MX2012012082A - Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents

Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapeuticas.

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Abstract

Los compuestos de acuerdo a la fórmula I y fórmula II son potentes inhibidores de la actividad de la arginasa I y II: la fórmula (I) , (II) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, D, M, X e Y se definen como se establece en la especificación. La invención también proporciona las composiciones farmacéuticas de los compuestos y los métodos de su uso para tratar o prevenir una enfermedad o una condición asociada con la actividad de la arginasa.

Description

INHIBIDORES DE ARGINASA Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención en general se relaciona con inhibidores de arginasa y su uso para el tratamiento de estados patológicos. A la fecha se han identificado dos isoformas de arginasa, la arginasa I (ARG I), que se expresa en el citosol y la arginasa II (ARG II) , que se expresa en la mitocondria. Las enzimas de arginasa junto con las enzimas de la sintasa de óxido nítrico (NOS) desempeñan una función importante para regular los niveles de óxido nítrico en las células y en el desarrollo de estados de enfermedades de patofisiológicas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las arginasas están implicadas en diversos estados patológicos. Éstos incluyen sin limitación disfunción eréctil, hipertensión pulmonar, hipertensión, aterosclerosis , enfermedad renal, asma, disfunción por linfocitos T, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades neurodegenerativas, cicatrización de heridas, y enfermedades fibróticas. Aunque el mecanismo de acción de las enzimas de arginasa en estos estados de enfermedad sigue siendo sujeto de investigación actual, diversos estudios implican que las enzimas de arginasa con frecuencia están sobre-reguladas durante los estados de enfermedades patológicas.
Por ejemplo, se postula gue la sobre-regulación de la actividad de la arginasa da por resultado en niveles reducidos de arginina lo cual a su vez reduce el nivel de óxido nítrico (NO) una molécula de señalización fisiológicamente importante que se requiere para la división celular, la vasodilatación arterial, la regulación del flujo sanguíneo y para controlar la transducción de señales musculares y neurológicas .
Además de su función para regular los niveles de óxido nítrico (NO) , la arginasa también afecta la producción de poliaminas decisivas tales como putrescina, espermidina y espermina. A medida que la arginasa cataboliza la L-arginina se produce ornitina. La ornitina posteriormente se convierte a putrescina, espermidina y espermina vía la ornitina descarboxilasa, la espermidina sintasa y la espermina sintasa, respectivamente. De esta forma, las enzimas de arginasa controlan los casos de señalización fisiológica al controlar los niveles intracelulares de los transductores de señales de poliamina. Véase, Wang, J-Y; y Casero, Jr., R. A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006. La ornitina también proporciona una trayectoria biosintética alternativa para la prolina y con esto apoya la producción de colágeno (Smith, R.
J. ; Phang, J. M. , The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-482. Albina, J. E . ; Abate, J. A. ; Mastrofrancesco, B. Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds. J. Surg. Res. 1993,55, 97-102.).
Dada la función de la arginasa en diversos estados patológicos, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I y la fórmula II, como inhibidores de la actividad de la arginasa, así como las metodologías para utilizar los compuestos inventivos como terapéuticos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona ciertos compuestos que contienen boro de acuerdo con las fórmulas I y II según se describe en la presente que son inhibidores de la actividad de arginasa. La invención también proporciona los métodos para utilizar los compuestos inventivos en tratamiento. En una modalidad, por lo tanto, los compuestos inventivos y sus formulaciones farmacéuticamente aceptables se proporcionan como agentes terapéuticos capaces de inhibir la actividad de arginasa. Los compuestos y formulaciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención son útiles para tratar una serie de enfermedades y condiciones, entre las que se incluyen de manera enunciativa hipertensión pulmonar, disfunción eréctil (ED) , hipertensión, aterosclerosis, enfermedad renal, asma, disfunción por linfocitos T, lesión de reperfusión isquémica, enfermedades neurodegenerativas, cicatrización de heridas, y enfermedades fibróticas.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos que concuerdan con la fórmula I y con estereoisómeros , tautómeros, profármacos, y sales o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos: En la fórmula I, R1 se selecciona del grupo que consiste de -OH, 0Ra, y NRbRc. El sustituyente Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci~ C6) alquilo, (C3-C14) arilo, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci~ C6) alquileno-, (C3-C14 ) heteroaril- (Ci-C6) alquileno- , y (C3-Ci4) aril (C1-C6) alquileno- de cadena recta o ramificada. Los sustituyentes Rb y R° cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -OH, (Ci-C6) alquilo, -S (0) 2- (Ci-C6) alquilo, (C3-C14) aril-S (0) 2-, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquileno-, ' y (C3-C14) heteroaril-(Ci-C6) alquileno- recto o ramificado.
El sustituyente R2 en la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de (Ci-C6) alquilo recto o ramificado, (C2-C6) alquenilo recto o ramificado, (C2-C6) alquinilo, (C3-Ci4) arilo, (C3-C14) -cicloalquilo, (C3-C14) aril (Ci-C6) alquileno-, (C3-Ci4) heteroaril- (Ci-C6) alquileno-, (C3-Ci4) heteroarilo, (C3-Ci4) heterocicloalquilo, (C3-Ci4) heterocicloalquil- (Ci- C6) alquileno-, (C3-C14) heteroaril- (C3-C6) heterocicloalquileno-, (C3-C14) aril- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-C14) -aril- (Ci~ C6) alquil- (C3-Ci4) heterocicloalquileno-, (C3-Ci4) heteroaril- (Ci~ C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-Ci4) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquil- (C3-C- 14) heterocicloalquileno- rectos o ramificados y - (CH2) m- (X) u-(CH2)n-(Y)v- f.
Cuando R2 es - (CH2) m- (X) u- (CH2) n- (Y) v~ f, u y v cada uno son independientemente 0 ó 1 de tal forma que u + v > 1. Los subíndices m y n cada uno son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en donde m + n > 1.
Las variables X y Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -NH-, -0- y -S-.
El sustituyente Rf se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo, (Ci-C6) alquilo y (C3-C14 ) arilo rectos o ramificados.
Los sustituyentes R3 y R4 cada uno son independientemente hidrógeno, o (Ci-C6) alquilo recto o ramificado .
Alternativamente, R3 y R4 junto con el átomo de boro al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que está total o parcialmente saturado, y que contiene opcionalmente 1-3 miembros adicionales en el anillo de heteroátomos seleccionados de 0, S, y N.
También se contemplan los compuestos en donde la porción de ácido borónico en la fórmula I se esterifica con un azúcar. Los compuestos de esta clase son útiles como profármacos .
El sustituyente R5 se selecciona del grupo que consiste de H, (Ci-C6) alquilo, y (Ci-Cg) alquil-C (O) - rectos o ramificados .
En la fórmula I, D se selecciona del grupo que consiste de (Ci-Ce) alquileno recto o ramificado, (C2-C8) alquenileno, (C3-C14 ) arileno rectos o ramificados, (C2-C8) alquinileno, y (C3-C14) cicloalquileno rectos o ramificados. En algunas modalidades, uno o más grupos -CH2- en D se reemplazan opcional e independientemente con una porción seleccionada del grupo que consiste de -0-, -NR'-, -S-, -S0--SO2- , y -CR'R"- en donde R' y R" cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8) alquilo, y (C3-C6) arilo . En otras modalidades, cualquiera de los dos grupos -CH2- adyacentes representan opcionalmente dos miembros de un grupo (C3-C14) -cicloalquilenilo .
Cualquier alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo o alquinileno en la fórmula I, está sustituido opcionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, el oxo, -COOH, -CN, -N02, -OH, -NRdRe, -NRg(0)2R\ (Ci-C6) alcoxi y (C3-Cn ) ariloxi .
Los sustituyentes Rd, Re, Rg, y Rh se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-Ce) alquilo recto o ramificado, (C3-C14) aril (Ci-C6) alquileno-, (Ci-C6) alcoxi, sustituidos opcionalmente, (C3-C14 ) arilo, (Ci-C6) hidroxialquilo, (C1-C6) aminoalquilo, H2N (Ci-C6) alquileno-sustituidos opcionalmente, (C3-C6) cicloalquilo sustituidos opcionalmente, (C3-C14) heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente, (C3-C14) heteroarilo sustituidos opcionalmente, (C3-C14) aril- (Ci-C6) alquileno-, NR'R"C(0)- sustituidos opcionalmente y (C3-C6) aril- (C3-C14 ) -cicloalquileno- , y R' y R" cada uno se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8) alquilo, y (C3-C6) arilo .
Cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, oxo, -COOH, (C3-C1 ) aril (Ci-C6) alquileno-, -CN, -N02, -NH2, (Ci-C6) alquil-S-, (C3-C14 ) cicloalquilo, (C3- Cu) heterocicloalquilo, (C3-C14) arilo, (C3-C14) heteroarilo, -C (O) NH- (Ci-C6) alquilo, -NHC (O) - (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (Ci-C6) alcoxi, (Ci~ C6) haloalquilo, y (Ci-C6) hidroxialquilo .
Se debe entender que, no obstante la descripción de la fórmula I proporcionada en la presente, la fórmula I no incluye el ácido 2-amino-4-boron-2-metilbutanóico .
La presente invención también proporciona compuestos que concuerdan con la fórmula II, con estereoisómeros, tautómeros, profármacos, y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y con sus formulaciones farmacéuticamente aceptables como terapéuticos para tratar diversos estados de enfermedad asociados con un desequilibrio de las enzimas de arginasa.
En la fórmula II, R6 se selecciona del grupo que consiste de ORa, y NRbRc.
El sustituyente Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C14) arilo, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquileno-, (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno- y (C3-C14) aril (Ci-C6) alquileno-de cadena recta o ramificada, mientras que los grupos sustituyentes Rb y Rc cada uno se seleccionan del grupo que consiste de H, -OH, .(Ci-C6) alquilo, -S (O) 2- (Ci-C6) alquilo, (C3-C14) aril-S (O) 2-, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquileno-, y (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno- rectos o ramificados.
El sustituyente R7 se selecciona del grupo que consiste de H, (Ci-C6) alquilo, (C3-C14 ) aril (Ci-C6) alquileno-, (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno-, .(C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquileno- y (Ci-C6) alquil-C (O) - rectos o ramificados.
La variable X en la fórmula II se selecciona del grupo que consiste de un (C3-C14 ) -cicloalquileno y (C3-C14) heterocicloalquileno y la variable M se selecciona del grupo que consiste de un enlace, (Ci-C6) alquileno- , -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR'-, y -C=NRU-.
La variable Y en la fórmula II se selecciona del grupo que consiste de H, (C1-C14) alquilo, -NR'R", hidroxi(Ci-C6) alquileno, (C3-C14) -cicloalquilo, (C3-CÍ4) -cicloalquil- (Ci-C6) alquileno, (C3-C14) arilo, (C3-C14 ) aril- (Ci-C6) alquileno, (C3-C14) heterocicloalquilo, ( C3-C14) heterocicloalquil- (Ci~ C6) alquileno, (C3-C14) heteroarilo, (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno, (C3-C1 ) heteroaril- (C3-C6) heterocicloalquileno-, ( C3-C14) aril- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-C14) -aril- (Cx-C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-C14 ) heteroaril- (Ci~ C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno- y (C3- Ci4) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquil- (C3- Ci4) heterocicloalquileno- .
En una modalidad X es un (C3-C14) -cicloalquileno, M es un enlace y Y es -NH2. En otros aspectos de la presente invención, X es un (C3-C14) heterocicloalquileno y Y se selecciona del grupo que consiste de (C3-Ci4) -cicloalquilo, (C3-C14) arilo, (C3-C14) aril- (Ci-C6) alquileno, (C3-C14) heteroarilo y (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno . Por ejemplo, Y puede ser un (C3-C14) heteroarilo, un (C3-C14) arilo, un (C3-C14) cicloalquilo, o un (C3-C14 ) aril- (CI~CQ) alquileno .
Los grupos sustituyentes R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C14 ) arilo y C(0)-R' rectos o ramificados. Alternativamente, R8 y R9 conjuntamente con el átomo de boro al cual están unidos forman un anillo de 5- o 6- miembros que está saturado total o parcialmente, y que contiene opcionalmente 1-3 miembros adicionales del anillo de heteroátomos seleccionados de O, S, y N. En una modalidad de la invención, R8 y R9 conjuntamente con el átomo de boro al cual están unidos, están enlazados para formar un anillo de dioxaborolano de 5 miembros o uno dioxaborilano de 6 miembros que está fusionado opcionalmente con un anillo de cicloalquilo, heterocíclico o aromático.
En la Fórmula II, D se selecciona del grupo que consiste de ( C3-C5) alquileno recto o ramificado, (C2- C8) alquenileno recto o ramificado, (C2-C8) alquinileno, (C3-Ci4)arileno, y (C3-C14) cicloalquileno rectos o ramificados. En una modalidad uno o más grupos -CH2- en D se reemplazan opcional e independientemente con una porción seleccionada del grupo que consiste de 0, NR' , S, SO, S02, y CR' R" . Sin embargo, ninguno de los dos grupos -CH2- adyacentes en D, son simultáneamente 0, NR' , S, SO, o SO2.
Para ciertos compuestos de la fórmula II, cualquiera de los dos grupos -CH2- adyacentes en D representan opcionalmente dos miembros de un grupo (C3-Ci4)-cicloalquilenilo . En otras modalidades, D concuerda con una de las fórmulas -L1-L2-CH2-CH2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -??2-??2-? -?,2- -L^CHz-CHz-L2-, -L1-CH2-L2-CH2-, o -CHs-I^-CHs-L - . Las variables L1 y L2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 0, NR' , S, SO, S02, y CR'R", en donde R' y R" son como se definirán más adelante. En las modalidades donde -L1 y -L2 son adyacentes entre si, sin embargo, L1 y L2 no son simultáneamente O, NR' , S, SO o un grupo S02.
Los sustituyentes R' y R" en la fórmula II se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (Cx-Cs) alquilo, -C (0) - (Ci-C8 ) alquileno, (C3-C6)arilo sustituido opcionalmente, (C3-C14 ) aril (Ci-C6) alquileno- sustituido opcionalmente, (Ci-C6) aminalquilo sustituido opcionalmente, (C3-C6) cicloalquilo sustituido opcionalmente, (C3- Ci4) heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, (C3- C14) heteroarilo sustituido opcionalmente.
Además, cualquier sustituyente alquilo, alquileno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo como se define en la presente está sustituido opcionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -COOH, -CN, -N02, -OH, -NRdRe, -NRgS(0)2Rh, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (Ci-C6) aloalcoxi, (Ci~ C6)alcoxi, (C3-Ci4) arilo, (C3-C14) heteroarilo, (C3- C14) heterocicloalquilo, (C3-Ci4) heteroaril- (C1-C6) alquileno y (C3-Ci4) ariloxi .
Cada uno de Rd, Re, R9, y Rh se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C6) alquilo recto o ramificado, (C3-Ci4) aril (Ci-C6) alquileno- sustituido opcionalmente, (C3-C14) arilo, (Ci-C6) hidroxialquilo, (Ci~ C6) aminoalquilo, H2N (Ci-C6) alquileno- sustituidos opcionalmente, (C3-C6) cicloalquilo sustituido opcionalmente, (C3-Ci4) heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, (C3-Ci4) heteroarilo sustituido opcionalmente, (C3-Ci4) aril- (Ci-C6) alquileno- y NR'R"C(0)- sustituidos opcionalmente.
La presente invención también proporciona una sal, estereoisómero, tautómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula II.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula I o II y sus formulaciones farmacéuticas son útiles para tratar una serie de enfermedades y condiciones, entre las que se incluyen de manera enunciativa hipertensión pulmonar, disfunción eréctil (ED) , hipertensión, aterosclerosis, enfermedad renal, asma, disfunción por linfocitos T, lesión de reperfusión isquémica, enfermedades neurodegenerativas, cicatrización de heridas, y enfermedades fibróticas.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula I o la fórmula II, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona en una modalidad un método para inhibir la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de las mismas en una célula que comprende poner en contacto la célula con al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I o la fórmula II. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad o una condición asociada con la expresión o actividad de la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de las mismas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I o la fórmula II.
De acuerdo con una modalidad, como se observó anteriormente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o la fórmula II para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición asociada con la expresión o actividad de la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de las mismas en un sujeto. La invención también proporciona, en otra modalidad, el uso de un compuesto de la fórmula I o la fórmula II para el mismo fin. Alternativamente, otra modalidad proporciona el uso de compuestos de la fórmula I o la fórmula II en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición asociada con la expresión o actividad de la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de ambas enzimas en células.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos según se describen en la presente son inhibidores de molécula pequeña de arginasa que concuerdan con la fórmula I o II. Como será evidente a partir de la descripción más adelante, algunos compuestos de la fórmula II también son compuestos de la fórmula I. Los compuestos y sus composiciones farmacéuticas son útiles para tratar o prevenir enfermedades o condiciones que están asociadas con la expresión o actividad de la arginasa.
Definíciones "Alquilo", se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena recta, ramificada, o cíclicos que incluyen de 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. Por ejemplo, un alquilo puede tener de 1 hasta 10 átomos de carbono o 1 hasta 5 átomos de carbono. El alquilo ilustrativo incluye, grupos alquilo de cadena recta tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y lo semejante, y también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, por ejemplo sin la limitación, -CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3) , -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C(CH3)3, -CH2C (CH2CH3) 3, -CH (CH3) CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH3) 2 , -CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3, -CH2CH2C (CH2CH3) 3, -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2, y lo semejante.
De esta forma, grupos alquilo incluyen grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos del alquilo terciarios.
La frase "alquilo sustituido", se refiere a un alquilo sustituido en 1 o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, o incluso 6 posiciones en donde los sustituyentes están unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, con una sustitución según se describe en la presente. "Alquilo sustituido opcionalmente", se refiere a alquilo o alquilo sustituido.
Cada uno de los términos "halógeno", "haluro", y "halo", se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
Los términos "alquileno" y "alquileno sustituido", se refieren a alquilo divalente y alquilo sustituido divalente, respectivamente. Los ejemplos de alquileno incluyen sin la limitación, etileno (-CH2-CH2-) . "alquileno sustituido opcionalmente", se refiere a alquileno o alquileno sustituido .
"Alqueno", se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena recta, ramificada, o cíclicos que incluyen de 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono que tienen uno o más dobles enlaces carbono a carbono, tales como, 1 hasta 3, 1 hasta 2, o al menos un doble enlace carbono a carbono. "Alqueno sustituido", se refiere a alqueno sustituido en 1 o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, o incluso 6 posiciones en donde los sustituyentes están unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, con una sustitución según se describe en la presente. "Alqueno sustituido opcionalmente", se refiere a alqueno o alqueno sustituido .
El término "alquenileno", se refiere a alqueno divalente. Los ejemplos de alquenileno incluyen sin limitación, etenileno (- CH=CH-) y todo el estereoisómeros y formas isoméricas conformacionales del mismo. "Alquenileno sustituido", se refiere a alqueno sustituido divalente.
"Alquenileno sustituido opcionalmente", se refiere a alquenileno o alquenileno sustituido.
"Alquilo" o "alquinilo", se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un enlace triple. Los ejemplos de un grupo (C2-C8) alquinilo incluyen, de manera enunciativa, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, 1-heptino, 2-heptino, 3-heptino, 1-octino, 2-octino, 3-octino y 4-octino. Un grupo alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes según se describirá en la presente más adelante .
El término "alquinileno", se refiere a alquino divalente. Los ejemplos de alquinileno incluyen sin limitación, etinileno, propinileno. El "alquinileno sustituido", se refiere a alquino sustituido divalente.
El término "alcoxi", se refiere a un grupo 0-alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono.
Por ejemplo, un grupo (Ci-C6) alcoxi que incluye -O-metilo (metoxi), -O-etilo (etoxi), -O-propilo (propoxi), -0-isopropilo (isopropoxi) , -0-butilo (butoxi) , -O-sec-butilo ( sec-butoxi ) , -O-ter-butilo ( ter-butoxi) , -0-pentilo (pentoxi) , -O-isopentilo ( isopentoxi ) , -O-neopentilo (neopentoxi) , -0-hexilo (hexiloxi) , -0-isoexilo ( isohexiloxi ) , y -0-neohexilo (neohexiloxi) .
El término "arilo", solo o en combinación se refiere a un sistema de anillos monociclicos o biciclicos aromáticos tales como fenilo o naftilo, "Arilo" también incluye sistemas de anillos aromáticos que están fusionados opcionalmente con un anillo de cicloalquilo según se define en la presente.
Un "arilo sustituido" es un arilo que está sustituido independientemente con uno o más sustituyentes unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes son como se describen en la presente, "arilo sustituido opcionalmente", se refiere a arilo o arilo sustituido.
"Arileno" denota arilo divalente y "arileno sustituido", se refiere a arilo sustituido divalente. "Arileno sustituido opcionalmente", se refiere a arileno o arileno sustituido.
El término "heteroátomo", se refiere a N, 0, y S.
Los compuestos inventivos que contienen N o S átomos se pueden oxidar opcionalmente para los compuestos de N-óxido, sulfóxido o sulfona correspondientes.
"Heteroarilo", solo o en combinación con cualquier otra porción descrita en la presente, se refiere a una estructura de anillos aromáticos monociclicos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo aromático biciclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, tal como 1 hasta 4, 1 hasta 3, o 1 hasta 2, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, y N. Heteroarilo también se pretende que incluya N o S oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un átomo de nitrógeno en el anillo terciario. Un átomo de carbono o heteroátomo es el punto de unión de la estructura del anillo de heteroarilo de tal forma que se produzca un compuesto estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, de manera enunciativa, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinoxalilo, indolizinilo, benzo [b] tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo, e indolilo. "Heteroarilo" también contempla sistemas de anillos fusionados, en donde el heteroarilo se fusiona a un anillo de arilo o cicloalquilo según se define en la presente.
Un "heteroarilo" sustituido es un heteroarilo que está sustituido independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes son como se describen en la presente. "Heteroarilo sustituido opcionalmente", se refiere a heteroarilo o heteroarilo sustituido .
"Heteroarileno", se refiere a heteroarilo divalente, y "heteroarileno sustituido", se refiere a heteroarilo sustituido divalente. "Heteroarileno sustituido opcionalmente", se refiere a heteroarileno o heteroarileno sustituido .
"Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos monociclicos, biciclicos, triciclicos o policiclicos no aromáticos, saturados o insaturados que tiene de 5 hasta 14 átomos en donde de 1 hasta 3 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por heteroátomos de O, S o N. Un heterocicloalquilo está fusionado opcionalmente con benzo o heteroarilo de 5-6 miembros en el anillo, e incluye N o S oxidado, tal como, sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un átomo de nitrógeno en el anillo terciario. El punto de unión del anillo de heterocicloalquilo está en un átomo de carbono o heteroátomo de tal forma que se conserve el anillo estable. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen sin limitación, morfolino, tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo y dihidroindolilo .
"Heterocicloalquilo sustituido opcionalmente" , denota heterocicloalquilo que está sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes, por ejemplo, 1, 2 ó 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes son como se describen en la presente.
"Heteroalquilo" significa un grupo alquilo saturado que tiene de 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, 1 hasta 10 átomos de carbono, 1 hasta 6 átomos de carbono, o 1 hasta 3 átomos de carbono en donde de 1 hasta 3 átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos de 0, S o N. Heteroalquilo también se destina para que incluya S o oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un átomo de nitrógeno en el anillo terciario. El punto de unión del sustituyente de heteroalquilo está en un átomo de tal modo que se forme un compuesto estable. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, de manera enunciativa, N-alquilaminoalquilo (por ejemplo, CH3NHCH2-) , N,N-dialquilaminoalquilo (por ejemplo, (CH3) 2NCH2-) , y lo semejante .
"Heteroalquileno", se refiere a heteroalquilo divalente. El término "heteroalquileno sustituido opcionalmente", se refiere a heteroalquileno que está sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes, por ejemplo, 1, 2 ó 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes son como se describen en la presente.
"Heteroalqueno", significa un grupo alquilo insaturado que tiene de 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, 1 hasta 10 átomos de carbono, 1 hasta 6 átomos de carbono, o 1 hasta 3 átomos de carbono en los cuales de 1 hasta 3 átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos de 0, S o N, y que tienen 1 hasta 3, 1 hasta 2, o al menos un doble enlace carbono a carbono o un doble enlace carbono a heteroátomo .
"Heteroalquenileno", se refiere a heteroalqueno divalente. El término "heteroalquenileno sustituido opcionalmente", se refiere a heteroalquenileno que está sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes, por ejemplo, 1, 2 ó 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes son como se describen en la presente.
El término "cicloalquilo", se refiere a sistemas de anillos de 3 hasta 14 miembros monociclicos , biciclicos, triciclicos, o policiclicos, que son ya sea saturados, insaturados o aromáticos. El grupo cicloalquilo puede estar unido vía cualquier átomo. Cicloalquilo, también contempla anillos fusionados, en donde el cicloalquilo está fusionado a un anillo de arilo o hetroarilo según se definió anteriormente. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, de manera enunciativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes según se describirá en la presente más adelante .
El término "cicloalquenilo", se refiere a un sistema de anillos de 3 hasta 14 miembros monociclicos, biciclicos, triciclicos, o policiclicos, el cual está insaturado. El grupo cicloalquenilo puede estar unido vía cualquier átomo. Los ejemplos representativos de cicloalquenilo incluyen, de manera enunciativa, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo .
El término "cicloalquileno", se refiere a cicloalquilo divalente. El término "cicloalquileno sustituido opcionalmente", se refiere a cicloalquileno que está sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes son como se describen en la presente.
El término "nitrilo o ciano" se puede utilizar indistintamente y hace referencia a un grupo -CN que está unido a un átomo de carbono de un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo y un anillo de heterocicloalquilo .
El término "oxo", se refiere a un átomo =0 unido a una porción (C3-C8) cíclica o una (Ci-C8) acíclica saturada o insaturada. El átomo =0 puede estar unido a un átomo de carbono, azufre, y nitrógeno que forma parte de la porción cíclica o acíclica.
El término "amina o amino", se refiere a un grupo -NRdRe, en donde Rd y Re cada uno hacen referencia independientemente a un hidrógeno, grupo (Ci-C8) alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (Ci-Cs) haloalquilo, y (Ci-C6) hidroxialquilo .
El término "amida", se refiere a un grupo -NR'R"C(0)- en donde R' y R" cada uno se refieren independientemente a un hidrógeno, (Ci-C8) alquilo, o (C3-C6) arilo .
El término "carboxamido", se refiere a un grupo -C(0)NR'R" en donde R' y R" cada uno se refieren independientemente a un hidrógeno, (Ci-C8) alquilo o (C3-C6) arilo.
El término "ariloxi", se refiere a un grupo -0-arilo que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos ariloxi incluyen, de manera enunciativa, fenoxi, naptoxi y ciclopropenoxi .
El término "haloalcoxi" , se refiere a un -0- (Ci~ e) alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo ( Ci -Ce ) alquilo se reemplaza con un átomo de halógeno que puede ser igual o diferente. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, de manera enunciativa, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi , 4-clorobutoxi , 3-bromopropiloxi, pentacloroetoxi, y 1, 1, 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetoxi .
El término "hidroxialquilo", se refiere a un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un grupo -OH. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, de manera enunciativa, -CH20H, -CH2CH20H, -CH2CH2CH2OH , -CH2CH2CH2CH20H, -CH2CH2CH2CH2CH2OH , -CH2CH2CH2CH2CH2CH20H, y versiones ramificadas de los mismos.
El término "alquilsulfonilo" , se refiere a un grupo ( Ci-C6 ) alquilo, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo de (Ci-C6) alquilo se reemplazan con un grupo -S(0)a. El subíndice "a" puede ser ya sea 1 ó 2, para proporcionar un sulfóxido de alquilo (grupo sulfinilo) , o una aquilsulfona respectivamente. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo incluyen, de manera enunciativa dimetilsulfóxido, etilmetilsulfóxido, y metilvinilsulfona .
El término "haloalquilo, " se refiere a un grupo (C1-C6) alquilo, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (C1-C6) alquilo se reemplazan con un átomo de halógeno, que puede ser igual o diferente. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, de manera enunciativa, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropililo, pentacloroetilo , y 1 , 1 , 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo .
El término "aminoalquilo", se refiere a un grupo (C1-C6) alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (Ci-C6) alquilo se reemplazan con un grupo NRdRe, p en donde Rd y Re pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo, Rd y Re cada uno se refieren independientemente a un hidrógeno, grupo (Ci-Ce) alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (Ci-C8) haloalquilo, y (Ci-C6) hidroxialquilo . Los ejemplos de grupos aminoalquilo incluyen, de manera enunciativa, aminometilo, aminoetilo, 4-aminobutilo y 3-aminobutililo .
El término "tioalquilo" o "alquiltio", se refiere a un grupo (Ci-C6) alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo de (Ci-C6) alquilo se reemplazan con un grupo -SR3, en donde Rj se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C&) alquilo y (C3-C14) arilo.
"Amino (C1-C6) alquileno", se refiere a un alquileno divalente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (Ci-C6) alquileno se reemplazan con un grupo -NRdRe. Los ejemplos de amino {Ci-C^) alquileno incluyen, de manera enunciativa, aminometileno, aminoetileno, 4-aminobutieno y 3-aminobutilileno.
El término "sulfonamida", se refiere a un grupo -NRgS(0)2Rh en donde Rg y Rh se refieren cada uno independientemente a un hidrógeno, un grupo (C1-Ce) alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (Ci-Ce) haloalquilo, y (C1-C6) hidroxialquilo .
Un "hidroxilo" o "hidroxi", se refiere a un grupo -OH.
El término " (C3-C14) aril- (Ci-C6) alquileno", se refiere a un alquileno divalente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (Ci-Ce) alquileno se reemplazan por un grupo (C3-C14) arilo. Los ejemplos de grupos (C3-C14) aril- (Ci-C6) alquileno incluyen sin limitación 1-fenilbutileno, fenil-2-butileno, l-fenil-2-metilpropileno, fenilmetileno, fenilpropileno y naftiletileno .
El término " (C3-Ci4 ) heteroaril- (Ci-C6) alquileno" , se refiere a un alquileno divalente, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (Ci-C6) alquileno se reemplazan por un grupo (C3-C14) heteroarilo . Los ejemplos de grupos (C3-C14) heteroaril- (Ci-Ce) alquileno incluyen sin limitación 1-piridilbutileno, quinolinil-2-butileno y l-piridil-2-metilpropileno .
El término " (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci~ Ce) alquileno", se refiere a un alquileno divalente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (Ci-C6 ) alquileno se reemplazan por un grupo (C3-C14) heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquileno incluyen sin limitación 1-morfolinopropileno, azetidinil-2-butileno y 1-tetrahidrofuranil-2-metilpropileno .
El término " (C3-C14) heteroaril- (Ci~ C14) hetercicloalquileno", se refiere a un heterocicloalquileno divalente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo de (d-C6) heterocicloalquileno se reemplazan por un grupo (C3-C14) heteroarilo . Los ejemplos de grupos (C3-C-14) heteroaril- (Ci~ &) heterocicloalquileno incluyen sin limitación piridilazetidinileno y 4-quinolino-l-piperazinileno.
El término " (C3-C14) aril- (Ci- C14) heterocicloalquileno", se refiere a un heterocicloalquileno divalente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (Ci-Cn ) heterocicloalquileno se reemplazan por un grupo (C3-C14) arilo . Los ejemplos de grupos (C3-C14) aril- (C1-C14) heterocicloalquileno incluyen sin limitación 1-naftil-piperazinileno, fenilazetidinileno y fenilpiperidinileno .
El término " (C3-C14) aril- (Ci-C6) alquil- (Ci-C1 ) heterocicloalquileno", se refiere a un heterocicloalquileno divalente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (C1-C14 ) heterocicloalquileno se reemplaza por un grupo (Ci-C6) alquilo que está sustituido adicionalmente al reemplazar uno o más átomos de hidrógeno del grupo ( i~ e) alquilo con un grupo (C3-C14) arilo .
El término " (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquil- (Ci~ C14) heterocicloalquileno" , se refiere a un heterocicloalquileno divalente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (C1-C14) heterocicloalquileno se reemplazan por un grupo (Ci-Ce) alquilo que está sustituido adicionalmente al reemplazar uno o más átomos de hidrógeno del grupo (Ci-C6) alquilo con un grupo (C3-C14) heteroarilo.
El término " (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquil-(C1-C14) heterocicloalquileno", se refiere a un heterocicloalquileno divalente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo de (Ci-C14) heterocicloalquileno se reemplaza por un grupo (Ci-C6) alquilo que está sustituida adicionalmente al reemplazar uno o más átomos de hidrógeno del grupo (Ci-C6) alquilo con un grupo (C3- Ci4) heterocicloalquilo .
El término " (C3-C14) aril- (C1-C14) cicloalquileno" , se refiere a un cicloalquileno divalente que es monociclico, biciclico o policicico y en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo (C1-C14) cicloalquileno se reemplazan por un grupo (C3-C14) arilo . Los ejemplos de grupos (C3-C14) aril-(C1-C14) cicloalquileno incluyen sin limitación fenilciclobutileno, fenilciclopropileno y 3-fenil-2-metilbutilen-l-ona .
El sustituyente -C02H, se puede reemplazar con reemplazos bioisostéricos tales como: y lo semejante, en donde R tiene la misma definición que R' y R" como se definen en la presente. Véase, por ejemplo, THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY (Academic Press: New York, 1996), en la página 203.
El compuesto de la invención puede existir en diversas formas isoméricas, incluyendo los isómeros configuracionales , geométricos, y conformacionales, entre los que se incluyen, por ejemplo, las conformaciones cis- o trans-. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en uno o más formas tautoméricas, incluyendo tanto tautómeros individuales como mezclas de tautómeros. El término "isómero" se pretende que abarque todas las formas isoméricas de un compuesto de esta invención, incluyendo las formas tautoméricas de un compuesto.
Los compuestos de la presente invención también pueden existir en formas de cadena abierta o ciclizadas. En algunos casos, una o más de las formas ciclizadas pueden dar por resultado en pérdida de agua. La composición especifica de la forma de cadena abierta y ciclizadas puede depender de la forma en que se aisle, se almacene o se administre el compuesto. Por ejemplo, el compuesto puede existir principalmente en una forma de cadena abierta bajo condiciones ácidas aunque se cicliza bajo condiciones neutras. Todas las formas se incluyen en la invención.
Algunos compuestos descritos aquí pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastoméricas . Un compuesto de la invención puede estar en la forma de un isómero óptico o un diastereómero . Por consiguiente, la invención abarca los compuestos de la invención y sus usos según se describen en la presente en la forma de sus isómeros, diaestereoisómeros ópticos y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica. Los isómeros ópticos de los compuestos de la invención se pueden obtener mediante técnicas conocidas tales como, síntesis asimétrica, cromatografía quiral, tecnología de lecho y movimiento simulado o vía la separación química de estereoisómeros a través del empleo de agentes de resolución de activos ópticamente.
A menos que se indique de otra manera, "estereoisómero" significa un estereoisómero de un compuesto que esté prácticamente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. De esta forma, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro del quiral estará prácticamente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará prácticamente libre de otro diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, por ejemplo, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso del otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso del otro estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso del otro estereoisómeros del compuesto.
Si existe una discrepancia ente una estructura representada y nombre determinado para esa estructura, entonces domina la estructura representada. Adicionalmente , si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas ennegrecidas o punteadas, la estructura o porción de la estructura se interpretará como que se abarca todos los estereoisómeros de la misma. Sin embargo, en algunos casos, cuando exista más de un centro quiral, las estructuras y nombres se pueden representar como enantiómeros individuales para ayudar a describir la estereoquímica relacionada.
Aquellos experimentado en la técnica de la síntesis orgánica sabrán si los compuestos se preparan como enantiómeros individuales a partir de los métodos utilizados para prepararlos.
Una "sal farmacéuticamente aceptable", es un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, o una sal básica de un compuesto de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, por ejemplo, sales de metal alcalino, sales alcalinotérreos, sales de amonio, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como, acetato, amsonato (4, 4-diaminostilben-2, 2-disulfonato) , bencensulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, ioduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucaminamonio, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato ( 1, l-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, y sales de valerato. Una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En este caso, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contraiones. De esta forma, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones .
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamientos", se refieren a la mejora o erradicación de una enfermedad o los síntomas asociados con una enfermedad. En ciertas modalidades, estos términos se refieren a reducir la diseminación o empeoramiento de la enfermedad que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente con esta enfermedad.
El término "prevenir", "previniendo" y "prevención", se refieren a la prevención de la aparición, recurrencia o diseminación de la enfermedad en un paciente que resultan de la administración de un agente profiláctico o terapéutico .
El término "cantidad efectiva", se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención, tal como un compuesto de la fórmula I o la fórmula II, u otro ingrediente activo suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico en el tratamiento o prevención de una enfermedad o para retrasar o reducir al mínimo los síntomas asociados con una enfermedad. Además, una cantidad terapéuticamente efectiva con respecto a un compuesto de la invención, significa que la cantidad del agente terapéutico solo, o en combinación con otros terapéuticos, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o prevención de una enfermedad. Utilizado junto con un compuesto de la invención, el término puede abarcar una cantidad que mejore la terapia general, reduzca o evite los síntomas o causas de la enfermedad, o mejore la eficacia terapéutica de la sinergia con otro agente terapéutico.
Los términos "modular", "modulación" y lo semejante se refieren a la capacidad de un compuesto de la fórmula I o la fórmula II para aumentar o disminuir la función, o la actividad de, por ejemplo, la arginasa I o la arginasa II. "Modulación", en sus diversas formas, se pretende que abarque la inhibición, antagonismo, antagonismo parcial, activación, agonismo y/o agonismo parcial de la actividad asociada con la arginasa. Los inhibidores de arginasa son compuestos que, por ejemplo, se unen a, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, previenen, retardan la activación, inactivan, desensibilizan, o sub-regulan la transducción de señales. La capacidad de un compuesto para modular la actividad de arginasa se puede demostrar en un análisis enzimático o un análisis de base celular.
Un "paciente" incluye un animal, tal como un ser humano, vaca, caballo, oveja, cordero, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobayo. El animal puede ser un mamífero tal como uno que no sea primate y un primate (por ejemplo, mono y un ser humano) . En una modalidad, un paciente es un ser humano, tal como, un infante humano, niño, adolescente o adulto.
El término "profármaco", se refiere a un precursor de un fármaco que es un compuesto que con la administración a un paciente, debe experimentar una conversión química mediante procesos metabólicos antes de convertirse en un agente farmacológico activo. Los profármacos ilustrativos de los compuestos de acuerdo con la fórmula I y II son ésteres, pinenos, dioxaborolanos y amidas.
COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I Como se describió anteriormente, la presente invención se relaciona con los compuestos de acuerdo con la fórmula I .
Para los compuestos de la fórmula I, D se selecciona del grupo que consiste de (C1-C6) alquileno recto o ramificado, (C2-C8) alquenileno recto o ramificado, (C2-C8) alquinileno, (C3-C14) arileno, y (C3-C14) cicloalquileno rectos o ramificados. En algunas modalidades, uno o más grupos -CH2- en D se reemplazan opcional e independientemente con una porción seleccionada del grupo que consiste de -0-, —NR' - , -S-, -SO-, -SO2-, y -CR'R"-. Por ejemplo, D puede ser un enlazante de cuatro átomos que tiene la fórmula -L1-L2-CH2-CH2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-CH2-CH2- L2-, -! -(¾-L2-CH2-, o -LACHJ-CHJ-L2-. Las variables L1 y L2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, NR' , S, SO, SO2, y CR'R", en donde R' y R" son como definieron anteriormente .
En otras modalidades, D contiene un anillo de (C3-C14) -cicloalquilenilo, dos miembros en el anillo del mismo son dos grupos -CH2- adyacentes en D, teniendo cada uno un átomo de hidrógeno retirado. Un ejemplo especifico de D es n-butileno en donde el segundo y tercer átomos de carbono forman parte de un grupo ciclopropilo, como se muestra en la porción .
La variable D es ventajosamente un enlazante de tres a cinco átomos. Una modalidad particularmente ventajosa proporciona D como un enlazante de cuatro átomos según se describe en la presente.
En una modalidad, por ejemplo, la invención proporciona compuestos de la fórmula I en los cuales D es butileno, R1 es -OH, cada uno de R3, R4 y R5 son hidrógeno y R2 se selecciona del grupo que consiste de (Ci-C6) alquilo, (C3-Ci4)arilo, (C3-C14) heteroarilo, (C3-Ci4) heterocicloalquilo, (C3-Ci4) heteroaril- (C1-C6) alquileno-, (C3-Ci4) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquileno-, (C3-Ci4) aril- (Ci-C6) alquileno- y - (CH2) n- (X) u~ (CH2)m-(Y)v-Rf.
En otra modalidad, R2 es - (CH2) n- (X) u- (CH2 ) m- (Y) V-Rf . X y Y son independientemente cada uno -NH, los subíndices m y n son 1 y 2 respectivamente y u y v son ambos 1.
Alternativamente, R2 puede ser un grupo alquilo que está sustituido opcionalmente por hidroxilo o -NRdRe, donde cada uno de Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) aminoalquilo rectos o ramificados, (C3-Ci4) arilCi-C6) alquileno- sustituido opcionalmente, (C3-Ci4 ) arilo sustituido opcionalmente, y (C3-C6) cicloalquilo sustituidos opcionalmente. Por ejemplo, Cuando R2 es un aminoalquilo, cada uno de Rd y Re puede ser un (C1-C6) aminoalquilo.
En otra modalidad, R2 puede ser un (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquileno-, por ejemplo, un (C3-C6) heterocicloalquil- (C1-C2) alquileno- . Los (C3- C6) heterocicloalquilos adecuados incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-pirano, y tiomorfolinilo. El (C3- C6) heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de - (Ci-C6) alcoxi, - (C1-C6) alquilo y -OH. En una modalidad, el (C3-C6) heterocicloalquilo puede ser piperidinilo o pirrolidinilo y el - (Ci-C6) alquileno- puede ser metileno o etileno .
Para los compuestos de la fórmula I, cuando R2 es (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno-, R2 puede ser un grupo (C3-C6) heteroaril- (C1-C6) alquileno- . Los grupos (C3- e) heteroarilo ilustrativos incluyen sin limitación piridinilo, benzimidazolilo, benzotiazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, pirimidina, imidazo [1, 2-a]piridina, oxazol, isoxazol, y furano. En una modalidad de la invención, el - (CÍ-CÉ) alquileno- puede ser metileno, o etileno .
En algunas modalidades, R3 y R4 junto con el átomo de boro al cual están unidos forman un anillo de 5- o 6-miembros que está saturado total o parcialmente, y que contiene opcionalmente 1-3 miembros en el anillo de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, y N. El anillo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes según se define en la presente para R' y R".
Las estructuras cíclicas de este tipo son útiles como formas de profármaco de los compuestos inventivos en virtud de R3 y R4 que forman un éster cíclico a partir de dioles. Un diol útil con respecto a esto es pinacol, y otro diol es pinandiol. Otros dioles incluyen de manera enunciativa neopentilglicol, 1, 2-etandiol, 1, 2-propandiol , 1 , 3-propandiol , 2 , 3-butandiol , 1 , 2-diisopropiletandiol y 5,6-decandiol .
También se contemplan los compuestos en donde la porción de ácido borónico en la fórmula I se esterifica con un azúcar. Los compuestos de esta clase también son útiles como profármacos. Los azúcares adecuados incluyen sin limitación monosacáridos y disacáridos, por ejemplo, los azúcares seleccionados del grupo que consiste de glucosa, manitol y sorbitol.
En otras modalidades, R2 es un (C3-Ci4)-cicloalquilo, sustituido opcionalmente por 1-3 sustituyentes como se definió anteriormente. Los grupos cicloalquilo ilustrativos son ciclohexilo y ciclopentilo .
Alternativamente, R2 es un (C3-Ci4) heterocicloalquilo, tal como un heterocicloalquilo de cinco- o seis- miembros. Los ejemplos de los compuestos de la fórmula I de estas modalidades incluyen aquellos en la siguiente tabla, en donde R' se definió como anteriormente, R tiene el mismo significado que R' , y W es un heteroátomo según se definió anteriormente : Se debe entender que se excluye de la fórmula I el ácido 2-amino-4-borono-2-metilbutanoico .
Los compuestos de la fórmula I ilustrativos incluyen sin limitación los compuestos mencionados en la Tabla 1 más adelante. Mientras que algunos compuestos ilustrativos se representan con estereoquímica, se debe entender que la invención incluye todos los estereoisómeros posibles, tales como diastereómeros, de los compuestos.
Tabla 1 COMPUESTOS DE LA FÓRMULA II La presente invención también se relaciona con los compuestos de acuerdo con la fórmula II.
Para los compuestos que concuerdan con la fórmula II, D se selecciona del grupo que consiste de (C3-C5) alquileno recto o ramificado, (C2-Cs) alquenileno recto o ramificado, (C2-C8) alquinileno, (C3-C14) arileno y (C3-C14) cicloalquileno rectos o ramificados . En una modalidad, uno o más grupos -CH2- en D se reemplazan opcional e independientemente con una porción seleccionada del grupo que consiste de O, NR' , S, SO, S02, y CR'R". Sin embargo, ningún de los dos grupos -CH2-adyacentes en D se reemplazan simultáneamente por O, NR' , S, SO, o S02.
De acuerdo con una modalidad, D concuerda con la fórmula -L1-L2-CH2-CH2-, -CH2-L1-L2-CH2- , -CH2-CH2-L1-L2-, -L1- CH2-CH2- L2-, -LX-CH2-L2-CH2- o -CHz-L^CHs-L2-.
Mientras que las variables L1 y L2 cada una se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, NR' , S, SO, S02, y CR'R", cuando - L1 y -L2 son adyacentes entre si, L1 y L2 no son simultáneamente O, NR' , S, SO o un grupo S02.
Para ciertos compuestos de la fórmula II, cualquiera de los dos grupos -CH2- adyacentes en D representan opcionalmente dos miembros de un grupo (C3-Ci4)-cicloalquilenilo. De esta forma, por ejemplo, cuando D es propileno el átomo de C y C3 cada uno puede omitir un átomo de hidrógeno para acoplarse a un grupo -CH2- para formar un anillo de ciclopropilo como se ilustra por la siguiente porción -CH2¾^ Mientras que D es ventajosamente un enlazante de tres a cinco átomos, una modalidad, particularmente ventajosa proporciona D como un enlazante de cuatro átomos como se describe en la presente.
Para los. compuestos de la fórmula II, el sustituyente X se selecciona del grupo que consiste de (C3- u) -cicloalquileno y un (C3-Ci4) heterocicloalquileno . La variable M se selecciona del grupo que consiste de un enlace, (Ci-Cg) alquileno-, -O-, -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR'-, y -C=NRn.
El sustituyente Y en la fórmula II se seleccionan del grupo que consiste de (CI-CH) alquilo, -NR'R", hidroxi (CX-C6) alquileno, (C3-C14) -cicloalquilo, (C3-C14) -cicloalquil- (Ci-C6) alquileno, (C3-C14) arilo, (C3-Ci4) aril- (Ci-C6) alquileno, (C3-Ci ) heterocicloalquilo, (C3-Ci4 ) heterocicloalquil- (Ci- C6) alquileno, (C3-Ci4) heteroarilo, (C3-Ci4) heteroaril- (Cx- C6) alquileno, (C3-Ci4) heteroaril- (C3-C6) heterocicloalquileno-, (C3-Ci4) aril- (C3-Ci4) heterocicloalquileno-, (C3-Ci4) -aril- (Ci~ C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno-, y (C3- Ci ) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno- .
Para ciertos compuestos de la fórmula II, D es butileno, X es un C3-C14) heterocicloalquileno, M se selecciona del grupo que consiste de un enlace, (Ci-Cg) alquileno- , -O-, -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NR' - y -C=NRU- y Y se selecciona del grupo que consiste de (C3-C14 ) heteroarilo, (C3-C14 ) cicloalquilo, (C3-C14 ) arilo, (C3-Ci4)aril-(Ci-C6) alquileno y (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno . Sin embargo, de acuerdo con otra modalidad, M se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S (0)2- y -NR' - .
Para ciertos compuestos de la fórmula II cuando M es -NR'-, el sustituyenté R' puede ser un grupo metileno o un grupo etileno. Alternativamente, R' es -C (0) - (Ci-Ce ) alquileno , tal como -C (0) -metileno .
Los compuestos de la fórmula II ilustrativos incluyen sin limitación aquellos ilustrados en la Tabla 1-A más adelante. Mientras que algunos compuestos ilustrativos se representan en estereoquímica, se debe entender que la invención incluye todos estereoisómeros posibles, tales como los diasterómeros, de los compuestos.
Tabla 1-A Ej. Estructura Nombre 1-A Ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (5- (trifluorometil ) piridin-2- il) piperidin-4-il) hexanoico 2-A Ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 4- ( tri fluorometil ) pirimidin-2- il) piperidin-4-il) hexanoico 3-A Ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (2- (trifluorometil) quinolin-4- il) piperidin-4-il) hexanoico 4-A Ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 6- clorobenzo [d] oxazol-^2-il ) piperidin- 4-il) hexanoico 5-A Ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 5- fluoro-3, 8-dimmetilquinolin-2- il ) iperidin-4-il ) hexanoico 6-A Ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( - (trifluorometil ) quinolin-2- il ) piperidin-4-il) hexanoico 7-A Ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 6- metil-4- (trifluorometil ) piridin-2- il)piperidin-4-il) hexanoico COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y DOSIFICACIONES La presente invención, se dirige en parte a las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I o la fórmula II y el uso de las formulaciones inventivas para tratar las condiciones de enfermedad asociadas con un desequilibrio de la actividad de arginasa o la función inadecuada de las enzimas del arginasa. En un aspecto, la presente invención proporciona una terapia de combinación en la cual un paciente o sujeto que necesita de la terapia se le administra una composición ' de un compuesto de la fórmula I o la fórmula II en combinación con uno o más de otros compuestos que tengan similares o diferentes actividades biológicas .
De acuerdo con un aspecto de la terapia de combinación rutinaria, una dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o la fórmula II se puede administrar por separado a . un: paciente o sujeto que necesita del mismo a partir de una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco de combinación. El experto en la técnica reconocerá que las dos dosificaciones se pueden administrar en un término de horas o dias entre si o las dos dosificaciones se pueden administrar conjuntamente.
Las condiciones de enfermedad ilustrativas para la cual la terapia de combinación de acuerdo con la presente invención se puede administrar incluyen cualquiera de las condiciones descritas más especifica en lo sucesivo. Éstas incluyen sin limitación, enfermedad cardiaca, hipertensión, trastornos sexuales, trastornos gástricos, trastornos autoinmunes, infecciones parasitarias, trastornos pulmonares, trastornos de relajación de músculo liso y trastornos hemoliticos .
Los compuestos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula I o un compuesto de la fórmula II incluyen sin limitación: Disfunción eréctil: sildenafil, vardenafil, tadalafil y alprostadil.
Hipertensión pulmonar/Hipertensión: epoprostenol , iloprost, bosentan, amlodipine, diltiazem, nifedipine, ambrisentan y warfarin.
Asma: fluticasona, budesonido, mometasona, flunisolidoe, beclometasona, montelukast, zafirlukast, zileuton, salmeterol, formoterol, theophylline, albuterol, levalbuterol, pirbuterol, ipratropio, prednisona, metilprednisolona, omalizumab, corticoesteroide y cromolina.
Arterosclerosis : atorvastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin, gemfibrozil, fenofibrato, ácido nicotinico, clopidogrel.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula I o la fórmula II o las sales, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, o profármacos farmacéuticamente aceptables, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición contiene además, de acuerdo con las prácticas aceptadas de la composición farmacéutica, uno o más agentes terapéuticos adicionales, excipientes, diluyentes, adyuvantes, estabilizantes, emulsionantes, conservadores, colorantes, amortiguadores, o agentes para mejorar el sabor, farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado de aquellos ilustrados en la Tabla 1 o la Tabla 1-A, o una sal, solvato, estereoisómero, tautómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable .
Las composiciones orales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen sin limitación tabletas, trociscos, grajeas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o suaves, jarabes o elixires .
Dentro del alcance de la invención se abarcan las composiciones farmacéuticas adecuadas para dosificaciones unitarias individuales que comprenden un compuesto de la invención, su estereoisómero, profármaco, sal, solvato, hidrato, o tautómero farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones inventivas adecuadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas . ° Por ejemplo, las formulaciones liquidas de los compuestos inventivos pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables del inhibidor de arginasa .
Para las composiciones de la fórmula I o la fórmula II, para la elaboración de tabletas se utiliza el ingrediente activo en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los ejemplos de estos excipientes incluyen sin limitación, diluyentes inertes, tales como, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir mediante técnicas de recubrimiento conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con esto proporcionar una acción terapéutica sostenida a través de un periodo de tiempo deseado. Por ejemplo, se puede emplear un material para retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Para las suspensiones acuosas, el compuesto inventivo se mezcla con excipientes adecuados para mantener una suspensión estable. Los ejemplos de estos excipientes incluyen sin limitación carboximetilcelulosa ¦ de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia.
Las suspensiones orales también pueden contener agentes dispersantes o humectantes, tales como, fosfátido que se presenta en la naturaleza, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol , o productos de condensación de óxido del etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico.
Los agentes edulcorantes tales como aquellos mostrados anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar preparaciones orales agradables. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua pueden proporcionar el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina liquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presentan en la naturaleza, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan en la naturaleza, por ejemplo, soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitan . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes .
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión inyectable estéril, acuosa o una suspensión oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente paternalmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentra agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, como un solvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente aceites grasos estériles. Para este fin se puede emplear cualquier aceite graso insípido entre los que se incluyen mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables son útiles ácidos grasos tales como, ácido oleico.
Los compuestos que concuerdan con la fórmula I o la fórmula II, también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Los ejemplos de estos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles .
Las composiciones para las administraciones parenterales se administran en un medio estéril. Dependiendo del vehículo utilizado y la concentración del fármaco en la formulación, la formulación parenteral puede ser ya sea una suspensión o una solución que contenga el fármaco disuelto. Los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguantes también se pueden agregar a las composiciones parenterales.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS Los compuestos de la invención se preparan utilizando cualquier número de metodologías generales descritas más adelante y se pueden adaptar a la síntesis de los compuestos que no se describen específicamente. La elección de una metodología sintética adecuada se indica por la elección del compuesto de la fórmula I o la fórmula II deseado y la naturaleza de los grupos funcionales presentes en el producto intermedio y final. De esta forma, pueden ser necesarios protocolos de protección/desprotección selectivos durante la síntesis dependiendo de los grupos funcionales específicos deseados y los grupos protectores que se utilizarán. Una descripción de estos grupos protectores y la forma de introducirlos y retirarlos se encuentran en: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, T. W. Green and P. G. M. uts, John iley and Sons, New York, 1999. Las metodologías sintéticas generales ilustrativas utilizadas para elaborar los compuestos de la fórmula I o la fórmula II se muestran enseguida.
I. SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I Los compuestos de la fórmula I, donde D-B(OR3) (OR4) es -CH2-Li-L2-CH2-B (OH) 2 y R2 es un grupo alquilo sustituido, se pueden preparar convenientemente utilizando un éster de glicina benzofenonaimina como se ilustra en el Esquema ? mostrado más adelante. En este método la imina A-l del aminoácido de partida se puede adquirir o preparar al hacer reaccionar benzofenonaimina con el éster de aminoácido deseado (O'Donnell, M. J. , Aldrichimica Acta, 2001, 34, 3-15) . La alquilacion de A-l en el Esquema A con el electrófilo A-2 utilizando condiciones de alquilacion típicas tales como bis (trimetilsilil) amida de litio, LDA o hidruro de sodio en un solvente aprótico polar tal como THF proporciona el producto monoalquilado A-3. Se pueden utilizar condiciones de reacción similares para introducir el segundo sustituyente para proporcionar el intermediario A-4. La hidrólisis posterior proporciona el compuesto blanco A-5 (Esquema A) .
En algunos casos, puede ser conveniente o necesario constituir uno o ambos sustituyentes de aminoácidos en un proceso de múltiples pasos. Un ejemplo de esto se proporciona en el Esquema A, se utiliza bromuro de alilo en el segundo paso de alquilacion proporcionando el intermediario A-6 bajo las condiciones de alquilacion descritas anteriormente. Después de retirar la benzofenona y la protección posterior de la amina, la olefina terminal se oxida para proporcionar el intermedio de aldehido A-8.
El grupo aldehido altamente versátil se puede utilizar para preparar una amplia variedad de compuestos blanco. Un uso conveniente se encuentra en las reacciones de aminación reductiva como se muestra en el Esquema A. Aquí, el tratamiento con la amina deseada y un agente reductor similar a cianoborohidruro de sodio proporciona el intermediario de amina A-9, que después de la hidrólisis, proporciona los compuestos blanco A-10. Dependiendo del grupo funcional especifico deseado, se pueden requerir ciertos grupos protectores .
Esquema A Alternativamente, en el caso donde un electrófilo de ácido borónico protegido no esté disponible o sea incompatible con un protocolo sintético, los compuestos de la fórmula I se pueden sintetizar al reemplazar el electrófilo A-2 con una olefina terminal seguido por la introducción de boro en un último paso después de la alquilación utilizando química de hidroboración : Para la síntesis enantioselectiva de los compuestos de la fórmula I, se puede utilizar una variedad de diferentes procedimientos sintéticos. Por consiguiente, en una modalidad, se utiliza una cetona ópticamente pura en lugar de la benzofenona aquiral. Véase, por ejemplo, Tabcheh, et al. Tetrahedron 1991, 47, 4611-4618 y Belokon et al. Angew Chem, Int Ed 2001, 40, 1948-1951.
Alternativamente, la inducción asimétrica se puede alcanzar en la segunda reacción de alquilación al utilizar un catalizador quiral. Véase, por ejemplo, Ooi, et al. Tet Lett. 2004, 45, 1675-1678; Ohshima et al. J Mi. Chem. Soc . 2009, 125, 11206-11207; y, Belokon et al. Tetraedro 2001, 57, 2491-2498.
Todavía en otra modalidad, se puede introducir enantioselectividad mediante el uso de una oxazinona ópticamente pura para sintetizar los compuestos de la fórmula I (Dastlik, K. A.; Sundermeier, U., Johns, D. M.; Chen, Y.; liams, R. M. Synlett 2005, 4, 693-696) . Este procedimiento ilustra en el Esquema B.
Esquema B B-9 B-8 Aquí, la oxazinona B-4 ópticamente activa se utiliza para dirigir estéreo-selectivamente las alquilaciones secuenciales para formar el intermediario B- . Estas alquilaciones se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que sean especificas para el electrófilo que se utilizará (por ejemplo B-2, B-3, y B-6) . Los procedimientos alternativos para sintetizar B-5 y B-7 incluyen la reacción de aldol que implica el acoplamiento de un aldehido con la oxazinona seguido por la reducción del doble enlace resultante. Los compuestos inventivos se obtienen mediante la descomposición de la oxazinona di-sustituida seguida por el retiro de los grupos protectores. De esta forma, segmentar el heterociclo de oxazinona via hidrogenación o utilizar una reducción con metal alcalino/amoniaco seguida por el tratamiento del intermediario B-8 con ácido acuoso proporciona el aminoácido B-9 di-sustituido blanco.
Si se desea un ácido butanborónico como uno de los sustituyentes en el electrófilo del producto final, B-2 o B-3 se pueden utilizar como un agente alquilante. B-2 se puede preparar fácilmente a partir de B-l mediante el tratamiento con pinacol en THF. Si se desea el intermediario de iodo B-3, éste se puede preparar a partir del bromuro correspondiente vía el tratamiento con ioduro de sodio en acetona.
Alternativamente, la síntesis implica la modificación de uno o ambos sustituyentes después de los pasos de alquilación. Esto se puede requerir cuando la funcionalidad deseada en el producto final no sea compatible con las condiciones de reacción de alquilación o si el sustituyente deseado no se introduce convenientemente como un electrófilo debido a una reactividad limitada. Un ejemplo se ilustra en el Esquema C, en donde se utiliza ioduro de alilo como un agente alquilante eficiente, luego se modifica adicionalmente después de la segmentación del sistema de anillos de oxazinona. En este ejemplo, el intermediario de alilo C-l se trata con litio en amoniaco para retirar el anillo de oxazinona. El ácido resultante se puede proteger como el éster C-3 y posteriormente se trata con ozono para proporcionar el aldehido correspondiente.
El aldehido (C-4) es un grupo funcional muy flexible y se puede utilizar en muchos tipos de reacciones para producir una amplia variedad de diferentes análogos. Como un ejemplo, se puede utilizar en las reacciones de aminación reductiva para preparar los compuestos con sustituyentes de amina Rl y R2 como en el intermediario C-5. Los compuestos blanco finales (C-6) se pueden obtener después de la desprotección de las porciones de éster, amino y ácido borónico .
En otra modalidad, la síntesis de algunos compuestos de la fórmula I emplea la reacción Ugi (Doemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89). Este método se ilustra en el Esquema D. En la reacción Ugi una cetona o aldehido (D-3) se trata con un isocianato tal como, isocianato de ter-butilo y una fuente de amina similar a acetato de amonio para proporcionar directamente el derivado de aminoácido con el ácido carboxilico y la amina protegida como una ter-butilamida y acetamida respectivaemnte . En esta reacción, se pueden utilizar diferentes isocianatos y fuentes de amina dependiendo de la amina deseada y los grupos protectores de ácido carboxilico deseados. Si se desean productos ópticamente activos, se pueden utilizar isocianatos quirales ópticamente puros deseados y/o fuentes de amina. Las reacciones utilizando estos reactivos pueden ser enantioselectivas, o al menos proporcionar mezclas diastoméricas de productos que se puedan separar fácilmente.
Esquema D La síntesis del intermediario clave D-3 se puede completar utilizando una amplia variedad de métodos. Un método muy conveniente utiliza ácido carboxilico D-1. En este método, el ácido carboxilico se activa y se acopla con metoximetilamina para formar la amida einreb D-2. Esto se puede completar utilizando una amplia variedad de reactivos de acoplamiento tales como EDC, DCC o PyBOP, o directamente a partir del cloruro ácido de D-1. La amida Weinreb se puede convertir a la cetona deseada al hacerla reaccionar con el reactivo Grignard adecuado para proporcionar el intermediario D-3.
Después de que se completa la reacción Ugi, la olefina terminal se puede tratar con una fuente de borano tal como pinacolborano para introducir la porción de ácido borónico. La desprotección final del intermediario D-5 proporciona el compuesto blanco D-6.
Muchos ejemplos con un sustituyente de aminometileno en la posición a se pueden preparar convenientemente utilizando el método ilustrado en el Esquema E. Aquí, un material de partida de aminomalonato tal como E-1 donde la amina se protege como un carbamato de bencilo (Cbz) y los ácidos se protegen como ésteres, se utiliza para generar el derivado de aminoácido disustituido E-2 vía alquilación con 4-bromobuteno . La hidrólisis selectiva del diéster con hidróxido de potasio en etanol proporciona en éster ácido E-3. La reducción selectiva del ácido carboxíico utilizando un cloroformiato y borohidruro de sodio proporciona el alcohol E-4 que se puede proteger utilizando dimetoxipropano y un ácido orgánico tal como ácido toluensulfónico . La hidroboración de E-5 con pinacolborano proporciona E-6, el cual después de la desprotección proporciona el alcohol E-7. La oxidación del alcohol proporciona el aldehido intermediario E-8, el cual después de la aminación reductiva y la desprotección final proporciona el compuesto blanco E-11.
Esquema E E-11 Como una alternativa al método en el Esquema E, donde se utiliza el carbamato de bencilo como el grupo protector de amina, también se puede utilizar el derivado de amino malonato protegido con carbamato de t-butilo (Boc) correspondiente. Aqui, como se ilustra en el Esquema F, el 2-( er-butoxicarbonilamino) malonato de dietilo F-l se alquila con 4-bromobuteno para proporcionar el intermediario de malonato disustituido F-2. La hidrólisis selectiva del diéster utilizando condiciones básicas tales como hidróxido de potasio en etanol proporciona el monoácido F-3. La reducción del ácido carboxílico utilizando cloroformiato de etilo y borohidruro de sodio proporciona el alcohol primario que se puede proteger convenientemente como un acetato utilizando condiciones estándar tales como anhídrido acético y DMAP. Si se desea, se pueden utilizar muchos grupos protectores alternativos. Este grupo se introduce simplemente para facilitar la reacción de hidroboración posterior que proporciona el intermediario F-6. Una vez que se completa la reacción de hidroboración, el acetato se puede retirar y el alcohol resultante (F-7) se puede oxidar al aldehido correspondiente (F-8) y utilizar en las reacciones de aminación reductiva con la amina F-9 para proporcionar los productos protegidos F-10. La desprotección utilizando ácido acuoso luego proporciona los productos F-11 deseados. Además de las reacciones de aminación reductiva, se puede utilizar el aldehido intermediario F-8 en una amplia variedad de reacciones para producir los sustituyentes deseados. El uso de aldehidos para formar heterociclos u otros productos es bien conocido por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
Esquema F F-11 Aquellos que tengan experiencia en la técnica reconocerán que los materiales de partida y las condiciones de reacción se pueden variar, la secuencia de las reacciones se pueden alterar, y los pasos adicionales empleados para producir los compuestos' abarcados por la presente invención, según se demuestra por los siguientes ejemplos. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de ciertas funcionalidades de reactivos para alcanzar algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de estos grupos protectores asi como las condiciones necesarias para unir y retirar estos grupos serán evidentes para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes de la invención en el alcance o espíritu a los procedimientos específicos y los compuestos descritos en los mismos .
COMPUESTOS ILUSTRATIVOS DE LA FÓRMULA I Ejemplo 1: Preparación de ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -3- (hidroximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) - il) etil) hexanoico diclorhidratado Paso 1: 2- (4-bromobutil) - , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3,2- dioxaborolano Después de calentar poco a poco hasta fundir, el catecol éter del ácido 4-bromo-l-butilborónico (112.2 g, 0.44 mol, 1.0 equiv) , mientras estuvo bajo una corriente de nitrógeno, se agregó a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL, diluido con THF destilado y recién preparado (150 mL, 3.0 M) y se trató con pinacol (104.0 g, 0.88 mol, 2 equiv) en una porción. Después de agitar durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno se concentró la solución resultante. El producto crudo se diluyó con heptano (500 mL) y se enfrió en un baño de agua helada. Después 1 h, el catecol precipitado se retiró mediante filtración y la solución restante se filtró a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice (500 g) humedecida con heptano. Después de eluir con soluciones de acetato de etilo al 5% en heptano (700 mL) y acetato de etilo al 10% en heptano (700 mL) , el filtrado se concentró para proporcionar 2- (4-bromobutil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano como un aceite incoloro (112.7 g, 97%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H) , 1.58-1.44 (m, 2H) , 1.26 (s, 12H) , 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C10H2oBBr02: esperado 262.1; encontrado 263.1 (M + H)\ Paso 2: 2- (4-iodobutil) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolano Mientras estuvo bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 2- ( 4-bromobutil ) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 - dioxaborolano (46.2 g, 0.176 mol, 1.0 equiv) y ioduro de sodio (52.8 g, 0.35 mol, 2 equiv) en acetona (176 mL, 1.0 M) se calentó a 50 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con heptano (200 mL) y se filtró a través una almohadilla pequeña de gel de sílice (300 g) humedecida con heptano. Después de eluir con una solución de acetato de etilo al 10% en heptano (500 mL) el filtrado se concentró para proporcionar 2- ( -iodobutil ) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano como un aceite incoloro (53.5 g, 98%). ¾ NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.18 (t, J = o 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H) , 1.58-1.44 (m, 2H) , 1.24 (s, 12H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C10H20BIO2: esperado 310.1; encontrado 311.1 (M + H)+.
Paso 3: 2-oxo~5,6-difenil-3- (4- (4 , 4 ,5, 5-tetrametil-l ,3 , dioxaborolan-2-il)butil) morfolin-4-carboxilato (3R,5R, 6S) -ter-butilo Una solución de ß-???-2 , 3-difenilmorfolin-4-carboxilato de ( 2S, 3R) -ter-butilo (4.69 g, 13.27 mmol) y 2-(4-iodobutil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (d 1.38, 5.96 mL, 8.23 g, 26.5 mmol, 2 equiv) en THF (66 mL, 0.2 M) y HMPUn (6.6 mL) se enfrió a -78 °C y se trató con bis (trimetilsilil) amida de sodio (14.6 mL, 1.0 M, 1.1 equiv) gota a gota durante 5 min y se agitó durante 1 h. Después de calentar a temperatura ambiente y de agitar durante 2 h adicionales, la solución se enfrió a 0°C y se inactivo con HC1 0.5 N (2-3 equiv). La solución resultante se diluyó con heptano y se lavó sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-60% en heptano sobre 6 CV) proporcionó el 2-oxo-5, 6-difenil-3- (4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil ) morfolin-4-carboxilato de ( 3R, 5R, 6S ) -ter-butilo como un sólido blanco (6.66 g, 94%); ESI-LCMS m/z calculado para C31H42BNO2 : esperado 535.3; encontrado 536.4 (M + H}+.
Paso 4: 3-alil-2-oxo-5 , 6-difenil-3- (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) butil) morfolin-4-carboxilato de (3R,5R, 6S) -ter Una solución de 2-oxo-5, 6-difenil-3- (4- (4 , 4 , 5, 5 tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) butil) morfolin-4-carboxilato de ( 3R, 5R, 6S) -ter-butilo (5.00 g, 9.34 mmol) y T EDA (10 mL, 65 mmol, 7 equiv) en THF (51 mL, 0.2 M) se enfrió a -78°C y se trató con ioduro de alilo (17 mL, 187 mmol, 20 equiv) y bis ( trimetilsilil ) amida de potasio (47 mL, 0.9 M en THF, 46.7 mmol, 5 equiv) gota a gota y se agitó durante 30 min. Una vez que se completó la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante la noche. Una vez que se completó mediante TLC, la mezcla de reacción se inactivo con HC1 0.5 N (5-10 equiv), diluido con heptano y se lavó sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-60% en heptano sobre 6 CV) proporcionó 3-alil-2-oxo~5, 6-difenil-3-(4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) morfolin-4-carboxilato de (3R, 5R, 6S) -ter-butilo como un aceite incoloro (5.2g, 96%). Rf 0.55 (30% de acetato de etilo en heptano); ?? NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.39-7.14 (m, 10H) , 7.10 (dd, Jx = 5.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.95-5.80 (m, 1H) , 5.27-5.17 (m, 2H) , 3.30-3.15 (m, 1H) , 2.89-2.76 (m, 1H) , 2.20-2.07 (m, 2H) , 1.54 (s, 9H), 1.35-1.21 (m, 4H) , 1.78 (s, 12H) , 0.46 (t, J = 8.4 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C34H 6BN06: esperado 575.3; encontrado 574.3 (M + H)+.
Paso 5: 2-alil-2- (ter-butoxicarbonilamino) -6- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoáto de (R) -metilo Un RBF de tres cuellos equipado con un tubo para ingreso de nitrógeno y un condensador de hielo seco se cargó con 3-alil-2-oxo-5, 6-difenil-3- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) morfolin-4-carboxilato de (3R,5R,6S)- ter-butilo (4.60 g, 8.00 mraol) y THF (10 mL) . Después de enfriar el condensador a -78°C y el matraz a -45°C (C02 (s), CH3CN) , en el matraz se condensó amoniaco (80 mL) . Una vez que se completó, se agregó cuidadosamente durante 10 min metal de litio (0.55 g, 80 mmol, trozos pequeños). Después de agitar durante 40 min adicionales, la mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente con NH4C1 (s) hasta que la solución se tornó clara. El baño se retiró y se dejó que el amoniaco se evaporará durante la noche. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HC1 0.5 N y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se disolvió en metanol al 50% en tolueno (80 mL, 0.1 M) y se trató con TMSCHN2 (2.0 M en hexanos) hasta que persistió un color amarillo pálido. Con la TLC que indica la reacción completa, el exceso de TMSCHN= se inactivo con ácido acético hasta que la solución se tornó clara. La solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (1-60% de acetato de etilo en heptano sobre 6 CV) proporcionó el 2-alil-2- (ter-butoxicarbonilamino) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de (R) -metilo como un aceite incoloro (1.9 g, 58%). Rf 0.46 (30% de acetato de etilo en heptano); XH NMR (CDC13, 300 MHz) 6 5.70-5.52 (m, 1H) , 5.49-5.36 (m, 1H) , 5.05 (dd, Jj = 13.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H), 3.09-2.96 (m, 1H) , 2.50 (dd, J2 = 13.8 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 2.29-2.10 (m, 1H) , 1.78-1.65 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.42-1.26 (m, 4H) , 1.23 (s, 12H) , 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; ESI-LC S m/z calculado para 02??38??06: esperado 411.3; encontrado 412.3 (M + H)+.
Paso 6: 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (2-oxoetil) -6- (4 , 4 ,5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato (R) -metilo Una solución de 2-alil-2- (ter-butoxicarbonilamino) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de (R) -metilo (1.90 g, 4.62 mmol) en diclorometano (90 mL, 0.05 M) se enfrió a -78°C y se trató con ozono hasta que apareció un color azul grisáceo pálido. Después la TLC indicó la ausencia del material de partida, el tubo para el ingreso de ozono se remplazó con nitrógeno y se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 20 min para eliminar cualquier exceso de ozono. Se agregó en una porción trifenilfosfina (3.6 g, 13.8 mmol, 3 equiv) , se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 4 h. La solución se concentró y se purificó mediante MPLC (1-50% de acetato de etilo en heptano sobre 6 CV) y proporcionó 2-(ter~ butoxicarbonilamino) -2- (2-oxoetil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de (R) -metilo como un aceite incoloro (1.28 g, 67%). Rf 0.55 (30% de acetato de etilo en heptano); XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.66 (s, 1H) , 5.62 (br s, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.60 (br d, J = 17.4 Hz, 1H) , 2.95 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 2.30-2.15 (m, 1H) , 1.70-1.54 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H), 1.39-1.24 (m, 4H) , 0.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C20H36BNO7: esperado 413.3; encontrado 414.3 (M + H)\ Paso 7: 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (2- ( (S) -3- (hidroximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) etil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato (R) -metilo Una solución de 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (2- oxoetil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2- il)hexanoato de (R) -metilo (0.148 g, 0.358 mmol, 1.0 equiv.) y (S) - (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il)metanol (0.088 g, 0.54 mmol, 1.5 equiv.) en 1 , 2-dicloroetano (0.34 mL, 0.5 M) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0.19 g, 0.90 mmol, 2.5 equiv) en una porción. Después de agitar durante 1.5 h, la mezcla de reacción se inactivo con NaHC03 acuoso saturado (1 mL) y se agitó durante 5 min adicionales. La mezcla resultante se agregó a un embudo separador, se diluyó con NaCl acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 5% de metanol en cloroformo proporcionó el 2-( ter-butoxicarbonilamino) -2- (2- ( (S) -3- (hidroximetil ) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (lH)-il)etil)-6-(4,4,5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de (R) -metilo como un aceite amarillo pálido (0.187 g, 93%). Rf 0.52 (10% de metanol en diclorometano)/ 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.15-7.08 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H) , 5.90 (s, 1H) , 3.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H) , 3.04-2.93 (ra, 1H) , 2.92-2.82 (m, 1H) , 2.71-2.60 (m, 1H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 1H) , 2.21-2.10 (m, 1H) , 1.77-1.63 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H), 1.43-1.26 (m, 3H) , 1.23 (s, 12H) , 1.22-1.16 (ra, 1H) , 0.99-0.82 (m, 2H) , 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/ calculado para C3oH49BN207: esperado 560.4; encontrado 561.4 ( Paso 8: ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -3- (hídroximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) - il) etil) hexanoico diclorhidratado Una solución de 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (2-( ( S ) -3- (hidroximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (lH)-il)etil)-6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de (R) -metilo (0.187 g, 0.334 mmol) en HC1 6 N (5 mL) se calentó a un reflujo lentamente durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x 5 mL) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno liquido y se liofilizó para proporcionar el ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -3- (hidroximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) etil ) hexanoico diclorhidratado como una espuma blanquecina (0.122 g, 89%). 2H NMR (D20, 300 MHz) d 7.26-7.08 (m, 4H) , 3.89-375 (m, 1H) , 3.78-3.65 (m, 1H) , 3.61-3.50 (m, 1H) , 3.41-3.18 (m, 1H) , 3.10-3.00 (m, 1H) , 2.99-2.75 (m, 2H) , 2.35-2.20 (m, 2H) , 1.84-1.60 (m, 2H) , 1.31-1.16 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 2H) , 0.66-0.50 (m, 2H) ; ESI- LCMS m/z calculado para Ci8H29B 205: esperado 364.2; encontrado 365.2 (M + H)+.
Ejemplo 2: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparo ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó (S) -2- (metoximetil) pirrolidina como la amina en el paso 7. XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.68-3.50 (m, 3H) , 3.50- 3.39 (m, 1H) , 3.38-3.10 (m, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.10-2.96 (m, 1H) , 2.22-2.10 (m,- 2H), 2.10-2.01 (m, 1H) , 2.01-1.89 (m, 1H) , 1.88-1.62 (m, 4H) , 1.35-1.16 (m, 3H) , 1.16-1.00 (m, 1H) , 0.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H); ESI-LC S m/z calculado para C1 H29BN:05: esperado 316.2; encontrado 317.2 (M + H)+.
Ejemplo 3: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (R) -2- (metoximetil) irrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (R) -2-(metoximetil) pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó (R) -2- (metoximetil ) pirrolidina como la amina en el paso 7. XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.67-3.35 (m, 4H) , 3.23 (s, 3H), 3.08-2.91 (m, 3H) , 2.25-1.55 (m, 8H) , 1.36-1.16 (m, 3H) , 1.16-1.00 (m, 1H) , 0.63 (br s, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C1 H29BN2O5 : esperado 316.2; encontrado 317.2 (M + H)+.
Ejemplo 4: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- (4-hidroxipiperidin-l-il) etil)hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( -hidroxipiperidin-l-il ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó piperidin-4-ol como la amina en el paso 7. 1H NMR (D20, 300 MHz) d 4.05-3.96 (m, 1H) , 3.82-3.68 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H) , 3.33-3.05 (m, 2H) , 3.05-2.81 (m, 2H) , 2.17-1.98 (m, 3H), 1.87-1.44 (m, 5H) , 1.30-1.15 (m, 3H) , 1.12-0.99 (m, 1H) , 0.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C13H27BN205: 302.2; encontrado 303.2 (M + H)+. m Ejemplo 5: reparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -3-hidroxipiperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -3-hidroxipiperidin-l-il ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó ( S ) -piperidin-3-ol como la amina en el paso 7. ? R (D20, 300 MHz) d 4.16-4.04 (m, 1H) , 3.48-3.12 (m, 4H) , 3.07-2.90 (m, 1H) , 2.88-2.70 (m, 1H) , 2.25-2.00 (m, 2H) , 2.00-1.80 (m, 1H), 1.80-1.45 (m, 5H) , 1.32-1.14 (m, 3H) , 1.14-1.00 (m, 1H) , 0.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C13H27BN2O5 : 302.2; encontrado 303.2 (M + H)+.
Ejemplo 6: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2-( (3 , 4-dimetoxifenetil) (metil) amino) etil) exanoico diclorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (3, 4-dimetoxifenetil ) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 2 - ( 3 , 4 -dimetoxifenil ) -N-metiletanamina como la amina en el paso 7. 1H NMR (D20, 300 Hz) d 6.83-6.59 (m, 3H) , 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H) , 3. 40-2.99 (m, 4H) , 2.97-2.79 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H), 2.20-2.01 (m, 2H) , 1.81-1.47 (m, 2H) , 1.33-1.08 (3H), 1.07- 0.96 (m, 1H) , 0.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para Ci9H3 BN206: 396.2; encontrado 397.2 (M + H)+.
Ejemplo 7: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (R) -3- (hidroximetil)pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (R) -3- (hidroximetil ) pirrolidin-l-il ) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto o que se utilizó (R) -pirrolidin-3-ilmetanol como la amina en el paso 7. :H NMR (D20, 300 MHz) d 3.70-3.18 (m, 5H) , 3.16-2.88 (m, 3H), 2.11-1.85 (m, 3H) , 1.82-1.51 (3H), 1.30-1.14 m, 3H), 1.11- 0.99 (m, 1H), 0.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C13H27 BN2O5 encontrado 303.3 (M + 1) + .
Ejemplo 8: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- tiomorfolinoetil) hexanoico diclorhidratado Se preparó (R) -2-amino-6-borono-2- (2-tiomorfolinoetil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó tiomorfolina como la amina en el paso 7. 1H NMR (D20, 300 Hz) d 3.61-3.57 (m, 2H) , 3.30-3.17 (m, 1H) , 3.16-2.99 (m, 3H) , 2.98-2.80 (m, 2H) , 2.73-2.60 (m, 2H) , 2.29-2.14 (m, 2H) , 1.90-1.61 (m, 2H) , 1.30-1.15 (m, 3H) , 1.12-0.95 (m, 1H) , 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C12H25BN2O4 S : 304.2; encontrado 305.2 (M + 1 ) +.
Ejemplo 9: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- (4- (2-hidroxietil) piperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó (R) -2-amino-6-borono-2- (2- (4- (2-hidroxietil ) piperidin-l-il ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 2- (piperidin-4-il) etanol como la amina en el paso 7. XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.51-3.30 (m, 3H) , 3.30-3.02 (m, 2H) , 3.01-2.89 (m, 1H) , 2.88-2.60 (m, 2H) , 2.20-1.95 (m, 2H) , 1.90-1.63 (m, 6H) , 1.64-1.40 (m, 1H) , 1.40-1.28 (m, 2H) , 1.28-1.10 (m, 3H), 1.11-0.93 (m, 1H) , 0.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para C15H31BN2O5 : 330.2; encontrado 331.3 (M + 1) +.
Ejemplo 10: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il) etil) hexanoico Se preparó ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il) etil) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó ( S ) -pirrolidin-2-ilmetanol como la amina en el paso 7. JH NMR (D20, 400 MHz) d 3.85-3.75 (m, 1H) , 3.72-3.63 (m, 1H) , 3.60-3.45 (m, 2H), 3.34-3.12 (m, 2H) , 3.10-3.00 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 3H), 2.10-1.75 (m, 5H) , 1.87 (s, 3H) , 1.45-1.30 (m, 3H) , 1.28-1.10 (m, 1H) , 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI4 MS : m/z observado 267.1 (M-36 + H)+.
Ejemplo 11: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- (metil (fenetil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- (metil (fenetil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó N- metil-2-feniletanamina como la amina en el paso 7. XH NMR (D20, 400 MHz) d 7.45-7.38 (m, 2H) , 7.37-7.31 (m, 3H) , 3.51-3.36 (m, 3H) , 3.25-3.13 (m, 1H) , 3.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 2H) , 1.88-1.70 (m, 2H) , 1.45-1.33 (m, 2H) , 1.26-1.12 (m, 2H) , 0.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+ MS: m/z observado 319.1 (M-18 + H)+, 301.1 (M-36 + Ejemplo 12: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( ( (S) -2-hidroxi-2- (3-hidroxifenil) etil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-6-borono-2- (2- ( ( (S) -2-hidroxi-2- (3-hidroxifenil) etil) (metil ) amino ) etil ) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó (S) -3- (l-hidroxi-2- (metilamino) etil) fenol como la amina en el paso 7. 2H NMR (D20, 400 MHz) d 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.02-6.86 (ra, 3H) , 5.14-5.08 (m, 1H) , 3.52-3.23 (m, 3H), 2.97 (s, 3H) , 2.40-2.28 (m, 1H) , 2.27-2.15 (m, 1H) , 1.87-1.70 (m, 2H) , 1.46-1.32 (m, 3H) , 1.30-1.15 (m, 2H) , 0.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+ MS: m/z observado 333.1 (M-36 + H)+, 315.1 (M-54 + H)+.
Ejemplo 13: Preparación del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- [2-piperidin-l-il) -etil] -hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-6-borono-2- [2-piperidin-l-il) -etil] -hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó piperidinilo como la amina en el paso 7. El paso final es como sigue: una solución de metiléster del ácido (R) -2-ter-butoxicarbóni lamino-2- ( 2-piperidin-l-il-eti 1 )-6-(4, 4,5,5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxa-borolan-2-il) -hexanoico (182 mg) en ácido clorhídrico 6 N (5 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el ácido (R) -2-amino-6-borono-2- [2-piperidin-l-il) -etil] -hexanoico diclorhidratado como una espuma incolora (72 mg, 53%); XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.34 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 2.77 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 8.5 Hz, 2H) , 1.76 (m, 4H) , 1.55 (m, 3H), 1.23 (m, 4H) , 1.06 (m, 1H) y 0.59 (t, J= 7.5 Hz, 2H).
Ejemplo 14: Preparación del ácido (R) -2-amino-2- [4-borono- butil) ] -pent-4-enoico clorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-2- [4-borono-butil) ] -pent-4-enoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 1, excepto que no se realizaron los pasos 6 y 7. El paso final es como sigue: una solución de ácido (R) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-[1, 3,2] -dioxa-borolan-2-il) -butil] -pent-4-enoico (85 mg) en ácido clorhídrico 6 N (4 mL) se agitó a 65°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el ácido (R) -2-amino-2- [4-borono-butil) ] -pent-4-enoico clorhidratado como una espuma incolora (48 mg, 89%); JH NMR (D20, 300 MHz) d 5.60 (m, 1H) , 5.16 (ra, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 1.78 (m, 2H) , 1.26 (m, 3H) , 1.09 (m, 1H) y 0.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; ESI- LCMS m/z calculado para C9Hi8BN04 : 215.1; encontrado 216.1 (M + 1) + .
Ejemplo 15: Preparación del ácido (S) -2-amino-6-borono-2- etilhexanoico clorhidratado Paso 1: 3-etil-2-oxo-5, 6-difenil-3- (4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) morfolin-4-carboxilato da (3S,5R, 6S) -ter-butilo Una solución de 2-oxo-5, 6-difenil-3- (4- ( , , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) util ) morfolin-4-carboxilato de ( 3R, 5R, 6S ) -ter-butilo (1.00 g, 1.87 mmol) y TMEDA (2 mL, 13 mmol, 7 equiv) en 1 , 2-dimetoxietano (9.4 mL, 0.2 M) se enfrió a -78 °C y se trató con ioduro de etilo (3 mL, 37 mmol, 20 equiv) y se agregó gota a gota bis (trimetilsilil) amida de potasio (9.4 mL, 0.9 M en THF, 9.4 mmol, 5 equiv) . Después de agitar durante 30 min adicionales a -78°C, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción estuvo incompleta mediante TLC y por lo tanto se volvió a enfriar a -78 °C y se trató con bis (trimetilsilil ) amida de potasio adicional (9.4 mL, 0.9 en THF, 9.4 mmol, 5 equiv) y ioduro de etilo (3 mL, 37 mmol, 20 equiv) . Después de que se completaron las adiciones, el baño se retiró y la solución se agitó durante la noche. Una vez que se completó mediante TLC, la mezcla de reacción se inactivo con HC1 0.5 N (5-10 equiv), diluido con heptano y se lavó sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSCU, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-60% en heptano sobre 6 CV) proporcionó ( 3-etil-2-oxo-5 , 6-difenil-3-(4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) morfolin-4-carboxilato de 3S , 5R, 6S ) -ter-buti lo como un aceite incoloro (0.68 g, 65%) . Rf 0.40 (acetato de etilo al 30% en heptano); XH NMR (CDC13, 300 Hz) d 7.31-7.15 (m, 10H) , 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H) , 2.22-2.07 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.26-1.21 (m, 4H), 1.15 (s, 12H) , 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H); ESI-LCMS m/z calculado para C33H46BN06: 563.3; encontrado 564.3 (M + 1)+.
Paso 2: 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2-etil-6- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de (S) -metilo Un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un tubo para ingreso de nitrógeno y un condensador de hielo seco se cargó con 3-etil-2-oxo-5, ß-difenil-3- (4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) butil ) morfolin-4-carboxilato de (3S, 5R, 6S) -ter-butilo (0.57 g, 1.01 mmol) y THF (1 mL) . Después de enfriar el condensador a -78°C y el matraz a -45°C (CO2 (s) , CH3CN) , en el matraz se condensó amoniaco (50 mL) . Una vez que se completó, se agregó cuidadosamente durante 10 min. metal de litio (0.07 g, 10 mmol, trozos pequeños) . Después de agitar 1 h adicional, la mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente con NH4CI (s) hasta que la solución se tornó clara. El baño se retiró y se dejó que el amoniaco se evaporará durante la noche. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HC1 0.5 N y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se disolvió en metanol al 50% en tolueno (50 mL, 0.1 M) y se trató con TMSCHN2 (2.0 M en hexanos) hasta que persistió un color amarillo pálido. Con la TLC que indica la reacción completa, el exceso de TMSCHN2 se inactivo con ácido acético hasta que la solución se tornó clara. La solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-60% en heptano durante 4 CV) proporcionó el 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2-etil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de (S) -metilo como un aceite incoloro (0.283 g, 71%). Rf 0.88 (acetato de etilo al 30% en heptano); ESI-LCMS m/z calculado para C20H38BNO6: 399.3; encontrado 400.3 (M + 1)+.
Paso 3: Ácido (S) -2-amino-6-borono-2-etilhexanoico clorhidratado Una solución de 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2-etil-6- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de (S) -metilo (0.283 g, 0.709 mmol) en HC1 6 N (5 mL) se calentó a un reflujo lentamente durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x 10 mL) . La capa acuosa se concentró para proporcionar un sólido blanquecino que se disolvió en agua desinoizada (3 mL) y se hizo pasar a través de una columna C-18 Isolute SPE (20 g) se eluyó con metanol al 10% en agua desinoizada (200 mL) . Las fracciones que contuvieron el producto se concentraron bajo presión reducida, se volvieron a disolver en agua desinoizada (5 mL) , se congelaron en nitrógeno liquido y se liofilizaron para proporcionar el ácido (S) -2-amino-6-borono-2-etilhexanoico clorhidratado como una espuma blanca (0.096 g, 67%) . iH NMR (D20, 300 MHz) d (m, 4H) , 1.31-1.17 (m, 3H) , 1.13-0.97 (m, 1H) , 0.794 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H); ESI-LCMS m/z calculado para C8Hi8BN04: 203.1; encontrado 204. (M + 1)+.
Ejemplo 16: Preparación del ácido (R/S) -2-amino-6-borono- 2- [2-pirrolidin-l-il) -etil] -hexanoico clorhidratado Paso 1: 2- (difenilmetilenamino) -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo Una solución de etiléster de N- (difenilmetilen) glicina (8.24 g, 30.8 mmol) y 2- (4-bromobut il ) -4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (8.92 g, 33.9 mmol) en THF destilado y recién preparado (77 mL, 0.4 ) se enfrió a -78°C y se trató con bis (trimetilsilil) amida de litio (32.3 mL, 1.0 M en THF) . Una vez que se completó la adición, la reacción se elevó a 50°C y se dejó calentar durante 8 h. Después se completó mediante TLC, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC rápida (acetato de etilo al 1-15% en heptano con trietilamina al 0.5% sobre 6 CV) proporcionó 2- (difenilmetilenamino) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo como un aceite incoloro (8.9 g, 64%) . Rf 0.40 (acetato de etilo al 30% en heptano) .
Paso 2: 2-alil-2- (difenilmetilenamino) -6- (4 , , 5 r 5- tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo Una solución de 2- (difenilmetilenamino) -6- ( 4 , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (2.79 g, 6.21 mmol) recién preparado se destiló (THF 15 mL, 0.4 M) se enfrió a -78°C y se trató con bis (trimetilsilil ) amida de litio (6.8 mL, 1.0 M en THF). Después de agitar durante 10 min se agregó bromuro de alilo (2.25 g, 18.6 mmol) la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después se completó mediante TLC, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-20% en heptano con 0.5% trietilamina sobre 6 CV) proporcionó 2-alil-2- (difenilmetilenamino) -6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo como un aceite incoloro (1.81 g, 59%). Rf 0.52 (acetato de etilo al 30% en heptano); ½ NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.58-7.53 (m, 2H) , 7.39-7.22 (m, 6H), 7.16-7.12 (m, 2H) , 5.89-5.74 (m, 1H) , 5.07 (dd, J, = 15.3 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H) , 5.05 (dd, Jr = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.5 Hz, 1 Hdiasterotópico) , 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 1 Hdiasterot6pico) , 2.70 (dd, Jj = 7.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H) , 1.35-1.23 (m, 2H) , 1.19 (s, 12H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H) .
Paso 3: 2-alil-2-amino-6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo Una solución de 2-alil-2- (difenilmetilenamino) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo (0.32 g, 0.65 ramol) en dietiléter (3.4 mL, 0.2 M) se trató con en HC1 (3 mL) . Después de agitar 16 h, las capas se separaron y la fase acuosa se diluyó con K2C03 acuoso saturado y se extrajo con cloroformo para proporcionar 2-alil-2-amino- 6- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo como un aceite incoloro (0.20 g, 94%). Rf 0.62 (metano! al 10% en diclorometano) ; 1ti NMR (CDC13, 300 MHz) d 5.76-5.60 (m, 1H), 5.18-5.07 (m, 2H) , 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.54 (ddt, J2 = 13.5 Hz, J2 = 6.3 Hz, J3 = 1.2 Hz, 1H) , 2.23 (dd, Jj = 13.5 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H) , 1.8-1.68 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 2H) , 1.46-1.32 (m, 3H) , 1.24 (s, 12H! , 1.20-1.06 (m, 1H) , 0.766 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ; ESI-LCMS m/z calculado para CnH32BN04: 325.2; encontrado 326.2 (M + H)+.
Paso 4: 2-alil-2-amino-6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo Una solución de 2-alil-2-amino-6- ( , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (0.0897 g, 0.276 mmol) en acetato de etilo (0.6 mL, 0.5 M) y NaHCO-acuoso saturado (0.6 mL) se trató con carbonato de di-ter-butilo (0.090 g, 0.414 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después 16 h, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 0-20% en heptano sobre 6 CV) proporcionó 2-alil-2- (ter-butoxicarbonilamino) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo como un aceite incoloro (0.096 g, 82%). Rf 0.53 (acetato de etilo al 30% en heptano); ESI-LCMS m/z calculado para C22H4oBN06: 425.3; encontrado 426.3 (M + H)+.
Paso 5:Etiléster del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2- (2- oxo-etil) -6- (4 ,4 ,5,5-tetramétil- [1 ,3,2] -dioxaborolan-2- il) -hexanoico Una solución de Etil-2-alil-2- ( ter-butoxicarbonilamino) -6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato (650 mg, 1.53 mmol) en diclorometano (30 mL, ) se enfrió a -78°C y se trató con ozono hasta que apareció un color azul grisáceo pálido. Después de que la TLC indicó la ausencia del material de partida, el tubo para ingreso de ozono se remplazó con nitrógeno y se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 20 min para eliminar cualquier exceso de ozono. Se agregó trifenilfosfina (1.20 g, 4.59 mmol, 3 equiv) en una porción, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 4 h. La solución se concentró y se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al 0-40% en heptano) se proporcionó el compuesto del titulo como un aceite incoloro (608 mg, 93 %). Rf 0.25 (acetato de etilo al 30% en heptano); 1H NMR (CDC13, 300 Hz) : d 9.64 (s, CHO, 1H) , 5.60 (br, s, H, 1H) , 4.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.56 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.28-(m, 4H), 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.21 (s, 12H) y 0.72 (t, 7.5 Hz, 2H) .
Paso 6: Etiléster del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2 pirrolidin-il-etil) -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] - dioxaborolan-2-il) -hexanoico Una solución de etiléster del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2- ( 2-oxo-etil ) -6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetramet il-[1, 3, 2] -dioxaborolan-2-il) -hexanoico (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 equiv. ) y pirrolidina (21 mg, 0.29 mmol, 1.2 equiv. ) en 1,2-dicloroetano (0.5 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (125 mg, 0.59 mmol) en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivo con NaHC03 acuoso saturado (1 mL) y se agitó durante adicionales 5 min. La mezcla resultante se agregó a un embudo separador, diluido con NaCl acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con metanol al 5% en cloroformo proporcionó el etiléster del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2- (2-pirrolidin-il-etil) -6- (4, 4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxaborolan-2-il) -hexanoico como un aceite amarillo pálido (92 mg, 83%). Rf 0.32 (metanol al 10% en diclorometano) ; lH NMR (CDC13, 300 MHz) 6 5.67 (br, s, NH, 1H) , 4.19 (m, 2H), 2.46-2.82 (m, 6H) , 2.18 (m, 2H) , 1.88 (m, 3H) , 1.76 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.26-1.41 (m, 3H) , 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 12H) , 1.06 (m, 1H) y 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H) .
Paso 7: Ácido 2-amino-6-borono-2- [2-pirrolidin-l-il) -etil 7 - hexanoico diclorhidratado Una solución de etiléster del ácido (R) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -6- (4 , 4,5,5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] -dioxa-borolan-2-il ) -hexanoico (98 mg) en ácido clorhídrico 6 N (5 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- [2- pirrolidin-l-il) -etil] -hexanoico diclorhidratado, como una espuma incolora (36 mg, 53%); XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.47 (m, 2H), 3.24 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 2.88 m, 2H) , 2.12 (t, J = 8 Hz; '2H), 1.94 (m, 2H) , 1.60-1.82 (m, 4H) , 1.20 (m, 3H) , 1.04 (m, 1H) y 0.59 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS (+ CI): m/z para C 12H25B 2O : esperado 272.2; encontrado 273.2 (M + H)+.
Ejemplo 17: Preparación del ácido 2-amino-6-borono (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) etil] -hexanoico triclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [2- ( 4- pirimidin-2-il-piperazin-l-il) etil] -hexanoico triclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-2- (1- piperidinil ) pirimidina como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido (R/S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [2- ( 4-pirimidin-2-il- piperazin-l-il) -etil] -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolan-2-il) -hexanoico (126 mg) en ácido clorhídrico 6 N (6 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 83%); ? NMR (D20, 300 MHz) d 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.48-3.76 (m, 4H) , 3.14-3.40 (m, 6H) , 2.29 (t, = 8 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H) , 1.28 (m, 3H) , 1.11 (m, 1H) y 0.62 ( t, J = 7.5 Hz, 2H) .
Ejemplo 18: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (carboximetil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó el ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2- ( (carboximetil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó ácido 2- (metilamino) acético como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido (R/S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [2- (2-ethoxicarbonilmetil-metil-amino) -etil] -6- (4,4,5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] -dioxa-borolan-2-il) -hexanoico (138 mg) en ácido clorhídrico 6 N (6 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (72 mg, 76%); XH N R (D20, 300 MHz) d 3.94 (s, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.24 (t, J = 8 Hz, 2H) , 1.66-1.88 (m, 2H) , 1.27 (m, 3H) , 1.11 (m, 1H) y 0.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H) .
Ejemplo 19: Preparación del ácido (R/S) -2-amino-2- [2- (bencil-etil-amino) -etil] -6-borono-hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- [2- (bencil-etil-amino) -etil ] -6-borono-hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó etilbencilaraina como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido (R/S)-2-[2-(bencil-etil-amino) -etil] -2-ter-butoxicarbonilamino-6-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolan-2-il ) -hexanoico (104 mg) en ácido clorhídrico 6 N (6 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma incolora (41 mg) ; XH N R (D20, 300 MHz ) d 7.36 (s, 5H), 4.31 (m, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 2.96-3.29 (ra, 4H), 2.10 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89-1.20 (m, 4H) , ) y 0.59 (m, 2H) ; MS (+CI): m/z para C17H29BN2O4 : esperado 336.2; encontrado 337.2 (M + H) \ 319 (M + H-H20) \ Ejemplo 20: Preparación del ácido 2-amino-2-{2- [bencil- (2- hidroxietil) -amino] -etil}-6-borono-hexanoico diclorhidratado (20) Se preparó 2-amino-2- { 2- [bencil- ( 2-hidroxietil ) -amino] -etil } -ß-borono-hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 2- (bencilamino) etanol como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido 2- { 2- [bencil- (2-hyrdoxietil) -amino] -etil } -2-ter-butoxicarbonilamino-6- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolan-2-il) -hexanoico (111 mg) en ácido clorhídrico 6 N (6 mL) se agitó a 95 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (48 mg) ; JH NMR (D20, 300 MHz) d 7.35 (s, 5H) , 4.11-4.25 (m, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.06-3.34 (m, 4H) , 2.18 (m, 2H) , 1.76 (m, 1H) , 1.43 (rn, 1H) , 1.18 (m, 4H) y 0.56 (m, 2H) ; MS (+ CI) : m/z para C17H29BN205: esperado 352.2; encontrado 371.2 (M + H + H¿0)+, 353.2 (M + H)+, 335.2 (M + H · [H20)+.
Ejemplo 21: Preparación del ácido (R/S) -1- [ (3-amino-7- borono-3-carboxi) -heptil) -piperidine-4-carboxilico diclorhidratado Se preparó 1- [ (3-amino-7-borono-3-carboxi) -heptil) -piperidin-4-carboxilico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó piperidin-4 -carboxilato de etilo como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2- [2- ( 4 -metilcarbamoil-piperidin-l-il ) -etil]-6-(4,4,5, 5-tetramet il- [ 1 , 3 , 2 ] -dioxa-borolan-2-il ) -hexanoico (106 mg) en ácido clorhídrico 6 N (6 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (34 mg) ; lti NMR (D20, 300 Hz) d 3.50 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 2.84-3.08 (m, 3H) , 2.58 (tt, Ji = 12 Hz, J2 = 3.5 Hz, 1H) , 2.14 (m, 4H) , 1.75 (m, 5H), 1.26 (m, 3H) , 1.10 (m, 1H) y 0.64 (t, J = 7.5 , 2?) Ejemplo 22: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (4-hidroximetilpiperidin-l-il) -etil] -hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (2-amino-6-borono-2- [2- ( 4-hidroximetilpiperidin-l-il ) -etil] -hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó piperidin-4-ilmetanol como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido (R) -2- ter-butoxicarbonilamino-2- [ 2- ( -hidroximetilpiperidin-l-il) -etil] -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolan-2-il) -hexanoico (78 mg) en ácido clorhídrico 6 (5 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 L) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno liquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma incolora (20 mg, 53%) ; XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.48 (m, 2H) , 3.33 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H) , 2.86 (m, 2H) , 2.19 (2 H, t, J = 8.5 Hz), 1.86 (m, 2H) , 1.60-1.78 (m, 3H) , 1.20-1.36 (m, 5H), 1.09 (m, 1H) y 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS (+ CI) : m/z para C12H25B 2O4 : esperado 272.2; encontrado 273.2 (M + H)+.
Ejemplo 23: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- [2- (3-dietilcarbamoil-piperidin-l-il) -etil] -hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [2- ( 3-dietilcarbamoil-piperidin-l-il) -etil] -hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó N, N-dietilpiperidin-3-carboxamida como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido (2R/S, 3"R/S)-2-ter-butoxicarbonilamino-2- [2- (3-dietilcarbamoil-piperidin-l-il)-etil]-6-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolan-2-il ) -hexanoico (128 mg) en ácido clorhídrico 6 N (5 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno liquido y se liofilizó para proporcionar el una mezcla diastomérica del compuesto del títulos como una espuma incolora (54 mg) / XH NMR (D20, 300 Hz) d 3.46 (m, 2H) , 3.26 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.94 (m, 4H) , 2.20 (m, 2H) , 1.62-1.92 (6 H, m) , 1.28 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.06 (ra, 1H) , 0. 3 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) y 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS (+ CI) : m/z para Ci8H36B 305: esperado 385.3; encontrado 386.2 (M + H)+, 368.2 (M + H-H20)+.
Ejemplo 24: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2 - morfolin-4-il-etil) -hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2-morfolin- -il-etil ) -hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó morfolina como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido (R)-2-üer-butoxicarbonilamino-2- (2-morfolin-4-il-etil) -6- (4,4,5,5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxa-borolan-2-il) -hexanoico (102 mg) en ácido clorhídrico 6 N (5 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (61 mg) ; 1H NMR (D20, 300 MHz) d 3.96 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 12.5 Hz, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.10 (m, 4H) , 2.20 (m, 2H) , 1.64-1.82 (m, 2H) , 1.26 (m, 3H), 1.03 (m, 1H) y 0.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ; MS (+CI): m/z para C12H25B 205: esperado 288.2; encontrado 289.2 (M + H)+.
Ejemplo 25: Preparación del ácido 2-amino-2- [2- (4- bencilpiperidin-l-il) etil] -6-borono-hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- [2- ( 4-bencilpiperidin-l-il) etil] -6-borono-hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4-bencilpiperidina como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido 2- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -2-ter-butoxicarbonilamino-6- (4, , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolan-2-il ) -hexanoico (95 mg) en ácido clorhídrico 6 N (5 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (42 mg) ; XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.24 (m, 2H) , 7.13 (m, 3H) , 3.42 (m, 2H), 3.18 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H), 2.78 (m, 2H) , 2.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 (m, 5H) , 1.24 (m, 5H) , 1.09 (m, 1H) y 0.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ; MS (+ CI): m/z para C20H33 B 2O4 : esperado 376.3; encontrado 377.2 (M + H)+, 359.2 (M + H-H20) \ Ejemplo 26: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- [2- (6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) etil] - hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [2- ( 6, /-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) etil] -hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 6, 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina como la amina en el paso 6. El paso final es como sigue: una solución de etiléster del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2- [2- (6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) etil]-6-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolan-2-il ) -hexanoico (108 mg) en ácido clorhídrico 6 N (5 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno liquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (66 mg) ; XH MMR (D20, 300 MHz) d 6.75 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 4.39 (d, J = 15 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.18-3.46 (m, 4H) , 2.97 (m, 2H) , 2.31 (t, J = 8 Hz, 2H) , 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 3H) , 1.12 (m, 1H) y 0.64 (m, 2H) ; MS (+CI): m/z para C19H31BN2O6 : esperado 394.2; encontrado 395.5 (M <-H)+, 377.4 (M + H-H20)+, 359.4 (M +H-2H20)+.
Ejemplo 27: Preparación del ácido 2-aniino-6-borono-2- (2- ( (4-metoxibencil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (4-metoxibencil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1- ( 4-metoxifenil) -N-metilmetanamina como la amina en el paso 6. XH NMR (d4-MeOH, 300 MHz) d 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 2.43-2.38 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H) , 1.44-1.23 (m, 6H) , 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C1 7H29B2NO5 m/z [353.6 (M+H) ] .
Ejemplo 28: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (4-fenil-5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4-fenil-5, 6-dihidropiridin-l (2H)-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forna análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4 -fenil-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina como la amina en el paso 6. XH NMR (d4-MeOH, 300 MHz) d 7.67-7.64 (m, 1H) , 7.50-7.45 (m, 2H) , 7.40-7.31 (m, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 2.97-2.71 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.08-1.92 (m, 4H) , 1.59-1.19 (m, 8H), 0.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C19H29B1N2O4 m/z [325.5 ( +1)-2H20].
Ejemplo 29: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (6, 7-dihidrotieno [3 ,2-c]piridin-5 (4H) -il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( 6, 7-dihidrotieno [3, 2-c] piridin-5 (4H)-il)etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4,5,6,7-tetrahidrotieno [ 3, 2-c] piridino como la amina en el paso 6. ? NMR (d4-MeOH, 300 MHz) d 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.60-3.53 (m, 2H) , 2.50 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.08-1.88 (m, 2H) , 1.59-1.21 (m, 10H) , 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Cis^sB^C Si m/z [305.1 (M+l)-2H20] .
Ejemplo 30: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (3-oxo-2 ,3, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4 , 3-c]piridin-5 (4H) - il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-arnino-6-borono-2- (2- (3-oxo- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4, 3-c] piridin-5 ( 4H) -il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4,5,6,"?-tetrahidro-lH-pirazolo[4, 3-c] piridin-3 (2H) -ona como la amina en el paso 6. XH NMR (d4-MeOH, 300 MHz) d 7.23-7.08 (m, 21-1) , 3.19 (s, 2H), 2.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 2.08-1.89 (m, 4H), 1.50-1.28 (m, 8H) , 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci4H25BiN205 m/z [341.3 (M+l)].
Ejemplo 31: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- (4-metoxifenil) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) - il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- (4-metoxifenil ) -5, ß-dihidropiridin-l (2H) -il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4- ( -metoxifenil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina como la amina en el paso 6. ?? NMR (d.-;-MeOH, 300 Hz) d 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.88 (s, 2H) , 2.50-2.43 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 4H) , 1.59-1.23 (m, 8H) , 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . (ESI MS encontrado para C20H31B 2O5 m/z [373.5 (M+l) -H20] .
Ejemplo 32: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (piperazin-l-il) etil) hexanoico triclorhidratado preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2- (piperazin-l-il ) etil ) hexanoico triclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como la amina en el paso 6. El compuesto final se aisló como la sal triclorhidratada. 1H NMR (D20, 300 MHz) d 3.55-3.30 (m, 9H), 3.26-3.14 (m, 1H) , 2.30-2.11 (m, 2H) , 1.88-1.62 (m, 2H) , 1.31-1.14 (m, 3H), 1.14-0.99 (m, 1H) , 0.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C12H26BN 3O4 m/z [288.2 (M + 1)].
Ejemplo 33: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -2- (metoximetil)pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado (33) Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -2-(metoximetil)pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó (S ) -2- (metoximetil ) pirrolidina como la amina en el paso 6. aH NMR (D20, 300 MHz) d 3.63-3.38 (m, 5H) , 3.21 (s, 3H), 3.07-2.95 (m, 2H) , 2.24-1.60 (m, 8H) , 1.32-1.17 (m, 3H) , 1.15-0.98 (m, 1H) , 0.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci4H29B 205 m/z [317.2 (M+l) ] .
Ejemplo 34: Preparación del ácido 2-amino-2- (2- (4-bencil- 4-hidroxipiperidin-l-il) etil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (2- ( 4 -bencil-4-hidroxipiperidin-l-il ) etil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4-bencilpiperidin-4-ol como la amina en el paso 6. El compuesto final se aisló como la sal diclorhidratada. :H NMR (D20, 300 MHz) d 7.20-7.01 (m, 5H) , 3.32-3.10 (m, 3H) , 3.06-2.90 (m, 3H) , 2.61 (s, 2H) , 2.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 1.81-1.64 (m, 4H) , 1.57 (d, J - 14.7 Hz, 2H), 1.27-1.12 (m, 3H) , 1.09-0.95 (m, 1H) , 0.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C20H33BN2O5 m/z [393.2 (M+l)].
Ejemplo 35: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) hexanoico triclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etil ) hexanoico triclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-metilpiperazina como la amina en el paso 6. El compuesto final se aisló como la sal triclorhidratada . LH NMR (D20, 300 Hz) d 3.90-3.12 (m, 9H) , 2.84 (s, 3H) , 2.30-2.11 (m, 2H), 1.87-1.63 (m, 3H) , 1.33-1.14 (m, 3H) , 1.14-0.97 (m, 1H) , 0.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C13H28BN 3O4 m/z [302.2 (M+l)].
Ejemplo 36: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2- ( 3, 4 -dihidroisoquinolin-2 ( 1H ) -il ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina como la amina en el paso 6. 1H NMR (D20, 300 MHz) d 7.22-7.10 (m, 3H), 4.45 (dAB, J = 15.0 Hz, 1H) , 4.21 (dAB, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.72-3.62 (m, 1H) , 3.48-3.00 (m, 4H) , 2.38-2.28 (m, 2H) , 1.92-1.69 (m, 3H) , 1.35-1.20 (m, 3H) , 1.18-1.03 (m, 1H) , 0.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C^f^B^O^ m/z [335.2 (M+l)] .
Ejemplo 37: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (dietilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparo ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (dietilamino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó dietilamina como la amina en el paso 6. 2H NMR (D20, 300 MHz) d 3.28-3.14 (m, 1H) , 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 4H) , 3.08-2.95 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H) , 1.89-1.68 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.08-0.98 (m, 1H) , 0.60 (t, J = 7.5Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci2H27B 20,, m/z [275.2 (M+l)].
Ejemplo 38: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( -oxopiperidin-1~ü) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( 4-oxopiperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó piperidin-4-ona como la amina en el paso 6. lH NMR (D20, 500 MHz) d 3.54-3.47 (m, 2H) , 3.32 (dt, J = 5.0, 6.0 Hz, 1H), 3.15-3.07 (m, 3H) , 2.28-2.18 (m, 2H) , 2.01-1.84 ím, 5H), 1.78-1.72 (m, 1H) , 1.37-1.27 (m, 3H) , 1.20-1.10 (m, 1H) , 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado, para C ^sNN^ m/z [283.6 (M + 1-18) 7%, 265.5 (M + 1-2x18) 100%].
Ejemplo 39: Preparación del ácido 2-amino-6-borono (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- (trifluorometil ) piperidin-l-il ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4- (trifluorometil) piperidina como la amina en el paso 6. '? NMR (D20, 500 MHz) d 3.63 (t, J = 12.0 Hz, 2H) 3.31 (ddd, J, = 12.0 Hz, J2 = 10.0 Hz, J3 = 6.0 Hz, 1H) , 3.11 (ddd, Jj = 12.0 Hz, J2 = 11.0 Hz, J3 = 6.0 Hz, 1H) , 3.03-2.94 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 2H) , 2.16-2.13 (m, 2H) , 1.89-1.84 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H) , 1.37-1.27 (m, 3H) , 1.19-1.10 (m, 1H) , 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . 19F NMR -73.45 (s, 3F) . ESI MS encontrado para C14H26BF3 204 m/z [337.6 (M+l-18) 13%, 319.5 (M+l-2xl8) 100%].
Ejemplo 40: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -2- (pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l- il) etil) hexanoico triclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -2- (pirrol idin-1 -ilmetil ) pirrolidin-l-il ) etil) hexanoico triclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó (S)-l,2'-metilendipirrolidina como la amina en el paso 6. El compuesto final se aisló como la sal triclorhidratada y monohidrato. ? NMR (D20, 500 MHz ) d 3.89-3.81 (m, 1H) , 3.72-3.65 (ra, 4H) , 3.53 (dd, Jj = 12.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H) , 3.43 (dd, Jz = 12.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H) , 2.16-2.01 (m, 4H) , 1.94-1.83 (m, 4H) , 1.76-1.71 (m, 1H) , 1.37-1.32 (m, 3H) , 1.18-1.09 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C17H34BN3O4 m/z [338.7 (M + 1-18) 29%, 320.6 ( M + 1-2x18) 100%, 336.7 (M-l-18) 100%] .
Ejemplo 41: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4-metoxipiperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino- 6-borono- 2- (2- (4-metoxipiperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4-metoxipiperidina como la amina en el paso 6. lH NMR (D20, 500 MHz) d 3.60-3.49 (m, 2H) , [3.29 (s, lrr conformador), 3.26 (s, 2o conformador), 3H] , 3.33-3.24 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H) , 3.02-2.93 (m, 1H) , 1.88-1.75 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H) , 1.38-1.27 (m, 3H) , 1.19-1.09 (m, 1H) , 0.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci4H29B :05 m/z. [299.6 (M+l-18) 15%, 281.5 (M+l-2xl8) 100%, 297.6 (M-l-18) 75%] .
Ejemplo 42: Preparación del ácido 2-amino-2- (2- (2- (benzofuran-2-il)pirrolidin-l-il)etil) -6-boronohexanoico dielorhidra ado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-2- (2- (2- (benzofuran-2-il ) pirrolidin-l-il ) etil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 2- (benzofuran-2-il) pirrolidina como la amina en el paso 6. 1H NMR (D20, 500 MHz) d 7.62 (dd, J¡ = 8.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 (dc¡, J¿ = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H) , 7.22-7.27 (ni, 1H) , [7.12 (s, 1er diastereoisómero) , 7.09 (s, ' diastereoisómero) , 1H] , 4.78-4.61 (m, 3H) , 3.82-3.75 (m, 1H) , 3.59-3.52 (m, 1H) , 3.40-3.31 (m, 1H) , 3.25-3.12 (m, 1H) , 2.52-2.40 (ra, 2H) , 2.30-2.12 (m, 3H) , [1.97- 1.93 (m, 1er diastereoisómero), 2.05-2.00 (m, 2° diastereoisómero), 1H] , 1.28-1.00 (m, 4H), [0.55-0.43 (m, 1er diastereoisómero) , 0.81-0.62 (m, 2o diastereoisómero), 2H] . ESI MS encontrado para C2oH29BN205 m/z [371.6 (M + 1-18) 16%, 353.6 (M + 1-2x18) 100%] Ejemplo 43: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (2-hidroxietil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono- 2- ( 2 - ( (2-hidroxietil ) (metil ) amino ) et il ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 2- (metilamino) etanol como la amina en el paso 6. XH NMR (D20, 500 MHz) d 3.81 (brt, ,7 -5.0 Hz, 2H) , 3.55-3.42 (m, 1H) , 3.36-3.13 (m, 3H), [2.84 (s, ler rotámero) , 2.83 (s, 2o rotámero) , 3 H] , 2.27 (brt, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.92-1.87 (m, 1H) , 1.81-1.75 (m, 1H) , 1.37-1.29 (m, 3H), 1.18-1.13 (m, 1H) , 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C11H25BN2O5 m/z [277.6 (M + 1) 5%, 259.6 (M -1-1-18) 25%, 241.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 257.6 (M-l-18) 100%] .
Ejemplo 44 Preparación de ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono~ 2- (2- (3, 3-difluoropirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 3, 3-difluoropirrolidina como la amina en el paso 6. LH NMR (D20, 500 MHz) d 3.95-3.85 (m, 2H) , 3.79-3.69 (m, 2H) , 3.54 (ddd, J; = 12.0 Hz, J? = 10.0 Hz, J3 = 6.0 Hz, 1H) , 3.35 (ddd, Ji = 12.0, J? = 10.0, J, = 5.0 Hz, 1H) , 2.68-2.63 (m, 2H) , 2.29-2.22 (m, 2H) , 1.79 (ddd, Ji = 15.0, J2 = 12.0, Jj = 5.0 Hz, 1H) , 1.40-1.32 (m, 3H) , 1.22-1.15 (m, 1H) , 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci2H23BF2N204 m/z [291.5 (M + 1-18) 17%, 273. o (M + 1-2x18) 100%, 307.6 (M-l) 29%, 289.5 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 45 Preparación del ácido 2- (2- (4-acetil-4- fenilpiperidin-l-il) etil) -2-amino-6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2- ( 2- ( 4 -acetil-4 -fenilpiperidin-l-il) etil) -2-amino-6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1- (4-fenilpiperidin-4-il)etanona como la amina en el paso 6. 1R NMR (D20, 500 Hz) d 7.27-7.44 (m, 5H) , 3.64-3.60 (m, 1H) , 3.56-3.52 (m, 1H) , 3.33-3.08 (m, 2H) , 3.04-2.89 (m, 2H) , 2.85-2.82 (m, 2H) , 2.29-2.25 (m, 1H) , 2.21-2.13 (m, 2H) , 2.11-2.03 (m, 1H) , [1.93 (s, 1er conformador), 1.91 (s, 2o conformador), 3 H] , 1.88-1.69 (m, 2H) , 1.37-1.25 (m, 3H) , 1.16-1.09 (m, 1H) , [0.69 (t, J = 7.0 Hz, 1er conformador), 0.67 (t, J = 7.0 Hz, 2o conformador) , 2H] . ESI MS encontrado para C2iH33BN;:0!;. m/z [387.7 (M + 1-18) 30%, 369.6 (M + 1-2 xl8) 100%].
Ejemplo 46 Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (R) -2- (trifluorometil)pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2-(2-((R)-2- ( tri fluorometil ) pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó (R) -2- ( trifluorometil ) pirrolidina como la amina en el paso 6. :H N R (D20, 500 MHz) d 4.44-4.34 (m, 1H) , 3.78-3.71 (m, 1H) , [3.54-3.47 (m, 1er diastereoisómero) , 3.69-3.65 (m, 2° diastereoisómero), 1H] , [3.37-3.32 (m, 1er diastereoisómero), 3.46-3.41 (m, 2o diastereoisómero), 1H] , 3.29-3.19 (m, 1H) , 2.44-2.35 (m, 1H) , 2.33-2.27 (m, 1H) , 2.22-2.13 (m, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H) , 1.92-1.86 (m, 1H) , 1.80-1.73 (m, 1H) , 1.35-1.29 (m, 3H) , 1.20-1.11 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . 19F NMR [-71.29 (s, 1er diastereoisómero) , -71.06 (s, diastereoisómero) , 3F] . ESI MS encontrado para C13H2(1BF3N^0.1 m/z [323.5 (M + 1-18) 10%, 305.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 321.5 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 47 Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (4-fluoropiperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono 2- (2- (4-fluoropiperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4-fluoropiperidina como la amina en el paso 6. *H NMR (D20, 500 MHz) d 5.00 (brd, J = 47 Hz, 0.7H), 4.85 id sept. J = 47 Hz 0.08H), 3.65-3.58 (m, 0.3H), 3.48-3.44 (m, 1.5H), 3.37-3.33 (m, 1H) , 3.27-3.20 (ra, 1.5H), 3.19-3.14 (m, 1H) , 3.12-3.06 (m, 0.3H), 2.34-2.26 (m, 2H) , 2.24-2.20 (m, 2H) , 2.05-1.88 (m, 3H) , 1.81 (ddd, J = 14.0, 12.0, 4.0 Hz, 1H), 1.40-1.32 (m, 3H) , 1.22-1.16 (ra, 1H) , 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . 19F NMR [-188.10— 188.05 (m, 1er conformador) ,-177.96--177.87 (m, 2o conformador) , IF] .
Ejemplo 48 Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (4-fluoro-3- (trifluorometil) bencil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono- 2- (2- ( (4-fiuoro-3- (trifluorometil) bencil) (metil ) amino) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -N-metilmetanamina como la amina en el paso 6. XH N R (D20, 500 MHz) d [7.80 (brs, 1er rotámero) , 7.79 (brs, 2o rotámero), 1H] , 7.75-7.69 (m, 1H) , 7.36 (dd, ,7- = 10.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H) , 4.32-4.23 (m, 1H) , 3.43-3.37 (m, 1H) , 3.13-3.05 (m, 1H) , 2.79 (brs, 2° rotámero), 3 H] , [2.76 (brs, 1er rotámero), 2.26 (dt, J¡ = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 2.18-2.06 (m, 1H) , 1.86-1.66 (m, 1H), 1.46-0.98 (m, 5H) , 0.69-0.57 (m, 2H) . 19F NMR-112.29 (q, J = 14.0 Hz, 1F), -60.85 (d, J = 14.0 Hz, 3 F) . ESI MS encontrado para C17H25BF,}N204 m/z [391.5 (M + 1-18) 33%, 373.6 (M + 1- 2 x 18) 100%] .
Ejemplo 49 Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2 -amino- 6-borono 2- (2- (4-metil-l, -diazepan-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el. Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-metil-l, 4-diazepan como la amina en el paso 6. 1H NMR (DzO, 500 MHz) d 3.77-3.68 (m, 2H) , 3.55-3.51 (m, 3H) , 3.47-3.41 (m, 2H) , 3.28-3.23 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H) , 2.21-2.14 (m, 1H) , 1.88-1.83 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H) , 1.37-1.27 (m, 3H) , 1.18-1.10 ( , 1H) , 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci4H3oB 304 m/z [298.5 (M + 1-18) 6%, 280.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 268.5 (M + 1-3 x 18) 5%] .
Ejemplo 50: Preparación del ácido 2-amino-6-borono (4- (2-metoxifenil)piperazin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó l-(2-metoxifenil ) piperazina como la amina en el paso 6. JH NMR (D20, 500 MHz) d 7.15 (ddd, J2 = 8.0 Hz, J2 =8.0 Hz, J3 =1.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 =1.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J2 = 8.0 Hz, J2 =8.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H) , 3.52-3.34 (m, 8H) , 2.34-2.24 (m, 2H) , 1.92-1.87 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H) , 1.49-1.44 (m, 2H) , 1.37-1.29 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H). ESI MS encontrado para C19H32B 305 m/z [376.6 (M + 1-18) 10%, 358.7 (M + 1- 2 18) 100%] .
Ejemplo 51: Preparación del ácido 2-amino-2- (2- (bis (2- aminoetil) amino) etil) -6-boronohexanoico tetraclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (2- (bis (2-aminoetil) amino) etil) -ß-boronohexanoico tetraclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 2 , 2 ' -azandiilbis (etan-2 , 1-diil ) dicarbamato de ter-butilo como la amina en el paso 6. El compuesto final se aisló como sal de tetraclorhidratado y monohidrato. l NMR (D20, 500 MHz) 5 3.15-3.12 (m, 4H) , 3.00-2.92 (m, 5H) , 2.77 (ddd, Jj = 14.0 Hz, J2 = 7.0 Hz, J3 = 6.0 Hz, 1H) , 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.86 (ddd, J2 - 18.0 Hz, J2 = 14.0 Hz, J3 = 4.0 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 18.0 Hz, J2 = 14.0 Hz, J3 = 4.0 Hz, 1H), 1.37-1.32 (m, 3H) , 1.17-1.09 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ES I MS encontrado para Ci2H29B 40á m/z [287.6 (M + 1-18) 5%, 269.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 303.6 ( -l) 28%, 285.6 (M-1- 18) 100%] .
Ejemplo 52: Preparación del ácido 1- (3-amino-7-borono-3- carboxiheptil) piperidin-2-carboxilico diclorhidratado preparó monohidrato del ácido 1- ( 3-amino-borono-3-carboxiheptil ) piperidin-2-carboxilico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó piperidin-2-carboxilato como la amina en el paso 6. 1ñ NMR (D20, 500 MHz) d 3.98-3.83 (m, 1er conformador), 1H) , 3.64 (brd, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.44 (dt, J1 = 13.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 2o conformador), 3.32-3.25 (m, 2H) , 3.10 (dt, Ji = 13.0 Hz, J2 = 5.0 Hz, 2o conformador), 1H] , [3.03-2.96 (m, 1er conformador), 2.42-2.36 (m, 1H) , 2.35-2.30 (m, 1H), 2.24 (brd, J = 14.0 Hz, 1H) , 1.94-1.88 (m, 2H) , 1.84-1.81 (m, 2H) , 1.78-1.72 (m, 1H) , 1.70-1.64 (ra, 1H) , 1.55-1.50 (m, 1H) , 1.38-1.32 (m, 3H) , 1.21-1.16 (m, 1H) , 0.72 (t; J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci2H29BN40,j m/z [317.5 (M + Na+-2 x 18) 11%, 313.6 (M + 1-18) 17%, 295.6 (M + 1-2 x 18) 100%, 329.5 (M-l) 6%, 311.6 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 53: Preparación del ácido 1- (3-amino-7-borono-3- carboxiheptil) piperidin-2-carboxilico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 1- ( 3-amino-7 -borono-3-carboxihepti1 ) piperidin-2-carboxilico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó (R) -piperidin-3-carboxilato como la amina en el paso 6. 1H NMR (D20, 500 MHz) d (dos diastereoisómeros + dos conformadores) 3.78 (brt, J ~ 12.0 Hz, 0.35H), 3.73 (brt, J = 12.0 Hz, 0.65H), 3.54 (brt, J = 14.0 Hz, 0.65H), 3.43 (brt, J = 14.0 Hz, 0.35H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H) , 3.11-3.08 (m, 1H) , 3.05-2.80 (m, 2H) , 2.40-2.19 (m, 2H) , 2.17-2.11 (m, 1H) , 2.02 (brd, J = 15.0 Hz, 0.65H), 1.94-1.67 (m, 3.70H), 1.55 (ddd, Jj = 16.0 Hz, J2 = 13.0 Hz, J3 = 4.0 Hz, 0.65H), 1.39-1.33 (ra, 3H) , 1.22-1.15 (m, 1H) , 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C12H29B 40., /z [317.4 ( + Na+-2 x 18) 5í, 313.6 (M + 1-18) 10%, 295.6 (M + 1-2 x 18) 100%, 311.6 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 54: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (S) -2- (dimetilcarbamoil) pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -2- (dimetilcarbamoil) pirrolidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó (S) -N, N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida como la amina en el paso 6. ESI MS encontrado para C13H26B 3O5 m/z [298.5 (M + 1-18) 15%, 280.5 (M + 1-2 x 18) 55%, 235.5 (M + 1-2 x 18-45) 100%].
Ejemplo 55: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (isopropilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (isopropilamino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó isopropilamina como la amina en el paso 6. lH NMI (D20, 500 MHz) d 3.26 (septeto, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.10-3.0. (m, 1H) , 2.84-2.80 (m, 1H) , 2.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.80· 1.71 (m, 2H) , 1.34-1.27 (m, 3H) , 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . 1.11- 1.07, (m, 1H) , 0.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI M: encontrado para C11H25B 2O4 m/z [261.6 (M + 1) 3%, 243.5 (M +1-18) 30%, 225.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 207.5 (M + 1-3 x 18) 62¾ 501.9 (2 M-l-18) 13%, 259.6 (M-l) 23%, 241.5 (M-l-18) 100%] .
Ejemplo 56: Preparación del ácido (3S) -1- (3-amino-7 borono-3-carboxiheptil) piperidin-3-carboxilico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido ( 3S) -1- (3-amino borono-3-carbox.iheptil) piperidin-3-carboxilico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en Ejemplo 16, excepto que se utilizó piperidin-3-carboxilato (S)-etil como la amina en el paso 6. ? NMR (D20, 500 MHz (dos diastereoisómeros + dos conformadores) 3.79 (brt, t 12.0 Hz, 0.35H), 3.74 (brt, J = 12.0 Hz, 0.65H), 3.55 (brt, J = 12.0 Hz, 0.65H), 3.44 (brt, J = 12.0 Hz, 0.35H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H) , 3.13-2.95 (m, 2H) , 2.92-2.81 (m, 1H) , 2.42-2.11 (m, 3H) , 2.03 (brd, J = 14.0 Hz, 0.65H), 1.94-1.70 (m, 3.80H), 1.57 (dq, J = 13.0, 4.0 Hz, 0.65H), 1.40-1.32 (m, 3H) , 1.24-1.15 (m, 1H) , 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H). ESI MS encontrado para Ci4H27BN206 m/z [313.6 (M + 1-18) 10 ¾ , 295.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 277.5 (M+l-3 x 18) 15%].
Ejemplo 57: Preparación del ácido 1- (3-amino-7-borono-3- carboxihe til) -4- metilpiperidin-4-carboxílico Se preparó monohidrato del ácido (2- (2- ( 4-acetil-4-metilpiperidin-l-il) etil) -2-amino-6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1- ( 4-metilpiperidiri-4-iUetanona como la amina en el paso 6. XH NMR (D20, 500 Hz) d (dos conformadores en proporción 3/1) 3.48-3.40 (m, 2H), 3.34-3.21 (m, 1H) , 3.15-3.11 (m, 0.5H), 3.08-3.02 (ra, 1H) , 2.96-2.87 (m, 1.5H), 2.28 (d, J = 14.0 Hz, 1.5H), 2.23-2.19 (m, 2H) , 2.06-2.01 (m, 0.5H), 1.88-1.82 (m, 1.5H), 1.77-1 .71 (m, 1H), 1.61 (t, J = 14.0 Hz, 1.5H), 1.34-1.27 (m, 3H) , [1.25 (s, 1er conformador), 1.18 (s, 2o conformador), 3 H], 1.16-1.10 (m, 1H) , 0.69 (t, J - 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C15H29BN2O6 m/z [327.6 (M + 1-18) 13%, 309.6 (M + 1-2 x 18) 100%, 291.6 (M + 1-3 x 18) 10%, 325.6 (M-l-1 8) 100%, 307.6 (M-l- 2 x 1 8) 37%].
Ejemplo 58: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-ilamino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 2, 3-dihidro-lH-inden-2-amina como la amina en el paso 6. XH NMR (D20, 500 MHz) o 7.26-7.24 (m, 2H) , 7.21-7.19 (m, 2H) , 4.09-4.04 (m, 1H) , 3.35 (dd, Ji = 17.0 Hz, J2 = 7.0 Hz, 2H) , 3.31-3.25 (m, 1H) , 3.12-3.07 (m, 1H), 3.04 (dd, Jx = 17.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H) , 2.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H) , 1.79-1.73 (m, 1K) , 1.38-1.27 (m, 3H) , 1.20-1.11 (m, 1H) , 0.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C13H26B FN2O m/z [317.5 (M + 1-18} 28%, 299.6 (M + 1-2x18) 100%, 281.5 (M + 1-3 x 18) 31%, 333.5 (M-l) 28%, 315.5 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 59: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (3-hidroxiazetidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( 3-hidroxiazetidin-l-il ) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó azetidin-3-ol como la amina en el paso 6. lR NMR (D20, 500 MHz) d 4.65-4.60 (m, 1H) , 4.50-4.46 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H) , 4.10-4.08 (m, 1H) , 3.86-3.82 (m, 1H) , 3.48-3.37 (m, 1H) , 3.30-3.19 (m, 1H) , 2.09-2.04 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.73 (m, 1H) , 1.35-1.28 (m, 3H), 1.19-1.10 (m, 1H), 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI M3 encontrado para CiiH23B 205 m/z [275.5 (M + 1) 5%, 257.5 (M + 1-18) 11%, 239.4 (M + 1-2 x 18) 100%, 273.5 (M-l) 10%, 255.5 (M-l-18) 100%] .
Ejemplo 60: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1-butilciclopropilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2- ( 1 -butilciclopropilamino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó l-butilciclopropanamina como la amina en el paso 6 y dihidrato. 1H NMR (D20, 500 MHz) d 3.33-3.27 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.91- 1.86 (m, 1H) , 1.79-1.73 (m, 1H) , 1.66-1.56 (m, 2H) , 1.36-1.30 (m, 3H), 1.26 (brs, 4H), 1.17-1.11 (m, 1H) , 0.89 (s, 2H) , 0.79-0 .77 (m, 5H) , 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci5H3iBN204 /z [297.6 (M + 1-18) 22%, 279.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 261.6 (M + 1-3 x 18) 17%, 313.6 (M-l) 19%, 295.6 ( -l-18) 100%] . Análisis calculado para C15H3ÍBN2O x 2 HC1 x 2 H-0: C, 42.57; H, 8.81; N, 6.62. Encontrado C, 41.19; H, 8.24; N, 6.57.
Ejemplo 61: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (4-metoxibencil) ciclopropilamino) etil) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( 1- ( 4 -metoxifenil ) ciclopropilamino ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1- ( 4-metoxifenil ) ciclopropanamina como la amina en el paso 6 y dihidrato. LH NMR (D20, 500 MHz) ó 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H) , 3.29-3.249 (m, 1H) , 3.11-3.05 (m, 1H) , 2.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.93 (d 'J = 16.0 Hz, 1H) , 2.07-2.00 (m, 2H) , 1.78-1.73 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H) , 1.34-1.29 (m, 2H) , 1.27-1.21 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 1H) , 1.00 (s, 2H) , 0.94 (s, 2H) , 0.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C19 H31BN2O5 m/z [361.6 (M + 1-18) 16%, 343.6 (M + 1-2 x 18) 100%, 325.5 (M + 1-3 x 18) 16%, 377.7 (M-l) 17%, 359.6 (M-l-18) 100%] . Análisis calculado para C19H31 BN2O5 x 2 HC1 x 2 ¾0: C, 46.84; H, 7.65; N, 5.75. Encontrado C, 46.94; H, 7.58; N, 5.95.
Ejemplo 62: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2 (4 , 5-dihidrotien [2 , 3-c]piridin-6 (7H) -il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( , 5-dihidrotien [2 , 3-c] piridin-6 ( 7H) -il ) eti 1 ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4,5,6,7-tetrahidrotien [2 , 3-c] piridina como la amina en el paso 6. ? NMR (D20, 500 MHz) d 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.86 (d, J ¦= 5.0 Hz, 1H) , [4.64 (d, J = 14.0 Hz), 4.34 (d, J = 14.0 Hz), 2 H, sistema AB , 3.77-3.73 (m, 1H) , 3.55-3.37 (m, 2H) , 3.34-3.26 (m, 1H), 2.99 (brs, 2H) , 2.35-2.30 (m, 2H) , 1.88-.93 (m, 1H) , 1.76-1.82 (m, 1H) , 1.29-1.39 (m, 3H) , 1.12-1.19 (ra, 1H) , 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI S encontrado para Ci5H25B 20.,S m/z [341.5 (M + 1) 1%, 323.5 (M + 1-18) 12%, 305.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 661.9 (2 M-l-18) 4%, (339.5 (M-l) 34%, 321.5 ( -l-18) 100%].
Ejemplo 63: Preparación de ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (3- (3 , 4-difluorofenil) propilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono~ 2- (2- (3- (3, -difluorofenil) propilamino ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 3- (3, -difluorofenil ) propan-l-amina como la amina en el paso 6. ln NMR (D20, 500 MHz) 5 7.13-7.00 (m, 2H) , 6.95-6.89 (m, 1H) , 3.20-3.05 (m, 1H) , 3.01-2.91 (m, 3H) , 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.96-1.73 (m, 4H) , 1.36-1.25 (m, 3H), 1.22-1.06 (m, 1H) , 0.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . !?F NMR-142.00 (d, J = 22.0 Hz, 1F),-138.58 (d, J = 22.0 Hz, 1F) . ESI S encontrado para Ci7H27BF2N204 m/z [355.6 (M + 1-18) 20¾, 337.6 (M + 1-2 x 18) 90%, 319.5 (M + 1-3 x 1 8) 100%, 371.6 (M-l) 20%, 353.6 (M-l-1 8) 100%].
Ejemplo 64: Preparación del ácido 2-amino-6-borono (3- (2-cloro-5- (trifluorometil) fenil) propilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (3- (2-cloro-5 (trifluorometil) fenil) propilamino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 3- (2-cloro-5-(trifluorometil) fenil) propan-l-amina como la amina en el paso 6. XH NMR (D20, 500 MHz) d 7.56 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.19-3.13 (m, 1H) , 3.01 (t, = 8.0 Hz, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H) , 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.91 (tt, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H) , 1.87-1.81 (m, 1H) , 1.75-1.69 (m, 1H) , 1.33-1.25 (m, 3H) , 1.15-1.08 (m, 1H), 0.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . 19F MR-61.66 (sp 3 F) . ESI MS encontrado para Cis^vBCIFs^O^ m/z [421.6/423.6 (M + 1-18) 38%, 403.6/405.6 (M + 1-2 x 18) 75%, 367.6 (M + 1-2 x 18-Cr) 100%, 437.6/439.7 (M-l) 30%, 419.6/421.6 (M-l-18) 100%, 383.6 (M-1-18-CI") 30%] .
Ejemplo 65: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (3- (3-metoxifenil)propilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2- ( 3- ( 3-metoxifenil ) propilamino ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 3- ( 3-metoxifenil ) propan-1-amina como la amina en el paso 6. 1H NMR (D20, 500 MHz) 7.16-7.13 (m, 1H) , 6.75-6.71 (m, 3H) , 3.64 (s, 3H) , 3.11-3.04 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 3H) , 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 3H) , 1.68-1.60 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 3H) , 1.10-1.00 (m, 1H) , 0.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI S encontrado para C18H31 BN2O5 m/z [389.7 (M + Na') 5%, 331.6 (M + 1-2 x 18) 70%, 313.6 (M + 1-3 x 18) 100%].
Ejemplo 66: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (3- (2 , 4-diclorofenil)propilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (3- (2, 4-diclorofenil ) propilamino) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 3- (2, 4-diclorofenil)propan-l-amina como la amina en el paso 6. XH NMR (D20, 500 MHz) d 7.24 (m, 1H) , 7.06 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H) , 2.95-2.89 (m, 3H) , 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.84-1.74 (m, 3H) , 1.70-1.65 (m, 1H) , 1.25-1.15 (m, 3H) , 1.10-1.00 (m, 1H) , 0.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . 13C NMR (D20) 5 23.24, 25.07, 25.10, 29.00, 31.30, 35.05, 42.84, 47.52, 62.48, 125.78, 127.14, 128.84, 131.25, 132.65, 133.84, 136.37, 172.94. ESI MS encontrado para Ci7H27BCl2N204 m/z [387.5 (M + 1-18) 20%, 369.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 385.5 ( -l-18) 100%]. Análisis calculado para C17H27BCI2 2O4: C, 42.67; H, 6.06); N, 5.85). Encontrado: C, 42.53; H, 6.00; N, 5.68.
Ejemplo 67: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (ter- butilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó raonohidrato del ácido 2-amino- 6-borono-2- (2- (ter-butilamino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó ter-butilamina como la amina en el paso 6. IH NMR (D20, 500 MHz) d 3.11-3.05 (m, 1H) , 2.89-2.83 (m, 1H) , 2.13-2.06 (m, 2H) , 1.86-1.81 (m, 1H) , 1.75-1.69 (m, 1H) , 1.28-1.22 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.09-1.02 (m, 1H) , 0.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C 12H27 B 2O4 m/z [239.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 255.5 (M-l-18) 90%].
Ejemplo 68: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (ciclopropilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono~ 2- (2- (ciclopropilamino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que s utilizó ciclopropanamina como la amina en el paso 6. LH NMR (D20, 500 MHz) 5 3.32-3.25 (m, 1H) , 3.14-3.10 (m, 1H) , 2.69-2.63 (m, 1H) , 2.25-2.16 (m, 2H) , 1.90-1.86 (m, 1H) , 1.80-1.75 (m, 1H) , 1.39-1.24 (m, 3H) , 1.15-1.08 (m, 1H) , 0.81-0.76 (rn, 4H) , 0.75-0.68 (m, 2H) . ESI MS encontrado para Ci1H23BN0,1 m/z [223.4 (M + 1-2 x 18) 30%, 205.4 (M + 1-3 x 18), 60%, 239.5 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 69: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- metoxibencilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( 4-metoxibencilamino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó (4-metoxifenil)metanamina como la amina en el paso 6. H NMR (D20, 500 MHz) d 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H) , 3.02-2.96 (m, 1H) , 2.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H) , 1.72-1.67 (rn, 1H) , 1.30-1.18 (m, 3H) , 1.10-1.02 (m, 1H) , 0.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para 016?27??205 m/z [319.6 (M-l-13) 100%, 321.5 (M + 1-18) 60%, 303.6 (M + 1-2 x 18) 100%].
Ejemplo 70: Preparación del ácido 2-amino-2- (2- (bencilamino) etil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-2- (2- (bencilamino) etil ) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó bencilamina como la amina en el paso 6. lH NMR (D¿0, 500 MHz) d 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.36-7.32 (m, 4H) , 4.13 (s, 2H) , 3.23-3.17 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H) , 2.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H) , 1.74-1.69 (m, 1H) , 1.30-1.18 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 1H) , 0.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C15H25BN2O m/z [273.5 (M + 1-2 x 18) 80%, 255.6 (M + 1-3 x 18) 100%] .
Ejemplo 71: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) etil) hexanoico triclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (2-( dimet ilamino) et il ) (metil ) amino) etil ) hexanoico triclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó NI , NI , N2-trimeti letan-1 , 2 -diamina como la amina en el paso 6. El compuesto final se aisló como la sal triclorhidratada y monohidrato. iH NMR (D¿0, 500 ???) d 3.58-3.52. (m, 4H) , 3.45-3.39 (m, 1H) , 3.27-3.22 (m, 1H) , 2.89 (s, 9H) , 2.33-2.23 (m, 2H) , 1.92-1.86 (m, 1H) , 1.81-1.75 (m, 1H) , 1.35-1.29 (m, 3H) , 1.18-1.13 (m, 1H) , 0.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C13H 0BN3O /z [268.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 286.6 (M + 1-18) 7%].
Ejemplo 72: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (ciclopentilamino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono- 2- (2- (ciclopentilamino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó ciclopentanamina como la amina en el paso 6. 1H NMR (D20, 500 Hz) d 3.55-3 .43 (m, 1H) , 3.20-3.13 (m, 1H) , 3.03-2.92 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H) , 2.01-1.92 (m, 2H) , 1.90-1.82 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H) , 1.67-1.57 (m, 2H) , 1.55-1.45 (m, 4H), 1.36-1.25 (m, 3H) , 1.18-1.08 (m, 1H) , 0.60-0.71 (m, 2H). ESI MS encontrado para C13H27B 2O4 /z [251.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 233.5 (M + 1-3 x 18) 70%].
Ejemplo 73: Preparación del ácido 2-amino-2- (2- ( (2- aminoetil) (bencil) amino) etil) -6-boronohexanoico triclorhidratado (73) Se preparó ácido 2-amino-2- (2- ( (2-aminoetil) (bencil) amino) etil) -6-boronohexanoico triclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 2-(bencilamino) etilcarbamato de ter-butilo como la amina en el paso 6. El compuesto final se aisló como la sal de triclorhidratado y monohidrato. 1H NMR (D20, 500 Hz) d 7.50-7.43 (m, 5H), [4.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 4.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), sistema AB] , 3.56-3.50 (m, 1H) , 3.46-3.37 (m, 4H) , 3.24-3.19 (m, 1H) , 2.31 (dt, Jl = 16.0 Hz, J? = 8.0 Hz, 1H) , 2.08-1.99 (m, 1H) , 1.39-1.22 (m, 2H) , 1.14-1.04 (m, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H) , 0.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H) . ESI M3 encontrado para C17H30BN3O4 m/z [316.5 (M + 1-2 x 18) 100';, 298.6 (M + 1-3 x 18) 20%, 332.6 (M-l-18) 100%] .
Ejemplo 74: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (4-isopropoxibencil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (4-isopropoxibencil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1- (4-isopropoxifenil) -N-metilmetanamina como la amina en el paso 6. 1H NMR (DO, 500 MHz) d [7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2o rotámero) , 2 H, 7.34 (d, J -9.0 Hz, 1er rotámero)], 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.67-4.61 (m, 1H), [4.30 (d, J = 13.0 Hz, 1er rotámero), 4.28 (d, J -13.0 Hz, 2o rotámero), 1 H] , [4.16 (d, J = 13.0 Hz, G conformador), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 2o conformador), 1 H] , 3.24-3.14 (m, 1H) , [3.05-3.11 (m, 2o rotámero), 2.96-3.01 (m, 1er rotámero), 1 H] , [2.78 (s, 1er rotámero), 2.73 (s, 2l rotámero), 3 H] , 2.31-2.21 (m, 1H) , [2.15-2.09 (m, 2" rotámero), 2.04-1.96 (m, 1er rotámero), 1H] , 1.32-1.27 (m, 2H) , 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.20-1.06 (m, 3H), .1.01-0.93 (m, 1H), [0.66 (t, J = 8.0 Hz, 1er rotámero), 0.58 (t, J = 8.0 Hz, 2o rotámero) , 2 H] . ESI MS encontrado para C19H33BN2O;, m/z [363.6 (M + 1-18) 70%, 345.5 (M + 1-2 x 18) 100%] .
Ejemplo 75: Preparación del ácido 2-amino-2- (2- (azetidin- l-il)etil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-2- (2- (azetidín-l-il) etil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto azetidina que se utilizó como la amina en el paso 6. 1H MR (D20, 500 MHz) 5 4.24-4.15 (m, 2H) , 4.05-3.93 (m, 2H) , 3.39-3.32 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H) , 2.54-2.41 (m, 1H) , 2.39-2.29 (m, 1H) , 2.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.88-1.80 (m, 1H) , 1.77-1.67 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 3H) , 1.19-1.08 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C11H23BN2O4 m/z [241.5 (M + 1-18) 7%, 223.4 (M + 1-2 x 18) 100%].
Ejemplo 76: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4-fenilpiperazin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono- 2- (2- (4-fenilpiperazin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado d una forma análoga' a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto qu se utilizó 1-fenilpiperazina como la amina en el paso 6. 1 NMR (D20, 500 MHz) d 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.04 (d, ,7 8.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.44-3.20 (m, 8H) 3.13-3.03 (m, 2H) , 2.25-2.12 (m, 2H) , 1.88-1.79 (m, 1H) 1.77-1.66 (m, 1H) , 1.39-1.27 (m, 3H) , 1.19-1.11 (m, 1H) , 0.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C 1SH30B 3O4 m/z [344.5 (M-l-18) 100%, 328.6 (M + 1-2 x 18) 100%].
Ejemplo 77: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- (2-metoxietil) piperazin-l-il) etil) hexanoico triclor idratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2- ( 4- (2-metoxietil ) piperazin-l-il ) etil) hexanoico triclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1- (2-metoxietil) piperazina como la amina en el paso 6. ESI MS encontrado para Cis^B jC m/z [310.6 (M +1-2 x 18) 89%, 328.6 (M + 1-18) 3%, 326.6 (M-1-18) 13%].
Ejemplo 78: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (2-hidroxi-2-feniletil) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó monohidrato del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( ( 2-hidroxi-2-fenilet.il) (metil) amino) etil) hexanoico diclorhidratado de' una -forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 2- (metí lamino) -1-feniletanol como la amina en el paso 6. ESI MS encontrado para CnH29B 205 m/z [317.5, (M + 1-2 x 18) 20%, 299.5 (M + 1-3 x 18) 100%] .
Ejemplo 79: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-l-ilmetil) hexanoico Paso 1: 2- (benciloxicarbonilamino) -2- (but-3-enil) malonato de dietilo Una suspensión de hidruro de sodio (510 mmol, 60% de suspensión) en dimetilformamida (30 mL) se trató con carbobenciloxi de dietilo protector de aminomalonato (6.0 g, 19.4 mmol) en dimetilformamida (30 mL) at 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó bromobuteno (2.89 g, 21.43 mmol, 1.92 mL) y la solución resultante se calentó a 90°C y se agitó 4 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 100 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 100 mL) . Después se evaporó la capa orgánica hasta secarse el residuo resultante se purificó mediante combinación instantánea (columna de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo al 15-50% en heptanos) parea proporcionar 2-(benciloxicarbonilamino) -2- (but-3-enil) malonato de dietilo. (4.8g, 67%). XH NMR (CDC13) d 7.36 (m, 5H) , 7.26-6.93 (m, 1H) , 6.20 (bs, 1H) , 5.75 (m, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 5.04-4.04 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 2.43 (m, 2H) , 1.96-1.93 (m, 2H) , 1.27-1.21 ( , 6 H) . MS encontrado para Ci9H25N06 ra/ z [364 (M + 1)].
Paso 2: Ácido 2- (benciloxicarbonilamino) -2- (etoxicarbonil) hex-5-enoico Una solución de 2- (benciloxicarbonilamino ) -2- (bu t - 3-enil ) malonato de dietilo (4.8 g, 13.23 mmol) en etanol (45 mL) se enfrió a -30°C y se trató con una solución acuosa de hidróxido de potasio (1.55 g, 27.76 mmol en 15 mL de agua). Después la adición se completó, la solución se calentó a 0°C durante 30 minutos seguido mediante temperatura ambiente durante 1 h. Con la reacción completa, la mezcla se acidificó con AcGH (1.8 g) y se extrajo con acetato de etilo (1 ;·; 50 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 3 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 50 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el ácido 2- (benciloxicarbonilamino) -2- (etoxicarbonil) hex-5-enoico (3.0g, 68%). JH N R (CDC13) 10.00 ¡bs, 1H), 7.37 (m, 5H) , 7.26-6.93 (m, 1H) , 6.21 (bs 1H) , 5.76 (m, 1H) , 5.94-5.22 (m, 4H) , 4.27 (m, 2H) 2.43 (m 2H), 1.96-1.93 (m, 2H) , 1.27-1.21 (m, 3 H) . MS encontrad para C17H2iN06 m/z [336 (M + 1)].
Paso 3: 2- (benciloxicarbonilamino) -2- (hidroximetil) hex-5- enoa to Una solución de ácido 2- (benciloxicarbonilamino) -2 - (etoxicarbonil) hex-5-enoico (1.54g, 4.6 mmol) y trietilamina (557 mg, 5.52 mmol, 0.76 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a -30°C y se trató con cloroformiato de etilo (522 mg, 4.82 mmol, 0.46 mL) y se agitó durante 30 minutos. Se agrego una solución de borohidruro de sodio (175 mg, 4.6 mmol) e i agua (2 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una. vez la reacción se completó, se agregó ácido clorhídrico 3 N ( 1 mL) y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con agua (1 x 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron utilizando un sistema combiflash (columna de gel de sílice 2 x 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 10- 50% en heptano) proporcionando el 2- (benciloxicarbonilamino) - 2- (hidroximetil) hex-5-enoato de etilo (700mg, 48%) . 1H N P (CDC13) d 7.29 (m, 5H), 5.82 (bs, 1H) , 5.68-5.62 (m, 1H) , 5.03 (s, 1H), 4.94-4.86 (m, 2H) , 4.17 (m, 2H) 3.76 (dd, J = 11.4 Hz, 1H), 1.97 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.21 (t Hz, 3 H) . MS encontrado para C17H23NO5 m/z [322 (M + Paso 4: 4- (but-3-enil) -2,2~dimetíloxazolidin-3, 4- dicarboxilato de 3-bencil-4-etilo Una solución de 2- (benciloxicarbonilamino) -2- (hidroximetil) hex-5-enoato de etilo 4 (820 mg, 2.55 mmol) en tolueno (10 mL) se trató con 2 , 2-dimetoxipropano (2 rnL) y ácido 4 -toluensulfónico (100 mg) . La mezcla se calentó baj reflujo durante 1 h, se enfrió, se concentró y se purific utilizando un sistema combiflash (12 g de columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5-50% en heptano) proporcionó el 4- (but-3-enil) -2, 2-dimetiloxazolidin-3, -dicarboxilato de 3-bencil-4-etilo (530 mg, 57%) . lH NMR (CDCI3) d 7.36 (m, 5H), 5.75 (m, 1H) , 4.51 (m, 4H), 4.06 (m, 4 H) 2.08 (m, 4H) , 1.65 (2 s, 6H) , 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) . MS encontrado para C20H2 NO5 m/z [332 (M + 1)].
Paso 5: 2,2-dimetil-4- (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3,2- dioxaborolan-2-il) butil) oxazolidin-3 , 4-dicarboxilato de 3- bencil 4-etilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución del dímero cloro ( 1 , 5-ciclooctadien ) iridio (I) (15 mg, 0.022 mmol) y 1 , 2-bis (difenil-fosfin) etano (18 mg, 0.044 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con pinacol borano (225 mg, 1.76 mmol, 0.26 mL) y se agitó durante 15 minutos. A esta mezcla se agregó una solución de 4-(but-3- enil) -2, 2-dimetiloxazolidin-3, 4-dicarboxilato de 3-bencil 4- etilo (530 mg, 1.47 mmol) en diclorometano (5 mL) . Después de agitar durante 19 h a temperatura ambiente la solución se concentró y se purificó utilizando un sistema combiflash. (columna de 24 g, eluyendo con 5-50% (acetato de etilo en heptanos) proporcionó el 2, 2-dimetil-4- ( 4- (4, 4 , 5, 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) oxazolidin-3, 4- dicarboxilato de 3-bencil 4-etilo (470 mg, 65%). ? NMR (CDC13) d: 7.22 (m, 5H) , 5.01 (m, 2H) , 3.91 (m, 4H) , 2.20- 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 1H) , 1.51 (2s, 6H) , 1.29 (m, 4H) , 1.1G (s, 12H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.69 (t, 2H) . MS encontrado para C26H40BNO7 /z [490 (M + 1), 522 (M + Na)].
Paso 6: 2- (benciloxicarbonilamino) -2- (hidroximetil) -6- (4,4,5, 5-tetrameti1-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato etilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de 2 , 2-dimetil-4- ( - ( , 4 , 5 , 5-tetramet il-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) butil) oxazolidin-3, 4-dicarboxilato de 3-bencil 4-etilo (350 mg, 0.72 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió a -40°C y se trató cuidadosamente con sulfonato de trimetilsililtrifluorometano (1.09 g, 4.29 mmol, 0.94 mL) . Después de agitar durante 30 minutos la solución se calentó a 0°C y se agitó durante 2 h adicionales, se concentró y se purificó utilizando un sistema combiflash (12 g de columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20-100% en heptano) proporcionó 2- (benciloxicarbonilamino) -2- (hidroximetil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2 -il) hexanoato de etilo (180 mg, 56%). 1HNM (CDC13) d 7.38-7.31 (m, 5H), 5.81 (bs, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.25-4.23 (m, 3H) , 3.84 (d, 1H), 2.84 (m, 1H) , 1.76-1.68 (m, 1H) , 1.41-1.35 (m, 2H) , 1.28 (t, 3H) , 1.23 (s, 12H) , 1.11-1.03 (m, 1H) , 1.29 (m, 4H) , 0.75 (t, 2H) . MS encontrado para C23H36BN07 m/z[450 (M + 1)].
Paso 7: 2- (benciloxicarbonilamino) -2-formil-6- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3,2- dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de cloruro de oxalilo (1.56 g, 12.4 mmol, 0.93 mL) en diclorometano (15 mL) se enfrió a -78 °C y se trató con sulfóxido de dimetilo (1.94 g, 1.8 mL, 24.84 mmol) y se agitó durante 10 minutos. A esta mezcla de 2-(benciloxicarbonilamino) -2- (hidroximetil) -6-(4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (2.79 g, 6.21 mmol) en diclorometano anhídridos (15 mL) se agregó y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivo mediante adición de trietilamina (3.76 g, 5.2 mL, 37.26 mmol) a -78 °C y calentando lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 mL) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 25 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (25 L) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo resultante se purificó utilizando un sistema combiflash (columna 40 g , se eluyó con acetato de etilo al 20-40% en heptano) proporcionó el 2-(benciloxicarbonilamino) -2-formil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo (2.4 g, 86%). lH NMR (CDC13) d: 9.49 (s, 1H) , 7.28 (m, 5H) , 5.85 (bs, 1H) , 5.03 (s, 2H), 4.17, 2.17-2.09 (m, 2H) , 1.38-1.28 (m, 4H) , 1.25-1.20 (m, 5H) , 1.19 (s, 12H) , 0.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H) .
MS encontrado para C23H34BN07 /z [471 (M + Na)].
Paso 8: 2- (benciloxicarbonilamino) -2- (piperidin-1 -ilmetll) - 6- (4 ,4 , 5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoa to de etilo Una solución de 2- (benciloxicarbonilamino ) formil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)hexanoato de etilo (0.503 g, 1.13 mmol) , piperidina (0 mL, 4 mmol) y ácido acético (0.23 mL, 4 mmol) en 1 dicloroetano (20 mL) se agitó durante 15 minutos luego trató con de triacetoxiborohidruro de sodio (0.85 g, 4 mmol). Después de agitar durante 2 h a 65°C la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó utilizando un sistema combiflash (12 g columna de gel de sílice, acetato de etilo al 10-100% en heptano) proporcionó el 2- (benciloxicarbonilamino) -2- (piperidin-1-ilmetil ) -6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)hexanoato de etilo (300 mg, 52%). lH NMR (CDC13) d: 7.3o (m, 5H), 6.05 (bs, 1H) , 5.14 (d, 1H) , 5.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.19 (ra, 2H) , 3.06 (d, J = 13.8 Hz, 1 H, ) , 2.59 (d , J = 13.8 Hz, 1H) , 2.34 (m, 4H) , 2.15 (m, 1H) , 1.78-1.70 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 12H) , 1.22 (s, 12H) , 1.02 (m, 1H) , 0.73 (t, J =-7.8 Hz, 2H) . MS encontrado para C28H45BN207 m/z [517 (M + 1)].
Paso 9: Ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-1- ilmetil) hexanoico diclorhidratado Una solución de 2- (benciloxicarbonilamino) -2-(piperidin-l-ilmetil) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (0.26 g, 0.51 mmol) en HC1 6 N (20 mL) se calentó a un reflujo lentamente durante 43 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se lavó con diclorometano (5 x 15 mL) y se concentró (capa acuosa) . El residuo resultante se disolvió en agua (3 mL) y se hizo pasar a través resina de intercambio catiónico Dowex 50-200 se eluyó con 2 N amoniaco (4 g de resina se cargó en una columna, se lavó sucesivamente con agua, HC1 1 N, agua a pH neutro, solución de amoniaco 2 N y agua a pH neutro) . Las fracciones que contuvieron el producto se concentraron, diluido con un mínimo de agua, se acidificaron con HC1 6 N, se congelaron y se liofilizaron para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-l-ilmetil) hexanoico diclorhidratado. (60 mg, 43%). XH NMR (D20) d 3.64-3.53 (m, 1H) , 3.34 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.05-3.03 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 5H) , 1.53-1.46 (m, 3H) , 1.31-1.30 (m, 3H) , 1.09-1.07 (m, 1H) , 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H) . MS encontrado para C12H25B 204 m/z [254 (M-18 + 1)].
Ejemplo 80: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- metxlpiperazin-1-il) metil) hexanoico triclorhidratado Se preparo ácido 2-amino-6-borono-2- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 79, excepto que se utilizó 1-metilpiperazina como la amina en el paso 8. El compuesto final se aisló como la sal triclorhidratada . lHNMR (D20) d 2.93 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 2.64 (bs 1H) , 2.50 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H) , 1.77-1.65 (m, 1H) , 1.50-1.43 (ni, 1H), 1.33-1.30 (m, 3H), 1.15-1.05 {m, 1H) , 0.69 (t, J = 8.2 Hz, 2H) . MS encontrado para Ci2H26BN304 m/z [270 (M-18 + 1)].
Ejemplo 81: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (morfolinome il) hexanoico diclorhidratado Se preparó 2-amino-6-borono-2- (morfolinometil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 79, excepto que se utilizó morfolina como la amina en el paso 8. El compuesto final se aisló como la sal diclorhidratada . 1H NMR (D-O) d 3.65 (m, 4H), 2.95 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 2.62-2.56 (m, 2H) , 2.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H) , 1.80-1.70 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1 H ), 1.34-1.32 (m, 3H) , 1.16-1.12 (mr 1H) , 0.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H) . MS encontrado para Ci2H:3BN=Or. m/z[251.1 (M-18 + 1) ] .
Ejemplo 82: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (hidroximetil) hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (hidroximetil ) hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 79, excepto en el paso 8 que se utilizó borohidruro de sodio en lugar de triacetoxiborohidruro de sodio y no se utilizó amina. El compuesto final se aisló como la sal clorhidratada . 'HNMR (D20) d 3.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.55 (d, J - 12.0 Hz, 1H) , 1.73-1.52 (m, 2H) , 1.39-1.06 (m, 4H) , 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H) . MS encontrado para C7H15BN05 m/z [188.1 (M-18 + 1)].
Ejemplo 83: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (propilamino) metil) hexanoico diclorhidratado Paso 1: 2- (but-3-enil) -2- (ter-butoxicarbonilamino) malonato de dietilo suspensión de sodio hidruro (8.7 g, 218 mmol, 60% de suspensión) en dimetilformamida (250 mL) a 0°C se agregó 2- (ter-butoxicarbonilamino) malonato de dietilo (50.0 g, 182 mmol) en dimetilformamida (250 mL) . Después de agitar durante 30 minutos, se agregó 4-bromobut-l-eno (29.5 g, 218 mmol, 22.2 mL) y la mezcla se calentó a 90 °C. Después de agitar durante 4 h adicionales, la solución se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se retiraron mediante evaporación. El residuo resultante se diluyó con acetato de-etilo (1.0 L) , se lavó sucesivamente con agua (2 x 250 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 200 mL) y se concentró. La purificación utilizando un sistema combiflash (330 g de columna de sílice, se eluyó con acetato de etilo al 15-50% en heptanos) proporcionó el 2- (but-3-enil) -2- (ter-butoxicarbonilamino) malonato de dietilo (54 g, 90%) . lH NME (CDC13) 6 5.92 (bs, 1H), 5.79-5.71 (m, 1H) , 5.03-4.93 (ni, 2H) , 4.24-4.19 (m, 4H) , 2.36 (m, 2H) , 1.96-1.93 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.27-1.24 (m, 6 H) .
Paso 2 : Acido 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (etoxicarbonil) hex-5-enoico Una solución de 2- (but-3-enil) -2- (ter-butoxicarbonilamino) malonato de dietilo (10.0 g, 30.4 mmol) en etanol (100 mL) se enfrió a o 0°C y se trató con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 31 mL) . Después de agitar durante 30 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la agitación durante 19 h adicionales. El solvente se retiró mediante evaporación y el residuo resultante se diluyó con agua (150 mL) y se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 mL) , se secaron sobre MgSO.i, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ácido 2-( ter-butoxicarbonilamino) -2- (etoxicarbonil ) hex-5-enoico (8.2g, 82%). XH NMR (CDC13) d 5.87-5.75 (m, 1H) , 5.06-5.02 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 2.34 (m, 2H) , 1.96-1.93 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.29 (m, 3 H) .
Paso 3: 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (hidroximetíl) hex-5- enoato de etilo Una solución del ácido 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (etoxicarbonil ) hex-5-enoico (7.5 g, 24.9 mmol) y trietilamina (3.01 g, 29.9 mmol, 4.15 mL) en THF (10 mL) se enfrió a -40°C y se trató con cloroformiato de etilo (2.97 g, 27.4 mmol, 2.65 mL) . Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado (trietilamina clorhidratada ) se retiró mediante filtración y el filtrado se recolectó y se enfrió a -40°C. Se agregó una solución de borohidruro de sodio (950 mg, 24.9 mmol) en agua (10 mL) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 3 N (5 mL) , la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mL) , se lavó con agua (1 X 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron, se secaron sobre MgSO,., se filtraron y se purificaron utilizando un sistema combiflash (80g columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en heptanos) proporcionó el 2-(ter-butoxicarbonilamino) -2- (hidroximetil) hex-5-enoato d-~-etilo (5.6g, 78%). lti NMR (CDC13) d 5.71-5.62 (m, 1H) , 5.52 (bs, 1H), 4.96-4.87 (m, 2H) , 4.20-4.12 (m, 2H) 4.07-4.03 ( , 2H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.22-1.62 (m, 4H) , 1.37 (m, 9H) , 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) .
Paso 4: 2- (acetoximetil) -2- (ter-butoxicarbonilamino) hex-5- enoato de etilo Una solución de 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2--(hidroximetil) hex-5-enoato de etilo (10.0 g, 35 mmol) y dimetilaminopiridina (4.48 g, 35 mmol) en diclorometano (100 mL) se trató con anhídrido acético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó utilizando un sistema combiflash (columna 89 g, eluyendo con acetato de etilo al 20-50% en heptanos) proporcionó el 2- (acetoximetil ) -2- (ter-butoxicarbonilamino) hex-5-enoato de etilo (lOg, 80%). lH NMR (CDC13) d 5.78-5.68 (m, 1H) , 5.55 (bs, 1H) , 5.03-4.93 (ra, 2H), 4.73 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 4.32 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.36 (m, 1H) , 2.07-2.05 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.89-1.75 (m, 2H) , 1.43 (m, 9H) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) . MS encontrado para CiSH27N06 m/z [330 (M + 1)].
Paso 5: 2- (acetoximetil) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -6- (4,4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoa to etilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución del dimero cloro (1, 5-ciclooctadien) iridio (I) (160 mg, 0.23 ramol) y 1 , 2-bis (difenil-fosfino) etano (190 mg, 0.48 mmol) en diclorometano (50 mL) se trató con pinacol borano (7.78 g, 61 mmol, 8.8 mL) y se agitó durante Ib minutos. A esta mezcla se agregó una solución de 2-(acetoximetil) -2- (ter-butoxicarbonilamino) hex-5-enoato de etilo (10 g, 30.4 mmol) en diclorometano (50 mL) . Después de agitar durante 19 h a temperatura ambiente la solución se concentró y se purificó utilizando un sistema combiflash (columna 120 g, eluyendo con acetato de etilo al 5- 50¾ en heptanos) proporcionó 2- (acetoximetil ) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (7.5g, 54%). 1H NMR (CDC13) d 5.49 (bs, 1H), 4.72 (d, 1H) , 4.33 (d, 1H) , 4.23 (q, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.29 (m, 4H), 1.23 (s, 12H) , 0.88 (t, 3H) , 0.74 (t, 2H) . MS encontrado para C22H4oB 08 m/z [480 (M+ Na)].
Paso 6: 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (hidroximetil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo Una solución de 2- (acetoximetil ) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (12.0 g, 26.3 mmol) en etanol (100 mL) se trató con carbonato de potasio sólido (3.62 g, 26.3 mmol) y se agitó durante 2 h. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (150 mL) y se lavo sucesivamente con agua (50 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) . La capa orgánica se concentró y se purificó utilizando un sistema combiflash (columna 120 g, eluyendo con 20-acetato de etilo al 30% en heptanos) proporcionó el 2-(ter-butoxicarbonilamino) -2- (hidroximetil ) -6- ( 4 , 4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo (7.0 g, 78%). XH NMR (CDC13) d 5.25 (bs, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 3.91 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 1.53-1.46 (m, 1H) , 1.23 (s, 9H) , 1.21-1.15 (m, 1H) , 1.06 (m, 7H) , 1.03 (s, 12H) , 0.90(m, 1H) , 0.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H) . MS encontrado para C20H38B O7 m/z [438 (M + Na)].
Paso 7: 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2-formil-6~ (4 , 4 , 5, 5- tetrametil-1 , 3,2- dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de cloruro de oxalilo (1.46 g, 0.88 mL, 11.6 mmol) en diclorometano (15 mL) se enfrió a -78 °C y se trató con sulfóxido de dimetilo (1.8 g, 1.64 mL, 23.2 mmol) y se agitó durante 10 minutos. A esta mezcla se agregó 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (hidroximetil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2- il ) hexanoato de etilo (2.4 g, 5.78 mmol) en diclorometano anhídrido (15 mL) y la mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivo mediante adición de trietilamina (3.5 g, 4.8 mL, 34.7 mmol) a -78 °C y se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 mL) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 25 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo resultante se purificó utilizando un sistema combiflash (columna 40 g, se eluyó con acetato de etilo al 20-40% en heptanos) proporcionó el 2-(ter-butoxicarbonilamino) -2-formil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (1.35 g, 57%). 1HNM (CDC13) d 9.58 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 2.13 (ni, 2H) , 1.45 (m, 9H) , 1.28 (m, 4H) , 1.24 (s, 12H) , 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.77 (t, J = 7.9 Hz, 2H) . S encontrado para C20H36BNO7 m/z [436 (M + Na)].
Paso 8: 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- ( (propilamino) metil) - 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-i1) hexanoato de etilo Se trató una suspensión de 2- (ter-butoxicarbonilamino ) -2-formil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo (172 mg, 0.42 mmol) y propilamina (40 µ?_, 0.49 mmol, 1.3 equiv) en 1 , 2-dicloroetano (3 mL) con triacetoxiborohidruro de sodio (352 mg, 1.66 mmol, 4 equiv) . Se agregó ácido acético (2 gotas, ca 3-5 equiv) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas a 60°C durante 1 hora. Una vez que la reacción se completó, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado y la solución se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre MgSO^, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 0-60-! er hexano) proporcionó 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- ( (propilamino) metil) -6- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo como un aceite (66 mg , 34 %) . XH N R (CDCI3, 400 MHz) 5 4.16 (m, 2H) , 3.5-3.3 (m, 2H), 3.2 (br m, 2H) , 2.9 (m, 1H) , 1.8-1.6 (m, 4H) , 1.5-1.4 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) , 1.36-1.3 (m, 3H) , 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 12H) , 1.05 (m, 1H) , 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI+ MS: m/z observado 457 (M + H ) ' .
Paso 9: Acido 2-amino-6-borono-2- ( (propilamino) metil) hexanoico Una solución de 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2-( (propilamino) metil)-6-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo (66 mg, 0.14 mraol) en HCI 6 N (5 mL) y 1,4-dioxano (1 mL) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (6 x 25 mL) . La capa acuosa se congeló (hielo seco/acetona) y se liofilizó para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- ( (propilamino) metil) hexanoico como una sal diclorhidratada (40 mg) . XH NMR (D20, 400 MHz) d 3.33 (dAB, JAB = 13.7 Hz, 1H), 3.21 (dftB, JAB = 13.7 Hz, 1H) , 2.91-2.78 (m, 2H) , 1.88-1.75 (m, 1?) , 1.70-1.60 (m, 1H) , 1.54-1.38 (m, 2H) , 1.24-1.08 (m, 3H) , 1.05-0.92 (m, 1H) , 0.75-0.61 (m, 3H) , 0.55-0.45 (m, 2H) . ESI+ MS : m/z observado 229.1 (M-18 H)\ 211.1 (M-36 + H)+, ESI-MS: 227.1 (M-18-1)".
Ejemplo 84: Preparación del ácido 2-amino-2- ( (bencilamino) metil) -6-boronohexanoico Se preparó ácido 2-amino-2- ( (bencilamino) metil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 83, excepto que se utilizó bencilamina como la amina en el paso 8. El compuesto final se aisló como la sal diclorhidratada. XH N R (D20, 400 MHz) d 7.47-7.27 (m, 5H) , 3.85 ( ¾B t JAB = 13.4 Hz, 1H) , 3.80 (dAB, JAB = 13.4 Hz, 1H) , 3.05 (dftB, JAB = 13.2 Hz, 1H) , 2.69 (dAB, JAB = 13.2 Hz, 1H), 1.76- 1.64 (m, 1H) , 1.58-1.46 (m, 1H) , 1.37-1.18 (m, 3H) , 1.17-1.02 (m, 1H) , 0.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H) . ESI+ MS : m/z observado 277.1 (M-18 +H)+, 259.1 (M-36 + H)+, ESI-MS: 275.1 (M-18-1)".
Ejemplo 85: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( (R) -2-hidroxipropilamino) metil) hexanoico diclorhidratado Se preparo ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( (R) -2-hidroxipropilamino) metí1 ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 83, excepto que se utilizó ( R) -l-aminopropan-2-ol como la amina en el paso 8. El compuesto final se aisló como la sal diclorhidratada . iH N ?.
(D20, 400 MHz) 6 3.89-3.80 (m, 1H) , 3.70-3.40 (m, 4H) , 3.31 (dAB, JAB = 12. ??,. 1H), 2.05-1.93 (m, 1H) , 1.87-1.74 (m, 1H) , 1.48-1.35 (m, 3H) , 1.33-1.18 (m, 3H) , 0.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H) . ESI+ S: m/z observado 227.1 (M-36 + H ) ' , 243.1 (M-18-1G.
Ejemplo 86: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (butilamino) metil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( (butilamino) metil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 83, excepto que se utilizó butan-l-amina como la amina en el paso 8. El compuesto final se aisló como la sal diclorhidratada . ]H NMR (D20, 400 MHz) d 3.38 (dAB, J¾B = 13.8 Hz, 1H) , 3.24 (dAB, JAB = 13.8 Hz, 1H) , 3.10-2.94 (m, 2H) , 1.92-1.82 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H) , 1.40-1.21 (m, 4H) , 1.22-1.1.08 (m, 1H) , 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI+ MS : m/z observado 243.1 (M-18 + H)+, 225.1 (M-36 + H)+, ESI- MS : 241.1 (M-18- 1 ) " .
Ejemplo 87: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) metil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( (tet rahidro- 2H-piran-4-ilamino)metil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 83, excepto que se utilizó tetrahidro-2H-piran-4-amina como la amina en el paso 8. El compuesto final se aisló como la sal diclorhidratada . lH NMR (D20, 400 MHz) d 4.02-3.92 (m, 2H) , 3.48-3.28 (m, 5H) , 2.03-1.82 (m, 3H) , 1.75-1.58 (m, 3H) , 1.38-1.26 (m, 3H) , 1.20-1.10 (m, 1H), 0.68 (t, J.= 7.2 Hz, 2H) . ESI+ MS : m/z observado 271.1 (M-18 + H) +, 253.1 (M-36 + H)\ ESI- MS : 269.1 (M-18-1)".
Ejemplo 88: Preparación del ácido 2-amino-6-borono ( ( (S) -l-hidroxi-4-metilpentan-2-ilamino) metil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( ( S ) -1-hidroxi-4-metilpentan-2-ilamino) metil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 83, excepto que se utilizó (R) -2-amino- -metilpentan-l-ol como la amina en el paso 8. El. compuesto final se aisl -corno la sal diclorhidratada. XH NMR (D20, 400 MHz) d 3.87-3.70 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 1H) , 3.46-3.40 (m, 1H) , 3.39-3.33 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H) , 3.24 (dAB, JAB = 13.8 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H) , 1.62-1.52 (m, 1H) , 1.50-1.40 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 3H) , 1.20-1.08 (m, 1H) , 0.86-0.78 (m, 6H), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H) . ESI+ MS : m/z observado 269.1 (M-36 + H)+, 285.1 (M-18-1)".
Ejemplo 89: Preparación del ácido 2-amino-6-borono- ( ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l , 2-difeniletilamino) metil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( ( IR, 2S) -2-hidroxi-1 , 2-difeniletilamino) metil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 83, excepto que se utilizó ( 1S , 2R) -2-amino-l , 2-difeniletanol como la amina en el paso 8. El compuesto final se aisló como la sal diclorhidratada. 1ñ NMR (D20, 400 MHz) d 7.46-7.00 (m, 10H) , 5.37-5.04 (m, 1H) , 4.57-4.46 (m, 1H) , 3.35-2.85 (m, 2H) , 1.96-1.82 (m, 1H) , 1.76-1.60 (m, 1H) , 1.56-1.44 (m, 1H) , 1.39-1.26 (m, 2H) , 1.26-0.87 (m, 2H) , 0.74-0.56 (m, 2H) . ESI'÷ MS: m/z observado 383.1 (M-18 + H)+, 365.1 (M-36 + H)+, ESI-MS: 381.1 (M-18-1)".
Ejemplo 90: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2 ( ( (S) -l-feniletilamino)metil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( ( S ) -1-feniletilamino) metil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 83, excepto que se utilizó (S) -1-feniletanamina como la amina en el paso 8. El compuesto final se aisló como la sal diclorhidratada . LH NMH (D20, 400 MHz) d 7.48-7.32 (m, 5H) , 4.50-4.37 (m, 1H) , 3.30-3.12 (m, 1H) , 3.08-2.98 (m, 1H) , 1.92-1.70 (m, 1H) , 1.68-1.54 (m, 4H), 1.37-1.17 (m, 3H) , 1.18-0.96 (m, 1H) , 0.73-0.55 (m, 2H) . ESI+ MS: /z observado 291.1 (M-18 + H)+.
Ejemplo 91: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( (R) -l-hidroxipropan-2-ilamino) metil) hexanoico diclorhidratado (9]) Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( (R) -1-hidroxipropan-2-ilamino) metil ) hexanoico diclorhidratado de-una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 83, excepto que se utilizó (R) -2-aminopropan-l-ol como la amina en el paso 8. El compuesto final se aisló como la sal diclorhidratada . ? NMR (D20, 400 MHz) d 4.07-3.87 (m, 2H) , 3.80-3.71 (m, 1H), 3.51-3.27 (m, 2H) , 3.17-3.02 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 1H) , 1.95-1.81 (ra, 1H) , 1.79-1.65 (m, 1H) , 1.45-1.35 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 2H) , 1.15-0.90 (m, 3H) , 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI+ MS: m/z observado 227.1 (M-36 + H)+.
Ejemplo 92: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2 (4- clorofenoxi) etil) hexanoico clorhidratado Paso 1: 4- (4-clorof'enoxi) -2- (difenilmetilenamino) butanoato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera dé nitrógeno, una solución de ter-butiléster del . ácido (bencidrilideno-amino) -acético (400 mg, 1.35 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL) se enfrió a -78°C y se trató con de bis (trimetilsilil) amida de sodio (1.49 mL, 1.0 M ' en tetrahidrofurano, 1.49 mmol) en una forma gota a gota. Después que la adición se completó, se continuó la agitación durante 30 minutos y se agregó lentamente a la mezcla de reacción 1- ( 2-bromoetoxi ) -4-clorobenceno (398 mg, 1.69 mmol). La agitación se continuó durante 2 horas adicionales, luego se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Lea purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0.20% en heptano) proporcionó 4- (4-clorofenoxi) -2- (difenilmetilena ino) butanoato de ter-butilo como un aceite incoloro (450 mg. 74%); MS (+CI): m/z para C27H28CINO3: esperado 449.2; encontrado 450.2 (M + H)+, 394.2 (M + H-isobuteno) .
Paso 2: 2-(2-(4-clorofenoxi)etil)-2-(difenilmetilenamino)- 6- (4,4 ,5, 5-tetrametil-l ,3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 4- ( 4-clorofenoxi ) -2- (difenilmetilenamino) butanoato de ter-butilo (450 mg, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL) se enfrió a -78°C y se trató con bis (trimetilsilil) amida de sodio (2.0 mL, 1.0 M en tetrahidrofurano, 2.0 mmol) en una forma gota a gota. Después que la adición se completó, se continuó la agitación durante 30 minutos y se agregó lentamente 2- ( 4 -iodobut il ) - , , 5 , 5- tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano (931 mg, 3.0 mmol) a la mezcla de reacción. Se continuó la agitación durante 2 horas adicionales, y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase- orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0-15 % en heptano) proporcionó el 2- ( 2 - ( -clorofenoxi ) etil.) -2-(difenilmetilenamino) - 6- (4,4, 5 , 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de ter-butilo como un aceite incoloro ( 48 6 mg. 77%); ?? NMR (CDC13, 300 MHz) d? 7. 54 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 7.18-7.32 (m, 6H) , 6.82 (d, J = 9 Hz, 2H) , 4.19 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 2.39 (ddd, Jj = 14 Hz, J: = 9. 5 Hz, J3 = 5.0 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J¿ = 13. 5 Hz, J;: = 9.5 Hz, J3 = 5.0 Hz, 1H) , 1.73 (m, 2H) , 1.14-1.46 (m, 4H), 1.34 (s, 9H) , 1.18 (s, 12H) y 0.76 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS ( + C l ¡ : m/z para C37H47BCi 05 : esperado 631.3; encontrado 632.3 ( M + H)+, 576.3 (M + H-isobuteno) +.
Paso 3: Ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- clorofenoxi) etil) hexanoico Una solución de ter-butiléster del ácido 2- (bencidriliden-amino) -2- [2- ( 4-clorofenoxi ) -etil] -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxaborolan-2-il) -hexanoico (486 mg) en HC1 6 N (6 mi) se calentó a 60°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla, de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (6 mi) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno liquido y se liofilizó para proporcionar el ácido 2-amino- 6-borono-2 - ( 2- ( 4 -clorofenoxi ) etil ) hexanoico clorhidratado, como una espuma incolora (125 mg, 85%); XH NMR ( D -MeOH, 300 MHz) d? 7.24 (2H, d, J = 7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 2.52 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 1.92 (m, 2H) , 1.22-1.52 (m, 4 H) y 0.82 (t, J = 7 Hz, 2 H,); MS (+ Cl) : m/z para C14H:iBCiN05: esperado 329.1; encontrado 330.2 (M + H) +, 312.2 ( + ?-?:·0)\ 659.4 (2 M + H)+, 641.4 (2 M + H-H20)+.
Ejemplo 93: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- metoxifenoxi) etil) hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4-metoxifenoxi) etil) hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 92, excepto que se utilizó 1- (2-bromoetoxi) -4-metoxibenceno como el agente de alquilación en el paso 1. XH NMR ( D-MeOH, 300 MHz) d 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.85 ( d , J = 7 Hz, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H), 2.46 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 1.96 (m, 2H) , 1.22-1.66 (m, 4 H) y 0.84 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS (+ Cl): m/z para C15H24BC1N05: esperado 325.2; encontrado 326.2 (M + H)+, 308.2 (M + H-H20)+.
Ejemplo 94: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- [2- (2 , -diclorofenoxi) -etil] -hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [2- (2, 4-diclorofenoxi ) -etil ] -hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 92, excepto que se utilizó 1- (2-bromoetoxi ) -2 , -diclorobenceno como el agente de alquilación en el paso 1. ¾ NMR (D-MeOH, 300 MHz) d 7.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J2 = 9.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 2.53 (ddd. J, = 15.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, J3 = 4.5 Hz, 1H) , 2.44 (ddd. JL- = 15.5 Hz, J2 = 7.0 Hz, J3 = 4.5 Hz, 1H), 2.01 (m, 2H) , 1.46 (m, 3H) , 1.32 (m, 1H) y 0.82 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS (+ Cl): m/z para Ci4H2oBCI2N05: esperado 363.1; encontrado 364.2 (M + K)+, 346.2 (M + H-H20)+.
Ejemplo 95: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2 (3-trifluorometilfenoxi) -etil] -hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [2- ( 3-trifluorometilfenoxi ) -etil] -hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 92, excepto que s e utilizó l-(2- bromoetoxi ) -3- (trifluorometil ) benceno como el agente de alquilación en el paso 1. lH NMR (D4-MeOH, 300 MHz) d 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.26 (m, 3H) , 4.24 (ra, 2H) , 2.52 (m, 1H), 2.37 (m, 1H) , 1.96 (m, 2H) , 1.46 (m, 3H) , 1.32 (m, 1H) y 0.83 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS (+ Cl): m/z para C 15H21 B F3NO5 : esperado 363.21; encontrado 364.2 (M + H)+, 346.2 (M + H-H20)+, 727.4 (2 M +H)+, 709.4 (2M +H-H20) + .
Ejemplo 96: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- [3- (4-clorofenoxi) -propil] -hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [ 3- ( 4 -clorofenoxi ) -propil ] -hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 92, excepto que se utilizó 1- ( 4-bromopropoxi ) -4-clorobenceno como el agente de alquilación en el paso 1. XH N R (D^-MeOH, 300 MHz) 57.24 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3.98 (m, 2H), 1.68-2.19 (m, 6H), 1.44 (m, 3H) , 1.27 (m, 1H) y 0.82 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS (+CI): m/z para C15H23BC1N05 : esperado 343.1; encontrado 344.2 (M + H)+, 326.2 (M + H-H20)+.
Ejemplo 97: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- metilhexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2-metilhexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 92, excepto que se utilizó metilyoduro como el agente de alquilación en el paso 1. XH NMR (D20, 300 ???) d 1.89-1.82 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.47-1.25 (ra, 3H) , 1.22-1.13 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C7Hi6BN04 /z [190.1 (M + 1)].
Ejemplo 98: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (3- luorobencil) hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 3-fluorobencil) hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 92, excepto que se utilizó 1-(bromometil) -3-fluorobenceno como el agente de alquilación en el paso 1. lH NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.41-7.32 (m, 1H) , 7.14-7.02 (m, 3H), 3.33 (dAB, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.14 (dAB, J = 14.4 Hz, 1H), 2.10-1.80 (m, 2H) , 1.48-1.25 (m, 4H) , 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci3H19BFN0 m/z [284.2 (M + 1) 1 · Ejemplo 99: Preparación del ácido 2-amino-2-bencil-6- boronohexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2-bencil-6-boronohexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 92, excepto que se utilizó bromuro de bencilo como el agente de alquilación en el paso 1. XH NMR (D20, 300 MHz) 6 7.32-7.21 (m, 3H) , 7.24-7.24 (m, 2H) , 3.27 (dAB, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.04 (dAB, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.03-1.92 (m, 1H) , 1.84-1.75 (m, 1H), 1.40-1.08 (m, 4H) , 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci3H20BNO4 m/z [266.1 (M + 1)].
Ejemplo 100: Preparación del ácido 2-amino-6-borono me'boxipropil) hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (3-metoxipropil ) hexanoico clorhidratado de una forma análoga ; la mostrada en el Ejemplo 92, excepto que se utilizó 1-bromo-3-metoxipropano como el agente de alquilación en el paso 1. XH NMR (D20, 300 MHz) 8 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.13 (s, 3H), 1.90-1.62 (m, 4H) , 1.58-1.42 (m, 1H) , 1.42-1.29 (m, 1H) , 1.28-1.14 (m, 3H), 1.11-0.97 (m, 1H) , 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C10H22B O5 m/z [248.1 (M + 1)].
Ejemplo 101: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (3- hidroxipropil) hexanoico clorhidratado Se preparó ácido amino-6-borono-2 hidroxipropil ) hexanoico clorhidratado de una forma análoga la mostrada en el Ejemplo 92, excepto que se utilizó 2- (3 bromopropoxi) tetrahidro-2H-pirano como el agente d alquilación en el paso 1. 1H NMR (D20, 300 MHz) d 3.42 (t, J 6.3 Hz, 2H), 1.96-1.64 (m, 4H) , 1.55-1.41 (m, 1H) , 1.40-1.19 (m, 4H), 1.11-0.96 (m, 1H) , 0.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C9H20B O5 m/z [234.1 (M + 1)].
Ejemplo 102 : Preparación del ácido 2- ( (lH-imidazol-5- il)metil) -2-amino-6-boronohexanoico diclorhidratado Una solución de N- (difenilmetilen) hist idina tritil) ter-butiléster (400 mg, 0.65 mmol) en THF destilado y recién preparado (-4 mL) se enfrió a -78°C (bajo atmósfera de argón) y se trató con bis (trimetilsilil ) amida de litio (1.5 mmol, 1.5 mL, 1.0 M en THF) . Se agregó en una porción 2-(4-iodobutil ) -4 , , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (401 mg, 1.30 mmol) y la reacción se calentó a 50°C y se dejó calentar durante 8 h. Después que se completó mediante TLC, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaHCCb acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO-i, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 50% en heptano) proporcionando el producto crudo como un aceite el cual se volvió a disolver en HC1 6 N (10 mL) y se calentó a 70°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (10 mL) y se lav con diclorometano (5 x 10 mL) . La capa acuosa se concentró para proporcionar un producto sólido blanquecino (68 mg, 42¾) como una sal diHCl. XH NMR (D20, 300 MHz) d 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 3.30 (dAB, J = 15.9Hz, 1H) , 3.18 (dAB, J = 15.9Hz, 1H) , 1.92-1.78 (m, 1H) , 1.70 (ddd, J = 14.7, 12.0, 4.2 Hz, 1H) , 1.32-1.16 (m, 3H) , 1.16-0.99 (m, 1H) , 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C10H18BN3O m/z [256.2 (M + )] .
Ejemplo 103: Preparación del ácido boronobutil) pirrolidin-2-carboxílico clorhidratado Se preparó ácido 2- ( 4-boronobutil ) pirrolidin-2-carboxílico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 102, excepto que se utilizó di-ter-but ilo pirrolidin-1, 2-dicarboxilato como el derivado de aminoácido de partida en el paso 1. ^" MR (D20, 300 MHz) d 3.36-3.24 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H) , 2.08-1.70 (m, 5H) , 1.39-1.12 (m, 4H) , 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para CsHieBNO., ÍU/L [216.0 (M + 1) ] .
Ejemplo 104 : Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- isobutilhexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2 isobutilhexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 102, excepto que se utilizó 2-(difenilmetilenamino) -4-metilpentanoato de ter-butilo como el derivado del aminoácido de partida en el paso 1. 1H MR (D^O, 300 MHz) d 1.80-1.47 (m, 5H) , 1.29-1.15 (m, 3H) , 1.08-0.94 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci0H¿2BNO m/z [232.1 (M + 1) ] .
Ejemplo 105: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2~ isopropilhexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2-isobutilhexanoico clorhidratado de forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 102, excepto que se utilizó 2-(difenilmetilenamino) -3-metilbutanoato de ter-butilo como el derivado del aminoácido de partida en el paso 1. 1H NMR (D,;0, 300 MHz) d 2.08 (hepteto, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.78-1.70 (m, 2H) , 1.31-1.15 (m, 3H) , 1.10-0.97 (m, 1H) , 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C9H2oBN04 m/z [218.1 (M + 1)].
Ejemplo 106 : Preparación del ácido 2-amino-2- (4- boronobutil) succinico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- ( 4 -boronobutil ) succinico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 102, excepto que se utilizó 2- (difenilmetilenamino) succinato de di-ter-butilo como el derivado del aminoácido de partida en el paso 1. 1H NMR (? ·0, 500 Hz) d 3.10 (d, J = 18.0 Hz, 1H) , 2.85 (d, J = 18.0 Hz, 1 H [sistema AB] , 1.85-1.78 (m, 2H) , 1.37-1.32 (m, 3H) , 1.23-1.19 (m, 1H), 0.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C8HieBN06 m/z [216.4, (M + 1-18) 100%, 198.3 (M + 1-2 x 18) 35%, 232.4 (M-l) 50%, 214.4 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 107 : Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (1- isopropil-lH-imidazol-5-il)metil) hexanoico diclorhidratado Una solución de 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (?.-oxoetil) -6- ( 4 , , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il)hexanoato de ter-butilo (preparado de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16) 100 mg (0.22 mmol) en metanol. (1 mL) se trató con isocianuro de tosimetilo (59 mg, 0.30 mmol) seguido por amina de iso-propilo (59 mg, 85 uL, 1.03 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se evaporó y se purificó mediante cromatografía (cloroformo : metano! ; gradiente 100: 1 hasta · 10:1) proporcionando 35 mg del producto de alquilación (sólido blanco) , luego se volvió disolver en HCI 6 N (10 mL) y se calentó a 70°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (10 mL) y se lavó con diclorometano (5 x 10 mL) . La capa acuosa se concentró para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( l-isopropil-lH-imidazol-5-il) metil) hexanoico diclorhidratado como un producto sólido blanquecino (20 mg, rendimiento del 26%). 1E NMR (D20, 300 MHz) d 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.45 (hepteto, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.35 (dAB, J = 16.2 Hz, 1H), 3.21 (C B, J = 16.2 Hz, 1H) , 1.98-1.86 (m, 1H) , 1.82-1.68 (m, 1H) , 1.38-1.20 (m, 3H) , 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.32 (d, = 6.3 Hz, 3H) , 1.17- 1.03 (m, 1H) , 0.62 (t, J = 7.5 Hz, 2.H). ESI MS encontrado para C13H24BN3O4 m/z [298.2 (M + 1 ) ] .
Ejemplo 108: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- hidroxipropil) hexanoico clorhidratado Paso l: 2-(difenilmetilenamino)hex-5-enoato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera d. nitrógeno, una solución agitada de ter-butiléster del ácido (bencidriliden-amino) -acético (5 g, 16.9 mmol) en THF (80 mL, 0.2 M) se trató cuidadosamente con bis (trimetilsilil ) amida de sodio (18.6 mL, 1.0 M, 1.1 equiv) a -78°C. Después de agitar durante 30 min, se agregó lentamente 4-bromo-but-l-eno (2.1 mL, 20.3 mmol, 1.2 equiv) . Se retiró el baño de enfriamient y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se enfrió a 0°C y se inactivo con agua. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-25% en heptano) proporcionó el ter-butiléster del ácido 2-(bencidriliden-amino) -hex-5-enoico como un aceite incoloro (5.6 g, 15.9 mmol, 94%) .
Paso 2: 4- (but-3-enil) -5-etil-2,2-difeniloxazolidin-4- carboxilato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución agitada de ter-butiléster del ácido 2- (bencidriliden-amino) -hex-5-enoico (350 mg, 1 mmol) en TH · (5 mL, 0.2 M) se enfrió a -78°C y se trató cuidadosamente con bis (trimetilsilil) amida de sodio (2 mL, 1 M, 2 equiv). Después de agitar durante 30 min, se agregó cloruro de dietilaluminio (2.4 mL, 1 M, 2.4 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales. Se agregó a la solución propionaldehído (94 µ?, 1.25 mmol, 1.25 eq) y s retiró el baño de enfriamiento. Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo con NH4CI saturado. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y tartrato d-~ potasio sodio saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-40% en heptano) proporcionó el ter-buti léster del ácido 4- but-3-enil-5-etil-2 , 2-difenil-oxazolidin-4-carboxilico (349 mg, 0.86 mmol, 86% ) .
Paso 3: 5-etil-2,2-difenil-4- (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolan-2-il) butil) oxazolidin-4-carboxílato de ter- butilo enil-5-etil-2, 2-difenil-oxazolidin-4-carboxílico (230 mg, 0.56 mmol) en diclorometano (2 mL, 0.3 M) se agregó clorotris (trifenilfosfina) rodio (I) (60 mg, 0.065 mmol, 10mol%) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se agregó a la mezcla de reacción 4, 4, 5, 5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolano (200 µ?, 1.3 mmol, 2 eq) y se agitó durante la noche. Después de inactivar la reacción con agua (3 mL) , la solución resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-40% en heptano) proporcionó el ter-butiléster del ácido 5-etil-2 , 2-difenil-4- [ 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -butil] -oxazolidin-4-carboxilico (152 mg, 0.28 mmol, 50%).
Paso 4 : Ácido 2-amino-6~borono-2- (1-hidroxipropil) hexa clorhidra tado Una solución de ter-butiléster ácido 5-etil-2,2-difenil-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -butil] -oxazolidin-4-carboxilico (152mg, 0.28 mmol) en HC1 6 N (4 mi) se agitó a 65°C durante 1 dia. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (3 mi) y se lavó con diclorometano (3 x 4 mL) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno liquido y se liofilizó para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1-hidroxi-propil ) -hexanoico clorhidratado como espuma blanca (20 mg, 0.074 mmol, 27%). XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.80 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H) , 1.88-1.50 (m, 2H) , 1.48-0.92 (m, 5H) , 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) .
Ejemplo 109: Preparación del ácido 2-amino-6-borono (hidroxi (piperidin-4-il)metil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (hidroxi (piperidin-4-il)metil)hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 108, excepta que se utilizó 4 -formilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo como el aldehido en el paso 2. XH NMR (D20, 300 MHz) 5 3.80 (d, J = .9 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H) , 2.94-2.75 (m, 2H) , 1.98-1.34 (m, 7H) , 1.34-0.97 (m, 4H) , 0.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) .
Ejemplo 110: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (hidroxi (piperidin-3-il) metil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2 -amino- 6-borono-2 - (hidroxi (piperidin-3-il ) metil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 108, excepto que se utilizó 3-formilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilc como el aldehido en el paso 2. VH NMR (D20, 300 Hz) d 4.05-3.70 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H) , 3.00-2.70 (m, 3H) , 2.70-1.60 (m, 7H), 1.60-1.15 (m, 4H) , 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H) .
Ejemplo 111: Preparación del ácido 2-amino-2- (4- boronobutil) -6,6, 6-trifluoro-3-hidroxihexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (4-boronobutil ) -6, 6, 6-trifluoro-3-hidroxihexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 108, excepto que s<_ utilizó 4 , 4 , 4-trifluorobutanol como el aldehido en el paso 2 XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.98-3.84 (m, 1H) , 2.50-2.12 (ra, 2H), 2.06-1.66 (m, 4H) , 1.47-1.12 (m, 4H) , 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H) .
Ejemplo 112: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (hidroxi (piridin-3-il) metil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2 - (hidroxi (piridin-3-il) metil) hexanoico diclorhidratado de ur forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 108, excepto que s>. utilizó nicotinaldehido como el aldehido en el paso 2. lH NM (D20, 300 MHz) d 8.84 (s, 1H) , 8.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.6 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H) , 5.27 (s 1H) , 2.06-1.86 (m, 1H) , 1.84-1.67 (m, 1H) , 1.54-1.28 (m, 3H) 1.28-1.08 (m, 1H) , 0.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H) .
Ejemplo 113 : Preparación del ácido 2-amino-2- (azetidin-3 il (hidroxi)metil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (azetidin-3-il (hidroxi ) metil ) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 108, excepto que se utilizó 3-formilazetidin-l-carboxilato de ter-butilo como el aldehido en el paso 2. ?? NMR (D20, 300 MHz) d 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.07-3.78 (m, 4H) , 3.40-3.10 (m, 1H), 1.85-1.36 (m, 7H) , 1.32-0.92 (m, 4H) , 0.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H) .
Ejemplo 114: Preparación del ácido 5-amino-6-oxo-6- fenilhexilborónico clorhidratado Paso l: 2-benzoil-2-(difenilmetilenamino)hex-5-enoato de ter-butilo Una solución de ter-butiléster del ácido 2-(bencidriliden-amino) -hex-5-enoico (350 mg, lmmol) en THF (5 mL, 0.2 ) se enfrió a -78 °C y se trató con bis (trimetilsilil ) amida de sodio (2.2 mL, 1.0 M, 2.2 equiv) gota a gota durante 5 min y se agitó durante 30 min. Después se agregó cloruro de benzoilo (140 µ?, 1.2 mmol, 1.2 eq) , la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante adicionales 1.5 h. La solución se enfrió a 0"J y se inactivo con agua (5 mL) . La solución resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre gSO^, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-40% en heptano) para proporcionar el ter-butiléster cleJ ácido 2- (bencidriliden-amino ) -2-benzoil-hex-5-enoico (477 mg , 1 mmol, 100%) .
Paso 2: 2~benzoil-2-(difenilmetilenamino)-6-(4,4,5,5- tetrametíl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de ter-butilo Una solución de ter-butiléster del ácido 2- (bencidriliden-amino) -hex-5-enoico (530 mg, 1.17 mmol) en diclorometano (3 mL, 0.4 M) se trató con dímero de cloro-1,5-ciclooctadieno iridio (I) (24 mg, 0.036 mmol, 3 mol%) y 1,2-bis (difenil fosfino) etano (28 mg, 0.07 mmol, 6 mol¾:) temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se agregó a la mezcla de reacción 4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (204 µ?, 1.4 mmol, 1.2 eq) y se continuó la agitación durante la noche. La solución se inactivo con agua (3 mL) . La solución resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado, ? secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-40% en heptano) para proporcionar ter-butiléster del ácido 2- (bencidríliden-amino) -2-benzoil-6~ (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -hexanoico (370 mg, 0.64 mmol, 54%).
Paso 3: Ácido 5-amino-6-oxo-6-fenilhexilborónico clorhidratado Una solución de ter-butiléster del ácido (bencidriliden-amino) -2-benzoil-6- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -hexanoico (186 mg, 0.32 mmol) HC1 6 N (6 mL) se agitó a 65°C durante 1 día. Después enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x 5 mL) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el 2-amino-6-borono-l-fenil-hexan-l-ona (76.5 mg, 88%). lH NMR (D20, 300 MHz) d 8.04-7.60 (m, 2H) , 7.77 (tt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H) , 2.15-1.82 (m, 2H) , 1.5-1.2 (m, 4H), 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) .
Ejemplo 115: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (R) -pirrolidin-2-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (R) -pirrolidin-2-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-? anterior, excepto que se utilizó ácido (R) -2- ( 1- (ter-butoxicarbonil) pirrolidin-2-il) acético como el ácido carboxílico en el paso 1. XH NMF (D20, 500 MHz) d 3.52-3.48 (m, 1H) , 3.21-3.11 (m, 2H) , 2.35 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H) , 1.96-1.89 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 2H) 1.70 (dt, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.60- 1.52 ( m , 1H), 1.29-1.21 (m, 3H) , 1.12-1.05 (m, 1H) , 0.62 (t J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C 11H23B 2O4 m/z [481. (2M + 1-2 x 18) 2%, 281.6 (M + Na+) 5%, 263.6 ( + Na+-18) ÷ 241.5 (M + 1- 18) 23%, 223.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 257.5 (M-l 8%, 239.5 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 116: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2 (piridin-2-il) etil) hexanoico diclorhidratado Paso 1: N-metoxi-N-metil-3- (pirídin-2-il)propanamida Una solución del ácido 3-piridin-2-il-propionico (1.0 g, 6.62 mmol), DMAP (10 mg) , y , O-dimetilhidroxilamina clorhidratado (679 g, 7.0 mmol) y EDC (1.34 g, 7.0 mmol) en diclorometano (40 mL) se trató con trietilamina (2.8 mL, 20.0 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la solución se vació en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x) y La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 30-100% en heptano) proporcionó N-metoxi-N-metil-3- (piridin-2-il) propanamida (1.02 g, 78%) como un aceite incoloro. ESI MS encontrado para m/z [195.1 (M -i 1) ] · Paso 2: 1- (piridin-2-il) hept-6-en-3-ona Mientras que estuvo bajo una atmósf nitrógeno, una solución de N-metoxi-N-metil-3- (piridin- - il) propanamida (1.00 g, 5.15 mmol) , en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0°C y se trató con bromuro 4-butenilmagnesi (0.5 M en THF, 16 mL, 8.0 mmol) en una forma gota a gota. La solución se agitó durante 1 hora a 0°C luego se dejó hasta calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La solución resultante se vació dentro del cloruro de sodio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0-25% en heptano) proporcionó 1- (piridin-2- il ) hept-6-en-3-ona como un aceite incoloro (828 mg, 85%) . ESI MS encontrado para Ci2Hi5NO m/z [190.1 (M + 1)] .
Paso 3: 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2- (piridin-2- il) etil) hex-5-enamida Una solución de 1- (piridin-2-il ) hept-6-en-3-on a (825 mg, 4.36 mmol) y acetato de amonio (1.01 g, 13.09 nimol en 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (3 mL) se trató con isocianida d ter-butilo (730 mg, 0.99 mL, 8.80 mmol). Después de agitar-temperatura ambiente durante 6 dias, la mezcla de reacción s purificó mediante cromatografía en columna instantáne (mezcla de reacción cruda cargada en lo alto de la columna gel de sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) proporción el 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2- (piridin-2-il ) etil) hex-b enamida como sólido blanco (1.37 g, 95%). ESI MS encontrado para C19H29N3O;: m/z [332.2 (M + 1)].
Paso 6: 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2- (piridin-2-il) etil) -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2~il) hexanamido Una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2-(piridin-2-il) etil) hex-5-enamida (810 mg, 2.45 mmol) en diclorometano (4 mL) , se trató con el dimero de cloro-1,5-ciclooctadieno iridio (I) (35 mg, 2 mol%) y 1,2-bis (difenilfosfino) etano (42 mg, 4 mol%). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego .·:·; ·;;. agregó gota a gota , , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano (0.76 mL, 5.20 mmol), y la reacción luego se agitó durante 13 noche a temperatura ambiente. La reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) proporcionó 2-acetamido-N-ter-but.ii-2- (2-(piridin-2-il) etil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanamida como un aceite incoloro (787 mg, 70 ). ESI MS encontrado para C25H42B 3O4 m/z [460.3 (M + 1)].
Paso 7: Ácido -amino-6-borono-2- (2- (piridin i1) etil) hexanoico La hidrólisis de 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2 (piridin-2-il ) etil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborola.n-2-il) hexanamida para formar ácido 2-amino-6-borono-2- (2 (piridin-2- il) etil) hexanoico se realizó de una forma análog a la mostrada en el Ejemplo 1, Paso 8. XH NMR (D20, 300 MHz) 8.50 (ddd, J¡ = 6.0 Hz, J2 = 1.5 Hz, J3 = 0.6 Hz, 1H) , 8.3 (ddd, J2 = 9.6 Hz, J2 = 7.8 Hz, J3 = 1.8 Hz, 1H) , 7.81-7.7 (m, 2H), 3.22-3.08 (mr 1H) , 3.03-2.91 (m, 1H) , 2.33-2.18 (m 2H) , 1.97-1.72 (m, 2H) , 1.38-1.06 (m, 4H) , 0.64 (t, J = 7 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C13H2iBN20 m/z [281.2 (M 1) ] · Ejemplo 117: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (3 , -diclorobencil) azetidin-3-il)metil) hexanoico diclorhidratado Ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( 1- (3, 4-diclorobencil) azetidin-3-il) metil) hexanoico diclorhidratado se realizó a partir del ácido l-Cbz-3-azetidinacético de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 139. H NMR (D2O, 500 MHz) d 7.55-7.45 (m, 2H) , 7.29-7.17 (m, 1H) , 4.17 (pseudo-tAB, 2H) , 4.12-4.03 (m, 1H) , 3.91- 3.80 (m, 1H) , 3.14-2.90 (m, 2H) , 2.23-2.05 (m, 2H) , 2.01-1.55 (m, 3H) , 1.33-1.16 (m, 3H), 1.09-1.01 (m, 1H) , 0.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C17H25BCI2N204 m/z [385.5 (M-18 + 1)].
Ejemplo 118 : Preparación dél ácido 2-amino-6-borono-2- (2 , -diclorofenetil) azetidin-3-il)metil) hexanoico diclorhidratado Ácido 2-amino-6-borono-2- ( (1- (2, 4- diclorofenetil ) azetidin-3-il) metil ) hexanoico diclorhidratado se preparó a partir del ácido l-Cbz-3-azetidinacético de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 116. lH NMR (D20, 500 Hz) d 7.55-7.30 (m, 3H) , 3.55-3.45 (m, 1H) , 3.31-3.20 (m, 1H), 3.18-2.90 (m, 4H) , 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.12- 2.05 (m, 1H), 2.02- 1.61 (m, 5H) , 1.32-1.17 (m, 3H) , 1.13- 1.00 (m, 1H), 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado ¦ para C18H27BCI2 2O4 m/z [397.5 (M-18 + 1)].
Ejemplo 119: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (3- (3 , -diclorofenil) tioureido) etil) hexanoico clorhidratado Se - preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2- ( 3- ( 3 , 4 -diclorofenil) tioureido) etil) hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 2- (difenilmetilenamino) acetato de ter-butilo en el paso 1 y se siguió el procedimiento que se utilizó durante pasos 6 y 7: se agitó una solución de aldehido (5.92 mmol) y bencilamina (11.85 mmol) en dicloroetano a temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató con NaBH(OAc)3 (17.76 mmol) . Después 16 h, la reacción se inactivo con solución de NaHC03 al 5% y se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con HC1 1 M, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre gS04 y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, se disolvió en piridina y se trató con 3,4-diclorcfenilisotiocianato (1.5 equivalentes). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se concentró, se disolvió en diclorometano, se lavó con HC1 1 M, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea para proporcionar urea luego se disolvió en etanol y se trató con Pd(0H)2/C e hidrógeno utilizando un aparato Parr. Posteriormente la reacción se completó, el catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró hasta secar. El aceite resultante se trató con HCL 6 N y se calentó a 100°C durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante HPLC proporcionó el ácido amino-6-borono-2- (2- ( 3- ( 3 , 4-diclorofenil) tioureido) etil) hexanoico clorhidratado . XH NMR (D20, 500 MHz) d 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.67-3.51 (m, 2H) , 2.28- 2.17 (ra, 1H) , 2.05-1.96 (m, 1H) , 1.84-1.68 (m, 2H) , 1.35-1.24 (m, 3H) , 1.14-1.04 (m, 1H) , 0.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C15H22BCI2 3O S m/z [404.5 (M-18 + 1)] .
Ejemplo 120 : Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- isobutiramidoetil) hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2 -isobutiramidoetil ) hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 119, excepto que se utilizó cloruro de isobutirilo en lugar de 3,4-diclorofenilisocianato. Lti NMR (D20, 500 MHz) d 3.22-3.15 (m, 2H) , 2.32 (hepto, J = 6.3 Hz, 1H) , 2.16-08 (m, 1H) , 1.91-1.83 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H) , 1.72-1.64 (m, 1H) , 1.30-1.22 (m, 3H) , 1.12-1.03 (m, 1H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C12H25BN2O5 /z [271.5 (M-18 + 1) ] · Ejemplo 121 : Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (4- (4-clorofenil)piperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-ámino-6-borono-2- (2- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4- ( 4-clorofenil) piperidina como la amina en el paso 6. 1H NMR (D20, 300 MHz) d 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.60-3.47 (m, 2H) , 3.32-3.20 (m, 1H) , 3.15-2.95 (m, 3H) , 2.82-2.70 (m, 1H) , 2.31-2.18 (m, 2H), 2.05-1.65 (ra, 6H) , 1.35-1.15 (m, 3H) , 1.15-1.01 (m, 1H) , 0.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C19H30BCIN2O4 m/z [397.3 (M + 1) ] .
Ejemplo 122: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- (4-clorobencil) piperidin-1-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino- 6-borono-2- ( 2- ( 4 - ( 4 - clorobencil) piperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4- ( 4-clorobencil ) piperidina como la amina en el paso 6. ?? NMR (D20, 500 Hz) 6 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.45-3.38 (m, 2H) , 3.21-3.15 (m, 1H) , •3.04-2.96 (m, 1H) , 2.82-2.74 (m, 2H) , 2.45-2.41 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H) , 1.85-1.68 (m, 5H) , 1.35-1.20 (m, 5H) , 1.13-1.04 (m, 1H), 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C2oH32BCl 204 m/z [375.5 (M-2xl8 + 1)].
Ejemplo 123: Preparación del ácido 2-amino-2- (azetidin-3- ilmetil) -6-boronohexanoico diclorhidratado preparó ácido 2-amino-2- (azetidin-3-ilmetil ) boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 116, excepto que se utilizó ácido 2-( 1- ( ter-butoxicarbonil ) azetidin-3-il ) acético como el ácido carboxilico en el paso 1. XH NMR (D20, 300 MHz ) 3.63-3.50 (m, 1H) , 3.08-2.90 (m, 3H) , 2.68-2.43 (m, 2H) , 2.12-1.94 (m, 1H) , 1.82-1.64 (m, 2H), 1.32-1.00 (m, 4H) , 0.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C10H2iB 2O4 m/z [245.3 (M + 1)].
Ejemplo 12 : Preparación del ácido 2-amino-2- (2- (4- bencilpiperidin-l-il) propil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (2- ( 4 -bencilpiperidin-1-il ) propil ) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 3-bromo-2-metil-propeno como haluro de alquilo en el paso 2 y Paso 6 se condujeron exteriormente al utilizar 4-bencilpiperidina utilizando el siguiente procedimiento: Una mezcla de cetona (235 mg, 0.5 mmol), amina (0.088 mi, 0.5 mmol), e isopropóxido de titanio (IV) (0.186 mi, 0.63 mmol) se agitó a' temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después 1 hr, la solución viscosa se diluyó con etanol absoluto (0.5 mL) . Se agregó cianoborohidruro de sodio (21 mg, 0.335 mL) , y la solución se agitó durante 1 día. Se agregó agua con agitación, y el precipitado inorgánico resultante se filtró y se lavó con etanol. El filtrado se luego se concentró -in vacuo. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo, se filtró para eliminar los sólidos inorgánicos restantes, y se concentró in vacuo. El producto se luego se purificó mediante cromatografía instantánea. La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (97 mg) ; 1H NMR (D20, 300 MHz ) d 7.28-7.18 (m, 2H) , 7.18-7.09 (m, 3H) , 3.37-3.08 (m, 3H), 3.03-2.70 (m, 2H) , 2.51-2.26 (m, 4H) , 1.90-1.57 (m, 6H), 1.44-1.02 (m, 8H),0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS ( + Cl) : m/z para C21H35BN2O4: esperado 390.32; encontrado 391.2 (M + H)+, 373.3 (M + H-H20)+.
Ejemplo 125: Preparación del ácido 2-amino-2- (2- (4- bencilpiperidin-l-il) etil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (2- ( 4-bencilpiperidin-l-il ) etil ) -6-boronohexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4-bencilpiperidina como la amina en el paso 6. XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.28-7.18 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 3H) , 3.50-3.36 (m, 2H) , 3.24-3.12 (m, 1H) , 3.08-2.91 (m, 1H) , 2.89-2.71 (m, 2H) , 2.56-2.43 (m, 2H) , 2.23-2.10 (m, 2H) , 1.89-1.64 (m, 5H) , 1.43-1.22 (m, 5H) , 1.19-1.04 (m, 1H) , 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI S encontrado para C20H33B 2O4 m/z [377.3 (M + 1)].
Ejemplo 126: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- (4- (trifluorometil)bencil) piperidin-1-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- (4-(trifluorometil) bencil) piperidin-l-il ) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4- (4- (trifluorometil) bencil) piperidina como la amina en el paso 6. 'XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H) , 3.27-3.12 (m, 1H) , 3.07-2.91 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 2H) , 2.61-2.51 (m, 2H) , 2.22- 2.09 (m, 2H) , 1.90-1.62 (m, 5H) , 1.45-1.19 (m, 5H) , 1.17-1.04 (m, 1H) , 0.67 (t, J - 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C21 H30B F3 2O4 m/z [445.3 (M + 1) ] .
Ejemplo 127: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (4- (4-£luorobencil)piperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2- ( 4- ( -fluorobencil ) piperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4- (4-fluorobencil ) piperidina como la amina en el paso 6. lH NMR (D20, 500 MHz) d 7.09 (m, 2H) , 6.92 (m, 2H) , 3.48-3.39 (m, 2H) , 3.24-3.12 (m, 1H) , 3.06-2.94 (m, 1H) , 2.83-2.74 (m, 2H) , 2.44-2.37 (m, 2H) , 2.25-2.17 (m, 2H) , 1.88-1.78 (m, 1H) , 1.76-1.64 (m, 4H) , 1.33-1.20 (m, 5H) , 1.15-1.02 (m, 1H) , 0.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI S encontrado para C21H32BF3N2O4 m/z [395.4 (M + 1) ] .
Ejemplo 128 : Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2 (4 , 4-dimetilpiperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( 4 , 4-dimetilpiperidin-l-il ) etil ) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4,4-dimetilpiperidina como la amina en el paso 6. 1H NMR (D20, 500 MHz) d 3.33-3.19 (m, 3H) , 3.12-2.94 (m, 3H) , 2.29-2.20 (m, 2H) , 1.90-1.82 (m, 1H) , 1.80-1.74 (m, 1H) , 1.53-1.48 (m, 4H) , 1.33-1.25 (m, 3H) , 1.16-1.08 (m, 1H) , 0.89 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H), 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para 015?31? 2?4 m/z [315.7 (M + 1)] .
Ejemplo 129: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (4-propilpiperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4-propilpiperidin-l-il ) etil ) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4-propilpiperidina como la amina en el paso 6. 1ti NMR (D20, 500 MHz) d 3.49-3.40 (m, 2H) , 3.24-3.17 (m, 1H) , 3.05- 2.97 (m, 1H) , 2.88-2.79 (m, 2H) , 2.24-2.17 (m, 2H) , 1.90-1.79 (m, 3H) , 1.76-1.70 (m, 1H) , 1.53-1.42 (m, 1H) , 1.35-1.05 (m, 10H) , 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C16H33BN2O4 m/z [329 (M + 1)].
Ejemplo 130 : Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2-etil-l ,2,3, -tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) exanoico diclorhidratado Paso 1: Síntesis de 3- (3-etoxi-3-oxoprop-l-eníl) -3 , 4 - dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de (E) -ter-butilo Una solución de 3-formil-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo (8.4 g, 32.2 mmol) en THF seco (200 mL, 0.16 M) se trató con (etoxicarbonilmetilen) trifenilfosforano (12.8 g, 37.0 mmol) en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se evaporó, y el residuo resultante se disolvió en éter. Se agregó heptano y el precipitado del óxido de trifenilfosfina se filtró externamente. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (5-acetato de etilo al 20% en hexano) se dejó el 3- (3-etoxi-3-oxoprop-l-enil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de (E) -ter-butilo como un aceite amarillo (8.7g, 82%). XH NMR (CDC13, 500 Hz) d 7.21-7.14 (m, 2H) , 7.14-7.07 (m, 2H) , 6.74 (dd, Jj = 15.8 Hz, J2 = 4.8 Hz , 1H), 5.79 (dd, Jx = 15.8 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.35 (d, J = 16.5 Hz , 1H) , 4.11 (qw, J = 14.4 Hz, 2H) , 3.18 (dd, Ji = 15.8 Hz, J2 = 6.2 Hz 1H) , 2.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.23 (t, J = 14.4 Hz, 3 H) . ESI MS encontrado para C19H25 O4 m/z [354.4 (M+23) ] .
Paso 2: Síntesis del ácido 3- (2- (ter-butoxicarbonil) - 1 ,2 ,3 , -tetrahidroisoquinolin-3-il)propanoico Una solución de 3- (3-etoxi-3-oxoprop-l-enil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de (E) -ter-butilo (8.7 g, 26.3 mmol) y Pd/C (cat) en etañol (150 mL, 0.18 M) se evacuó para eliminar el aire luego se trató con hidrógeno a través de un balón. Después de agitar durante 4 h, se agregó hidróxido de sodio 3 M hasta ajustar la solución a pH 11 y la mezcla se agitó durante la noche. La solución resultante se filtró, se concentró, se acidificó a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el ácido 3- (2- (ter-butoxicarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il) propanoico como un aceite amarillo (7.7 g, 96%). ESI MS encontrado para Ci7H23N04 m/z [328.4 (M+23) ] . El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Paso 3: Síntesis de 3- (3- (metoxi (metil) amino) -3-oxopropil) - 3, -dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo Una solución de ácido 3- (2- (ter-butoxicarbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il) propanoico (7.7 g, 25.2 mmol) en diclorometano (200 mL, 0.13 M) se trató con CDI (6.1. g, 37.8 mmol) en tres porciones durante 10 min con agitación vigorosa. Después que se completó la adición, la mezcla se agitó durante 40 min adicionales y se trató con clorhidratado de N, O-dimetilhidroxilamina (3.7g, 37.2 mmol) y se agitó durante la noche. La solución resultante se lavó sucesivamente con agua, HC1 1 M, NaOH 1 M, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04 anhídrido, se filtró y se concentró para proporcionar el 3- (3- (metoxi (metil) amino) -3-oxopropil ) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo como un aceite amarillo (8.6 g , 98%). LCMS, 019?;8?20,) m/z [371.4 (M+23)]. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Paso 4: Síntesis de 3- (3-oxohept-6-enil) -3 , 4- dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo redondo secado a la flama se cargó con magnesio (1.5 g, 62.9 mmol) un cristal pequeño de la y justo lo suficiente de THF seco para cubrir al magnesio. La mezcla se calentó a reflujo hasta que se disipó el color (aproximadamente 10 min) . Se agregó todo a la vez aproximadamente 10% de una solución de 4 -bromo-l-buteno (61.7 mmol) en THF (100 mL) . El resto de la solución se agregó gota a gota mientras que se mantuvo un reflujo suave. Después que la adición se completó, el calentamiento se continuó durante 5 min (hasta que casi la todo el Mg hubo reaccionado) . El reactivo Grignard recién formado luego se agregó a una solución enfriada con hielo de 3- (3- (metoxi (metil) amino) -3-oxopropil) -3, -dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo (8.6 g, 24.7 mmol) en THF seco (100 mL) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la solución se vació en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con éter (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el 3- (3-oxohept-6-enil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo (8.0 g, 95%). ESI MS encontrado para C21H29 O3 m/z [366.5 (M+23) ] . El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Paso 5: Síntesis de 3- (3-acetamido-3- (ter- butilcarbamoil) oct-7-enil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) - carboxilato de ter-butilo Una solución de 3- ( 3-oxohept-6-enil ) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo (2.0 g, 5.8 mmol), isonitrilo de t-butilo (2.7 mL, 23.3 mmol) y acetato de amonio 2.7 g (34.8 mmol) en 2, 2, 2-trifluoroetanol (3 mL, 1.9 M) se agitó a temperatura ambiente hasta que la cromatografía de capa fina (TLC) indicó que la cetona de partida se había consumido. Una vez que se completó, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se inactivo con HC1 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HC1 2 M y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (acetato de etilo en hexanos) proporcionó el 3- ( 3-acetamido-3- (ter- butilcarbamoil) oct-7-enil) -3, -di idroisoquinolin-2 (1H) - carboxilato de ter-butilo con un aceite amarillo (1.5 g, 53%). ESI MS encontrado para C28H 3N3O4 m/z [508.6 (M+23)].
Paso 6: Síntesis de 3- (3-acetamido-3- (ter-butilcarbamoil) - 7- (4 ,4 ,5 ,5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) heptil) -3,4- dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de clorhidrato de bis (1,5- diciclooctadien) diiridio (I) (54 mg, 3% mol), difenilfosfinoetano (64 mg, 6% mol) y , 4 , 5, 5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolano (1.5 mL, 10.7 mmol) diclorometano (20 mL) en seco se enfrió a 0°C. Una segunda solución de 3- (3- acetamido-3- (ter-butilcarbamoil) oct-7-enil) -3, 4- dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo (1.5 g, 2.67 mmol) en diclorometano (20 mL) seco se agregó en una porción. Después de 4 h la LCMS indicó que la totalidad de la olefina de partida se habla consumido y la reacción se lavó sucesivamente con agua, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 20-35% en hexanos) proporcionó el 3- (3-acetamido-3- (ter-butilcarbamoil) -7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) heptil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo como un aceite amarillo (1.5 g, 93%). ESI MS encontrado para C34H56BN306 m/z [614.7 (M+l), 633.7 (M+23)].
Paso 7: Síntesis de 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2- (1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) -6- (4 , 4 ,5, 5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida Una solución de 3- (3-acetamido-3- (ter-butilcarbamoil) -7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) heptil) -3, -dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo en acetato de etilo se trató con una solución de HC1 (g) en acetato de etilo (aproximadamente 2 M) . Después de agitar durante 30 min la reacción se concentró hasta secar y el producto de clorhidratado crudo se utilizó sin purificación adicional.
Paso 8: Síntesis de 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2- (2-etil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) -6- (4,4,5,5- tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanamída Una solución de acetaldehido' (0.06 mL, 1.1 mmol) y 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il)etil) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) hexanamida (0.51 g, 1.0 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0.63 g, 3 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivo con NaHC0¿ acuso al 5% (W/V) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HC1 1 M, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (1% metanol en cloroformo) proporcionó el 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2- (2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanamida como un aceite (0.45 g, 83%). ESI MS encontrado para C31H52BN304 /z [b.e.542.7 (M+l)].
Paso 9: Síntesis del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2-etil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) hexanoico una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2- (2- (2-eti1-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) -6- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida (0.108 g, 0.2 mmol) en HCl 6 N se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. Se purificó mediante HPLC preparativa ( acetonitrilo al 20% en agua con ácido trifluoroacético al 0.1%) proporcionando el ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2-etil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) hexanoico como un sólido blanco (90 mg, 83%) . XH NMR (D20, 500 MHz) d 7.32-7.10 (m, 4H) , 4.51-4.38 (m, 1H) , 4.29-4.20 (m, 1H) , 3.83-3.78 (m, 0.5H), 3.70-3.64 (m, 0.5H), 3.33-3.08 (m, 3H) , 3.03-2.85 (m, 1H), 2.02-1.62 (m, 5.5H), 1.50-1.38 (m, 0.5H), 1.35-1.20 (m, 6H) , 1.17-1.05 (m, 1H) , 0.70-0.60 (m, 2H) . ESI MS encontrado para C19H31B 2O4 m/z [345.4 (M + 1-18), 327.4 (M+ 1-2x18)] .
Ejemplo 131: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una' forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 130, excepto que se omitieron los pasos 7 y 8. 1H NMR (D20, 500 MHz) d 7.29-7.13 (m, 4H) , 4.33 (bs, 2H) , 3.59-3.50 (m, 1H) , 3.18 (dd, J2 = 17.6 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H) , 2.87 (dd, J2 = 17.6 Hz, J2 = 10.6 Hz, 1H), 2.12-1.74 (m, 6H) , 1.41-1.30 (m, 3H) , 1.22-1.13 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci7H27B 204 m/z [335.4 (M + 1), 317.4 (M+l-18) ] .
Ejemplo 132 : Preparac ón del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2- (4-clorobencil) -1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-3- il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 2- ( 2- ( 4 -clorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 130, excepto se utilizó 4-clorobenzaldehido como el aldehido en el paso 8. XH NMR (D20, 500 MHz) d 7.47-7.06 (m, 8H) , 4.45-4.11 (m, 4H) , 3.83-3.64 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H) , 3.07-2.90 (m, 1H) , 2.05-1.40 (m, 6H) , 1.39-1.21 (m, 3H) , 1.22-1.06 (m 0.71-0.60 (m, 2H). ESI MS encontrado para C24H32BC1 204 m/z [441.4/443.5 (M+l-18)].
Ejemplo 133: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2-isopentil-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3- il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( -isopentil-1 , 2,3, -tetrahidroisoquinolin-3-il ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 130, excepto que se utilizó isovaleraldehido como el aldehido en el paso 8. XH NMR (D20, 500 MHz) d 7.34-7.10 (m, 4H) , 4.50-4.38 (m, 1H) , 4.31-4.18 (m, 1H) , 3.82-3.75 (ni, 0.5H), 3.70-3.62 (m, 0.5H), 3.28-2.85 (m, 4H) , 2.00-1.41 (m, 9H) , 1.35-1.20 (m, 3H) , 1.18- 1.06 (m, 1H) , 0.86-0.75 (m, 6H) , 0.70-0.60 (m, 2H) . ESI MS encontrado para C22H37BN20,i m/'z [427.2 (M + 23), 387.5 (M+l-18) ] .
Ejemplo 134 : Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (ciclohexilmetil) -1 ,2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-3- il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2- ( ciclohexilmetil) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 130, excepto se utilizó ciclohexanealdehido como el aldehido en el paso 8. H NMR (D20, 500 MHz ) d 7.35-7.07 (m, 4H) , 4.50-4.10 (m, 2H) , 3.85-3.64 (m, 1H)., 3.30-3.12 (m, 1H) , 3.08-2.80 (m, 3H) , 2.05-1.42 (m, 12H) , 1.37-1.05 (m, 7H) , 1.05-0.88 (m, 2H) , 0.70-0.60 (m, 2H) . ESI MS encontrado para C24H39B 2O4 m/z [431.6 (M + 1), 413.6 (M+l-18)] .
Ejemplo 135: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2-isobutil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3- il)etil)hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (2-isobutil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 130, excepto se utilizó isobutiraldehído como el aldehido en el paso 8. XH NMR (D20, 500 MHz) d 7.36-7.05 (m, 4H) , 4.52-4.12 (m, 2H) , 3.83-3.65 (m, 1H) , 3.30-3.15 (m, 1H) , 3.08-2.81 (m, 3H) , 2.15-1.96 (m, 3.5H), 1.90-1.70 (m, 3H) , 1.53-1.45 (m, 0.5H), 1.35-1.27 (m, 3H) , 1.18-1.07 (m, 1H) , 1.01-0.85 (m, 6H), 0.70-0.60 (m, 2H) . ESI MS encontrado para C21H35BN204 m/z [391.5 (M + 1), 373.5 (M+l-18)] .
Ejemplo 136 : Preparación del ácido 6-borono-2- (3- (3 , 4- diclorobencilamino) propil) -2- (metilamino) hexanoico diclorhidratado Paso 1: Síntesis de 4- (metoxi (metil) amino) -4- oxobutilcarbamato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, a temperatura ambiente se trato la solución del ácido 4-(ter-butoxicarbonilamino) butanoico (20 g, 0.098 mol) en diclorometano (280 L, 0.35 M) con CDI (17.6 g, 0.108 mol). Después 1.5 hrs, se agregó clorhidratado de 0,N'-dimetilhidroxilamina (10.6 g; 0.108 mol), y la solución resultante se agitó durante la noche. La mezcla se agregó a un embudo separador, diluido con diclorometano (220 mL) y se lavó sucesivamente con HC1 2 M (2 x) , NaOH 1 M y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el 4- (metoxi (metil ) amino) -4-oxobutilcarbamato de ter-butilo (23.8 g, 98%). ESI MS encontrado para C11H22N2O4 m/z [269 Un (M+Na+) ] .
Paso 2: Síntesis de 4-oxooct-7-enilcarbamato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de nitrógeno, un matraz de fondo redondo secado a la flama se cargó con magnesio (3.95 g, 0.162 mol) un cristal pequeño de I2 y justo lo suficiente de THF seco para cubrir el magnesio. La mezcla se calentó a reflujo hasta que se disipó el color (aproximadamente 10 min.). Enseguida, una solución de 4-bromo-l-buteno (16.4 mL, 0.162 mmol) en THF seco (70 mL) se agregó y el calentamiento se continuó durante 10 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo Grignard recién formado luego se agregó a una solución enfriada con hielo de 4- (metoxi (metil) amino) -4-oxobutilcarbamato de ter-butilo (10 g, 0.041 mol) en THF seco (100 mL) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la solución se vació en cloruro de amonio acuoso saturado (70 mL) y se extrajo con éter (2 x) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron sucesivamente con HC1 1.0 M acuoso y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo al 15-30% en hexanos) proporcionó 4-oxooct-7-enilcarbamato de ter-butilo como un aceite incoloro (6.04 g, 62%). ESI MS encontrado para C13H23 G:, m/z [264.3 (M+Na+) ] .
Paso 3: Síntesis de 4- (ter-butilcarbamoil) -4- (N- metilacetamido) oct-7-enilcarbamato de ter-butilo Una solución de 4-oxooct-7-enilcarbamato de ter butilo (300 mg; 1.24 mmol), metilacetato de amonio (680 mg, 7.46 mmol) en 2, 2, 2-trifluoroetanol (2 mL) se trató con isocianuro de ter-butilo (0.56 mL, 5.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se agregó acetato de etilo (5 mL) y HC1 2 M acuoso (2 mL) y la solución se agitó vigorosamente durante 3 hrs adicionales. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró. El residuo de aceite amarillo viscoso crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (metanol al 2% en diclorometano) proporcionando el 4- (ter-butilcarbamoil) -4- (N-metilacetamido) oct-7-enilcarbamato de ter-butilo (130 mg, 26%) . H NMR (CDC13, 500 MHz) d 5.81-5.73 (m, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.05-4.96 (m, 2H) , 4.62 (bs, 1H) , 3.15-3.09 (m, 2H) , 3.01 (s, 3 H) 2.17-2.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3 H) 2.04-1.94 (m, 2H) , 1.77-1.71 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H), 1.38-1.34 (m, 2H) , 1.32 (s, 9 H) . ESI MS encontrado para C2iH39 304 m/z [420.5 (M+Na+) , 442.4 (M+HCOO") , 396.6 (M-1) ] · Paso 4: Síntesis de 4- (ter-butilcarbamoil) -4- (N- metilacetamido) -8- (4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan- 2-il) octilcarbamato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de dicloruro de bis ( 1 , 5-diciclooctadien ) diiridio (I) (6 mg; 0.009 mmol) y difenilfosfinetano (7 mg, 0.013 ramol) en diclorometano (1 mL) se enfrió a 0°C y se trató con 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (0.174 mL, 1.2 mmol). Después de agitar durante 30 min, se agregó una solución de 4- (ter-butilcarbamoil) -4- (N-metilacetamido) oct-7-enilcarbamato de ter-butilo (120 mg, 0.3 mmol) en diclorometano (4 mL) y la solución se agitó durante 16 h adicionales. Se agregó diclorometano (10 mL) , y la solución se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (3% metanol en diclorometano) proporcionó 4- (ter-butilcarbamoil) -4- (N-metilacetamido) -8- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) octilcarbamato de ter-butilo (142 mg, 90%). ESI M3 encontrado para C27H52B 306 m/z [548.7 (M+Na+) , 526.7 (M+l), 570.8 (M+HCOO") , 524.6 (M-l)].
Paso 5: Síntesis de 2- (3-aminopropil) -2- (N-metilacetamido) - 6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoato clorhidratado de etilo Una solución de 4- ( ter-butilcarbamoi 1 ) -4- (N~ metilacetamido) -8- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-,il) octilcarbamato de ter-butilo (140 mg, 0.266 mmol) en acetato de etilo (2 mL) se trató con HC1 anhídrido (2 N en acetato de etilo, 10 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la solución se concentró para proporcionar el 2- (3-aminopropil) -2- (N-metilacetamido) -6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato clorhidratado de etilo crudo como un sólido blanco (130 mg) . ESI MS encontrado para C20H39BN2O5 m/z [399.5 (M+l)]. Este material se utilizó sin purificación adicional.
Paso 6: Síntesis de 2- (3- (3, 4-diclorobencilamino)propil) -2- (N-metilacetamido) -6- (4 ,4 ,5,5-tetrametil-l ,3,2- dioxaborolan-2-il) hexanoato clorhidratado de etilo Una solución de 3, 4-diclorobenzaldehido (55 mg, 0.31 mmol) y 2- ( 3-aminopropil ) -2- (N-metilacetamido) -6-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato clorhidratado de etilo (120 mg, 0.26 mmol) en diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después 30 min, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (138 mg, 0.65 mmol) en una porción y se agitó continuamente durante la noche. Una vez que se completó, la solución se diluyó con diclorometano (10 mL) , se inactivo con NaHCC>3 acuoso al 5% ( /V, 5 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 min. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (metanol al 2-20% en diclorometano) proporcionó 2- (3- (3,4-diclorobencilamino) propil) -2- (N-metilacetamido) -6-(4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (78 mg) . ESI MS encontrado para C27H43BC12 205 m/z [557.6/559.6 (M+l) ] - Paso 7: Síntesis del ácido 6-borono-2- (3- (3, 4- diclorobencilamino)propil) -2- (metilamino) hexanoico diclorhidra tado Una solución de 2- (3- (3, 4 diclorobencilamino ) propil) -2- (N-metilacetamido) -6- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo (76 mg) en HC1 6 M acuoso se calentó a reflujo durante 16 h, se concentró hasta secarse y se purificó mediante HPLC preparativa. El residuo resultante se volvió a disolver en HC1 2 N y se evaporó para proporcionar el ácido 6-borono-2-(3- (3, 4-diclorobencilamino) propil) -2- (metilamino) hexanoico diclorhidratado (19 mg, 12%- 3 pasos) . XH NMR (D20, 500 MHz) 6 7.55 (bs, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 1.91-1.68 (m, 5H) , 1.60- 1.49 (m, 1H) , 1.38-1.29 (m, 2H) , 1.28-1.19 (m, 1H) , 1.14-1.04 (m, 1H) , 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C17H27BCI2N2O4 m/z [405.4/407.4 (M + 1) ] .
Ejemplo 137: Preparación del ácido 6-borono-2- (metilamino) - 2- (3- (pirrolidin-l-il) propil) hexanoico diclorhidratado Paso 1: Preparación de 2-(difenilmetilenamino)hex-5-enoato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de ter-butiléster de N- (difenilmetilen) glicina (6.30 g, 21.33 mmol) y 4 -bromo-butano (3.45 g, 25.56 mmol) en THF destilado y recién preparado (50 mL) se enfrió a -78°C y se trató con bis (trimetilsilil) amida de sodio (23.4 mL, 1.0 M en THF) . Una vez que se completó la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, se enfrió a 0°C, diluido con etiléter y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación rápida por MPLC (acetato de etilo al 1-25% en heptano durante 8 CV) proporcionó el producto de 2- (difenilmetilenamino) hex-5-enoato de ter-butilo como un aceite incoloro (7.00 g, 94%) . Rf 0.50 (acetato de etilo al 30% en heptano) .
Paso 2: Preparación de 2- (difenilmetilenamino) -2- (4- (4 , 4 ,5 , 5-tetrametíl-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) hex-5- enoato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de 2- (difenilmetilenamino) hex-5-enoato de ter-butilo (7.00 g, 20.06 mmol) en un destilado recién preparado (THF 50 mL) se enfrió a -78°C y se trató con bis (trimetilsilil) amida de sodio (60 mL, 1.0 M en THF) . Después de agitar durante 10 min se agregó 2- ( 4-iodobutil ) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (12.4 g, 40.0 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. Enseguida, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con etiléter y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (acetato de etilo al 1-20% en heptano con trietilamina al 0.5% sobre 6 CV) proporcionó 2- (difenilmetilenamino) -2- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) butil ) hex-5-enoato de ter-butilo como un aceite incoloro (8.50 g, 80%) . Rf 0.55 (acetato de etilo al 30% en heptano) . ESI MS encontrado para C33H46BNO4 m/z [532.5 (M + 1)].
Paso 3: Preparación de 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) hex-5- enoato de ter-butilo Una solución de 2- (difenilmetilenami.no) -2- ( 4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) hex-5-enoato de ter-butilo (5.31 g, 10.0 mmol) en dietiléter (25 mL) se trató con HC1 1 N (25 mL) . Después de agitar 4 h, se agregó secuencialmente bicarbonato de sodio (8.4g, 0.1 mol) y carbonato de di-ter-butilo (2.40 g, 11.0 mmol). Después 16 h, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificación por MPLC (acetato de etilo al 0.20% en heptano durante 8 CV¡ proporcionó 2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) hex-5-enoato de ter-butilo como un aceite incoloro (3.64 g, 78%). Rf 0.55 (acetato de etilo al 30% en heptano) ; ESI MS encontrado para C25H46BN06 m/z [468.3 (M + 1)].
Paso 5 : Preparación de 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) - 2- (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2- il) butil) hex-5-enoato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de 2- (ter-butoxicarbonilamino ) -2- ( 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) hex-5-enoato de ter-butilo (1.35 g, 2.89 mmol) en un destilado recién preparado (THF 5 mL) se enfrió a 0°C y se trató con bis ( trimetilsilil ) amida de sodio (6 mL, 1.0 M en THF) bajo argón. Después de agitar durante 10 min, se agregó iodometano (2.04 g, 14.4 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 . Después que se completó mediante TLC, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, diluido con etiléter y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 1-20% en heptano con trietilamina al 0.5% durante 8 CV) proporcionó 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -2- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil) hex-5-enoato de ter-butilo como un aceite incoloro (1.27 g, 91%) . Rf 0.35 (acetato de etilo al 20% en heptano) . ESI MS encontrado para C26H4sB 06 m/z [482.3 (M + 1) ] .
Paso 6: Preparación de 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) - 2- (3-oxopropil) -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan- 2-il) hexanoato de ter-butilo Una solución de 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) - 2-(4-(4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) butil ) hex-5-enoato de ter-butilo (1.10 g, 2.29 rranol) en diclorometano (30 mL) se enfrió a -78°C y se trató con ozono hasta que apareció un color azul grisáceo pálido. Después la TLC indicó la ausencia del material de partida, el tubo para ingreso de ozono se remplazó con nitrógeno y se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 20 min para eliminar cualquier exceso de ozono. En una porción se agregó trifenilfosfina (1.50 g, 5.72 mmol, 2.5 equiv) , se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 4 h. La solución se concentró y se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al 0-40% en heptano) proporcionó 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -2- (3-oxopropil) -6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de ter-butilo como un aceite incoloro (780 mg, 70 %) . Rf 0.40 (acetato de etilo al 30% en heptano) . ESI MS encontrado para CssH^B O? m/z [484.3 (M + 1) ] .
Paso 6: Preparación de 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) - 2- (3- (pirrolidin-l-il)propil) -6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolan-2-il) hexanoato de ter-butilo Una solución de 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -2- ( 3-oxopropil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de ter-butilo (193 mg, 0.40 mmol, 1.0 equiv) y pirrolidina (43 mg, 0.60 mmol, 1.5 equiv) en 1 , 2-dicloroetano (2 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (168 mg, 0.80 mmol) en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivo con NaHC03 acuoso saturado (1 mL) y se agitó durante 5 min adicionales. La mezcla resultante se agregó a un embudo separador, diluido con NaCl acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con el gradiente de metanol 1-10% en cloroformo proporcionó el 2- (ter-butoxicarbonil (metil ) amino) -2- (3- (pirrolidin-l-il) propil) -6- (4,4,5, 5-tetrameti 1-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de ter-butilo como un aceite (186 mg, 88%). Rf 0.35 (metanol al 10% en diclorometano) . ESI MS encontrado para C29H55BN2O6 ra/z [539.4 ( + 1)].
Paso 7 : Preparación del ácido 6-borono-2- ( etilamino) -2- (3- (pirrolidin-l-il)propil) hexanoico diclorhidratado Una solución de 2- (ter-butoxicarbonil (metil ) amino) -2- (3- (pirrolidin-l-il) propil) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de ter-butilo (183 mg, 0.33 mmol) en ácido clorhídrico 6 N (5 mL) se agitó a 95°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (5 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el ácido 6-borono-2- (metilamino) -2- (3- (pirrolidin-l-il) propil) hexanoico diclorhidratado, como una espuma incolora (81 mg, 80%). ?? NMR (D20, 300 MHz) ó 3.55-3.45 (m, 2H) , 3.14-3.05 (m, 2H) , 2.98-2.87 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.03-1.92 (m, 2H) , 1.92-1.76 (m, 6H) , 1.76-1.64 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H) , 1.36-1.14 (m, 3H) , 1.14-0.98 (m, 1H) , 0.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C^H gBN^ m/z [301.2 (M + 1) ] .
Ejemplo 138: Preparación del ácido 6-borono-2- (3- (2 , 3- dihidro-lH-inden-2-alamino) propil) -2- (metilamino) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 6-borono-2- ( 3- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-ilamino) propil) -2- (metilamino) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 137, excepto que se utilizó 2, 3-dihidro-lH-inden-2-amina como la amina en el paso 6. XH NMR (D20, 300 Hz) d 7.15-7.04 (m, 4H) , 3. "94-3.82 (m, 1H) , 3.25-3.16 (m, 2H) , 3.11-2.80 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H) , 1.89-1.40 (m, 6H) , 1.27-1.07 (m, 3H), 1.07-0.92 (m, 1H) , 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci9H3iB 204 m/z [363.3 (M + 1)] .
Ejemplo 139: Preparación del ácido 6-borono- clorobencilamino) propil) -2- (metilamino) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 6-borono-2- ( 3- ( -clorobencilamino) propil) -2- (metilamino) exanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 137, excepto que se utilizó 4-clorobencilamina como la amina en el paso 6. XH NMR (D20, 300 Hz) d 7.32-7.18 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.46 (s, 3H), 1.84-1.38 (m, 6H) , 1.28-1.04 (m, 3H) , 1.04-0.92 (m, 1H) , 0.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C17H28BC1N204 m/z [371.2 (M + 1) ] .
Ejemplo 140: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (3- (2 , 4-dicloro enetilamino) propil) exanoico diclorhidratado ^Boc Paso 1: Síntesis de 4-acetamido-4- (ter-butilcarbamoil) oct- 7-enilcarbamato de ter-butilo Una solución de 4-oxooct-7-enilcarbamato de ter-butilo (Ejemplo 159, 2.17 g, 8.99 mmol) y acetato de amonio (4.16 g, 53.9 mmol) en 2, 2, 2-trifluoroetanol (7 mL) se trató con isocianuro de ter-butilo (4.1 mL, 35.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Luego se agregó acetato de etilo (15 mL) y 2 aq HC1 (10 mL) y la solución se agitó vigorosamente durante 3 hrs adicionales. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo amarillo viscoso crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo al 5-50% en hexanos) proporcionó el 4-acetamido-4- (ter-butilcarbamoil) oct-7-enilcarbamato de ter-butilo (2.27 g, ßß¾). "?? NMR (CDC13, 500MHz) d 6.97 (s, 1H) , 5.79-5.70 (m, 1H) , 5.56 (s, 1H), 4.99-4.92 (m, 2H) , 4.55 (bs, 1H), 3.08-3.06 (m, 2H) , 2.78-2.67 (m, 2H) , 2.03-1.93 (m, 1H) , 1.99 (s, 3H), 1.84-1.76 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.38-1.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 2H) , ESI MS encontrado para C20H37N3O4 m/z [406.5 (M+Na+) , 384.6 (M+l), 382.5 (M-l)].
Paso 2: Síntesis de 4-acetamido-4- (ter-butilcarbamoil) oct- 7-enilcarbamato de ter-butilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de dicloro de bis (1 , 5-diciclooctadien) diiridio (I) (26.2 mg; 0.039 mmol) y difenilfosfinoetano (31 mg , 0.078 mmol) en diclorometano (3 mL) se enfrió a 0°C y se trató con 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (0.76 mL, 5.2 mmol). Después de agitar durante 30 min, se agregó una solución de 4-acetamido-4- (ter-butilcarbamoil) oct-7-enilcarbamato de ter-butilo (500 mg, 1.3 mmol) en diclorometano (15 mL) y la solución se agitó durante 16 h adicionales. Se agregó diclorometano (20 mL) , y la solución se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (metanol al 3% en diclorometano) proporcionó 4-acetamido-4- (ter-butilcarbamoil) oct-7-enilcarbamato de ter-butilo (530 mg, 80%) . ESI MS encontrado para C26H50BN3O6 m/z [534.6 (M+Na+) , 512.6 (M+l), 510.5 (M-l)].
Paso 3: Síntesis de 2-acetamido-2- (3-aminopropil) -N-ter- butil-6- (4 , 4 , 5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2- il) hexanamida Una solución de 4-acetamido-4- (ter-butilcarbamoil ) oct-7-enilcarbamato de ter-butilo (530 mg, 1.04 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se trató con HC1 anhídrido (2 N en acetato de etilo, 15 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Después 30 min, la solución se concentró para proporcionar el 2-acetamido-2- (3-aminopropil) -N-ter-butil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida clorhidratado crudo como un sólido blanco (459 mg, 99%). ESI MS encontrado para C2iH42B 304 m/z [434.6 (M+Na+) , 412.6 (M+l), 410.5 (M-l)]. Este material se utilizó sin purificación adicional.
Paso 4: Síntesis de 2-acetamido-N-ter-butil-2- (3- (2, 4- dicloro enetilamino)propil) -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il) hexanamida Una solución de (2, 4-diclorofenil) acetaldehido (0.8 mnaol) y 2-acetamido-2- (3-aminopropil) -N-ter-butil-6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) hexanamida clorhidratado (260 mg, 0.58 mmol) en diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después 30 min, triacetoxiborohidru.ro de sodio (310 mg, 1.45 mmol) se agregó en una porción y se continuó la agitación durante la noche. Una vez que se completó, la solución se diluyó con diclorometano (10 mL) , se inactivo con aHC03 acuoso al 5% ( /V, 5 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 min. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (metanol 1-20% en diclorometano) proporcionó 2-acetamido- -ter-butil-2- (3- (2, 4-diclorofenetilamino) propil ) -6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida (140 mg, 47%) ESI S encontrado para C29H48BCI2 3O4 m/z [584.6/586.6 (M+l)].
Paso 5: Síntesis del ácido 2-amino-6-borono-2- (3- (2 , 4- diclorofenetilamino)propil) hexanoico Una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2- (3- (2,4-dielorofenetilamino ) propil ) -6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrameti1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) hexanamida (140 mg) en HC1 6 acuoso se calentó a reflujo durante 16 h, se concentró hasta secarse y se purificó mediante HPLC preparativo. El residuo se volvió a disolver HC1 2 N y se evaporó para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- (3- (2> 4-diclorofenetilamino) propil ) hexanoico diclorhidratado (110 mg, '98%). XH NMR (D20, 500 MHz) d 7.45 (bs, 1H) , 7.23 (bs, 2H) , 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.06-2.95 (m, 4H), 1.91-1.71 (m, 5H) , 1.60-1.49 (m, 1H) , 1.34-1.25 (m, 3H) , 1.17-1.08 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para CITH^BC^NSC m/z [387.5/389.4 (M + 1- 18)].
Ejemplo 141: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (3- (3 , 4-diclorobencilamino) propil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 3- ( 3 , 4-diclorobencilamino) propil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 140, excepto que se utilizó 3, 4-diclorobenzaldehido como el aldehido en el paso 4. H NMR (D20, 500 MHz) d 7.57-7.48 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H) , 4.11 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90-1.68 (ra, 5H) , 1.63-1.51 (m, 1H) , 1.35-1.25 (m, 3H) , 1.17-1.09 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C16H25BC12 20 m/z [391.4/393.4 (M + 1) ] .
Ejemplo 1 2 : Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (4- (4-clorobencil) piperidin-1-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( 4- ( -clorobencil) piperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4- ( 4-clorobencil ) piperidina como el aldehido en el paso 6. 1ñ NMR (D20, 500 Hz) d 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.45-3.38 (m, 2H) , 3.21-3.15 (m, 1H) , 3.04-2.96 (m, 1H) , 2.82-2.74 (m, 2H) , 2.45-2.41 (m, 2H) , 2.20-2.14 (m, 2H) , 1.85-1.68 (m, 5H) , 1.35-1.20 (m, 5H), 1.13-1.04 (m, 1H) , 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C20H32BCIN2O4 m/z [375.5 ( -2xl8 + 1)] .
Ejemplo 143 : Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( (S) -pirrolidin-2-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (2- ( ( S ) -pirrolidin-2-il ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 130, excepto que se utilizó el ácido 1- ( ter-butoxicarbonil ) pirrolidin-2-carboxilico como el ácido carboxilico en el paso 1. XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.48-3.36 (m, 1H) , 3.23-3.10 (m, 2H) , 2.19-2.04 (m, 1H), 2.00- 1.45 (m, 9H) , 1.37-1.21 (m, 3H) , 1.19-1.03 (m, 1H) , 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci2H25B 204 m/z [273.2 (M + 1) , 255.2 (M+l-18) ] .
Ejemplo 144 : Preparación del ácido 6-borono-2- (metilamino) - 2- (2- ( (S) -pirrolidin-2-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 6-borono-2- (metilamino) -2- (2- ( (S) -pirrolidin-2-il) etil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 130, excepto que se utilizó el ácido 1- (ter-butoxicarbonil) pirrolidin-2-carboxilico como el ácido carboxilico en el paso 1 y se utilizó metilacetato de amonio en lugar de acetato de amonio en el paso 5. :H NMR (D20, 300 MHz) d 3.48-3.34 (m, 1H) , 3.23-3.10 (m, 2H), 2.52 (bs, 3H) , 2.18-2.04 (m, 1H) , 2.00-1.70 (m, 6H) , 1.70-1.40 (m, 3H) , 1.37-1.16 (m, 3H) , 1.14-0.97 (m, 1H), 0.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C13H2-/BN2O4 m/z [287.3 (M + 1), 269.3 (M+l-18)].
Ejemplo 145: Preparación del ácido 6-borono-2- (4- clorobencilamino) hexanoico clorhidratado Paso 1: Preparación de 2- (4-clorobencilamino) -6- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo Una solución de 2-amino-6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tet rametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo (119 mg, 0.42 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (1 mL) se trató con 4-clorobenzaldehido (89 mg, 0.63 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (230 mg, 1.05 mmol) y se continuó la agitación durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 4-32% en heptano permitió 2- ( -clorobencilamino) -6-(4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo (59 mg, 34%). Rf 0.28 (acetato de etilo al 20% en heptano). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.29-7.25 (m, 4H) , 4.21 (q, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.78, 3.58 (ABq, JAB = 13.2 Hz, 2H) , 3.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.80-1.57 (m, 2H) , 1.42-1.34 (m, 4H) , 1.30-1.21 (m, 15H), 0.77 (t, J = 7.0 Hz, encontrado para C21H33B1CI1 1O4 m/z [410.1 (M+l)].
Paso 2: Preparación del ácido 6-borono-2- (4- clorobencilamino) hexanoico clorhidra tado Una solución de 2- (4-clorobencilamino) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2- dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (59 mg) en HC1 6 M acuoso se calentó a reflujo durante 16 h, se concentró hasta secar y se purificó mediante HPLC preparativa. El residuo se volvió disolver en HC1 2 N y se evaporó para proporcionar el ácido 6-borono-2- (4 -clorobencilamino) hexanoico clorhidratado (36 mg, 83%). ?? NMR (CD3OD, 300 Hz) d 7.56-7.46 (m, 4H) , 4.23 (s, 2H) , 4.09-3.98 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H) , 1.52-1 .37 (m, 4H) , 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para CnHigBnCliNiC /z [300.2 (M+l) 1 · Ejemplo 146: Preparación del 6-borono-2- (metilamino) hexanoico clorhidratado Paso 1: Preparación de 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) - 6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanoa to de etilo Una solución de 2- (ter-butoxicarbonilamino) -6-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) hexanoato de etilo (104 mg, 0.27 mmol) en THF (2.7 mL) se enfrió a 0°C y se trató con ioduro de etilo (0.084 mL, 1.35 mmol) y NaHMDS (0.41 mL, solución 1 en THF, 0.41 mmol). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se agregó ioduro de etilo (0.042 mL, 0.77 mmol) adicional y la mezcla se calentó a 35°C durante 6 horas. La reacción se inactivo con solución NH4C1 saturado (2 mL) , se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 5-40% en heptano) proporcionó 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (59 mg, 55%). Rf 0.34 (acetato de etilo al 20% en heptano) . XH N R (CDCI3, 300 MHz) d 4.72-4.68, 4.43-4.38 (m, 1 H, rotámeros), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81, 2.77 (s, 3 H, rotámeros), 1.87-1.61 (m, 2H) , 1.53-1.23 (m, 28H) , 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C2oH38BiNi06 m/z [400.5 (M+l) ] .
Paso 2: Preparación del ácido 6-borono-2- (metilamino) hexanoico Una solución de 2- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanoato de etilo (59 mg) en HC1 6 M acuoso se calentó a reflujo durante 16 h, se concentró hasta secar y se purificó mediante HPLC preparativo. El residuo se volvió disolvió en HC1 2 N y se evaporó para proporcionar el ácido 6-borono-2-(metilamino) hexanoico como un sólido blanco (24 mg, 72%). ]H MR (CD3OD, 300 MHz) d 3.94 (t, J = 5.9 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 1.45-1.34 (m, 4H) , 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C7H16B1N104 m/z [190.0 (M+l)].
Ejemplo 147: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (3- (piperidin-l-il) propil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (3- (piperidin-l-il) propil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 137, excepto que se omitió el paso 5 y . se utilizó piperidina como la amina en el paso 6. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 3.60-3.49 (m, 2H) , 3.24-2.93 (m, 4H) , 1.99-1.79 (m, 10H) , 1.45-1.29 (m, 6H) , 0.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H) . ESI S encontrado para Ci4H29BiN204 m/z [301.10 (M+l)].
Ejemplo 148 : Preparación del ácido 6-borono-2- (metilamino) 2- (3- (piperidin-l-il) propil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 6-borono-2- (metilamino) -2- ( 3-(piperidin- 1-il ) propil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 137, excepto que se utilizó piperidina como la amina en el paso 6. XH NMR (D20, 300 ??) d 3.37 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 12.5 Hz. 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.83-1.39 (m, 10 H) . 1.35-1.01 (m, 6H) , 0.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H) . ESI S encontrado para Ci5H31Bi 204 m/z [315.4 (M+l)].
Ejemplo 149: Preparación del ácido 6-borono-2- (metilamino) - 2- (2- (piperidin-l-il) etil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 6-borono-2- (metilamino) -2- (2- (piperidin-l-il ) etil ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 137, excepto se utilizó ioduro de alilo como ß1· agente de alquilación en el paso 1 y se utilizó piperidina como la amina en el paso 6. 1H NMR (D20, 300 MHz) d 3.48 (br t, J - 12.1 Hz), 3.22-3.11 (m, 1H) , 3.03-2.76 (m, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.23-2.03 (m, 2H) , 1.85-1.51 (m, 8H) , 1.40-1.03 (m, 6H) , 0.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci H29Bi 204 m/z [301.4 (M+l)].
II. SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA II Además de as metodologías anteriores que en general se pueden aplicar a todos los compuestos descritos en la presente, la presente invención también proporciona las metodologías que son más específicas para los compuestos de fórmula II. De esta forma, en una modalidad, se llevó a cabo la síntesis de un compuesto de la fórmula II utilizando la reacción Ugi (Docniling, A., Chem. Rey. 2006, 106, 17-89. Este método se ilustra en el Esquema A-I. De esta forma, el tratamiento de una cetona o un aldehido (A-3) , con un isocianato tal como isocianato de ter-butilo y una fuente de amina similar a acetato de amonio proporicionó un derivativo de aminoácido en el cual el ácido carboxílico se protegió como una ter-butilamida y el grupo -amina se protegió como una acetamida. Al utilizar diferentes isocianatos y aminas como materiales de partida, por lo tanto, se obtuvo una serie de precursores de aminoácido en los cuales los grupos amina y de ácido carboxílico están protegidos ortogonalmente . Si se desean productos ópticamente activos, se pueden utilizar isocianatos ópticamente puros quirales y/o fuentes de amina. Las reacciones utilizando estos reactivos pueden ser enantioselectivas, o al menos, proporcionar mezclas diastoméricas del producto que se puedan resolver utilizando las técnicas de separación analíticas conocidas en el campo de la química.
Esquema A-I La síntesis de intermedio A-3 clave mostrado en el Esquema A-l se puede alcanzar utilizando diversos métodos.
Uno de estos métodos utiliza un ácido carboxílico activado A-1 y metoximetilamina para formar una amida Weinreb A-2. c Alternativamente, el ácido carboxílico se acopla a la amina utilizando una variedad de agentes acoplantes tales como EDC, DCC o PyBOP, utilizando directamente el cloruro ácido de A-l.
La amida de Weinreb luego se convierte a la cetona deseada al hacerla reaccionar con un reactivo Grignard adecuado para proporcionar el intermedio A-3 deseado que se hace reaccionar con un isocianato adecuado en presencia de una amina tal como acetato de amonio para proporcionar A-4.
La reacción de la olefina terminal de A-4 con una fuente de borano tal como pinacolborano proporciona el derivado de ácido borónico protegido (A-5) , que con la desprotección proporciona el compuesto blanco, un oc-borono ácido aminoácido A-6.
Aquellos con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán que existen diversos métodos para la síntesis asimétrica de aminoácidos sustituidos. Véase, por ejemplo, Vogt, H. y Brase, S. Organic & Biomolecular Chemistry 2007, 5, 406-430.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula II se sintetizan utilizando el protocolo general ilustrado en el Esquema B-I. De esta forma, la reacción del intermedio de cetona B-I (preparado usando los métodos señalados en el Esquema A-I) , con un auxiliar quiral como (R) o (S)-N-ter-butansulfinamida (B-2) en presencia de un ácido Lewis similar a Ti(OEt)4 da por resultado en la formación de la ter-butansulfinilimina B-3 correspondiente. Véase, Eliman, J. A.; Owens, T. D. and Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995.
La introducción estereoselectiva de cianuro se alcanza al hacer reaccionar ter-butansulfinilimina B-3 con Et2AlCN. Si el producto de aminonitrilo B-4 correspondiente se obtiene como una mezcla de dos isómeros, entonces la mezcla isomérica se resuelve utilizando cromatografía. La hidroboración posterior del doble enlace terminal utilizando una amplia variedad de reactivos de borano, tales como pinacolborano en presencia de un catalizador iridio proporicona el intermediario de pinacol borano B-6 correspondiente. La hidrólisis de intermedio B-6 utilizando un ácido fuerte similar a HC1 6 N convierte el grupo ciano a un grupo de ácido carboxilico y desprotege la porción de dioxaborano para proporcionar el compuesto blanco B-7.
Esquema B-I B-7 Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los materiales de partida y las condiciones de reacción se pueden variar, se pueden emplear la secuencia de las reacciones alteradas y pasos adicionales para sintetizar los compuestos de acuerdo con la fórmula II, según se demuestra por los siguientes ejemplos. Como se estableció anteriormente, en algunos casos, puede ser necesaria la protección de ciertos grupos funcionales reactivos para alcanzar algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad para estos grupos protectores asi como las condiciones necesarias para alcanzar y retirar estos grupos serán evidentes para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
Las descripciones de todos los artículos y referencias mencionados en esta solicitud, incluyendo las patentes, se incorporan en la presente como referencia. La preparación de los compuestos de la invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes de la invención en el alcance o espíritu para los procedimientos específicos y los compuestos descritos en los mismos.
COMPUESTOS DE LA FÓRMULA II ILUSTRATIVOS Ejemplo 1-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- (5' -trifluorometil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-il) -hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 5' -trifluorometil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] ipiridinil-4-il ) -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 116, excepto que se utilizó en el paso 1, ácido 5-trifluorometil-3 , , 5 , 6-tetrahidro-2H- [ 1 , 2 ' ] bipiridinil-4-carboxílico . El producto se aisló como un sólido blanco. XH NMR (D20, 300 MHz) d 8.12, (s, 1H) , 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J2 = 9.5 Hz, J2 = ???,?), 4.15 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 2.22 (m, 1H) , 1.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 1.72-1.88 (m, 3H) , 1.61 (qd, Ji = 12.5 Hz, J? = 3.5 Hz, 1H) , 1.22-1.39 (m, 4H) , 1.09 (m, 1H) y 0.65 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS (+CI) : m/z para C17H25B F3N3CU : esperado 403.2; encontrado 404.2 (M+H)+, 386.3 (M+H-HO)+, 367.9 (M+H-2 [3/4]0)\ Ejemplo 2-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- [ (4-trifluorometil- pirimidin-2il) -piperidin-4-il) -hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [ (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperidin-4-il ] -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 116, excepto que se utilizó en el paso 1, ácido 1- ( 4-trifluorometil-pirimidin-2-il ) -piperidin-4-carboxílico . El producto se aisló como su sal clorhidratada como un sólido blanco. XH NMR (D20, 300 MHz) d 8.38, (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.53 (m, 2H), 2.97 (m, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 1.79-1.92 (m, 3H) , 1.66, (m, 1H) , 1.47 (qd, Jx = 13 Hz, J2 = 4 Hz, 1H) , 1.17-1.34 (m, 4H) , 1.09 (m, 1H) y 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS (+CI): m/z para Ci6H24BF3N404 : esperado 404.2; encontrado 405.2 (M+H)+, 387.2 (M+H-H20)+, 369.1 (M+H-2 H20)+.
Ejemplo 3-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- [ (2-trifluorometil- quinolin-4-il) -piperidin-4-il) -hexanoico clorhldratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [ (2-trifluorometil-quinolin-4-il) -piperidin-4-il] -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 116, excepto que se utilizó en el paso 1, ácido 1- (2-trifluorometil-quinolin-4-il) -piperidin-4-carboxilico. El producto se aisló como su sal clorhidratada como un sólido amarillo pálido. XH NMR (D?0, 300 MHz) 8 7.99, (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.74-7.85 (m, 2H) , 7.55 (ddd, Jj = 8.5 Hz, J2 = 6.5 Hz, J3 = 2.5 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H), 4.35 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 2.29 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.75-1.89 (m, 3H) , 1.49, (m, 1H) , 1.22-1.36 (m, 4H) , 1.12 (ni, 1H) y 0.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS (+CI): m/z para C2iH27BF3 304 : esperado 453.2; encontrado 454.4 (M+H)+, 436.4 (M+H-H20)+, 418.0 (M+H-2 [3/4]0)\ Ejemplo 4-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- [ (6-clorobenzoxazol- 2-il) -piperidin-4-il) -hexanoico clorhidratado Paso 1 : ter-Butil- 4 - [metoxi (metil) carbamoil]piperidin-l- carboxilato Se agregó EDC (6.29 g, 32.8 mmol) en varias porciones a una solución en agitación de mono ter-butiléster del ácido piperidin-1, 4-dicarboxilico, (5.0 g, 21.8 mmol), DMAP (10 mg) , y N, O-dimetilhidroxilamina clorhidratado (3.21 g, 32.8 mmol) en diclorometano (100 mL) . A la solución resultante se agregó gota a gota trietilamina (9.4 mL, 65.6 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se vació en agua, y la capa acuosa se extrajo utilizando acetato de etilo (3x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 0-40% en heptano) proporcionó el ter-butil-4-[metoxi (metil ) -carbamoil ] -piperidin-l-carboxilato (5.04 g, 85 %) como un aceite incoloro; XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 4.16 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H) , 2.72-2.86 (m, 3H) , 1.62-1.75 (m, 4 H) y 1.44 (s, 9 H) .
Paso 2: ter-Butil-4-pent-4-enoil-piperidin-l-carboxilato Una solución de ter-but il- - [metoxi (meti 1 ) -carbamoil] -piperidin-l-carboxilato (5.04 g, 18.53 mmol) , en tetrahidrofurano (50 mL) mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0°C. A esta solución fría se agregó una solución THF de bromuro de 4-butenilmagnesio (0.5 M en THF, 45 mL, 22.5 mmol) de una forma gota a gota. La solución se agitó durante 1 hora a 0°C luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se vació en agua, se acidificó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase, orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0-25% en heptano) proporcionó el ter-butil- -pent-4-enoilpiperidin-l-carboxilato como un aceite incoloro (4.37 g, 88 %); ?? NMR (CDC13, 300 MHz) d 5.79 (m, 1H) , 4.98 (m, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 2.76 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.54 (m, 2H) , 2.46 (tt, Ji = 11.5 Hz, J2 = 3.5 Hz, 1H) , 2.32 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H) y 1.45 (s, 9 H) .
Paso 3 : 4- (1-acetilamino) -l-ter-butilcarbamoil-pent-4- enil) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de ter-butil-4-pent-4-enoilpiperidin-1-carboxilato (4.37 g, 16.36 mmol) y acetato de amonio (5.11 g, 65.5 mmol) en 2, 2, 2-trifluoroetanol (4 mL) se trató con isocianuro de ter-butilo (2.72 g, 3.70 mL, 32.75 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 días, la mezcla de reacción se agregó a un embudo separador, se diluyó con agua (100 mL) y _se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgSO^, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10-60% en heptano) proporcionó el 4- ( 1-acetilamino) -l-ter-butilcarbamoil-pent-4-enil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco (5.4 g, 81%). XH NMR (CDC13, 300 MHz ) d 6.99 (s, NH, 1H) , 5.78 (m, 1H) , 5.49 (s, NH, 1H) , 4.97 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 2.96 (ddd, Jx = 16.5 Hz, J2 = 11.5 Hz, J3 = 5.5 Hz, 1H) , 2.62 (m, 2H), 2.35 (tt, J2 = 12.5 Hz J2= 3 Hz, 1H) , 2.10-1.96 (m, 1H), 2.00 (s, 3H) , 1.64-1.86 (m, 3H) , 1.48 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.20-1.28 (m, 1H) , 1.10 (m, 1H) .
Paso 4: ter-Butilamida del ácido 2-acetilamino-2-piperidin- 4-il-hex-5-enoico clorhidratado Se agregó cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (13.2 mi, 52.7 mmol) a una solución de dioxano (30 mL) agitada de 4- (lacetilamino) -l-ter-butilcarbamoil-pent-4-enil ) piperidin-1-carboxilato ter-butilo (5.4 g, 13.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional (4.5 g, 99 %). JH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.51 (br s, 2 x NH, 2H) , 7.26 (s, H, 1H) , 5.74 (m, vinilo CH + NH, 2H), 4.97 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 2.86 (m, 3H) , 2.62 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.62-2.02 (m, 6H) , 1.51 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H), 1.21-1.36 (m, 1H) .
Paso 5: 2-acetamido-N-ter-butil-2- (1- (6- clorobenzo [d] oxazol-2-il)piperidin-4-il) hex-5-enamida Se agregó base de Hunigs (2.5 mL) a una suspensión ter-butilamida del ácido 2-acetilamino-2-piperidin-4-il-hex-5-enoico clorhidratado (250 mg, 0.73 mmol) y 2,6-diclorobenzoxazol (172 mg 0.91 irtmol) se agitó en dimetilacetamida anhídrido (5 mL) . La reacción se agitó a 95°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se calentó durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con dietiléter. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (3x) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 20-80% en heptano) para proporcionar el 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( 1- ( 6-clorobenzo [d] oxazol-2-il ) piperidin-4-il ) hex-5-enamida como una sólido blanquecino (240 mg, 72 %). ½ NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.24 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J, = 8.5 Hz , J¿ = 2 Hz, 1H), 7.02 (s, NH, 1H) , 5.79 (m, 1H) , 5.50 (s, NH, 1H) , 4.98 (m, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 3.00 (m, 3H) , 2.49 (tt, Ji = 12.5 Hz, J2 = 3 Hz, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.74-1.93 (m, 3H) , 1.49 (m, 1H) , 1.33 (s, 9H) , 1.18-1.28 (m, 2H).
Paso 6: 2-acetamido-N-ter-butil-2- (1- (6- clorobenzo [d] oxazol-2-il)piperidin-4-il) -6- (4, 4,5,5- tetrametil-1 , 3 ,2-dioxaborolan-2-íl) hexanamida Una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( 1- ( 6-clorobenzo [d] oxazol-2-il) piperidin-4 -il ) hex-5-enamida (240 mg, 0.52 mmol) en diclorometano (4 mL) , se trató con dimero de cloro-1 , 5-ciclooctadieno iridio (I) (10.4 mg, 3 mol%) y 1 , 2-bis (difenilfosfino) etano (12.2 mg, 6 mol%) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó gota a gota 4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano (0.152 mL, 1.04 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al siguiente día, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 30-100% en heptano) proporcionó 2-acetamido-N-ter-butil-2- (1- (6-clorobenzo [d] oxazol-2-il) piperidin-4 -il )- 6- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida como un aceite incoloro (212 mg, 69 %) . ¾ NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.24 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.12 (dd, Jj = 8.5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 6.97 (s, H, 1H) , 5.48 (s, NH, 1H) , 4.32 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.84 (m, 1H) , 2.47 (tt, J2 = 12.5 Hz, J2 = 3 Hz, 1H) , 2.01 (s, 3H), 1.86 (m, 2H) , 1.30-1.55 (m, 6H) , 1.34 (s, 9H), 1.24 (s, 12H) , 1.02-1.22 (m, 1H) , 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H) .
Paso 7 ; Ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (6-clorobenzo [d] oxazol- 2-il)piperidin-4-il) hexanoico Una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2- (1- ( 6 clorobenzo [d] oxazol-2-il)piperidin-4-il) -6- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida (212 mg) en HC1 6 N (15 mL) se agitó a 90°C durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (10 mL) y se lavó con diclorometano (3x) . La solución acuosa se concentró y se purificó mediante RP-HPLC (10-100% acetonitrilo en agua) hasta proporcionar el producto, ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 6-clorobenzo [d] oxazol-2-il ) piperidin- 4-il) hexanoico como su sal diclorhidratada y como un sólido blanco (55 mg) . XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.24 (dd, Ji = 8.5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.30 (t, J = 13 Hz, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 3H) , 1.64 (m, 1H) , 1.38 (m, 1H), 1.20-1,32 (m, 3H), 1.06 (m, 1H) , 0.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; M3 (+CI): Jn/z para Ci8H25BCl 305 : esperado 409.2; encontrado 431.7 (M+Na)+, 410.3 (M+H)÷, 392.0 (M+H-H20)+, 374.4 ( +H-2 H20)+.
Ejemplo 5-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (5-fluoro-3 , 8- dimetilquinolin-2-il)piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (5-fluoro-3, 8-dimetilquinolin-2-il)piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 4-A, excepto que se utilizó 2-cloro-5-fluoro-3, 8-dimetilquinolina como el participante de acoplamiento de heteroarilo en el paso 5. El compuesto del titulo se aisló como su sal diclorhidratada, como un sólido blanco (54 mg) . XH NMR (D20, 300 MHz) d 8.27 (s, 1H) , 7.44 (dd, Jj = 9 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H) , 7.05 (t, J = 9 Hz, 1H) , 4.10 (m, 2H), 3.36 (m, "2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.36-2.51 (m, 1H), 2.03 (m, 1H) , 1.74- 1.93 (m, 4H) , 1.49 (m, 1H) , 1.20-1.38 (m, 3H) , 1.11 (m, 1H) y 0.68 (t, J = 1 Hz, 2H) ; MS (+CI) : m/z para C22H31BFN3O : esperado 431.2; encontrado 432.4 (M+H)+, 414.4 (M+H-H20)+, 396.0 (M+H-2 H20)+.
Ejemplo 6-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- [2- (4-trifluorometil- quinolin-2-il) -piperidin-4-il] -hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [ 2- ( 4 -trifluorometil-quinolin-2-il) -piperidin-4-il] -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 4-A, excepto que se utilizó 2-cloro-4-trifluorometil-quinolina como el participante de acoplamiento de heteroarilo en el paso 5. El compuesto del titulo se aisló como su sal diclorhidratada, como un sólido blanco (90 mg) . 2H N R (D20, 300 ??) d 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.73 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.47 (ddd, Ji = 8.5 Hz, J2 = 6.5 Hz J3 = 2 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.27 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 3H) , 1.66 (m, 1H) , 1.24-1.43 (m, 4H) , 1.11 (m, 1?) y 0.67 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS (+CI): m/z para C21 H27B F3N3O,] : esperado 453.2; encontrado 454.5 (M+H)÷, 436.5 (M+H-H20)+, 418.0 (M+H-2 [3/4]0)+.
Ejemplo 7-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- [2- (6-metil-4- trifluorometil-piridin-2-il) -piperidin-4-il] -hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [2- ( 6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il) -piperidin-4-il] -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 4-A, excepto que se utilizó 2-cloro-6-metil-4-trifluorometil-piridina como el participante de acoplamiento de heteroarilo en el paso 5. El compuesto del título se aisló como su sal diclorhidratada, como un sólido blanco (118 mg) . JH NMR (D20, 300 MHz) d 7.30 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.23 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H), 1.83 (m, 3H) , 1.72 (m, 1H) , 1.59 (td, Ji = 13 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 1.23-1.38 (m, 3H) , 1.10 (m, 1H) y 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS (+CI): m/z para Ci8H27BF3 304 : esperado 417.2; encontrado 418.0 (M+H)\ 400.1 (M+H-H20)+, 382.2 (M+H-2 [3/4]0)+.
Ejemplo 8-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- [2- (6-metil-4- trifluorometil-piridin-2-il) -piperidin-4-il] -hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [2- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) -piperidin-4-il] -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 4-A, excepto que se utilizó 2,3,5-tricloro-piridina como el participante de acoplamiento de heteroarilo en el paso 5. El compuesto del título se aisló como su sal diclorhidratada , como un sólido blanco (63 mg) .
XH NMR (D20, 300 MHz) d 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J, = 3 Hz, J2 = 2.5Hz, 1H) , 3.85 (m, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 2.14 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H), 1.82 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.46 (m, 1H) , 1.28 (m, 3H), 1.08 (m, 1H) y 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS (+CI) : m/z para C16H24BCI2 3O4 : esperado 403.1; encontrado 404.2 (M+H)+, 386.3 (M+H-H20)+, 368.1 (M+H-2 H20)+.
Ejemplo 9-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- [2- (4-trifluorometil- piridin-2-il) -piperidin-4-il] -hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [2- ( -trifluorometilpiridin-2-il) -piperidin-4-il] -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 4-A, excepto que se utilizó 2-cloro~ 4-trifluorometilpiridina como el participante de acoplamiento de heteroarilo en el paso 5. El compuesto del titulo se aisló como su sal diclorhidratada, como un sólido blanco (58 mg) . XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.87 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.53, (s, 1H), 6.97 (dd, Ji = 1 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H), 2.21 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) , 1.72-1.86 (m, 3H) , 1.59 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 4H) , 1.10 (m, 1H) y 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS (+CI) : m/z para Ci7H25BF3N3C4 : esperado 403.2; encontrado 404.4 (M+H)+, 386.2 (M+H-H20)+, 368.3 (M+H-2 H20)+.
Ejemplo 10-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3-cloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-araino-6-borono-2- ( 1- ( 3-cloro-5 (trifluorometil) piridin-2-il) piperidin-4-il) hexanoico de una forma' análoga al Ejemplo 4-A, excepto que se utilizó 2,3-dicloro-5-trifluorometilpiridina como el participante de acoplamiento de heteroarilo en el paso 5. El compuesto del titulo se aisló como su sal diclorhidratada, como un sólido blanco (93 mg) . XH NMR (D20, 300 MHz) d 8.27 (dd, J2 = 2 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 8.06, (d, J = 2 Hz, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H), 2.09 (m, 1H) , 1.78-1.93 (m, 3H) , 1.57-1.69 (m, 2H) , 1.25-1.42 (m, 4H) , 1.10 (m, 1H) y 0.66 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS (+CI) : m/z para C17H24BCIF3N3C4 : esperado 437.15; encontrado 438.5 (M+H)+, 420.1 (M+H-H20)+, 402.1 (M+H-2 H20} + .
Ejemplo 11-A: Ácido 2-amino-6-borono-2- clorobenzothiazol-2-il) -piperidin-4-il) -hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [ (6-clorobenzotiazol-2-il ) -piperidin-4-il ) -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 4-A, excepto que se utilizó 2,6-diclorobenzotiazol como el participante de acoplamiento de heteroarilo en el paso 5. El compuesto del titulo se aisló como su sal diclorhidratada , como un sólido blanco (117 mg) . XH NMR (D20, 300 MHz) d.7.62 (d, J = Hz, 1H) , 7.35 (dd, J¿ = 8.5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.96 (m, 2H), 3.40 (t, J = 13 Hz, 2H) , 2.20 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 1H) , 1.42 (m, 1H) , 1.24-1.32 (m, 3H) , 1.09 (ra, 1H) , 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H) / MS (+CI) : m/z para CIBH25BC1N304S: esperado 425.1; encontrado 426.0 (M+H)+, 408.2 (M+H-H20)+, 390.1 (M+H-2 [3/4]0)+.
Ejemplo 12-A: Ácido (R) -2-amino-6-borono-2- ( (S) -1- (4- clorofenil)pirrolidin-3-il) hexanoico clorhidratado Paso 1 : Metoxi-metilamida del ácido 1- (4-clorofenil) - pirrolidin-3-carboxílico Se agregó EDC (1.70 g, 8.86 mmol) en porciones a una solución agitada de ácido 1- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxilico (1.0 g, 4.43 mmol), DMAP (5 mg) y N,0-dimetilhidroxilamina clorhidratada (865 mg, 8.86 mmol) en diclorometano (20 mL) . A esta solución se agregó gota a gota trietilamina (1.79 g, 2.47 mL, 17.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó" a temperatura ambiente durante la noche. Al término de la agitación, la mezcla de reacción se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.10 g. 98 %); 1ti NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.46 (d, J = 8 Hz, 2H) , 3.74 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H) , 3.40-3.47 (m, 2H) , 3.33 (m, 1H), 3.23 (s, 3H) , 2.20-2.36 (m, 2H) .
Paso 2 : 1- [1- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] -pent-4-en-l- ona Una solución de ácido 1- ( 4-clorofenil ) -pirrolidin-3-carboxilico y metoxi-metilamida (1.1 g, 4.1 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se enfrió a 0°C mientras que se mantuvo la solución bajo una atmósfera de nitrógeno. A la solución fría se agregó una solución THF de bromuro 4-butenilmagnesio (0.5M en THF, 16.4 mL, 8.2 mmol) en una forma gota a gota. Después de agitar durante 1 hora el baño se retiró y se continuó la agitación durante la noche. La solución resultante se vació "en agua, se acidificó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación cruda mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0-25% en heptano) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (940 mg, 87 %); XH NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.81 (m, 1H) , 5.12 (m, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.26-3.39 (m, 3H), 2.62 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) y 2.12- 2.26 (xti, 2H) .
Paso 3: ter-Butilamida del ácido (2S, 3' S) -2-acetilamino-2- [1 - (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] -hex-5-enoico Una solución de 1- [ 1- ( 4-clorofenil ) -pirrolidin-3-il] -pent-4-en-l-ona (940 mg, 3.57 mmol) y acetato de amonio (1.381 g, 17.85 mmol) en 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (2 mL) se trató con isocianuro de ter-butilo (594 mg, 810 µ?, 7.15 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 días, la mezcla de reacción se agregó a un embudo separador, diluido con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 L) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación cruda mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 20-70% en heptano) proporcionó ter-butilamida del ácido (2S, 3' S) -2-acetilamino-2- [1- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il ] -hex-5-enoico como un aceite incoloro (602 mg, 42%) y ter-butilamida del ácido (2R, 3' S) -2-acetilamino-2- [1- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] -hex-5-enoico como un aceite incoloro (500 mg, 35 %). Las frecuencias 1H NMR para el ter-butilamida del ácido (2S, 3' 5) -2-acetilamino-2- [1- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] -hex-5-enoico son como siguen: 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7.12 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.98 (s, NH, 1H), 6.44 (d, J = 9 Hz, 2H) , 5.73-5.86 (m, NH, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 5.00 (m, 2H), 3.02-3.38 (m, 6H) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H), 1.55 (m, 1H) , 1.37 (s, 9 H) .
Paso 4: ter-Butílamida del ácido (2S,3'S) -2-acetilamino-2- [1- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] -6- (4 ,4 ,5,5-tetrametil- [1,3,2] -dioxaborolan-2-il) hexanoico Una solución de ter-butilamida del ácido (2S,3'5)-2-acetilamino-2- [1- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il ] -hex-5-enoico (600 mg, 1.48 mmol) en diclorometanó (10 mL) , se trató con dimero de cloro-1, 5-ciclooctadieno iridio (I) (30 mg, 3 mol%) y 1, 2-bis (difenilfosfino) etano (36 mg, 6 mol%) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó gota a gota , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1, 3, 2] dioxaborolano (0.43 mL, 2.96 mmol) , y la reacción luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 30-100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó ter-butilamida del ácido (2S,3'5)-2-acetilamino-2- [1- ( 4 -clorofenil) -pirrolidin-3-il ] -6- (4, 4,5,5-tetrametil- [ 1 , 3, 2 ] -dioxaborolan-2-il ) hexanoico, como un aceite incoloro (568 mg, 72 %). H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (s, NH, 1H) , 6.43 (d, J = 9 Hz, 2H) , 5.77 (s, NH, 1H) , 3.16-3.38 (m, 4H) , 2.94-3.06 (m, 2H) , 1.92-2.06 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.84 (m, 1H) , 1.16-1.52 (m, 4H) , 1.35 (s, 9H) , 1.23 (s, 12H) y 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
Paso 5: Ácido (2S,3'S) -2-amino-6-borono-2- [1- (4- clorofenil) -pirrolidin-3-il ] -hexanoico Una solución de ter-butilamida del ácido (2S,3'S)-2-acetilamino-2- [1- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] -6- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxaborolan-2-il) -hexanoico (560 mg) en HC1 6 N (15 mL) se agitó a 90°C durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (10 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La solución acuosa se concentró in vacuo. La purificación mediante RP-HPLC ( acetonitrilo al 10-100% en agua) proporcionó el producto deseado, ácido (2S, 3' S) -2-amino-6-borono-2- [1- ( -clorofenil ) -pirrolidin-3-il ] -hexanoico como su sal díclorhidratada, como un sólido blanco (92 mg) . 1H NMR (D20, 300 MHz) d 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3.74 (dd, Ji = 11 Hz, J2 = 9 Hz, 1H) , 3.42-3.62 (m, 3H) , 3.01 (quinteto J = 9 Hz, 1H) , 2.20 (m, 2H) , 1.96 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H), 1.26-1.40 m, (3H) , 1.12 (m, 1H) , 0.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS (+CI): m/z para C16H24BC1N204 : esperado 354.15; encontrado 355.1 (M+H)+, 319.4 (M+H-2 H20)+.
Ejemplo 13-A: Ácido (2R, 3' S) -2-amino-6-borono-2- [1- (4- clorofenil) -pirrolidin-3-il] -hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (2R, 3' S) -2-amino-6-borono-2- [1- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 12-A, excepto que se utilizó el segundo isómero a partir del paso 3. Después la purificación RP-HPLC (acetonitrilo al 10-100% en agua) se aisló como un sólido blanco (92 mg) . XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.35 (2 H, d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H) , 3.82 (dd, J2 = 11 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = 11 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H) , 3.58 (dd, Ji = 8.5 Hz, J2 = 6 Hz, 2H) , 2.94 (quinteto J = 9 Hz, 1H) , 2.31 (m, 1H), 1.70-1.91 (m, 3H) , 1.24-1.36 (m, 3H) , 1.12 (m, 1H) , 0.63 (t, J = 7.5 Hz, 2 H-) ; MS (+CI) : m/z para C16H24BCI 2O4 : esperado 354.15; encontrado 355.1 (M+H)+, 337.5 (M+H-H20)+, 319.2 (M+H-2 [3/4]0)+.
Ejemplo 14-A: ' Ácido 2-amino-6-borono-2- [1- (4- clorofenil) -5-oxo-pirrolidin-3-il] -hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [1- ( 4-clorofenil) -5-oxo-pirrolidin-3-il] -hexanoico de una forma análoga al Ejemplo 12-A, excepto que se utilizó ácido l-(4-clorofenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como el ácido carboxílico en el paso 1. Después de la purificación RP-HPLC (acetonitrilo al 10-100% en agua) , el compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco (19 mg) . 1H NMR (D20, 300 MHz) d 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3.84-3.98 (m, 2H) , 3.05 (quinteto J = 8.5 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J1 = 17.5 Hz, J2 = 9 Hz, 1H) , 2.46 (dd, Jx = 17.5 Hz, J2 = 9 Hz, 1H) , 1.70-1.96 (m, 2H) , 1.24-1.46 (m, 3H) , 1.15 (m, 1H) , 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H); MS (+CI): m/z para Ci6H22BClN205 : esperado 368.1; encontrado 369.0 (M+H)+, 351.0 (M+H-H20)+, 331.1 (M+H-2 H20)+.
Ejemplo 15-A: Ácido (R) -2—amino-2- ( (1S , 3R) -3- aminociclopentil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-2- ( (1S, 3R) -3-aminociclopentil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 116, excepto que se utilizó ácido (1S, 3R) -3- (ter-butoxicarbonilamino) ciclopentancarboxilico como el ácido en el paso 1. XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.7-3.5 (m, 1H) , 2.63-1.38 (m, 9H), 1.38-1.20 (m, 3H) , 1.15-1.0 (m, 1H) , 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para CiiH23BN204 m/z [259.4 (M + i)] - Ejemplo 16-A: Ácido (R) -2-amino-2- ( (1S , 3S) -3- aminociclopentil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (R) -2-amino-2- ( (1S, 3S) -3-aminociclopentil ) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 116, excepto que se utilizó el ácido (1S, 3S) -3- (ter-butoxicarbonilamino) ciclopentancarboxílico como el ácido en el paso 1. XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.63-3.49 (m, 1H) , 2.60-1.34 (m, 9H), 1.34-1.14 (m, 3H) , 1.13-0.96 (m, 1H) , 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para CiiH23BN204 m/z [241.7 (M + 1-H20) ] .
Ejemplo 17-A: Ácido (S) -2-amino-2- ( (IR, 3S) -3- aminociclopentil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (S) -2-amino-2- ( (IR, 3S) -3-aminociclopentil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 116, excepto que se utilizó ácido ( IR, 3S) -3- (ter-butoxicarbonilamino) ciclopentancarboxilico como el ácido en el paso 1. 1ti MR (D20, 300 MHz) 5 3.65-3.47 (m, 1H) , 2.62-1.36 (m, 9H) , 1.34-1.14 (m, 3H) , 1.13-0.96 (m, 1H) , 0.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para CnH23BN204 m/z [259.1 (M + 1 ) ] · Ejemplo 18-A: Ácido 2-amino-2- (azetidin-3-il) -6- boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (azetidin-3-il ) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 116, excepto que se utilizó ácido 1- (ter-butoxicarbonil) azetidin-3-carboxílico como el ácido en el paso 1. ¾ NMR (D20, 300 MHz) d 4.74-4.57 (m, 1H) , 4.45-4.2 (m, 1H), 3.47-2.99 (m, 3H) , 1.98-1.67 (m, 2H) , 1.42-1.20 (m, 4H) , 0.73-0.62 (m, 2H) . ESI MS encontrado para C9H19B 2O m/z [253.4 (M + Na) ] .
Ejemplo 19-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (morfolin-2-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (morfolin-2-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 116, excepto que se utilizó ácido 4-(ter-butoxicarbonil)morfolin-2-carboxílico como el ácido en el paso 1. XH NMR (CD30D, 300 MHz) d 4.26-4.13 (m, 2H) , 3.96 (td, J = 12.3, 2.7 Hz, 1H) , 3.60-3.40 (m, 2H) , 3.40-3.28 (m, 1H) , 3.17 (td, J = 12.6, 4.2Hz, 1H) , 2.02-1.86 (m, 2H) , 1.5-1.36 (m, 3H), 1.34-1.18 (m, 1H) , 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H) .
ESI MS encontrado para CioH2iBN205 m/z [243.1 (M + 1-H20) ] .
Ejemplo 20-A: Preparación del ácido 2-amino-2- (4- aminociclohexil) -6-boronohexanoieo diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (4-aminociclohexil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 116, excepto que se utilizó ácido 4-( ter-butoxicarbonilamino) ciclohexancarboxílico como el ácido en el paso 1. :H NMR (D20, 300 MHz) d 3.15-2.92 (m, 1H) , 2.05-1.42 (m, 3H), 1.40-0.92 (m, 7H) , 0.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C12H25B 2O4 m/z [273.2 (M + 1)].
Ejemplo 21-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- [cis-4- (4-cloro-bencilamino) -ciclohexil]hexanoico diclorhidratado Paso 1: Cis-4 - (metoxi (metil) carbamoil) ciclohexilcarbamato de bencilo Se agregó en varias porciones EDC (6.9 g, 36 mmol) a un solución en agitación de ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-ciclohexancarboxilico (5.0 g, 18 mmol), DMAP (10 mg) , HOBt (10 mg) y N, O-dimetilhidroxilamina clorhidratado (3.5 g, 36 mmol) en diclorometano (100 mL) . A esta solución se agregó gota a gota trietilamina (10 mL, 72.0 mmol), y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se completó la agitación, la mezcla de reacción se vació en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el cis-4-(metoxi (metil) carbamoil) ciclohexilcarbamato de bencilo como un aceite incoloro (5.48 g, 17.1 mmol, 95 %). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.38-7.28 (m, 5H) , 5.09 (bs, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 3.92-3.82 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.17(s, 3H) , 2.81-2.68 (m, 1H) , 1.91-1.78 (m, 2H) , 1.74-1.6 (m, 6 H) .
Paso 2: 4-clorobencil (cis-4- (metoxi (metil) carbamoil) ciclohexil) carbamato de bencilo Una solución de cis-4- (metoxi (metil) carbamoil) ciclohexilcarbamato de bencilo en DMF (12 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0°C, seguido mediante tratamiento con hidruro de sodio (150 mg de NaH al 60% en peso en aceite, 3.75 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se cargó con 4-clorobromuro de bencilo (793 g, 3.75 mmol). La solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 hr antes de fraccionarse la solución entre NaHCCh acuoso saturado y acetato de etilo. La capa acuosa además se extrajo con acetato de etilo adicional. Después de separar la capa orgánica, la capa orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó utilizando MgSC¡4, se filtró, y se concentró para proporcionar el 4-clorobencil (cis-4-(metoxi (metil) carbamoil) ciclohexil) carbamato de bencilo como un aceite incoloro (1.19 g, 2.67 mmol, 86.0%). XH NMR (CDC13, 300 Hz) d 7.45-7.05 (m, 9H) , 5.09 (bs, 2H) , 4.41 (bs, 2H) , 4.30-4.04 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H) , 2.91 (m, 1H) , 2.02-1.84 (m, 4H) , 1.70-1.47 (m, 4 H) .
Paso 3: 4-clorobencil (cis-4-pent-4- enoílciclohexil) carbamato de 1-bencilo Una solución de · 4-clorobencil (cis-4- (metoxi (metil) carbamoil) ciclohexil) carbamato de bencilo (1.19 g, 2.69 mmol) , en tetrahidrofurano (15 mL) , se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se enfrió a 0°C previo a la reacción con bromuro de 4-butenilmagnesio (0.5 M en THF, 13.4 mL, 6.7 mmol) el cual se agregó como un solución THF gota a gota. Después de agitar durante 1 hora a 0°C la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche, vació en agua, se acidificó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea proporcionó 1-bencil 4-clorobencil (cis-4-pent-4-enoilciclohexil ) carbamato como un aceite incoloro (0.98 g, 2.22 mmol, 83 %). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.44-7.02 (m, 9H), 5.84-5.68 (m, 1H) , 5.13 (bs, 2H) , 5.05-4.92 (m, 2H) , 4.34 (bs, 2H), 4.20-4.00 (m, 1H) , 2.58 (m, 3H) , 2.33-2.), 2.24 (m, 2 H 19-2.07 (m, 2H) , 1.7-1.4 (m, 6 H) .
Paso 4: (IR, 4s) -4- ( (S) -2-acetamido-l- (ter-butilamino) -1-oxohex-5-en-2-il) ciclohexil (4-clorobencil) carbamato de bencilo Se agregó isocianuro de ter-butilo (0.627 mL, 5.55 mmol) a un jarabe agitado de 4-clorobencil (cis-4-pent-4-enoilciclohexil) carbamato de 1-bencilo (978 mg, 2.22 mmol) y acetato de amonio (856 mg, 11.1 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (2 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 días, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación de la reacción cruda mediante cromatografía en columna instantánea proporcionó (1, 4s) -4- ( (S) -2-acetamido-l- (ter-butilamino) -1-oxohex-5-en-2-il) ciclohexil (4-clorobencil) carbamato de bencilo como un aceite incoloro (850 mg, 1.5 mmol, 68 %); 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7.39-6.9 (m, 9H) , 5.84-5.68 (m, 1H) , 5.54 (bs, 1H) , 5.24-5.04 (m, 2H) , 5.02-4.91 (m, 2H) , 4.44-4.28 (bs, 2H) , 4.1-3.9 (m, 1H) , 2.97-2.82 (m, 1H) , 2.23-1.93 (m, 5H), 1.90-1.65 (m, 5H) , 1.51-0.96 (m, 14 H) .
Paso 5: (IR, 4s) -4- ( (S) -2-acetamido-l - (ter-butilamino) -1- oxo-6- (4 ,4 ,5, 5- etrameti1-2 ,3,2-dioxaborolan-2-il) hexan-2- il) ciclohexil (4-clorobencil) carbamato de bencilo Una solución de (IR, s) -4- ( (S) -2-acetamido-l- (ter-butilamino) -l-oxohex-5-en-2-il ) ciclohexil (4-clorobencil ) carbamato de bencilo (850 mg, 1.5 mmol) en diclorometano (4 mL) se trató con dímero de cloro-1, 5-ciclooctadieno iridio (I) (30 mg, 3% molar) y 1,2-bis (difenilfosfino) etano (36 mg, 6 mol%). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó gota a gota 4 , 4 , 5, 5-tetrametil~ [1, 3, 2] dioxaborolano (0.44 mL, 3 mmol) y se continuó la agitación durante la noche. La reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea proporcionó (IR, s) -4- ( (S) -2-acetamido-l-(ter-butilamino) -l-oxo-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolan-2-il) hexan-2-il) ciclohexil (4- clorobencil) carbamato de bencilo como un aceite incoloro (770 mg, l.lOmmol, 74%); :H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.4-6.85 (m, 9H) , 5.43 (br s, 1H) , 5.25-5.0 (m, 2H) , 4.44- .28 (m, 2H) , 4.08-3.72 (m, 2H) , 2.80-2.64 (m, 1H) , 2.22-2.04 (m, 1H) , 1.98-1.90 (m, 4H) , 1.90-1.62 (m, 4H) , 1.46-0.93 (m, 29H) , 0.725 (t, J = 7.6 Hz, 2H) .
Paso 5; S) -2-acetamido-N-ter-btil-2- ( (1S,4R) -4- (4- clorojbencilainino ciclohexil) -6- (4 ,4 ,5 , 5-tetrametil-l ,3 ,2- dioxaborolan-2-il) hexanamida Una solución raetanólica de (IR, 4s) -4- { (S) -2- acetamido-1- (ter-butilamino) -l-oxo-6- (4,4,5, 5-tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il) hexan-2-il) ciclohexil (4- clorobencil ) carbamato de bencilo (770 mg, 1.1 mmol, 10 mL metanol) , se desgasificó utilizando argón en un matraz de fondo redondo de 100 mL que se habla saturado con una atmósfera de argón. A esta solución se agregó paladio (25 mg, 10% en peso sobre carbón activo, húmedo, Degussa type E101 NE/ ) . Después de burbujear argón a través de esta solución durante 10 minutos, el gas de argón se remplazó con una corriente lenta de hidrógeno. Después de 1.5 h, la reacción se completó y solución se purgó con argón, se filtró a través el Celite 545 y la torta de filtro se lavó con metanol. La solución de metanol se concentró para proporcionar y recolectar los solventes evaporados para proporcionar la (S)-2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (1S, 4R) -4- (4-clorobencilamino) ciclohexil) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) hexanamida cruda (660 mg 100%) que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 7: Ácido (S) -2-amino-6-borono-2- ( (1S,4R) -4- (4- clorobencilamino) ciclohexil) hexanoico diclorhidra tado Una solución de (S) -2-acetamido-N-ter-butil-2-( (1S, 4R) -4- (4-clorobencilamino) ciclohexil) -6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida (195mg) en HC1 6 N (6 mL) se agitó a 95°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (10 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno liquido y se liofilizó para proporcionar el ácido (S) -2-amino-6-borono-2- ( ( 1S, 4R) -4- (4-clorobencilamino) ciclohexil) hexanoico diclorhidratado (105 mg), XH NMR (D20, 300 MHz ) d 7.40-7.24 (m, 4), 4.10 (s, 2H) , 3.50-2.94 (m, 1H) , 2.22-2.06 (m, 2H) , 1.98-1.84 (m, 1H) , 1.78-1.52 ( , 4H) , 1.44-1.10 (m, 6H) , 1.10-0.88 (m, 2H) , 0.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; MS (+ Cl) : m/z para C19H30BCIN2O4 : encontrado 379.6 (M + 1-H20)+.
Ejemplo 22-A: Preparación del ácido (S) -2-amino-6- borono-2- ( (IR, 4S) -4- (4-clorobencilamino) ciclohexil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido (S) -2-amino-6-borono-2- ( (IR, 4S) -4-( 4-clorobencilamino) ciclohexil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 21-A, excepto que se utilizó ácido trans-4-ter-butoxicarbonilamino-ciclohexancarboxilico como el ácido en el paso 1. JH NMR (D20, 300 MHz ) 6 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.09 (s, 2?), 3.08-2.96 (m, 1H) , 2.20-2.07 (m, 2H) , 1.98-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.56 (m, 4H) , 1.43-1.10 (m, 6H) , 1.10-0.90 (m, 2H), 0.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; MS (+ Cl): m/z para C19H30BCI 2O4 : encontrado 397.4 ( + 1)+.
Ejemplo 23-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- ciclo exilpiperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ciclohexilpiperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó ciclohexanona en lugar de benzaldehido en el paso 6 con un tiempo de reacción de 18 h. XH NMR (MeOH-d6, 400 MHz) d 3.61 (m, 2H), 3.16 (m, 3H) , 2.32-2.05 (m, 5H) , 1.97 (m, 5H) , 1.78 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 7H) , 1.33 (m, 2H) , 0.86 (bt, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para C17H33B 20 m/z 323.4 (M- 18 +H) ; ESI" MS m/z 339.5 (M-H) , 321.4 (M-18-H) .
Ejemplo 24-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (l-ciclopentilpiperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1-ciclopentilpiperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó ciclopentanona en lugar de benzaldehido en el paso 6 con un tiempo de reacción de >18 h. 1H N R (D20, 400 MHz) ó 3.61 (m, 2H), 3.39 (m, 1H) , 2.90 (m, 2H) , 2.04 (m, 3H) , 1.88-1.20 (m, 15H) , 1.10 (m, 1H) , 0.69 (bt, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+ S encontrado para Ci6H3iBN204 m/z 309.4 (M-18 +H) ; ESI" S m/z 325.4 (M-H) , 307.4 (M-18-H) .
Ejemplo 25-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- [1- (4 , 4-dimetilciclohexil)piperidin-4-il] hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [ 1- ( , -dimetilciclohexil) piperidin-4-il] hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó , 4-dimetilciclohexanona en lugar de benzaldehido en el paso 6 con un tiempo de reacción de 24 h. 1R NMR (D20, 400 MHz) 6 3.53 (m, 2H) , 3.00 (m, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.90-1.70 (m, 6H) , 1.65-1.40 (m, 5H) , 1.35-1.05 (m, 6H) , 0.80 (s, 6H), 0.69 (bt, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para C19H37BN2O4 m/z 351.5 (M-18 +H) ; ESI" MS m/z 367.5 (M-H) , 349.5 (M-18-H) .
Ejemplo 26-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- [1- (4-clorobenzoil)piperidin-4-il] hexanoico clorhidratado Paso 1: Ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Una solución de 4- [ 1- (ter-butilamino) -l-oxo-2-acetamido-6- (4, 4,5', 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexan-2-il] piperidin-l-carboxilato de bencilo (Ejemplo 118, Paso 4, 9.00 g, 15.7 mmol) en HC1 6 N (157 mL) se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con diclorometano (2 x 50 mL) . La capa acuosa se concentró bajo presión reducida, y el residuo pegajoso se azeotropó dos veces a partir del tolueno y se secó bajo alto vacio para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-4- il) hexanoico diclorhidratado (6.84 g, rendimiento del >99%, contaminado con aproximadamente 1 equivalente de clorhidratado de ter-butilamina formada en la reacción) como una espuma blanquecina que se utilizó sin purificación adicional. ESI+ MS encontrado para C11H23B 2O4 m/z 241.3 (M-18 +H) ; ESI" MS m/z 357.3 (M-H) , 239.3 (M-18-H) .
Paso 2: .... Ácido 2-amino-6-borono-2- [1- (4- clorobenzoil)piperidin-4-il]hexanoico clorhidratado A un solución en agitación de ácido 2-amino-6- borono-2- (piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado crudo (150 mg, 0.371 mmol) en DMF seco (7.4 mL) bajo nitrógeno se agregó trietilamina (0.31 mL, 2.23 mmol) para proporcionar una suspensión blanca. Se agregó gota a gota 4-clorocloruro de benzoilo (0.106 mL, 0.835 mmol) a la suspensión, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) , y la fase orgánica se volvió a extraer con HC1 1 N (15 mL) . La capa orgánica se desechó, y todas las capas acuosas se combinaron y se lavaron con acetato de etilo (2 x 15 mL) . La capa acuosa se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante fase inversa de HPLC [Phenomenex Luna 250 x 30.00 mm, columna de 10 mieras, magnitud de flujo de 40 mL/min. Gradiente: el solvente A es TFA al 0.07% en acetonitrilo ; el solvente B es TFA al 0.10% en agua; 5% hasta 50% de A durante 24 min, luego 50% hasta 100% de A durante 1 min] . Las fracciones del producto se reunieron y se concentraron, y el residuo se extrajo de HC1 0.5 N (3 mL) /acetonitrilo (6 mL) y se concentraron. El residuo se trató una vez más con HC1 0.5 N (3 mL) /acetonitrilo (6 mL) y se concentró y se secó bajo alto vacio durante la noche para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- [1- ( 4-clorobenzoil) piperidin-4-il ] hexanoico clorhidratado (75 mg, 47%) como un sólido amarillo tenue. XH NMR (MeOH-t 6, 400 Hz) d 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.77 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 1H) , 2.10-1.40 (m, 8H) , 1.28 (m, 2H) , 0.85 (bt, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para C18H26BC1N205 m/z 379.3 (M-18 +H) ; EST MS m/z 395.4 (M-H ) , 377.4 (M-18-H) .
Ejemplo 27-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- [l-acetilpiperidin-4-il] hexanoico clorhidratado A un solución en agitación de ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado crudo (Ejemplo 26-A, Paso 1, '250 mg, 0.618 mmol) en DMF seca (13 mL) bajo nitrógeno se agregó trietilamina (0.69 mL, 4.95 mmol) para proporcionar una suspensión blanca. La suspensión resultante se trató con anhídrido acético (0.131 mL, 1.39 mmol) , agregó gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla luego se diluyó con agua helada (10 mL) y HC1 3 N (5 mL) antes de la extracción con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La capa acuosa se concentró bajo presión reducida para proporcionar ei producto crudo que se purificó mediante HPLC en fase inversa [Phenomenex Luna 250 x 30.00 mm, columna de 10 mieras, magnitud de flujo de 40 mL/min. Gradiente: el solvente A es TFA al 0.07% en acetonitrilo; el solvente B es TFA al 0.10% en agua; 2% de A durante 2 min, 2% hasta 20% de A durante 23 min, luego 20% hasta 100% A durante 1 min.] Las fracciones del producto se recolectaron y se concentraron y el residuo se extrajo en HC1 0.25 N (3 mL) /acetonitrilo (8 mL) y se concentraron. El residuo se trató una vez más nuevamente con HC1 0.25 N (3 mL) /acetonitrilo (8 mL) y se concentraron y se secó bajo alto vacío durante la noche para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- [ l-acetilpiperidin-4 -il ] hexanoico clorhidratado (110 mg, 53%) como un sólido blanco. 1H NMR (D20, 400 MHz) d 4.38 (bt, J = 12 Hz, 1H) , 3.92 (bt, J = 12 Hz, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.11 (m, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.87-1.78 (m, 3H) , 1.55 (m, 1H) , 1.50-1.00 (m, 6H) , 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI4 MS encontrado para C13H25B 2O5 m/z 583.3 (2M-18 +H) , 565.6 (2M -2x18 + H) , 283.4 (M-18 + H) , 265.3 (M-2xl8 +H) ; EST MS m/z 581.6 (2M-18-H) , 299.4 (M-H) , 281.4 (M-18-H) .
Ejemplo 28-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- {1- [ (4-fluorofenil) acetil] -piperidin-4-il}hexanoico clorhidratado Una solución de ácido 4-fluorobencenacético (126 mg, 0.816 mmol), N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida clorhidratada (156 mg, 0.816 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (125 mg, 0.816 mmol) en DMF seca (4 mL) se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. A la solución en agitación se agregó una solución de ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-4-il ) hexanoico dielorhidratado crudo (Ejemplo 26-A, Paso 1, 150 mg, 0.371 mmol) en DMF seca (4 mL) en una porción. Se agregó trietilamina (0.31 mL, 2.23 mmol) y la mezcla opaca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.75 horas. Al término de la reacción la solución se diluyó con HC1 1 N y se lavó con acetato de etilo (2x) , antes de la concentración de las capas orgánicas combinadas. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa [Phenomenex Luna 250 x 30.00 mm, columna de 10 mieras, magnitud de flujo a 40 mL/min. Gradiente: el solvente A es TFA al 0.07% en acetonitrilo; el solvente B es TFA 0.10% en agua. Corrida 1-5% hasta 50% de A durante 24 min, luego 50% hasta 100% de A durante 1 min. Corrida 2-5% hasta 40% de A durante 24 min, luego 40% hasta 100% de A durante 1 min. Corrida 3-5% hasta 30% de A durante 24 min, luego 30% hasta 100% de A durante 1 min.] Las fracciones del producto se recolectaron y se concentraron, y el residuo se extrajo en HC1 0.5 N (4 mL) /acetonitrilo (6 mL) y se concentraron. El residuo se trató una vez más nuevamente con HC1 0.5 N (4 mL) /acetonitrilo (6 mL) y se concentró y se secó bajo alto vacío durante la noche para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- { 1- [ ( 4-fluorofenil) acetil] piperidin-4 -il } hexanoico clorhidratado (56 mg, 35%) como un sólido blanco. 1H NMP, (MeOH-d6, 400 Hz) d 7.28 (m, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 4.69 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H), 3.78 (m, 2H) , 3.08 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H), 1.89 (m, 3H) , 1.64 (m, 1H) , 1.45 (m, 4H) , 1.30-0.95 (m, 2H) , 0.84 (bt, J = 6.8 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para C19H28BFN205 m/z 377.3 (M-18 +H) , 359.4 ( -2xl8 + H) ; EST MS m/z 393.4 (M-H) , 375.4 (M-18-H) .
Ejemplo 29-?: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- {1- [ (4-clorofenil) acetil] -piperidin-4-il}hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- { 1- [ ( 4-clorofenil) acetil] -piperidin-4-il }hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 28-A, excepto que se utilizó ácido 4-clorofenilacético en lugar de ácido 4-fluorobencenacético. XH NMR (MeOH-cfe, 400 MHz) d 7.34 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H), 4.70 (bd, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.14 (bd, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H) , 3.08 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 1.89 (m, 3H), 1.64 (m, 1H) , 1.45 (m, 4H) , 1.30-0.95 (m, 2H) , 0.84 (bt, J = 6.8 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para C19H28BCI 2O5 m/z 393.3 (M-18 +H) , 375.3 (M-2xl8 + H) ; ESI" MS m/z 409.4 (M-H) , 391.4 (M-18-H) .
Ejemplo 30-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- [l-benzoilpiperidin-4-iljhexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- [ 1-benzoilpiperidin-4-il] hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 28-A, excepto que se utilizó ácido benzoico en lugar de ácido 4-fluorobencenacético. 1ñ NMR (D20, 400 MHz) d 7.41 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H), 4.53 (bt, ,J = 12 Hz, 1H) , 3.72 (bt, J = 12 Hz, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.80. (m, 1H) , 2.16 (bt, J = 13 Hz, 1H) , 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 2H) , 1.71 (m, 1H) , 1.55-1.05 (m, 6H), 0.68 (bt, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para CigH-^N-Or, m/z 345.4 (M-18 +H) , 327.4 (M-2xl8 + H) ; ESI" MS m/z 361 (M-H) , 343.4 ( -18-H) .
Ejemplo 31-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono- {1- [ (4-clorobencil) carbamoil] -piperidin-4-il}hexanoico clorhidratado Una solución agitada de ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado crudo (Ejemplo 26-A, Paso 1, 0.240 g, 0.594 mmol) en DMF seca (12 mL) bajo nitrógeno se trató con trietilamina (0.662 mL, 4.75 mmol) para proporcionar una suspensión blanca. Se agregó gota a gota l-cloro-4- (isocianatometil) benceno (0.177 mL, 1.34 mmol) , y la mezcla opaca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con HC1 1 N (15 mL) y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mL) , y la capa acuosa se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante HPLC en fase inversa [Phenomenex Luna 250 x 30.00 mm, columna de 10 mieras, magnitud de flujo de 40 mL/min. Gradiente: el solvente A es TFA al 0.07% en acetonitrilo; el solvente B es TFA al 0.10% en agua; 5% hasta 50% de A durante 24 min, luego 50% hasta 100% de A durante 1 min] . Las fracciones del producto se recolectaron y se concentró, y el residuo se extrajo en HC1 0.5 N (5 mL) /acetonitrilo (8 mL) y se concentró. El residuo se trató una vez más nuevamente con HC1 0.5 N (5 mL) /acetonitrilo (8 mL) y se concentró y se secó bajo alte-vacío durante la noche para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- { 1- [ ( -clorobencil ) carbamoil ] -piperidin- -iljhexanoico clorhidratado (92 mg, 34%) como una sólido blanquecino. l NMR (D20, 400 MHz) d 7.26 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 4.19 (s, 2H), 3.95 (bt, J = 14.6 Hz, 2H) , 2.75 (bt, J = 12.8 Hz, 2H), 2.06 (bt, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.81 (m, 3H) , 1.53 (bd, J = 12.8 Hz, 1H), 1.32 (m, 4H) , 1.1 1 (m, 2H) , 0.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para C19H29BC1N305 m/z 408.4 (M-18 + H) ; EST MS m/z 424.4 (M-H) , 406.4 (M-18-H) .
Ejemplo 32-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- {1- [ (4-clorofenil) -carbamoil] piperidin-4-il}hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- { 1- [ ( 4-clorofenil) carbamoil] piperidin-4-il } hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 31-A, excepto que se utilizó 1 cloro-4-isocianatobenceno en lugar de l-cloro-4- ( isocianatometil ) benceno . 1}i NMR (D20, 400 MHz) d 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4.07 (bt, J = 14.4 Hz, 2H) , 2.83 (bt, J = 12.6 Hz, 2H) , 2.08 (bt, J = 12 Hz, 1H) , 1.82 (m, 3H) , 1.56 (bd, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.50-1.05 (m, 6H), 0.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para Ci8H27BClN305 m/z 394.3 (M-18 +H) , 376.3 (M-2xl8 + H) ; ESI" MS m/z 410.4 ( -H), 392.4 (M-18-H) .
Ejemplo 33-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (l-{ [2- (4-fluorofenil) etil] -carbamoil }piperidin-4- il) hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (l-{ [2- (4-fluorofenil) etil] carbamoil }piperidin-4-il) hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 31-A, excepto que se utilizó isocianato de 4- fluorofenetilo en lugar de l-cloro-4- ( isocianatometil ) -benceno. 1R N R (D20, 400 MHz) d 7.12 (dd, J2 = 8 Hz, J2 = 5.6. Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.80 (bt, J = 12.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.65 (m, 4H) , 1.99 (bt, J = 12.8 Hz, 1H), 1.81 (m, 2H) , 1.73 (bd, J = 12.8 Hz, 1H) , 1.49 (bd, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.40- 1.23 (m, 4H) , 1.20-0.95 (m, 2H) , 0.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para C2oH 1BFN30., m/z 406.4 (M-18 +H) , 388.3 ( -2xl8 + H) ; ESI" MS m/z 422.5 (M-H) , 404.5 (M-18-H) .
Ejemplo 34-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- { [ (4-clorofenil) amino] carbonotioil }piperidin-4- il)hexanoico clorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- { [ ( 4 -clorofenil) amino] carbonotioil }piperidin-4-il) hexanoico clorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 31-A, excepto que se utilizó isotiocianato de 4-clorofenilo en lugar de l-cloro-4- (isocianatometil) -benceno y el las fracciones ligeras del producto se aislaron a partir de la purificación de HPLC manejada en la siguiente forma. Se mezclaron las fracciones, se concentraron bajo presión reducida a 35°C para eliminar acetonitrilo y se congeló antes de la liofilización para eliminar el agua. El residuo se extrajo en HC1 ~1 N (10 mL) y se congeló y se liofilizó. Nuevamente una vez, el residuo se extrajo en HC1 ~1 N (10 mL) y se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo. XH NMR (D20, 400 MHz) d 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.70 (m, 2H) , 3.08 (bt, J = 13.2 Hz, 2H), 2.20 (bt, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.87 (m, 3H) , 1.65 (bd, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.53 (qd, Jl = 12.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 1.33 (m, 4H) , 1.14 (m, 1H) , 0.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+ MS encontrado para Ci8H27BClN304S /z 410.4 (M-18 +H) ; ESI" MS m/z 426.5 (M-H) , 408.4 (M-18-H) .
Ejemplo 35-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (S) -1- (4-clorofenilcarbamotioil) -pirrolidin-3 il)hexanoico clorhidratado Paso 1: (3R) -3- [metoxi (metil) carbamoil]pirrolidin-l- carboxilato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo de 500 raL bajo una presión positiva de nitrógeno, se agregó un cloruro de metileno (125 mL) a la solución del ácido (R) -N-Boc-pirroldin-3-carboxílico (7.00 g, 0.0325 mol). Esta solución se enfrió a 0°C utilizando un baño con hielo/agua y se trató secuencialmente con N- ( S-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida clorhidratada (7.48 g, 0.0390 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (5.29 g, 0.0391 mol) en porciones individuales. Enseguida se agregaron los agentes combinados, la mezcla de reacción se opacó, pero al agitar adicionalmente se obtuvo una solución clara. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min luego se cargó con N, 0-dimetilhidroxilamina clorhidratada (4.78 g, 0.0490 mol) y trietilamina (13.5 mL, 0.0968 mol). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante a periodo de 1 h. La solución resultante se diluyó con diclorometano (600 mL) y HC1 1 N (1000 mL) , se mezcló completamente y se separó. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (300 mL) , luego se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para proporcionar el ( 3R) -3- [metoxi (metil) carbamoil] pirrolidin-1-carboxilato de fcer-butilo como un aceite incoloro (7.00 g; 83%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d 3.73 (s, 3H) , 3.60-3.37 (m, 4H) , 3.21 (s, 3H), 2.35-2.09 (m, 3 H) 1.47 (s, 9H) ; ESI MS encontrado para Ci2H22 204 m/z [159.1 (M + 1-Boc) ] .
Paso 2: (3R) -3-hex-5-enoilpirrolidin-l-carboxilato de ter- Butilo En un matraz de fondo redondo de cuello individual 500 mL, una solución de (3R) -3- [metoxi (metil) carbamoil] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (7.00 g, 27.1 mmol) en tetrahidrof rano (100 mL) se enfrió a 0°C y se trató con solución THF 0.5 M de bromuro de 3-butenilmagnesio (130 mL, 65 mmol) mediante una presión igual al embudo, durante un periodo de 20 minutos. Una ve:: que se completó la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente con HC1 1 N (300 mL) y se agitó durante 20 min adicionales. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró como un aceite amarillo. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexanos) proporcionó el (3R)-3-hex-5-enoilpirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (6.62 g; 96%) como un aceite amarillo ligero. ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 5.73-5.69 (m, 1H) , 4.99-4.91 (m, 2H) , 3.61-3.42 (m, 2H) , 3.13-3.05 (m, 1H) , 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.26 (q, J = 7.2. Hz, 2H), 2.11-1.90 (m, 3H) , 1.38 (s, 9H) ; ESI S encontrado para Ci4H23N03 m/z [154.1 (M+l-Boc) ] .
Paso 3: 2-acetamido-N-ter-butil-2- [ (3R) -1-ter- butilcarboxilpirrolidin-3-il ] hex-5-enamida Una solución de ( 3R) -3-hex-5-enoilpirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.00 g, 3.95 mmol) , acetato de amonio (761 mg, 9.87 mmol) y isocianuro de ter-butilo (2 mL, 30 mmol) en 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (2 mL) se sellaron en frascos de 10 mL en un horno de microondas. La mezcla de reacción se irradió en un horno de microondas CEM a 85°C durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) , agua (30 mi) y cloruro de sodio acuoso saturado (30 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos) proporcionó la recuperación del material de partida (0.265 g, 27%) y 2-acetamido-N-ter-butil-2- [ (3R) -1-ter-butilcarboxilpirrolidin-3-il ] hex-5-enamida como una mezcla de diastómeros (1.06 g, 68%); ESI MS encontrado para C2iH37 304 m/z.
Paso 4: (3R) -3- [1-acetamido-l- (ter-butilcarbamoil) -5- (4 ,4 , 5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2- il)pentil]pirrolidin- 1-carboxilato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL una solución de dicloruro bis ( 1 , 5-ciclooctadien) diiridio (I) (92 mg, 0.14 mmol) y 1, 2-bis (difenilfosfino) etano (117 mg, 0.294 mmol) en tetrahidrofuran (12 mL) se agitó durante 5 min antes del enfriamiento a 0°C utilizando un baño con hielo/agua. Después de 15 min, se agregó 4, , 5, 5-tetraraetil-l, 3, 2-dioxaborolano (600 uL, 4 ramol) en una porción individual vía una jeringa. Después de 5 min adicionales a 0°C la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min adicionales. La reacción se luego se enfrió una vez más en un baño con hielo/agua y se agitó durante 10 min. A partir de un matraz por. separado, una solución de THF (4 mL) de 2-acetamido-N-ter-butil-2- [ (3R?) -l-ter-butilcarboxilpirrolidin-3-il ] hex-5-enamida (1.06 g, 2.68 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se transfirió vía una jeringa en la mezcla de reacción mientras que se siguió agitando a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción fría luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales, antes de inactivar la reacción al vaciarla en una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y acetato de etilo (20 mL) . Después de la extracción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se se extrajo adicionalmente utilizando acetato de etilo (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el (3R) -3- [1-acetamido-i- ( feAbutilcarbamoil) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-ii) pentil] pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.46 g) como un aceite, que se utilizó sin purificación adicional. ESI MS encontrado para C27H5oBN306 m/z 524.5 (M+H)+; 522.7 (M-H) ~ .
Paso 5: Ácido (R) -2-amino-6-borono-2- ( (R) -pirrolidin-3- il) hexanoico En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se disolvió (3R) -3- [ 1-acetamido-l- ( ter-butilcarbamoil ) -5- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pentil] pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.41 g, 2.69 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) . A esta solución se agregó una solución acuosa 6M de cloruro de hidrógeno (10 mL) en una porción individual y la reacción se calentó bajo condiciones de reflujo durante 18 h. Al término de las 18 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de la dilución con agua (10 mL) . La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (20 mL) y se concentró in vacuo antes de la liofilización para proporcionar el ácido (R) -2-amino-6-borono-2- ( (R) -pirrolidin-3-il) hexanoico diclorhidratado (0.657 g) como una mezcla de diastereómeros . La espuma cruda se utilizó sin purificación en el siguiente paso. ESI MS encontrado para C 10H21B 2O4 m/z 227.2 (M+H-agua)+.
Paso 6: Ácido 2-amino-6-borono-2- ( (S) -1- (4- clorof'enilcarbamotioil)pirrolidin-3-il) hexanoico clorhidratado Una solución del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- ( (R) -pirrolidin-3-il) hexanoico (200 mg, 0.8 mmol) y trietilamina (700 mg, 6 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 mL, 50 mmol) se trató con isotiocianato de 4-clorofenilo (300 mg, 1.8 mmol) en una porción individual. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la reacción se diluyó con HC1 1 M (20 mL) y se lavó con acetato de etilo (20 mL) . La solución acuosa se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- ( (S) -1- (4-clorofenilcarbamotioil) pirrolidin-3-il ) hexanoico clorhidratado (81 mg, 20%) . ¾ NMR (400 MHz, D20, Mezcla de diastereoisómeros) d 7.40-7.23 (m, 4H) , 4.29-3.46 (m, 4H) , 2.95-2.81 (m, 1H) , 2.41-1.76 (m, 4H) , 1.58-1.40 (br. m, 2H) , 1.36-1.20 (br, m, 1H) , 0.90-0.80 (br. m, 2H) ; MS ESI encontrado durante C17H25BCI N3O4 S m/z (M-agua+H)+ 396.2; MS (ESI-) m/z (M-H) ~ 412.3, (M-water-H) " 394.3.
Ejemplo 36-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (S) -1- (4-clorofenilcarbamoil) pirrolidin-3-il) hexanoico clorhidratado Una solución del ácido (R) -2-amino-6-borono-2- ( (R) -pirrolidin-3-il) hexanoico (Ejemplo 35-A, Paso 5, 200 mg, 0.8 mmol) y trietilamina (900 uL, 6 mmol) en N, -dimetilformamida (4 mL, 50 mmol) se trató con isocianato de 4 -clorobenceno (280 mg, 1.8 mmol) en una porción individual. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la reacción se diluyó con HC1 1 N (20 mL) y se lavó con acetato de etilo (20 mL) . La solución acuosa se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- ( (S) -1- (4-clorofenilcarbamoil ) pirrolidin-3-il) hexanoico (0.021 g, 6%) . XH NMR (400 MHz, D20, Mezcla de diastereoisómeros ) d 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.70-3.48 (br, m, 2H) , 3.99-3.08 (br, m, 2H) , 2.79-2.65 (br, m, 1H) , 2.30-1.75 (br. m, 4H), 1.54-1.44 (br. m, 2H) , 1.35-1.27 (br. m, 1H) , 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H),; MS (ESI+) encontrado durante Ci7H25ClB 305 m/z (M-agua+H)+ 380.2; MS; (M-agua+Na)+ 403.3.
Ejemplo 37-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (S) -1- (4-fluorobencil)pirrolidin-3-il) hexanoico diclorhidratado Paso 1: 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -pirrolidin-3-il) hex- 5-enamida A un matraz de fondo redondo de 100 mL que contuvo una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2- [ ( 3R) -1-ter-butilcarboxilpirrolidin-3-il ] hex-5-enamida (Ejemplo 35-A, Paso 3, 1.42 g, 3.59 mmol) en cloruro de metileno (20 mL, 300 mmol) se agregó trifluoroácido acético (2.4 mL, 31 mmol) en una porción individual vía una jeringa. Después de agitar durante 4 h, la solución se vació en bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con 10% TFE en DCM (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el 2-acetamido-N-ter-butil-2- [ (3R) -pirrolidin-3-il] hex-5-enamida (0.95 g, 90%) como un aceite amarillo ligero. Se utilizó sin purificación adicional en un paso posterior. XH NMR (400 MHz, CDC13, mezcla de diastereoisómeros) d 7.80 (br. s, 0.5H), 7.60 (br. s, 0.5H), 7.45 (br. s, 0.5H), 1.96-165 (br. s, 0.5H), 1.80-1.55 (m, 4H) , 1.36-1.34 (2x s, 9H) , ESI MS encontrado para C16H29 3O... m/z 296.3 (M+H)+.
Paso 2: 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -1- (4- fluorobencil)pirrolidin-3-il) hex-5-enamida Una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2- [ (3R) -pirrolidin-3-il] hex-5-enamida (315 mg, 1.07 mmol), 4-fluorobenzaldehido (140 uL, 1.3 mmol) y ácido acético (60 uL, 1 mmol) en cloruro de metileno (10 mL, 200 mmol) se agitó durante 10 minutos antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (377 mg, 1.78 mmol) en una porción individual. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se inactivo con NaOH 1 N (10 mL) . La capa orgánica asi obtenida se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el 2-acetamido-N-ter-butil-2-( (R) -1- (4-fluorobencil) pirrolidin-3-il) hex-5-enamida (0.387 g, 89.9%) como un aceite. El aceite se utilizó en el siguiente paso sin purificación. ESI MS encontrado para C23H34 FN3O2 m/z 404.3 (M+H) + .
Paso 3: 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -1- (4- fluorobencil)pirrolidin-3-il) -6- (4 ,4 , 5, 5-tetrametil-l ,3,2- dioxaborolan-2-il) hexanamida Una solución de dicloruro bis (1,5-ciclooctadien) diiridio (I) (35.0 mg, 0.0520 mmol) y 1,2-bis (difenilfosfino) -etano (44 mg, 0.11 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL, 60 mmol) se enfrió a 0°C. Después de agitar durante 10 min se agregó 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (120 uL, 0.83 mmol) en una porción individual via una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min antes de calentar a temperatura ambiente y se agitó unos 15 min adicionales, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y se trató con 2-acetamido-N-ter- butil-2- [ (3R) -1- ( 4-fluorobencil) pirrolidin-3-il] hex-5-enamida (210 mg, 0.52 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL, 40 mmol) en una porción individual. Después de agitar durante 10 min a 0°C, la reacción se caléntó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h adicionales. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso, se extrajo con DCM (3 x 50 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -1- ( 4-fluorobencil ) pirrolidin-3-il)-6-(4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-i 1 ) hexanamida como un aceite anaranjado ligero que se utilizó sin purificación adicional. ESI MS encontrado para C29H47B FN 3O4 m/z 532.3 (M+H)+.
Paso 4: Ácido 2-amino-6-borono-2- ( (R) -1- (4- fluorobencil)pirrolídin-3-il) hexanoico diclorhidra tado Una solución acuosa de 2-acetamido-N-ter-butil-2-( (R) -1- (4-fluorobencil) pirrolidin-3-il) -6- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida (0.280 g, 0.527 mmol) en cloruro de hidrógeno 6 M (10 mL, 60 mmol) se calentó bajo reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluido con 20 mL de agua, y se lavó con acetato de etilo (20 mL) . La capa acuosa se purificó mediante HPLC (3 inyecciones) utilizando acetonitrilo al 5-20% de agua. Las fracciones correspondientes del producto deseado se concentraron y se liofilizaron para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- ( (R) -1- (4-fluorobencil ) pirrolidin-3-il ) hexanoico diclorhidratado como polvo blanco, el cual fue aceitoso al exponerlo al aire (hidroscópico) . (0.003 g, 2%). 1H N R (400 MHz, CDC13, Mezcla de diastereoisómeros ) d 7.41 (dd, J2 = 8.1 Hz, J2 = 6.5 Hz, 2H) , 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.35-4.25 (br, m, 2H) , 3.77-3.09 (br. m, 3H) , 2.99-2.60 (br. m, 1H) , 2.39-1.57 (br. m, 4H) , 1.34-1.18 (br. m, 2H) , 1.15-1.03 (br. m, 1H) , 0.70-0.61 (m, 2H),; ESI MS encontrado para C17H26BFN20 /z 335.3 (M+H-agua)+; 351.4 (M-H) ~; 333.4 (M-H-agua)".
Ejemplo 38-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (R) -1- (4- (trifluorometil)bencil)pirrolidin-3-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( (R) -1- (4- (trifluorometil)bencil)pirrolidin-3-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 37-A excepto que se utilizó 4-trifluorometilbenzaldehido en el paso 2. 1H NMR (400 MHz, D20, mezcla de diastereoisómeros ) d 7.73 (d, J -8.1 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 2.82-3.63 (m, 4H) , 2.42-1.58 (m, 4H) , 1.38-1.20 (m, 2H) , 1.18-1.03 (m, 1H) , 0.72-0.63 (m, 2H) , ; ESI S encontrado para C18H26BF3 2O4 m/z 385.3 (M+H-agua) + ; 401.4 (M-H) ~; 383.4 (M-H-agua) ".
Ejemplo 39-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( ( ) -1- (4-metilbencil)pirrolidin-3-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó 2-amino-6-borono-2- ( (R) -1- (4-metilbencil) pirrolidin-3-il) hexanoico diclorhidratado de une. forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 37-A excepto que se utilizó 4-metilbenzaldehido en el paso 2 ]H NMR (400 MHz , D20, mezcla de diastereoisómeros) d 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.30-4.11 (m, 2H) , 3.69-3.28 (m, 3H) , 3.24-2.66 (m, 2H) , 2.33-2.02 (m, 4H) , 1.92-1.55 (m, 3H) , 1.34-1.17 (m, 2H) , 1.15-1.00 (m, 1H) , 0.67-0.57 (m, 2H) , ; ESI MS encontrado para C18H29BN2O4 m/z 349.5 (M+H)+; 331.4 (M+H-agua)+; 347.5 (M-H) ~; 329.4 (M-H-agua)".
Ejemplo 40-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (R) -1- (2-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-il) hexanoico Paso 1: (R) -1- (1- (2-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3- il)pent-4-en-l-ona A un solución de 3-pent-4-enoilpirrolidin-l-carboxilato de (R) - ter-butilo (300 mg, 1 mmol ) en cloruro de raetileno (5 mL, 80 mmol) se agregó ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción cruda luego se concentró para obtener el aceite crudo que se volvió a disolver en cloruro de metileno (5 mL, 80 mmol) antes de agregarse a la trietilamina (1 mL, 7 mmol) . Esta solución s e enfrió a 0°C antes de agregarse al cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (450 mg, 2.0 mmol) en una porción individual. La mezcla de reacción, la cual inmediatamente se tornó en un color azul, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al término de la reacción, la solución se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) proporcionó dos capas que se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el aceite azul, que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el (R)-l-(l-(2-nitrofenilsulfonil) pirrolidin-3-il) pent-4-en-l-ona (305 mg, 80%) . XH N R (400 MHz, CDC13) d 8.07-8.03 (m, 1H) , 7.76-7.70 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H) , 5.78 (ddt, J: = 17.0 Hz, J2 = 10.4 Hz, J3 = 6.5 Hz, 1H), 5.07-4.97 (m, 2H) , 3.70 (dd, J2 = 12.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) 3.61 (dd, J3 = 12.0 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H) , 3.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.24 (p, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.59 (td, J1 = 7.3 Hz, J2 = 3.6 Hz, 2H) , 2.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.24-2.16 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H) , 1.28 (ddd, J2 = 17.8 Hz, J2 = 10.6 Hz, J3 = 7.3 Hz, 1H) ; ESI MS encontrado para m/z 339.3 (M+H) +.
Paso 2: 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -1- (2- nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-il) hex-5-enamida Se trató una solución de (R)-l-(l-(2-nitrofenilsulfonil ) pirrolidin-3-il ) pent-4-en-l-ona (1.03 g, 3.04 nunol) y acetato de amonio (0.548 g, 7.11 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1.5 mL, 2.0 mmol) con ter-butilo isocianuro (1.5 mL, 24 mmol) seguido mediante agitación a temperatura ambiente. Después de 8 horas, se agregó isocianato al 0.5 mL adicionales y la temperatura de reacción se incremento hasta 40 °C. Después de agitar durante la noche a 40 °C, la reacción cruda se dividió entre el acetato de etilo y el bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró antes de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -1- ( 2-nitrofenilsulfonil) pirrolidin-3-il ) hex-5-enamida (1.00 g, 68.4%) como una espuma café. aH NMR (400 MHz, CDCI3, mezcla de diastereoisómeros) d 8.07-8.02 (m, 1H) , 7.81-7.71 (m, 2H) , 7.64-7.59 (m, 1H) , 6.85 (2x s, 1H) , 5.98-5.63 (br, m, 2H) , 5.06-4.95 (m, 2H) , 3.61-2.90 (m, 6H) , 2.02-2.00 (2x s, 3H), 1.95-1.41 (m, 5H) , 1.38-1.36 (2x s, 9H) ; ESI MS encontrado para C22H32 406S m/z 481.2 (M+H)+; 479.3 (M-H)".
Paso 3: 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -1- (2- nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3~tetrametil-l ,3,2- dioxaborolan-2-il) hexanamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL, una solución de dicloruro bis ( 1, 5-ciclooctadien) diiridio (I) (72 mg, 0.11 mmol) y 1, 2-bis (difenilfosfino) -etano (84 mg, 0.21 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL, 100 mmol) se enfrió a 0°C, se agitó durante 15 min y se trató con 4 , 4 , 5, 5-tetramet il-1, 3, 2-dioxaborolano (450 uL, 3.1 mmol). Después de agitar adicionalmente durante 5 min se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción luego se volvió a enfrió a 0°C y se trató con una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -1- (2-nitrofenilsulfonil) pirrolidin-3-il ) hex-5-enamida (1.00 g, 2.08 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL, 20 mmol) agregando en una forma gota a gota via una jeringa. Después de agitar durante 5 min a 0°C la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que el producto deseado se obtuvo en buen rendimiento. La mezcla de reacción se inactivo mediante flujo en una solución de carbonato de sodio acuoso saturado crudo (50 mL) . La capa acuosa se extrajo utilizando acetato de etilo (3 x 30 mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (20 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -1- ( 2-nitrofenilsulfonil) pirrolidin-3-il) -6-4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida (1.20 g, 94.8%) como una espuma. El titulo del compuesto se utilizó sin purificación adicional. ESI S encontrado para C28H45N4O8BS m/z 609.5 (M+H)+; 607.5 (M- H)-.
Paso 4: Ácido 2-amino-6-borono-2- ( (R) -1- (2- ni trofenilsulfonil)pirrolidin-3-il) hexanoico Una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2- ( (R) -1-(2-nitrofenilsulfonil) pirrolidin-3-il ) -6- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida (500 mg, 0.8 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno acuosa 6M (6 mL, 40 mmol) seguido mediante calentamiento a 100 °C durante 24 h. Al término del periodo de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró. El filtrado que se obtuvo se purificó mediante HPLC utilizando acetonitrilo al 5%-50% en agua durante 30 min. El contenido del producto en fracciones se concentró, luego se disolvió en HC1 1N y se congeló antes de la liofilización para proporcionar ácido 2-amino-6-borono-2- ( (R) -1- (2-nitrofenilsulfonil ) pirrolidin-3-il ) hexanoico (79 mg, 201) como una espuma blanca. lti NMR (400 MHz, DMSO-d6] , Mezcla de diastereoisómeros) d 8.55-8.35 (2H) , 8.05-7.98 (m, 2H) , 7.96-7.85 (m, 2H), 5.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.70-3.14 (m, 4H) , 2.78-2.65 (m, 1H) , 2.19-1.60 (m, 4H) , 1.47-1.23 (m, 3H) , 1.14-1.00 (m, 1H) ; ESI MS encontrado para C16H24BN308S m/z 412.1 [M-OH)+; 410.2 (M-H20)".
Ejemplo 41-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (l-fenetilpiperidin-4-il) hexanoico Se preparo ácido 2-amino-6-borono-2- (1-fenetilpiperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3-feniletanal como el aldehido en el paso 6. 1H NMR (D20, 300 MHz) 6 7.35-7.28 (m, 2H) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 3.71-3.62 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 3.04-2.90 (m, 4H) , 2.2-2.05 (m, 2H) , 1.93-1.75 (m, 4H) , 1.55-1.45 (m, 1H) , 1.38-1.22 (m, 3H) , 1.18-1.05 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI S encontrado durante C19H31BN2O4 m/z [363.2 (M + 1)].
Ejemplo 42-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3 , 4-diclorofenilcarbamoil)piperidin-4-il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (3, 4- diclorofenilcarbamoil ) piperidin-4-il ) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 31-A, excepto que se utilizó 1 , 2-dicloro-4-isocianatobenceno como el isocianato. XH NMR (D20, 500 MHz) d 7.33-7.25 (m, 2H) , 7.01-6.96 (m, 1H) , 4.01 (t, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 11.1 Hz, 2H) , 2.08- 2.01 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 3H) , 1.58-1.51 (m, 1H) , 1.47-1.32 (m, 1H), 1.33-1.18 (m, 3H) , 1.18-1.04 (m, 2H) , 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para CiSH27BCl2N30s m/z [428.5 (M-18 + 1) ] .
Ejemplo 43-A: Preparación del ácido 2-aniino-6-borono-2- (1- (4-clorobencilcarbamotioil)piperidin-4-il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (4- clorobencilcarbamotioil ) piperidin-4-il ) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 31-A, excepto que se utilizó l-cloro-4- (isotiocianatometil) benceno como el isocianato. XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.62 (bs, 2H) , 4.59 (m, 2H) , 2.95 (bt, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.14 (bt, J = 11.4 Hz, 1H) , 1.85-1.7 (m, 3H) , 1.62-1.51 (m, 1H) , 1.48-1.00 (m, 6H) , 0.63 (t, J 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C19H29BCIN3O4S jn/z [442. (M + 1) ] .
Ejemplo 44-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2 (1- (3-cloro-4-metilfenilcarbamotioil) piperidin-4- il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3-cloro-4 metllfenilcarbamotioil ) piperidin-4-il ) hexanoico de una form análoga a la mostrada en el Ejemplo 32-A, excepto que s utilizó 2-cloro-4-isotiocianato-l-metilbenceno como e isocianato . ,20 Ejemplo 45-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (naftalen-l-ilcarbamotioil) piperidin-4-il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (naftalen-l-ilcarbamotioil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 32-A, excepto que se utilizó 1-isotiocianatonaftaleno como el isocianato. 1H NMR (D20, 300 MHz) d 7.87-7.78 (m, 2H) , 7.70-7.64 (m, 1H) , 7.46-7.37 (ni, 3H) , 7.22-7.17 (m, 1H) , 4.60-4.55 (m, 2H) , 3.06 (bt, J = 11.4 Hz, 2H), 2.20 (bt, J = 11.4 Hz, 1H) , 1.92-1.76 (m, 3H) , 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H) , 1.18-1.03 (m, 1H) , 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C22H30BN3O4 S /z [444.6 (M + 1) ] .
Ejemplo 46-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3- (4-clorofenil) propil) piperidin-4-il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 3- ( -clorofenil) propil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3- (4-clorofenil) propanal como el aldehido en el paso 6. 1R NMR (D20, 300 MHz) d 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.54-3.45 (m, 2H) , 2.97-2.88 (m, 2H) , 2.87-2.72 (m, 2H) , 2.58-2.50 (m, 2H) , 2.10-1.95 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 6H) , 1.48-1.32 (m, 1H) , 1.30-1.15 (m, 3H), 1.09-0.98 (m, 1H) , 0.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C2oH32BClN204 m/z [393.6 (M-18 + 1)].
Ejemplo 47-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (2 , 4-diclorofenetil) piperidin-4-il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (2, 4-diclorofenetil)piperidin-4-il)hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 2-(2, -diclorofenil) acetaldehído como el aldehido en el paso 6. 2H NMR (D20, 500 MHz) 5 7.41 (s, 1H) , 7.20 (bs, 2H) , 3.26-3.17 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H) , 3.00-2.89 (m, 2H) , 2.11- 2.02 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H) , 1.51-1.42 (m, 1H) , 1.34-1.20 (m, 3H) 1.12-1.02 (m, 1H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI M encontrado para Ci9H29BCl2N20 m/z [413.6 (M-18 + 1)].
Ejemplo 48-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2 (1- (3 , -difluorobencil) piperidin-4-il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 3 , 4 -difluorobencil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3,4-difiuorobenzaldehído como el aldehido en el paso 6. 1ti NMR (D20, 300 MHz) d 7.35-7.05 (m, 3H) , 4.14 (s, 2H) , 3.50-3.36 (m, 2H) , 2.94-2.84 (m, 2H) , 2.16-1.95 (m, 2H) , 1.86-1.54 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 1H) , 1.36-1.14 (m, 3H) , 1.14-0.97 (m, 1H) , 0.65 (t, J H) . ESI MS encontrado para C18H27BF2N2O4 m/z [385.1 (M + 1) ] .
Ejemplo 49-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (4-cloro-3- fluorobencil)piperidin-4-il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 4-cloro-3-fluorobencil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó benzaldehido de 4-cloro-3-fluoro como el aldehido en el paso 6. lH NMR (D20, 300 MHz) d 7.51-7.43 (m, 1H) , 7.32-7.23 (m, 1H) , 7.22-7.10 (m, 1H) , 4.13 (s, 2H) , 3.51-3.38 (m, 2H) , 2.98-2.82 (m, 2H) , 2.18-1.94 (m, 2H) , 1.88-1.61 (m, 4H) , 1.50-1.32 (m, 1H) , 1.33-1.14 (m, 3H) , 1.13-0.96 (m, 1H) , 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci8H27BClF 20;¡ m/z [401.2 (M + 1) ] .
Ejemplo 50-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3- (3-cloro-5-fluorofenil)propil)piperidin-4- il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3- (3-cloro- 5-fluorofenil) propil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3- (3-cloro-5-fiuorofenil ) propanal como el aldehido en el paso 6. XH N R (D20, 300 ??) d 7.01-6.91 (m, 2H) , 6.86- 6.78 (m, 1H) , 3.55-3.45 (m, 2H) , 2.97-2.85 (m, 2H) , 2.86-2.74 (m, 2H) , 2.60-2.49 (m, 2H) , 2.09-1.60 (m, 8H) , 1.48-1.35 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 3H) , 1.10-0.97 (m, 1H) , 0.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C20H31BCIFN2O4 m/z [429.5 (M + 1)].
Ejemplo 51-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- ( (4-fluoronaf alen-l-il)metil)piperidin-4-il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- ( (4- fluoronaftalen-l-il)metil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 4-fluoro-l-naftaldehido como el aldehido en el pase 6. 1H NMR (D20, 300 MHz) d 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64-7.44 (m, 3H) , 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.60 (bs, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H) , 3.11-2.97 (m, 2H) , 2.20-2.04 (m, 1H) , 2.00-1.85 (m, 1H) , 1.80-1.60 (m, 4H) , 1.46-1.31 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 3H) , 1.10-0.95 (m, 1H) , 0.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI S encontrado para C22H30BFN2O4 m/z [417.1 (M + 1) ] .
Ejemplo 52-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3- (2 , 4-difluorofenil) propil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3- (2, 4-dif uorofenil ) propil ) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3- (2 , 4-difluorofenil ) propanal como el aldehido en el paso 6. lñ NMR (D20, 500 Hz) d 7.22-7.15 (m, 1), 6.88-6.70 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H) , 3.05-3.94 (m, 2H) , 2.93-2.83 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H) , 2.15-2.02 (m, 2H) , 1.98-1.70 (m, 6H) , 1.50-1.41 (m, 1H) , 1.39-1.25 (m, 3H) , 1.15-1.05 (m, 1H) , 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C2oH5iBF2 -;.0 m/z [395.7 (M + 1-18) ] .
Ejemplo 53-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (2- (trifluorometil) bencil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (2- (trifluorometil) bencil ) piperidin-4-il ) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 2- (trifluorometil) benzaldehido como el aldehido en el paso 6. 1ti NMR (D20, 300 MHz) d 7.79-7.74 (m, 1H) , 7.67-7.52 (m, 3H) , 4.39 (s, 2H) , 3.62-3.48 (m, 2H) , 3.14-3.00 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H) , 1.87-1.65 (m, 4H) , 1.55-1.38 (m, 1H) , 1.35-1.20 (m, 3H) , 1.15-0.96 (m, 1H) , 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci9H2aB 3 204 m/z [All 2 (M + 1)].
Ejemplo 54-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (2-morfolinobencil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (2-morfolinobencil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 2-morfolinobenzaldehido como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.43 (dd, Jj = 8.7 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H) , 7.36-7.30 (m, 2H) , 7.18 (dd, J2 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H) , 4.32 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H) , 3.55-3.45 (m, 2H) , 3.10-2.95 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 4H) , 2.18-1.98 (m, 2H) , 1.89-1.70 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 1H) , 1.35-1.20 (m, 3H) , 1.15-0.99 (m, 1H) , 0.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C22H36B 3O!. m/z [434.1 (M + 1) ] .
Ejemplo 55-A: Preparación del ácido 2-amino (bifenil-2-ilmetil)piperidin-4-il) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- ( 1- (bifenil-2-ilmetil) piperidin-4-il) -6-boronohexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó bifenil-2-carbaldehido como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 300 MHz) 5 7.53-7.24 (m, 9H) , 4.29 (s, 2H) , 3.32-3.18 (m, 2H) , 2.58-2.42 (m, 2H) , 1.90-1.75 (m, 2H) , 1.73-1.52 (m, 4H), 1.52-1.48 (m, 1H) , 1.35-1.10 (m, 3H) , 1.10-0.95 (m, 1H) , 0.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado pare C24H33BN204 m/z [425.2 (M + 1)].
Ejemplo 56-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (qpiinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il) exanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (quinolin-8-ilmetil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó quinolin-8-carbaldehido como el aldehido en el paso 6. 1H N R (D:0, 300 MHz) d 8.98 (bd, J = 4.3 Hz, 1H) , 8.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.89-7.75 (m, 4H), 4.85 (s, 2H) , 3.65-3.50 (m, 2H) , 3.20-3.03 (m, 2H) , 2.22-2.08 (m, 1H) , 2.10-1.96 (m, 1H) , 1.88-1.65 (m, 4H) , 1.54-1.38 (m, 1H) , 1.38-1.17 (m, 3H) , 1.15-0.99 (m, 1H) , 0.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C2ÍH30B 3O4 «¡/z [400.5 (M + 1) ] .
Ejemplo 57-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (2- (piridin-3-il) bencil) piperidin-4-il) hexanoico dielorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (2- (piridin- 3-il ) encil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga e la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 2-(piridin-3-il ) benzaldehido como el aldehido en el paso 6. ~H NMR (D20, 300 MHz) d 8.82-8.75 (m, 2H) , 8.56-8.50 (m, 1H) , 8.12-8.05 (m, 1H) , 7.65-7.53 (m, 3H) , 7.38-7.34 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H) , 2.68-2.51 (m, 2H) , 1.96-1.80 ¡m, 2H) , 1.70-1.52 (m, 4H) , 1.52-1.48 (m, 1H) , 1.35-1.10 (m, 3H) , 1.10-0.95 (m, 1H) , 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C23H32BN3O4 m/z [426.3 (M + 1)].
Ejemplo 58-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- ( (3' -metoxibifenil-2-il) metil) piperidin-4-il) exanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( ( 3 ' -metoxibifenil-2-il)metil)piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3' -metoxibifenil-2-carbaldehído como el aldehido er el paso 6. H NMR (D20, 300 MHz) d 7.52-7.28 (m, 5H) , 7.00-6.83 (m, 3H) , 4.28 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.32-3.22 (m, 2H) , 2.60-2.45 (m, 2H) , 1.90-1.75 (m, 2H) , 1.70-1.50 (m, 4H) , 1.38-1.10 (m, 4H), 1.10-0.94 (m, 1H) , 0.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C25H35BN2O5 /z [455.4 (M + 1) ] .
Ejemplo 59-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3 , -difluorofenetil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3, -difluorofenetil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 2-(3, 4-difluorofenil) acetaldehído como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.15-7.03 (m, 2H) , 6.97-6.90 (ni, 1H) , 3.63-3.51 (m, 2H) , 3.28-3.15 (m, 2H) , 2.99-2.80 (m, 4H) , 2.10-1.97 (m, 2H) , 1.87-1.63 (m, 4H) , 1.52-1.35 (m, 1H) , 1.35-1.15 (ra, 3H) , 1.14-0.98 (m, 1H) , 0.65 (t, J - 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C19H29B F2 2O4 m/z [399.2 (M + 1)].
Ejemplo 60-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (croman-8-ilmetil)piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (croman-8-ilmetil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó croman-8-carbaldehido como el aldehido en el paso 6. JH NMR (D20, 30C MHz) d 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J2 = 8.2 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H) , 4.17-4.09 (m, 4H) , 3.52-3.42 (m, 2H) , 3.00-2.86 (m, 2H) , 2.71-2.64 (m, 2H) , 2.09-1.95 (m, 2H) , 1.91- 1.64 (m, 6H) , 1.49-1.34 (m, 1H) , 1.35-1.18 (m, 3H) , 1.16-0.99 (m, 1H) , 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C21H33B 2O5 m/z [405.3 (M + 1)].
Ejemplo 61-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (indolin-7-ilmetil)piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (indolin-7-ilmetil ) piperidin-4-il ) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó indolin-7-carbaldehido como el aldehido en el paso 6. H NMR (D20, 300 MHz) d 7.54-7.36 (m, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 3.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.60-3.45 (m, 2H) , 3.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.11-2.95 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H) , 1.90-1.65 (m, 4H) , 1.50-1.35 (m, 1H) , 1.38-1.14 (m, 3H) , 1.16-0.99 (m, 1H) , 0.66 (t, J = 1.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C20H32B 3C m/z [390.3 (M + 1) ] · Ejemplo 62-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- ( (1 , 3-dimetil-lH-pirazol-5-il)metil)piperidin-4- il)hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( ( 1 , 3 dimetil-lH-pirazol-5-il ) metil ) piperidin-4-il ) hexanoico de un forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que s utilizó 1 , 3-dimetil-lH-pirazol-5-carbaldehido como aldehido en el paso 6. H NMR (D20, 300 MHz) d 6.30 (s, 1H) , 4.32 (S, 2H), 3.73 (s, 3H) , 3.58-3.47 (m, 2H) , 3.07-2.94 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.11-2.00 (m, 2H) , 1.90-1.68 (m, 4H) , 1.51-1.4 (m, 1H) , 1.36-1.22 (m, 3H) , 1.18-1.04 (m, 1H) , 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI S encontrado para C17H31BN4O4 m/z [367.4 (M + 1) ] .
Ejemplo 63-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3- (4- (trifluorometil) fenil)propil)piperidin-4- il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3- (4- (trifluorometil) fenil) propil)piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3- ( 4- (trifluorometil) fenil) propanal como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.60-3.47 (m, 2H) , 3.03-2.92 (m, 2H) , 2.92-2.75 (m, 2H) , 2.72-2.61 (m, 2H) , 2.11-1.88 (m, 4H) , 1.90-1.64 (m, 4H) , 1.52-1.35 (m, 1H) , 1.35-1.15 (m, 3H) , 1.16-0.99 (m, 1H) , 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C21H32BF3N2O m/z [445.2 (M + 1 ) ] .
Ejemplo 64-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (4- (3 , 4-diclorofenoxi)bencil)piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (4- (3, -diclorofenoxi) bencil) piperidin-4-il) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 4- (3, 4-diclorofenoxi) benzaldehido como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.44-7.36 (m, 2H) , 7.20-7.03 (m, 4H), 6.89 (dd, Jj = 8.8 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H) , 4.14 (s, 2H) , 3.54-3.48 (m, 2H) , 2.98-2.84 (m, 2H) , 2.10-1.95 (m, 2H) , 1.85-1.64 (m, 4H) , 1.50-1.32 (m, 1H) , 1.35-1.18 (m, 3H) , 1.16-1.01 (m, 1H), 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI S encontrado para C24H31BCI2N2O5 m/z [509.3 (M + 1), 511.3 (M -; 1) ] .
Ejemplo 65-A: Preparación del ácido 2- (1- (3- ( (1H- pirazol-l-il) metil) bencil) piperidin-4-il) -2-amino-6- boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2- (1- (3- ( ( lH-pirazol-l-il) metil) encil) piperidin-4-il) -2-amino-6-boronohexanoico de una forma análoga, a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3- ( ( lH-pirazol-l-il ) met il ) benzaldehído corno el aldehido en el paso 6. 1H NMR (D20, 300 MHz) 6 7.82 (d, J -2.6 Hz, 1H), 6 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.41-7.18 (m, 4H) , 6.41 (dd, Jj = 2.6 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 4.15 (s, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H) , 2.97-2.82 (m, 2H) , 2.15-1.92 (m, 2H), 1.87-1.62 (m, 4H) , 1.49-1.32 (m, 1H) , 1.35-1.18 (m, 3H) , 1.16-0.99 (m, 1H) , 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C22H33BN404 C22H33BN2O4 m/z [429.3 (M + 1)].
Ejemplo 66-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono (1- (3- (2 , 4-diclorofenil)propil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 3- ( 2 , 4-diclorofenil ) propil ) piperidin-4-il ) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3- (2, 4-diclorofenil) propanal como el aldehido en eJ paso 6. 1ti NMR (D20, 500 MHz) d 7.42 (s 1H) , 7.22 (bs, 2H) , 3.65-3.55 (m, 2H) , 3.14-3.05 (m, 2H) , 3.00-2.97 (m, 2H) , 2.75-2.67 (m, 2H) , 2.29-2.19 (m, 1H) , 2.17-2.08 (m, 1H) , 2.02-1.79 (m, 6H) , 1.62-1.50 (m, 1H) , 1.45-1.29 (m, 3H) , 1.21-1.10 (m, 1H) , 0.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C20H31 BC I2 2O m/z [427.7 (M + 1-18)] .
Ejemplo 67-A: Preparación del ácido 2-amino-2- ( (R) -1- bencilpirrolidin-3-il) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- ( (R) -1-bencilpirrolidin-3-il ) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó ácido (R) -1- (ter-butoxicarbonil) pirrolidin-3-carboxílico como el ácido carboxilico en el paso 1. ESI MS encontrado para C17H27BN2OZ, m/z [335.2 (M + 1 ) ] .
Ejemplo 68-A: Preparación del ácido 2-amino-2- ( (S) -1- bencilpirrolidin-3-il) -6- boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- ( ( S) -1-bencilpirrolidin-3-il) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó ácido (S) -1- (ter-butoxicarbonil) pirrolidin-3-carboxilico como ácido carboxilico en el paso 1. ESI MS encontrado Ci7H27BN204 m/z [335.1 (M + 1) ] .
Ejemplo 69-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono ( (S) -1- (3 , 4-diclorobencil) piperidin-3-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( (S) -1- (3 , 4-diclorobencil ) piperidin-3-il ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó el ácido (S) -1- (ter-butoxicarbonil) piperidin-3-carboxilico como el ácido carboxilico en el paso 1 y 3,4-diclorobenzaldehido que se utilizó como el aldehido en el paso 6. ESI MS encontrado para C18H27BC12N204 m/z [417.4 (M + 1) ] · Ejemplo 71-A: Preparación del ácido (R) -2-amino-2- (1- bencilpiperidin-4-il) -6-boronohexanoico Paso 1: l-bencil-N-metoxi-N-metilpiperidin-4-carboxamida Una solución de l-bencilpiperidín-4-carboxilato de etilo (10.0 g, 40.4 mmol) y W, O-dimetilhidroxilamina clorhidratado (6.12 g, 62.6 mmol) en THF (80 mL) se enfrió a 0°C antes de la adición de i-PrMgCl (121.2 mmol, 60.6 mL, 2 M en THF) gota a gota. La reacción se agitó durante 1 h, luego se inactivo mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (90 mL) . Los acuosos y las capas orgánicas se separaron. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgSCj, y se concentraron in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice (2-18% metanol en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (8.88 g, 84%). Rf 0.45 (10% MeOH/CH2C12) . XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.40-7.20 (m, 5H) , 3.69 (s, 3H) , 3.51 (s, 2H) , 3.17 (s, 3H) , 2.94 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.63-2.66 (m, 1H) , 2.01 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 2H), 1.83 (qd, J = 12.8, 3.7 Hz, 2H) , 1.72-1.67 ESI MS encontrado para C15H22 2O2 /z [263.3 ( +l) ] Paso 2: 1- (l-bencilpiperidin-4-il)pent-4-en-l-ona Una solución de 1-bencil-N-metoxi-N-metilpiperidin-4-carboxamida (8.88 g, 33.0 mmol) en THF (40 mL, 0.8 M) se enfrió a 0°C y se trató con una solución 0.5 M de bromuro de 3-butenilmagnesio (51 mmol, 102 mL) en una forma gota a gota. Después de agitar durante 4 h la reacción se inactivo con HCJ. 1 N (24 mL) , neutralizado con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgSO,}, y se concentraron in vacuo. El residuo se cromatografió con sílice (metanol al 2-20% en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (4.95 g, 57%). Rf 0.22 (10% MeOH/CH2Cl2) . H NMR (CDC13, 300 MHz) (5 7.38-7.21 (m, 5H) , 5.82-5.76 (m, 1H) , 5.15-4.95 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H), 2.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.39-2.23 (m, 3H) , 2.06-1.97 (m, 2H) , 1.82-1.61 (m, 4 H) . ESI MS encontrado para Ci7H23NO m/z [258.2 (M+l)].
Paso 3: (R,Z) -N- (1- (l-bencilpiperidin-4-il)pent-4- eniliden) -2-metilpropan-2-sulfonamida Una solución de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) pent-4-en-l-ona (6.11 g, 21.3 ramol) y (R) -2-metilpropan-2-sulfinamida (3.62 g, 27.6 mmol) en THF (71 mL, 0.3 M) se trató con etóxido de titanio (IV) (12.6 g, 55.3 mmol) y se calentó a 70°C durante la noche. Por tal motivo la reacción estuvo incompleta, se agregaron porciones adicionales de (R)~ 2-metilpropan-2-sulfinamida (1.81 g, 13.8 mmol) y etóxido de titanio (IV) (6.3 g, 27.7 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 6 horas adicionales. La reacción se inactivo mediante vertido lentamente se agitó rápidamente en cloruro de sodio acuoso saturado (100 mL) y se filtró a través Celite. La almohadilla de Celite se lavó con acetato de etilo (3 x) y los combinados orgánicos se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgS04, y se concentraron in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo al 60% en heptano) para proporcionar el producto deseado (3.24 g, 42%). Rf 0.44 (EtOAc) . XH NMR (CDCI3, 300 MHz ) d 7.34-7.19 (m, 5H) , 5.88-5.75 (m, 1H) , 5.09-4.94 (m, 2H) , 3.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.97-2.83 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H) , 2.55-2.23 (m, 4H) , 2.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H) , 1.23 (s, 9 H) . ESI MS encontrado para C21H32 2OS m/z [361.4 (M+l)].
Paso 4: (R) -N- ( (R) -1- (l-bencilpiperidin-4-il) -1-cianopent- 4-enil) -2-metilpropan-2-sulfinamida Una solución de (R, Z) -N- (1- ( l-bencilpiperidin-4-il) pent-4-eniliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida (2.74 g, 7.6 mmol) en THF (130 mL, 0.06 M) se enfrió a -78°C por separado, una solución de Et2AlCN a 1 M (11.4 mmol, 11.4 mL) se disolvió en THF (20 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota iPrOH (0.64 mL, 8.26 mmol) y la solución se calentó a temperatura ambiente durante 20 min, luego se agregó gota a gota a la solución de sulfinamida. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) y se filtró a través Celite. La almohadilla de Ce.lite se lavó con acetato de etilo (3 x) y los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgS04, y se concentraron ín vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 1-9% en diclorometano y nuevamente con metanol al 2-5% en acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (1.99 g, 67%) a lo largo con su diastereoisómero (0.46 g, 15%) no deseado. Rf 0.26 (10% MeOH/CH2Cl2 ) . 1 NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.31-7.25 (m, 5H) , 5.83-5.78 (m, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H) , 3.51 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 3.41 (s, 1H) , 3.00 (d, J = 1 1.0 Hz, 2H) , 2.34-2.29 (m, 2H) , 2.05-1.83 (m, 6H) , 1.60-1.44 (m, 3H) , 1.25 (s, 9 H) . ESI MS encontrado para C22H33N3OS m/z [388.4 ( +l)].
Paso 5: (R) -N- ( (R) -1- (l-bencilpiperídin-4-il) -l-ciano-5- (4, ,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il)pentil) -2- metilpropan-2-sulfinamida Una solución de (R) -N- ( (R) -1- ( l-bencilpiperidin-4 -il) -l-cianopent-4-enil) -2-metilpropan-2-sulfmamida (364 mg, 0.94 mmol), [Ir(COD)Cl]2 (31 mg, 0.047 mmol) y dppe (37 mg, 0.094 mmol) en diclorometano (9.4 mL) se agitó durante 20 min luego se trató con pinacolborano (180 mg, 1.41 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, eluyendo con 1-metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (170 mg, 35%). Rf 0.43 (10% MeOH/CH2Cl2) . H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.34-7.24 (m, 5H) , 3.50 (s, 2H) , 3.3^ (s, 1H), 2.98 (d, J = 1 1.4 Hz, 2H) , 2.03-1.94 (m, 2H) , 1.87-1.71 (m, 3H) , 1.60-1.40 (m, 8H) , 1.26 (s, 9H) , 1.24 (s, 12H) , 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C28H46BN 3O3S m/z [515.9 (M+l) ] .
Paso 6: Ácido (R) -2-amino-2- (l-bencilpiperidin-4-il) -6- boronohexanoico Se trató (R) -N- ( (R) -1- ( l-bencilpiperidin-4-i 1 ) -1-ciano-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) pentil ) -2-metilpropan-2-sulfmamida (170 mg, 0.33 mmol) con HC1 6 N (3.3 mL) y se calentó a 105°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se diluyó con agua, se lavó con diclorometano y se concentró. El residuo resultante se azeotropó con tolueno, se secó bajo alto vacío y se purificó mediante HPLC (acetonitrilo al 10-100%/H2O) al rendimiento del producto deseado (39 mg, 34%) . *H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.56-7.43 (m, 5H) , 4.29 (s, 2H) , 3.47 (br, 2H) , 3.06 (br, 2H), 2.76 (br, 1H) , 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.11 (d, J = 13. 9 Hz, 2H), 1.77 (br, 2H) , 1.59-1.44 (m, 2H) , 1.40-1.29 (m, 2H) , 0.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C 18H29BN2O4 /z [331.2 (M+1)-H20].
Ejemplo 72-A: Preparación del ácido 2-amino-2- (azepan- 4-il) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (azepan-4-il) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó ácido 1-(benciloxicarbonil ) azepan-4-carboxílico como el ácido en el paso 1 y se omitieron los pasos 5 y 6. XH NMR (D20, 300 MHz) d 3.39-3.26 (m, 1H) , 3.26-3.15 (m, 1H) , 3.12-2.97 (m, 2H), 2.20-1.40 (m, 9H) , 1.35-1.13 (m, 3H) , 1.13-0.99 (m, 1H) , 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C12H25B 2O4 m/z [272.2 (M + 1), 255.0 (M+l-18)].
Ejemplo 73-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3 , 4-diclorobencil) azepan-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3, 4-diclorobencil ) azepan-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó ácido 1- (benciloxicarbonil) azepan-4-carboxilico como el ácido en el paso 1 y se utilizó 3, 4 -diclorobenzaldehido como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.54 (bs, 1H) , 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.26 (bd, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (bs, 2H) , 3.52-2.90 (m, 4H) , 2.31-2.10 (m, 1H) , 2.11-1.44 (m, 8H) , 1.35-1.14 (m, 3H) , 1.16-0.98 (m, 1H) , 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . ESI S encontrado para CigHagBClaN^Cj m/z [431.2&433.2 (M + 1), 413.1&315.1 (M+l-18)].
Ejemplo 74-A: Preparación del ácido cis-2-amino-2- (3- (bencilamino) ciclobutil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Paso 1: Síntesis de ácido 3- (bencil (ter- butoxicarbonil) amino) ciclobutancarboxílico Una solución de ácido 3-oxo-l-ciclobutancarboxílico (4 g, 35 mmol, leq) , bencilamina (19 mi, 175 mmol, 5 eq) , y ácido acético (2.1 mL, 35 mmol, 1 eq) en 1 , 2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (11.1 g, 52.5 mmol, 1.5 eq) y se continuó la agitación durante 2 dias, la solución se basificó a pH 13 con NaOH aq (1 N) y se lavó con diclorometano . La capa acuosa se cargó con dicarbonato de di-ter-butilo (45 g, 210 mmol, 6 eq) y se agitó durante la noche. Después se acidificó a pH 5, la mezcla de reacción se se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (metanol de 1-20% en diclorometano) proporcionó el ácido 3-(bencil (ter-butoxicarbonil) amino) ciclobutancarboxílico como un sólido blanco (7.96 g, 24.3 mmol, 69%). ESI MS encontrado para C17H23BNO. m/z [304 (M-l)].
Paso 2: Síntesis de bencil (3- (metoxi (metil) carbamoil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una solución de ácido 3- (bencil (ter-butoxicarbonil ) amino) ciclobutancarboxilico (4.96 g, 15.2 mmol) en diclorometano (80 mL, 0.19 M) se trató con EDC (5.8 g, 30.3 mmol, 2 eq) , N, O-dimetilhidroxilamina clorhidratado (3.0 g, 30.3 mmol, 2 eq) , y trietilamina (8.5 mL, 60.7 mmol, 4 eq) y se agitó durante 16 h. La solución resultante se lavó sucesivamente con agua, HC1 1 M, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgSC anhídrido, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (metanol al 1-20% en diclorometano) proporcionó bencil (3-(metoxi (metil) carbamoil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo como una sólido blanquecino (4.04 g , 72%). XH NMR (CD3OD, 300 Hz) d 7.40-7.16 (m, 5H) , 4.60-4.20 (m, 1H) , 4.52 (brs, 2H) , 3.77 (s, 3H), 3.22-3.00 (brs, 4H) , 2.60-2.20 (m, 4H) , 1.58-1.08 (brs, 9H), (M+l), 371.3 (M+23)].
Paso 3: Síntesis de bencil (3-pent-4- enoilciclobutil) carbamato de ter-butilo Mientras que estuvo baj o una atmósfera de nitrógeno, una solución de bencil ( 3- (metoxi (metil) carbamoil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (8.68 g, 23.5 mmol, 1 eq) , en tetrahidrofurano (100 mL) se enfrió a 0°C y se trató con bromuro de 4-butenilmagnesio (0.5 en THF, 70.4 mL, 35.2 mmol, 1.5 eq) gota a gota. Después de agitar durante 0.5 hora a 0°C, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. Una vez que se completó, la mezcla de reacción se vació en agua, se acidificó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0-40% en heptano) proporcionó bencil ( 3-pent-4-enoilciclobutil ) carbamato de ter-butilo como un aceite incoloro (7.7 g, 21.1 mmol, 90 %) . lH NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.33-7.11 (m, 5H) , 5.84-5.67 (m, 1H) , 5.04-4.92 (m, 2H) , 4.45 (brs, 3H) , 2.89-2.70 (m, 1H) , 2.48-2.15 (m, 8H), 1.5-1.08 (brs, 9H) , ESI MS encontrado para C2iH29N03 m/z [366.2 ( M+23) ] .
Paso 4: Síntesis de 3- (2-acetamido-l- (ter-butilamino) -1- oxohex-5-en-2-il) ciclobutil (bencil) carbamato de ter-butilo Una solución de bencil ( 3-pent-4 -enoilciclobutil) carbamato de ter-butilo (7.7 g, 21.1 mmol, 5 eq) , isonitrilo de t-butilo (12 mL, 106 mmol, 10 eq) y acetato de amonio (16.3 g, 212 mmol) en 2, 2, 2-trifluoroetanol (24 mL, 0.9 M) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se inactivo con HC1 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HC1 2 M y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (acetato de etilo en hexanos) proporcionó 3- (2-acetamido-l-( ter-butilamino) -l-oxohex-5-en-2-il) ciclobutil (bencil) carbamato de cis-ter-butilo como un sólido amarillo (8.9 g, 17.5 mmol, 83%). 1ti NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.32-7.10 (m, 6H) , 6.08 (brs, 1?), 5.80-5.64 (m, 1H) , 5.01-4.87 (m, 2H), 4.42 (brs, 2H), 4.41-4.08 (m, 1H) , 2.79-2.58 (m, 1H) , 2.40-1.99 (m, 8H), 1.98-1.80 (m, 3H) 1.56-1.08 (m, 18H) , ESI MS encontrado para C28H43N3O4 m/z [508.2 (M+23) ] y 3- ( 2-acetamido-1- ( ter-butilamino) -l-oxohex-5-en-2-il) ciclobutil (bencil ) carbamato de trans-ter-butilo como una espuma blanca (1.1 g, 2.2 mmol, 10 %). lR NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.32-7.11 (m, 5H), 6.79 (brs, 1H) , 5.83-5.68 (m, 1H) , 5.56 (brs, 1H) , 5.02-4.88 (m, 2H), 4.54-4.37 (m, 2H) , 4.35-4.16 (m, 1H) , 2.94-2.75 (m, 2H) , 2.51-2.39 (m, 1H) , 2.38-2.19 (m, 2H) , 2.18-1.90 (m, 5H) , 1.86-1.70 (m, 1H) , 1.67-1.58 (m, 1H) , 1.47-1.22 (m, 18H) , ESI MS encontrado para C28H 3 3O4 m/z [486.5 (M+l), 508.0 (M+23) ] .
Paso 5: Síntesis de 3- (2-acetamido-l- (ter-butilamino) -1- oxo-6- (4,4 , 5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) hexan-2- il) ciclobutil (bencil) carbamato de cis-ter-butilo Después de agitar durante 30 min, una solución de 3- (2-acetamido-l- ( ter-butilamino) -l-oxohex-5-en-2-il) ciclobutil (bencil) carbamato de cis-ter-butilo (5.34 g, 10.5 mmol), dímero de cloro-1 , 5-ciclooctadieno iridio (I) (212 mg, 0.32 mmol, 3% mol) y 1 , 2-bis (difenilfosfino) etano (252 mg, 0.63 mmol, 6 mol%) en diclorometano (50 mL) se enfrió a 0°C y se trató cuidadosamente con 4,4,5,5-tetrametil- [ 1 , 3, 2 ] dioxaborolano (3.1 mL, 21.1 mmol, 2 eq) durante 5 min. Después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, la reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10-40% en heptano) proporcionó 3- (2-acetamido-l- (ter-butilamino) -l-oxo-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexan-2-il) ciclobutil (bencil) carbamato de cis-ter-butilo (4.8 g, 7.83 mmol, 74%). ESI MS encontrado para C34H56BN30Í m/z [614.2 (M+l), 636.2 (M+23)].
Paso 6: Ácido cis-2-amino-2- (3- (bencilamino) ciclobutil) -6- boronohexanoico diclorhidratado Una solución de 3- (2-acetamido-l- (ter-butilamino) - 1-oxo-6- (4,4,5,5- tetramet i 1-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexan-2-il ) ciclobutil (bencil ) carbamato de cis-ter-butilo (200 mg, 0.33 mmol) en HCl 6 N se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secar. Le purificación mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 20? en agua con ácido trifluoroacético al 0.1%) seguido mediante tratamiento en HCl aq y la evaporación proporcionó ácido cis- 2-amino-6-borono-2- ( 3-bencilamino-ciclobutil ) -hexanoico diclorhidratado como un sólido blanco (73.6 mg, 0.23 mmol, 70%) . XH NMR (D20) d 7.42-7.29 (m, 5H) , 4.03 (s, 2H) , 3.63-3.50 (m, 1H) ,„ 2.58-2.43 (m, 1H) , 2.43-2.12 (m, 3H) , 1.97-1.7; (m, 2H) , 1.68-1.52 (m, 1H) , 1.36-0.96 (m, 4H) , 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . MS encontrado para C17H27BN2O4 m/z [317 (M-18 + 1)] .
Ejemplo 75-A: Preparación del ácido trans-2-amino-2- (3- Se preparó ácido trans-2-amino-2- ( 3- (bencilamino) ciclobutil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 74-A, excepto que se utilizó 3- (2-acetamido-l- (ter-butilamino) -l-oxohex-5- en-2-il ) ciclobutil (bencil) carbamato de trans-ter-butilo como el alquenoen el paso 4. XH NMR (D20) d 7.42-7.27 (m, 5H) , 4.02 (s, 2H) , 3.72-3.57 (m, 1H) , 3.01-2.84 (m, 1H) , 2.64-2.48 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H) , 1.93-1.76 (m, 1H) , 1.68-1.55 (m, 1H), 1.35-0.96 (m, 4H) , 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . MS encontrado para C17H27B 2O m/z [317(M-18 + 1)] .
Ejemplo 76-A: Preparación del ácido cis-2-amino-6- borono-2- (3- (4- (trifluorometoxi) bencilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado . Sé' ¦¦¦ preparó áci o- ci's^2-amino-6-borono-2- (3- ( 4- (trifluorometoxi ) bencil airíi-no) ciGlobutil) hexanoico diclorhidratado de ^u a'1 fo'rma análoga a la mostrada en el Ejemplo 74-A, excepto que se utilizó 4'- trifluorometoxibencilamina como la 'amina en el paso 1. 1H NMR (CD3OD) d 7.66 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H) , 7.37 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H) , 3.81-3.67 (m, 1H) , 2.75-2.58 (m, 1H) , 2.57-2.34 (m, 3H) , 2.33-2.19 (m, 1H) , 2.06-1.90 (ra, 1H) , 1.86-1.72 (m, 1H) , 1.54-1.36 (m, 3H) , 1.34-1.13 (m, 1H) , 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H) . MS encontrado para w/z [419 (M + 1)].
Ejemplo 77-A: Preparación del ácido cis-2-amino-2- (3- (bifenil-4-ilmetilamino) ciclobutil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido cis-2-amino-2- (3- (bifenil-4-ilme ilamino) ciclobutil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 74-A, excepto que se utilizó bifenil-4-ilmetanamina como la amina en el paso 1. XH NMR (CD3OD) d 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.67-7.57 (m, 4H) , 7.49-7.42 (m, 2H) , 7.41-7.13 (m, 1H) , 4.19 (s, 2H) , 3.82-3.6 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H) , 2.58-2.34 (m, 3H) , 2.32-2.18 (m, 1H) , 2.06-1.92 (m, 1H) , 1.86-1.72 (m, 1H) , 1.54-1.36 (m, 3H) , 1.32-1.15 (m, 1H) , 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . MS encontradr para C23H31BN2O4 m/z [411 (M + 1) ] .
Ejemplo 78-A: Preparación del ácido cis-2-amino-6- borono-2- (3- ( (6-clorobenzo[d] [1 , 3] dioxol-5- il)metilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido cis-2-amino-6-borono-2- (3- ( ( 6-clorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) metilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 74-A, excepto que se utilizó (6-clorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il)metanamina como la amina en el paso 1. XH NMR (CD3OD) d 7.13 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.06 (s, 2H) , 4.20 (s, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H) , 2.76-2.61 (m, 1H), 2.60-2.36 (m, 3H) , 2.32-2.18 (m, 1H) , 2.06-1.90 (m, 1H) , 1.88-1.72 (m, 1H) , 1.54-1.34 (m, 3H) , 1.32-1.14 (m, 1H) , 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . MS encontrado para w/z [413.0 (M + 1) ] .
Ejemplo 79-A: Preparación del ácido cis-2-amino-6- borono-2- (3- (quinolin-8-ilmetilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido cis-2-amino-6-borono-2- ( 3-(quinolin-8-ilmetilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado de una' forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 74-A, excepto que se utilizó quinolin-8-ilmetanamina como la amina en el paso 1. 1H NMR (CD30D) d 9.20 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H) , 9.00 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H) , 8.33 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 4.08-3.92 (m, 1H), 2.80-2.32 (m, 5H) , 2.08-1.92 (m, 1H) , 1.89-1.74 (m, 1H), 1.54-1.36 (m, 3H) , 1.34-1.15 (m, 1H) , 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . MS encontrado para C20H28BN 3O m/z [386 (M + 1)].
Ejemplo 80-A: Preparación del ácido cis-2-amino-6 borono-2- (3- (naftalen-l-ilmetilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido cis-2-amino-6-borono-2- ( 3-(naftalen-l-ilmetilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 74-A, excepto que se utilizó naftalen-l-ilmetanamina como la amin¿" en el paso 1. XH NMR (CD3OD) d 8.20-8.14 (m, 1H) , 8.03-7.9i (m, 2H), 7.76-7.66 (m, 2H) , 7.64-7.53 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 3.96-3.77 (m, 1H) , 2.76-2.62 (m, 1H) , 2.60-2.36 (m, .3H), 2.35-2.21 (m, 1H) , 2.05-1.89 (m, 1H) , 1.88-1.72 (m, 1H) , 1.53-1.35 (m, 3H) , 1.34-1.13 (m, 1H) , 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . MS encontrado para C21H29B 2O m/z [385 (M + 1)].
Ejemplo 81-A: Preparación del ácido cis-2-amino aminociclobutil) -6-boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (3-aminociclobutil) -6-boronohexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó ácido ( 1S, 3s) -3- ( ter-butoxicarbonilamino) ciclobutancarboxilico como el ácido en el paso 1 y se omitieron los pasos 5 y 6. :H NMR (D20, 300 Hz) d 3.62-3.52 (m, 1H) , 2.58-2.31 (m, 3H) , 2.21 (qp J = 10.3 Hz, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.36-1.20 (m, 3H) , 1.18- 1.01 (m, 1H) , 0.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para ?10?2????2?4 m/z [245.1 (M+l)].
Ejemplo 82-A: Preparación del ácido cis-2-amino-6- borono-2- (3- (4-clorobencilamino) ciclobu il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido cis-2-amino-6-borono-2- ( 3- ( 4 -clorobencilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó ácido ( 1S, 3s) -3- (ter-butoxicarbonilamino) ciclobutancarboxilico como el ácido en el paso 1 y que se utilizó 4 -clorobenzaldehído como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 300 MHz) d 7.38' (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.61-3.53 (ni, 1H) , 2.45- 2.20 (m, 4H) , 1.94-1.69 (m, 2H) , 1.56-1.45 (m, 1H) , 1.32-1.03 (m, 4H) , 0.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci7H26BiCliN204 m/z [369.3 (M+l) ] .
Ejemplo 83-A: Preparación del ácido cis-2-amino-6- borono-2- (3- (isobutilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido cis-2-amino-6-borono-2- ( 3- (isobutilamino) ciclobutil) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó ácido (1S, 3s) -3- (ter-butoxicarbonilamino) ciclobutancarboxilico como el ácido en el paso 1 y se utilizó isobutiraldehido como el aldehido en el paso 6. ESI MS encontrado para C14H29B1 2O4 m/z [301.1 (M+l)].
Ejemplo 84-A: Preparación del ácido cis-2-amino-6- borono-2- [4- (4-Clorobenzoil) -ciclohexil]hexanoico clorhidratado Paso 1: ;etoxi-metilamida del ácido cis-4- (4- Clorobenzoil) -ciclohexancarboxílico agregó en porciones EDC (2.87 g, 15.0 mmol) una solución agitada de ácido cis-4 - ( 4 -clorobenzoil ) -ciclohexancarboxilico (2.0 g, 7.5 mmol), DMAP (5 mg) , HOBt (5 mg) y , O-dimetilhidroxilamina clorhidratado (1.46 g, 15 mmol) en diclorometano (40 mL) . Se agregó gota a gota trietilamina (2.28 g, 3.14 mL, 22.5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar metoxi-metilamida del acido cis-4- (4-clorobenzoil ) -ciclohexancarboxilico como un aceite incoloro (1.6 g. 69 %); XH NMR (CDC13, 300 Hz) d 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H,), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.35 (quinteto, J = 5 Hz, 1H) , 3.16 (s, 3H) , 2.80 (septeto, Hz, 1H), 2.15 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 1.72 (m, 4 H) .
Paso 2: Metoxi-metilamida del ácido cis-4-[2- (4- Clorofenil) -[1 ,3] -dioxolan-2-il] -ciclohexancarboxilico Una solución de metoxi-metilamida del ácido cis-4- ( 4-clorobenzoil ) -ciclohexancarboxilico (1.6 g, 5.17 mmol), trietilortoformiato (843 mg, 0.95 mL, 5.7 mmol), etilenglicol (1.6 g, 1.45 mL, 25.9 mmol) y ácido monohidrato de toluensulfónico (50 mg) en tolueno (50 mL) se agitó durante la noche a 60 °C, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secar in vacuo. La mezcla de reacción se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0-30% en heptano) proporcionó metoxi-metilamida del ácido cis-4- [2- (4-clorofenil) - [1, 3] -dioxolan-2-il] -ciclohexancarboxilico como un aceite incoloro (1.36 g, 74 %); 2H NMR (CDC13, 300 MHz ) d 7.33 (d, J = 8.5 Hz, ) , 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.83 (m, 1H) , 1.96 (m, 2H) , 1.76 (ra, 1H) ,. 1.67 (m, 3 H) y 1.47 (m, 4H) ; MS (+ Cl) : m/z para C18H24C1N04: esperado 353.1; encontrado 354.2 (M + H)+.
Paso 3: Cis-l- { 4- [2- (4-clorofenil) - [1 ,3] -dioxolan-2-il] ciclohexil }pent-4-en-l-ona Mientras que estuvo bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de metoxi-metilamida del ácido cis-4-[ 2- ( -clorofenil ) -[1,3] -dioxolan-2-il ] -ciclohexancarboxilico (1.36 g, 3.85 mmol) , en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0°C y se trató con bromuro de 4-butenilmagnesio (0.5 M en THF, 19.24 mL, 9.62 mmol) en una forma gota a gota. La solución se agitó durante 1 hora a 0°C luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se vació en agua, se acidificó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0-25% en heptano) proporcionó cis-l-{ 4- [2- (4~ clorofenil) -[1,3] -dioxolan-2-il ] -ciclohexil } pent-4 -en-1-ona como un aceite incoloro (1.13 g, 84 %) ; XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 5.78 (m, 1H), 4.96 (m, 2H) , 3.94 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 2.50 (m, 3H), 2.30 (ra, 2H) , 2.15 (dd, J = 13, 3 Hz, 2H) , 1.76 (tt, J = 11, 3 Hz, 1H), 1.36-1.56 (m, 4 H) y 1.25 (td, J = 13, 3 Hz, 2H) ; MS (+ Cl) : m/z para C20H25CIO3: esperado 348.2; encontrado 349.2 (M + H)+.
Paso 4: ter-Butilamida del ácido cis-2-acetilamino-2- { 4- [2- (4-Clorofenil) - [1,3] -dioxolan-2-il ] -ciclohexil }hex-5- enoico Se agregó isocianuro de ter-butilo (404 mg, 0.55 mL, 4.86 mmol) a una suspensión agitada de cis-1- { - [2- (4-clorofenil) -[1,3] -dioxolan-2-il] -ciclohexil }pent-4-en-l-ona (1.13 g, 3.24 mmol) y acetato de amonio (999 mg, 12.96 mmol) en 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (0.5 mL) , y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 8 días la reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10-50% en heptano) proporcionó ter-butilamida del ácido cis-2-acetilamino-2 - { 4 - [ 2- ( 4 -clorofenil) - [1, 3] -dioxolan-2-il] -ciclohexil } hex-5-enoico come un aceite incoloro (1.16 g, 71 %); XH NMR (CDC13, 300 Hz) d 7.29 (m, 4H), 6.96 (br s, NH 1H) , 5.76 (m, 1H) , 5.44 (br s, NH, 1H), 4.94 (m, 2H) , 3.94 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 2.93 (ddd, Ji = 16.5 hz, J2 = 11.5 Hz, J3 = 5.0 Hz, 1H) , 1.90-2.08 (m, 2H) , 1.96 (s, 3H), 1.60-1.86 (m, (6H), 1.42 (m, 1H) , 1.34 (s, 9H) , 1.06 (m, 3 H) y 0.86 (m, 1H) .
Paso 5: Ter-butilamida del ácido cis-2-acetilamino-2- {4- [2- (4-clorofenil) - [1 , 3] -dioxolan-2-il] -ciclohexil }-6- (4,4,5,5-tetrametil- [1 , 3,2] -dioxaboron-2-il) -hex-5-enoico Una solución de ter-butilamida del ácido cis-2-acetilamino-2- { - [2- (4-clorofenil) -[1,3] -dioxolan-2-il] -cíclo-hexil } -hex-5-enoico (1.13 g, 2.3 mmol) en diclorometano (10 mL) , se trató con dimero del cloro-1 , 5-ciclooctadiene iridio (I) (46 mg, 3 mol%) y 1 , 2-bis (difenilfosfino) etano (55 mg, 6 mol%). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó gota a gota 4,4,5,5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano (588 mg, 0.67 mL, 4.6 mmol), y la reacción luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10-40% en hepta.no) proporcionó ter-butilamida del ácido cis-2-acetilamino-2- { 4- [2- ( 4-clorofenil ) -[1,3] -dioxolan-2-il ] -ciclohexí1 } -6- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxaboron-2-il) -hex-5-enoico como un aceite incoloro (970 mg, 68 % ) ; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.28 (m, 4H) , 6.92 (br s, H, 1H) , 5.41 (br s, NH, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 2.76 (m, 1H) , 1.90-2.08 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H), 1.60-1.86 (m, 4H) , 1.18-1.42 (m, 5H) , 1.32 (s, 9H), 1.23 (s, 12H) , 0.90-1.10 (m, 4 H) y 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS (4- Cl): m/z para C33H52BC1 206 : esperado 618.4; encontrado 619.3 (M + H)+, 641.4 (M + Na)+.
Paso 6: Ácido (R) -2-amino-6-borono-2- ( (1S, 4S) -4- (4- clorobenzoil) ciclohexil) hexanoico Una solución de ter-butilamida del ácido cis-2- acetilamino-2-{4- [2- ( 4-clorofenil ) - [ 1 , 3] -dioxolan-2-il] - ciclohexil } -6- (4, , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxaboron-2-i 1 ) -hex-5-enoico (970 mg) en HC1 6 N (15 mL) se agitó a 90°C durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (10 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (545 mg, 88%) . :H NMR (D20, 300 MHz) d 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.24 (m, 1H) , 1.76 (m, 6H) , 1.54 (m, 1H), 1.24 (m, 6H) , 1.06 (m, 2H) y 0.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ; MS (+ CI) : m/z para C19H27BCINO5 : esperado 395.2; encontrado 396.2 (M + H)+, 378.2 (M + H-H20)+.
Ejemplo 85-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (5-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il) hexanoico clorhidratado Paso 1 : Metoxi-metil-amida del ácido 5' -cloro-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carboxílico Se agregó en porciones EDC (1.61 g, 8.4 mmol) a una solución agitada de ácido 5 ' -cloro-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipiridinil-4-carboxílico clorhidratado (1.16 g, 4.19 mmol), DMAP (5 mg) , HOBt (5 mg) y N, O-dimetilhidroxilamina clorhidratado (818 mg, 8.4 mmol) en diclorometano (20 mL) . Se agregó gota a gota trietilamina (1.69 g, 2.33 mL, 16.8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el metoxi-metilamida del ácido 5' -cloro-3, , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carboxilico como un sólido blanco (1.05 g. 86 %); 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J, == 9.0 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.25 (dt, Ji = 13.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 2.88 (m, 3H), y 1.78 (m, 4H) ; MS (+ Cl): m/z para C13H 18C I 3O2 : esperado 283.1; encontrado 284.2 (M + H)+.
Paso 2: 1- (5r -cloro-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-il) -pent-4-en-l-ona Mientras que estuvo bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de metoxi-metil-amida del ácido 5'-cloro-3, ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carboxíl ico (1.0 g, 3.5 mmol), en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con bromuro 4-butenilmagnesio (0.5 en THF, 17.6 mL, 8.8 mmol). Después de agitar durante 1 hora a 0°C y temperatura ambiente durante la noche la mezcla de reacción se vació en agua, se acidificó a pH 3-4 con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0-25% en heptano) proporcionó l-(5'-cloro-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-il) -pent-4-en-l-ona como un aceite incoloro (904 mg, 93%); XH NMR (CDC13, 300 MHzi d 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.42 (dd, Jx = 9.0 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.80 (m, 1H) , 5.04 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 2.59 (m, 3H) , 2.36 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) y 1.70 (m, 2H) ; MS (+ Cl): m/z para C15Hi9ClN=0 : esperado 278.1; encontrado 279.2 (M + H)+.
Paso 3: ter-Butilamida del ácido 2-acetilamino-2- (5r -Cloro- 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[l,2r ] bipiridinil-4-il) -hex-5- enoico Se agregó isocianuro de ter-butilo (538 mg, 0.73 mL, 6.48 mmol) a una suspensión agitada de 1- (5' -cloro-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-il ) -pent-4-en-l-ona (900 mg, 3.24 mmol) y acetato de amonio (1.0 g, 12.96 mmol! en 2, 2, 2-trifluoroetanol (0.5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 días, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10-40% en heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1.02 g, 74 %); XH NMR {COCI3, 300 MHz) d 8.06 (dd, J¿ = 2.5 Hz, J2 = 0.5 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (br s, NH, 1H) , 6.55 (dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 0.5 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H) , 5.50 (br s, NH , 1H) , 4.97 (m, 2H) , 4.38 (m, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 3.00 (ddd, J, = 14.5 Hz, J2 = 11.5 Hz, J3 = 5.0 Hz, 1H) , 2.72 (td, J, = 13 Hz, J2 = 2.5 Hz, 2H) , 2.44 (tt, J2 - 2.5 Hz, J2 = 3 Hz, 1H) , 1.97-2.08 (m, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.80 (m, 3H) , 1.20-1.52 (m, 3 H) y 1.30 (s, 9 H) .
Paso 4: ter-Butilamida del ácido 2-acetilamino-2- (5 ' -cloro- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l ,2' ]bipiridinil-4-il) -6- (4,4,5,5- tetrametil- [1 ,3,2] -dioxaborolan-2-il) hexanoico Una solución de ter-butilamida del ácido 2-acetilamino-2- (5' -cloro-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipiridinil-4-il) -hex-5-enoico (1.0 g, 2.38 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con dimero de cloro-1,5-ciclooctadieno iridio (I) (48 mg, 3 mol%) y 1,2-bis (difenilfosfino) etano (57 mg, 6 mol%) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó gota a gota 4,4,5,5--tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano (609 mg, 0.69 mL, 4.76 mmol), y la reacción luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10-40% en heptano! proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1.07 g, 82 %); XH NMR (CDC13, 300 Hz) d 8.05 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.35 (dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H) , 6.96 (br s, NH, 1H) , 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.78 (m, 1H) , 5.46 (br s, NH, 1H) , 4.36 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 13 Hz, 1H) , 2.83 (td, Ji = 13.5 Hz, J2 = 5 Hz, 1H) , 2.72 (td, Jx = 12.5 Hz, J; = 2 Hz, 2H), 2.42 (tt, Jx = 12 Hz, J2 = 3 Hz, 1H) , 1.97 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 4H) , 1.28 (s, 9H) , 1.20 (s, 12H), 1.03-1.25 (m, 2H) y 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; MS ( + Cl) : m/z para C28H 6BCIN4O4 : esperado 548.3; encontrado 549.3· (M + H)+, 571.3 (M + Na)+.
Paso 5: Ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (5-cloropiridin-2- il)piperidin-4-il) hexanoico Una solución de ter-butilamida del ácido 2-acetilamino-2- (5' -cloro-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-4-il) -6- (4, , 5, 5-tetrametil- [1, 3,2]-dioxaborolan-2-il ) hexanoico ( 1.07 g) en HC1 6 N (20 mL) se agitó a 90 °C durante 1 dia. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (10 mL) y se lavo con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno liquido y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (590 mg, 82%); LH NMR (D20, 300 MHz) 6 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J, = 9.0 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13 Hz, 1H) , 2.79 (t, J = 12 Hz, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 1.78-1.94 (m, 3H) , 1.55-1.70 (m, 2H) , 1.43 (m, 4H), 1.30 (m, 1H) y 0.82 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS (+ Cl): m/z para C16H25BCIN3O4 : esperado 369.2; encontrado 370.2 (M + H)+, 352.23 (M + H-H20)\ Ejemplo 86-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (4- (4- clorofenil) ciclohexil) hexanoico clorhidratado Paso 1: Metoxi- etilamida del ácido 4- (4-clorofenil) - ciclohexancarboxílico Se agregó en porciones EDC (3.21 g, 16.8 mmol) una solución agitada de ácido 4- (4-clorofenil) -ciclohexancarboxílico (2.0 g, 8.4 mmol) , DMAP (5 mg) , HOBt (5 mg) y N, O-dimetilhidroxilamina clorhidratado (1.63 g, 16.8 mmol) en diclorometano (40 mL) . Se agregó gota a gota trietilamina (3.4 g, 4.7 mL, 33.5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el metoxi-metilamida del ácido 4- (4-clorofenil) -ciclohexancarboxílico como un aceite incoloro (1.85 g. 78 %) ; MS (+ CI) : m/z para 015?2????02: esperado 281.1; encontrado 282.2 (M + H)+.
Paso 2: 1- [4- (4-Clorofenil) -ciclohexil]pent-4-en-l-ona Mientras que estuvo bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de metoxi-metilamida del ácido 4- (4-clorofenil) -ciclohexancarboxilico (1.8 g, 6.39 mmol) , er tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con bromuro de 4-butenilmagnesio (0.5 M en THF, 31.95 mL, 15.98 mmol). Después de agitar durante 1 hora a 0°C 1¿:\ mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche, se vació en agua, se acidificó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La-fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0.20% en heptano) proporcionó l-[4-(4-clorofenil) -ciclohexil] pent-4-en-l-ona como un aceite incoloro (1.62 g, 92 %); ½ NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H) , 5.81 (m, 1H) (t, J = 7 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H) , 2.34 (m y 1. 7 (m, 4 H) .
Paso 3: 2-acetamido-N-ter-butil-2- (4- (4 clorofenil) ciclohexil) hex-5-enamida Se agregó isocianuro de ter-butilo (301 mg, 0.41 mL, 3.6 mmol) a una suspensión agitada de l-[4-(4-clorofenil ) -ciclohexil ] ent-4-en-l-ona (800 mg, 2.9 mmol) y acetato de amonio (671 mg, 8.7 mmol) en 2, 2, 2-trifluoroetanol (0.4 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante ß días, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavo con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10-50% de acetato de etilo en hepta.no) proporcionó 2-acetamido-N-ter-butil-2- (4- (4-clorofenil ) ciclohexil ) hex-5-enamida como un aceite incoloro (940 mg, 77 %); XH NMR (CDCI3, 300 Hz ) d 7.24 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H), 7.04 (br s, NH, 1H) , 5.80 (m, 1H) , 5.544 (br s, NH, 1H), 4.97 (m, 2H) , 3.04 (ddd, J2 = 14 Hz, J2 = 11.5 Hz, J3 - 5.0 Hz, 1H), 2.38 (tt, Ji = 12 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 2.28 (tt, Ji = 12 Hz, 2 = 2 Hz, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.68-1.95 (ra, 5H), 1.42-1.61 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) , 1.26 (m, 1H) y 1.12 (rn, 1H) MS ( + Cl) : m/z para C24H35CIN2O2 : esperado 418.2; encontrado 419.2 (M + H)+.
Paso 4. 2-acetamido-N-ter-butil-2- (4- (4- clorofenil) ciclohexil) -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l ,3,2- dioxaborolan-2-il) hexanamida Una solución de ter-butilamida del ácido 2-acetilamino-2- [4- ( -clorofenil) -ciclohexil] hex-5-enoico ( 940 mg, 2.25 mmol) en diclorometano (9 mL) se trató con dimero de cloro-1, 5-ciclooctadieno iridio (I) (45 mg, 3 mol%) y 1,2-bis (difenilfosfino) etano (54 mg, 6 mol%). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó gota a gota 4 , , 5, 5-tetrameti 1-[1, 3, 2] dioxaborolano (576 mg, 0.65 mL, 4.5 mmol) y se continuó la agitación durante la noche. La reacción se vació en agua y se extrajo con acetato, de etilo (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10-40% en heptano) proporcionó 2-acetamido-N-ter-butil-2- (4- (4 -clorofenil) ciclohexil) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) hexanamida como un aceite incoloro (985 mg, 80 %); 1H N R (CDC13, 300 MHz) d 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.99 (br s, NH, 1H) , 5.52 (br s, NH, 1H), 2.84 (td, Jj = 13 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H) , 2.37 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 12 Hz, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.90 (m, 4H) , 1.20-1.48 (m, 7H) , 1.38 (s, 9H) , 1.22 (s, 12H) , 1.06 (m, 2H) y 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; S (+ Cl): m/z para C30H48BCl2O4 : esperado 546.3; encontrado 547.3 (M + H)+, 569.3 (M + Na)+.
Paso 5: Ácido 2-amino-6-borono-2- (4- (4- clorofenil) ciclohexil) hexanoico Una solución de ter-butilamida del ácido 2-acetilamino-2- [4- ( -clorofenil) -ciclohexil] -6- (4 , 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxaborolan-2-il) hexanoico (980 mg) en HC1 6 N (15 mL) se agitó a 90°C durante 1 dia. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (10 mL) y se lavó con diclorometano (3 x) . La capa acuosa se congeló en nitrógeno liquido y se liofilizo para proporcionar el ácido 2-amino-6-borono-2- ( 4 - { 4-clorofenil) ciclohexil) hexanoico (535 mg, 81%). XH NMR (D4-MeOH, 300 MHz) d 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.19 (dd, J = 8.5 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H) , 1.78-2.06 (m, 7H) , 1.38-1.56 (m, 7H), 1.21 (m, 1H) y 0.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ; MS (+ Cl): m/z para C18H27BC1N04: esperado 367.2; encontrado 368.2 (M + H)\ 350.2 (M + H-H20)+.
Ejemplo 87-A: Preparación del ácido 2-amino-2- bencilpiperidin-4-il) -6-boronohexanoico diclorhidratado Paso 1: 4- (metoxi (metil) carbamoil)piperidin-l-carboxilat de bencilo En un matraz de fondo redondo de 1 L, una solución de ácido 1- (benciloxicarbonil ) piperidin-4-carboxílico (21.0 g, 80 mmol) en diclorometano anhidro (250 mL) se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió completamente. Después de tornarse clara, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató secuencialmente con N, O-dimetilhidroxilamina clorhidratado (9.74 g, 100 mmol), EDC (19.2g, 100 mmol), y trietilamina (30.4 g, 41.81 mL, 300 mmol) . Después de que se completaron las adiciones, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HC1 1 N ( 25r-mL) y después 5 min de agitación adicional, la fase orgánica se separó, se lavó con HC1 1 N (100 mL) , NaHC03 acuoso saturado (150 mL) , se secó sobre gSOi, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (100 g de columna, acetato de etilo al 50-100% en heptano) proporcionó el 4- (metoxi (metil) carbamoil) piperidin-l-carboxilato de benciic (22.23 g, 91%) como un aceite incoloro. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.42-7.29 (m, 5H) , 5.21 (s, 2H) , 4.32-4.16 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H), 3.18 (s, 3H) , 2.96-2.78 (m, 3H) , 1.80-1.64 (m, 4 H) . ESI MS encontrado para C16H22N2O /z [307.1 (M + 1), 329.2 (M + 23) ] .
Paso 2: 4-pent-4-enoilpiperidin-l-carboxilato de bencilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de 4- (metoxi (metil) carbamoil) piperidin-1-carboxilato de bencilo (15.0 g, 49.0 mmol) en THF (100 mL) se enfrió a -78°C (baño de hielo seco/acetona) y se trató con bromuro de 3-butenilmagnesio (250 mL, 0.5 M sol. en THF, 125 mmol, Aldrich) vía una cánula. Después que la adición s completó, se retiró el baño de enfriamiento permitiendo la solución se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche (16 H) , la mezcla de reacción se inactivo con HC1 0.1 N (200 mL) y se diluyó con acetato de etilo (300 mL) . Después de agitar durante 5 min adicionales, la fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio saturado (200 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (100 g en columna, acetato de etilo al 20-50% en heptano* proporcionó el 4-pent-4-enoilpiperidin-l-carboxilato de bencilo (14.5, 98%) como un aceite incoloro. XH NMR (CDCl 300 MHz) d 7.38-7.32 (m, 5H) , 5.79 (dddd, Jx = 17.1 Hz, J¿ 10.2 Hz, J3 = 6.9 Hz, J4 = 6.6 Hz, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 5.02 (dd, Jj = 17.1 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H) , 4.97 (dd, Jj = 10.2 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H) , 2.86 (br t, J = 1.2 Hz, 2H), 2.58-2.43 (m, 3H) , 2.35-2.28 (m, 2H) , 1.9-1.74 (m, 2H! , 1.62-1.48 (m, 2H) . ESI MS encontrado para C18H23N03 m/z [302.3 (M + 1) , 324.1 (M + 23) ] .
Paso 3 4- (2-acetamido-l- (ter-butilamino) -l-oxohex-5-en-2- il)piperidin-l-carboxilato de bencilo Una solución de 4-pent-4-enoilpiperidin-l-carboxilato de bencilo (10.0 g, 33.2 mmol) y acetato de amonio (6.16 g, 80 mmol) en 2 , 2, 2-trifluoroetanol (10 mL) se trató con isocianuro ter-butilo (2.57 g, 3.50 mL, 31 mmol),, Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 días, la mezcla de reacción se agregó a un embudo separador, diluido con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación MPLC (100 g de columno, acetato de etilo al 50-100% en heptano) proporcionó 4- (2-acetamido-l- ( ter-butilamino) -l-oxohex-5-en-2-il) piperidin-l-carboxilato de: bencilo como un aceite incoloro (8.2 g, 56%). XH NMR (CDC13, 300 Hz) d 7.36-7.31 (m, 5H) , 6.98 (bs, 1H) , 5.85-5.71 (m, 1H) , 5.49 (bs, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 5.00 (dd, Ji = 16.8 Hz, J„ -1.5 Hz, 1H), 4.95 (dd, J2 = 9.9 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H) , 4.36-4.12 (m, 2H), 2.96 (ddd, Jj = 14.1 Hz, J2 = 11.7 Hz, J3 = 5.4 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H) , 2.37 (ddd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 11. "? Hz, Jj = 0.9 Hz, 1H) , 2.10-1.96 (m, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.84-1.64 (m, 3H), 1.56-1.39 (m, 1H) , 1.39-1.21 (m, 1H) , 1.34 (s, 9H) , 1.20-1.03 (m, 1H) . ESI MS encontrado para C25H3 N304 /z [444.3 (M + 1) , 466.1 (M + 23) ] .
Paso 4: 4- (2-acetamido-l- (ter-butilamino) -l-oxo-6- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexan-2-il)piperidin-l- carboxilato de bencilo Mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, una solución de 1, 2-bis (difenilfosfino) etano (306 mg, 0.77 mmol) y dímero de cloro-1 , 5-ciclooctadieno iridio (I) (258 mg, 0.39 mmol)' en THF anhidro (30 mL) se trató con 4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano (1.48 g, 1.67 mL, 11.6 mmol; en una porción. Después de agitar durante 15 minutos la solución se enfrió a 5°C (baño de agua helada) y se trató con 4- (2-acetamido-l- ( ter-butilamino) -l-oxohex-5-en-2-il) piperidin-l-carboxilato de bencilo (3.42 g, 7.70 mmol) en una porción. Después que la adición se completó, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, la reacción se inactivo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y se extrajo utilizando acetato de-etilo (2 x 150 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación MPLC (100 g de columna, acetato de etilo al 40-80% en heptano) proporcionó 4- (2-acetamido-l- (ter-butilamino) -l-oxo-6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexan-2-il) piperidin-l-carboxilato de bencilo como un aceite incoloro (3.10 g, rendimiento del 71%). ^ NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.36-7.30 (ni, 5H), 6.94 (bs, 1H), 5.46 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.36-4.10 (m, 2H), 2.86-2.60 (m, 3H) , 2.40-2.28 (bt, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.98 (s, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H) , 1.49-1.17 (m, 5H) , 1.33 (s, 9H) , 1.20 (s, 8H), 1.12-0.94 (m, 2H) , 0.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H) .
Paso 5: 2-acetamido-N-ter-butil-2- (piperidin-4-il) -6- (4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) hexanamida En un matraz de fondo redondo de 100 L, mientras que estuvo bajo una atmósfera de argón, el 4- (2-acetamido-l-(ter-butilamino) -l-oxo-6-(4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) hexan-2-il) piperidin-l-carboxilato de bencilo (3.0 g, 5.25 mmol) en metanol (40 mL) se desgasificó con argón (burbujeado a través de la solución) y posteriormente se trató con paladio (25 mg, 10% en peso sobre carbón activo, húmedo, Degussa type E101 NE/W) . Después de." burbujeo continuo durante 10 min el argón se remplazó con una corriente lenta de hidrógeno. Después de 1.5 h la reacción se completó (reacción monitoreada mediante TLC para la desaparición del material de partida (acetato de etilo al 50v en heptano, Rf 0.3) y la solución se purgó con argón, se filtró a través de Celite 545 y la torta de filtro se lavo con metanol. La solución de metanol se concentró y los solventes recolectados se evaporaron para proporcionar la 2-acetamido-N-ter-butil-2- (piperidin-4-il ) -6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida cruda (2.20 q 96%) que se utilizó sin purificación adicional (contuvo aproximadamente el 10% del producto sin pérdida del grupo protector de ácido borónico) . :H N R (CDC13, 300 Hz) d 6.95 (s, 1H) , 5.53 (s, 1H), 3.09 (bt, J = 11.1 Hz, 2H) , 2.80 (ddd, Ji = 14.1 Hz, J2 = 13.5 Hz, J3 = 4.5 Hz, 1H) , 2.65-2.48 (m, 2H), 2.26 (dddd, Ji = 12.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, J3 = 3.0 Hz, J4 =-2.7 Hz, 1H) , 2.00-1.90 (m, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.78-1.63 (ID, 2H), 1.45-1.00 (m, 5H) , 1.36 (s, 9H) , 1.21 (s, 8H) , 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H) .
Paso 6: 2-acetamido-2- (l-bencilpiperldin-4-il) -N-ter-butil- 6- ( , 4 ,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida Una solución de 2-acetamido-N-ter-butil-2-(piperidin-4-il) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanamida (480 mg, 1.10 mmol) y benzaldehído (138 mg, 13'! µ?, 1.30 mmol) en 1, 2-dicloroetano (1 mL) se agitó durante 2 i-minutos luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (420 mg, 2.20 mmol)'. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se inactivo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) , diluido con cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) . Las capas orgánicas se recolectaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificación MPLC (25 g de columna, 1-metanol al 10% en diclorometano) proporcionó 2-acetamido-2- ( l-bencilpiperidin-4-il) -N-ter-but il-6- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) hexanamida como un aceite incoloro (538 mg, 93%), que se utilizó inmediatamente en el siguiente paso (aproximadamente el 10% del producto tiene el ácido borónico desprotegido) .
Paso 7: Ácido 2-amino-2- (l-bencilpiperidin-4-il) -6- boronohexanoico Una solución de 2-acetamido-2- ( l-bencilpiperidin-4-il) -N-ter-butil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) hexanamida (510 mg, 0.97 mmol) en HC1 6 N (15 mL) su calentó a un reflujo lentamente durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó con agua desionizada (15 mL) y se lavó con diclorometano (3 x 25 mL) .
La capa acuosa se concentró para proporcionar un sólido blanquecino que se purificó mediante HPLC (acetonitrilo al 5-95% en agua) . Las fracciones que contuvieron el producto se concentraron, se volvieron a disolver en agua desinoizada (15 mL) , se congeló en nitrógeno liquido y se liof ilizó para proporcionar el ácido 2-amino-2- ( l-bencilpiperidin-4-i 1) -6-boronohexanoico (210 mg, 62%) como su sal diclorhidratada y trihidrato. 1H NMR (D20, 500 MHz) d 7.37-7.43 (m, 5H) , 4.21 (s, 2H), 3.51 (brt, J = 10 Hz, 2H) , 2.92-2.99 (m, 2H) , 2.02-2.10 (m, 2H), 1.66-1.84 ( m, 4H) , 1.41 (dq, J2 = 13.0 Hz, J- --= 4.0 Hz, 1H) , 1.29-1.35 (m, 2H) , 1.23-1.28 (m, 1H), 1.08-1.12 (m, 1H), 0.68 (t; J =' 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C18H29B FN2O4 [331.6 ( + 1-18) 13%, 313.6 (M + 1-2 x 18) 100°;, 329.6 (M-l- 18) 100%]. Análisis calculado para C18H29BN20 y 2HC1 x 3H20: C, 45.49; H, 7.85; N, 5.89. Encontrado C, 45.60; H, 7.10; N, 5.55.
Ejemplo 88-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (piperidin-4-il ) hexanoico diclorhidratado utilizando la síntesis a partir del Ejemplo 87-A, excepto el intermediario del paso 5 (2-acetamido-N-ter-butil-2- (piperidin-4-il ) -6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) hexanamidae) se desprotegió directamente como se describe en el paso 7. l NMR (D20, 300 MHz) d 3.45 (brd, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.92-2.98 (m, 2H) , 2.15 (brt, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.04 (brd, J = 14.0 Hz, 1H) , 1.79-1.86 (m, 3H) , 1.71 (dq, Ji = 13.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H) , 1.43 (dq, Jx = 13.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H) , 1.27-1.38 (m# 3H) , 1.09-1.17 (m, 1H) , 0.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C11H23B 2O4 m/z [281.5 (M + Na+) 3%, 263.5 (M -Na+-18) 5%, 241.5 (M + 1-18) 15%, 223.4 (M + 1-2 x 18) 100%].
Ejemplo 89-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono- 2- (1- (4-clorobencil)piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( -clorobencil)piperidin-4-il)hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 4-clorobenzaldehído como el aldehido en el paso 6. 2H NMR (D20, 300 MHz) d 7.31 (dAB, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.25 (dAR, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 3.47-3.35 (m, 2H) , 2.93-2.80 (m, 2H), 2.09 (bt, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.84-1.60 (m, 4H) , 1.45-1.31 (m, 1H) , 1.30-1.13 (m, 3H) , 1.10-0.95 (m, 1H) , 0.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI S encontrado para C18H28BC1N204 m/z [383.2 (M + 1)].
Ejemplo 90-A: Preparación del ácido 2-amino-2- (1- (benzo [d] [1 , 3] dioxol-5-ilmetil)piperidin-4-il) -6- boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- (1- (benzo [d] [1, 3] dioxol- 5-ilmetil)piperidin-4-il) -6-boronohexanoico diclorhidratadc de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó benzo [d] [1, 3] dioxole-5-carbaldehido como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 300 MHz) 6 6.87-6.74 (m, 3H) , 5.85 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.50-3.32 (m, 2H) , 2.95-2.75 (m, 2H) , 2.04-1 .90 (m, 2H) , 1.80-1.60 (m, 4H) , 1.50-0.95 (m, 5H) , 0.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . ESI MF encontrado para Ci9H29BN206 m/z [393.2 (M + 1)].
Ejemplo 91-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- ( (6-clorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) metil) piperidin-4- il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( ( 6-clorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) metil ) piperidin-4-il ) hexanoico diclorhidratado de 'una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 6-clorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-carbaldehido como el aldehido en el paso 6. 1H NMR (D20, 500 MHz) d 6.98, (s, 1H) , 6.94, (s, 1H) , 5.97 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 3.58 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.11-3.05 (m, 2H) , 2.15-2.04 (m, 2H) , 1.50-1.42 (m, 1H) , 1.36-1.25 (m, 3H) , 1.14-1.07 (m, 1H) , 0.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C19H28BCI 2O6 m/z [409.6/411.6 (M + 1-18) 10%, 391.5/393.5 (M + 1-2 x 18) 63%, 425.5/427.5 (M-l¾ 27%, 407.6/409.6 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 92-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (l-isopentilpiperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1-isopentilpiperidin-4-il ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga. a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó (3-metilbutanal) de isopentanal como el aldehick. en el paso 6. XH NMR (D20, 500 H2 ) d 3.55 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.00-2.97 (m, 2H) , 2.88-2.82 (m, 2H) , 2.11-2.01 (m, 2H) , 1.84-1.70 (m, 4H) , 1.52-1.38 (m, 4H)', 1.33-1.21 (m, 3H) , 1.10-1.03 (m, 1H) , 0.77 (d, J = 5.5 Hz, 6H) , 0.66 (t, J = 7. Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C16H33B 2O4 /z [329 (M + 1) 2%, 311.6 (M + 1-18) 20%, 293.6 (M + 1-2 x 18) 100%, 327.7 (M-l) 10%, 309.6 (M-l-18) 100%].
Ejemplo 93-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2 (1- (4- ( rifluorometil)bencil) piperidin-4-il) hexanoico Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 4-(trifluorometil) encil) piperidin-4-il ) hexanoico de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 4- (trifluorometil) benzaldehido como el aldehido en e] paso 6. XH NMR (D20, 400 MHz) d 7.76-7.70 (m, 2H) , 7.65-7.54 (m, 2H), 4.25 (s, 2H) , 3.60-3.37 (m, 2H) , 3.07-2.84 (m, 2H> , 2.07-1.95 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) , 1.81-1.63 (m, 4H) , 1.47-l.lf (m, 4H), 1.14-1.00 (m, 1H) , 0.67 (t, J = 8.29 Hz, 2H) MS encontrado para C19H28B F3N2O4 m/z [399.1, (M-18 + 1), 381.1 (M-36 + 1) ] .
Ejemplo 94-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (4-fluorobencil)piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 4-fluorobencil) iperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 4-fluorobenzaldehido como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 400 MHz) d 7.42-7.35 (m, 2H) , 7.16-7.07 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.60-3.35 (m, 2H) , 3.06-2.81 (m, 2H.S , 2.07-1.94 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.84-1.60 (m, 4H) , 1.45-1.16 (m, 4H), 1.14-0.99 (m, 1H) , 0.68 (t, J = 8.3 Hz, 2H) . MÍ3 encontrado para Ci8H28BFN204 m/z [349.1, ( -18 + 1), 331.1 (M-36 + 1) ] .
Ejemplo 95-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3 , 4-diclorobencil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (3, 4-diclorobencil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 118, excepto que se utilizó 3, 4-diclorobenzaldehido como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 400 MHz) d 7.56-7.50 (m, 2H) , 7.29-7.24 (mr 1H), 4.16 (s, 2H), 3.57-3.32 (m, 2H) , 3.01-2.76 (m, 2H) , 2.05-1.95 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) , 1.79-1.63 (m, 4H) , 1.45-1.15 (m, 4H), 1.14-0.99 (m, 1H) , 0.68 (t, J = 8.29 Hz, 2H) M3 encontrado para C18H27BC12N204 m/z[399.2, (M-18 + 1), 381.2 (M-36 + 1) ] .
Ejemplo 96-A: Preparación de ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (2-fluoro-4 , 5-dimetoxibencil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (2-fluoro- 4 , 5-dimetoxibencil ) piperidin-4-il ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 2-fluoro- , 5-dimetoxibenzaldehído como el aldehido en el paso 6. 1ñ NMR (D20, 400 MHz) d 6.97 (d, J -7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.47-3.34 (m, 2H) , 2.85-2.69 (m, 2H) , 2.05-1.90 (m, 2H) , 1.85 (s, 3H) , 1.81-1.61 (m, 4H) , 1.45-1.22 (m, 4H), 1.20-1.08 (m, 1H) , 0.72 (t, J = 8.3 Hz, 2H) . Mi-encontrado para C2oH32BF 206 m/z [409.2, (M-18 + 1), 391.2 (M-36 + 1) ] .
Ejemplo 97-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (2 , 4-diclorobencil)piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (2 , 4 -diclorobencil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto qu-;:> se utilizó 2 , 4-diclorobenzaldehido como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 400 MHz) d 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 3.71-3.61 (m, 2H), 3.26-3.12 (m, 2H) , 2.18-2.07 (m, 2H) , 1.90-1.76 (m, 3H) , 1.61-1.47 (m, 1H) , 1.46-1.19 (m, 3H) , 1.25-1.11 (m, 1H) , 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H) . ES /ESF MS : m/z observado 400.1 (M-18 + H)+, 381.1 (M-36 + H)+, 399.1 (M-18-1)", 381.1 (M-36-1)".
Ejemplo 98-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (naftalen-1-ilmetil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (naftalen-1-ilmetil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 1-naftaldehido como el aldehido en el paso 6. IH N P (D20, 400 MHz) d 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.74-7.58 (m, 4H) , 4.81 (s, 2H), 3.71-3.56 (m, 2H) , 3.27-3.11 (m, 2H) , 2.19-2.03 (ni, 2H) , 1.90-1.70 (m, 4H) , 1.57-1.27 (m, 4H) , 1.25-1.09 (m, 1H) , 0.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+/ESI" MS: m/z observado 381.1 (M-18 + H)\ 363.1 (M-36 + H)+, 379.1 (M-18-1)-.
Ejemplo 99-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (naftalen-2-ilmetil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (naftalen-2-ilmetil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87 -A, excepto que s utilizó 2-naftaldeh do como el aldehido en el paso 6. 1H NMR (D20, 400 MHz) 6 8.04-7.96 (m, 4H) , 7.67-7.57 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H) , 3.65-3.52 (m, 2H) , 3.11-2.95 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H) , 1.87-1.70 (m, 4H) , 1.57-1.2" (m, 4H) , 1.25-1.11 (m, 1H) , 0.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESlVESr MS: m/z observado 381.1 (M-18 + H)\ 363.1 (M-36 + H)+, 379.1 (?-18-1G.
Ejemplo 100-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (4- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (4-(trifluorometoxi) encil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 4-(trifluorometoxi ) benzaldehido como el aldehido en el paso 6. ?? NMR (D20, 400 MHz) 6 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.41 (d, J ~ 8.8 Hz, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.06-2.92 (m, 2H) , 2.14-2.04 (m, 2H) , 1.88-1.73 (m, 4H) , 1.56-1.28 (m, 4H) , 1.25-1.11 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . 19F NMR (D20, 400 MHz) d-57.9 (s, 3 F) . ESI"/ESI" MS : m/z observado 415.2 (M-1 +1)+, 397.2 (M-36 + 1)+, 413.2 (M-18-1)".
Ejemplo 101-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono (l-propilpiperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1-propilpiperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó propionaldehido como el aldehido en el paso 6. ltí NMR (D20, 500 MHz) d 3.51 (t, J = 11.0 Hz, 2H) , 2.91-2.88 ím, 2H) , 2.86-2.81 (m, 2H) , 2.10 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 2.00 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.83-1.67 (m, 4H) , 1.59-1.52 (m, 2H) , 1.46-1.37 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 3H) , 1.07-1.00 (m, 1H) , 0.77 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para Ci4H29BN204 m/z [301.5 (M + 1) 1%, 283.5 (M + 1-18) 17%, 265.5 (M + 1-2 x 18) 100%, 581.9 (2M-1-18) 13%, 299.6 (M-l? 25%, 281.5 ( -l-18) 100%].
Ejemplo 102-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3-fenilpropil)piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- (3-fenilpropil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 3-fenilpropanal como el aldehido en el paso 6. !h NMR (D20, 500 MHz) d 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.29 (d, J -7.6 Hz, 1H), 7.21-7.20 (m, 3H) , 3.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.02-2.99 (m, 2H) , 2.90-2.83 (m, 2H) , 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.12-2.04 (m, 2H) , 1.99-1.93 (m, 2H) , 1.86-1.74 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 1H) , 1.37-1.24 (m, 3H) , 1.14-1.08 (m, 1H) , 0.7 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI MS encontrado para C20H33BN2O4 m/z [359.6 (M + 1-18) 15%, 341.6 (M + 1-2 x 18) 100%, 734.0 (2M-1-18) 15%, 375.6 (M-l) 11%, 357.6 (M-l-18) 100%]. Análisis calculado para C2oH33B 204 x2HCl x2H20: C, 49.50; H, 8.10; N, 5.77. Encontrado C, 49.50; H, 8.49; N, 5.86.
Ejemplo 103-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) hexanoico diclorhidxatado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 3-(trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en e.". Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 3- (trifluorometoxi ) benzaldehido como el aldehido en el paso 6. :H NMR (D20, 400 MHz) d 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.45-7. ' (m, 3H), 4.14 (s, 2H) , 3.51-3.37 (m, 2H) , 2.92-2.76 (m, 2H) , 2.11-1.98 (m, 2H) , 1.86-1.65 (m, 4H) , 1.50-1.28 (m, 4H), 1.24-1.10 (m, 1H) , 0.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H) . 19F NMR (D:0, 400 MHz) d-57.9 (s, 3 F) , ESI+/ESI" MS : m/z observado 415.1 (M-l + H)+, 397.1 (M-36 + H)+, 413.1 (M-18-1)-.
Ejemplo 104-A: Preparación del ácido 2-amino-2- (1- (benzo [b] tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il) -6- boronohexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-2- ( 1- (benzo [b] tiofen-3-ilmetil) piperidin-4-il ) -6-boronohexanoico diclorhidratado d una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó benzo [b] tiofen-3-carbaldehído como el aldehido en el paso 6. 1li NMR (D20, 400 MHz) d 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.95-7.92 (m, 2H) , 7.58-7.47 (m, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 3.70-3.60 (m, 2H) , 3.21-3.08 (m, 2H) , 2.16-2.05 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 4H) , 1.58-1.26 (m, 4H) , 1.23-1.10 (m, 1H) , 0.7^ (t, J = 7.6 Hz, 2H) . ESI+/ESI" MS: m/z observado 387.1 (M-18 -H)+, 369.1 (M-36 + H)+, 385.1 (M-18-1)".
Ejemplo 105-A: Preparación del ácido 3- ( (4- (l-amino-5- borono-l-carboxipen il)piperidin-l-il)metil) benzoico diclorhidratado Se preparó ácido 3- ( (4- ( l-amino-5-borono-l-carboxipentil ) piperidin-l-il ) metil ) benzoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se utilizó 3-formilbenzoato de ter-butilo como el aldehido en el paso 6. XH NMR (D20, 400 MHz) 6 7.84 (d, J --8.7 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.52-7.42 (m, 2H) , 4.25 (s, 2Hi , 3.55-3.43 (m, 2H) , 3.05-2.89 (m, 2H) , 2.09-1.79 (m, 2H) , 1.83 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 6H) , 1.49-1.35 (m, 1H) , 1.35-1.71 (m, 1H) , 1.14- 0.99 (m, 1H) , 0.67 (t, J = 8.3 Hz, 2H) . MS encontrado para Ci9H29BN206 m/z [375.1, (M-18 + 1), 357.1 (M-36 + 1) ] .
Ejemplo 106-A: Preparación del ácido 2-amino-6-borono-2- (1- (3-cianobencil)piperidin-4-il) hexanoico diclorhidratado Se preparó ácido 2-amino-6-borono-2- ( 1- ( 3-cianobencil ) piperidin-4-il ) hexanoico diclorhidratado de una forma análoga a la mostrada en el Ejemplo 87-A, excepto que se "utilizó 3-formilbenzonitrilo como el aldehido en el paso 6. 1H N R (D20, 400 ???) ·d 7.82-7.76 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.19 (s, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 2H) , 2.06-1.94 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.80-1.62 (m, 4H) , 1.46-1.19 (m, 4H) , 1.16-1.03 (m,lH), 0.69 (t, J = 8.29 Hz, 2H) . MS encontrado para C19H28BN 3O m/z [356.2 (M-18 + 1) , 338.2 (M-36 + 1) ] .
MÉTODOS Y USOS Los compuestos inventivos de la fórmula I y la fórmula II son útiles para inhibir la expresión de la actividad de la arginasa I, la arginasa II o una combinación de estas enzimas. Las enzimas de la familia de arginasas desempeñan una función importante para regular los niveles fisiológicos de la L-arginina, un precursor del óxido nítrico con molécula de señalización (el óxido nítrico (NO) ) , así como para regular los niveles de L-ornitina, un precursor de cierto poliaminas que son transductores de señal fisiológica importantes .
Más específicamente, la invención proporciona los métodos y usos para inhibir la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de las mismas en una célula, que comprenden poner en contacto la célula con al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I o la fórmula II, o una composición de las mismas según se describe en la presente. En algunas modalidades, la invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición asociadas con la expresión o actividad de la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de las mismas en un sujeto.
Por ejemplo, la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de enfermedad cardiaca, hipertensión, trastornos sexuales, trastornos gástricos, trastornos autoinmunes, infecciones parasitarias, trastornos pulmonares, trastornos por relajación del músculo liso y trastornos hemolíticos.
Más específicamente, la hipertensión incluye, hipertensión sistémica, hipertensión arterial pulmonar (PAH) , e hipertensión arterial pulmonar en alta altitud.
Los ejemplos de trastornos sexuales son enfermedades o condiciones seleccionadas del grupo que consiste de enfermedad de Peyronie y disfunción eréctil (ED) .
En una modalidad, un inhibidor de arginasa de acuerdo con la presente invención es adecuado para tratar un trastorno pulmonar seleccionado del grupo que consiste de fibrosis pulmonar inducida químicamente, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .
Los compuestos de acuerdo con la presente invención también son útiles para tratar trastornos gastrointestinales, i tales como, enfermedades o condiciones seleccionadas del grupo que consiste de trastornos de motilidad gastrointestinal, cánceres gástricos, trastornos de flujo sanguíneo hepático reducido, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, y úlceras gástricas .
El transporte de órganos aumenta el riesgo de lesión por reperfusión isquémica (IR), tal como IR hepática, IR renal e IR miocárdica. Los compuestos de la fórmula I o la fórmula II de acuerdo con la presente invención son útiles para proteger los órganos durante el transporte de órganos.
En otra modalidad, los inhibidores de arginasa de acuerdo con la presente invención se utilizan para tratar trastornos hemolíticos seleccionados del grupo que consiste de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), enfermedad drepanocitica, talasemias, esferocitosis hereditaria y estomatocitosis, anemias hemolíticas microangiopáticas, deficiencia de piruvato quinasa, reacción transíusional por desajuste ABO, hemoglobinuria paroxística por frío, anemia hemolítica autoinmune idiopática severa, anemia inducida por infecciones, bypass cardiopulmonar, anemia inducida por válvula cardiaca mecánica y anemia inducida por químicos. Además, los compuestos descritos en la presente son útiles en el tratamiento de la malaria.
Los compuestos inventivos son útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes seleccionadas del grupo que consiste de encefalomielitis , esclerosis múltiple, síndrome 1 por anti-fosfolípidos, anemia hemolítica autoinmune, poliradiculonuropatía desmielizante inflamatoria crónica, dermatitis herpetiformis, dermatomiositis , myasthenia gravis, pemfigo, artritis reumatoide, síndrome de la persona rígida, diabetes tipo 1 y espondilitis anquilosante. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I o II son útiles para tratar trastornos inmunes seleccionados del grupo que consiste de disfunción de linfocitos T con respuesta inmunitaria tales como disfunción de linfocitos T producida por la célula supresora derivada de mieloide (MDSC) , virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y encefalomielitis autoinmune.
Otras condiciones de enfermedad ilustrativas para las cuales los compuestos descritos en la presente son terapéuticos candidato, son enfermedad africana del sueño, enfermedad de Chagas, trastornos por relajación del músculo liso, por ejemplo, trastornos del músculo liso seleccionados del grupo que consiste de un músculo liso gastrointestinal, músculo liso del esfínter anal, músculo del esfínter esofágico, cuerpo cavernoso, esfínter de Oddi, músculo liso arterial, músculo liso cardiaco, músculo liso pulmonar, músculo liso renal, músculo liso uterino, músculo liso vaginal, músculo liso cervical, músculo liso placental, y trastorno de músculo liso ocular.
Los niveles aumentados de arginasa en ciertos pacientes con cáncer implican una función terapéutica para los inhibidores inventivos de arginasa en el tratamiento de ciertos cánceres, por ejemplo, carcinoma de células renales, cáncer de próstata, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer cutáneo, cáncer pulmonar, cáncer ovárico, cáncer gástrico.
Ventajosamente, los compuestos de la invención son especialmente útiles para tratar condiciones o trastornos seleccionados del grupo que consiste de artritis, infarto de miocardio y aterosclerosis, enfermedad renal, asma, inflamación, psoriasis, Leishmaniasis, enfermedad drepanocítica (SCD) , enfermedades neurodegenerativas, curación de heridas, tales como cicatrización de heridas infectadas y no infectadas, virus de hepatitis B (HBV) , infecciones por H. pylori, enfermedades fibróticas, tales como, fibrosis cística, candidiasis, enfermedad periodontal, queloides, enfermedad adenotonsila , vasospasmo cerebral, y síndrome de Goodpasture.
En algunas modalidades, el sujeto que recibe el tratamiento es un mamífero. Por ejemplo, los métodos y usos descritos en la presente son adecuados para uso médico en seres humanos. Alternativamente, los métodos y usos también son adecuados en un contexto veterinario, en donde el sujeto incluye de manera enunciativa un perro, gato, caballo, vaca, oveja, cordero y reptil.
Enseguida se proporcionan descripciones más específicas de enfermedades y condiciones.
Disfunción eréctil La observación de que existen diferencias en la actividad de la arginasa en el pene de ratones jóvenes contra ratones viejos conduce a la conclusión de que la arginasa desempeña una función en la disfunción eréctil (ED) . En este contexto, Champion et. al., (Am, J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292:340-351, (2006) and Biochem. and Biophys.
Research Communications, 283:923-27, 2001)), observaron un aumento de los niveles de expresión de ARNm y la proteína arginasa en ratones envejecidos junto con una reducción en la actividad de la NOS, constitutivamente activa.
El óxido nítrico está implicado en la neurotransmisión no colinérgica, no adrenérgica que conduce a la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso que permite la erección peneana (New England Journal of Medicine, 326, (1992)). Por lo tanto, con frecuencia la disfunción eréctil se puede tratar al elevar los niveles de óxido nítrico (NO) en el tejido peneal. Esta elevación en los niveles de óxido nítrico (NO) en el tejido se puede alcanzar al inhibir la actividad de la arginasa en el tejido peneal de sujetos envejecidos. Establecido de manera diferente, se ha postulado la arginasa para que agote la reserva de L-arginina libre disponible para la NOS en células, lo cual da por resultado en menores niveles de óxido nítrico (NO) y la disfunción eréctil. Véase, Christianson et al., (Acc. Chem. Res., 38:191-20 1, (2005)), and (Nature Structural Biol., 6(11): 1043-1047, (1999)). Por lo tanto, los inhibidores de arginasa pueden desempeñar una función el tratamiento de la disfunción eréctil.
Hipertensión pulmonar Se ha propuesto que las alteraciones en el metabolismo de la arginina están implicadas en la patogénesis de la hipertensión pulmonar (Xu et al., FASEB J. , 18:1746-48, 2004) . La proposición se basa en parte en el hallazgo de que la expresión de la arginasa II y la actividad de la arginasa están significativamente elevadas en las células endoteliales de las arterias pulmonares derivadas del explantes de pulmón de pacientes con hipertensión pulmonar clase I.
Adicionalmente, la hipertensión pulmonar secundaria está surgiendo como una de las causas que conducen a mortalidad y morbilidad en pacientes que padecen de anemias hemoliticas, tales como, talasemia y enfermedad drepanocítica . La causa fundamental para la hipertensión pulmonar secundaria es la biodisponibilidad perjudicada de óxido nítrico debido a la liberación de la arginasa después de la hemolisis que disminuye la reserva de arginina libre que se requiere para la síntesis de óxido nítrico (NO) . Por consiguiente, la inhibición de la actividad de la arginasa puede proporcionar una vía terapéutica potencial para tratar la hipertensión pulmonar.
Hipertensión Xu, W. el al., FASER 2004, 14, 1746-8 proponen una función fundamental de la arginasa II en la regulación de la presión sanguínea. En este contexto, altos niveles de arginasa vascular se correlacionan con la reducción concomitante de óxido nítrico (NO) vascular en animales hipertensos. Por ejemplo, la sobre-regulación de la actividad de arginasa precede a un aumento en la presión sanguínea en ratas que estuvieron predispuestas genéticamente a la hipertensión (es decir, ratas espontáneamente hipertensas) , aunque la administración del agente anti-hipertensor de hidralazina disminuyó la presión sanguínea con una disminución en los niveles de expresión de la arginasa vascular, indicando con esto una fuerte correlación entre¦ la actividad de la arginasa y la presión sanguínea (Berthelot et al. Life Sciences, 80:1 128-34, (2008). La administración similar del inhibidor conocido de arginasa N(0-hidroxi-nor-L-arginina (nor-NOHA) disminuyó la presión sanguínea y mejoró la respuesta vascular de la resistencia de los vasos al flujo sanguíneo y la presión en los animales espontáneamente hipertensos, destacando con esto la inhibición de la arginasa como terapéuticos candidatos para el tratamiento de la hipertensión (Demougeot et al., (J. Hypertension . 26:1110-18, (2008) .
La arginasa también desempeña una función en la hipertensión cutánea refleja al disminuir los niveles celulares de óxido nítrico (NO) . El óxido nítrico provoca vasodilación y los niveles de óxido nítrico (NO) es elevan o disminuyen normalmente para mantener la presión sanguínea a niveles fisiológicamente aceptables. Kenny et al., (J. of Physiology 581 (2007) 863-872), plantearon como hipótesis que la vasodilación refleja en sujetos hipertensos puede atenuar la inhibición de la arginasa, implicando con esto una función de los inhibidores de arginasa para el tratamiento de la hipertensión .
Asma La actividad de la arginasa también está asociada con la hipersensibilidad de las vías respiratorias en asma. Por ejemplo, la arginasa I está sobre-regulada en asmáticos humanos y en ratones que padecen de asma agua y crónica, mientras que los niveles de la arginasa II y las isoformas de NOS permanecen sin cambio (Scott et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 296:9 11-920 (2009)). Además, la sensibilidad inducida por metacolina de las vías respiratorias centrales en el modelo crónico murino se atenuaron con la administración del inhibidor de la arginasa S- (2-boronoetil) -L-cisteina. La similitud entre los perfiles de expresión de la ARG I en seres humanos y en ratones que tienen asma crónica indica que los compuestos capaces de inhibir la actividad de la arginasa son terapéuticos candidato para el tratamiento de asma.
Otras lineas de evidencia revelan correlaciones adicionales entre la actividad aumentada de la arginasa en el tejido pulmonar de asmáticos y el progreso de la enfermedad, tal como una sobre-regulación para los genes relacionados con el metabolismo de aminoácidos catiónicos, entre los que se incluyen la arginasa I y II en ratones que tienen asma (Rothenberg et al., (J. Clin. Invest., 111:1863-74 (2003), y Meurs et. al., (Expert Opin. Investig Drugs, 14 (10:12211231, (2005) ) .
Además, los niveles de todos los aminoácidos son menores en el plasma de asmáticos, aunque los niveles de arginina son significativamente menores en el plasma en comparación con los de un sujeto normal (Morris et al., (Am. J. Respir. Crit Care Med., 170:148-154, (2004)). De esta forma, la actividad de la arginasa se aumenta significativamente en el plasma proveniente de un asmático, en el cual los niveles elevados de la actividad de la arginasa pueden contribuir a la menor biodisponibilidad de la arginina en plasma que crea una deficiencia de óxido nítrico (NO) que es responsable de estimular las vías respiratorias hiper-reactivas en asmáticos.
Inflamación La actividad de la arginasa también está asociada con la inflamación autoinmune (Chen et al., Immunology, 110:141-148, (2003)). Los autores identificaron la sobre-regulación en los niveles de expresión del gen de ARG I en células espinales murinas provenientes de animales que experimentan encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) . La administración del inhibidor de arginasa, el ácido amino-ß-boronohexanoico (ABH) , sin embargo, dio por resultado en animales que desarrollaron una forma mucho más leve de la EAE que en los animales control. Estos resultados implican los inhibidores de arginasa en una función terapéutica para el tratamiento de la encefalomielitis autoinmune.
Además, Horo itz et al., (American J. Physioi Gastrointestinal Liver Physioi., 292 : G1323-36, (2007)), sugiere una función para las enzimas de arginasa en la patofisiologia vascular. Por ejemplo, estos autores indican una pérdida de la producción de óxido nítrico (NO) en vasos sanguíneos en el intestino inflamado crónicamente en pacientes que padecen de la enfermedad del intestino irritable (IBD), la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. La pérdida de la producción de óxido nítrico (NO) correlacionada con una sobre-regulación de la expresión de la arginasa y la actividad que reduce los niveles de la arginina previene la sintasa de óxido nítrico (NOS) , a partir de la sintetización del óxido nítrico (NO) . Por lo tanto, los inhibidores de la actividad de la arginasa pueden ser terapéuticos candidato para el tratamiento de la fisiología vascular .
Reperfusión isquémica La inhibición de la arginasa también se sugiere que desempeña una función cardioprotectora durante el reperfusión isquémica. Más específicamente, la inhibición de la arginasa protege contra el infarto de miocardio mediante un mecanismo que puede depender de la actividad de la NOS y la posterior biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) Pernow et al, (Cardiovascular Research, 85: 147-154 (2010)).
Infarto de miocardio y aterosclerosis El polimorfismo de la arginasa I está asociado con el infarto de miocardio junto con un riesgo aumentado de desarrollar espesor de la media íntimal de la arteria carótida que se considera será un indicador confiable de la arterosclerosis así como otras enfermedades de la arteria coronaria (Brousseau et al., (J. Med Genetics, 44:526-531, (2007)). La actividad aumentada de la arginasa aumenta los niveles de ornitina que está bioquímicamente implicada en estimular la formación de la matriz y los componentes celulares de la placa aterosclerótica. Id. De esta forma, los inhibidores de la arginasa pueden servir como terapéuticos candidatos para el tratamiento de la aterosclerosis . Berkowitz et al., (Circulation Res. 102, (2008)), implicaron una función para la ARGII en la formación de placas y la aterosclerosis. La oxidación de LDLP que acompaña a la formación de placas aumenta la actividad de la arginasa y los menores niveles de óxido nítrico (NO) en células endoteliales . En particular, los niveles de la ARGII se elevan en ratones ateroscleróticos , indicando una función para la inhibición de la arginasa como terapéuticos candidatos parta el tratamiento de la aterosclerosis.
Adicionalmente, los estudios por Ming et. al., (Current Hypertension Reports., 54:54-59, (2006)), indican que una sobre-regulación de la arginasa en lugar de la disfunción por óxido nítrico (NO) endotelial desempeña una función importante en trastornos cardiovasculares, entre los que se incluyen aterosclerosis. Esta arginasa que está implicada en enfermedades cardiovasculares se apoya adicionalmente por la observación de que la actividad de la ARGI y la ARGII está sobre-regulada en miocitos cardiacos lo cual a su vez impacta negativamente la actividad de la NOS y la contractilidad del miocardio. (Véase, Margulies et. al., Ana. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 290: 1756-62, (2006)).
Respuesta inmunitaria La trayectoria de la arginina/óxido nítrico (NO) también puede desempeñar una función en la respuesta inmunitaria, tal como después del trasplante de órganos. Por ejemplo, se postuló que la reperfusión de un injerto de trasplante de hígado ortotópico provoca un aumento significativo en los niveles de ornitina debido a la sóbreregulación de la actividad de la arginasa en el injerto (Tsikas et al., (Nitric oxide, 20:61-67, (2009)). Los niveles elevados de las enzimas hidrolíticas y proteolíticas en el injerto pueden dar por resultado en un efecto menos favorable para el órgano injertado. De esta, la inhibición de las enzimas de arginasa puede presentar una vía terapéutica alternativa para mejorar el efecto de un trasplante.
Psoriasis La arginasa se ha implicado para desempeñar una función en la patogénesis de la psoriasis. Por ejemplo, la ARG I se expresa en gran medida en la psoriasis hiperproliferativa, y de hecho, es responsable de la sub-regulación del óxido nítrico (NO) un inhibidor de proliferación celular, al competir por la L-arginina del sustrato común según se postula por D. Bruch-Gerharz et al. American Journal of Pathology 162(1) (2003) 203-211. Un trabajo más reciente por Abeyakirthi et al. (British J. Dermatology, (2010)), y Berkowitz et al, (WO/2007 /005620 ) apoya el hallazgo de bajos niveles de óxido nítrico (NO) en queratinocitos psoriáticos, Abeyakirthi et al, encontraron que los queratinocitos psoriáticos están diferenciados deficientemente y son hiperproliferativos . La diferenciación deficiente se postuló para ser el resultado de los bajos niveles de óxido nítrico (NO) , no debido a la expresión deficiente de NOS, aunque en su lugar la sobre-expresión de la arginasa que compite con la NOS para la L-arginina sustrato. De esta forma, la inhibición de la arginasa puede proporcionar un alivio terapéutico de la psoriasis.
Cicatrización de heridas Bajo condiciones fisiológicas normales, el óxido nítrico (NO) desempeña una función importante para estimular la cicatrización de heridas. Por ejemplo, Hulst et al., (Nitric Oxide, 21: 175-183, (2009)), estudiaron la función de la ARGI y la ARGII en la cicatrización de heridas. Inmediatamente después de la lesión, es conveniente elevar los niveles de óxido nítrico (NO) en tejidos para estimular la angiogenesis y la proliferación celular que son importantes para la cicatrización. Los inhibidores de la arginasa por lo tanto pueden ser útiles como terapéuticos para tratar heridas debido a que estos compuestos podrían elevar los niveles de óxido nítrico (NO) en el tejido. Un apoyo adicional para el uso de los inhibidores de arginasa como terapéuticos candidatos para el tratamiento de heridas se proporcionó por South et al., (Experimental Dermatology, 29:664-668 (2004)), quienes encontraron un aumento de 5 veces en la arginasa I en heridas crónicas tales como erosiones y ampollas cutáneas.
Fibrosis quistica La fibrosis quistica (CF) es un trastorno multisistémico provocado por mutaciones del gen regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica (CFTR) . Los síntomas comunes de la CF son infección pulmonar persistente, dificultad para respirar, insuficiencia pancreática, y niveles elevados de cloruro en el sudor. La CF puede ser fatal si no se trata, con enfermedades pulmonares, que resultan de la acumulación de moco y el aclaramiento mucosiliar disminuido, que serán la causa principal de morbilidad y mortalidad.
Se ha afirmado que los pacientes con fibrosis quistica (CF) tiene actividad aumentada de la arginasa en plasma y esputo, con una disminución concomitante en los niveles de L-arginina en plasma (H. Grasemann et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 172(12) (2005) 1523-1528. La actividad aumentada de la arginasa, sin embargo, da por resultado en menores niveles fisiológicos de óxido nítrico (NO) que pueden provocar función pulmonar disminuida con obstrucción de las vías respiratorias en pacientes que padecen de fibrosis quística (CF) .
La estimulación inducida por campos eléctricos mejorados de la relajación del músculo liso en las vías respiratorias de un modelo de ratón de CF y la administración de L-arginina y NO, revirtieron este efecto según se propone por M. Mhanna et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol . 24(5) (200)1 621-626. Graesmann et al., encontraron que existe una correlación positiva entre la función pulmonar y el NO exhalado y las concentración de metabolitos con NO en el esputo de pacientes con CF (Grasemann, H; Michler, E; Wallot, M; Ratjen, F. , Pedia tr Pulmonol. 1997, 24, 173-7).
Tomados conjuntamente, estos resultados indican que la actividad aumentada de arginasa en la CF contribuye a la deficiencia de NO y la obstrucción pulmonar en la CF al limitar la disponibilidad de la L-arginina para NOS. De esta forma, los inhibidores de la actividad de la arginasa son terapéuticos candidato para el tratamiento de la fibrosis quística (CF) .
Protección de órganos Otra vía terapéutica para los compuestos de acuerdo con la presente invención es la protección de órganos durante el transporte desde el donante hacia un sitio donde serán trasplantados en un recipiente. La lesión por reperfusión (IR) isquémica debida a la exposición de los órganos de trasplante durante un periodo de isquemia caliente (tiempo del donante hasta que se inundó con medio de conservación) , e isquemia fría (conservación hipotérmica) se observa frecuentemente en pacientes que están experimentando cirugía por trasplante. La lesión por reperfusión (IR) isquémica y la disfunción de injerto primario concomitante y/o rechazo agudo o crónico resulta debido a la alteración en la actividad celular de la trayectoria de L-arginina/NO.
Se ha propuesto que la arginasa 1 y la arginasa 2 se liberan de las células endoteliales apoptóticas y las células renales dentro de las primeras 24 horas del retiro del órgano del cuerpo. Para contrarrestar la arginasa liberada, se agrega L-arginina al medio de conservación. Los resultados con trasplantes de riñon canino indican que la adición de L-arginina reducen la incidencia y gravedad de la isquemia, dando por resultado en el trasplante posterior como menores niveles de MDA a 1 hora, y niveles de creatinina BUN & Serum durante las primeras 72 horas. Erkasap, S; Ates, E . , Nephrol Dial Transplant. 2000, 15, 1224-7.
Se observaron resultados similares para injertos de pulmón canino durante un periodo de 24 horas cuando los pulmones se conservaron en la solución de la Universidad de isconsin suplementada con L-Arginina. Yen et al., observaron que la adición de L-arginina al medio conservación aumentó la protección endotelial pulmonar y disminuyó la incidencia de isquemia en comparación con un control que se conservó en medio que no contuvo L-arginina (Chu, Y; Wu, Y.C.; Chou, Y.C.; Chueh, H.Y, Liu HP, Chu JJ, Lin PJ. , J Heart Lung Transplant. 2004, 23, 592- 8) .
Koch et al. establecen que la contractilidad mejorada del miocardio y la relajación en el músculo cardiaco de rata después del trasplante cuando los corazones se conservaron en solución HTK que tiene L-arginina y N-alfa-acetil-histidina (Koch A, Radovits T, Loganathan S, Sack FU, Karck M, Szabó GB. , Trasplant Proc. 2009, 41, 2592-4).
La adición de un inhibidor del arginasa, por lo tanto, puede ser un terapéutico candidato para prevenir y/o reducir la incidencia y riesgo de una lesión por reperfusión isquémica por un aumento sinergístico del efecto protector de órganos del medio de conservación. Dado el menor nivel de órganos disponibles que son adecuados para trasplantes y la pérdida y lesión de los órganos debido a la aparición de isquemia, los inhibidores de arginasa de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles como terapéuticos para la prevención de órganos, aumentar la disponibilidad de órganos al reducir la cantidad de lesión por reperfusión isquémica durante el transporte de órganos.
Leishmaniasis La leishmaniasis se provoca por un protozoario y se manifiesta como una leishmaniasis cutánea (es decir, infección de la piel que provoca nodulos hipo-pigmentados) y lieshmaniasis visceral (más severa que afecta órganos internos) . Se postula que la arginasa desempeña una función en el progreso de la enfermedad ya que el parásito depende la arginasa para la síntesis de las poliaminas celulares que son esenciales para la patogénesis. La inhibición de la arginasa, por lo tanto, podría reducir la carga parasitaria celular y estimular los niveles aumentados de óxido nítrico (NO) mejorando el aclaramiento parasitario. Véase, Liew FY et al. Eur J Immunol 21 (1991) 2489, Iniesta V et al. Parasite Immunol. 24 (2002) 113-118, y Kane MM et al. J. Immunol. 166 (2001) 1141-1147. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I o la fórmula II, por lo tanto se pueden utilizar como terapéuticos para el tratamiento de la leishmaniasis.
Célula supresoras derivadas de mieloides (MDSC) Las MDSC son potentes moduladores inmunitarios que limitan las respuestas inmunitarias a través de diversas trayectorias, tales como, la reducción de L-arginina vía la liberación de la arginasa 1 en el microentorno (Rodríguez 2009 Cáncer Res) , la supresión restringida de MHC (Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, Kinarsky L, Sherman S, Kang L, Herber DL, Schneck J, Gabrilovich DL, Nat Med. 2007, 13, 828-35), la inducción de la célula reguladora T (Serafni P, Mgebroff S, Noonan K, Borrello I., Cáncer Res. 2008, 68, 5439-49), y la producción de IL10 (Rodrigues JC, González GC, Zhang L, Ibrahim G, Kelly JJ, Gustafson MP, Lin Y, Dietz AB, Forsyth PA, Yong VW, Parney IF., Neuro Oncol. 2010, 12, 351-65) (Sinha P, Clements VK, Bunt SK, Albelda SM, Ostrand-Rosenberg S., J Immunol. 2007, 179, 977-83), por ejemplo.
Se postula que el desarrollo de tumores está acompañado por un aumento en el número de las MDSC tanto periféricamente como infiltradas dentro de los tumores. Véase, Almand B, Clark JI, Nikitina E, van Beynen J, English NR, Knight SC, Carbone DP, Gabrilovich DL, J Immunol. 2001, 166, 678-89 y Gabrilovich D., Nat Rev Immunol. 2004, 4, 941-52. El tratamiento de ratones que portan tumores con quimioterapéuticos establecidos tales como gemcitabina y 5-fluorouracilo, eliminan la inmunosupresión de MDSC y da por resultdo en el crecimiento retardado de tumores. Véase, Le HK, Graham L, Cha E, Morales JK, Manjili H, Bear HD. , Int Immunopharmacol. 2009, 9, 900-9 y Vincent J, Mignot G, Chalmin F, Ladoire S, Bruchard M, Chevriaux A, Martin F, Apetoh L, Rebe C, Ghiringhelli F. , Cáncer Res. 2010, 70, 3052-61, respectivamente. Además, la inhibición de la arginasa 1 mejora la inmunidad antitumoral al reducir la función de la MDSC. De esta forma, los inhibidores de arginasa, tales como los compuestos de acuerdo con la presente invención, reducen o retardan el crecimiento de tumores y se puede utilizar en combinación con agentes anticáncer establecidos en el tratamiento del cáncer.
Helicobacter pylori (H. pylori) Helicobacter pylori (H. pylori) es una bacteria Gram-negativa que coloniza la mucosa gástrica humana. La colonización bacteriana puede conducir a gastritis aguda o crónica y está asociada altamente con la enfermedad de úlcera péptica y cáncer de estómago. La observación de que la adición de L-arginina al co-cultivo de H. pylori y macrófagos aumenta el exterminio aumentado producido por óxido nítrico (NO) del H. pylori (Chaturvedi, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT . , Infect Immun. 2007, 75, 4305-15), apoya la hipótesis de que la arginasa bacteriana compite con la arginasa en macrófagos por la arginina libre que se requiere para la síntesis de óxido nítrico (NO) . Véase, Gobert AP, McGee DJ, Akhtar M, Mendz GL, Newton JC, Cheng Y, Mobley HL, Wilson KT., Proc Nati Acad Sci USA. 2001, 98, 13844-9. Se requiere L-arginina para la activación de linfocitos T y para el rápido aclaramiento de bacterias de las células infectadas. Al rotar las reservas de L-arginina libre in vivo, H. pyroli reduce la expresión CD3zeta inducida por arginina sobre linfocitos T y evita la activación y proliferación de linfocitos T. Véase, Zabaleta J, McGee DJ, Zea AH, Hernández CP, Rodríguez PC, Sierra RA, Correa P, Ochoa AC, J Immunol. 2004, 173, 586-93.
La inhibición de la arginasa bacteriana utilizando el inhibidor conocido NOHA, sin embargo, restablece la expresión CD3 en linfocitos T y (Zabaleta J 2004), y mejora la producción de NO por macrófagos, estimulando así, el aclaramiento suministrado por macrófagos de bacterias de células infectadas. Véase, Chaturvedi R, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT . , Infect Immun . 2007, 75, 4305-15.
Además, Lewis et al., han sugerido una función para la arginasa II en la infección por H. pyroli. Por ejemplo, estos autores indican que los macrófagos argll-/- primarios incubados con extractos de H. pylori mostraron una producción aumentada de NO y correspondientemente un exterminio aumentado (~15%) provocado por NO de células bacterianas (Lewis ND, Asim M, Barry DP, Singh K, de Sablet T, Boucher JL, Gobert AP, Chaturvedi R, Wilson KT., J Immunol. 2010, 184, 2572-82). Los inhibidores de la actividad de la arginasa, por lo tanto, pueden ser terapéuticos candidato para el tratamiento de la patofisiologia vascular. Los inhibidores de la actividad de la arginasa, por lo tanto, pueden ser terapéuticos candidato para el tratamiento de infecciones por H. pyroli y para el tratamiento de úlceras gástricas, úlceras pépticas y cáncer.
Enfermedad drepanocítica (SCD) La enfermedad de drepanocito (SCD) , o anemia de drepanocito, o drepanocitosis, es un trastorno sanguíneo genético, caracterizó por glóbulos rojos que asumen una configuración de hoz rígida anormal. La forma de hoz disminuye la flexibilidad de las células y aumenta el riesgo de complicaciones. Un aumento en la concentración de especies con oxígeno reactivo (ROS) en la circulación provoca la adherencia de células sanguíneas y el consumo de NO que da por resultado en vasodilación deficiente o la incapacidad de que los vasos sanguíneos se vasodilaten. La incapacidad de vasodilatación se hizo con la adherencia aumentada de células sanguíneas en la SCD da por resultado en crisis y dolor vaso-oclusivo.
Bajos niveles de L-arginina en plasma se detectan normalmente en pacientes con la SCD (Morris CR, Kato GJ, Poljakovic M, Wang X, Blackwelder WC, Sachdev V, Hazen SL, Vichinsky EP, Morris SM Jr, Gladwin MT . , JAMA. 2005, 294, 81-90) . De acuerdo con estos autores, la lisis de glóbulos rojos (RBC) en pacientes que padecen de SCD provoca la liberación de arginasa y una posterior disminución en los niveles fisiológicos de L-arginina. Esta secuencia de eventos biológicos disminuye las concentraciones fisiológicas de óxido nítrico (NO) , una . molécula de señalización que desempeña una función en la vasodilatación. Otros eventos biológicos también limitan la biodisponibílidad de NO. Estos incluyen, por ejemplo, el desacoplamiento de la sintasa de óxido nítrico (NOS) , y la posterior disminución en los niveles fisiológicos de NO, así como la reacción de las especies con oxígeno reactivo y superóxido (0~2) y NO para secuestrar lo último como ONOO".
Con base en estas observaciones, los inhibidores de arginasa, en especial de la arginasa I se están proponiendo por los inventores de la presente, como terapéuticos candidato para pacientes en la enfermedad drepanocítica. Como se estableció anteriormente, la SCD provoca el desacoplamiento de los eNOS debido a los bajos niveles fisiológicos de L-arginina. La inhibición de la arginasa presente en la circulación sanguínea, sin embargo, puede enfrentar este problema al aumentar los niveles fisiológicos de L-arginina, el sustrato de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) . Esta secuencia de eventos, de manera importante, se proponen por los inventores de la presente para mejorar la función endotelial y aliviar la vasoconstricción asociada con la SCD.
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) El VIH está provocado por un virus que infecta los linfocitos T auxiliares de CD4+ y provoca linfopenia severa que predispone a los individuos infectados a una infección oportunista. Aunque, se utiliza extensivamente terapia anti-retroviral (ART) para combatir la infección por VIH, el uso generalizado de fármacos anti-retrovirales ha resultado en la generación de cepas resistentes del VIH.
Existe una correlación entre la actividad de la arginasa en pacientes que padecen del' VIH y la gravedad de la enfermedad por VIH. Esta es la actividad aumentada de la arginasa que se ha correlacionado con los títulos virales aumentados de pacientes con VIH. Estos pacientes también muestran disminución de los niveles de arginina en suero asi como niveles disminuidos de las células CD4+/CD8+.
Tomadas conjuntamente, estas observaciones sugieren una función de los inhibidores de arginasa, tales como los compuestos de acuerdo con las fórmulas I y II como terapéuticos candidato en el tratamiento de la infección por VIH.
Virus de hepatitis B crónica (HBV) La infección por hepatitis B crónica es una enfermedad viral que se transmite mediante el contacto confluidos corporales infectados. Las infecciones por HBV crónica se caracterizan por la inflamación del hígado e ictericia y si se dejan sin tratar pueden provocar cirrosis del hígado que puede progresar para formar carcinomas hepatocelulares . Los fármacos anti-virales actualmente utilizados, sin embargo, tienen baja eficacia contra las infecciones por HBV. El suero y los homogenados hepáticos de pacientes con infecciones por HBV crónica muestran niveles reducidos de arginina y una actividad aumentada de la arginasa. Además, para los pacientes infectados, la actividad aumentada de la arginasa se correlaciona con una respuesta debilitada de los linfocitos T citotóxicos (CTL) con una producción reducida de IL-2 y la expresión de CD3z.
Sin embargo, la reposición de la arginina en suero a niveles fisiológicamente aceptables, reconstituye la expresión de CD3z y IL-2, lo que implica una función de los inhibidores de arginasa como terapéuticos potenciales en el tratamiento de las infecciones por HBV crónica.
Vias de administración y régimen de dosificación A pesar de la amplia evidencia que se asocia con la inhibición de la arginasa con terapéuticos de diversas enfermedades y condiciones, sólo un número limitado de compuestos se sabe que son capaces de inhibir la actividad de la arginasa. La presente invención, por lo tanto proporciona compuestos y sus composiciones farmacéuticas que son útiles para tratar a un sujeto que padece de una enfermedad o condición, como se estableció más generalmente con anterioridad.
El compuesto o composición de la invención se puede formular como se describió anteriormente y es adecuado para administración en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto en cualquier número de forma. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o la fórmula II puede depender de las cantidades y tipos de excipientes utilizados, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación, y vía mediante la cual el compuesto se administrará a los pacientes. Sin embargo, la formas típicas de dosificación de la invención comprenden un compuesto, o una sal, solvato, hidrato, isómero farmacéuticamente aceptables a un profármaco de los mismos.
Los niveles típicos de dosificación para los compuestos de la fórmula I o la fórmula II en general varían entre aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del paciente al día que se pueden administrar en una sola o múltiples dosificaciones. Una dosificación ilustrativa es entre aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg/kg al día o aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg al día. En otras modalidades, el nivel de dosificación es entre aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg/kg al día, aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg al día, o aproximadamente entre 0.1 hasta aproximadamente 5 mg/kg al día.
Una dosificación típicamente varía entre aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 2000 mg al día, administrada como una sola dosificación una vez al día o alternativamente como dosis divididas a lo largo del día, opcionalmente tomadas con alimentos. En una modalidad, la dosificación diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Una variación de dosificación diaria puede ser entre aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg al día, tal como, por ejemplo, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 300 mg al día. Para el manejo del paciente, la terapia se puede iniciar a una dosificación menor, quizás entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, y se aumenta si es necesario entre aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 2000 mg al día como ya sea una sola dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente.
Dependiendo de la enfermedad que será tratada y la condición del sujeto, los compuestos de acuerdo con la fórmula I o la fórmula II se pueden administrar mediante vías de administración orales, parenterales (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección o implante subcutáneo) , inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópico (por ejemplo, transdérmica, local) . Los compuestos se pueden formular, solos o con untamente, en formulaciones unitarias de dosificación adecuadas que contengan los portadores adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, según se describió anteriormente, que sean adecuados para cada vía de administración. La invención también contempla la administración de los compuestos de la invención en una formulación del depósito, en la cual el ingrediente activo se libera durante un periodo de tiempo definido .
INHIBICIÓN DE ARGINASA Los compuestos inventivos inhiben el arginasa I (ARG I) y la arginasa II (ARG II) humanas según resulta evidente por un análisis ex vivo establecido en un protocolo publicado (Baggio et al. J Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416) . El análisis estableció la concentración del inhibidor que se requiere para reducir la actividad de la arginasa en un 50% (IC50) .
PROTOCOLO DEL ANÁLISIS La inhibición de la arginasa I (ARG I) y la arginasa II (ARG II) mediante los compuestos de la fórmula I y la fórmula II se sigue espectrofométricamente a 530 nm. El compuesto que será probado se disuelve en DMSO a una concentración inicial 50 veces mayor que su concentración final en la cubeta. 10 µ? de la solución madre se diluyen en 90 µ? del tampón de análisis que comprende amortiguador de fosfato de sodio 0.1 M que contiene NaCl 130 mM, pH 7.4 a lo cual se agrega ovoalbúmina (OVA) a una concentración de 1 mg/ml. Las soluciones de la arginasa I y II se preparan en amortiguador de fosfato de sodio 100 mM, pH 7.4 que contiene 1 mg/ml de OVA para proporcionar una solución madre de arginasa a una concentración final de 100 ng/ml.
A cada pocilio de una placa microtituladora de 96 pocilios se agregan 40 µ? de la enzima, 10 µ? de un compuesto inventivo y 10 µ? del sustrato enzimático (L-arginina + sulfato de manganeso) . Para los pocilios que se utilizan como controles positivos, sólo se agregan la enzima y su sustrato, mientras que los pocilios utilizados como controles negativos contienen únicamente sulfato de manganeso.
Después de incubar la placa microtituladora a 37 °C durante 60 minutos, 150 µ? de un reactivo de urea obtenido al combinar proporciones iguales (1:1) de los reactivos A y B se agrega a cada pocilio de la placa microtituladora para detener la reacción. El reactivo de urea se preparó justo antes de utilizarse al combinar el reactivo A (o-ftaldialdehido 10 mm, y polioxietileno al 0.4% (23) lauriléter (p/v) en ácido sulfúrico 1.8 M) con el reactivo B (difosfato de primaquina de 1.3 mm, polioxietileno al 0.4% (23) lauriléter (p/v), ácido bórico 130 mm en ácido sulfúrico 3.6 M) . Después de inactivar la mezcla de reacción, la placa microtituladora se deja reposar durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente para permitir el desarrollo de color. La inhibición de la arginasa se calcula al medir la densidad óptica (OD) de la mezcla de reacción a 530 nm y la normalización de los valores OD para la inhibición porcentual observada en el control. La OD normalizada luego se utiliza para generar una curva de respuesta a la dosis al graficar los valores OD normalizados contra el log [concentración] y utilizando el análisis de. regresión para calcular los valores IC50.
La siguiente Tabla 2 clasifica la potencia de los compuestos de la fórmula I en una escala de 1 hasta 5, es decir, a los compuestos más potentes se designa como 1 y a los compuestos menos potentes se les designará como 5. Un análisis de potencia similar para los compuestos de la fórmula II se ilustra en la Tabla 2-A. De esta forma, un valor de potencia de 1 se refiere a los compuestos inventivos con valores IC50 en la variación de 0.1 NM hasta 250 NM; un valor de potencia de 2 se refiere a los compuestos inventivos con valores IC50 en la variación de 251 NM hasta 1000 NM; los compuestos que tienen un valor de potencia de 3 exhiben valores IC50 en la variación de 1001 NM hasta 2000 NM; los compuestos inventivos con valores IC50 en la variación de 2001 NM hasta 5000 NM se les asigna un valor de potencia de 4, y a los compuestos con valores IC50 anteriores a 5001 NM se les asigna un valor de potencia de 5.
Tabla 2 5 a Orden de potencia (más alta - más baja) : 1 - 0.1 nM? 250 nM; 2 - 251 nM ? 1000 nM; 3 - 1001 nM ? 2000 nM; 4 - 2001 nM? 5000 nM; y 5 - 5001 nM ? mayor.
La siguiente Tabla 2-A clasifica la potencia de inhibición de los compuestos de la fórmula II ilustrativos para la arginasa I (ARG I) y la arginasa II (ARG II) .
Tabla 2-A 530 Orden de potencia: 1 - 0.1 nM ? 250 nM; 2 - 251 n ? 1000 nM; 3 - 1001 nM -> 2000 nM; 4 - 2001 nM ? 5000 nM; y 5 - 5001 nM ? mayor.
MODELO DE EFICACIA Como se describió anteriormente, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento y prevención de una variedad de trastornos y condiciones que se afectan por los niveles de óxido nítrico (NO) regulado, en parte, por las enzimas de arginasa. Los compuestos se valoran para eficacia en este tratamiento y prevención mediante sus desempeños en pruebas estandarizadas in vivo. Los modelos in vivo para valorar la eficacia se desarrollaron para este fin como se describirá más adelante.
Disfunción eréctil (ED) Los compuestos inventivos son terapéuticos candidato para el tratamiento de la ED, según se valora por las mediciones de la respuesta a la erección peneana de acuerdo con un protocolo descrito por Wingard C, Fulton J, and Husain S, J Sex Me 4: 348-363, 2007. La siguiente Tabla 3 presenta las respuestas eréctiles.
Tabla 3 * respuesta aumentada con relación a los valores iniciales @ 2.5 V estimulación; 0 <10% + 11-50%; ++ 51-100%; +++ >100%.
Este ejemplo demuestra que el ejemplo 13 es efectivo para producir respuestas eréctiles in vivo, mientras que el enantiómero del Ejemplo 13 no lo es.
Los ejemplos anteriores pretenden ser ilustrativos de ciertas modalidades de la invención, la cual se define en su totalidad más adelante por las reivindicaciones. Además, todas las publicaciones citadas en la presente se incorporan como referencia como si se establecieran en la presente totalmente.

Claims (32)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I, caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de -OH, ORa, y NRbRc; Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, (C3-Ci4) arilo, (C3~ C14) heterocicloalquil- (C1-C6) alquilileno-, (C3-C14) heteroaril-(Ci-C6) alquilileno-, y (C3-C14) aril (Ci-C6) alquilileno- de cadena recta o ramificada; Rb y Rc cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -OH, (Ci-C6) alquilo, -S(0)2-(Ci-C6)alquilo, (C3-C14) aril-S (O) 2~, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquilileno-, y (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquilileno-rectos o ramificados; y en donde, (A) R2 se selecciona del grupo que consiste de (Ci- Cs) alquilo recto o ramificado, (02-06) alquenilo recto o ramificado, (C2-C6) alquinilo, (C3-C14) arilo, (C3-C14) - cicloalquilo, (C3-C14) aril (C1-C6) alquileno-, (C3-C14) heteroaril- (C1-C6) alquileno-, (C3-C14 ) heteroarilo, (C3- C14) heterocicloalquilo, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci- C6) alquileno-, (C3-C14) heteroaril- (C3-C6) heterocicloalquileno-, (C3-C14) aril- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-C14) -aril- (Ci- C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-C14) heteroaril- (Ci~ C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-C14) heterocicloalquil- (C1-C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno- rectos o ramificados y -(CH2)m- (X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf; en donde, u y v cada uno son independientemente 0 ó 1 y u + v > 1; m y n cada uno son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en donde m + n > 1; X y Y se seleccionan independientemente del grupo que .consiste de -NH-, -O- y -S-; Rf se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo, (Ci-C6) alquilo y (C3-C14 ) arilo rectos o ramificados; y R5 se selecciona del grupo que consiste de Ci-C6) alquilo o (Ci-C6) alquil-C (0) - rectos o ramificados. 0 en donde, (B) R2 es (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci- C2) alquileno- y R5 se selecciona del grupo que consiste de H, Ci~ C6) alquilo y (Ci-C6) alquil-C (0) - rectos o ramificados; y en donde, R3 y R4 cada una se seleccionan independientemente de (Ci-C6) alquilo, y C(0)-R'; o R3 y R4 junto con el átomo de boro al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que está total o parcialmente saturado, y que contiene opcionalmente 1-3 miembros adicionales en el anillo de heteroátomos seleccionados de 0, S, y N; D se selecciona del grupo que consiste de (Ci-C6)alquileno recto o ramificado, (C2-C8) alquenileno recto o ramificado, (C2-C8) alquenileno, (C3-C14) arileno y (C3-C14) cicloalquileno rectos o ramificados; en donde uno o más grupos -CH2- en D se reemplazan opcional e independientemente con una porción seleccionada del grupo que consiste de 0, NR' , S, SO, S02, y -R'R", o en donde cualquiera de dos grupos -CH2- adyacentes representan opcionalmente dos miembros de un grupo (C3-C14) -cicloalquilenilo; y en donde cualquier alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo o alquinileno está sustituido opcionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, el oxo, -COOH, -CN, -N02, -OH, -NRdRe, -NRg(0)2R\ (Ci-C6) alcoxi y (C3-C14) ariloxi; en donde Rd, Re, Rg, y Rh se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (C1-C6) alquilo recto o ramificado, (C3-C14 ) aril (Ci-C6) alquileno- , (Ci~ C6) alcoxi, sustituidos opcionalmente, (C3-C14) arilo, (Ci-C6) hidroxialquilo, (Ci-C6) aminoalquilo, H2N (C!-C6) alquileno- l sustituidos opcionalmente, (C3-C6) cicloalquilo sustituidos opcionalmente, (C3-C14) heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente, (C3-C14) heteroarilo sustituidos opcionalmente, (C3-C14) aril- (Ci-C6) alquileno-, N 'R"C(0)- y (C3-C6) aril- (C3-C1 ) -cicloalquileno- sustituidos opcionalmente, R' y R" cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8) alquilo, y (C3-C6) arilo; y en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, oxo, -COOH, (C3-C14) aril (Ci-C6) alquileno-, -CN, -NO2, -NH2, (Ci-C6) alquil-S-, (C3-C14) cicloalquilo, (C3-Cn) heterocicloalquilo, (C3-C14) arilo, (C3-Cl4 ) heteroarilo, -C(0)NH-(Ci-C6)alquilo, -NHC (0) - (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alquilo , (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (Ci-C6) alcoxi, (Ci~ C6) haloalquilo, y {C\-Ce) hidroxialquilo; o una sal, estereoisómero, tutómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y en donde el compuesto no es ácido 2-amino-4-boron-2-metilbutanóico .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque E es butileno y R1 es -OH.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: (A) R2 se selecciona del grupo que consiste de (Ci-Ce) alquilo recto o ramificado, (C2-C6) alquenilo recto o ramificado, (C2-C6) alquinilo, (C3-Ci4) arilo, (C3-Ci4)-cicloalquilo, (C3-C14) aril (Ci-C6) alquileno-, (C3-C14 ) heteroaril-(Ci-C6) alquileno-, (C3-Ci4) heteroarilo, (C3- C14) heterocicloalquilo, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci- C6) alquileno-, (C3-Ci4) heteroaril- ( C3-C6) heterocicloalquileno- , (C3-C14) aril- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-Ci4) -aril- (Ci-CG) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-Ci ) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquil- (C3- C14) heterocicloalquileno- rectos o ramificados y - (CH2) m- (X) u- (CH2)n-(Y)v-Rf; Y cada R3 y R4 es hidrógeno; 0 (B) R2 es (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci- C2) alquileno- y cada R3, y R4 y R5 es hidrógeno.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R2 se selecciona del grupo que consiste de (Ci-C ) alquilo, (C3-C14) arilo, (C3-C14) heteroarilo, (C3-Ci4) heterocicloalquilo, (C3-C14) heterocicloalquil-Ci- C6) alquileno- , (C3-C14) heteroaril- (??-?ß) alquileno-, (C3- C14)aril-(C1-C6) alquileno- y - (CH2) n- (X) u- (CH2) m ( Y) vR , y R5 se selecciona del grupo que consiste de (Ci-C6) alquilo o (??-?e) alquil-C (O) - recto o ramificados.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es (C3-C6) heterocicloalquil- (Ci-C2) alquileno sustituido opcionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de - (Ci-C6) alcoxi, - (Ci-C6) alquilo y -OH.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es (C3-Ci4) heteroaril- (Ci-C6) alquileno-.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecicona de la siguiente tabla:
8. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona grupo que consiste de:
9. Un compuesto de acuerdo con la fórmula II, caracterizado porque; R6 se selecciona del grupo que consiste de ORa, y NRbR°; Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, ( C3-C8) cicloalquilo, (C3-C14) arilo, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-Ce) alquileno-, (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno-, y (C3-C14 ) aril (Ci-C6) alquileno- de cadena recta o ramificada; Rb y Rc cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -OH, (Ci-C6) alquilo, -S(0)2-(Ci-C6)alquilo, (C3-C14) aril-S (O) 2-, (C3-Ci4) heterocicloalquil- (Ci- ) alquileno-, y (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno- rectos o ramificados ; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, (Ci-C6)alquilo, (C3-C14) aril (Ci-C6) alquileno-, (C3-C14) heteroaril-(Ci-C6) alquileno-, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquileno-y (Ci-C6) alquil-C (O) - rectos o ramificados; X se selecciona del grupo que consiste de un (C3-C14) -cicloalquileno y (C3-C14) heterocicloalquileno; Y en se selecciona del grupo que consiste de H, (Ci-Ci ) alquilo, -NR'R", hidroxi (Ci-C6) alquileno, (C3-Ci4)-cicloalquilo, (C3-C14) -cicloalquil- (Ci-C6) alquileno, (C3-d4)arilo, (C3-C14) aril- (C1-C6) alquileno, (C3- C14) heterocicloalquilo, (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci~ C6) alquileno, (C3-C14) heteroarilo, (C3-C14) heteroaril- (Ci- C6) alquileno, (C3-C14) heteroaril- (C3-C6) heterocicloalquileno- , (C3-C14) aril- (C3-C14) heterocicloalquileno-, (C3-C14) -aril- (Ci~ Q) alquil- (C3-Ci4) heterocicloalquileno-, (C3-C14) heteroaril- (Ci~ C6) alquil- (C3-Ci4) heterocicloalquileno- y (C3-C14) heterocicloalquil- (Ci-C6) alquil- (C3-C14) heterocicloalquileno-; M se selecciona del grupo que consiste de un enlace, (Ci-C6) alquileno-, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR' - , y -C=NRU-; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C14) arilo y C(0)-R' rectos o ramificados; o R8 y R9 conjuntamente con el átomo de boro al cual están unidos forman un anillo de 5- o 6- miembros que está saturado total o parcialmente, y que contiene opcionalmente 1-3 miembros adicionales del anillo de heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde el anillo está fusionado opcionalmente con un anillo de cicloalquilo, heterociclico o aromático; D se selecciona del grupo que consiste de (C3-Cs)alquileno recto o ramificado, (C2-C8) alquenileno recto o ramificado, (C2-C8) alquinileno, (C3-C14) arileno, y (C3-C14) cicloalquileno rectos o ramificados; en donde uno o más grupos -CH2- en D se reemplazan opcional e independientemente con una porción seleccionada del grupo que consiste de 0, NR' , S, SO, S02, y CR'R"; o en donde cualquiera de dos grupos -CH2- adyacentes representa opcionalmente dos miembros de un grupo (C3-C14)-cicloalquilenilo; y en donde ninguno de los dos grupos -CH2- adyacentes son 0, NR' , S, SO, o S02; R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C8) alquilo, -C (0) - (Ci-C8) alquileno, (C3-C6)arilo sustituido opcionalmente, (C3-C14) aril (Ci~ C6) alquileno- sustituido opcionalmente, (C!-C6) aminalquilo sustituido opcionalmente, (C3-C6) cicloalquilo sustituido opcionalmente, (C3-C14) heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, (C3-C1 ) heteroarilo sustituido opcionalmente; y en donde cualquier alquilo, alquileno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -C00H, -CN, -N02, -OH, -NRdR% -NRgS(0)2Rh, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (Cx- Ce) haloalcoxi, (Ci-C6) alcoxi, (C3-C14) arilo, (C3- C14) heteroarilo, (C3-C14) heterocicloalquilo, (C3-C14) heteroaril-(Ci-C6) alquileno y (C3-C14) ariloxi; en donde Rd, Re, Rg, y Rh se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (Ci-C6) alquilo recto o ramificado, (C3-C14) aril (Ci-C6) alquileno- sustituido opcionalmente, (C3-C14) arilo, (C1-C6) hidroxialquilo, (Ci-Cs) aminoalquilo, H2N (Ci-Cg) alquileno- sustituidos opcionalmente, (C3-C6) cicloalquilo sustituido opcionalmente, (C3-C14) heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, (C3-C14) heteroarilo sustituido opcionalmente, (C3-C14) aril- (Ci-C6) alquileno- y NR'R"C(0)- sustituidos opcionalmente; o una sal, estereoisómero, tautómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque: D es butileno; R6 es -OH; y cada uno de R7, R8 y R9 es hidrógeno.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: X es un (C3-C14) -cicloalquileno, y M se selecciona del grupo que consiste de un enlace, (Ci-C6) alquileno-, -0-, -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NR'-, y -C=NR - y Y es -NR'R".
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: X es (C3-C14) heterocicloalquileno; M se selecciona del grupo que consiste de un enlace, (Ci-C6) alquileno-, -0-, -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NR'-, y -C=NRn-; y Y se selecciona del grupo que consiste de (C3-C14)-cicloalquilo, (C3-C14 ) arilo, (C3-C14) aril- (Ci-C6) alquileno, (C3-C14) heteroarilo y (C3-C14) heteroaril- (Ci-C6) alquileno .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque se selecciona de la siguiente tabla:
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de:
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1—14, o una sal, estereoisómero, tautómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable, de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Un método para inhibir la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de las mismas en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con al menos un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1—14, o una sal, estereoisómero, tautómero, o profármaco farmacéuticamente sal aceptable de los mismos.
17. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición asociadas con la expresión o actividad de la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de las mismas en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las rei indicaciones 1—14, o una sal, estereoisómero, tautómero, o profármaco farmacéuticamente sal aceptable de los mismos
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, trastornos autoinmunes, trastornos inmunitarios , infecciones, trastornos pulmonares, y trastornos hemoliticos.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad o condición es un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste de hipertensión sistémica, hipertensión arterial pulmonar (PAH), hipertensión arterial pulmonar en altitud alta, lesión por reperfusión isquémica (IR), infarto de miocardio, aterosclerosis, Enfermedad de Peyronie, disfunción eréctil, trastornos de flujo sanguíneo hepático reducido, y vasoespamo cerebral .
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad o condición es un trastorno pulmonar.
21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el trastorno y la enfermedad o condición es hipertensión arterial pulmonar.
22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad o condición es disfunción eréctil.
23. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de fibrosis pulmonar inducida químicamente, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma.
24. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad o condición es un trastorno autoinmune seleccionado del grupo que consiste de encefalomielitis, esclerosis múltiple, síndrome 1 por anti-fosfolípidos, anemia hemolítica autoinmune, poliradiculonuropatía desmielizante inflamatoria crónica, dermatitis herpetiformis, dermatomiositis, myasthenia gravis, pemfigo, artritis reumatoide, síndrome de la persona rígida, diabetes tipo 1 y espondilitis anquilosante, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), hemoglobinuria paroxística por frío, anemia hemolítica autoinmune idiopática severa, y síndrome de Goodpasture.
25. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad o condición es un trastorno inmunitario seleccionado del grupo que consiste de disfunción de linfocitos T provocada por células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) , virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , encefalomielitis autoinmune, y reacción transfusional por desajuste ABO.
26. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque enfermedad o condición es un trastorno hemolítico seleccionado del grupo que consiste de enfermedad drepanocítica, talasemias, esferocitosis hereditaria, estomatocitosis, anemia hemolítica microangiopática, deficiencia de piruvato quinasa, anemia inducida por infecciones, bypass cardiopulmonar, y anemia inducida por válvula cardiaca mecánica y anemia inducida por químicos .
27. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad o condición es un trastorno gastrointestinal seleccionado del grupo que consiste de trastornos de motilidad gastrointestinal, cánceres gástricos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, y úlceras gástricas.
28. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de enfermedad renal, inflamación, psoriasis, Leishmaniasis , enfermedades neurodegenerativas, curación de heridas, virus de hepatitis B (HBV) , infecciones por H. pylori, enfermedades fibróticas, artritis, candidiasis, enfermedad periodontal, queloides, enfermedad adenotonsilar, enfermedad africana del sueño y enfermedad de Chagas.
29. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de cicatrización de heridas infectadas y sin infectar.
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1—14, o una sal, estereoisómero, tautómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición asociada con la expresión o actividad de la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de las mismas en un sujeto.
31. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1—14, o una sal, estereoisómero, tautómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición asociada con la expresión o actividad de la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de los mismos en un sujeto.
32. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1—14, o una sal, estereoisómero, tautómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición asociada con la expresión o actividad de la arginasa I, la arginasa II, o una combinación de los mismos.
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