 예상 278.1; 실측 279.2(M + H)+.
단계 3: 2-아세틸아미노-2-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-일)-헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드
Figure pct00400
tert-부틸 아이소사이아나이드(538mg, 0.73mL, 6.48mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에탄올(0.5mL)의 1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-일)-펜트-4-엔-1-온(900mg, 3.24mmol)과 암모늄 아세테이트(1.0g, 12.96mmol) 슬러리에 교반하면서 첨가했다. 5일 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하여 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 10-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(1.02g, 74%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.06(dd, J 1 = 2.5Hz, J 2 = 0.5Hz, 1H), 7.37(dd, J 1 = 9Hz, J 2 = 2.5Hz, 1H), 7.01(br s, NH, 1H), 6.55 (dd, J 1 = 9.0Hz, J 2 = 0.5Hz, 1H), 5.78(m, 1H), 5.50(br s, NH, 1H), 4.97(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.00(ddd, J 1 = 14.5Hz, J 2 = 11.5Hz, J 3 = 5.0Hz, 1H), 2.72(td, J 1 = 13Hz, J 2 = 2.5Hz, 2H), 2.44(tt, J 1 = 2.5Hz, J 2 = 3Hz, 1H), 1.97-2.08(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.80(m, 3H), 1.20-1.52(m, 3H) 및 1.30(s, 9 H).
단계 4: 2-아세틸아미노-2-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)헥산산, tert-부틸아미드
Figure pct00401
질소 분위기 하에서 다이클로로메탄(10mL)에 용해한 2-아세틸아미노-2-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-일)-헥스-5-엔오산, tert-부틸아미드(1.0g, 2.38mmol) 용액을 클로로-1,5-시클로옥타디엔이리듐(I) 다이머(48mg, 3mol%)와 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(57mg, 6mol%)로 처리했다. 이 용액을 30분 실온에서 교반한 다음, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(609mg, 0.69mL, 4.76mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 10-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(1.07g, 82%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.05(d, J = 2Hz, 1H), 7.35(dd, J 1 = 9.0Hz, J2 = 2.5Hz, 1H), 6.96(br s, NH, 1H), 6.53(d, J = 9.0Hz, 1H), 5.78(m, 1H), 5.46(br s, NH, 1H), 4.36(d, J = 13Hz, 1H), 4.12(d, J = 13Hz, 1H), 2.83(td, J 1 = 13.5Hz, J 2 = 5Hz, 1H), 2.72(td, J 1 = 12.5Hz, J 2 = 2Hz, 2H), 2.42(tt, J 1 = 12Hz, J 2 = 3Hz, 1H), 1.97(s, 3 H), 1.77(m, 2H), 1.32-1.48(m, 4H), 1.28(s, 9H), 1.20(s, 12H), 1.03-1.25(m, 2H) 및 0.72(t, J= 7.5Hz, 2H); MS(+ CI): C28H46BClN4O4의 m/z: 예상 548.3; 실측 549.3(M + H)+, 571.3(M + Na)+.
단계 5: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)헥산산
Figure pct00402
(85-A)
6N HCl(20mL)에 용해한 2-아세틸아미노-2-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'-비피리딘일-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)헥산산, tert-부틸아미드(1.07g)를 1일 동안 90℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 탈이온수(10mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3x)으로 세척했다. 수성층을 액체 질소에서 냉동하고 동결건조해서 표제 화합물을 흰색 고체(590mg, 82%)로서 얻었다; 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 8.00(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.47(dd, J 1 = 9.0Hz, J 2 = 2.5Hz, 1H), 6.79(d, J = 9Hz, 1H), 4.42(d, J = 13.5Hz, 1H), 4.32(d, J = 13Hz, 1H), 2.79(t, J = 12Hz, 2H), 2.06(m, 1H), 1.78-1.94(m, 3H), 1.55-1.70(m, 2H), 1.43(m, 4H), 1.30(m, 1H) 및 0.82(t, J = 7Hz, 2H); MS(+ CI): C16H25BClN3O4의 m/z: 예상 369.2; 실측 370.2(M + H)+, 352.23(M + H-H2O)+.
실시예 86-A: 2-아미노-6-보로노-2-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)헥산산 염화수소산염의 제조
단계 1: 4-(4-클로로페닐)-시클로헥산카복실산, 메톡시-메틸 아미드
Figure pct00403
EDC(3.21g, 16.8mmol)를 다이클로로메탄(40mL)에 용해한 4-(4-클로로페닐)-시클로헥산카복실산(2.0g, 8.4mmol), DMAP(5mg), HOBt(5mg) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(1.63g, 16.8mmol)의 용액에 교반하면서 조금씩 첨가했다. 트라이에틸아민(3.4g, 4.7mL, 33.5mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 4-(4-클로로페닐)-시클로헥산카복실산, 메톡시-메틸 아미드를 무색 오일(1.85g. 78%)로서 얻었다; MS(+ CI): C15H20ClNO2의 m/z: 예상 281.1; 실측 282.2(M + H)+.
단계 2: 1-[4-(4-클로로페닐)-시클로헥실]펜트-4-엔-1-온
Figure pct00404
질소 분위기 하에 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해한 4-(4-클로로페닐)-시클로헥산카복실산, 메톡시-메틸 아미드(1.8g, 6.39mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 4-부텐일마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 31.95mL, 15.98mmol)를 적가하여 처리했다. 0℃에서 1시간 교반한 후 반응 혼합물을 하룻밤 실온으로 가온한 다음, 물에 붓고 1N 염산으로 pH 3-4로 산성화해서 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하여 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 0-20% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 1-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]펜트-4-엔-1-온을 무색 오일(1.62g, 92%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.26(m, 2H), 7.12(d, J = 8Hz, 2H), 5.81(m, 1H), 5.02(m, 2H), 2.58(t, J = 7Hz, 2H), 2.44(m, 2H), 2.34(m, 2H), 1.99(m, 4H) 및 1.47(m, 4H).
단계 3: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)헥스-5-엔아미드
Figure pct00405
tert-부틸 아이소사이아나이드(301mg, 0.41mL, 3.6mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에탄올(0.4mL)의 1-[4-(4-클로로페닐)-시클로헥실]펜트-4-엔-1-온(800mg, 2.9mmol)과 암모늄 아세테이트(671mg, 8.7mmol) 슬러리에 교반하면서 첨가했다. 8일 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하여 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 10-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)헥스-5-엔아미드를 무색 오일(940mg, 77%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.24(m, 2H), 7.15(m, 2H), 7.04(br s, NH, 1H), 5.80(m, 1H), 5.544(br s, NH, 1H), 4.97(m, 2H), 3.04(ddd, J 1 = 14Hz, J 2 = 11.5Hz, J 3 = 5.0Hz, 1H), 2.38(tt, J 1 = 12Hz, J 2 = 2Hz, 1H), 2.28(tt, J 1 = 12Hz, J 2 = 2Hz, 1H), 2.03(s, 3H), 1.68-1.95(m, 5H), 1.42-1.61(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.26(m, 1H) 및 1.12(m, 1H); MS(+ CI): C24H35ClN2O2의 m/z: 예상 418.2; 실측 419.2(M + H)+.
단계 4: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드
Figure pct00406
다이클로로메탄(9mL)에 용해한 2-아세틸아미노-2-[4-(4-클로로페닐)-시클로헥실]헥스-5-엔오산 tert-부틸아미드(940mg, 2.25mmol) 용액을 클로로-1,5-시클로옥타디엔이리듐(I)다이머(45mg,3mol%)와 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(54mg, 6mol%)으로 처리했다. 30분 교반한 후, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(576mg, 0.65mL, 4.5mmol)을 적가하고 하룻밤 교반을 계속했다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 모은 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조하여 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 10-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드를 무색 오일(985mg, 80%)로서 얻었다; 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.25(d, J = 7.5Hz, 2H), 7.08(d, J = 7.5Hz, 2H), 6.99(br s, NH, 1H), 5.52(br s, NH, 1H), 2.84(td, J 1 = 13Hz, J 2 = 3.0Hz, 1H), 2.37(t, J = 12Hz, 1H), 2.24(t, J = 12Hz, 1H), 2.00(s, 3H), 1.90(m, 4H), 1.20-1.48(m, 7H), 1.38 (s, 9H), 1.22(s, 12H), 1.06(m, 2H) 및 0.75(t, J = 7.5Hz, 2H); MS(+ CI): C30H48BClN2O4:의 m/z: 예상 546.3; 실측 547.3(M + H)+, 569.3(M + Na)+.
단계 5: 2-아미노-6-보로노-2-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)헥산산
Figure pct00407
(86-A)
6N HCl(15mL)에 용해한 2-아세틸아미노-2-[4-(4-클로로페닐)-시클로헥실]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)헥산산 tert-부틸아미드(980mg) 용액을 1일 동안 90℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 탈이온수(10mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3x)으로 세척했다. 수성층을 액체 질소에서 냉동하여 동결건조해서 2-아미노-6-보로노-2-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)헥산산(535mg, 81%)을 얻었다. 1H NMR(D4-MeOH, 300MHz) δ 7.24(d, J= 8.5Hz, 2H), 7.19(dd, J = 8.5Hz, 2H), 2.50(m, 1H), 1.78-2.06(m, 7 H), 1.38-1.56(m, 7H), 1.21(m, 1H) 및 0.82(t, J = 6.5Hz, 2H); MS(+ CI): C18H27BClNO4의 m/z: 예상 367.2; 실측 368.2(M + H)+, 350.2(M + H-H2O)+.
실시예 87-A: 2-아미노-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 벤질 4-(메톡시(메틸)카바모일)피페리딘e-1-카복실레이트
Figure pct00408
1L 둥근 바닥 플라스크에 무수 다이클로로메탄(250mL) 에 용해한 1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-카복실산(21.0g, 80mmol) 용액을 넣고 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반했다. 투명해지면 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소산염(9.74g, 100mmol)과 EDC(19.2g, 100mmol)과 트라이에틸아민(30.4g, 41.81mL, 300mmol)으로 순차적으로 처리했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 1N HCl(250mL)을 첨가하고 5분 더 교반한 후, 유기상을 분리해서 1N HCl(100mL), 포화 수성 NaHCO3(150mL)로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. MPLC(100g 칼럼, 헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 4-(메톡시(메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(22.23g, 91%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.42-7.29(m, 5 H), 5.21(s, 2H), 4.32 -4.16(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.18(s, 3H), 2.96-2.78(m, 3H), 1.80-1.64(m, 4H). C16H22N2O4의 실측된 ESI MS m/z [307.1(M + 1), 329.2(M + 23)].
단계 2: 벤질 4-펜트-4-엔오일피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00409
아르곤 분위기 하에서 THF(100mL)에 용해한 벤질 4-(메톡시(메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(15.0g, 49.0mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시키고(드라이아이스/아세톤 배스), 캐뉼라를 통해 3-부텐일마그네슘브로마이드(250mL, 0.5M THF 용액, 125mmol, Aldrich)로 처리했다. 첨가를 완료한 후, 냉각 배스를 제거하고 용액을 서서히 실온으로 가온했다. 하룻밤(16시간) 교반한 후, 반응 혼합물을 0.1N HCl(200mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(300mL)로 세척했다. 5분 더 교반한 후, 유기상을 분리하고 포화 중탄산나트륨(200mL)으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과해서 농축했다. MPLC(100g 칼럼, 헵탄 중 20-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 4-펜트-4-엔오일피페리딘-1-카복실레이트(14.5, 98%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.38-7.32(m, 5H), 5.79(dddd, J 1 = 17.1Hz, J 2 = 10.2Hz, J 3 = 6.9Hz, J 4 = 6.6Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 5.02(dd, J 1 = 17.1Hz, J 2 = 1.5Hz, 1H), 4.97(dd, J 1 = 10.2Hz, J 2 = 1.5Hz, 1H), 4.28-4.10(m, 2H), 2.86(br t, J = 12Hz, 2H), 2.58-2.43(m, 3H), 2.35-2.28(m, 2H), 1.9 -1.74(m, 2H), 1.62-1.48(m, 2H). C18H23NO3의 실측된 ESI MS m/z [302.3(M + 1), 324.1(M + 23)].
단계 3: 벤질 4-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00410
2,2,2-트라이플루오로에탄올(10mL)에 용해한 벤질 4-펜트-4-엔오일피페리딘-1-카복실레이트(10.0g, 33.2mmol)와 암모늄 아세테이트(6.16g, 80mmol)의 용액을 tert-부틸 아이소사이아나이드(2.57g, 3.50mL, 31mmol)로 처리했다. 14일 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기에 넣고 물(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출했다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. MPLC(100g 칼럼, 헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 4-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(8.2g, 56%)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.36-7.31(m, 5H), 6.98(bs, 1H), 5.85-5.71(m, 1H), 5.49(bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.00(dd, J 1 = 16.8Hz, J 2 = 1.5Hz, 1H), 4.95(dd, J 1 = 9.9Hz, J 2 = 1.5Hz, 1H), 4.36-4.12(m, 2H), 2.96(ddd, J 1 = 14.1Hz, J 2 = 11.7Hz, J 3 = 5.4Hz, 1H), 2.78-2.61(m, 2H), 2.37(ddd, J 1 = 12.0Hz, J 2 = 11.7Hz, J 3 = 0.9Hz, 1H), 2.10-1.96(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.84-1.64(m, 3H), 1.56-1.39(m, 1H), 1.39-1.21 (m, 1H), 1.34(s, 9H), 1.20-1.03(m, 1H). C25H37N3O4의 실측된 ESI MS m/z [444.3(M + 1), 466.1(M + 23)].
단계 4: 벤질 4-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일)피페리딘e-1-카복실레이트
Figure pct00411
아르곤 분위기 하에서 무수 THF(30mL)에 용해한 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(306mg,0.77mmol)과 클로로-1,5-시클로옥타디엔이리듐(I)다이머(258mg,0.39mmol)의 용액을 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.48g, 1.67mL, 11.6mmol)으로 한번에 처리했다. 15분 교반한 후 용액을 5℃까지 냉각시키고(얼음-물 배스), 벤질 4-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.42g, 7.70mmol)로 한번에 처리했다. 첨가를 완료한 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 2시간 교반한 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출했다. 유기층을 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. MPLC(100g 칼럼, 헵탄 중 40-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 4-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(3.10g, 71% 수율)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.36-7.30 (m, 5H), 6.94(bs, 1H), 5.46(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.36-4.10(m, 2H), 2.86-2.60 (m, 3H), 2.40-2.28(bt, J = 12.3Hz, 1H), 1.98(s, 3H), 1.78-1.61(m, 2H), 1.49-1.17(m, 5H), 1.33(s, 9H), 1.20(s, 8H), 1.12-0.94(m, 2H), 0.73(t, J = 7.8Hz, 2H).
단계 5: 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(피페리딘-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드
Figure pct00412
아르곤 분위기 하에서 100mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(40mL)에 용해한 벤질4-(2-아세트아미도-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 5.25mmol)을 아르곤으로 탈기하고(용액을 통해 버블링), 이어서 팔라듐으로 처리했다(25mg, 활성탄 10wt%, 습성, Degussa type E101 NE/W). 10분간 버블링을 계속한 후 아르곤을 느린 수소 흐름으로 교체했다. 1.5시간 후 반응이 완료되면(반응에서 출발 물질이 소실된 것을 TLC로 확인)(헵탄 중 50% 에틸 아세테이트, Rf 0.3) 용액을 아르곤으로 퍼지하고 셀라이트 545를 통해 여과해서 여과 케이크를 메탄올로 세척했다. 메탄올 용액을 농축하고 수집된 용액을 증발시켜 조 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(피페리딘-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(2.20g, 96%)를 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다(생성물의 약 10%는 보론산 보호기를 잃은 상태이다). 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.95(s, 1H), 5.53(s, 1H), 3.09 (bt, J = 11.1Hz, 2H), 2.80(ddd, J 1 = 14.1Hz, J 2 = 13.5Hz, J 3 = 4.5Hz, 1H), 2.65-2.48(m, 2H), 2.26(dddd, J 1 = 12.0Hz, J 2 = 12.0Hz, J 3 = 3.0Hz, J 4 = 2.7Hz, 1H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.78-1.63(m, 2H), 1.45-1.00(m, 5H), 1.36 (s, 9H), 1.21(s, 8H), 0.73(t, J = 7.5Hz, 2H).
단계 6: 2-아세트아미도-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-tert-부틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드
Figure pct00413
1,2-다이클로로에탄(1mL)의 2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(피페리딘-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(480mg, 1.10mmol)와 벤즈알데하이드(138mg, 131mL, 1.30mmol)의 용액을 20분간 교반한 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(420mg, 2.20mmol)로 처리했다. 5시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(10mL)으로 퀀칭하고 포화 수성 염화나트륨(50mL)으로 희석해서 다이클로로메탄(3 x 40mL)으로 추출했다. 유기층을 모아서 MgSO4에서 건조하고 여과, 농축했다. MPLC(25g 칼럼, 다이클로로메탄 중 1-10% 메탄올)로 정제하여 2-아세트아미도-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-tert-부틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드를 무색 오일(538mg, 93%)로서 얻었고, 이것을 즉시 다음 단계에 사용했다(생성물의 약 10%는 보론산 탈보호된 상태였다).
단계 7: 2-아미노-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산
Figure pct00414
(87-A)
6N HCl(15mL)에 용해한 2-아세트아미도-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-tert-부틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드(510mg, 0.97mmol) 용액을 16시간 동안 부드럽게 환류하며 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 탈이온수(15mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3 x 25mL)으로 세척했다. 수성층을 농축하여 회색빛 흰색 고체를 얻었고, 이것을 HPLC(5-95% 아세토니트릴 수용액)로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획들을 농축해서 탈이온수(15mL)에 다시 용해한 다음, 액체 질소에서 냉동하여 동결건조해서 2-아미노-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산(210mg, 62%)을 디하이드로클로라이드과 삼수화물로서 얻었다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.37-7.43(m, 5H), 4.21(s, 2H), 3.51(brt, J= 10Hz, 2H), 2.92-2.99(m, 2H), 2.02-2.10(m, 2H), 1.66-1.84(m, 4H), 1.41(dq, J 1 = 13.0 Hz, J 1 = 4.0Hz, 1H), 1.29-1.35(m, 2H), 1.23-1.28(m, 1H), 1.08-1.12(m, 1H), 0.68(t; J = 8.0Hz, 2H). C18H29BFN2O4의 실측된 ESI MS m/z [331.6(M + 1-18) 13%, 313.6(M + 1 - 2 x 18) 100%, 329.6(M-1-18) 100%]. C18H29BN2O4 x2HCl x3H2O의 분석 계산: C, 45.49; H, 7.85; N, 5.89. 실측 C, 45.60; H, 7.10; N, 5.55.
실시예 88-A: 2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00415
(88-A)
2-아미노-6-보로노-2-(피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 5로부터의 중간체(2-아세트아미도-N-tert-부틸-2-(피페리딘-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥산아미드)를 단계 7에서 설명한 대로 직접 탈보호한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 합성을 이용해서 제조한다. 1H NMR(D2O, 300 MHz) δ 3.45(brd, J = 12.0Hz, 2H), 2.92-2.98(m, 2H), 2.15(brt, J = 12.0Hz, 1H), 2.04(brd, J = 14.0Hz, 1H), 1.79-1.86(m, 3 H), 1.71(dq, J 1 = 13.0Hz, J 2 = 3.0Hz, 1H), 1.43(dq, J 1 = 13.0Hz, J 2 = 3.0Hz, 1H), 1.27-1.38(m, 3 H), 1.09-1.17(m, 1H), 0.71(t, J = 8.0Hz, 2H). C11H23BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [281.5(M + Na+) 3%, 263.5(M + Na+-18) 5%, 241.5(M + 1-18) 15%, 223.4(M + 1-2 x 18) 100%].
실시예 89-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00416
(120)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 4-클로로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 7.31(dAB, J = 8.4Hz, 2H), 7.25(dAB, J = 8.4Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 3.47-3.35(m, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.09(bt, J = 12.3Hz, 1H), 1.92(d, J = 13.8Hz, 1H), 1.84-1.60(m, 4H), 1.45-1.31(m, 1H), 1.30-1.13(m, 3H), 1.10-0.95(m, 1H), 0.59(t, J = 7.2Hz, 2H). C18H28BClN2O4의 실측된 ESI MS m/z [383.2(M + 1)].
실시예 90-A: 2-아미노-2-(1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00417
(90-A)
2-아미노-2-(1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 300MHz) δ 6.87-6.74(m, 3H), 5.85(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.50-3.32(m, 2H), 2.95-2.75(m, 2H), 2.04-1.90(m, 2H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.50-0.95(m, 5H), 0.62(t, J = 7.2Hz, 2H). C19H29BN2O6의 실측된 ESI MS m/z [393.2(M + 1)].
실시예 91-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-((6-클로로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00418
(91-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-((6-클로로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 6-클로로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카브알데하이드을 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 6.98(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.97(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.58(t, J = 11.6Hz, 2H), 3.11-3.05(m, 2H), 2.15-2.04(m, 2H), 1.50-1.42(m, 1H), 1.36-1.25(m, 3H), 1.14-1.07(m, 1H), 0.69(t, J = 7.6Hz, 2H). C19H28BClN2O6의 실측된 ESI MS m/z [409.6/411.6(M + 1-18) 10%, 391.5/393.5(M + 1 - 2 x 18) 63%, 425.5/427.5(M-1) 27%, 407.6/409.6(M - 1-18) 100%].
실시예 92-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00419
(92-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 아이소펜탄알(3-메틸부탄알)을 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 3.55(t, J = 11.7Hz, 2H), 3.00-2.97(m, 2H), 2.88-2.82(m, 2H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.84-1.70 (m, 4H), 1.52-1.38(m, 4H), 1.33-1.21(m, 3H), 1.10-1.03(m, 1H), 0.77(d, J = 5.5Hz, 6H), 0.66(t, J = 7.6Hz, 2H). C16H33BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [329.7(M + 1) 2%, 311.6(M+1-18) 20%, 293.6(M + 1 - 2 x 18) 100%, 327.7(M-1) 10%, 309.6(M - 1 -18) 100%].
실시예 93-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)헥산산의 제조
Figure pct00420
(93-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)헥산산을 단계 6에서 알데하이드로서 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O,400MHz) δ 7.76-7.70(m, 2H), 7.65-7.54(m, 2H), 4.25(s, 2H), 3.60-3.37(m, 2H), 3.07-2.84 (m, 2H), 2.07-1.95(m, 2H), 1.82(s, 3H), 1.81-1.63(m, 4H), 1.47-1.16(m, 4H), 1.14-1.00(m, 1H), 0.67(t, J = 8.29Hz, 2H). C19H28BF3N2O4의 실측된 MS m/z [399.1 (M - 18 + 1), 381.1(M - 36 + 1)].
실시예 94-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00421
(94-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.42-7.35(m, 2H), 7.16-7.07(m, 2H), 4.19(s, 2H), 3.60-3.35(m, 2H), 3.06-2.81(m, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.84-1.60(m, 4H), 1.45-1.16(m, 4H), 1.14-0.99(m, 1H), 0.68(t, J = 8.3Hz, 2H). C18H28BFN2O4의 실측된 MS m/z [349.1(M-18 + 1), 331.1(M-36 + 1)].
실시예 95-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3,4-다이클로로벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00422
(95-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3,4-다이클로로벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 118에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz)δ 7.56-7.50(m, 2H), 7.29-7.24(m, 1H), 4.16(s, 2H), 3.57-3.32(m, 2H), 3.01-2.76(m, 2H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.80(s, 3H), 1.79-1.63(m, 4H), 1.45-1.15(m, 4H), 1.14-0.99(m, 1H), 0.68(t, J = 8.29Hz, 2H). C18H27BCl2N2O4의 실측된 MS m/z [399.2(M-18 + 1), 381.2(M-36 + 1)].
실시예 96-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(2-플루오로-4,5-다이메톡시벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00423
(96-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(2-플루오로-4,5-di메톡시벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 2-플루오로-4,5-다이메톡시벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 6.97(d, J = 7.1Hz, 1H), 6.89(d, J = 7.1Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.47-3.34(m, 2H), 2.85-2.69(m, 2H), 2.05-1.90(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.81-1.61(m, 4H), 1.45-1.22(m, 4H), 1.20-1.08 (m, 1H), 0.72(t, J = 8.3Hz, 2H). C20H32BFN2O6의 실측된 MS m/z [409.2,(M-18 + 1),391.2(M-36 + 1)].
실시예 97-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(2,4-다이클로로벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00424
(97-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(2,4-다이클로로벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 2,4-다이클로로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.66(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.47(d, J = 2.1Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.71-3.61(m, 2H), 3.26-3.12(m, 2H), 2.18-2.07(m, 2H), 1.90-1.76(m, 3H), 1.61-1.47(m, 1H), 1.46-1.19(m, 3H), 1.25-1.11(m, 1H), 0.77(t, J = 7.4Hz, 2H). ESI+/ ESI- MS: 관측된 m/z 400.1(M-18 + H)+, 381.1(M-36 + H)+, 399.1(M-18-1)-, 381.1(M -36-1)-.
실시예 98-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00425
(98-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 1-나프트알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 8.15(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.74-7.58(m, 4H), 4.81(s, 2H), 3.71-3.56(m, 2H), 3.27-3.11(m, 2H), 2.19-2.03(m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.57-1.27(m, 4H), 1.25-1.09(m, 1H), 0.77(t, J = 7.6Hz, 2H). ESI+/ESI- MS: 관측된 m/z 381.1(M-18 + H)+, 363.1(M-36 + H)+, 379.1(M-18-1)-.
실시예 99-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00426
(99-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 2-나프트알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 8.04-7.96 (m, 4H), 7.67-7.57(m, 2H), 7.55(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.41(s, 2H), 3.65-3.52(m, 2H), 3.11-2.95(m, 2H), 2.16-2.04(m, 2H), 1.87-1.70(m, 4H), 1.57-1.27(m, 4H), 1.25-1.11(m, 1H), 0.77(t, J = 7.6Hz, 2H). ESI+/ESI- MS: 관측된 m/z 381.1(M-18 + H)+, 363.1(M-36 + H)+, 379.1(M-18-1)-.
실시예 100-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00427
(100-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR (D2O, 400MHz) δ 7.55(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.8Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.06-2.92(m, 2H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.88-1.73(m, 4H), 1.56-1.28(m, 4H), 1.25-1.11(m, 1H), 0.77(t, J = 7.6Hz, 2H). 19F NMR(D2O, 400MHz) δ -57.9(s, 3F). ESI+/ESI- MS: 관측된 m/z 415.2(M-18 +1)+, 397.2(M-36 + 1)+, 413.2 (M-18-1)-　.
실시예 101-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-프로필피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00428
(101-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-프로필피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 프로피온알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz) δ 3.51(t, J = 11.0Hz, 2H), 2.91-2.88(m, 2H), 2.86-2.81(m, 2H), 2.10(t, J = 12.4Hz, 1H), 2.00(d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.83-1.67(m, 4H), 1.59-1.52(m, 2H), 1.46-1.37(m, 1H), 1.30-1.20(m, 3H), 1.07-1.00(m, 1H), 0.77(t, J = 7.6Hz, 3H), 0.62(t, J = 7.6Hz, 2H). C14H29BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [301.5(M + 1) 1%, 283.5(M + 1-18) 17%, 265.5(M + 1-2 x 18) 100%, 581.9(2M-1-18) 13%, 299.6(M-1) 25%, 281.5(M-1-18) 100%].
실시예 102-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-페닐프로필)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00429
(102-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-페닐프로필)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 3-페닐프로판알을 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 500MHz)δ 7.30(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.21-7.20(m, 3H), 3.56(t, J = 11.6Hz, 2H), 3.02-2.99(m, 2H), 2.90-2.83(m, 2H), 2.62(t, J = 7.6Hz, 2H), 2.12-2.04(m, 2H), 1.99-1.93(m, 2H), 1.86-1.74(m, 4H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.37-1.24(m, 3H), 1.14-1.08(m, 1H), 0.70(t, J = 7.6Hz, 2H). C20H33BN2O4의 실측된 ESI MS m/z [359.6(M + 1-18) 15%, 341.6(M + 1 - 2 x 18) 100%, 734.0(2M - 1-18) 15%, 375.6(M-1) 11%, 357.6(M - 1-18) 100%]. C20H33BN2O4 x2HCl x2H2O의 분석 계산: C, 49.50; H, 8.10; N, 5.77. 실측 C, 49.50; H, 8.49; N, 5.86.
실시예 103-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00430
(103-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 3-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR (D2O, 400MHz) δ 7.54(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.45-7.38(m, 3H), 4.14(s, 2H), 3.51-3.37(m, 2H), 2.92-2.76(m, 2H), 2.11-1.98(m, 2H), 1.86-1.65(m, 4H), 1.50-1.28 (m, 4H), 1.24-1.10(m, 1H), 0.77(t, J = 7.6Hz, 2H). 19F NMR(D2O, 400MHz) δ -57.9(s, 3F), ESI+/ESI- MS: 관측된 m/z 415.1(M - 18 + H)+, 397.1(M - 36 + H)+, 413.1(M - 18-1)-.
실시예 104-A: 2-아미노-2-(1-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
[
Figure pct00431
(104-A)
2-아미노-2-(1-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400 MHz) δ 8.05(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.58-7.47(m, 2H), 4.61(s, 2H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.21-3.08(m, 2H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.92-1.74(m, 4H), 1.58-1.26(m, 4H), 1.23-1.10(m, 1H), 0.77(t, J = 7.6Hz, 2H). ESI+/ESI- MS: 관측된 m/z 387.1(M - 18 + H)+, 369.1(M - 36 + H)+, 385.1(M - 18-1)-.
실시예 105-A: 3-((4-(1-아미노-5-보로노-1-카복시펜틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00432
(105-A)
3-((4-(1-아미노-5-보로노-1-카복시펜틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 tert-부틸 3-포르밀벤조에이트를 사용한 것을 제외하면 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400 MHz) δ 7.84(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.52-7.42(m, 2H), 4.25(s, 2H), 3.55-3.43(m, 2H), 3.05-2.89(m, 2H), 2.09-1.79(m, 2H), 1.83(s, 3H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.49-1.35(m, 1H), 1.35-1.71(m, 1H), 1.14-0.99(m, 1H), 0.67(t, J = 8.3Hz, 2H). C19H29BN2O6의 실측된 MS m/z[375.1(M-18 + 1), 357.1(M-36 + 1)].
실시예 106-A: 2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-시아노벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00433
(106-A)
2-아미노-6-보로노-2-(1-(3-시아노벤질)피페리딘-4-일)헥산산 디하이드로클로라이드를 단계 6에서 알데하이드로서 3-포르밀벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고 실시예 87-A에서 제시한 것과 유사한 방식으로 제조한다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.82-7.76(m, 2H), 7.69(d, J = 7.4Hz, 1H), 7.56(t, J = 8.0Hz, 1H), 4.19(s, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.91-2.78(m, 2H), 2.06-1.94(m, 2H), 1.81(s, 3H), 1.80-1.62(m, 4H), 1.46-1.19(m, 4H), 1.16-1.03(m, 1H), 0.69(t, J = 8.29Hz, 2H). C19H28BN3O4의 실측된 MS m/z[356.2(M - 18 + 1), 338.2(M - 36 + 1)].
방법 및 용도
본 발명의 식 I 및 식 II의 화합물은 아르기나아제 I, 아르기나아제 II 또는 이들 효소들의 조합의 발현이나 활성을 억제하는데 유용하다. 아르기나아제 과의 효소들은 신호화 분자 산화질소(산화질소(NO))의 전구체인 L-아르기닌의 생리학적 수준을 조절하는데 있어서는 물론 중요한 생리학적 신호 변환제인 특정한 폴리아민들의 전구체인 L-오르니틴의 수준을 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다.
더 구체적으로, 본 발명은 세포에서 세포를 식 I 또는 식 II에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 본원에 설명된 이들의 조합과 접촉시키는 것을 포함하는 아르기나아제 I, 아르기나아제 II 또는 이들의 조합을 억제하는 방법 및 용도를 제공한다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 피험자에서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II 또는 이들의 조합의 발현이나 활성과 관련된 질환이나 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 질환 또는 상태는 심장 질환, 고혈압, 성 장애, 위 질환, 자가면역 장애, 기생충 감염, 폐 질병, 평활근 이완 장애 및 용혈성 장애로 구성되는 군으로부터 선택된다.
더 구체적으로, 고혈압은 전신성 고혈압, 폐동맥 고혈압(PAH) 및 고소성 폐동맥 고혈압을 포함한다.
예시적 성 장애는 페이로니병 및 발기부전(ED)으로 구성되는 군으로부터 선택된 질환 또는 상태이다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 아르기나아제 억제제는 화학적 유발된 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(DOPD)으로 구성되는 군으로부터 선택된 폐 질병을 치료하는데 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 위장관 운동 장애, 위암, 감소된 간 혈류 장애, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 위궤양으로 구성되는 군으로부터 선택된 질환 또는 상태와 같은 위장관 장애를 치료하는데 유용하다.
장기의 수송은 허혈성 재관류(IR) 손상, 예를 들어 간 IR, 신장 IR 및 심근 IR의 위험을 증가시킨다. 본 발명에 따른 식 I 또는 식 II의 화합물은 장기 수송 동안 장기를 보호하는데 유용하다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 아르기나아제의 억제제들은 발작성 야간혈색소 요증(PNH), 겸상 적혈구 질환, 탈라세미아, 유전성 구상적혈구증 및 유구적혈구증, 미소혈관장애성 용혈성 빈혈, 피루브산 키나아제 결핍, ABO 미스매치 수혈 반응, 발작성 한랭혈색소 요증, 중증 특발성 자가면역 용혈성 빈혈, 감염 유발 빈혈, 심폐 바이패스, 기계 판막 유발 빈혈 및 화학물질 유발 빈혈로 구성되는 군으로부터 선택된 용혈성 장애를 치료하는데 유용하다. 이에 더하여, 본원에 설명된 화합물들은 말라리아의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물들은 뇌척수염, 다발성 경화증, 항인지질 증후군 1, 자가면역 용혈성 빈혈, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경염, 포진성 피부염, 피부근염, 중증 근무력증, 천포창, 류마티스성 관절염, 전신 근강직 증후군, 1형 당뇨병 및 강직성 척추염으로 구성되는 군으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 다른 구체예에서, 식 I 또는 II의 화합물은 면역반응, T-세포 기능장애, 예를 들어 미엘로이드 유래 억제제 세포(MDSC) 매개 T-세포 기능장애, 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 및 자가면역 뇌척수염으로 구성되는 군으로부터 선택된 면역 장애를 치료하는데 유용하다.
본원에 설명된 화합물이 후보 치료제인 다른 예시적 질환 상태들은 아프리카 수면병, 샤가스병, 평활근 이완 장애, 예를 들어 위장관 평활근, 항문 괄약근 평활근, 식도 괄약근, 해면체, 오디 괄약근, 동맥 평활근, 심장 평활근, 폐 평활근, 신장 평활근, 자궁 평활근, 질 평활근, 자궁경부 평활근, 태반 평활근 및 안구 평활근 장애로 구성되는 군으로부터 선택된 평활근 장애이다.
특정한 암 환자에서 아르기나아제의 증가된 수준은 특정한 암들, 예를 들어 신장세포 암종, 전립선암, 결직장암, 유방암, 피부암, 폐암, 난소암, 위암의 치료에서 본 발명의 아르기나아제 억제제의 치료적 역할을 의미한다.
유리하게, 본 발명의 화합물들은 관절염, 심근경색 및 죽상경화증, 신장 질환, 천식, 염증, 건선, 리슈마니아증, 겸상 적혈구 질환(SCD), 신경퇴행 질환, 상처 치유, 예를 들어 감염된 상처와 감염되지 않은 상처의 치유, B형 간염 바이러스(HBV), H. pylori 감염, 섬유성 질환, 예를 들어 낭성 섬유증, 칸디다증, 치주질환, 켈로이드증, 아데노이드 구개편도 질환, 대뇌 혈관연축 및 굿패스쳐 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 상태 또는 장애를 치료하는데 특히 유용하다.
어떤 구체예에서, 치료를 받는 대상은 포유류이다. 예를 들어, 본원에 설명된 방법 및 용도는 사람에서 의료적으로 사용하기에 적합하다. 또는 달리, 본원에 설명된 방법 및 용도는 또한 수의과적 환경에 적합하며, 이때 대상은 제한은 아니지만 개, 고양이, 말, 소, 양, 새끼 양 및 파충류를 포함한다.
질환 및 상태에 대한 더 구체적인 설명이 하기 이어진다.
발기부전
어린 마우스와 늙은 마우스의 음경에서 아르기나아제의 활성에 차이가 있다는 관찰은 아르기나아제가 발기부전(ED)에서 어떤 역할을 할 수 있다는 결론을 가져왔다. 이와 관련하여, Champion et. al.(Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292:340-351,(2006) 및 Biochem. and Biophys. Research Communications, 283:923-27,(2001))은 구성적으로 활성인 NOS의 활성 감소와 함께 노화된 마우스에서 mRNA 발현 수준과 아르기나아제 단백질의 증가를 관찰했다.
산화질소는 음경 발기를 가능하게 하는 해면체의 평활근 이완을 가져오는 비-아드레날린성, 비-콜린성 신경전달에 연루된다(New England Journal of Medicine, 326,(1992)). 따라서, 발기부전은 주로 음경 조직의 산화질소(NO) 수준을 높임으로써 치료될 수 있다. 조직 산화질소(NO) 수준의 이러한 상승은 노화된 피험자의 음경 조직에서 아르기나아제 활성을 억제함으로써 달성될 수 있다. 다시 말해, 아르기나아제는 세포에서 NOS가 이용할 수 있는 자유 L-아르기닌의 풀을 고갈시켜 산화질소(NO)의 수준을 저하시켜 발기부전을 이끄는 것으로 추정되었다. Christianson et. al.(Acc. Chem. Res., 38:191-201,(2005) 및 Nature Structural Biol., 6(11): 1043-1047,(1999))을 참조한다. 따라서, 아르기나아제의 억제제는 발기부전의 치료에서 어떤 역할을 할 수 있다.
폐 고혈압
아르기닌 대사의 변경이 폐 고혈압의 병인에 관련된다고 제안되었다(Xu et. al., FASEB J., 18:1746-48, 2004). 이 제안은 아르기나아제 II 발현 및 아르기나아제 활성이 I형 폐 고혈압을 지닌 환자의 폐 외식편에서 나온 폐동맥 내피세포에서 유의하게 상승된다는 발견에 일부 기초한다.
추가로, 이차성 폐 고혈압은 탈라세미아 및 겸상 적혈구 질환과 같은 용혈성 빈혈을 앓고 있는 환자에서 사망률과 이환율의 주도적인 원인 중 하나인 것으로서 드러나고 있다. 이차성 폐 고혈압의 근본 원인은 산화질소(NO) 합성에 필요한 자유 아르기닌의 풀을 감소시키는 용혈에 따른 아르기나아제의 방출로 인한 손상된 산화질소 생체이용률이다. 따라서, 아르기나아제 활성의 억제는 폐 고혈압의 치료를 위한 잠재적인 치료적 수단을 제공할 수 있다.
고혈압
Xu, W. et. al., FASEB 2004, 14, 1746-8은 혈압 조절에서 아르기나아제 II의 기초적인 역할을 제안했다. 이와 관련하여, 혈관 아르기나아제의 높은 수준은 고혈압인 동물에서 혈관 산화질소(NO)의 부수된 감소와 관련된다. 예를 들어, 고혈압의 유전적 소인을 가진 래트(즉, 자발적 고혈압 래트)에서는 아르기나아제 활성의 상향 조절이 혈압 상승에 앞서 일어나지만, 항고혈압제인 히드랄라진의 투여가 혈압을 저하시키는 한편 혈관 아르기나아제의 발현 수준을 감소시켰으며, 이는 아르기나아제 활성과 혈압 사이의 강한 상관성을 시사한다(Berthelot et. al. Life Sciences, 80:1128-34,(2008). 공지된 아르기나아제 억제제인 Nω-히드록시-노르-L-아르기닌(노르-NOHA)의 유사한 투여가 자발적 고혈압 동물에서 혈압을 저하시켰고, 혈류 및 혈압에 대한 내성 혈관의 혈관 반응을 개선했으며, 이로써 고혈압 치료를 위한 후보 치료제로서 아르기나아제 억제제가 강조된다(Demougeot et. al.(J. Hypertension, 26:1110-18 (2008)).
또한, 아르기나아제는 산화질소(NO)의 세포성 수준을 저하시킴으로써 반사적 피부 고혈압에서 어떤 역할을 한다. 산화질소는 혈관확장을 일으키며, 일반적으로 산화질소(NO)의 수준은 생리학적으로 허용되는 수준에서 혈압을 유지하기 위해 상승되거나 저하된다. Kenny et, al.(J. of Physiology 581(2007) 863-872)은 고혈압 환자에서 반사성 혈관확장이 아르기나아제 억제를 약화시킬 수 있으며, 이는 고혈압의 치료에서 아르기나아제 억제제의 역할을 의미한다는 가설을 세웠다.
천식
아르기나아제 활성은 또한 천식에서 기도 과민반응과 관련된다. 예를 들어, 아르기나아제 I은 사람 천식 환자와 급성 및 만성 천식을 앓고 있는 마우스에서 상향 조절되지만, 아르기나아제 II 및 NOS 동형의 수준은 그대로 유지된다(Scott et. al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 296:911-920(2009)). 또한, 뮤린의 만성 모델에서 중심 기도의 메타콜린 유발 반응성은 아르기나아제 억제제인 S-(2-보로노에틸)-L-시스테인 투여시 약화되었다. 만성 천식을 지닌 사람과 쥐에서 ARG I의 발현 프로파일의 유사성은 아르기나아제 활성을 억제할 수 있는 화합물이 천식 치료의 후보 치료제임을 시사한다.
다른 계열의 증거들은 천식 폐 조직에서 아르기나아제의 증가된 활성과 천식을 가진 쥐에서 아르기나아제 I 및 II를 포함하는 양이온성 아미노산들의 대사와 관련된 유전자들의 상향 조절과 같은 질환 진행 사이에 추가적인 상관성을 드러낸다(Rothenberg et. al.(J. Clin. Invest., 111:1863-74 (2003) 및 Meurs et. al. (Expert Opin. Investig Drugs, 14(10:12211231,(2005)).
또한, 모든 아미노산의 수준이 천식 환자의 혈장에서는 더 낮지만, 아르기닌의 수준은 정상 피험자와 비교하여 혈장에서 상당히 더 낮다(Morris et. al.(Am. J. Respir. Crit Care Med., 170:148-154,(2004)). 따라서, 아르기나아제 활성은 천식 환자의 혈장에서 상당히 증가하며, 이때 아르기나아제 활성의 상승된 수준은 혈장의 낮은 생체이용율에 기여하여 산화질소(NO)의 결핍을 일으킬 수 있고, 이것은 천식 환자에서 과민성 기도를 촉진하는 원인이 된다.
염증
아르기나아제 활성은 자가면역 염증과도 관련된다(Chen et al., Immunology, 110:141-148,(2003)). 이 저자들은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)을 지닌 동물로부터의 뮤린 척수 세포들에서 ARG I 유전자의 발현 수준이 상향 조절된 것을 확인했다. 그러나 아르기나아제 억제제인 아미노-6-보로노헥산산(ABH)의 투여는 대조군 동물보다 EAE의 훨씬 완화된 형태가 발생하는 동물을 가져왔다. 이들 결과는 아르기나아제 억제제의 자가면역 뇌척수염을 치료하기 위한 치료적 역할을 의미한다.
더군다나 Horowitz et. al.(American J. Physiol Gastrointestinal Liver Physiol., 292:G1323-36 (2007))은 혈관 병태생리에서 아르기나아제 효소의 역할을 제안한다. 예를 들어, 이 저자들은 과민성 장 질환(IBD), 크론병 및 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자에서 만성적으로 염증이 있는 내장 혈관에서 산화질소(NO) 생산의 상실을 나타낸다. 산화질소(NO) 생산의 상실은 아르기나아제 발현 및 활성의 상향 조절과 상호관련되며, 아르기닌의 수준을 감소시켜 산화질소 신타제(NOS)가 산화질소(NO)를 합성하는 것을 막는다. 따라서, 아르기나아제 활성의 억제제들이 혈관 병태생리를 치료하기 위한 후보 치료제일 수 있다.
허혈성 재관류
또한, 아르기나아제 억제는 허혈성 재관류 동안 심장보호 역할을 하는 것으로 제안된다. 더 구체적으로, 아르기나아제의 억제는 NOS 활성 및 결과적인 산화질소(NO)의 생체이용률에 의존적일 수 있는 메커니즘에 의해 심근경색에 대해 보호한다(Pernow et al.(Cardiovascular Research, 85:147-154(2010)).
심근경색 및 죽상경화증
아르기나아제 I 다형성은 죽상경화증 및 다른 관상동맥 질환의 신뢰할만한 표지라고 생각되는 경동맥 내중막 두께가 발생할 증가된 위험과 함께 심근경색과 관련된다(Brousseau et al.(J. Med Genetics, 44:526-531 (2007)). 증가된 아르기나아제 활성은 죽상경화증 플라크의 바탕질 및 세포성 성분들의 형성을 촉진하는데 생화학적으로 관련되는 오르니틴의 수준을 상승시킨다. Id. 따라서, 아르기나아제 억제제들은 죽상경화증을 치료하기 위한 후보 치료제가 될 수 있다. Berkowitz et al.(Circulation Res. 102 (2008))은 플라크 및 죽상경화증의 형성에서 ARG II의 역할을 시사했다. 플라크 형성을 수반하는 LDLP의 산화는 아르기나아제 활성을 증가시키고, 내피 세포에서 산화질소(NO)의 수준을 저하시킨다. 특히, 죽상경화증 마우스에서는 ARG II의 수준이 상승하는데, 이는 죽상경화증을 치료하기 위한 후보 치료제로서 아르기나아제 억제제의 역할을 나타낸다.
추가로, Ming et. al.(Current Hypertension Reports., 54:54-59 (2006))에 의한 연구는 내피 산화질소(NO) 기능장애보다 아르기나아제의 상향 조절이 죽상경화증을 포함하는 심혈관 장애에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 심혈관 질환에 아르기나아제가 연관된다는 것은 ARG I 및 ARG II 활성이 심장 근육세포에서 상향 조절되고, 이어서 이것이 NOS 활성 및 심근 수축성에 좋지 않은 영향을 미친다는 관찰에 의해 더 뒷받침된다(Margulies et. al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 290:1756-62 (2006) 참조).
면역반응
아르기닌/산화질소(NO) 경로는 또한 장기 이식 후와 같은 면역반응에서도 어떤 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 정위 간이식 이식편의 재관류는 이식편에서 아르기나아제 활성의 상향 조절로 인하여 오르니틴 수준이 상당히 증가하였다(Tsikas et al.(Nitric oxide, 20:61-67 (2009)). 이식편에서 가수분해성 및 단백질분해성 효소의 상승된 수준은 이식된 장기에 있어서 덜 유리한 결과를 가져올 수 있다. 따라서, 아르기나아제 효소를 억제하는 것이 이식 결과를 개선하기 위한 대용의 치료적 수단으로서 제시될 수 있다.
건선
아르기나아제는 건선의 병인에서 어떤 역할을 한다고 제시되었다. 예를 들어, ARG I는 과증식성 건선에서 고도로 발현되며, 실제로 D. Bruch-Gerharz et al. American Journal of Pathology 162(1)(2003) 203-211에 의해 상정된 대로 통상적인 기질인 L-아르기닌을 두고 경쟁함으로써 세포 증식 억제제인 산화질소(NO)의 하향 조절의 원인이 된다. Abeyakirthi et al.(British J. Dermatology (2010)), 및 Berkowitz et al.(WO/2007/005620)에 의한 더욱 최근의 연구는 건선성 각질세포에서 낮은 산화질소(NO) 수준의 발견을 뒷받침한다. Abeyakirthi et al.은 건선성 각질세포가 잘 분화되지 않고 과증식성이었음을 발견했다. 불량한 분화는 낮은 산화질소(NO) 수준으로 인한 것이라고 상정되었으며, 이것은 NOS의 약한 발현 때문이라기보다는 기질인 L-아르기닌을 두고 NOS와 경쟁하는 아르기나아제의 과도한 발현 때문이다. 따라서, 아르기나아제의 억제는 건선의 치료적 완화를 제공할 수 있다.
상처 치유
정상적인 생리학적 조건에서 산화질소(NO)는 상처 치유를 촉진하는데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, Hulst et al.(Nitric Oxide, 21:175-183 (2009))은 상처 치유에서 ARG I 및 ARG II의 역할을 연구했다. 손상 후 즉시 산화질소(NO)의 조직 수준을 상승시켜서 치유에 중요한 혈관형성 및 세포 증식을 촉진하는 것이 바람직하다. 따라서, 아르기나아제의 억제제들은 이러한 화합물이 산화질소(NO)의 조직 수준을 상승시키기 때문에 상처를 치료하기 위한 치료제로서의 용도를 찾을 수 있다. 또한, 상처를 치료하기 위한 후보 치료제로서 아르기나아제 억제제들의 사용에 대한 뒷받침은 피부 짓무름과 물집 같은 만성 상처에서 아르기나아제 I가 5배 증가한다는 것을 발견한 South et al.(Experimental Dermatology, 29:664-668(2004))에 의해서 제공된다.
낭성 섬유증
낭성 섬유증(CF)은 낭성 섬유증 경막 전도도 조절제(CFTR) 유전자의 돌연변이에 의해서 야기되는 다발성 장애이다. CF의 일반적인 증상은 지속적인 폐 감염, 호흡 곤란, 췌장 부전증, 및 상승된 땀 유발 염화물 수준이다. CF는 치료되지 않을 경우 치명적일 수 있으며, 점막 비후화 및 감소된 점액섬모 청소로 인한 폐 질환은 사망률과 이환율의 주된 원인이 된다.
낭성 섬유증(CF)을 지닌 환자는 증가된 혈장 및 가래의 아르기나아제 활성을 가지며, 혈장 L-아르기닌의 수준 감소를 동반한다는 것이 주장되었다(H. Grasemann et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 172(12)(2005) 1523-1528). 그러나 증가된 아르기나아제 활성은 생리학적 산화질소(NO) 수준을 저하시켜 낭성 섬유증(CF)을 앓고 있는 환자에서 기도 폐쇄를 일으키고, 폐 기능을 감소시킬 수 있다.
CF의 마우스 모델의 기도에서 평활근 이완의 손상된 전기장 유도 자극 및 L-아르기닌과 NO의 투여는 M. Mhanna et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 24(5) (200) 1621-626에서 제안된 이런 효과를 반전시켰다. Graesmann et al.은 CF 환자에서 날숨의 NO와 가래 중 NO 대사물질 농도와 폐 기능 사이에 양의 상관성이 존재한다는 것을 발견했다(Grasemann, H; Michler, E; Wallot, M; Ratjen, F., Pediatr Pulmonol. 1997, 24, 173-7).
종합하면 이들 결과는 CF에서 증가된 아르기나아제 활성이 NOS의 L-아르기닌 이용률을 제한함으로써 CF에서 NO 결핍과 폐 폐색에 기여한다는 것을 나타낸다. 따라서, 아르기나아제 활성의 억제제들은 낭성 섬유증(CF)을 치료하기 위한 후보 치료제이다.
장기 보호
본 발명에 따른 화합물들에 대한 다른 치료적 수단은 기증자로부터 수혜자에게 이식될 장소로 수송하는 동안 장기를 보호하는 것이다. 온 허혈 기간(기증자로부터 보존 매체로 씻겨질 때까지의 시간), 및 냉 허혈(저체온 보존)의 주기에 이식 장기가 노출됨으로 인한 허혈성 재관류 손상(IR)은 이식 수술을 하는 환자에서 자주 관찰된다. 허혈성 재관류 손상(IR) 및 수반되는 일차적 이식편 기능장애 및/또는 급성 또는 만성 거부반응은 L-아르기닌/NO 경로의 세포성 활성의 변경으로 인한 결과이다.
아르기나아제 1과 아르기나아제 2는 신체로부터 장기 제거 후에 처음 24시간 이내에 자멸성 내피 세포와 신장 세포로부터 방출된다고 제안되었다. 방출된 아르기나아제를 상쇄하기 위해서 L-아르기닌이 보존 매체에 첨가된다. 개 신장 이식에 따른 결과는 L-아르기닌의 첨가가 허혈의 발병 및 중증도를 감소시켰고, 결과적으로 이식 후 1시간째에는 MDA 수준이 저하되고, 처음 72시간 동안에는 BUN 및 혈청 크레아티닌 수준이 저하되었음을 나타낸다. Erkasap, S; Ates, E., Nephrol Dial Transplant. 2000, 15, 1224-7 참조.
L-아르기닌으로 보충된 위스콘신 대학 용액에 폐가 보존되었을 때 유사한 결과가 24시간 기간에 걸쳐서 개 폐 이식편에서도 관찰되었다. Yen et al.은 보존 매체에 L-아르기닌의 첨가가 폐 내피 보호를 증가시켰고, L-아르기닌을 함유하지 않은 매체에 보존된 대조군과 비교했을 때 허혈 발생을 저하시켰음을 관찰했다(Chu, Y; Wu, Y.C.; Chou, Y.C.; Chueh, H.Y, Liu HP, Chu JJ, Lin PJ., J Heart Lung Transplant. 2004, 23, 592-8).
Koch et al.은 심장이 L-아르기닌과 N-알파-아세틸-히스티딘을 첨가한 HTK 용액에 보존되었을 때 이식 후 래트의 심장 근육에서 개선된 심근 수축성 및 이완을 언급했다(Koch A, Radovits T, Loganathan S, Sack FU, Karck M, Szabo GB., Transplant Pr℃. 2009, 41, 2592-4).
따라서, 아르기나아제 억제제의 첨가는 보존 매체의 장기 보호 효과를 상승작용적으로 증가시킴으로써 허혈성 재관류 손상의 위험 및 발생을 예방하고/하거나 감소시키기 위한 후보 치료제일 수 있다. 이식에 적합한 이용할 수 있는 장기의 수가 적고 허혈의 개시로 인해 장기의 손상이나 손실이 있다고 가정하면, 본 발명에 따른 아르기나아제 억제제들은 장기를 보존하기 위한 치료제로서의 용도를 찾을 수 있으며, 장기 수송 동안 허혈성 재관류 손상의 양을 줄임으로써 장기 이용률을 증가시킨다.
리슈마니아증
리슈마니아증은 원충에 의해서 야기되며, 피부 리슈마니아증(즉, 색소가 희박해진 마디를 야기하는 피부 감염) 및 내장 리슈마니아증(내부 장기를 침범한 더 중증의 상태)으로 발현된다. 이 기생충은 병인에 필수적인 세포성 폴리아민의 합성을 위해 아르기나아제에 의존하기 때문에 아르기나아제가 질환 진행에서 어떤 역할을 한다고 상정된다. 따라서, 아르기나아제의 억제는 세포 기생충 부담을 줄일 수 있고, 산화질소(NO) 수준 증가를 촉진하여 기생충 청소를 증진시킨다. Liew FY et al. Eur J Immunol 21(1991) 2489, Iniesta V et al. Parasite Immunol. 24(2002) 113-18 및d Kane MM et al. J. Immunol. 166(2001) 1141-1147 참조. 따라서, 식 I 또는 식 II에 따른 화합물은 리슈마니아증을 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다.
미엘로이드 유도 억제제 세포(MDSC)
MDSC는, 예를 들어 미소환경으로 아르기나아제 I의 방출을 통한 L-아르기닌 고갈(Rodriguez 2009 Cancer Res), MHC 제한적 억제(Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, Kinarsky L, Sherman S, Kang L, Herber DL, Schneck J, Gabrilovich DI., Nat Med. 2007, 13, 828-35), T 조절성 세포의 유도(Serafini P,mgebroff S, Noonan K, Borrello I., Cancer Res. 2008,68, 5439-49), 그리고 IL10의 생성(Rodrigues JC, Gonzalez GC, Zhang L, Ibrahimg, Kelly JJ, Gustafson MP, Lin Y, Dietz AB, Forsyth PA, Yong VW, Parney IF., Neuro Oncol. 2010, 12, 351-65)과 같은 몇몇 경로를 통해서 면역반응을 제한하는 효능 있는 면역 조정제이다(Sinha P, Clements VK, Bunt SK, Albelda SM, Ostrand-Rosenberg S., J Immunol. 2007, 179, 977-83).
종양 발생은 주변적으로 그리고 종양 내에 침윤된 상태에서 모두 MDSC의 수의 증가를 수반한다고 상정된다. Almand B, Clark JI, Nikitina E, van Beynen J, English NR, Knight SC, Carbone DP, Gabrilovich DI., J Immunol. 2001, 166, 678-89and Gabrilovich D., Nat Rev Immunol. 2004, 4, 941-52 참조. 젬시타빈 및 5-플루오로우라실과 같은 확립된 화학치료제에 의한 종양을 지닌 마우스의 치료는 MDSC 면역억제를 제거해서 종양 성장을 지연시킨다. 각각 Le HK, Graham L, Cha E, Morales JK, Manjili MH, Bear HD., Int Immunopharmacol. 2009, 9, 900-9 및 Vincent J, Mignotg, Chalmin F, Ladoire S, Bruchard M, Chevriaux A, Martin F, Apetoh L, RC, Ghiringhelli F., Cancer Res. 2010, 70, 3052-61 참조. 더욱이, 아르기나아제 I의 억제는 MDSC 기능을 감소시킴으로써 항종양 면역을 증진시켰다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물과 같은 아르기나아제의 억제제들은 종양 성장을 감소시키거나 지연시키며, 암의 치료에서 확립된 항암제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
헬리코박터 파이로리( H. pylori)
헬리코박터 파이로리(H. pylori)는 사람의 위 점막에 군집을 이루고 있는 그람 음성 박테리아이다. 박테리아 콜로니화는 급성 또는 만성 위염을 일으킬 수 있고, 소화성 위궤양 및 위암과 매우 관련된다. H. pylori와 대식세포의 공-배양물에 L-아르기닌을 첨가하는 것이 H. pylori의 산화질소(NO) 매개 사멸을 증가시켰다는 관찰(Chaturvedi R, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT., Infect Immun. 2007, 75, 4305-15)이 산화질소(NO) 합성에 필요한 자유 아르기닌을 두고 박테리아 아르기나아제와 대식세포 아르기나아제가 경쟁한다는 가설을 뒷받침한다. Gobert AP, McGee DJ, Akhtar M, Mendz GL, Newton JC, Cheng Y, Mobley HL, Wilson KT., Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98, 13844-9. L-아르기닌은 T 세포 활성화 및 감염된 세포로부터 박테리아의 신속한 청소에 필요하다. 생체내에서 자유 L-아르기닌의 풀을 고갈시킴으로써 H. pyroli는 T 세포 상에서 아르기닌-유도 CD3zeta 발현을 감소시키고, T 세포 활성화와 증식을 방지한다. Zabaleta J, McGee DJ, Zea AH, Herndez CP, Rodriguez PC, Sierra RA, Correa P, Ochoa AC., J Immunol. 2004, 173, 586-93 참조.
그러나 공지된 억제제인 NOHA를 사용한 박테리아 아르기나아제의 억제는 T 세포 상에서 CD3 발현을 재확립했고(Zabaleta J 2004), 대식세포에 의한 NO의 생산을 증진시켰으며, 이로써 감염된 세포로부터 박테리아의 대식세포 매개 청소를 촉진했다. Chaturvedi R, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT., Infect Immun. 2007, 75, 4305-15 참조.
더욱이, Lewis et al.은 H. pyroli 감염에서 아르기나아제 II의 역할을 제시했다. 예를 들어, 이 저자들은 H. pylori 추출물과 함께 인큐베이션된 argII-/- 일차 대식세포가 증진된 NO 생산과 그에 따른 박테리아 세포의 증가된(~15%) NO-매개 사멸을 보였음을 나타낸다(Lewis ND, Asim M, Barry DP, Singh K, de Sablet T, Boucher JL, Gobert AP, Chaturvedi R, Wilson KT., J Immunol. 2010, 184, 2572-82). 따라서, 아르기나아제 활성의 억제제들은 혈관 병태생리를 치료하기 위한 후보 치료제일 수 있다. 따라서, 아르기나아제 활성의 억제제들은 H. pyroli 감염을 치료하고, 위궤양, 소화성 궤양 및 암을 치료하기 위한 후보 치료제일 수 있다.
겸상 적혈구 질환(SCD)
겸상 적혈구 질환(SCD), 또는 겸상 적혈구 빈혈증, 또는 겸상혈구증은 비정상적인 단단한 낫 모양을 나타내는 적혈구 세포를 특징으로 하는 유전적 혈액 장애이다. 낫 모양화는 세포의 유연성을 감소시키고 합병증의 위험을 증가시킨다. 순환계 중에 반응성 산소 종들(ROS)의 농도 증가는 혈액 세포들의 유착과 NO의 소모를 일으켜 혈관확장을 나쁘게 하고, 혈관확장시 혈관을 불안정하게 한다. SCD에서 혈액 세포들의 증가된 유착과 함께 혈관확장에 따른 불안정성은 혈관 폐색 위기 및 통증을 가져온다.
일반적으로 낮은 수준의 혈장 L-아르기닌이 SCD 환자에서 검출된다(Morris, CR, Kato, GJ, Poljakovic M, Wang X, Blackwelder WC, Sachdev V, Hazen SL, Vichinsky EP, Morris SM Jr, Gladwin MT., JAMA. 2005, 294, 81-90). 이들 저자들에 따르면, SCD를 앓고 있는 환자에서 적혈구 세포의 세포용해(RBC)는 아르기나아제의 방출과 그에 따른 생리학적 L-아르기닌 수준의 저하를 일으킨다. 이런 순서의 생리학적 사건들은 혈관확장에서 어떤 역할을 하는 신호화 분자인 산화질소(NO)의 생리학적 농도를 저하시킨다. 다른 생리학적 사건들도 NO 생체이용률을 제한한다. 이들은, 예를 들어 산화질소 신타제(NOS)의 결합 해제와 그에 따른 생리학적 NO 수준의 감소, 및 수퍼옥시드(O-2) 반응성 산소 종들과 NO와의 반응에 의해 NO가 ONOO-로서 격리되는 것을 포함한다.
이들 관찰에 기초하여, 아르기나아제의 억제제, 특히 아르기나아제 I 억제제는 겸상 적혈구 질환을 지닌 환자를 위한 후보 치료제로서 본 발명자들에 의해 제안되고 있다. 상기 언급된 대로, SCD는 L-아르기닌의 낮은 생리학적 수준으로 인해서 eNOS의 결합 해제를 야기한다. 그러나 혈액 순환계에 존재하는 아르기나아제의 억제는 내피 산화질소 신타제(eNOS)의 기질인 L-아르기닌의 생리학적 수준을 증가시킴으로써 이 문제를 다룰 수 있다. 중요하게도 이런 순서의 사건들은 내피 기능을 증진시키고, SCD와 관련된 혈관수축을 완화할 수 있다고 본 발명자들에 의해 제안된다.
사람 면역결핍 바이러스(HIV)
HIV는 CD4+ 헬퍼 T 세포를 감염시켜서 심한 림프구감소증을 일으키는 바이러스에 의해 야기되며, 감염된 개체는 기회 감염의 소인을 나타낸다. 항-레트로바이러스 요법(ART)이 HIV 감염에 대항하는데 있어서 광범하게 사용되지만, 항-레트로바이러스 약물의 광범한 사용은 HIV 내성 균주를 생성했다.
HIV에 걸린 환자에서 아르기나아제의 활성과 HIV 질환의 중증도 사이에는 상관성이 존재한다. 즉, 증가된 아르기나아제 활성은 HIV 환자에서 증가된 바이러스 역과와 상관되었다. 또한, 이들 환자는 감소된 혈청 아르기닌 수준과 CD4+/CD8+ 세포의 감소된 수준을 나타낸다.
종합하면 이들 관찰은 HIV 감염의 치료에서 후보 치료제로서 식 I 또는 II에 따른 화합물과 같은 아르기나아제 억제제에서 어떤 역할을 제안힌다.
만성 B형 간염 바이러스(HBV)
만성 B형 간염 감염은 감염된 체액과의 접촉에 의해서 전염되는 바이러스 질환이다. 만성 HBV 감염은 간의 염증과 황달을 특징으로 하며, 치료하지 않은 채로 방치한다면 간경변을 일으킬 수 있고, 진행되면 간세포 암종을 형성할 수 있다. 그러나 현재 사용되는 항바이러스 약물은 만성 HBV 감염에 대해 낮은 효능을 가진다. 만성 HBV 감염을 지닌 환자의 혈청 및 간 파쇄액은 아르기닌의 감소된 수준과 증가된 아르기나아제 활성을 나타낸다. 더욱이, 감염된 환자에서 증가된 아르기나아제 활성은 손상된 세포독성 T 림프구(CTL) 반응과 상호관련되며, 감소된 IL-2 생산과 CD3z 발현이 동반된다.
그러나 생리학적으로 허용되는 수준까지 혈청 아르기닌을 보충함으로써 CD3z 및 IL-2 발현을 복구했으며, 이는 만성 HBV 감염의 치료에서 잠재적 치료제로서 아르기나아제 억제제의 역할을 의미한다.
투여 경로 및 투약 섭생
다양한 질환 및 상태의 치료법에서 아르기나아제 억제에 관한 충분한 증거에도 불구하고, 단지 제한된 수의 화합물만이 아르기나아제 활성을 억제할 수 있다고 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 상기 더 일반적으로 제시된 질환이나 상태를 앓고 있는 피험자를 치료하는데 유용한 화합물 및 이들의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 상기 설명된 대로 조제될 수 있으며, 많은 방식으로 피험자에게 치료적 유효량을 투여하는데 적합하다. 식 I 또는 식 II의 화합물의 치료적 유효량은 사용된 부형제의 종류와 양, 제형에 들어 있는 활성 성분의 특정한 종류와 양 및 화합물이 환자에 투여될 수 있는 경로에 의존할 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 제형은 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 수화물, 이성질체 또는 프로드러그를 포함한다.
식 I 또는 식 II의 화합물의 전형적인 용량 수준은 일반적으로 환자의 체중 kg 당 하루 약 0.001 내지 약 100mg의 범위이며, 한 번에 또는 여러 번 나눠서 투여될 수 있다. 예시적인 용량은 하루 약 0.01 내지 약 25mg/kg 또는 하루 약 0.05 내지 약 10mg/kg이다. 다른 구체예에서, 용량 수준은 하루 약 0.01 내지 약 25mg/ kg, 하루 약 0.05 내지 약 10mg/kg, 또는 하루 약 0.1 내지 약 5mg/kg이다.
용량은 전형적으로 하루 약 0.1mg 내지 약 2000mg의 범위이며, 하루 한 번 1회 용량으로서, 또는 달리 하루 동안 여러 번 나눠진 용량으로서 제공되며, 선택적으로 음식과 함께 복용된다. 한 구체예에서, 일일 용량은 하루 2회 균등하게 나눠진 용량으로 투여된다. 일일 용량 범위는 하루 약 5mg 내지 약 500mg, 예를 들어 하루 약 10mg 내지 약 300mg일 수 있다. 환자 관리에 있어서 치료법은 낮은 용량에서, 아마도 약 1mg 내지 약 25mg의 용량에서 시작될 수 있고, 환자의 전체적인 반응에 따라서 필요에 따라 단일 용량으로서 또는 나눠진 용량으로서 하루 약 200mg 내지 약 2000mg까지 증가할 수 있다.
치료될 질환과 환자 상태에 따라서, 식 I 또는 식 II에 따른 화합물은 경우, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 낭내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식물), 흡입, 코, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피, 국소) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물들은 단독으로 또는 함께 각 투여 경로에 적합한 상기 설명된 종래의 제약학적으로 허용되는 비독성 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 적합한 투약 단위 제제로서 조제될 수 있다. 또한, 본 발명은 활성 성분이 정해진 시간 기간에 걸쳐서 방출되는 데포 제제로서 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 고려한다.
아르기나아제의 억제
본 발명의 화합물들은 공개된 프로토콜에 따른 생체외 분석에서 증명된 대로 사람 아르기나아제 I(ARG I) 및 아르기나아제 II(ARG II)를 억제한다(Baggio et. al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416). 분석은 아르기나아제 활성을 50%까지 감소시키는데 필요한 억제제의 농도(IC50)를 확립했다.
분석 프로토콜
아르기나아제 I(ARG I)과 아르기나아제 II(ARG II)의 식 I 및 식 II의 화합물에 의한 억제는 530nm에서 분광광도적으로 추적된다. 시험될 화합물을 큐벳에서 최종 농도의 50배를 넘는 초기 농도로 DMSO에 용해한다. 스톡 용액 10㎕를 1mg/mL의 농도로 오브알부민(OVA)을 첨가한 130mM NaCl, pH 7.4를 함유하는 0.1M 인산나트륨 버퍼를 포함하는 분석 버퍼 90㎕에서 희석한다. 아르기나아제 I과 II의 용액을 OVA 1mg/mL를 함유하는 100mM 인산나트륨 버퍼, pH 7.4 중에 제조하여 100ng/mL의 최종 농도로 아르기나아제 스톡 용액을 얻는다.
96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 효소 40㎕, 본 발명의 화합물 10㎕ 및 효소 기질(L-아르기닌 + 황산마그네슘) 10㎕를 넣는다. 양성 대조군으로 사용되는 웰에는 효소와 기질만 넣고, 음성 대조군으로 사용되는 웰에는 황산마그네슘만 넣는다.
60분간 37℃에서 마이크로타이터 플레이트를 인큐베이션한 후, 시약 A와 B를 등 비율(1:1)로 조합해서 얻어진 요소 시약 150㎕를 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 가해서 반응을 중단시킨다. 요소 시약은 사용하기 직전에 시약 A(10mM o-프탈디알데하이드와 0.4% 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴에테르(w/v), 1.8M 황산 중)과 시약 B(1.3mM 프리마퀸 디포스페이트, 0.4% 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴에테르(w/v), 130 mM 붕산, 3.6M 황산 중)을 조합해서 제조된다. 반응 혼합물을 퀀칭한 후, 마이크로타이터 플레이트를 실온에서 10분 더 방치하여 색을 전개한다. 아르기나아제의 억제는 530nm에서 반응 혼합물을 광학 밀도(OD)를 측정하고, OD 값을 대조군에서 관찰된 억제 퍼센트에 대해 정규화함으로써 산출된다. 다음에, 정규화된 OD를 사용하여 정규화된 OD 값을 log [농도]에 대해 플롯팅해서 용량-반응 곡선을 그리고, 회귀 분석을 이용하여 IC50 값을 산출한다.
하기 표 2에서는 1부터 5까지의 점수로 식 I의 화합물들의 효능의 순위를 기재하는데, 즉 가장 효능 있는 화합물은 1로 정해지고, 최소한의 효능을 가진 화합물은 5로 정해진다. 식 II의 화합물들에 대한 유사한 효능 분석은 표 2-A에 예시된다. 따라서, 1의 효능치는 본 발명의 화합물이 0.1nM 내지 250nM 범위의 IC50 값을 가진다는 것을 말하고, 2의 효능치는 본 발명의 화합물이 251nM 내지 1000nM 범위의 IC50 값을 가진다는 것을 말하고, 3의 효능치를 가진 화합물은 1001nM 내지 2000 nM 범위의 IC50 값을 나타내고, 2001nM 내지 5000nM 범위의 IC50 값을 가진 본 발명의 화합물은 4의 효능치가 할당되고, 5001nM 이상의 IC50 값을 가진 화합물은 5의 효능치가 할당된다.
[표 2]
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454

효능 순서 (최고-최저): 1 = 0.1 nM →250 nM; 2 = 251 nM →1000 nM; 3 = 1001 nM →2000 nM; 4 = 2001 nM →5000 nM; 및 5 = 5001 nM →초과.
하기 표 2-A는 아르기나아제 I(ARG I)와 아르기나아제 II(ARG II)에 대한 예시적인 식 II의 화합물의 억제 효능의 순서를 기재한다.
[표 2a]
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
a 효능 순서 : 1 = 0.1 nM-250 nM; 2 = 251 nM-1000 nM; 3 = 1001 nM-2000 nM; 4 = 2001 nM-5000 nM; 및 5 = 5001 nM 이상.
효능 모델
상기 설명된 대로, 본 발명에 따른 화합물은 아르기나아제 효소에 의해 부분적으로 조절되는 산화질소(NO)의 수준에 영향을 받는 다양한 장애 및 상태의 치료 및 예방에 유용하다. 화합물들은 표준화된 생체내 시험들에서의 성능에 따라서 이러한 치료 및 예방에서의 효과에 대해 평가된다. 효능을 평가하기 위한 생체내 모델은 하기 설명된 대로 이런 취지로 개발된다.
발기부전(ED)
본 발명의 화합물들은 Wingard C, Fulton J, and Husain S, J Sex Med 4: 348-63, 2007에 설명된 프로토콜에 따라서 음경 발기 반응의 측정에 의해서 평가된 대로 ED를 치료하기 위한 후보 치료제이다.
[표 3]
Figure pct00471
*2.5V 자극에서 베이스라인에 비해 증가된 반응;
0 <10%;
+ 11-50%;
++ 51-100%;
+++ >100%
이 실시예는 실시예 13은 생체내 발기 반응을 도출하는데 효과적이지만, 실시예 13의 거울상 이성질체는 그렇지 않다는 것을 증명한다.
전술한 실시예들은 청구항들에 의해서 하기 충분히 한정되는 본 발명의 특정한 구체예들을 예시한다. 이에 더하여, 본원에 인용된 모든 간행물들은 본원에 충분히 제시된 것처럼 참고자료로 포함된다.

Claims (87)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00472
    I
    상기식에서
    R1 은 -OH, ORa, 및 NRbRc 로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
    Ra은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, 및 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-으로 구성되는 그룹중에서 선택되고;
    Rb 와 Rc 는 H, -OH, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)알킬, (C3-C14)아릴-S(O)2-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, 및 (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-으로 구성되는 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되고;
    상기식에서
    (A) R2 는 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 직선 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 직선 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, (C3-C14)아릴, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-,
    (C3-C14)헤테로아릴-(C3-C6)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)아릴-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)-아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-,
    (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, 및 -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf 으로 구성되는 그룹중에서 선택되며;
    상기식에서, u 와 v는 각각 독립적으로 0 또는 1 이고, u + v ≥ 1이며;
    m 과 n 은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며, 이때 m + n ≥ 1 이고;
    X 와 Y 는 -NH-, -O- 및 -S- 으로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    Rf는 H, 하이드록실, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및 (C3-C14)아릴로 구성되는 그룹중에서 선택되고;
    R5 은 직선 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 또는 (C1-C6)알킬-C(O)- 로 구성되는 그룹중에서 선택되거나;
    또는 상기식에서
    (B) R2 는 (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C2)알킬렌- 이고
    R5 은 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6)알킬-C(O)- 로 구성되는 그룹중에서 선택되며;
    상기식에서
    R3 와 R4는 수소, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 및 C(O)-R’로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
    또는 R3 와 R4는 그들이 결합되는 붕소 원자와 함께, 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 선택적으로 O, S, 및 N 중에서 선택된 1-3개 추가의 이종원자 고리 원소를 함유하는, 5- 또는 6-원 고리를 형성하며;
    D 는 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알키닐렌, (C3-C14)아릴렌 및 (C3-C14)사이클로알킬렌으로 구성되는 그룹 중에서 선택되고,
    이때, D 에 있는 하나 이상의 -CH2- 기는 -O-, -NR'-, -S-, -SO-, -SO2-, 및 -CR'R"-으로 구성되는 그룹중에서 선택된 부분으로 선택적으로 그리고 독립적으로치환되거나; 또는
    이때 어떤 2개의 인접한 -CH2- 기는 선택적으로 (C3-C14)-사이클로알킬레닐 기의 2개의 구성원을 나타내고;
    여기에서 어떠한 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 또는 알키닐렌은 할로겐, 옥소, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C14)아릴옥시로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 구성원으로 치환되고;
    이때 Rd, Re, Rg, 및 Rh 는 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, H2N(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, NR'R"C(O)-, 및 (C3-C6)아릴-(C3-C14)-사이클로알킬렌- 으로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택되며,
    R' 과 R"는 각각 H, (C1-C8)알킬, 및 (C3-C6)아릴로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
    여기에서 어떠한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, 옥소, -COOH, (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, -CN, -NO2, -NH2, (C1-C6)알킬-S-, (C3-C14)사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로아릴, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -NHC(O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)하이드록시알킬로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 구성원으로 선택적으로 치환되며;
    여기에서 화합물은 2-아미노-4-보로노-2-메틸부탄산이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, D 는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -L1-L2-CH2-CH2-,
    -CH2-L1-L2-CH2-,
    -CH2-CH2-L1-L2-,
    -L1-CH2-CH2-L2-,
    -L1-CH2-L2-CH2-, 및
    -L1-CH2-CH2-L2-
    (상기식에서 L1 과 L2 는 독립적으로 O, NR', S, SO, SO2, 및 CR'R" 로 구성되는 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R' 와 R"는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다.)
  3. 제 1항에 있어서, D는 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, D는 뷰틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, R1 은 -OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    (A) R2 는 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 직선 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 직선 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, (C3-C14)아릴, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-,
    (C3-C14)헤테로아릴-(C3-C6)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)아릴-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)-아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-,
    (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, 및 -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf 로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R3와 R4의 각각은 수소이거나
    또는
    (B) R2 는 (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C2)알킬렌- 이고
    R3, R4 와 R5의 각각은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서,
    R2 는 (C1-C6)알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌- 및 -(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf 으로 구성되는 그룹중에서 선택되고,
    R5 은 직선 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C1-C6)알킬-C(O)- 로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 어떠한 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 -COOH, -OH, 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬 및 (C3-C14)헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택된 구성원으로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, R2 는 하이드록실 또는 -NRdRe에 의해 선택적으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, Rd 와 Re 의 각각은 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C1-C6)아미노알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, 및 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, Rd 와 Re 의 각각은 (C1-C6)아미노알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 7항에 있어서, R2 는 -(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, X 와 Y 는 각각 독립적으로 -NH- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12항에 있어서, m 은 1 이고 n 은 2 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 12항에 있어서, u 와 v의 각각은 1 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 7항에 있어서, R2 는 (C3-C6)헤테로사이클로알킬-(C1-C2)알킬렌- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, (C3-C6)헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-피란, 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, (C3-C6)헤테로사이클로알킬은 피페리딘일 또는 피롤리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, (C3-C6)헤테로사이클로알킬은 -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬, 및 -OH 로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 구성원으로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 16항에 있어서, (C1-C2)알킬렌은 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 16항에 있어서, (C1-C2)알킬렌은 에틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 7항에 있어서, R2 는 (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, R2 는 (C3-C6)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, (C1-C6)알킬렌은 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 23항에 있어서, (C1-C6)알킬렌은 에틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
















  26. 하기의 표로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00473

    Figure pct00474

    Figure pct00475

    Figure pct00476

    Figure pct00477

    Figure pct00478
  27. 제 26항에 있어서, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    , 및
    Figure pct00481
    .
  28. 치료에 효과적인 양의 청구항 1에 따르는 최소한 하나의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그; 및 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 약학 조성물.
  29. 세포를 청구항 1항에 따르는 최소한 하나의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합을 억제하기 위한 방법.
  30. 치료에 효과적인 양의 청구항 1항에 따르는 최소한 하나의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 질환 또는 상태가 심혈관 장애, 위장 장애, 자가면역 장애, 면역 장애, 감염, 폐 질환, 및 용혈 장애로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 질환 또는 상태가 전신성 고혈압, 폐 동맥 고혈압 (PAH), 고지대에서의 폐 동맥 고혈압, 허혈 재관류 (IR) 손상, 심근경색증, 죽상경화증, 페이로니병, 발기 장애, 감소된 간 혈류 장애, 및 뇌 혈관경련수축으로 구성되는 그룹중에서 선택된 심혈관 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 31항에 있어서, 질환 또는 상태가 폐 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 질환 또는 상태가 화학적으로 유발된 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 천식으로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 31항에 있어서, 질환 또는 상태가 뇌척수염, 다발성 경화증, 항-인지질 증후군 1, 자가면역 용혈 빈혈, 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증, 포진피부염, 피부근육염, 중증근(육)무력증, 물집증, 류머티즘성 관절염, 강직 증후군, 제 1형 당뇨병, 강직성 척추염, 발작성 야간 혈색뇨 (PNH), 발작성 한냉 혈색뇨, 중증 특발 자가면역 용혈 빈혈, 및 굿파스튜어 증후군으로 구성되는 그룹중에서 선택된 자가면역 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 31항에 있어서, 질환 또는 상태가 골수-유래 억제 세포 (MDSC) 매개된 T-세포 기능장애, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV), 자가면역 뇌척수염, 및 ABO 불일치 투입 반응으로 구성되는 그룹중에서 선택된 면역 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 31항에 있어서, 질환 또는 상태가 낫적혈구병, 지중해빈혈, 유전성 구상적혈구증, 입모양적혈구증가증, 미세혈관병증 용혈 빈혈, 피루브산 키나아제 결핍증, 감염-유발 빈혈, 심장폐 우회술 및 기계식 심장 판막-유발 빈혈, 및 화학적 유발 빈혈로 구성되는 그룹중에서 선택된 용혈 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 31항에 있어서, 질환 또는 상태가 위장 운동 장애, 위암, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 및 위 궤양으로 구성되는 그룹중에서 선택된 위장 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 31항에 있어서, 질환 또는 상태가 신장질환, 염증, 건선, 리슈만편모충증, 신경변성 질환, 상처 치유, B형 간염 바이러스 (HBV), 헬리코박터 파일로리균 감염, 섬유증 질환, 관절염, 칸디다증, 치주 질환, 켈로이드, 편도 및 아데노이드 질환, 아프리카 수면병, 및 샤가스병으로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39항에 있어서, 질환 또는 상태가 감염된 및 감염되지 않은 상처 치유로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 32항에 있어서, 질환 또는 상태가 폐 동맥 고혈압인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 32항에 있어서, 질환 또는 상태가 발기 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 31항에 있어서, 피험자는 사람, 개, 고양이, 말, 젖소 양, 파충류 및 새끼양으로 구성되는 그룹중에서 선택된 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한,
    화학식 I에 따르는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00482
    I
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 D는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다.
  45. 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한,
    화학식 I에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그의 사용:
    Figure pct00483
    I
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 D는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다.
  46. 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그의 사용:
    Figure pct00484
    I
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 D는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다.
  47. 화학식 II에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00485
    II
    상기식에서
    R6 는 ORa, 및 NRbRc 로 구성되는 그룹중에서 선택되고;
    Ra 는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, 및 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-으로 구성되는 그룹중에서 선택되고;
    Rb 와 Rc 는 H, -OH, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)알킬, (C3-C14)아릴-S(O)2-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, 및 (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌- 으로 구성되는 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되며;
    R7 은 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌- 및 (C1-C6)알킬-C(O)- 으로 구성되는 그룹중에서 선택되고;
    X 는 (C3-C14)-사이클로알킬렌 및 (C3-C14)헤테로사이클로알킬렌으로 구성되는 그룹중에서 선택되고,
    Y 는 H, (C1-C14)알킬, -NR'R", 하이드록시(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로아릴-(C3-C6)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)아릴-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)-아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-(C3-C14)헤테로사이클로알킬렌-, 및 (C3-C14)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-(C3-C14) 헤테로사이클로알킬렌- 으로 구성되는 그룹중에서 선택되고;
    M 은 하나의 결합, -(C1-C6)알킬렌-, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, 및 -C=NR11-으로 구성되는 그룹중에서 선택되고;
    R8 과 R9 는 수소, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C14)아릴, 및 C(O)-R' 중에서 독립적으로 선택되거나,
    또는 R8 과 R9 는 그들이 결합되는 붕소 원자와 함께, 완전히 또는 부분적으로 포화되고, O, S, 및 N 중에서 선택되는 1-3개 추가의 이종원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    이때 고리는 사이클로알킬, 헤테로고리형 또는 방향족 고리와 선택적으로 접합되며;
    D 는 직선 또는 분지형 (C3-C5)알킬렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌, 직선 또는 분지형 (C2-C8)알키닐렌, (C3-C14)아릴렌, 및 (C3-C14)사이클로알킬렌으로 구성되는 그룹중에서 선택되고,
    이때, D에 있는 하나 이상의 -CH2- 기는 O, NR', S, SO, SO2, 및 CR'R"로 구성되는 그룹중에서 선택된 부분으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되거나; 또는
    이때, 어떤 2개의 인접한 -CH2- 기는 선택적으로 (C3-C14)-사이클로알킬레닐 기의 2개의 구성원을 나타내고;
    이때, 어떠한 2개의 인접한 -CH2- 기도 O, NR', S, SO, 또는 SO2 는 아니며;
    R' 와 R"는 H, (C1-C8)알킬, -C(O)-(C1-C8)알킬렌, 선택적으로 치환된 (C3-C6)아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C1-C6)아미노알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
    상기식에서 어떠한 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알콕시, (C3-C14)아릴, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌 및 (C3-C14)아릴옥시로 구성되는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 구성원으로 선택적으로 치환되며;
    이때 Rd, Re, Rg, 및 Rh는 각각 H, 직선 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, H2N(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌- 및 NR'R"C(O)- 으로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
  48. 제 47항에 있어서, D는 다음으로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -L1-L2-CH2-CH2-,
    -CH2-L1-L2-CH2-,
    -CH2-CH2-L1-L2-,
    -L1-CH2-CH2-L2-,
    -L1-CH2-L2-CH2-, 및
    -L1-CH2-CH2-L2-
    (상기식에서 L1 과 L2 는 O, NR', S, SO, SO2, 및 CR'R" 로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택되며, 여기에서 R' 와 R"는 청구항 1항에서 정의된 바와 같고, -L1 과 -L2 가 서로에 인접한 경우에는, L1 과 L2 는 동시에 O, NR', S, SO 또는 SO2 는 아니다.)
  49. 제 48항에 있어서, D는 직선 또는 분지형 (C3-C5)알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 49항에 있어서, D는 뷰틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 48항에 있어서, R6 은 -OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 51항에 있어서, R7, R8 및 R9 의 각각은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 48항에 있어서, X는 (C3-C14)-사이클로알킬렌이며, M 은 결합, -(C1-C6)알킬렌-, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, 및 -C=NR11-으로 구성되는 그룹중에서 선택되며, Y 는 -NR'R"인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 53항에 있어서, M은 하나의 결합이고, Y 는 -NH2 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 47항에 있어서, X 는 (C3-C14)헤테로사이클로알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 55항에 있어서, M은 결합, -(C1-C6)알킬렌-, -0-, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR'-, 및 -C=NR11- 로 구성되는 그룹에서 선택되며, Y 는 (C3-C14)사이클로알킬, (C3-C14)아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌, (C3-C14)헤테로아릴 및 (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌으로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 56항에 있어서, Y 는 (C3-C14)헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 56항에 있어서, Y 는 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 56항에 있어서, Y 는 (C3-C14)아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 56항에 있어서, Y 는 (C3-C14)-사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 56항에 있어서, M은 -C(0)NH-, -C(S)NH-, 및 -NR'- 으로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 61항에 있어서, R'는 (C1-C4)알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 62항에 있어서, R'는 메틸렌 또는 에틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제 61항에 있어서, R'는 -C(0)-(C1-C8)알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 64항에 있어서, R'는 -C(0)-메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 56항에 있어서, M은 하나의 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 47항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00486

    Figure pct00487

    Figure pct00488

    Figure pct00489
  68. 제 67항에 있어서, 다음으로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    , 및
    Figure pct00492
  69. 치료에 효과적인 양의 청구항 47항에 따르는 최소한 하나의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그; 및 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 약학 조성물.
  70. 세포를 청구항 47항에 따르는 최소한 하나의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합을 억제하기 위한 방법.
  71. 치료에 효과적인 양의 청구항 47항에 따르는 최소한 하나의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법.
  72. 제 71항에 있어서, 질환 또는 상태가 심혈관 장애, 위장 장애, 자가면역 장애, 면역 장애, 감염, 폐 질환, 및 용혈 장애로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 72항에 있어서, 질환 또는 상태가 전신성 고혈압, 폐 동맥 고혈압 (PAH), 고지대에서의 폐 동맥 고혈압, 허혈 재관류 (IR) 손상, 심근경색증, 죽상경화증, 페이로니병, 발기 장애, 감소된 간 혈류 장애, 및 뇌 혈관경련수축으로 구성되는 그룹중에서 선택된 심혈관 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 72항에 있어서, 질환 또는 상태가 폐 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 74항에 있어서, 질환 또는 상태가 화학적으로 유발된 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 천식으로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 72항에 있어서, 질환 또는 상태가 뇌척수염, 다발성 경화증, 항-인지질 증후군 1, 자가면역 용혈 빈혈, 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증, 포진피부염, 피부근육염, 중증근(육)무력증, 물집증, 류머티즘성 관절염, 강직 증후군, 제 1형 당뇨병, 강직성 척추염, 발작성 야간 혈색뇨 (PNH), 발작성 한냉 혈색뇨, 중증 특발 자가면역 용혈 빈혈, 및 굿파스튜어 증후군으로 구성되는 그룹중에서 선택된 자가면역 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 72항에 있어서, 질환 또는 상태가 골수-유래 억제 세포 (MDSC) 매개된 T-세포 기능장애, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV), 자가면역 뇌척수염, 및 ABO 불일치 투입 반응으로 구성되는 그룹중에서 선택된 면역 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 72항에 있어서, 질환 또는 상태가 낫적혈구병, 지중해빈혈, 유전성 구상적혈구증, 입모양적혈구증가증, 미세혈관병증 용혈 빈혈, 피루브산 키나아제 결핍증, 감염-유발 빈혈, 심장폐 우회술 및 기계식 심장 판막-유발 빈혈, 및 화학적 유발 빈혈로 구성되는 그룹중에서 선택된 용혈 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 72항에 있어서, 질환 또는 상태가 위장 운동 장애, 위암, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 및 위 궤양으로 구성되는 그룹중에서 선택된 위장 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 71항에 있어서, 질환 또는 상태가 신장질환, 염증, 건선, 리슈만편모충증, 신경변성 질환, 상처 치유, B형 간염 바이러스 (HBV), 헬리코박터 파일로리균 감염, 섬유증 질환, 관절염, 칸디다증, 치주 질환, 켈로이드, 편도 및 아데노이드 질환, 아프리카 수면병, 및 샤가스병으로 구성되는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 80항에 있어서, 질환 또는 상태가 감염된 및 감염되지 않은 상처 치유로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 제 73항에 있어서, 질환 또는 상태가 폐 동맥 고혈압인 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제 73항에 있어서, 질환 또는 상태가 발기 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 71항에 있어서, 피험자는 사람, 개, 고양이, 말, 젖소 양, 파충류 및 새끼양으로 구성되는 그룹중에서 선택된 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한,
    화학식 II에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00493
    II
    상기식에서 R6, R7, R8, R9, X, M, Y 및 D는 청구항 47항에서 정의된 바와 같다.
  86. 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한,
    화학식 II에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그의 사용:

    Figure pct00494
    II
    상기식에서 R6, R7, R8, R9, X, M, Y 및 D는 청구항 47항에서 정의된 바와 같다.
  87. 피험자에게서 아르기나아제 I, 아르기나아제 II, 또는 그들의 조합의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의, 화학식 II에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 입체이성질체, 호변이성체, 또는 프로드러그의 사용:
    Figure pct00495
    II
    상기식에서 R6, R7, R8, R9, X, M, Y 및 D는 청구항 47항에서 정의된 바와 같다.
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