TWI803574B - 精胺酸酶抑制劑及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
揭露了式(Ia)之化合物或其藥學上可接受的鹽、包含式(Ia)之化合物之藥物組成物以及使用它們治療癌症或呼吸道炎性疾病和抑制精胺酸酶之方法：
其中R1為-NHR1a；R1a為-H或-C(O)CH(R1b)NHR1c；並且R1b選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR1d，並且R1c為-H；或R1b和R1c與它們所連接的原子一起形成5員雜環；並且R1d為H或-CH3。
Description
精胺酸酶係催化L-精胺酸轉化為尿素和L-鳥胺酸的錳金屬酶。存在兩種同種型：精胺酸酶1係一種主要存在於肝細胞中的胞漿酶，在肝細胞中它在藉由尿素合成而去除氨中發揮關鍵作用，而精胺酸酶2係一種在腎臟中高度表現的線粒體酶，它參與鳥胺酸的產生，鳥胺酸係分別對細胞增殖和膠原蛋白產生很重要的聚胺和脯胺酸的先質。
儘管L-精胺酸不是必需胺基酸，因為在健康成人中它可以藉由蛋白質轉換來提供，但在各種生理和病理條件下(例如，妊娠、自身免疫疾病、癌症)，精胺酸酶的表現和分泌增加導致L-精胺酸水平降低。尤其是免疫細胞對L-精胺酸水平降低敏感。當面對低L-精胺酸微環境時，T細胞降低其增殖速率並降低CD3ζ鏈、IFNγ和裂解酶的表現，導致T細胞反應性受損。樹突細胞藉由降低其呈遞抗原的能力來響應低L-精胺酸條件，並且自然殺傷細胞減少裂解酶的增殖和表現。
腫瘤使用多種免疫抑制機制來逃避免疫系統。其中之一係藉由增加循環精胺酸酶之水平，增加腫瘤細胞的精胺酸酶表現和分泌，以及募集表現和分泌精胺酸酶的髓源性抑制細胞來降低L-精胺酸。這些機制一起導致腫瘤微環境中的L-精胺酸減少並產生免疫抑制表型。
已證實精胺酸酶活性的藥理學抑制可逆轉動物模型中低L-精胺酸誘導的免疫抑制。
因此，需要強效的和選擇性的精胺酸酶抑制劑，作為單一藥劑或與逆轉其他免疫抑制機制的療法組合來逆轉免疫抑制並重新激活患者的抗癌免疫。
在一個實施方式中，揭露了式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R1為-NHR1a；R1a為-H或-C(O)CH(R1b)NH2；並且R1b為-CH3或-CH(CH3)2。
在一個實施方式中，揭露了式(Ia)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R1為-NHR1a；R1a為-H或-C(O)CH(R1b)NHR1c；並且R1b選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR1d，並且R1c為-H；或R1b和R1c與它們所連接的原子一起形成5員雜環；並且R1d為H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R1為-NHR1a；R1a為-H或-C(O)CH(R1b)NHR1c；並且R1b選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR1d，並且R1c為-H；或R1b和R1c與它們所連接的原子一起形成5員雜環；並且R1d為H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中 R2為-OH或-NHR2a；R2a為-H或-C(O)CH(R2b)NH2；並且R2b為-CH3或-CH(CH3)2。
在一個實施方式中，揭露了式(IIa)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R2為-OH或-NHR2a；R2a為-H或-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR2d並且R2c為-H；或R2b和R2c與它們所連接的原子一起形成5員雜環；並且R2d為-H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(IIb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R2為-OH或-NHR2a；R2a為-H或-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR2d並且R2c為-H；或 R2b和R2c與它們所連接的原子一起形成5員雜環；並且R2d為-H或-CH3。
在一些實施方式中，揭露了式(III)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R3為-CH3或-CH(CH3)2。
在一些實施方式中，揭露了式(IIIa)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R3選自-H、-(C1-C4)烷基和-CH2OR3a；並且R3a為-H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(IIIb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R3選自-H、-(C1-C4)烷基和-CH2OR3a；並且R3a為-H或-CH3。
在一些實施方式中，揭露了式(IV)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R4為-OH或-NH2。
在一個實施方式中，揭露了式(IVb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R4為-OH或-NH2。
在一些實施方式中，揭露了式(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
在一個實施方式中，揭露了式(Vb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
在一個實施方式中，揭露了式(VI)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R6a為-H或-CH3；R6b為-C(O)C(R6cR6d)NH2；或被0個或1個胺基或-OR6e取代的-(C1-C3)烷基；並且R6c係被0個或1個胺基或-OR6f取代的-(C1-C3)烷基；R6d為H或-CH3；並且R6e和R6f獨立地為-H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(VIb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R6a為-H或-CH3； R6b為-C(O)C(R6cR6d)NH2；或被0個或1個胺基或-OR6e取代的-(C1-C3)烷基；並且R6c係被0個或1個胺基或-OR6f取代的-(C1-C3)烷基；R6d為H或-CH3；並且R6e和R6f獨立地為-H或-CH3。
在一些實施方式中，揭露了表1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組成物。
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，這些方法包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療癌症。
在一些實施方式中，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療癌症的藥劑中之用途。
在一些實施方式中，揭露了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其 任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於治療癌症。
在一些實施方式中，揭露了治療呼吸道炎性疾病之方法，這些方法包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療呼吸道炎性疾病。
在一些實施方式中，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療呼吸道炎性疾病的藥劑中的用途。
在一些實施方式中，揭露了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於治療呼吸道炎性疾病。
在一些實施方式中，前述呼吸道炎性疾病係慢性阻塞性肺病(COPD)或氣喘。
[圖1]顯示了描繪化合物B向化合物A的轉化之NMR光譜，其中化合物B在100% d6-DMSO(標記為A)、75% D2O的d6-DMSO溶液(標記為 B)、50% D2O的d6-DMSO溶液(標記為C)、25% D2O的d6-DMSO溶液(標記為E)和100% D2O(標記為F)中製備。
[圖2]顯示了化合物B之NMR光譜(在0.1M的DCl的D2O溶液中)，描繪了酸化如何引起幾乎完全轉化為化合物A。
[圖3]比較了d6-DMSO中的無定形物質(標記為B)與d6-DMSO中的結晶化合物B(標記為A)之NMR光譜，顯示了兩種物質具有與結晶化合物B相同的環狀結構。
化合物
在一個實施方式中，揭露了式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R1為-NHR1a；R1a為-H或-C(O)CH(R1b)NH2；並且R1b為-CH3或-CH(CH3)2。
在一個實施方式中，揭露了式(I)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(I)之一些實施方式中，R1為-NHR1a並且R1a為-H。
在式(I)之一些實施方式中，R1為-NHR1a，R1a為-C(O)CH(R1b)NH2並且R1b為-CH3。
在式(I)之一些實施方式中，R1為-NHR1a，R1a為-C(O)CH(R1b)NH2並且R1b為-CH(CH3)2。
在一個實施方式中，揭露了式(Ia)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R1為-NHR1a；R1a為-H或-C(O)CH(R1b)NHR1c；並且R1b選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR1d；並且R1c為-H；或R1b和R1c與它們所連接的原子一起形成5員環；並且R1d為H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(Ia)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(Ia)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，式(Ia)之化合物由式(Ia1)或(Ia2)表示：
其中R1與上述定義相同。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-H。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為-H並且R1c為-H。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為CH2OR1d；R1c為-H並且R1d為-H。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為CH2OR1d；R1c為-H並且R1d為-CH3。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為-(C1-C4)烷基並且R1c為-H。在一些實施方式中，C1-C4烷基選自甲基、乙基、異丙基、二級丁基、三級丁基和異丁基。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為甲基；並且R1c為-H。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為乙基；並且R1c為-H。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為異丙基；並且R1c為-H。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為二級丁基；並且R1c為-H。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為異丁基；並且R1c為-H。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為三級丁基；並且R1c為-H。
在式(Ia)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c並且R1b和R1c與它們所連接的原子一起形成5員環。
在一個實施方式中，揭露了式(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R1為-NHR1a；R1a為-H或-C(O)CH(R1b)NHR1c；並且R1b選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR1d；並且R1c為-H；或R1b和R1c與它們所連接的原子一起形成5員雜環；並且R1d為H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(Ib)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(Ib)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，式(Ib)之化合物由式(Ib1)或(Ib2)表示：
其中R1與上述定義相同。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-H。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為-H並且R1c為-H。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為CH2OR1d；R1c為-H並且R1d為-H。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為CH2OR1d；R1c為-H並且R1d為-CH3。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為-(C1-C4)烷基並且R1c為-H。在一些實施方式中，C1-C4烷基選自甲基、乙基、異丙基、二級丁基、三級丁基和異丁基。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為甲基；並且R1c為-H。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為乙基；並且R1c為-H。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為異丙基；並且R1c為-H。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為二級丁基；並且R1c為-H。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為異丁基；並且R1c為-H。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c；R1b為三級丁基；並且R1c為-H。
在式(Ib)之一些實施方式中，R1a為-C(O)CH(R1b)NHR1c並且R1b和R1c與它們所連接的原子一起形成5員環。
在一個實施方式中，揭露了式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R2為-OH或-NHR2a；R2a為-H或-C(O)CH(R2b)NH2；並且R2b為-CH3或-CH(CH3)2。
在一個實施方式中，揭露了式(II)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(II)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(II)之一些實施方式中，R2為-OH。
在式(II)之一些實施方式中，R2為-NHR2a並且R2a為-H。
在式(II)之一些實施方式中，R2為-NHR2a，R2a為-C(O)CH(R2b)NH2並且R2b為-CH3。
在式(II)之一些實施方式中，R2為-NHR2a，R2a為-C(O)CH(R2b)NH2並且R2b為-CH(CH3)2。
在一個實施方式中，揭露了式(IIa)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R2為-OH或-NHR2a；R2a為-H或-C(O)CH(R2b)NHR2c； R2b選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR2d；並且R2c為-H；或R2b和R2c與它們所連接的原子一起形成5員雜環；並且R2d為H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(IIa)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(IIa)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(IIa)之一個實施方式中，R2為-OH。
在式(IIa)之一個實施方式中，R2為-NHR2a；並且R2a為-H。
在式(IIa)之一個實施方式中，R2為-NHR2a；並且R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為H並且R2e為H。
在式(IIa)之一個實施方式中，R2為-NHR2a；並且R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為-CH2OR2d；R2c為H並且R2d為H。
在式(IIa)之一個實施方式中，R2為-NHR2a；並且R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為-CH2OR2d；R2c為H並且R2d為-CH3。
在式(IIa)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為-(C1-C4)烷基並且R2c為-H。在-些實施方式中，C1-C4烷基選自甲基、乙基、異丙基、二級丁基、三級丁基和異丁基。
在式(IIa)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為甲基；並且R2c為-H。
在式(IIa)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為乙基；並且R2c為-H。
在式(IIa)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為異丙基；並且R2c為-H。
在式(IIa)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為二級丁基；並且R2c為-H。
在式(IIa)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為異丁基；並且R2c為-H。
在式(IIa)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為三級丁基；並且R2c為-H。
在式(IIa)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c並且R2b和R2c與它們所連接的原子一起形成5員環。
在一個實施方式中，揭露了式(IIb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R2為-OH或-NHR2a；R2a為-H或-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR2d；並且R2c為-H；或R2b和R2c與它們所連接的原子一起形成5員雜環；並且R2d為-H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(IIb)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(IIb)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(IIb)之一個實施方式中，R2為-OH。
在式(IIb)的一個實施方式中，R2為-NHR2a；並且R2a為-H。
在式(IIb)的一個實施方式中，R2為-NHR2a；並且R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為H並且R2c為H。
在式(IIb)的一個實施方式中，R2為-NHR2a；並且R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為-CH2OR2d；R2c為H並且R2d為H。
在式(IIb)的一個實施方式中，R2為-NHR2a；並且R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為-CH2OR2d；R2c為H並且R2d為-CH3。
在式(IIb)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為-(C1-C4)烷基並且R2c為-H。在一些實施方式中，C1-C4烷基選自甲基、乙基、異丙基、二級丁基、三級丁基和異丁基。
在式(IIb)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為甲基；並且R2c為-H。
在式(IIb)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為乙基；並且R2c為-H。
在式(IIb)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為異丙基；並且R2c為-H。
在式(IIb)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為二級丁基；並且R2c為-H。
在式(IIb)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為異丁基；並且R2c為-H。
在式(IIb)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c；R2b為三級丁基；並且R2c為-H。
在式(IIb)之一些實施方式中，R2為-NHR2a；R2a為-C(O)CH(R2b)NHR2c並且R2b和R2c與它們所連接的原子一起形成5員環。
在一些實施方式中，揭露了式(III)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R3為-CH3或-CH(CH3)2。
在一個實施方式中，揭露了式(III)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(III)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(III)之一些實施方式中，R3為-CH3。
在式(III)之一些實施方式中，R3為-CH(CH3)2。
在一些實施方式中，揭露了式(IIIa)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中 R3選自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR3a；並且R3a為-H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(IIIa)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(IIIa)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3為-H。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3為-CH2OR3a並且R3a為-H。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3為-CH2OR3a並且R3a為-CH3。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3係為-(C1-C4)烷基。在一些實施方式中，-(C1-C4)烷基選自甲基、乙基、異丙基、二級丁基和異丁基。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3為甲基。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3為乙基。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3為異丙基。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3為二級丁基。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3為異丁基。
在式(IIIa)之一個實施方式中，R3為三級丁基。
在一些實施方式中，揭露了式(IIIb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R3選自-H、-(C1-C4)烷基和-CH2OR3a；並且R3a為-H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(IIIb)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(IIIb)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3為-H。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3為-CH2OR3a並且R3a為-H。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3為-CH2OR3a並且R3a為-CH3。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3係為-(C1-C4)烷基。在一些實施方式中，-(C1-C4)烷基選自甲基、乙基、異丙基、二級丁基和異丁基。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3為甲基。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3為乙基。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3為異丙基。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3為二級丁基。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3為異丁基。
在式(IIIb)之一個實施方式中，R3為三級丁基。
在一些實施方式中，揭露了式(IV)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R4為-OH或-NH2。
在一個實施方式中，揭露了式(IV)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(IV)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(IV)之一些實施方式中，R4為-OH。
在式(IV)之一些實施方式中，R4為-NH2。
在一些實施方式中，揭露了式(IVb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R4為-OH或-NH2。
在一個實施方式中，揭露了式(IVb)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(IVb)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(IVb)之一些實施方式中，R4為-OH。
在式(IVb)之一些實施方式中，R4為-NH2。
在一些實施方式中，揭露了式(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
在一個實施方式中，揭露了式(V)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(V)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了式(Vb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
在一個實施方式中，揭露了式(Vb)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(Vb)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了式(VI)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R6a為-H或-CH3；R6b為-C(O)C(R6cR6d)NH2；或被0個或1個胺基或-OR6e取代的-(C1-C3)烷基；並且R6c係被0個或1個胺基或-OR6f取代的-(C1-C3)烷基；R6d為H或-CH3；並且R6e和R6f獨立地為-H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(VI)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(VI)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(VI)之一些實施方式中，R6a為-H或-CH3；並且R6b係被0個或1個胺基取代的-(C1-C3)烷基。
在式(VI)之一些實施方式中，R6a為-H或-CH3；R6b為-C(O)C(R6cR6d)NH2；R6c係被0個或1個胺基或-OH取代的-(C1-C3)烷基；並且R6d為H或-CH3。
在一些實施方式中，式(VI)之化合物由式(VIa1)或(VIa2)表示：
其中R6a和R6b與上面定義的相同。
在一個實施方式中，揭露了式(VIa1)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(VIa1)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，揭露了式(VIa2)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(VIa2)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(VI)之一個實施方式中，R6b為-CH3或-CH2CH2NH2。
在一些實施方式中，揭露了式(VIb)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R6a為-H或-CH3；R6b為-C(O)C(R6cR6d)NH2；或被0個或1個胺基或-OR6e取代的-(C1-C3)烷基；並且R6c係被0個或1個胺基或-OR6f取代的-(C1-C3)烷基；R6d為H或-CH3；並且R6e和R6f獨立地為-H或-CH3。
在一個實施方式中，揭露了式(VIb)之化合物。在另一個實施方式中，揭露了式(VIb)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在式(VIb)之一個實施方式中，R6b為-CH3或-CH2CH2NH2。
在式(VIb)之一些實施方式中，R6a為-H或-CH3；並且R6b係被0個或1個胺基取代的-(C1-C3)烷基。
在式(VIb)之一些實施方式中，R6a為-H或-CH3；R6b為-C(O)C(R6cR6d)NH2；R6c係被0個或1個胺基或-OH取代的-(C1-C3)烷基；並且R6d為H或-CH3。
在一些實施方式中，式(VIb)之化合物由式(VIb1)或(VIb2)表示：
其中R6a和R6b與上面定義的相同。
在一些實施方式中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VI)之化合物(包括其種)藉由分子內環化轉化為式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(IVb)、(Vb)和(VIb)之化合物(包括其種)，反之亦然。也就是說，它係一個互換過程。式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VI)之化合物(包括其種)和式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(IVb)、(Vb)和(VIb)之化合物(包括其種)各自根據諸如溫度、壓力、濕度、pH和/或介質組成(例如，溶劑)等條件部分或完全轉化為另一者。在以下方案中進行了說明：
其中R1與上述式(Ia)和(Ib)中的定義相同。
在一些實施方式中，揭露了表1的化合物或其藥學上的鹽：
用語“C1-C4烷基”包括具有1-4個碳原子的無環烷基部分。C1-C4烷基部分的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基和三級丁基。
用語“藥學上可接受的鹽”包括保留了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物的生物有效性和特性，並且通常不是生物學上或其他方面不希望的酸加成鹽或鹼加成鹽。在許多情況下，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)，(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物由於存在鹼性基團和/或羧基或與之類似的基團而能夠形成酸式鹽和/或鹼式鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽可以使用無機酸和有機酸來形成，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸 氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(ethanedisulfonate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鹼式水楊酸鹽、硫酸鹽/硫酸氫鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可以從中得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以從中得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水楊酸等。
藥學上可接受的鹼加成鹽可以用無機鹼和有機鹼來形成。可以從中得到鹽的無機鹼包括例如氨以及銨和來自週期表第I至XII列的金屬的鹽。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。可以從中得到鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺、經取代的胺(包括天然存在的經取代胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙基胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴胺酸、葡甲胺、哌
和胺丁三醇。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物的藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法由鹼性或酸性部分合成。通常， 此類鹽可以藉由將這些化合物的游離酸形式與化學計算量的適當的鹼(如Na+、Ca2+、Mg2+或K+的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或藉由將這些化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當的酸反應來製備。典型地，此類反應在水中或在有機溶劑中或在這兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，使用非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈係可取的。可以例如在“Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.[賓夕法尼亞州伊斯頓馬克出版公司](1985)；Berge等人，"J.Pharm.Sci.[藥物科學雜誌]，1977,66,1-19以及在Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use[藥用鹽手冊：特性、選擇和用途]”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany[德國魏因海姆Wiley-VCH出版公司]，2002)中找到另外的合適的鹽的列表。
本文給出的任何式也旨在表示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物的未標記形式以及同位素標記形式。除了一個或多個原子由相同元素但具有不同質量數的原子替換之外，同位素標記的化合物具有由本文給出的式所描繪的結構。可摻入到式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物及其藥學上可接受的鹽中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、35S、36Cl和125I。同位素標記的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物通常可藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由 與附隨實例中所描述的那些過程類似的過程使用適當的同位素標記的試劑替代先前採用的非標記試劑來製備。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物可具有不同的異構形式。用語“光學異構物”、“立體異構物”或“非鏡像異構物”係指對於給定的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物而言，可能存在的各種立體異構構型中的任一種。應當理解的是，取代基可以附連在碳原子的手性中心，因此，所揭露的化合物包括鏡像物、非鏡像物(diastereomer)和外消旋體。術語“鏡像物”包括彼此為不可重疊的鏡像的成對立體異構物。一對鏡像物的1：1混合物係外消旋混合物。在適當的情況下，該術語用於指外消旋混合物。術語“非鏡像物”或“非鏡像異構物”包括具有至少兩個不對稱原子，但彼此不互為鏡像的立體異構物。根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系統指定絕對立體化學。當化合物係純鏡像物時，每個手性中心的立體化學可以用R或S指定。絕對組態未知的拆分化合物可以根據其在鈉D線的波長下旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)而標為(+)或(-)。某些式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物含有一個或多個不對稱中心或軸，並因此可產生鏡像物、非鏡像物或其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，定義為(R)-或(S)-。本揭露意在包括所有此類可能的異構物，包括外消旋混合物、光學純形式和中間體混合物。光學活性(R)-和(S)-異構物可以使 用手性合成子或手性試劑來製備，或使用本領域中熟知的常規技術如手性HPLC來拆分。
本文還揭露了實例中的中間體1-48及其鹽。
藥物組成物
在一些實施方式中，揭露了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組成物。
用語“藥學上可接受的載體”包括如熟悉該項技術者所確定的那樣，在合理的醫學判斷範圍內，適合接觸人類和動物的組織使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症的化合物、材料、組成物和/或劑型。
所揭露的組成物可以呈適於口服使用的形式(例如，作為片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)，適於局部使用的形式(例如，作為乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)，適於藉由吸入施用的形式(例如，作為細碎粉末或液體氣溶膠)，適於藉由吹入施用的形式(例如，作為細碎粉末)或適於腸胃外施用的形式(例如，作為用於靜脈內、皮下、肌肉內或肌肉內給藥的無菌水溶液或油溶液或作為直腸給藥的栓劑)。
與一種或多種藥學上可接受的載體組合以生產單一劑型的活性成分的量將必然根據所治療的宿主和特定的施用途徑而變化。有關施用途徑和劑量方案的更多資訊，讀者可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry[綜合藥物化學]第5卷第25.3章(編委會主席Corwin Hansch)，培格曼出版社(Pergamon Press)1990。
治療實用性
本發明的化合物可在治療中用作精胺酸酶抑制劑。
在一個方面，揭露了用於在有此需要的受試者中治療癌症之方法，這些方法包括向受試者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面，揭露了用於在有此需要的受試者中治療呼吸道炎性疾病之方法，這些方法包括向受試者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
一方面，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療癌症。
一方面，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療呼吸道炎性疾病。
一方面，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或藥學上可接受的鹽在製造用於治療癌症的藥劑中之用途。
一方面，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或藥學上可接受的鹽在製造用於治療呼吸道炎性疾病的藥劑中之用途。
一方面，揭露了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於治療癌症。
一方面，揭露了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於治療呼吸道炎性疾病。
術語“癌症”包括例如腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺癌(例如，小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、間皮瘤)、胰腺癌、結直腸癌、乳癌、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、胃癌、膀胱癌、黑素瘤、腎癌和卵巢癌。在一些實施方式中，癌症已經轉移。在一些實施方式中，癌症與精胺酸酶1和/或精胺酸酶2調節相關。
在一些實施方式中，癌症與血漿精胺酸酶1水平增加相關。在一些實施方式中，癌症與血漿精胺酸水平降低相關。在一些實施方式中，癌症與血漿精胺酸酶1水平增加和血漿精胺酸水平降低相關。在一些實施方式中，與血漿精胺酸酶1水平增加和/或血漿精胺酸水平降低相關的癌症包括腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺癌(例如，小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞癌細胞肺癌(NSCLC)、間皮瘤)、胰腺癌、結直腸癌和乳癌。
在一些實施方式中，癌症分泌精胺酸酶2，例如急性髓性白血病和前列腺癌。
在一些實施方式中，癌症與精胺酸酶1陽性腫瘤浸潤性免疫細胞相關，例如肺癌(小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胃 癌、膀胱癌、結直腸癌、黑素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和腎癌。
術語“呼吸道炎性疾病”係指影響氣腔、肺血管系統、肺間質或其組合的炎性病狀或病症。它們可以分離到肺部或涉及多個器官。在一個實施方式中，呼吸道炎性疾病係炎性肺病。在另一個實施方式中，炎性肺病係非感染性的。
在一些實施方式中，呼吸道炎性疾病係氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、化學誘導的肺纖維化、特發性肺纖維化、囊性纖維化或其組合。在一些實施方式中，呼吸道炎性疾病係慢性阻塞性肺病(COPD)或氣喘。在一個方面，揭露了用於在有此需要的受試者中抑制精胺酸酶的方法，這些方法包括向受試者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
一方面，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽用於抑制精胺酸酶。
一方面，揭露了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於抑制精胺酸酶的藥劑中之用途。
一方面，揭露了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於抑制精胺酸酶。 術語“精胺酸酶”包括屬於尿酸水解酶(uerohydrolase)家族的含錳酶，這些含錳酶催化尿素循環中的第五步和最後一步，將L-精胺酸轉化為L-鳥胺酸和尿素。術語“精胺酸酶”包括該酶的兩種同工酶，例如精胺酸酶1，其在尿素循環中起作用並且主要位於肝臟的細胞質中，以及精胺酸酶2，其位於身體幾種組織的線粒體中並參與細胞中精胺酸/鳥胺酸濃度的調節。在一些實施方式中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(v)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物或其藥學上可接受的鹽對精胺酸酶1有選擇性。在一些實施方式中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物或其藥學上可接受的鹽對精胺酸酶2有選擇性。在一些實施方式中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物或其藥學上可接受的鹽抑制精胺酸酶1和精胺酸酶2兩者。
用語“有效量”包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物將在受試者中引發生物學或醫學反應(例如降低或抑制與精胺酸酶或癌症相關的酶或蛋白質活性、改善癌症症狀或者減緩或延遲癌症進展)之量。在一些實施方式中，用語“有效量”包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)或表1的化合物在施用給受試者時，對於至少部分減輕、抑制和/或改善癌症或抑制精胺酸酶，和/或減少或抑制受試者中的腫瘤生長或癌細胞增殖有效的量。
術語“受試者”包括暖血哺乳類動物，例如靈長類、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一些實施方式中，受試者為靈長類，例如，人。在一些實施方式中，受試者患有癌症。在一些實施方式中，受試者需要治療(例如，該受試者將在生物學或醫學上受益於治療)。在一些實施方式中，患者患有癌症。在一些實施方式中，受試者血漿精胺酸酶1水平增加。在一些實施方式中，受試者的精胺酸水平降低。在一些實施方式中，患者的血漿精胺酸酶1水平增加且精胺酸水平降低。在一些實施方式中，受試者患有分泌精胺酸酶2的癌症(例如，急性髓性白血病或前列腺癌)。在一些實施方式中，受試者具有精胺酸酶1陽性腫瘤浸潤性免疫細胞。
用語“抑制”包括降低生物活性或過程的基線活性的降低。在一些實施方式中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVb)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIb)(包括其任何亞類或種)和表1的化合物抑制精胺酸酶。
用語“治療”包括減少或抑制與精胺酸酶相關或受試者體內的酶或蛋白質活性，改善癌症的一種或多種症狀，或者減緩或延遲受試者癌症的進展。用語“治療”還包括減少或抑制受試者中的腫瘤生長或癌細胞增殖。
本揭露的多個方面可以藉由參考以下非限制性實例進一步定義，這些實例詳細描述了本揭露的某些化合物和中間體的製備以及使用本揭露的化合物之方法。熟悉該項技術者應當清楚的是可以在不偏離本揭露的範圍的情況下對材料和方法進行許多修改。
除非另行說明：
(i)除非另行說明，否則在環境溫度下(即在17℃至25℃範圍內)和在如氮氣的惰性氣體的氣氛下進行所有合成；
(ii)藉由旋轉蒸發或利用Genevac設備或Biotage v10蒸發儀在真空下進行蒸發，並在藉由過濾去除殘留固體後進行後處理常式；
(iii)在自動化Teledyne Isco CombiFlash® Rf或Teledyne Isco CombiFlash® Companion®上使用預裝填的RediSep Rf GoldTM矽膠柱(20-40μm，球形顆粒)、GraceResolvTM柱(Davisil®矽膠)或Silicycle柱(40-63μm)進行快速層析純化。
(iv)在具有UV採集的Gilson製備型HPLC儀器上進行製備型層析法；可替代地，在具有MS和UV觸發採集的Waters自動純化HPLC-MS儀上進行製備型層析法；
(v)在具有UV採集的Gilson儀器(233個進樣器/級分收集器，333和334泵，155 UV檢測器)上或在Varian Prep Star儀器(2台SD1泵、325 UV檢測器、701級分收集器)上進行手性製備型層析法，泵隨Gilson 305進樣而運行可替代地，在具有MS和UV觸發採集的Waters Prep 100 SFC-MS儀器或具有UV採集的Thar MultiGram III SFC儀器上進行手性製備型層析法。
(vi)產率(存在時)不一定是可達到的最大值；
(vii)一般而言，式I之終產物的結構藉由核磁共振(NMR)光譜法確認；在△量表上測量NMR化學位移值[使用Bruker Avance III 600(600MHz)、Bruker Avance 400(400MHz)、Bruker Avance 300(300MHz)或Bruker DRX 500(500MHz)儀器測定質子磁共振譜]；除非另有說明，否則在環境溫度下進行測量；使用了以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重 峰；m，多重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙雙二重峰；dt，雙三重峰；bs，寬信號。
(viii)一般而言，還在液相層析法後藉由質譜法表徵式I的終產物(LCMS或UPLC)；使用配備有Waters SQ質譜儀的Waters UPLC(柱溫40℃，UV=220nm-300nm或190nm-400nm，質譜=具有正/負轉換的ESI)以1mL/min的流量，經1.50min使用97% A+3% B至3% A+97% B的溶劑系統進行UPLC(連同平衡回到起始條件的總執行時間為1.70min)，其中A=0.1%甲酸或0.05%三氟乙酸水溶液(用於酸處理)或0.1%氫氧化銨水溶液(用於鹼處理)，並且B=乙腈。對於酸分析，使用的柱係Waters Acquity HSS T3(1.8μm，2.1×50mm)；對於鹼分析，使用的柱係Waters Acquity BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)；可替代地，使用配備有Waters SQ質譜儀的Waters UPLC(柱溫30℃，UV=210nm-400nm、質譜=具有正/負轉換的ESI)以1mL/min的流量，經1.5min使用2%至98% B的溶劑梯度進行UPLC(連同平衡回到起始條件的總執行時間為2min)，其中A=0.1%甲酸水溶液並且B=0.1%甲酸的乙腈溶液(用於酸處理)或A=0.1%氫氧化銨水溶液並且B=乙腈(用於鹼處理)。對於酸分析，使用的柱係Waters Acquity HSS T3(1.8μm，2.1×30mm)，對於鹼分析，使用的柱係Waters Acquity BEH C18(1.7μm，2.1×30mm)；使用配備有Waters ZQ ESCi質譜儀和Phenomenex Gemini-NX C18(5μm，110A，2.1×50mm柱)之Waters Alliance HT(2795)，以1.1mL/min的流量，經4min以95% A至95% B進行LCMS，保持0.5min，其中A=0.1%甲酸並且B=0.1%甲酸的乙腈溶液(用於酸處理)或A=0.1%氫氧化銨水溶液並且B=乙腈(用於鹼處理)。此外，使用配備有Shimadzu LCMS-2020質譜儀和Waters HSS C18(1.8μm，2.1×50mm)或Shim-pack XR-ODS(2.2μm，3.0×50mm)或Phenomenex Gemini-NX C18(3μm，3.0×50mm)柱的Shimadzu UFLC，以0.7mL/min(對於Waters HSS C18柱)、1.0mL/min(對於Shim-pack XR-ODS柱)或1.2mL/min(對於Phenomenex Gemini-NX C18)之流量，經2.2min以95% A至95% B進行LCMS，保持0.6min，其中，A=0.1%甲酸水溶液或0.05%三氟乙酸水溶液(用於酸處理)或0.1%氫氧化銨水溶液或6.5mM碳酸銨水溶液(用於鹼處理)並且B=乙腈。除非另有說明，否則報告的分子離子對應於[M+H]+；對於具有多個同位素模式的分子(Br、Cl等)，除非另有說明，否則報告的值係對於最低同位素質量獲得的值。
(ix)離子交換純化總體上使用SCX-2(Biotage)柱進行。
(x)中間體純度藉由薄層層析、質譜、LCMS、UPLC/MS、HPLC(高效液相層析法)和/或NMR分析來評估；
(xi)使用了以下縮寫：-
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
LDA：二異丙基胺基鋰
MeOH：甲醇
TFA：三氟乙酸
MeCN：乙腈
LCMS：液相層析-質譜法
rt或RT：室溫
aq：水性
THF：四氫呋喃
KHMDS：雙(三甲基矽基)胺基鉀
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲醯胺
HATU：(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)
BOC：三級丁氧羰基
DTNB：5,5'-二硫代雙(2-硝基苯甲酸)
TNB：2-硝基-5-硫代苯甲酸
HEPES：(4-(2-羥乙基)-1-哌
乙磺酸)
實例1：(R)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體1：(3S,7aR)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-C]
唑-1(3H)-酮
在氮氣下，將2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(2.155g，13.03mmol)添加到D-脯胺酸(1.00g，8.69mmol)之CHCl3(100mL)溶液中。為反應燒瓶裝配反向Dean-Stark分水器並且在攪拌下將反應混合物加熱至回流48h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM(100mL)稀釋，並依次用水(2×200mL)和飽和鹽水(2×200mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾 並蒸發，獲得粗產物。藉由從EtOH中結晶純化粗物質，得到呈白色固體的產物(中間體1，1.13g，53.2%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.66-2.41(4H,m),3.05-3.20(1H,m),3.40-3.50(1H,m),4.10-4.20(1H,m),5.18(1H,s)。
中間體2：(3S,7aS)-7a-((E)-4-溴丁-2-烯基)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-C]
唑-1(3H)-酮
在-78℃和氮氣氣氛下將LDA溶液(2.0M於THF/庚烷/乙苯中，2.05mL，4.09mmol)滴加到(3S,7aR)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-c]
唑-1(3H)-酮(中間體1，1.00g，4.09mmol)之THF(500mL)溶液中。將所得溶液在-78℃下攪拌20min。將(E)-1,4-二溴丁-2-烯(875mg，4.09mmol)作為THF(2mL)溶液滴加到反應混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，然後升溫至室溫，再攪拌2h。將反應混合物蒸發至乾並將所得殘餘物在EtOAc(20mL)中稀釋且依次用水(2×20mL)和飽和鹽水(2×20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得產物(中間體2，760mg，49%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.55-1.75(1H,m),1.85-2.25(3H,m),2.52-2.73(2H,m),3.14-3.32(2H,m),3.89-4.10(2H,m),5.01(1H,s),5.79-5.99(2H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=378。
中間體3：(3S,7aS)-7a-((E)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁-2-烯基)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-c]
唑-1(3H)-酮
在氮氣氣氛下將Pd2(dba)3(85.0mg，0.0928mmol)添加到(3S,7aS)-7a-((E)-4-溴丁-2-烯基)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-c]
唑-1(3H)-酮(中間體2，700mg，1.85mmol)和雙(皮那醇合(pinacolato))二硼(942 mg，3.71mmol)之THF(30mL)溶液中。將所得混合物加熱至60℃並攪拌5h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮至乾。將所得殘餘物用EtOAc(50mL)稀釋並依次用水和飽和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法純化所得粗物質，獲得產物(中間體3，510mg，65%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28(12H,s),1.58-1.80(2H,m),1.83-2.12(3H,m)2.42-2.65(1H,m),3.20(1H,dd),3.47(1H,q),3.71(1H,t),3.90(1H,t),4.98(1H,s),5.38-5.53(1H,m),5.64-5.83(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=424。
中間體4：(3S,7aR)-7a-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-C]
唑-1(3H)-酮
將Pd/C(10重量%，125mg，0.12mmol)添加到(3S,7aS)-7a-((E)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)丁-2-烯基)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-c]
唑-1(3H)-酮(中間體3，500mg，1.18mmol)之MeOH(5mL)溶液中。為反應燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌30min。將反應混合物通過矽藻土過濾並用MeOH洗滌。將濾液濃縮至乾，獲得粗產物(中間體4，390mg，78%產率)，該粗產物無需進一步純化即使用。m/z(ES+)[M+H]+=426。
實例1：(R)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將濃HCl水溶液(1.00mL，12.0mmol)添加到(3S,7aR)-7a-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-c]
唑-1(3H)-酮(中間體4，300mg，0.703mmol)和苯基硼酸(172mg,1.41mmol)之1,4-二噁
(20mL)溶液中。將所得溶液加熱至80℃保持15h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮至乾。藉由製備型 LCMS(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化矽，19×150mm，H2O(含0.05% TFA/MeCN))純化粗物質。收集純級分並濃縮至乾，獲得呈白色固體的(R)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例1，85mg，37%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 0.63-0.74(2H,m),1.09-1.27(2H,m),1.27-1.37(2H,m),1.65-1.75(1H,m),1.77-2.08(4H,m),2.25-2.37(1H,m),3.21-3.37(2H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=216。
實例2：(2R,4S)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
中間體5：(2S,4S)-4-(苄氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將(2S,4S)-1-(三級丁氧羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(5.00g，21.6mmol)溶於DMF(73mL)中並將溶液冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中的分散體)(1.81g，45.3mmol)，並將懸浮液在0℃下攪拌1h。添加苄基溴(12.9mL，108mmol)並將反應混合物攪拌過夜，同時緩慢升溫至室溫。將粗反應混合物用乙酸乙酯(250mL)稀釋並依次用檸檬酸(10%水溶液)和水洗滌。將有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠 層析法(己烷/EtOAc)純化粗產物，獲得呈旋轉異構物混合物的產物(中間體5，5.5g，62%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.28-1.40(9H,s x2)旋轉異構物，2.20(1H,dd),2.36-2.45(1H,m),3.37(1H,dd),3.51-3.58(1H,m),4.14(1H,br s),4.33-4.50(3H,m),4.94-5.17(2H,m),7.25-7.32(10H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=412。
中間體6：(4S)-4-(苄氧基)-2-(丁-2-烯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將(2S,4S)-4-(苄氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體5，2.75g，6.68mmol)和巴豆基溴(1.03mL，10.0mmol)溶於THF(45mL)中，並在N2氣氛下將溶液冷卻至-78℃。藉由滴加KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，20.1mL，10.0mmol)處理該溶液。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌3h。將粗反應混合物用水淬滅並在真空下去除揮發物。將粗混合物在DCM中稀釋，分層。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得呈旋轉異構物和E/Z烯烴混合物的產物(中間體6，2.54g，82%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.20-1.41(9H,s x2)旋轉異構物，1.54-1.62(3H,m),2.10-2.59(3H,m),2.67-2.97(1H,m),3.10-3.43(1H,m),3.50-3.78(1H,m),3.98-4.15(1H,m),4.34-4.49(2H,m),4.94-5.13(2H,m),5.18-5.30(1H,m),5.38-5.63(1H,m),7.25-7.36(10H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=466。
中間體8：(2R,4S)-1-(三級丁氧羰基)-4-羥基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸，
將雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物(0.366g，0.550mmol)和雙(二苯基膦)甲烷(0.419g，1.09mmol)添加到經烘箱乾燥的圓底燒瓶中。 密封燒瓶並用N2吹掃。將固體溶於DCM(31mL)中，並將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.74mL，12.0mmol)緩慢添加到溶液中。將反應在室溫下攪拌10min。將(4S)-4-(苄氧基)-2-(丁-2-烯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體6，2.54g，5.46mmol)作為DCM(21mL)溶液添加到反應中，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用水淬滅。分層，並且將該水層用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得呈旋轉異構物混合物的(4S)-4-(苄氧基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體7，2.0g，61%產率)。使經純化的物質接受手性SFC[(S,S)Whelk-O1柱，21.2×250mm，5μm，溫度=23℃，流動相=0-15% MeOH：CO2，220nm下UV檢測，上樣量=33mg每次進樣，濃度=220ng/mL的MeOH溶液，流量=75mL/min，出口壓力=100巴]，得到兩種非鏡像物。主要異構物的立體化學指定為反式加成產物，次要異構物指定為順式加成產物。將次要異構物(368mg，0.620mmol)溶於乙酸乙酯(6.2mL)中並用Pd/C(10重量%，132mg，0.124mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾並用甲醇沖洗。減壓濃縮濾液，獲得呈旋轉異構物混合物的(2R,4S)-1-(三級丁氧羰基)-4-羥基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體8，228mg，98%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.57-0.74(2H,m),1.17(12H,s),1.24-1.47(13H,m),1.59-1.78(1H,m),1.78-1.96(1H,m),2.01-2.20(2H,m),2.84-3.09(1H,m),3.58-3.73(1H,m),4.14-4.31(1H,m),4.98-5.09(1H,m),12.20-12.60(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=414。
實例2：(2R,4S)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.65mL，8.4mmol)添加到(2R,4S)-1-(三級丁氧羰基)-4-羥基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體8，175mg，0.423mmol)之DCM(4mL)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空下濃縮。將粗胺基酸溶於Et2O(3mL)和1M HCl水溶液(3mL)中。添加苯基硼酸(103mg，0.847mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用2M氨/甲醇從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18Aq，0至10%至100%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4S)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(實例2，33mg，33%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 0.67-0.78(2H,m),1.08-1.41(4H,m),1.81-2.12(3H,m),2.51(1H,dd),3.22-3.37(2H,m),4.46-4.56(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=232。
實例3：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
中間體9：(2S,4R)-4-(苄氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將(2S,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(5.00g，21.6mmol)溶於DMF(73mL)中並將溶液冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(60重量%於礦物油中，1.81g，45.4mmol)，並將懸浮液在0℃下攪拌1h。添加苄基溴(12.86mL，108.1mmol)並將反應混合物攪拌過夜，同時緩慢升溫至室溫。將粗反應混合物用乙酸乙酯(250mL)稀釋並依次用檸檬酸(10%水溶液)和水洗滌。將有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得呈旋轉異構物混合物的產物(中間體9，5.9g，66%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27-1.39(9H,s x2)旋轉異構物，1.95-2.08(1H,m),2.34-2.47(1H,m),3.41-3.53(2H,m),4.17(1H,br s),4.28(1H,q),4.43-4.55(2H,m),5.06-5.22(2H,m),7.25-7.41(10H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=412。
中間體10：(4R)-4-(苄氧基)-2-(丁-2-烯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將(2S,4R)-4-(苄氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體9，2.75g，6.68mmol)和巴豆基溴(1.03mL，10.0mmol)溶於THF(45mL)中，並在N2氣氛下將溶液冷卻至-78℃。藉由滴加KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，20.1mL，10.0mmol)處理該溶液。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌3h。將粗反應混合物用水淬滅並在真空下去除揮發物。將粗混合物在DCM中稀釋，分層。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得呈旋轉異構物和E/Z烯烴混合物的產物(中間體10，1.23g，40%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25-1.34(9H,s x2)旋轉異構物，1.45-1.63(3H,m),2.12-2.64(2H,m),2.64-3.04(1H,m),3.06-3.19(1H,m),3.31-3.45(1H,m),3.46-3.81(1H,m),4.03-4.21(1H,m),4.30-4.55(2H,m),4.90-5.16(2H,m),5.16-5.34(1H,m),5.38-5.68(1H,m),7.25-7.41(10H,m)。m/z(ES+)[M+H]+=466。
中間體12：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-羥基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物(177mg，0.264mmol)和雙(二苯基膦)甲烷(203mg，0.527mmol)添加到經烘箱乾燥的圓底燒瓶中。密封燒瓶並用N2吹掃。將固體溶於DCM(15mL)中，並將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.84mL，5.8mmol)緩慢添加到該溶液中。將反應在室溫下攪拌10min。將(4R)-4-(苄氧基)-2-(丁-2-烯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體10，1.23g，2.64mmol)作為DCM(10mL)溶液添加到反應中，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用水淬滅。分層，並且將該水層用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得(4R)-4-(苄氧基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體11，950mg，60%產率)。使經純化的物質接受手性SFC[(S,S)Whelk-O1柱，21.2×250mm，5μm，溫度=23℃，流動相=0-15% MeOH：CO2，220nm下UV檢測，上樣量=33mg每次進樣，濃度=220ng/mL的MeOH溶液，流量=75mL/min，出口壓力=100巴]，得到兩種非鏡像物。主要異構物的立體化學指定為反式加成產物，次要異構物指定為順式加成產物。將主要異構物(385mg，0.649mmol)溶於乙酸乙酯(6.4mL)中並用Pd/C(10重量%，138mg，0.130mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾並用甲醇沖洗。減壓濃縮濾液，得到呈旋轉異構物混合物的產物(中間體12，249mg，93%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.61-0.73(2H,m),0.97-1.11(1H,m),1.12-1.23(12H,m),1.25-1.44(12H,m),1.51-1.71(1H,m),1.84-2.04(2H,m),2.05-2.19(2H,m),3.12-3.29(1H,m),3.37-3.59(1H,m),4.09-4.23(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=414。
實例3：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.65mL，8.5mmol)添加到(2R,4S)-1-(三級丁氧羰基)-4-羥基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體12，197mg，0.179mmol)之DCM(3mL)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空下濃縮。將粗胺基酸溶於Et2O(3mL)和1M HCl水溶液(3mL)中。添加苯基硼酸(102mg，0.837mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用 2M氨/甲醇從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18Aq，0至10%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(實例3，25mg，25%產率)。1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.68-0.78(2H,m),1.13-1.43(4H,m),1.64-1.79(1H,m),1.94-2.14(2H,m),2.47(1H,d),3.39(2H,m),4.46-4.53(1H,m)。m/z(ES+)[M+H]+=232。
實例4：(2S,4S)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體13：(2S,4S)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在0℃下將甲磺醯氯(0.71mL，9.2mmol)滴加到(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(三級丁基)酯(2.45g，7.26mmol)和三乙胺(1.27mL，9.15mmol)之DCM(9.6mL)溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1h，然後在攪拌下升溫至室溫再持續1h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到(2S,4R)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(三級丁基)酯(2.9g，95%產率)， 其不經進一步純化即使用。m/z(ES+)[M+H]+=400。將疊氮化鈉(1.65g，25.4mmol)添加到(2S,4R)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(三級丁基)酯(2.90g，7.26mmol)之DMF(7.2mL)溶液中。將反應混合物加熱至50℃並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將所得殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得呈旋轉異構物混合物的產物(中間體13，2.00g，80%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27和1.40(9H,s x2)旋轉異構物，1.96-2.02(1H,m),2.53-2.63(1H,m),3.24-3.29(1H,m),3.58-3.66(1H,m),4.32-4.41(2H,m),5.06-5.22(2H,m),7.33-7.39(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=347。
中間體14：(4S)-4-疊氮基-2-(丁-2-烯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將(2S,4S)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體13，1.00g，2.89mmol)和巴豆基溴(0.44mL，4.3mmol)溶於THF(20mL)中，並在N2氣氛下將溶液冷卻至-78℃。藉由滴加KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，8.66mL，4.33mmol)處理該溶液。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌3h。將粗反應混合物用水淬滅並在真空下去除揮發物。將粗混合物在DCM中稀釋，分層。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得呈旋轉異構物和E/Z烯烴混合物的產物(中間體14，750mg，65%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25-1.34(9H,s x2)旋轉異構物，1.55-1.64(3H,m),1.99-2.15(1H,m),2.33-2.62(2H,m),2.73-3.10(1H,m),3.26-3.39(1H,m),3.52-3.84 (1H,m),4.24-4.33(1H,m),5.03-5.21(2H,m),5.28-5.35(1H,m),5.49-5.65(1H,m),7.31-7.36(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=401。
中間體16：(2S,4S)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯和中間體17：(2R,4S)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物(126mg，0.188mmol)和雙(二苯基膦)甲烷(144mg，0.375mmol)添加到經烘箱乾燥的圓底燒瓶中。密封燒瓶並用N2吹掃。將固體溶於DCM(10mL)中，並將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.60mL，4.1mmol)緩慢添加到該溶液中。將反應在室溫下攪拌10min。將(4S)-4-疊氮基-2-(丁-2-烯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體14，750mg，1.87mmol)作為DCM(8mL)溶液添加到反應中，並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用水淬滅。分層，並且將該水層用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得(4S)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體15，678mg，68%產率)。使經純化的物質接受手性SFC[(S,S)Whelk-O1柱，21.2×250mm，5μm，溫度=23℃，流動相=0-15% MeOH：CO2，220nm下UV檢測，上樣量=33mg每次進樣，濃度=220ng/mL的MeOH溶液，流量=75mL/min，出口壓力=100巴]，得到兩種非鏡像物。主要異構物的立體化學指定為反式加成產物中間體16，次要異構物指定為順式加成產物中間體17。
中間體16(異構物1，608mg)：(2S,4S)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.64-0.72(2H,m),1.04-1.12(1H,m),1.13-1.20(12H,m),1.22-1.39(12H,m),1.69-1.80(1H,m),2.01-2.23(2H,m),2.36-2.48(1H,m),3.35-3.42(1H,m),3.58-3.69(1H,m),4.33(1H,quin),5.05-5.17(2H,m),7.31-7.40(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=529。
中間體17(異構物2，220mg)：(2R,4S)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯。
中間體18：(2S,4S)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將(2S,4S)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體16，255mg，0.483mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)中，並用Pd/C(10重量%，128mg，0.120mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾並用甲醇沖洗。減壓濃縮濾液，得到呈旋轉異構物混合物的產物(中間體18，190mg，95%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.66(2H,t),0.88-1.03(1H,m),1.16(12H,s),1.24-1.38(13H,m),1.40-1.56(1H,m),1.80-1.91(1H,m),2.00-2.15(2H,m),3.17-3.28(1H,m),3.58-3.61(1H,m),3.80(1H,dd),9.01(2H,br s)；m/z(ES+)[M+H]+=413。
實例4：(2S,4S)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.71mL，9.2mmol)添加到(2S,4S)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2- 甲酸(中間體18，190mg，0.461mmol)之DCM(4mL)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空下濃縮。將粗胺基酸溶於Et2O(3mL)和1M HCl水溶液(3mL)中。添加苯基硼酸(112mg，0.919mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用2M氨/甲醇從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18Aq，0至10%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2S,4S)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例4，40mg，37%產率)。1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.73(2H,t),1.10-1.42(4H,m),1.69(1H,ddd),1.86-1.99(1H,m),2.10-2.30(2H,m),3.05(1H,dd),3.44(1H,dd),3.69(1H,quin)；m/z(ES+)[M+H]+=231。
實例5：(2R,4S)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體19：(2R,4S)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將(2R,4S)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體17，220mg，0.416mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)中，並用Pd/C(10重量%，111mg，0.104mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾並用甲醇沖洗。減壓濃縮濾液，得 到呈旋轉異構物混合物的產物(中間體19，150mg，87%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.64-0.71(2H,m),1.17(12H,s),1.31-1.40(15H,m),1.49-1.93(3H,m),2.02-2.26(3H,m),3.38-3.47(1H,m),3.72-3.81(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=413。
實例5：(2R,4S)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.56mL，7.3mmol)添加到(2R,4S)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體19，150mg，0.364mmol)之DCM(3mL)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空下濃縮。將粗胺基酸溶於Et2O(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)中。添加苯基硼酸(99mg，0.81mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用2M氨/甲醇從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18Aq，0至10%0至100%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4S)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例5，33mg，39%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 0.72(1H,m),1.11-1.39(3H,m),1.46-1.55(1H,m),1.63-1.79(2H,m),1.95-2.05(1H,m),2.58-2.65(1H,m),2.87-2.95(1H,m),3.48-3.58(3H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=231。
實例6：(2S,4R)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體20：(2S,4R)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯
在0℃下將甲磺醯氯(2.86mL，36.7mmol)滴加到(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(7.50g，30.6mmol)和三乙胺(5.11mL，36.7mmol)之DCM(38mL)溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1h，然後在攪拌下升溫至室溫再持續1h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到(2S,4S)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲基酯(9.9g，100%產率)，其不經進一步純化即使用。m/z(ES+)[M+NH4]+=341。
將疊氮化鈉(5.96g，91.7mmol)添加到(2S,4S)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲基酯(9.89g，30.6mmol)之DMF(30mL)溶液中。將反應混合物加熱至50℃並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將所得殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得呈旋轉異構物混合物的產物(中間體20，5.95g，72%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.33和1.40(9H,s x2)旋轉異構物，2.08-2.22(1H,m),2.26-2.41 (1H,m),3.41(1H,dt),3.48-3.61(1H,m),3.65和3.68(3H,s x2)旋轉異構物，4.22(1H,dd),4.30-4.43(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=271。
中間體21：(2S,4R)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在0℃下將氫氧化鈉(5.28g，132mmol)之水(22mL)溶液滴加到(2S,4R)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(中間體20，5.95g，22.0mmol)之THF(44mL)和MeOH(22mL)溶液中。將反應混合物攪拌過夜，同時緩慢升溫至室溫。真空去除揮發物，並用5M HCl將水層酸化至pH~3且用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈旋轉異構物混合物的(2S,4R)-4-疊氮基-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-甲酸(5.64g，100%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.35和1.40(9H,s x2)旋轉異構物，2.07-2.18(1H,m),2.26-2.38(1H,m),3.34-3.44(1H,m),3.48-3.63(1H,m),4.09-4.17(1H,m),4.30-4.37(1H,m)；m/z(ES-)[M+HCOO]-=301。
將苄基溴(2.83mL，23.8mmol)滴加到(2S,4R)-4-疊氮基-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-甲酸(5.19g,19.9mmol)和三乙胺(3.46mL，24.8mmol)之DMF(60mL)溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。真空去除揮發物，將所得殘餘物溶於EtOAc並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得產物(中間體21，5.09g，74%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.26和1.39(9H,s x2)旋轉異構物，2.11-2.23(1H,m),2.31-2.43(1H,m),3.43(1H,ddd),3.50-3.59(1H,m),4.25-4.40(2H,m),5.07-5.22(2H,m),7.31-7.40(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=347。
中間體22：(4R)-4-疊氮基-2-(丁-2-烯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將(2S,4R)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體21，5.09g，14.7mmol)和巴豆基溴(2.27mL,22.0mmol)溶於THF(100mL)中，並在N2氣氛下將溶液冷卻至-78℃。藉由滴加KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，44.1mL，22.0mmol)處理該溶液。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌3h。將粗反應混合物用水淬滅並在真空下去除揮發物。將粗混合物在DCM中稀釋，分層。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得呈旋轉異構物和E/Z烯烴混合物的產物(中間體22，4.6g，78%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.26-1.43(9H,m),1.59-1.66(3H,m),2.07-2.17(1H,m),2.32-2.48(2H,m),2.57-3.12(2H,m),3.35-3.82(1H,m),4.20-4.38(1H,m),5.02-5.22(2H,m),5.24-5.41(1H,m),5.46-5.68(1H,m),7.28-7.42(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=401。
中間體24：(2S,4R)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯和中間體25：(2R,4R)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物(772mg，1.15mmol)和雙(二苯基膦)甲烷(883mg，2.30mmol)添加到經烘箱乾燥的圓底燒瓶中。密封燒瓶並用N2吹掃。將固體溶於DCM(66mL)中，並將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.67mL，25.3mmol)緩慢添加到該溶液中。將反應在室溫下攪拌10min。將(4R)-4-疊氮基-2-(丁-2-烯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2- 苄基1-三級丁基酯(中間體22，4.60g，11.5mmol)作為DCM(44mL)溶液添加到反應中，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用水淬滅。分層，並且將該水層用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，獲得(4R)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體23，2.7g，44%產率)。使經純化的物質接受手性SFC[Chiralpak IG柱，21.2×250mm，5μm，溫度=23℃，流動相=0-7% MeOH(含0.2% NH4OH)：CO2，220nm下UV檢測，上樣量=16.8mg每次進樣，濃度=112.5ng/mL的MeOH溶液，流量=70mL/min，出口壓力=100巴]，得到兩種非鏡像物。主要非鏡像物中間體25的立體化學指定為反式加成產物，次要非鏡像物中間體24指定為順式加成產物。
中間體24(436mg)：(2S,4R)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.58-0.70(2H,m),1.17(12H,s),1.25-1.40(13 H,m),1.74-1.83(1H,s),2.00-2.11(2H,m),2.38-2.47(1H,m),3.07-3.16(1H,m),3.81(1H,m),4.29-4.34(1H,m),5.04-5.17(2H,m),7.34-7.39(m,5H)；m/z(ES+)[M+H]+=529。
中間體25(1.60g)：(2R,4R)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.56-0.73(2H,m),0.98-1.13(1H,m),1.17(12H,s),1.26-1.37(13H,m),1.66-1.79(1H,m),2.01-2.22(2H,m),2.34-2.47(1H, m),3.60(1H,br dd),4.29-4.35(1H,m),5.04-5.18(2H,m),7.31-7.40(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=529。
中間體26：(2S,4R)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將(2S,4R)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體24，236mg，0.447mmol)溶於乙酸乙酯(4.5mL)中，並用Pd/C(10重量%，119mg，0.112mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾並用甲醇沖洗。減壓濃縮濾液，得到產物(中間體26，275mg，100%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.64-0.71(2H,M),1.17(12H,s),1.27-1.40(15H,m),1.57-1.82(4H,m),1.98-2.08(3H,m),3.70-3.78(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=413。
實例6：(2S,4R)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.69mL，8.9mmol)添加到(2S,4R)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體26，184mg，0.446mmol)之DCM(4mL)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空下濃縮。將粗胺基酸溶於Et2O(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)中。添加苯基硼酸(109mg，0.894mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用2M氨/甲醇從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18Aq，0至100%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2S,4R)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例6，38mg，37%產 率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 0.72(2H,td),1.09-1.19(1H,m),1.22-1.39(3H,m),1.65-1.76(2H,m),1.95-2.04(1H,m),2.58-2.64(1H,m),2.87-2.94(1H,m),3.48-3.57(2H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=231。
實例7：(2R,4R)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體27：(2R,4R)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將(2R,4R)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體25，688mg，1.30mmol)溶於乙酸乙酯(13mL)和甲醇(4mL)中，並用Pd/C(10重量%，346mg，0.325mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾並用甲醇沖洗。減壓濃縮濾液，得到產物(中間體27，500mg，93%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.67(2H,t),0.94-1.00(1H,m),1.17(12H,s),1.22-1.38(11H,m),1.43-1.53(1H,m),1.85(1H,d),2.00-2.15(2H,m),3.23(2H,dd),3.58-3.61(1H,m),3.80-3.88(1H,m),8.96(2H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=413。
實例7：(2R,4R)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(1.02mL，13.3mmol)添加到(2R,4R)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體27，275mg，0.667mmol)之DCM(4mL)溶液中。將所 得溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空下濃縮。將粗胺基酸溶於Et2O(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)中。添加苯基硼酸(163mg，1.34mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用2M氨/甲醇從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18Aq，0至10%至100%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-胺基-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例7，53mg，34%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 0.76(2H,dt),1.10-1.46(4H,m),1.62-1.71(1H,m),1.84-1.96(1H,m),2.10-2.21(1H,m),2.22-2.32(1H,m),3.07(1H,dd),3.46(1H,dd),3.71(1H,quin)；m/z(ES+)[M+H]+=231。
實例8：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基丙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體28：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三乙胺(0.18mL，1.3mmol)和HATU(213mg，0.560mmol)依次添加到Boc-Ala-OH(106mg，0.560mmol)之DMF(2.4mL)溶液中，並在室溫下將反應攪拌30min。將(2R,4R)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體27，210mg，0.509mmol)作為DMF(2.4mL)溶液添加到反應混合物中。將反應在室溫下攪拌過夜。濃縮粗反應混合物並藉由矽膠層析 法(己烷/EtOAc)直接純化，得到呈旋轉異構物混合物的產物(中間體28，236mg，79%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.65-0.72(2H,m),1.11-1.18(18H,m),1.26-1.37(20H,m),1.63-1.73(1H,m),2.02-2.25(2H,m),3.09-3.20(1H,m),3.59-3.72(1H,m),3.83-3.94(1H,m),4.18-4.29(1H,m),6.80(1H,br s),7.96(1H,s),13.78(1H,br s)；m/z(ES+)[M+H]+=584。
實例8：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基丙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.62mL，8.1mmol)添加到(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體28，236mg，0.404mmol)之DCM(4mL)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空下濃縮。將粗胺基酸溶於Et2O(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)中。添加苯基硼酸(99mg，0.81mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用2M氨/甲醇從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18Aq，0至10%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體和旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-((S)-2-胺基丙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例8，18mg，15%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.69(2H,dt),1.05-1.14(1H,m),1.21(3H,d),1.23-1.35(3H,m),1.65(1H,dt),1.91-1.96(1H,m),2.17(1H,dd),2.35(1H,dd),3.26(1H,dd),3.46-3.57(2H,m),4.29-4.34(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=302。
實例9：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體29：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三乙胺(0.21mL，1.5mmol)和HATU(254mg，0.668mmol)依次添加到Boc-Val-OH(145mg，0.668mmol)之DMF(2.9mL)溶液中，並在室溫下將反應攪拌30min。將(2R,4R)-4-胺基-1-(三級丁氧羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體27，250mg，0.606mmol)作為DMF(2.9mL)溶液添加到反應混合物中。將反應在室溫下攪拌過夜。濃縮粗反應混合物並藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)直接純化，得到呈旋轉異構物混合物的產物(中間體29，250mg，67%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.64-0.73(2H,m),0.73-0.85(6H,m),1.13-1.14(1H,m),1.17(12H,s),1.22-1.42(22H,m),1.56-1.75(1H,m),1.79-1.97(1H,m),2.00-2.26(2H,m),3.08-3.24(1H,m),3.54-3.77(2H,m),4.12-4.36(1H,m),6.58(1H,t),7.96-8.03(2H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=584。
實例9：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.63mL，8.2mmol)添加到(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體29，250mg，0.409 mmol)之DCM(4mL)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空下濃縮。將粗胺基酸溶於Et2O(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)中。添加苯基硼酸(99mg，0.81mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用2M氨/甲醇從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18Aq，0至10%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體和旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例9，28mg，20%產率)。1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.66-0.76(2H,m),0.85(6H,dd),1.07-1.43(4H,m),1.55-1.68(1H,m),1.77-1.97(2H,m),2.13-2.33(2H,m),3.07(1H,d),3.08-3.16(1H,m),3.37-3.48(1H,m),4.27-4.40(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=330。
實例10：(2R,4R)-4-((R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體30：(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將林德拉催化劑(Lindlar catalyst)(5重量%，0.275g，2.58mmol)添加到(2R,4R)-4-疊氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體25，1.56g，2.95mmol)之THF(25mL)溶液中。在室溫下將該懸浮液在氫氣氣氛下(氣球，燒瓶抽空並用氫氣x3回充)攪拌8,5h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾並將濾液濃縮至乾。藉由矽膠層析法(1至15% MeOH的DCM溶液)純化粗物質，得到呈膠質並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體30，1.01g，68%產率)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 0.74(2H,q),1.20-1.22(14H,m),1.23-1.29(2H,m),1.32(6H,s),1.37-1.42(5H,m),1.74-1.83(1H,m),1.83-1.93(1H,m),2.11-2.19(0.6H,m),2.21-2.32(1.4H,m),3.19(0.4H,dd),3.28(0.6H,dd),3.44-3.51(1H,m),3.63(1H,dd),5.07-5.20(2H,m),7.28-7.34(1H,m),7.34-7.41(4H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=503。
中間體31：(2R,4R)-4-((R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在室溫下將N,N-二異丙基乙胺(0.235mL，1.34mmol)緩慢添加到經攪拌的HATU(245mg，0.64mmol)和Boc-D-Val-OH(117mg，0.54mmol)之DMF(2mL)溶液中。將溶液攪拌20min，然後添加(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體30，270mg，0.54mmol)之DMF(2mL)溶液。將反應攪拌2.5h，用DCM(30mL)稀釋，並依次用水(3×25mL) 和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(5至65% EtOAc的己烷溶液)純化粗物質，得到呈無色泡沫並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-((R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基-1-三級丁基酯(中間體31，239mg，63%產率)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 0.74-0.81(2H,m),0.84(3H,d),0.87-0.94(3H,m),1.24(12H,s),1.26-1.34(2H,m),1.37(5H,s),1.40-1.43(2H,m),1.45(4H,s),1.46(9H,s),1.78-1.89(1H,m),1.95-2.07(2H,m),2.21-2.29(0.6H,m),2.31-2.46(1.4H,m),3.51-3.60(1.5H,m),3.65(0.5H,br d),3.72(1H,br dd),4.49-4.58(1H,m),5.01(1H,br d),5.19-5.29(2H,m),6.93-7.09(1H,m),7.36-7.40(1H,m),7.43(4H,app d)；m/z(ES+)[M+H]+=702。
中間體32：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，25mg，0.23mmol)添加到(2R,4R)-4-((R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體31，239mg，0.34mmol)之EtOAc(4mL)溶液中。在室溫下將該懸浮液在氫氣氣氛下(氣球，燒瓶抽空並用氫氣x3回充)攪拌2h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾並將濾液濃縮至乾。藉由矽膠層析法(2至15% MeOH的DCM溶液)純化粗物質，得到呈白色固體並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸 (中間體32，196mg，94%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.63-0.71(2H,m),0.75-0.82(6H,m),1.15(12H,s),1.21-1.30(2H,m),1.32(6H,s),1.36(13H,br s),1.61-1.72(1H,m),1.81-1.90(1H,m),1.92-2.05(2H,m),2.05-2.13(0.6H,m),2.13-2.28(1.4H,m),3.03-3.14(1H,m),3.62(0.6H,t),3.66(1.4H,t),4.18-4.29(1H,m),6.59(1H,d),7.99(1H,br s),12.48(0.4H,br s),12.65(0.6H,br s)；m/z(ES+)[M+H]+=612。
實例10：(2R,4R)-4-((R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.37mL，4.8mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體32，195mg，0.32mmol)之DCM(2mL)溶液中。將反應溶液在室溫下攪拌22h，然後減壓濃縮。將粗胺基酸溶於1M HCl水溶液(2mL)和Et2O(2mL)中。添加苯基硼酸(117mg，0.96mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌5h。將混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀釋，分層。用Et2O洗滌水層，並將水層凍乾。將所得固體溶於MeOH(3mL)中並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18，0至80%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-((R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例10，46mg，44%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.73-0.80(2H,m),0.90(6H,app t),1.13-1.25(1H,m),1.26-1.35(1H,m),1.40(2H,quin),1.68-1.80(1H,m), 1.85-1.96(1H,m),2.00(1H,td),2.29(1H,dd),2.37-2.45(1H,m),3.18(1H,d),3.28(1H,dd),3.59(1H,dd),4.36-4.49(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=330。
實例11：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體33：(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3,3-二甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在室溫下將N,N-二異丙基乙胺(0.165mL，0.95mmol)緩慢添加到經攪拌的HATU(158mg，0.42mmol)和Boc-Tle-OH(92mg，0.40mmol)之DMF(1.5mL)溶液中。將溶液攪拌15min，然後添加(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸1.5-苄基1-三級丁基酯(中間體30，190mg，0.38mmol)之DMF(2mL)溶液。將反應攪拌3h，用EtOAc(30mL)稀釋，並依次用水(3×25mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(5至65% EtOAc 的己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3,3-二甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基-1-三級丁基酯(中間體33，261mg，96%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.69(2H,q),0.87(9H,s),1.17(12H,s),1.26(5H,s),1.29-1.32(1H,m),1.34(5H,s),1.38(9H,s),1.72-1.85(1H,m),1.90-2.08(2H,m),2.06-2.18(1H,m),2.22-2.35(2H,m),3.11-3.22(1H,m),3.68-3.81(2H,m),4.23-4.37(1H,m),5.06-5.19(2H,m),6.40(1H,t),7.31-7.40(5H,m),8.11(1H,d)；m/z(ES+)[M+Na]+=738。
中間體34：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3,3-二甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，25mg，0.23mmol)添加到(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3,3-二甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體33，260mg，0.36mmol)之EtOAc(4mL)溶液中。在室溫下將該懸浮液在氫氣氣氛下(氣球，燒瓶抽空並用氫氣x3回充)攪拌15h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾並將濾液濃縮至乾。藉由矽膠層析法(2至10% MeOH的DCM溶液)純化粗物質，得到呈白色固體並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3,3-二甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體34，207mg，91%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.63-0.72(2H,m),0.86(9H,s),1.09-1.20(14H,m),1.21-1.30(2H,m),1.33 (5H,s),1.35-1.38(13H,m),1.61-1.73(1H,m),1.89-2.11(2H,m),2.14-2.27(1H,m),3.06-3.14(1H,m),3.59-3.72(1H,m),3.72-3.80(1H,m),4.20-4.30(1H,m),6.35(1H,d),8.08(1H,br s),12.47(0.4H,br s),12.63(0.6H,br s)；m/z(ES+)[M+H]+=626。
實例11：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.38mL，4.9mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3,3-二甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體34，206mg，0.33mmol)之DCM(2mL)溶液中。將反應在室溫下攪拌15h，然後減壓濃縮。將粗胺基酸溶於1M HCl水溶液(4mL)和Et2O(4mL)中。添加苯基硼酸(120mg，0.99mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌3h。將混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀釋，分層。用Et2O洗滌水層，並將水層凍乾。將所得固體溶於MeOH(3mL)中並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18，2至50%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例11，40mg，35%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.72(2H,td),0.89(9H,s),1.10-1.21(1H,m),1.22-1.30(1H,m),1.35(2H,quin),1.64-1.75(1H,m),1.90-2.02(1H,m),2.22-2.34(2H,m),3.04(1H,s),3.22(1H,dd),3.56(1H,dd),4.41(1H,quin)；m/z(ES+)[M+H]+=344。
實例12：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-((S)-吡咯啶-2-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸
中間體35：(2R,4R)-4-((S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在室溫下將N,N-二異丙基乙胺(0.182mL，1.04mmol)緩慢添加到經攪拌的HATU(175mg，0.46mmol)和Boc-Pro-OH(94mg，0.44mmol)之DMF(1.5mL)溶液中。將溶液攪拌20min，然後添加(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸1.5-苄基1-三級丁基酯(中間體30，210mg，0.42mmol)之DMF(2mL)溶液。將反應攪拌2h，用EtOAc(30mL)稀釋，並依次用水(3×25mL)、飽和NaHCO3水溶液和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(5至100% EtOAc的己烷溶液)純化粗物質，得到呈無色膜並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-((S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體35，249mg， 85%產率)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 0.68-0.79(2H,m),1.20(12H,s),1.31(5H,s),1.36-1.48(16H,m),1.74-1.87(3H,m),1.89-2.10(3H,m),2.13-2.46(2H,m),3.27-3.40(1H,m),3.44(2H,br s),3.50-3.64(2H,m),3.78-4.05(1H,m),4.49(1H,br s),5.10-5.27(2H,m),7.10(1H,br s),7.30-7.42(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=700。
中間體36：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-1-(三級丁氧羰基胺基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，25mg，0.23mmol)添加到(2R,4R)-4-((S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體35，249mg，0.36mmol)之EtOAc(4mL)溶液中。在室溫下將該懸浮液在氫氣氣氛下(氣球，燒瓶抽空並用氫氣x3回充)攪拌5h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾並將濾液減壓濃縮，得到呈無色膜並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體36，207mg，87%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 0.66-0.83(2H,m),1.21(12H,s),1.34-1.51(21H,m),1.63-1.97(4H,m),2.06(1H,m),2.11-2.29(2H,m),2.33-2.67(1H,m),3.24-3.52(3H,m),3.53-3.67(1H,m),4.15-4.34(1H,m),4.47-4.74(1H,m),6.76-7.23(1H,m),7.17-7.69(1H,m),9.74(1H,br s)；m/z(ES+)[M+H]+=610。
實例12：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-((S)-吡咯啶-2-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.518mL，6.73mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體36，205mg，0.34mmol)之DCM(2mL)溶液中。將反應在室溫下攪拌2h，然後減壓濃縮。將粗胺基酸溶於1M HCl水溶液(4mL)和Et2O(4mL)中。添加苯基硼酸(123mg，1.01mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌2h。將混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀釋，分層。用Et2O洗滌水層，並將水層凍乾。將所得固體溶於MeOH(3mL)中並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18，0至50%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-((S)-吡咯啶-2-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸(實例12，89mg，81%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.70-0.79(2H,m),1.11-1.23(1H,m),1.24-1.33(1H,m),1.34-1.42(2H,m),1.60-1.71(1H,m),1.81-1.91(3H,m),1.91-1.99(1H,m),2.18(1H,dd),2.22-2.29(1H,m),2.40(1H,dd),3.08-3.16(1H,m),3.16-3.22(1H,m),3.25(1H,dd),3.48(1H,dd),3.99(1H,dd),4.29-4.38(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=328。
實例13：(2R,4R)-4-(2-胺基乙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體37：(2R,4R)-4-(2-三級丁氧羰基胺基)乙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在室溫下將N,N-二異丙基乙胺(0.182mL，1.04mmol)緩慢添加到經攪拌的HATU(175mg，0.46mmol)和Boc-Gly-OH(77mg，0.44mmol)之DMF(1.5mL)溶液中。將溶液攪拌20min，然後添加(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸1.5-苄基1-三級丁基酯(中間體30，210mg，0.42mmol)之DMF(2mL)溶液。將反應溶液攪拌2h，用EtOAc(30mL)稀釋，並依次用水(3×25mL)、飽和NaHCO3水溶液和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(10至100% EtOAc的己烷溶液)純化粗物質，得到呈無色膜並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-(2-(三級丁氧羰基胺基)乙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體37，235mg，85%產率)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 0.70-0.78(2H,m),1.12-1.18(1H,m),1.20(12H,s),1.25-1.30(1H,m),1.33(5H,s),1.43(15H,s),1.74-1.86(1H,m),1.95(0.5H,br d),2.03(0.5H,br d),2.15-2.26(1H,m),2.26- 2.37(1H,m),2.40(1H,dd),3.43-3.57(3H,m),3.57-3.64(1H,m),4.50(1H,br s),5.03(0.5H,br s),5.10(0.5H,br s),5.13-5.25(1H,m),7.01(1H,dd),7.32-7.37(1H,m),7.36-7.41(4H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=660。
中間體38：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-(2-(三級丁氧羰基胺基)乙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，25mg，0.23mmol)添加到(2R,4R)-4-(2-(三級丁氧羰基胺基)乙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體37，233mg，0.35mmol)之EtOAc(4mL)溶液中。在室溫下將該懸浮液在氫氣氣氛下(氣球，燒瓶抽空並用氫氣x3回充)攪拌6h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾並將濾液濃縮至乾，得到呈無色膜並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-(2-(三級丁氧羰基胺基)乙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體38，176mg，87%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 0.65-0.80(2H,m),1.11-1.18(1H,m),1.18-1.23(12H,m),1.25-1.32(1H,m),1.36-1.45(13H,m),1.47(7H,s),1.70-1.83(0.4H,m),1.84-1.95(0.6H,m),2.06-2.27(2H,m),2.33-2.47(0.4H,m),2.63(0.6H,br d),3.44-3.62(2H,m),3.63-3.82(2H,m),4.28(0.6H,br s),4.36-4.60(0.4H,m),5.26(0.6H,br s),5.58-5.90(0.3H,m),6.83(0.6H,br s),6.97-7.44(0.4H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=570。
實例13：(2R,4R)-4-(2-胺基乙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(0.476mL，6.18mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-(2-(三級丁氧羰基胺基)乙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體38，176mg，0.31mmol)之DCM(2mL)溶液中。將反應溶液在室溫下攪拌2h，然後減壓濃縮。將粗胺基酸溶於1M HCl水溶液(4mL)和Et2O(4mL)中。添加苯基硼酸(113mg，0.93mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌2h。將混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀釋，分層。用Et2O洗滌水層，並將水層凍乾。將所得固體溶於MeOH(3mL)中並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18，0至40%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-(2-胺基乙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例13，62mg，70%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.76(2H,td),1.15-1.25(1H,m),1.26-1.34(1H,m),1.36-1.46(2H,m),1.69-1.79(1H,m),2.00(1H,ddd),2.27(1H,dd),2.44(1H,dd),3.33(1H,dd),3.42(2H,s),3.59(1H,dd),4.36-4.45(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=288。
實例14：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體39：(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將HATU(804mg，2.11mmol)添加到Boc-Abu-OH(430mg，2.11mmol)之DMF(4mL)溶液中，並將反應在室溫下攪拌10min。將(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體30，885mg，1.76mmol)作為DMF(3mL)溶液添加到反應混合物中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.75mL，4.3mmol)並將反應在室溫下攪拌過夜。然後將反應用水(15mL)和Et2O(10mL)稀釋。分層，並用Et2O(2×10mL)萃取水層。將合併的有機物用5%氯化鋰水溶液(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體39，766mg，63%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.70-0.84(5H,m),1.09-1.19(1H,m),1.21(12H,s),1.36-1.46(18H,m),1.46-1.97(7H,m),2.12-2.45(2H,m),3.45-3.60(1H,m),3.68(1H,br d),3.78-3.94(1H,m),4.42-4.64(1H,m),4.73-5.03(1H,m),5.07-5.33(2H,m),7.09(1H,br d),7.28-7.40(5H,m).m/z(ES+)[M+H]+=688。
中間體40：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁 基酯(中間體39，766mg，1.11mmol)溶於EtOAc(11mL)中，並用Pd/C(10重量%，119mg，0.11mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾並用EtOAc和甲醇沖洗。將濾液濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈白色泡沫的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體40，470mg，70%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.67-0.82(2H,m),0.89(3H,br t),1.11-1.28(14H,m),1.37-1.51(20H,m),1.53-1.65(1H,m),1.65-1.94(2H,m),2.02-2.12(1H,m),2.13-2.31(1H,m),2.70(1H,br d),3.40-3.62(2H,m),3.88-4.04(1H,m),4.26(1H,br s),5.01(1H,br s),6.73(1H,br d)；m/z(ES+)[M+H]+=598。
實例14：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將苯基硼酸(192mg，1.57mmol)添加到(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體40，470mg,0.79mmol)在2M HCl水溶液(5mL)中的溶液中並將反應在室溫下攪拌16h。將反應用水(10mL)和Et2O(10mL)稀釋，分層。用Et2O(3×5mL)洗滌水層，然後凍乾成泡沫。真空濃縮有機層。將所得殘餘物在4M HCl的二噁
溶液(4mL，16mmol)中稀釋，並將所得溶液在室溫下攪拌20h。將反應用水(10mL)和Et2O(10mL)稀釋，分層。用Et2O(3×5mL)洗滌水層，然後凍乾成泡沫。將來自這兩個操作的泡沫合併，並藉由離子交換層析法(Silicycle SiliaSep SPE-R51230B-20X 5g柱)純化所得粗胺基酸。使用5%的氨的MeOH溶液從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法 (RediSep Rf Gold® C18Aq，0至25%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-((S)-2-胺基丁醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例14，96mg，39%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.55-0.82(2H,m),0.88(3H,t),1.12-1.48(4H,m),1.56-1.81(3H,m),1.86-2.10(1H,m),2.12-2.53(2H,m),3.15-3.37(1H,m),3.41-3.53(1H,m),3.62(1H,dd),4.35-4.52(1H,m)；m/z(ES+)[M-H2O+H]+=298。
實例15：(2R,4R)-4-((2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體41：(2R,4R)-4-(((2S,3S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將HATU(804mg，2.11mmol)添加到Boc-Ile-OH(489mg，2.11mmol)之DMF(4mL)溶液中，並將反應在室溫下攪拌10min。將(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體30，885mg，1.76mmol)作為DMF(3mL)溶液添加到反應混合物中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.75 mL，4.3mmol)並將反應在室溫下攪拌過夜。然後將反應用水(15mL)和Et2O(10mL)稀釋。分層，並用Et2O(2×10mL)萃取水層。將合併的有機層用5%氯化鋰水溶液(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-((2S,3S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體41，707mg，56%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.79(2H,br t),0.83-1.05(8H,m),1.12-1.21(1H,m),1.24(12H,s),1.32-1.61(20H,m),1.62-2.02(4H,m),2.18-2.55(2H,m),3.49-3.65(1H,m),3.65-3.78(1H,m),3.90(1H,br s),4.53-4.72(1H,m),4.95(1H,br s),5.07-5.43(2H,m),7.16(1H,br d),7.30-7.44(5H,m).m/z(ES+)[M+H]+=716。
中間體42：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((2S,3S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將(2R,4R)-4-((2S,3S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體41，707mg，0.99mmol)溶於EtOAc(10mL)中，並用Pd/C(10重量%，105mg，0.10mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾並用EtOAc和甲醇沖洗。將濾液濃縮至乾，獲得(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((2S,3S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體42，603mg，98%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.68-0.80 (2H,m),0.83-0.93(6H,m),1.05-1.14(1H,m),1.21(12H,s),1.28-1.36(1H,m),1.37-1.55(22H,m),1.71-1.96(2H,m),2.18-2.31(1H,m),2.72(1H,br d),3.42-3.51(2H,m),3.52-3.63(1H,m),3.86-4.04(1H,m),4.16-4.34(1H,m),4.98(1H,br d),6.69(1H,br s)；m/z(ES+)[M+H]+=626。
實例15：(2R,4R)-4-((2S,3S)-2-胺基-3-甲基醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(1.10mL，14.3mmol)添加到(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((2S,3S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體42，603mg，0.96mmol)之DCM(6mL)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌16h，然後在真空下濃縮。將粗胺基酸溶於Et2O(10mL)中並在真空下再濃縮。這種再溶解和再濃縮過程再重複兩次。然後將粗胺基酸溶於Et2O(6mL)和1M HCl水溶液(6mL)中。添加苯基硼酸(235mg，1.93mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌3h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(Silicycle SiliaSep SPE-R51230B-20X 5g柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18Aq，0至25%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-((2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例15，136mg，41%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.55-0.81(2H,m),0.89(6H,dd),1.07-1.52(6H,m),1.63-1.83(2H,m),1.86-2.09(1H,m),2.13-2.51(2H,m),3.11-3.40(2H,m),3.45-3.67(1H,m),4.39-4.54(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=344。
實例16：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體43：(2R,4R)-4-((S)-2-三級丁氧羰基胺基)-4-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將HATU(247mg，0.65mmol)添加到Boc-Leu-OH(125mg，0.54mmol)之DCM(2mL)溶液中，並將反應在室溫下攪拌10min。將(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體30，272mg，0.54mmol)作為DCM(2mL)溶液添加到反應混合物中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)並將反應在室溫下攪拌1h。然後將反應用DCM(20mL)稀釋並依次用水(25mL)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈無色泡沫並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-4-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基-1-三級丁基酯(中間體43，210mg，54%產率)。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.77(2H,t),0.91(6H,d),1.06-1.19(1H,m),1.19-1.24(12H,m),1.31-1.51(20H,m),1.50-1.63(2H,m),1.73-2.02(2H,m),2.17-2.55(2H,m),3.35-3.75(2H,m),3.84-4.06(1H,m),4.35-4.75(2H,m),5.00-5.46(2H,m),7.08-7.22(1H,m),7.28-7.42(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=716。
中間體44：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-4-甲基戊.醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)4-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體43，201mg，0.28mmol)溶於EtOAc(4mL)中，並用Pd/C(10重量%，100mg，0.094mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌2h。將反應混合物通過矽藻土過濾並用EtOAc和甲醇沖洗。將濾液濃縮至乾，得到呈白色固體並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-4-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體44，170mg，97%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.78(2H,t),0.93(6H,d),1.15-1.25(12H,m),1.25-1.31(2H,m),1.39-1.51(19H,m),1.55-1.72(2H,m),1.73-1.89(1H,m),2.01-2.11(1H,m),2.18-2.36(1H,m),2.47-2.83(1H,m),3.37-3.74(2H,m),3.96-4.10(1H,m),4.17-4.32(1H,m),4.82-5.31(1H,m),6.62-7.12(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=626。
實例16：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)添加到(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-4-甲基戊醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體44，170mg，0.27mmol)之DCM(2mL)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌2h，然後在真空下濃縮。然後將粗胺基酸溶於Et2O(5mL)和水(4mL)中。添加苯基硼酸(66mg，0.54mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌2h。將混合物用水(5mL)和Et2O(20mL)稀釋，分層。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 2g柱)純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例16，88mg，94%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.46-0.68(2H,m),0.73-0.82(6H,m),1.03-1.13(1H,m),1.13-1.23(1H,m),1.23-1.42(4H,m),1.42-1.52(1H,m),1.54-1.66(1H,m),1.76-1.93(1H,m),2.07-2.19(1H,m),2.29(1H,dd),3.13(1H,q),3.34(1H,t),3.48(1H,q),4.23-4.40(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=344。
實例17：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-羥基丙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體45：(2R,4R)-4-((S)-2-三級丁氧羰基胺基)-3-羥基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在室溫下將N,N-二異丙基乙胺(0.108mL，0.62mmol)添加到經攪拌的COMU(292mg，0.68mmol)、(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體30，311mg，0.62mmol)和Boc-Ser-OH(133mg，0.65mmol)之DMF(5mL)溶液中。將反應攪拌3h，用水(80mL)和EtOAc(15mL)稀釋。分離各相，將水相進一步用飽和NaHCO3水溶液稀釋，然後用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl水溶液(2×10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈無色乾燥膜並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-羥基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體45，358mg，84%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.76(2H,t),1.16(1H,m),1.21(12H,s),1.31(6H,s),1.35-1.42(5H,m),1.43(11H,s),1.73-1.87(1H,m),1.87-2.02(2H,m),2.14-2.24(1H,m),2.29-2.41(1H,m),3.43-3.52(0.4H,m),3.52-3.61(2H,m),3.66(0.6H,d),3.79-3.92(1H,m),3.92-4.04(1H,m),4.51(1H,br s),5.06-5.26(2H,m),5.36(1H,br s),7.30-7.40(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=690。
中間體46：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-羥基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-羥基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體45，358mg，0.52mmol)溶於EtOAc(4mL)中，並用Pd/C(10重量%，50mg，0.047mmol)處理。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌3.5h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾，濃縮至乾，得到呈白色固體並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-羥基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體46，303mg，97%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 0.67-0.91(2H,m),1.25(14H,s),1.41-1.47(3H,m),1.48(9H,s),1.53(10H,s),1.82-1.90(2H,m),2.06-2.14(1H,m),2.24-2.33(1H,m),2.76-2.91(1H,m),3.48-3.54(1H,m),3.59(1H,dd),3.70(1H,dd),3.93(1H,d),4.03-4.17(1H,m),4.29(1H,d),6.79-6.98(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=600。
實例17：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-羥基丙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下將三氟乙酸(0.771mL，10.01mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-羥基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體46，300mg，0.50mmol)之DCM(4mL)溶液中。1.5h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(4mL，4.00mmol)和Et2O(4mL)中。添加苯基硼酸(183mg，1.50mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌3h。將混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀釋，分層。 用Et2O洗滌水層，分層並將水層凍乾。將所得固體溶於MeOH(3mL)中並進行離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18，0至30%乙腈水溶液)進一步純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-羥基丙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例17，94mg，59%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.77(2H,td),1.16-1.26(1H,m),1.26-1.35(1H,m),1.35-1.45(2H,m),1.76(1H,ddd),2.02(1H,ddd),2.29(1H,dd),2.46(1H,dd),3.35(1H,dd),3.48(1H,t),3.62(1H,dd),3.66-3.77(2H,m),4.40-4.50(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=318。
實例18：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體47：(2R,4R)-4-((S)-2-三級丁氧羰基胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在室溫下將N,N-二異丙基乙胺(0.082mL，0.47mmol)添加到經攪拌的COMU(220mg，0.51mmol)、(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體30，235mg，0.47mmol)和N-Boc-O-甲基-L-絲胺酸(108mg，0.49mmol)之DMF(3mL)溶液中。將反應攪拌2h，然後用水(60mL)和DCM(15mL)稀釋。分離各相，將水相用DCM(2×20mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaHCO3水溶液(30mL)、飽和NaCl水溶液(2×10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈無色乾燥膜並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體47，145mg，44%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.78(2H,t),1.18(1H,br dd),1.22-1.26(13H,m),1.33(6H,s),1.44(5H,br s),1.46(9H,s),1.57-1.74(1H,m),1.74-1.85(1H,m),1.94(0.4H,d),2.01(0.6H,d),2.18-2.27(0.6H,m),2.32-2.47(1.4H,m),3.32(3H,s),3.39-3.46(1H,m),3.49-3.55(0.4H,m),3.60(1H,dd),3.65-3.76(1.6H,m),4.15(1H,br d),4.51-4.64(1H,m),5.06-5.22(2H,m),5.23-5.34(1H,m),7.32-7.39(5H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=704。
中間體48：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸
將(2R,4R)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體47，145mg，0.21mmol)溶於EtOAc(2mL)中，並用Pd/C(10重量%，22mg，0.021mmol)處理。為燒瓶裝配 H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌4h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾，濃縮至乾，得到呈白色固體並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體48，126mg，100%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 0.65-0.80(2H,m),1.14-1.29(14H,m),1.35-1.43(5H,m),1.44(7H,s),1.46-1.60(8H,m),1.77-1.95(1H,m),2.03-2.14(1H,m),2.14-2.26(1H,m),2.68(1H,br d),3.33(3H,s),3.38-3.47(1H,m),3.47-3.60(2H,m),3.65-3.76(1H,m),4.02-4.15(1H,m),4.24(1H,br s),5.38(1H,br s),7.06(1H,br s)；m/z(ES+)[M+H]+=614。
實例18：(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
在環境溫度下將三氟乙酸(0.25mL，3.26mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-((S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲氧基丙醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-2-甲酸(中間體48，100mg，0.16mmol)之DCM(2mL)溶液中。1h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(2mL，2.00mmol)和Et2O(2mL)中。添加苯基硼酸(60mg，0.49mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌3h。將混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀釋，分層。用Et2O洗滌水層，分層並將水層凍乾。將所得固體溶於MeOH(3mL)中並進行離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物。獲得的物質藉由反相層析法(RediSep Rf Gold® C18，0至20%乙腈水溶液)進一步純化。將產物級分凍乾，並 將所得物質再次進行反相快速層析法(RediSep Rf Gold® C18，0至2%乙腈水溶液)。將產物級分凍乾，並將所得物質再次藉由反相快速層析法(RediSep Rf Gold® C18，0至5%乙腈水溶液)純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙醯胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例18，18mg，35%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.77(2H,td),1.14-1.27(1H,m),1.27-1.35(1H,m),1.35-1.45(2H,m),1.72-1.81(1H,m),2.02(1H,ddd),2.30(1H,dd),2.41(1H,dd),3.31-3.38(4H,m),3.55-3.60(3H,m),3.63(1H,dd),4.42-4.51(1H,m)；m/z(ES+)[M+H]+=332。
實例19：(S)-2-胺基-N-((3R,5R)-8-羥基-6-側氧基-7-氧雜-1-氮雜-8-硼雜螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁醯胺-化合物B
經由相互轉化過程，藉由實例9(化合物A)之分子內環化獲得化合物B(實例19)。此外，在各種條件下觀察化合物A(實例9)與化合物B之間的相互轉化。例如，化合物B在水存在下轉化為化合物A，並且這種轉化與溶劑中水的濃度成正比。這在圖1中得以證明，其中顯示了在100% d6-DMSO(標記為A)、75% D2O的d6-DMSO溶液(標記為B)、50% D2O的d6-DMSO溶液(標記為C)、25% D2O的d6-DMSO溶液(標記為E)和100% D2O(標記為F)中製備的化合物B的NMR光譜。在d6-DMSO中，化合物B佔優勢，而化合物A隨D2O濃度的增加成比例增加。在100% D2O中化 合物A相對於化合物B的比例達到約90%。此外，化合物B在酸性條件下轉化為化合物A。在圖2中，化合物B在0.1M DCl(在D2O中)中的NMR光譜證明酸化引起幾乎完全轉化為化合物A。另外，確定了結晶化合物B和無定形化合物B具有相同的結構形式。在圖3中，NMR光譜(在d6-DMSO中獲得)表明結晶化合物B和無定形化合物B都具有相同的環狀結構。
實例20：(2R,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基-丁醯基]胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體52：(2R,4R)-4-((S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(三級丁基)酯
在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)添加到(S)-N-α-三級丁氧羰基-3,3-二甲基-絲胺酸(106mg，0.454mmol)和HATU(0.173g，0.454mmol)之DMF(2.6mL)溶液中，並將反應攪拌15min。添加(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體30，190mg，0.38mmol)之DMF(1mL)溶液，並將反應攪拌2h，同時緩慢升溫至室溫。將反應混合物用EtOAc(40mL)稀釋，並用飽和NH4Cl水溶液(2×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc的己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色泡沫並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-((S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(三級丁基)酯(中間體52，223mg，82%產率)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 0.70-0.83(m,2 H)1.14-1.27(m,19 H)1.31(s,6 H)1.36-1.42(m,5 H)1.44(s,10 H)1.81-1.93(m,1 H)2.02-2.14(m,1 H)2.14-2.30(m,1 H)2.36-2.49(m,1 H)3.39-3.48(m,1 H)3.73-3.83(m,1 H)3.87-3.97(m,1 H)4.43-4.53(m,1 H)5.09-5.25(m,2 H)7.28-7.45(m,5 H)；m/z(ES+)[M+H]+=718。
實例20：(2R,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基-丁醯基]胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，100mg，0.09mmol)添加到(2R,4R)-4-((S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(三級丁基)酯(中間體52，220mg，0.31mmol)之EtOAc(3mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌3h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾並濃縮至乾。將白色固體溶於DCM(1mL)和三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)中，並將反應在室溫下攪拌2h。濃縮溶液，並將所得殘餘物溶於Et2O(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)中。添加苯基硼酸(100mg，0.82mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌2h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-羥基-3-甲 基-丁醯基]胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例20，92mg，87%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.70(2H,t),1.20(4H,s),1.28(4H,s),1.31-1.40(2H,m),1.77-1.88(1H,m),2.04-2.14(1H,m),2.40-2.47(1H,m),2.48-2.54(1H,m),3.40(1H,dd),3.74(1H,s),3.75-3.80(1H,m),4.47-4.55(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=346。
實例21：(2R,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-2,3-二甲基-丁醯基]胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體53：(2R,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-2,3-二甲基-丁醯基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.82mmol)添加到(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2,3-二甲基丁酸(0.113g，0.489mmol)和HATU(0.186g，0.489mmol)之DMF(3mL)溶液中，並將反應攪拌15min。添加(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸3-苄基1-三級丁基酯(中間體30，205mg，0.408mmol)之DMF(1mL)溶液，並將反應攪拌2h，同時緩慢升溫至室溫。將反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋，並用飽和NH4Cl水溶液(2×25mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×25mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc的己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色泡沫並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-2,3-二甲基-丁醯基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體53，211mg，72%產率)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 0.72-0.79(2H,m),0.80-0.93(6H,m),1.17-1.25(13H,m),1.31(9H,d),1.36-1.47(16H,m),1.82-1.92(2H,m),1.97-2.09(1H,m),2.15-2.30(1H,m),2.34-2.51(1H,m),3.61-3.75(1H,m),4.42-4.56(1H,m),5.08-5.31(2H,m),7.29-7.46(5H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=716。
實例21：(2R,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-2,3-二甲基-丁醯基]胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，90mg，0.08mmol)添加到(2R,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-2,3-二甲基-丁醯基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體53，210mg，0.29mm0l)之EtOAc(4mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌3h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾並濃縮至乾。將白色固體溶於DCM(1mL)和三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)中，並將反應在室溫下攪拌2h。濃縮溶液，並將所得殘餘物溶於Et2O(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)中。添加苯基硼酸(100mg，0.82mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌2h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-2,3-二甲基- 丁醯基]胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例21，90mg，89%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.74-0.78(2H,m),0.79(3H,d),0.89(3H,d),1.17-1.27(4H,m),1.28-1.35(1H,m),1.36-1.47(2H,m),1.70-1.81(1H,m),1.93-2.07(2H,m),2.27(1H,dd),2.43(1H,dd),3.27-3.39(1H,m),3.60(1H,dd),4.39-4.48(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=344。
實例22：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-[[(2S)-2,3-二胺基丙醯基]胺基]吡咯啶-2-甲酸
中間體54：(2R,4R)-4-[[(2S)-2,3-雙(三級丁氧羰基胺基)丙醯基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.82mmol)添加到Boc-Dap(Boc)-OH‧DCHA(0.238g，0.489mmol)和HATU(0.186g，0.489mmol)之DMF(3mL)溶液中，並將反應攪拌15min。添加(2R,4R)-4-胺基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸16-苄基1-三級丁基酯(中間體30，205mg，0.408mmol)之DMF(1mL)溶液，並將反應攪拌2h，同時緩慢升溫至室溫。將反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋，並用飽和NH4Cl水溶液(2×25mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×25mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至 乾。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc的己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色泡沫並且呈旋轉異構物混合物的(2R,4R)-4-[[(2S)-2,3-雙(三級丁氧羰基胺基)丙醯基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體54，214mg，66%產率)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 0.76(2H,q),1.19-1.26(14H,m),1.27-1.34(6H,m),1.37-1.52(24H,m),1.76-1.93(1H,m),2.06-2.31(2H,m),2.50(1H,s),3.19-3.27(2H,m),3.66-3.84(1H,m),4.00-4.13(1H,m),4.35-4.50(1H,m),5.04-5.25(2H,m),7.26-7.50(5H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=789。
實例22：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-[[(2S)-2,3-二胺基丙醯基]胺基]吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，57mg，0.053mmol)添加到(2R,4R)-4-[[(2S)-2,3-雙(三級丁氧羰基胺基)丙醯基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體54，210mg，0.27mmol)之EtOAc(4mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌3h。將反應混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾並濃縮至乾。將白色固體溶於DCM(1mL)和三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)中，並將反應在室溫下攪拌2h。濃縮溶液，並將所得殘餘物溶於Et2O(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)中。添加苯基硼酸(100mg，0.82mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌3h。將反應混合物用水稀釋並用Et2O洗滌。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-[[(2S)-2,3-二胺基丙醯基]胺基]吡咯啶-2-甲酸(實例22，74mg，88%產率)。1H NMR(500MHz,D2O) δ 0.71(2H,t),1.11-1.24(1H,m),1.26-1.41(3H,m),1.75-1.89(1H,m),2.00-2.13(1H,m),2.31-2.48(1H,m),2.51-2.67(1H,m),3.39-3.53(3H,m),3.68-3.80(1H,m),4.27(1H,t),4.41-4.52(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=317。
實例23：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸
中間體55：(2S,4R)-4-(三級丁氧羰基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯
將二碳酸二三級丁酯(4.41g，20.2mmol)添加到(2S,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)-2-甲基酯草酸鹽(4.50g，13.5mmol)和三乙胺(5.63mL，40.4mmol)之DCM(57mL)溶液中並在室溫和N2氣氛下將反應攪拌過夜。將粗反應混合物用DCM(200mL)稀釋，並依次用 0.5M HCl(水溶液)、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH)純化粗物質，得到呈白色固體的(2S,4R)-4-(三級丁氧羰基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(中間體55，3.66g，79%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.29-1.42(18H,m),1.96-2.17(2H,m),3.12-3.17(1H,m),3.45-3.56(1H,m),3.62-3.69(3H,m),3.96-4.06(1H,m),4.24-4.34(1H,m),7.17-7.26(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=345。
中間體56：(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯
將氫化鈉(60%於礦物油中的分散體)(0.491g，12.3mmol)逐份添加到(2S,4R)-4-(三級丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(中間體55，3.66g，10.7mmol)之DMF(35mL)溶液中。添加後，將反應攪拌10min，然後添加甲基碘(0.715ml，11.4mmol)並將反應再攪拌3h。將反應混合物冷卻至0℃並用水淬滅。將混合物用EtOAc(200mL)稀釋，分層。將有機層依次用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈無色油狀物的(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(中間體56，3.13g，82%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.28-1.41(18H,m),1.87-2.02(1H,m),2.29-2.44(1H,m),2.69(3H,s),3.13-3.25(1H,m),3.44-3.57(1H,m),3.60-3.68(3H,m),4.23-4.32(1H,m),4.62(1H,br s)；m/z：(ES+)[M+H]+=359。
中間體57：(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在0℃下將氫氧化鈉(2.10g，52.4mmol)之水(11mL)溶液添加到(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(中間體56，3.13g，8.73mmol)之THF(22mL)和MeOH(11mL)溶液中。將反應混合物攪拌3h，同時緩慢升溫至室溫。減壓去除揮發物，並且用5M HCl(水溶液)將水層酸化至pH~3並用DCM萃取。將合併的有機物經Na.2SO4乾燥，過濾並濃縮成乾燥狀態，得到呈白色固體的粗羧酸，其不經進一步純化即使用。
將苄基溴(1.24mL，10.5mmol)添加到粗羧酸、碘化鈉(1.737g，11.59mmol)和K2CO3(3.01g，21.8mmol)之DMF(28mL)溶液中，並在室溫下將反應攪拌17h。過濾反應混合物，並用EtOAc沖洗固體。濃縮濾液，並藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，得到呈無色油狀物的(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體57，3.05g，81%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.20-1.42(18H,m),1.91-2.07(1H,m),2.33-2.46(1H,m),2.69(3H,s),3.12-3.26(1H,m),3.44-3.57(1H,m),4.20-4.38(1H,m),4.66(1H,br s),5.07-5.20(2H,m),7.25-7.41(5H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=435。
中間體58：(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體57，3.05g，7.02mmol)和巴豆基溴(1.08mL，10.5mmol)溶於THF(25mL)中，並在N2氣氛下將溶液冷卻至-78℃。將KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，21.0mL，10.5mmol)滴加到反應混合物中，並將反應攪拌17h，同時緩慢升溫至室溫。將粗反應混合物用水淬滅，並減 壓去除揮發物。將粗混合物在DCM中稀釋，分層。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠純化法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈黃色油狀物並且呈非鏡像物、E/Z烯烴異構物和旋轉異構物混合物的(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體58，1.26g，37%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.23-1.44(18H,m),1.51-1.70(3H,m),2.00-2.26(2H,m),2.38-2.47(1H,m),2.57-2.68(3H,m),2.71-3.00(1H,m),3.00-3.25(1H,m),3.40-3.74(1H,m),4.54-4.80(1H,m),5.01-5.27(2H,m),5.28-5.47(1H,m),5.49-5.72(1H,m),7.25-7.42(5H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=489。
中間體59：(4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物(269mg，0.400mmol)和雙(二苯基膦)甲烷(308mg，0.801mmol)添加到經烘箱乾燥的圓底燒瓶中。密封燒瓶並用N2吹掃。將固體溶於DCM(11mL)中，並將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.28mL，8.82mmol)緩慢添加到該溶液中。將反應在室溫下攪拌10min。將(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體58，1.96g，4.01mmol)作為DCM(7.5mL)溶液添加到反應中，並在室溫下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃並小心地用MeOH和水淬滅。分層，並且將水層用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由快速矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀物並且呈非鏡像物和旋轉異構物混合物的(4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁 基酯(中間體59，2.5g，100%產率)。使經純化的物質接受手性SFC[(S,S)Whelk-O1柱，30mm×250mm，5μm，溫度=20℃，流動相=0-30% MeOH：CO2，220nm下UV檢測，上樣量=31mg每次進樣，濃度=125mg/mL的MeOH溶液，流量=75mL/min，出口壓力=100巴]，得到兩種非鏡像物。基於實例23和實例24的酶效力回顧性地指定每種非鏡像物的立體化學與其他示例化合物一致。
中間體60(異構物2，637mg)：(2R,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基-1-三級丁基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.58-0.76(2H,m),1.15(12H,d),1.21-1.47(22H,m),1.69-1.82(1H,m),1.94-2.23(3H,m),2.56-2.62(3H,m),3.19-3.28(1H,m),3.45-3.57(1H,m),4.58-4.79(1H,m),5.01-5.26(2H,m),7.26-7.41(5H,m)。
中間體61(異構物1，860mg)：(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.62-0.71(2H,m),1.15(12H,s),1.20-1.42(22H,m),1.67-1.84(1H,m),1.92-2.32(3H,m),2.69(3H,s),3.04-3.15(1H,m),3.57-3.71(1H,m),4.52-4.73(1H,m),4.98-5.25(2H,m),7.24-7.40(5H,m)。
中間體62：(2R,4R)-1-三級丁氧羰基4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，165mg，0.155mmol)添加到(2R,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體60，637mg，1.03mmol) 之EtOAc(7mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用MeOH稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾並藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，得到呈白色固體的(2R,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體62，350mg，64%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.63-0.73(2H,m),1.14-1.19(12H,m),1.22-1.42(21H,m),1.63-1.77(1H,m),1.99-2.18(3H,m),2.63-2.67(3H,m),3.21-3.27(2H,m),3.41-3.55(1H,m),4.57-4.80(1H,m),12.32-12.75(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=527。
實例23：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下將三氟乙酸(0.51mL，6.7mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體62，350mg，0.66mmol)之DCM(4mL)溶液中。1h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(5mL)和Et2O(5mL)中。添加苯基硼酸(162mg，1.33mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將混合物用Et2O和水稀釋，分層。用Et2O洗滌水層。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(60mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸(實例23，140mg，86%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.72-0.82(2H,m),1.09-1.43(4H,m),1.62-1.77(1H,m),1.83-1.95(1H,m),2.23(2H,d),2.46(3H,s),3.02-3.11(1H,m),3.37-3.49(1H,m),3.49-3.61(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=245。
實例24：(2S,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸
中間體63：(2S,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，223mg，0.209mmol)添加到(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體61，860mg，1.39mmol)之EtOAc(9.3mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用MeOH稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾並藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，得到呈白色固體的(2S,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體63，520mg，71%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.60-0.75(2H,m),1.16(12H,s),1.28-1.45(22H,m),1.56-1.74(1H,m),1.84-1.95(1H,m),2.01-2.22(2H,m),2.69(3H,s),3.01-3.17(1H,m),3.56-3.70(1H,m),4.52-4.73(1H,m),12.35-12.77(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=527。
實例24：(2S,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下將三氟乙酸(1.23mL，16.0mmol)滴加到經攪拌的(2S,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體63，520mg，0.80 mmol)之DCM(8.5mL)溶液中。1h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(5mL)和Et2O(5mL)中。添加苯基硼酸(196mg，1.60mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將混合物用Et2O和水稀釋，分層。用Et2O洗滌水層。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(60mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2S,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸(實例24，163mg，83%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.70-0.90(2H,m),1.10-1.46(4H,m),1.65-1.77(2H,m),1.96-2.07(1H,m),2.43(3H,s),2.68-2.77(1H,m),2.96-3.10(1H,m),3.37-3.50(1H,m),3.50-3.60(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=245。
實例25：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸
中間體64：(2R,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在室溫下將三苯基膦(7.87g，30.0mmol)和水(0.54mL，30.0mmol)添加到(2R,4R)-4-疊氮基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(三級丁基)酯(5.20g，15.0mmol)之THF(68mL)溶液中。將反應加熱至60℃並攪拌6h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，並依次用水(2×100mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH)純化粗物質，得到呈無色油狀物的(2R,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體64，3.2g，67%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.20-1.49(9H,m),1.53-1.64(1H,m),1.65-1.79(2H,m),2.26-2.40(1H,m),2.85-3.01(1H,m),3.31-3.42(1H,m),3.45-3.56(1H,m),4.13-4.24(1H,m),4.99-5.25(2H,m),7.36(5H,s)；m/z：(ES+)[M+H]+=321。
中間體65：(2R,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將三乙醯氧基硼氫化鈉(6.35g，29.9mmol)逐份添加到(2R,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體64，3.20g，9.99mmol)和甲醛(37重量%的H2O溶液，4.46mL，59.9mmol)之MeOH(79mL)溶液中。添加後，將反應在室溫下攪拌17h。減壓去除揮發物，將所得殘餘物用DCM稀釋。過濾去除固體並將濾液濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc與NH4OH)純化粗物質，得到(2R,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體65，3.00g，86%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.24(9H,s),1.53-1.67(1H,m),2.10(6H,s),2.40-2.48(1H,m),2.53-2.73(1H,m),2.83-3.06(1H,m),3.59-3.69(1H,m),4.15-4.29(1H,m),5.02-5.21(2H,m),7.26-7.42(5H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=350。
中間體66：(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將(2R,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體65，3.00g，8.61mmol)和巴豆基溴(1.33mL，12.9mmol)溶於THF(18mL)中，並在N2氣氛下將溶液冷卻至-78℃。將KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，25.8mL，12.9mmol)滴加到反應混合物中，並將反應攪拌17h，同時緩慢升溫至室溫。將粗反應混合物用水淬滅，並減壓去除揮發物。將粗混合物在DCM中稀釋，分層。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠純化法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈黃色油狀物並且呈非鏡像物、E/Z烯烴異構物和旋轉異構物混合物的(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體66，1.55g，45%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.21-1.44(9H,m),1.51-1.70(3H,m),1.79-1.96(1H,m),2.05(6H,s),2.08-2.24(1H,m),2.31-2.43(1H,m),2.54-2.74(1H,m),2.75-3.08(2H,m),3.56-3.86(1H,m),5.00-5.23(2H,m),5.23-5.42(1H,m),5.43-5.73(1H,m),7.23-7.41(5H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=403。
中間體67：(4R)-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物(240mg，0.36mmol)和雙(二苯基膦)甲烷(275mg，0.715mmol)添加到經烘箱乾燥的圓底燒瓶中。密封燒瓶並用N2吹掃。將固體溶於DCM(10mL)中，並將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.14mL，7.87mmol)緩慢添加到該溶液中。將反應在室溫下攪拌10min。將(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1,2-二 甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體66，1.44g，3.58mmol)作為DCM(6.7mL)溶液添加到反應中，並在室溫下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃並小心地用MeOH和水淬滅。分層，並且將水層用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由快速矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀物並且呈非鏡像物和旋轉異構物混合物的(4R)-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體67，1.5g，79%產率)。使經純化的物質接受手性SFC[(S,S)Whelk-O1柱，30mm×250mm，5μm，溫度=20℃，流動相=0-15% MeOH：CO2，220nm下UV檢測，上樣量=32mg每次進樣，濃度=80mg/mL的MeOH溶液，流量=120mL/min，出口壓力=100巴]，得到兩種非鏡像物。基於實例25和實例26的酶效力回顧性地指定每種非鏡像物的立體化學與其他示例化合物一致。
中間體68(異構物2，190mg)：(2R,4R)-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.64-0.71(2H,m),0.97-1.12(1H,m),1.13-1.17(12H,m),1.24(13H,s),1.57-1.81(1H,m),1.81-1.99(1H,m),2.06(6H,s),2.09-2.21(1H,m),2.55-2.74(1H,m),3.02-3.12(1H,m),3.59-3.70(1H,m),5.00-5.20(2H,m),7.27-7.41(5H,m)。
中間體69(異構物1，491mg)：(2S,4R)-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.52-0.72(2H,m),0.93-1.12(1H,m),1.12-1.20(12H,m),1.20-1.39(13H,m),1.59-1.74(1H,m),1.77-1.93(1H, m),2.06(6H,s),2.08-2.15(1H,m),2.53-2.65(1H,m),2.78-2.96(1H,m),3.67-3.82(1H,m),5.00-5.21(2H,m),7.27-7.42(5H,m)。
中間體70：(2R,4R)-1-三級丁氧羰基-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶2-甲酸
將Pd/C(10重量%，57mg，0.054mmol)添加到(2R,4R)-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體68，189mg，0.356mmol)之EtOAc(2.4mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用MeOH稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾，獲得呈白色固體的(2R,4R)-1-三級丁氧羰基-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體70，150mg，96%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.53-0.70(2H,m),1.11-1.20(12H,m),1.21-1.41(14H,m),1.56-1.71(1H,m),1.92-2.06(2H,m),2.20(7H,s),2.69-2.78(1H,m),3.37-3.51(1H,m),3.67-4.21(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=441。
實例25：(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下將三氟乙酸(0.26mL，3.4mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-1-三級丁氧羰基-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體70，150mg，0.34mmol)之DCM(2mL)溶液中。1h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(5mL)和Et2O(5mL)中。添加苯基硼酸(83mg，0.68mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將混合物用Et2O和水稀釋，分層。用Et2O洗滌水層。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc 柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2R,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸(實例25，73mg，83%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.62-0.73(2H,m),1.14-1.36(4H,m),1.79-1.90(1H,m),1.99-2.10(1H,m),2.57-2.73(2H,m),2.82-2.90(6H,m),3.48-3.56(1H,m),3.89-3.98(1H,m),4.12-4.20(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=259。
實例26：(2S,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸
中間體71：(2S,4R)-1-三級丁氧羰基-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶2-甲酸
將Pd/C(10重量%，148mg，0.139mmol)添加到(2S,4R)-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體69，490mg，0.93mmol)之EtOAc(6.7mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用MeOH稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾，獲得呈白色固體的(2S,4R)-1-三級丁氧羰基-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體71，405mg，99%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.52-0.71(2H,m),0.83-1.06(1H,m),1.16(12H,s),1.32(12H,s),1.53-1.67(1H,m), 1.75-1.88(1H,m),2.01-2.13(7H,m),2.54-2.69(1H,m),2.79-2.95(1H,m),3.66-3.83(1H,m),7.24-7.46(1H,m),11.86-12.88(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=441。
實例26：(2S,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下將三氟乙酸(1.0mL，13mmol)滴加到經攪拌的(2S,4R)-1-三級丁氧羰基-4-(二甲基胺基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體71，405mg，0.919mmol)之DCM(5.1mL)溶液中。1h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(5mL)和Et2O(5mL)中。添加苯基硼酸(224mg，1.84mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將混合物用Et2O和水稀釋，分層。用Et2O洗滌水層。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(60mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2S,4R)-2-(4-二羥硼基丁基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-2-甲酸(實例26，206mg，87%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.71-0.89(2H,m),1.12-1.44(4H,m),1.70-1.82(2H,m),1.97-2.11(1H,m),2.29(6H,s),2.62-2.71(1H,m),2.95-3.10(2H,m),3.61-3.68(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=259。
實例27：(2R,4R)-4-(2-胺基乙基胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體72：(2S,4R)-4-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯
將乙酸(42μL，0.73mmol)添加到(2S,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲基酯(7.48g，30.6mmol)和(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(4.64g，29.2mmol)之MeOH(194mL)溶液中，將反應在室溫下攪拌3h。將溶液冷卻至0℃並逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.27g，43.7mmol)。將反應攪拌過夜，同時緩慢升溫至室溫。減壓濃縮反應混合物並用DCM稀釋所得殘餘物，依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉 洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc/MeOH)純化粗物質，得到呈無色油狀物的(2S,4R)-4-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(中間體72，4.77g，42%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.25-1.48(20H,m),1.84-2.07(3H,m),2.88-2.98(2H,m),3.02-3.17(1H,m),3.17-3.27(1H,m),3.40-3.51(1H,m),3.64(3H,s),4.14-4.24(1H,m),6.63-6.74(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=388。
中間體73：(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯
在室溫下將二碳酸二三級丁酯(4.29mL，18.5mmol)添加到(2S,4R)-4-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(中間體72，4.77g，12.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(4.30mL，24.6mmol)之DCM(53mL)溶液中並將反應攪拌17h。將反應混合物用DCM稀釋，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(中間體73，4.25mg，71%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.21-1.27(1H,m),1.27-1.42(27H,m),1.99-2.07(1H,m),2.33-2.46(1H,m),2.93-3.14(3H,m),3.17-3.24(1H,m),3.48-3.61(1H,m),3.61-3.69(3H,m),4.20-4.44(2H,m),6.79-6.94(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=488。
中間體74：(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
在0℃下將氫氧化鈉(2.09g，52.3mmol)之水(11mL)溶液添加到(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲基酯(中間體73，4.25g，8.72mmol)之THF(22mL)和MeOH(11mL)溶液中。將反應混合物攪拌6h，同時緩慢升溫至室溫。減壓去除揮發物，並且用5M HCl(水溶液)將水層酸化至pH~3並用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮成乾燥狀態，得到呈白色固體的粗羧酸，其不經進一步純化即使用。
將苄基溴(1.24mL，10.5mmol)添加到粗羧酸、碘化鈉(1.96g，13.1mmol)和K2CO3(3.62g，26.2mmol)之DMF(28mL)溶液中，並在室溫下將反應攪拌17h。過濾反應混合物，並用EtOAc沖洗固體。濃縮濾液，並藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，得到呈白色固體的(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體74，3.91g，80%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.20-1.47(27H,m),2.00-2.13(1H,m),2.36-2.45(1H,m),2.93-3.01(2H,m),3.02-3.26(3H,m),3.48-3.64(1H,m),4.26-4.43(2H,m),5.05-5.22(2H,m),6.78-6.93(1H,m),7.25-7.41(5H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=564。
中間體75：(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體74，3.91g,6.94mmol)和巴豆基溴(0.93mL，9.0mmol)溶於THF(10.6mL)中，並在N2氣氛下將溶液冷卻至-78℃。將KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，34.7mL，17.3mmol)滴加到反應混合物中，並將反應攪拌17h，同時緩慢升溫至室溫。將粗反 應混合物用水淬滅，並減壓去除揮發物。將粗混合物在DCM中稀釋，分層。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠純化法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈黃色油狀物並且呈非鏡像物、E/Z烯烴異構物和旋轉異構物混合物的(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體75，1.34g，31%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.21-1.45(27H,m),1.53-1.71(3H,m),1.91-2.32(2H,m),2.37-2.47(1H,m),2.69-2.86(1H,m),2.86-3.11(4H,m),3.46-3.58(1H,m),3.58-3.77(1H,m),4.29-4.57(1H,m),5.00-5.20(2H,m),5.28-5.46(1H,m),5.46-5.71(1H,m),6.83-7.00(1H,m),7.19-7.43(5H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=618。
中間體76：(4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯
將雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物(222mg，0.331mmol)和雙(二苯基膦)甲烷(254mg，0.661mmol)添加到經烘箱乾燥的圓底燒瓶中。密封燒瓶並用N2吹掃。將固體溶於DCM(9mL)中，並將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.05mL，7.26mmol)緩慢添加到該溶液中。將反應在室溫下攪拌10min。將(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體75，2.04g，3.30mmol)作為DCM(6.1mL)溶液添加到反應中，並在室溫下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃並小心地用MeOH和水淬滅。分層，並且將水層用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由快速矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈黃 色油狀物並且呈非鏡像物和旋轉異構物混合物的(4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體76，1.14g，46%產率)。使經純化的物質接受手性SFC[(S,S)Whelk-O1柱，30×250mm，5μm，溫度=20℃，流動相=0-20% IPA(含0.2% NH4OH)：CO2，220nm下UV檢測，上樣量=18mg每次進樣，濃度=46mg/mL的MeOH溶液，流量=120mL/min，出口壓力=100巴]，得到兩種非鏡像物。基於實例27和實例28的酶效力回顧性地指定每種非鏡像物的立體化學與其他示例化合物一致。
中間體77(異構物2，347mg)：(2R,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.60-0.76(2H,m),1.15(12H,s),1.21-1.52(31H,m),1.66-1.82(1H,m),1.96-2.19(2H,m),2.19-2.33(1H,m),2.83-3.10(4H,m),3.48-3.66(1H,m),4.34-4.53(1H,m),5.00-5.23(2H,m),6.83-6.93(1H,m),7.25-7.43(5H,m)。
中間體78(異構物1，540mg)：(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.61-0.76(2H,m),1.15(12H,s),1.21-1.47(31H,m),1.61-1.80(1H,m),1.93-2.24(2H,m),2.26-2.43(1H,m),2.89-3.13(5H,m),3.60-3.81(1H,m),4.33-4.49(1H,m),5.00-5.20(2H,m),6.86-6.94(1H,m),7.27-7.39(5H,m)。
中間體79：(2R,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4.4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，99mg，0.093mmol)添加到(2R,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體77，347mg，0.465mmol)之EtOAc(2.3mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用MeOH稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾，獲得呈白色固體的(2R,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體79，287mg，94%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.65-0.74(2H,m),1.14-1.21(12H,m),1.31-1.43(31H,m),1.66-1.76(1H,m),2.00-2.27(3H,m),2.96-3.12(5H,m),3.37-3.42(1H,m),3.49-3.61(1H,m),4.34-4.49(1H,m),6.84-6.93(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=656。
實例27：(2R,4R)-4-(2-胺基乙基胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下將三氟乙酸(0.67mL，8.8mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體79，287mg，0.438mmol)之DCM(3.7mL)溶液中。1h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(5mL)和Et2O(5mL)中。添加苯基硼酸(107mg，0.878mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將混合物用Et2O和水稀釋，分層。用Et2O洗滌水層。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-(2-胺基乙基胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例27，106mg，89% 產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.63-0.77(2H,m),1.13-1.23(1H,m),1.37(3H,br d),1.63-1.76(1H,m),1.92-2.02(1H,m),2.06-2.14(1H,m),2.24-2.33(1H,m),2.78(2H,s),2.96(2H,s),3.08-3.19(1H,m),3.28-3.43(1H,m),3.43-3.51(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=274。
實例28：(2S,4R)-4-(2-胺基乙基胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體80：(2S,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，137mg，0.129mmol)添加到(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-苄基1-三級丁基酯(中間體78，480mg，0.64mmol)之EtOAc(7.2mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用MeOH稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾並藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，得到呈白色固體的(2S,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體80，170mg，40%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.58-0.73(2H,m),1.15(12H,s),1.37(31H,br d),1.58-1.74(2H,m),2.18- 2.33(2H,m),2.92-3.16(6H,m),3.59-3.73(1H,m),4.31-4.50(1H,m),6.84-6.95(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=656。
實例28：(2S,4R)-4-(2-胺基乙基胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下將三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)滴加到經攪拌的(2S,4R)-1-三級丁氧羰基-4-[三級丁氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體80，170mg，0.26mmol)之DCM(5mL)溶液中。1h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(5mL)和Et2O(5mL)中。添加苯基硼酸(63mg，0.52mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將混合物用Et2O和水稀釋，分層。用Et2O洗滌水層。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2S,4R)-4-(2-胺基乙基胺基)-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例28，67mg，95%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.65-0.77(2H,m),1.11-1.24(1H,m),1.25-1.34(1H,m),1.34-1.42(2H,m),1.62-1.79(2H,m),1.97-2.06(1H,m),2.61-2.70(1H,m),2.72-2.84(2H,m),2.93(3H,s),3.30-3.41(1H,m),3.47-3.55(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=274。
實例29：(2R,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體81：(2S,4R)-4-(三級丁氧羰基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯
將二碳酸二三級丁酯(6.27g，28.8mmol)添加到(2S,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基-2-甲基酯(5.00g，18.0mmol)和三乙胺(5.00mL，35.9mmol)之DCM(78ml)溶液中，並將反應在室溫下攪拌16h。將反應混合物用DCM稀釋，並依次用0.5M HCl(水溶液)、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH)純化粗物質，得到呈白色固體的(2S,4R)-4-(三級丁氧羰基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(中間體81，5.4g，79%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.31-1.42(9H,m),1.99-2.23(2H,m),3.22- 3.28(1H,m),3.52-3.65(4H,m),3.96-4.10(1H,m),4.30-4.48(1H,m),4.92-5.13(2H,m),7.18-7.41(5H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=379。
中間體82：(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯
在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中的分散體)(0.423g，12.3mmol)逐份添加到(2S,4R)-4-(三級丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(中間體81，3.20g，8.46mmol)之DMF(33mL)溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1h，之後在攪拌下升溫至室溫再保持1h。添加甲基碘(0.63ml，10.2mmol)並將反應在室溫下攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃並用水淬滅。減壓去除揮發物並用DCM(200mL)稀釋懸浮液。分層，依次用水(4×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(2×50mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮至乾，得到呈無色油狀物的(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(中間體82，2.33g，70%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.25-1.47(9H,m),1.89-2.08(1H,m),2.31-2.46(1H,m),2.69(3H,d),3.22-3.39(2H,m),3.65(4H,s),4.22-4.49(1H,m),4.87-5.17(2H,m),7.18-7.46(5H,m)：m/z：(ES+)[M+H]+=393。
中間體83：(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
在0℃下將氫氧化鈉(1.425g，35.62mmol)之水(7.5mL)溶液添加到(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(中間體82，2.33g，5.94mmol)之THF(15mL)和MeOH(7.5mL)溶液中。將反應混合物攪拌6h，同時緩慢升溫至室溫。減壓去除揮發物，並且用5M HCl(水溶液)將水層酸化至pH~3並用DCM(4×50mL)萃取。 將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮成乾燥狀態，得到呈白色固體的粗羧酸，其不經進一步純化即使用。
將苄基溴(0.66mL，5.6mmol)添加到粗羧酸、碘化鈉(1.11g，7.38mmol)和K2CO3(1.92g，13.9mmol)之DMF(28mL)溶液中，並在室溫下將反應攪拌17h。過濾反應混合物，並用EtOAc沖洗固體。濃縮濾液，並藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，得到呈淺黃色油狀物的(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯(中間體83，2.45g，94%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.28-1.45(9H,m),1.98(1H,s),2.30-2.46(1H,m),2.64-2.71(3H,m),3.30(1H,s),3.51-3.76(1H,m),4.48(1H,d),4.53-4.75(1H,m),4.88-5.21(4H,m),7.18-7.42(10H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=469。
中間體84：(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
將(2S,4R)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯(中間體83，2.45g,5.23mmol)和巴豆基溴(0.81mL，7.8mmol)溶於THF(18mL)中，並在N2氣氛下將溶液冷卻至-78℃。將KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，15.7mL，7.85mmol)滴加到反應混合物中，並將反應攪拌17h，同時緩慢升溫至室溫。將粗反應混合物用水淬滅，並減壓去除揮發物。將粗混合物在DCM中稀釋，分層。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠純化法(己烷/EtOAc)純化粗物質，得到呈黃色油狀物並且呈非鏡像物、E/Z烯烴異構物和旋轉異構物混合物的(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯(中間體84，2.10g，86%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.31-1.40 (9H,m),1.46-1.68(3H,m),1.99-2.31(2H,m),2.40-2.47(1H,m),2.55-2.68(3H,m),2.69-3.00(1H,m),3.30(1H,s),3.51-3.77(1H,m),4.55-4.74(1H,m),4.79-5.21(4H,m),5.26-5.41(1H,m),5.42-5.71(1H,m),7.16-7.42(10H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=523。
中間體85：(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-(甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
將三氟乙酸(3.84mL，50.2mmol)滴加到二苄基(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯(中間體84，2.10g，4.02mmol)之DCM(32mL)溶液中，並將反應在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾，得到呈無色油狀物的(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-(甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯的TFA鹽(中間體85，2.55g，100%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.45-1.74(3H,m),2.14-2.33(1H,m),2.34-2.46(1H,m),2.57-2.65(3H,m),2.66-3.07(1H,m),3.15-3.56(1H,m),3.66-3.77(1H,m),3.81-4.13(1H,m),4.79-5.22(4H,m),5.26-5.73(2H,m),7.20-7.41(10H,m),8.62-8.87(2H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=423。
中間體86：(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
將N,N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.0mmol)添加到HATU(1.52,4.02mmol)和Boc-Val-OH(873mg,4.02mmol)之DMF(15mL)溶液中並在室溫下將反應攪拌30min。添加(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-(甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯TFA鹽(中間體85，2.16g，4.02mmol)之DMF(15mL)溶液和N,N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.0mmol)並將反應在室溫下再攪拌17h。濃縮反應混合物，並藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)直接純化，得 到呈旋轉異構物混合物的(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯(中間體86，1.97g，79%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)0.61-0.92(6H,m),1.35(9H,br s),1.62(3H,br d),1.79-1.92(1H,m),2.03-2.33(2H,m),2.57-2.76(2H,m),2.76-3.00(3H,m),3.30(1H,s),3.49-3.77(1H,m),4.04-4.16(1H,m),4.78-5.20(5H,m),5.26-5.72(2H,m),6.72-7.03(1H,m),7.17-7.38(10H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=622。
中間體87：(4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
將雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物(213mg，0.317mmol)和雙(二苯基膦)甲烷(244mg，0.635mmol)添加到經烘箱乾燥的圓底燒瓶中。密封燒瓶並用N2吹掃。將固體溶於DCM(8.9mL)中，並將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.01mL，6.97mmol)緩慢添加到該溶液中。將反應在室溫下攪拌10min。將(4R)-2-(丁-2-烯基)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯(中間體86，1.97g，3.17mmol)作為DCM(5.9mL)溶液添加到反應中，並在室溫下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃並小心地用MeOH和水淬滅。分層，並且將水層用DCM萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由快速矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀物並且呈非鏡像物和旋轉異構物混合物的(4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯(中間體87，1.5g，63%產率)。 使經純化的物質接受手性SFC[(S,S)Whelk-O1柱，30×250mm，5μm，溫度=20℃，流動相=0-30% MeOH：CO2，220nm下UV檢測，上樣量=31mg每次進樣，濃度=125mg/mL的MeOH溶液，流量=75mL/min，出口壓力=100巴]，得到兩種非鏡像物。基於實例29和實例30的酶效力回顧性地指定每種非鏡像物的立體化學與其他示例化合物一致。
中間體88(異構物2，280mg)：(2R,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.51-0.70(2H,m),0.72-0.93(6H,m),1.14(12H,s),1.20-1.52(13H,m),1.67-2.31(5H,m),2.54-2.90(3H,m),3.33-3.48(1H,m),3.49-3.85(1H,m),4.01-4.18(1H,m),4.71-5.23(5H,m),6.71-7.07(1H,m),7.19-7.33(10H,m)。
中間體89(異構物1，590mg)：(2S,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.49-0.72(2H,m),0.73-0.90(6H,m),1.15(12H,s),1.34(13H,br s),1.59-2.34(5H,m),2.94(3H,br s),3.30(1H,s),3.63-3.76(1H,m),3.96-4.17(1H,m),4.75-5.18(5H,m),6.71-7.05(1H,m),7.17-7.41(10H,m)。
中間體90：(2R,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，99mg，0.093mmol)添加到(2R,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯(中間體88，280mg，0.37mmol)之EtOAc(1.8mL)溶液中。 為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌4h。將反應混合物用MeOH稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾，獲得呈白色固體的(2R,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體90，180mg，92%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.59-0.69(2H,m),0.74-0.87(6H,m),1.16(12H,s),1.22-1.30(3H,m),1.35(9H,s),1.49-1.65(1H,m),1.65-1.82(1H,m),1.82-1.95(2H,m),2.15-2.26(1H,m),2.63-2.91(3H,m),2.92-3.21(3H,m),4.05-4.22(1H,m),4.80-5.16(1H,m),6.76(1H,s),7.56-8.05(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=526。
實例29：(2R,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下將三氟乙酸(0.53mL，6.9mmol)滴加到經攪拌的(2R,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體90，180mg，0.34mmol)之DCM(10mL)溶液中。1h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(5mL)和Et2O(5mL)中。添加苯基硼酸(84mg，0.69mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將混合物用Et2O和水稀釋，分層。用Et2O洗滌水層。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(60mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2R,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例29，98mg，86%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.72-0.83(2H,m),0.85 -1.01(6H,m),1.10-1.45(4H,m),1.61-1.84(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.19-2.34(1H,m),2.34-2.49(1H,m),3.00(3H,s),3.16-3.51(2H,m),3.76-3.96(1H,m),4.95-5.10(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=344。
實例30：(2S,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
中間體91：(2S,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸
將Pd/C(10重量%，209mg，0.196mmol)添加到(2S,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯(中間體89，590mg，0.79mmol)之EtOAc(4mL)溶液中。為燒瓶裝配H2氣球，並將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用MeOH稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾，獲得呈白色固體的(2S,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體91，397mg，96%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 0.58-0.67(2H,m),0.73-0.87(6H,m),1.16(12H,s),1.22-1.31(3H,m),1.35(9H,s),1.51-1.67(1H,m),1.68-1.95(3H,m),2.28- 2.37(2H,m),2.95(4H,s),4.05-4.20(1H,m),4.66-4.79(1H,m),6.65-6.90(1H,m),7.85-8.15(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=526。
實例30：(2S,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下將三氟乙酸(1.17mL，15.2mmol)滴加到經攪拌的(2S,4R)-4-[[(2S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁基]吡咯啶-2-甲酸(中間體91，397mg，0.755mmol)之DCM(10mL)溶液中。1h後，將溶液減壓濃縮並將所得殘餘物溶於1M HCl水溶液(5mL)和Et2O(5mL)中。添加苯基硼酸(186mg，1.52mmol)並將澄清的兩相溶液在室溫下攪拌1h。將混合物用Et2O和水稀釋，分層。用Et2O洗滌水層。將水層凍乾並藉由離子交換層析法(PoraPak Rxn CX 60 cc柱)純化。使用5%的氨的MeOH溶液(60mL)從柱上洗脫所需產物，得到呈白色固體的(2S,4R)-4-[[(2S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基]-甲基-胺基]-2-(4-二羥硼基丁基)吡咯啶-2-甲酸(實例30，163mg，92%產率)。1H NMR(500MHz,D2O)δ 0.68-0.78(2H,m),0.83-0.94(6H,m),1.10-1.41(4H,m),1.66-2.13(4H,m),2.49-2.68(1H,m),3.02(3H,s),3.22-3.30(1H,m),3.43-3.60(1H,m),3.70-3.88(1H,m),4.53-4.66(1H,m)；m/z：(ES+)[M+H]+=344。
實例31：實例1至30的生物活性
藉由使用由大腸桿菌(E.coli.)產生的重組精胺酸酶1或精胺酸酶2測量硫代精胺酸形成硫醇基團來量化實例1至30對人精胺酸酶1和精胺酸酶2活性的抑制作用。用Ellman試劑5,5'-二硫代雙(2-硝基苯甲酸)(DTNB) 檢測硫醇基團。DTNB與硫醇反應產生混合的二硫化物和2-硝基-5-硫代苯甲酸(TNB)，後者藉由在412nm下陰離子(TNB2-)之吸光度量化。 測定在透明的384孔板(Greiner目錄號：781101)中進行。使用Echo聲學分配器將300nL DMSO中不同濃度的實例1至30分配至測定板，然後立即進行板密封和離心。
由緊臨添加到測定板之前解凍的試劑製備兩種預混合物。預混合物1在由以下成分組成的測定緩衝液中包含終濃度為5nM的人精胺酸酶1或人精胺酸酶2和0.5mM的DTNB：45mMHEPES pH7.5、brij 35(0.045%(w/v))和100μM MnCl2。預混合物2在測定緩衝液中包含新鮮解凍的0.5mM硫代精胺酸。將15微升預混合物1分配到含有實例1至30的測定板中，離心並在室溫下溫育30min，然後添加15微升預混物2。
將測定板離心，然後在Pherastar多模式酶標儀中讀取412nm下的吸光度，以收集時間點0(T0)之數據。將板在室溫下溫育60min，然後再次讀數以收集時間點1(T1)之數據。藉由從T1(時間點1)測得的值中減去T0(時間點0)測得的A412信號來得到數據。使用以下等式將數據轉換為效應%：化合物效應%=100*[(X-最小值)/(最大值-最小值)]，其中X表示基於最小值(媒介物)和最大值(參比化合物)抑制對照的化合物歸一化值。
藉由相對於試驗化合物濃度繪製效應%並使用Genedata Screener Smart擬合算法擬合數據來計算將活性抑制50%的實例1至30的濃度(即，IC50)。這些測定的結果見表2：
實例32：生體可用率研究
實例8、9和13至20係實例7的前驅藥形式。進行以下藥物動力學研究以證明來自實例8的實例7的生體可用率。將實例8在0.9% w/v鹽水pH 4(用1M HCl調節)中配製以供靜脈給藥。將配製物以2mg/kg藉由股骨導管向兩隻雄性大鼠給藥(各170g-250g)。在給藥後0.033h、0.083h、0.167h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h採集頸靜脈導管連續血樣。對於口服給 藥，將實例8在去離子水pH 4(用1M HCl調節)中配製，並以5mg/kg藉由口服灌胃向兩隻雄性大鼠給藥(各170g-250g)。在給藥後0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、8h和24h藉由頸靜脈導管採集連續血樣。使用低速離心由血液產生血漿樣品。藉由摻入空白血漿來製備一組含實例7和實例8的校準用標準品。藉由用兩倍體積的乙腈沈澱，然後離心來萃取樣品和標準品。獲得的結果用於確定實例7和實例8的Cl(mL/min/kg)、Vdss(L/kg)、Cmax(μM)、AUC(μM h)、tmax(h)和%F。藉由比較實例7作為實例8給藥時的口服劑量歸一化AUC與實例7作為實例7給藥時的劑量歸一化IV AUC來測定絕對生體可用率。適當時，使用測得的劑量而非標稱劑量來計算生體可用率。以類似的方式，對實例9和13至20重複相同的程序。結果如表3至表12所示。這些結果表明，藉由摻入某些胺基酸部分作為前驅藥可以提高生體可用率。
Claims (11)
- 一種式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
- 一種式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
- 一種式(III)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
- 一種式(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
- 一種式(IIb)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
- 一種式(IIIb)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有以下結構：
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
- 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於治療癌症之藥劑。
- 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於治療呼吸道炎性疾病之藥劑。
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