KR20220118559A

KR20220118559A - 아르기닌 활성 억제용 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20220118559A
Application number: KR1020227028040A
Authority: KR
Inventors: 에릭 비. 쇄그렌; 짐 리; 잰트 마이클 반; 다렌 화이트하우스
Original assignee: 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2015-10-30
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2022-08-25
Also published as: IL258731B; JP2021075543A; BR122020022275B1; US20170121352A1; CN108271371A; ECSP18040250A; PT3368541T; CL2019000821A1; SG10201911402YA; HK1252560A1; AU2020286278B2; HUE054972T2; CN113150016A; SG10201911406TA; IL258731A; ZA201907093B; EP4011887A1; AU2020286278A1; PL3368541T3; BR112018008746A8

Abstract

본 발명은 아르기나제에 대한 활성 억제 활성을 나타내는 신규한 종류의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명의 아르기나제 억제제로 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

아르기닌 활성 억제용 조성물 및 방법{Compositions and methods for inhibiting arginase activity}

관련된 출원

본 출원은 2015년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 제62/248,632호; 2016년 1월 22일에 출원된 미국 가출원 제62/281,964호; 2016년 4월 15일에 출원된 미국 가출원 제62/323,034호의 우선권의 이익을 주장하고, 이들 출원은 그 전체가 본원에 참조로 인용된다.

암은 몸 안에 있는 세포의 통제되지 않는 성장이 특징이며, 필수 장기의 침범과 종종 죽음을 초래한다. 초기에, 암의 약리학적 치료는 정상 세포를 포함하여 빠르게 분열하는 모든 세포를 표적으로 하는 비-특이적 세포독성제를 이용했다. 이들 비-특이적 세포독성제는 항-종양 효과를 갖지만 이들의 사용은 종종 심각한 독성에 의해 제한된다. 암세포가 번성하도록 하는 단백질과 경로의 이해가 진화함에 따라서, 암세포에서 활성화되는 특정 단백질을 차단하는, 새롭게 더 표적된 약물이 개발되었다.

암 치료에 존재하는 과제를 다루는 치료학의 개발을 위해 부상한 분야는 종양 면역학으로도 불리는 면역-종양학이다. 특정 종양 유형은 신체의 면역 체계에 의한 파괴를 피할 수 있는 메커니즘을 개발했다. 종양 면역학은 종양을 공격하고 죽이기 위해 신체 자체의 면역 체계를 활성화시키는데 중점을 둔 치료상의 영역이다. 자연적으로 발생하는 아미노산 아르기닌은 종양 면역학에 연관되어있고, 이는 신체의 암과 싸우는 세포독성 T-세포의 활성, 성장, 및 생존에 중요하기 때문이다. 반면에 아르기닌의 수준은 종양 미세환경에서 아르기나제에 의해 고갈되고, 호중구 및 골수에 의해 생산되고 분비된 효소는 다수의 히스토타입의 암 환자에서 축적되는 억제세포 (MDSCs)를 유도하였다. 실제로, 신장 세포 암종 (renal cell carcinoma), 유방암 (breast cancer), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia), 식도암 (esophageal cancer), 전립샘암 (prostate cancer), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 교모세포종 (glioblastoma), 및 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia) 환자의 혈장에서 상승된 수준의 아르기나제 효소가 관찰되었다. 그러므로, 종양 미세환경에서 아르기닌 수준을 회복하는 아르기나제의 억제제를 개발하여 세포독성 T-세포의 종양-살해 작용을 촉진시킬 필요가 있다.

발명의 요약

특정 실시 양태에서, 본 발명은 일련의 신규한 아르기나제 억제제 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 (prodrug)이다:

(I);

상기 식에서,

R^a는 H 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로부터 선택되고;

R^b는 H 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, -C(O)O(알킬), 및 -C(O)O(아릴)로부터 선택되고;

각각의 R^c는 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되거나, 또는 R^c의 2개의 존재는 개재하는 (intervening) -O-B-O- 원자와 함께 취해져서 임의로 치환된 붕소-함유 고리를 형성하고;

X는 O 또는 S이고;

R¹ 및 R²는 H 및 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;

또는 R¹ 및 R²는 개재하는 원자와 함께 취해져 임의로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고; 및

R³는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;

또는 R¹ 및 R³는 개재하는 원자와 함께 취해져서 임의로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;

여기에서 상기 화합물은 하기 화합물은 아니다:

,

,

,

,

, 또는

.

특정 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (subject)에게 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하여, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

도1은 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타내는 그래프다. 단일 약물로서 투여되는, 아르기나제 억제제 화합물 10은 루이스 폐 종양 (Lewis Lung Carcinoma) 세포가 이식된 마우스에서 대조군에 비해 종양 성장을 나타낸다.
도2는 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타내는 그래프이다. Madison109 마우스의 폐 암종 세포를 balb/c 마우스로 이식하고, 마우스에게 비히클 (vehicle) 또는 아르기나제 억제제 화합물 10 BID (그룹 당 N=10)를 경구 투여하였다.
도3은 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타내는 그래프이다. B16F10 마우스의 흑색종 (melanoma) 세포를 C57.Bl/6 마우스로 이식하고, 마우스에게 비히클 또는 아르기나제 억제제 화합물 10 BID (그룹 당 N=10)를 경구 투여하였다.
도4는 패널 A 및 B로 구성되어 있고, 암컷 balb/c 마우스에 같은 자리에 이식되고 비히클; 화합물 10 (100 mg/kg PO BID); 항-CTLA-4 (2, 5, 8일에 5 mg/kg IP) 및 항-PD-1 (3, 6, 및 9일에 5 mg/kg IP)의 조합; 또는 화합물 10과 항-CTLA-4 및 항-PD-1 (그룹 당 N = 10; *P < 0.05; ***P < 0.001, **** P < 0.0001 vs 매개체)의 조합물로 치료된 4T1 유방 암종 (mammary carcinoma) 세포의 성장을 나타낸다.
도5는 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타내는 그래프이다. 암컷 C57.Bl/6 마우스에게 1 x 10⁶ B16.F10 마우스의 흑색종 세포를 피하 이식하였다. 2일째에, 마우스를 n=10 마우스의 다음 그룹으로 무작위 추출하였다; 1) 비히클 PO BID; 2) 화합물 10, 100 mg/kg PO BID; 3) 에파카도스타트 (Epacadostat), 100 mg/kg PO BID; 또는 4) 화합물 10 및 에파카도스타트 (100 mg/kg PO BID 각각). 종양은 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였고, 종양 부피는 종양 부피 (mm³) = (a x b²/2) 공식을 사용하여 계산하였고, 여기서 'b' 는 가장 작은 직경이고, 'a' 는 가장 큰 수직 직경이다. *P-값 < 0.05 (ANOVA).
도6은 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타내는 그래프이다. 암컷 balb/c 마우스에게 1 x 10⁶ CT26 마우스의 결장 암종 (colon carcinoma) 세포를 피하 이식하였다. 2일째에, 마우스를 n=10 마우스의 다음 그룹으로 무작위 추출하였다; 1) 비히클 PO BID 시작 날 2; 2) 화합물 10, 100 mg/kg PO BID 시작 날 2; 3) 겜시타빈 (Gemcitabine), 10일 및 16일에 50 mg/kg IP; 또는 4) 각각의 용법 (regime)에서 화합물 10 및 겜시타빈. 종양은 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였고, 종양 부피는 종양 부피 (mm³) = (a x b²/2) 공식을 사용하여 계산하였고, 여기서 'b' 는 가장 작은 직경이고, 'a' 는 가장 큰 수직 직경이다. *P-값 < 0.05 (ANOVA).
도7은 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타내는 그래프이다. 암컷 balb/c 마우스에게 1 x 10⁶ CT26 마우스의 결장 암종 세포를 피하 이식하였다. 2일째에, 마우스를 n=10 마우스의 다음 그룹으로 무작위 추출하였다; 1) 비히클 PO BID; 2) 화합물 10, 100 mg/kg PO BID; 3) 항-PD-L1 (클론 10f.9g2), 5, 7, 9, 11, 13, 및 15일에 5 mg/kg IP; 또는 4) 화합물 10 및 항-PD-L1. 종양은 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였고, 종양 부피는 종양 부피 (mm³) = (a x b²/2) 공식을 사용하여 계산하였고, 여기서 'b' 는 가장 작은 직경이고, 'a' 는 가장 큰 수직 직경이다.
도8은 시간 경과에 따른 생존율을 나타낸다. 암컷 balb/c 마우스에게 5 x 10⁴ Madison 109 마우스의 폐 종양 세포를 피하 이식하였다. 2일째에, 마우스를 n=10 마우스의 다음 그룹으로 무작위 추출하였다; 1) 비히클 PO BID; 2) 화합물 10, 100 mg/kg PO BID; 3) 10-14일 및 17-21일에 전신 방사선 (X-ray) 2 gy; 또는 4) 화합물 10 및 방사선. 종양은 캘리퍼스로 1주에 2회 측정하였고, 종양 부피는 종양 부피 (mm³) = (a x b²/2) 공식을 사용하여 계산하였고, 여기서 'b' 는 가장 작은 직경이고, 'a' 는 가장 큰 수직 직경이다. *P 값 < 0.05 (log-순위 테스트).

발명의 상세한 설명

본 발명은 아르기나제의 소분자 억제제를 제공한다.

본 발명의 화합물

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다:

(I);

상기 식에서,

각각의 R^c는 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되거나, 또는 R^c 의 2개의 존재는 개재하는 (intervening) -O-B-O- 원자와 함께 취해져서 임의로 치환된 붕소-함유 고리를 형성하고;

X는 O 또는 S이고;

R¹ 및 R²는 H 및 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는

R¹ 및 R²는 개재하는 원자와 함께 취해져 임의로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고; 및

R³는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;

여기에서 상기 화합물은 하기 화합물은 아니다:

,

,

,

,

, 또는

.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:

(Ia).

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:

(Ib).

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)의 구조를 갖는다:

(Ic).

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id)의 구조를 갖는다:

(Id).

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ie)의 구조를 갖는다:

(Ie).

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (If)의 구조를 갖는다:

(If).

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식(Ig)의 구조를 갖는다:

(Ig).

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ih)의 구조를 갖는다:

(Ih).

화학식 (I), (Ia), 및 (Ib) 중 어느 것의 특정 실시양태에서, R²는 H이다.

전술한 화학식 중 어느 것의 특정 실시양태에서, R^a는 H 또는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R^a는 H이다.

전술한 화학식 중 어느 것의 특정 실시양태에서, R^b는 H 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아실이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R^b는 H이다.

전술한 화학식 중 어느 것의 특정 실시양태에서, R^c는 각 경우에 대해 H이다.

전술한 화학식 중 어느 것의 특정 실시양태에서, R^c의 2개가 존재하는 경우에는 함께 취해져서 임의로 치환된 디옥사보롤란 (dioxaborolane), 디옥사보롤라논 (dioxaborolanone), 디옥사보롤란디온 (dioxaborolandione), 디옥사보리난 (dioxaborinane), 디옥사보리난온(dioxaborinanone), 또는 디옥사보리난디온 (dioxaborinandione)을 형성한다.

전술한 화학식 중 어느 것의 특정 실시양태에서, X는 O이다.

전술한 화학식 중 어느 것의 특정 실시양태에서, R¹이 H이면, R³는 벤질이 아니다.

전술한 화학식 중 어느 것의 특정 실시양태에서, R¹은 H이다.

전술한 화학식 중 어느 것의 특정 실시양태에서, R¹이 벤질이면, R³는 메틸이 아니다.

특정 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로아르알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.

이러한 특정 실시양태에서, R¹은 벤질이다.

다른 특정 실시양태에서, R¹는 -CF₃로 치환된 벤질이 아니다.

또 다른 특정 실시양태에서, R¹는 -CH₂-(1H-이미다졸-4-일)과 같은, 헤테로아르알킬이다.

전술한 화학식 중 어느 것의 특정 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.

이러한 특정 실시양태에서, R¹은 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카르복시산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 알킬이다.

이러한 특정 실시양태에서, R¹은 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카르복시산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 알킬이다.

이러한 특정 실시양태에서, R¹은 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 및 -S-(알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되었다.

특정 실시양태에서, R¹은 Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr, 또는 Trp의 아미노산 측쇄이다.

특정 실시양태에서, R¹ 및 R²은 개재하는 원자와 함께 취해져 임의로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성한다.

특정 실시양태에서, R¹ 및 R²은 개재하는 원자와 함께 취해져 3- 원 고리와 같은 임의로 치환된 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.

특정 실시양태에서, R³는 H이다.

특정 실시양태에서, R¹ 및 R³는 개재하는 원자와 함께 취해져 치환된 5-원 고리를 형성한다.

특정 실시양태에서, R¹ 및 R³는 개재하는 원자와 함께 취해져 임의로 치환된 6- 또는 7-원 고리를 형성한다.

특정 실시양태에서, R¹ 및 R³는, 개재하는 원자와 함께 취해져, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 고리, 예를 들어,

를 형성하지 않는다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 하기의 화합물이 아니다:

,

,

,

,

, 또는

.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다:

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 전구약물일 수 있고, 예를들어, 모 화합물에서 하이드록실이 에스테르 또는 카보네이트로서 제공되고, 모 화합물에 존재하는 카르복시산이 에스테르로서 제공되거나, 또는 아미노기가 아미드로서 제공된다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 전구약물은 생체 내에서 활성 모 화합물로 대사된다 (예를 들어, 에스테르는 상응하는 하이드록실 또는 카르복시산으로 가수분해된다.).

특정 실시양태에서, 보론산은 고리형 또는 선형의 무수물 형태로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 보론산 6-원 고리의 무수물 형태로 존재하고 또한 보록신으로도 알려져 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 아르기나제 억제제 화합물은 라세미체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 아르기나제 억제제 화합물은 하나의 거울상 이성질체로 농축될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee 이상, 또는 심지어 95% 또는 그 이상의 ee를 가질 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분 입체 이성질체로 농축되어 있을 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de 이상, 또는 심지어 95% 또는 그 이상의 de를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대체로 하나 이상의 입체 중심에서 하나의 이성질체 배열을 가지며, 나머지 입체 중심에서 다수의 이성질체 배열을 갖는다.

특정 실시양태에서, R¹을 갖는 입체중심의 거울상 이성질체 초과량은 적어도 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 92% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 98% ee 또는 그 이상의 ee이다.

본원에서 사용된, 입체화학 없이 도시된 단일 결합은 화합물의 입체화학을 나타내지 않는다. 화학식 (I)의 화합물은 입체화학이 나타나지 않는 화합물의 예를 제공한다.

본원에서 사용된, 해시된 (hashed) 또는 굵은 비-쐐기 결합은 상대적인, 그러나 절대적이지 않은, 입체화학적 배열을 나타낸다 (예를들어, 주어진 부분 입체 이성질체의 거울상 이성질체를 구별하지 않는다). 예를 들면, 화학식 (Ia)에서,

(Ia),

굵은, 비-쐐기 결합은 -CO₂R^a기 및 (CH₂)₃B(OR^c)₂기가 서로 cis형으로 구성되어 있음을 나타내지만, 굵은 비-쐐기 결합은 화합물의 절대 (즉, R 또는 S) 배열을 나타내지는 않는다.

본원에서 사용된, 해시된 또는 굵은 쐐기 결합은 절대적인 입체화학적 배열을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 (Ic)에서,

(Ic),

굵은, 쐐기 결합은 그것이 부착된 입체중심의 절대적인 배열을 나타내지만, 굵은, 비-쐐기 결합은 -CO₂R^a기 및 (CH₂)₃B(OR^c)₂기가 서로 cis형으로 구성되어 있음을 나타내지만, 이들의 입체중심의 절대적인 배열을 나타내지 않는다. 그러므로, 화학식 (Ic)의 화합물은 총 2개의 이성질체를 나타낸다:

및

.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 치료학적 제제는 화합물의 주로 하나의 거울상 이성질체를 제공하도록 농축될 수 있다. 거울상 이성질체적으로 농축된 혼합물은 예를 들어, 적어도 60 몰%, 또는 더욱 바람직하게 적어도 75, 90, 95, 또는 심지어 99 몰%의 하나의 거울상 이성질체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 거울상 이성질체로 농축된 화합물은 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없고, 여기에서 실질적으로 없다는 것은 문제의 물질이 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물에서 다른 거울상 이성질체 양과 비교하여 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성한다는 의미이다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 제1 거울상 이성질체의 98 그램 및 제2 거울상 이성질체의 2그램을 함유한다면, 98 몰%의 제1 거울상 이성질체의 및 단지 2%의 제2 거울상 이성질체를 함유한다고 언급될 것이다.

특정 실시양태에서, 치료학적 제제는 본 발명의 화합물의 주로 하나의 부분 입체 이성질체를 제공하도록 농축될 수 있다. 부분 입체 이성질체적으로 농축된 혼합물은 예를 들어, 적어도 60 몰%의 하나의 부분 입체 이성질체, 또는 더욱 바람직하게 적어도 75, 90, 95, 또는 심지어 99 몰%를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 현존하는 아르기나제 억제제와 비교하여 개선된 약동학 프로파일을 나타낸다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 현존하는 아르기나제 억제제와 비교하여 개선된 생체이용율 (bioavailability)을 나타낸다.

치료 방법

T-세포 활성화에 대한 몇몇 구체적인 접근은 종양의 치료에서 상당한 최근 가능성을 보여준다. 이러한 하나의 접근은 항체 이필리무맙 (ipilimumab)에 의한 T-세포 표면 항원 CTLA-4의 차단에 의한 T-세포의 활성을 포함한다. 두번째 접근은 프로그래밍된 세포사 1 단백질, 또는 T-세포 및 이의 리간드 상에 발현된 PD-1, 많은 종양에서 발견되는 PD-L1의 상호작용을 차단함으로써, 면역 체크 포인트의 활성을 막는 것이다. 세번째 접근은 트립토판 (tryptophan)과 같은 주요 자극 인자 또는 영양소를 공급함으로써 T-세포 수용체를 활성화하는 것이다.

인돌아민 디옥시게나제 (indoleamine dioxygenase)의 억제제, 또는 IDO는 T-세포 수용체가 활성화되지 않는 세포외 트립토판을 회복시키는 것으로 나타났다. 트립토판과 같이, 아르기닌은 세포독성 T-세포의 기능에 기본이 되는 아미노산이다. 아르기닌이 없으면, 종양-특이적 세포독성 T-세포는 그들의 표면에 기능적인 T-세포 수용체를 발현하지 못하고, 그 결과 효과적인 항-종양 반응을 활성화, 증식, 또는 증가할 수 없다. 종양-분비 인자에 대한 반응하여, 골수-유도된 억제 세포, 또는 MDSC는 종양 주위에 축적되고 효소 아르기나제를 분비하여, 종양 미세환경으로부터 아르기닌의 고갈을 야기시킨다.

신장 세포 암종 및 급성 골수성 백혈병에서 아르기나제의 증가된 수준으로 인한 아르기닌의 고갈이 관찰된다. 또한, 중요한 MDSC 침윤은 이자 (pancreatic), 유방 및 다른 종양 유형에서 관찰되었다. 본 발명의 특정 실시양태는 종양 미세 환경에서 아르기닌 수준을 증가시킴으로써, 암을 치료하여 신체의 세포독성 T-세포의 활성화를 가능하게 하여 방법을 제공한다.

종양 미세환경에서 아르기닌의 수준을 증가시키는 한가지 방법은 아르기나제를 억제하는 것이다. 본 발명의 화합물과 같은, 아르기나제의 억제제는 아르기닌 수준을 회복시킴으로써, 항-종양 면역 반응을 촉진시켜 신체의 세포독성 T-세포의 활성화를 가능하게 한다.

따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 (예: 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 화합물) 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암은 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신겉질암종 (Adrenocortical Carcinoma), 항문암 (Anal Cancer), 충수암 (Appendix Cancer), 비정형 기형/간상 종양(Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor), 기저세포암 (Basal Cell Carcinoma), 쓸개관암 (Bile Duct Cancer), 방광암 (Bladder Cancer), 골 암 (Bone Cancer), 뇌종양(Brain Tumor), 별아교세포종 (Astrocytoma), 뇌 및 척수 종양 (Brain and Spinal Cord Tumor), 뇌 줄기 신경아교종 (Brain Stem Glioma), 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양 (Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor), 중추 신경계 배아성 종양 (Central Nervous System Embryonal Tumors), 유방암 (Breast Cancer), 기관지 종양 (Bronchial Tumors), 버킷 림프종 (Burkitt Lymphoma), 카르시노이드 종양 (Carcinoid Tumor), 원발부위 미상암 (Carcinoma of Unknown Primary), 중추 신경계 암 (Central Nervous System Cancer), 자궁 경부암 (Cervical Cancer), 소아 암 (Childhood Cancers), 척삭종 (Chordoma), 만성 림프성 백혈병 (Chronic Lymphocytic Leukemia: CLL), 만성 골수성 백혈병 (Chronic Myelogenous Leukemia: CML), 만성 골수증식 질환 (Chronic Myeloproliferative Disorders), 결장 암 (Colon Cancer), 결장직장암 (Colorectal Cancer), 두개인두종 (Craniopharyngioma), 피부 T-세포 림프종 (Cutaneous T-Cell Lymphoma), 관내제자리암종 (Ductal Carcinoma In Situ :DCIS), 배아 종양 (Embryonal Tumors), 자궁내막암 (Endometrial Cancer), 뇌실막모세포종 (Ependymoblastoma), 뇌실막세포종 (Ependymoma), 식도 암 (Esophageal Cancer), 감각신경모세포종 (Esthesioneuroblastoma), 유잉육종 (Ewing Sarcoma), 두개외 생식 세포종 (Extracranial Germ Cell Tumor), 고환외 배 세포종 (Extragonadal Germ Cell Tumor), 간외 쓸개관암 (Extrahepatic Bile Duct Cancer), 안구 암 (Eye Cancer), 뼈 섬유 조직구종 (Fibrous Histiocytoma of Bone), 쓸개암 (Gallbladder Cancer), 위암 (Gastric Cancer), 위장관 카르시노이드 종양 (Gastrointestinal Carcinoid Tumor), 위장관 기질 종양 (Gastrointestinal Stromal Tumors: GIST), 생식 세포 종 (Germ Cell Tumor), 두개외 생식 세포 종 (Extracranial Germ Cell Tumor), 고환외 배 세포 종 (Extragonadal Germ Cell Tumor), 난소 배 세포 종양 (Ovarian Germ Cell Tumor), 임신 영양막 종양 (Gestational Trophoblastic Tumor), 신경아교종 (Glioma), 털모양 세포 (Hairy Cell Leukemia), 두경부암 (Head and Neck Cancer), 심장암 (Heart Cancer), 간세포암 (Hepatocellular Cancer), 조직구증 (Histiocytosis), 랑게르한스 세포암 (Langerhans Cell Cancer), 호치킨 림프종 (Hodgkin Lymphoma), 하인두암 (Hypopharyngeal Cancer), 안구내 흑색종 (Intraocular Melanoma), 섬 세포 종양 (Islet Cell Tumors), 카포시 육종 (Kaposi Sarcoma), 신장암 (Kidney Cancer), 랑게르한스 세포 조직구증 (Langerhans Cell Histiocytosis), 후두암 (Laryngeal Cancer), 백혈병 (Leukemia), 입술 및 구강 암 (Lip and Oral Cavity Cancer), 간암 (Liver Cancer), 소엽 제자리암종 (Lobular Carcinoma In Situ: LCIS), 폐암 (Lung Cancer), 림프종 (Lymphoma), AIDS-관련 림프종 (AIDS-Related Lymphoma), 매크로글로불린혈증 (Macroglobulinemia), 남성 유방암 (Male Breast Cancer), 속질모 세포종 (Medulloblastoma), 속질상피종 (Medulloepithelioma), 흑색종 (Melanoma), 메르켈세포 암종 (Merkel Cell Carcinoma), 악성중피종 (Malignant Mesothelioma), 잠복 원발 전이성 편평 경부암 (Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary), NUT 유전자를 포함하는 중간선 관 암종 (Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene), 구강암 (Mouth Cancer), 다발성 내분비선종증 (Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), 다발 골수종/형질세포 종양 (Multiple Myeloma/Plasma Cell Neoplasm), 균상 식육종 (Mycosis Fungoides), 골수형성이상 증후군 (Myelodysplastic Syndrome), 골수형성이상/골수증식 종양 ( Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasm), 만성 골수성 백혈병 (Chronic Myelogenous Leukemia: CML), 급성 골수성 백혈병 (Acute Myeloid Leukemia: AML), 골수종 (Myeloma), 다발 골수종 (Multiple Myeloma), 만성 골수증식 질환 (Chronic Myeloproliferative Disorder), 비강암 (Nasal Cavity Cancer), 부비동암 (Paranasal Sinus Cancer), 비인두암 (Nasopharyngeal Cancer), 신경모세포종 (Neuroblastoma), 비-호지킨 림프종 (Non-Hodgkin Lymphoma), 비-소세포 폐암 (Non-Small Cell Lung Cancer), 구강암 (Oral Cancer), 구강암 (Oral Cavity Cancer), 구순암 (Lip Cancer), 입인두암 (Oropharyngeal Cancer), 골육종 (Osteosarcoma), 난소암 (Ovarian Cancer), 췌장암 (Pancreatic Cancer), 유두종증 (Papillomatosis), 곁신경절종 (Paraganglioma), 부비동암 (Paranasal Sinus Cancer), 비강 암 (Nasal Cavity Cancer), 부갑상샘 암 (Parathyroid Cancer), 음경암 (Penile Cancer), 인두암 (Pharyngeal Cancer), 크롬친화세포종 (Pheochromocytoma), 중간 분화의 솔방울샘 실질 종양 (Pineal Parenchymal Tumors of Intermediate Differentiation), 솔방울샘모세포종 (Pineoblastoma), 뇌하수체 종양 (Pituitary Tumor), 형질세포 종양 (Plasma Cell Neoplasm), 흉막폐장 모세포종 (Pleuropulmonary Blastoma), 유방암 (Breast Cancer), 원발 중추신경계 림프종 (Primary Central Nervous System (CNS) Lymphoma), 전립샘암 (Prostate Cancer), 직장암 (Rectal Cancer), 콩팥 세포암 (Renal Cell Cancer), 신우암 (Renal Pelvis Cancer), 요관암 (Ureter Cancer), 이행 세포암 (Transitional Cell Cancer), 망막모세포종 (Retinoblastoma), 횡문근육종 (Rhabdomyosarcoma), 침샘암 (Salivary Gland Cancer), 육종 (Sarcoma), 세자리 증후군 (S

zary Syndrome), 피부암 (Skin Cancer), 소세포 폐암 (Small Cell Lung Cancer), 소장암 (Small Intestine Cancer), 연조직 육종 (Soft Tissue Sarcoma), 편평 세포 암종 (Squamous Cell Carcinoma), 잠복 원발을 갖는 편평 경부암 (Squamous Neck Cancer with Occult Primary), 위암 (Stomach Cancer), 천막위 원시 신경외배엽성 종양 (Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors), T-세포 림프종 (T-Cell Lymphoma), 고환암 (Testicular Cancer), 인후암 (Throat Cancer), 가슴샘종 (Thymoma), 가슴샘 암종 (Thymic Carcinoma), 갑상샘암 (Thyroid Cancer), 신우 및 요관의 이행 세포암 (Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter), 임신 영양막 종양 (Gestational Trophoblastic Tumor), 미지 원발의 (Unknown Primary), 소아 비정상 암 (Unusual Cancer of Childhood), 요도암 (Urethral Cancer), 자궁암 (Uterine Cancer), 자궁육종 (Uterine Sarcoma), 발덴스트롬 고분자글로불린혈증 (Waldenstrφm Macroglobulinemia), 또는 윌름즈 종양 (Wilms Tumor)이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암은 다양한 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML), 방광암 (bladder cancer), 유방암 (breast cancer), 결장직장암 (colorectal cancer), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia: CML), 식도암 (esophageal cancer), 위암 (gastric cancer), 폐암 (lung cancer), 흑색종 (melanoma), 중피종 (mesothelioma), 비-소세포 폐 암종 (non-small cell lung carcinoma: NSCLC), 난소암 (ovarian cancer), 췌장암 (pancreatic cancer), 전립샘암 (prostate cancer), 신장암 (renal cancer), 또는 피부 암 (skin cancer)이다.

특정 실시양태에서 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암은 다양한 급성 골수성 백혈병 (AML), 유방암, 결장직장암, 만성 골수성 백혈병 (CML), 식도암, 위암, 폐암, 흑색종, 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 췌장암, 전립샘암, 또는 신장암이다.

특정 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암 (TNBC를 포함), 자궁 경부암, 결장직장암, 만성 림프성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia: CLL), 광범위 큰 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL), 식도 샘암종 (esophageal adenocarcinoma), 교모세포종, 두경부암, 백혈병 (급성 및 만성), 저-등급 교종 (low-grade glioma), 폐암 (샘암종, 비-소세포 폐암, 및 편평 세포 암종을 포함), 호치킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비-호치킨 림프종 (NHL), 흑색종, 다발 골수종 (MM), 난소암, 췌장암, 전립샘암, 신장암(신장 투명 세포 암종 (renal clear cell carcinoma) 및 신장 유두모양 세포 암종 (kidney papillary cell carcinoma)을 포함), 및 위암으로부터 선택된다.

병용 요법은 암과 같은 많은 질병 환경에서 중요한 치료 양식이다. 최근의 과학적 진보는 이들 및 다른 복잡한 질병의 기저가 되는 병리생리학 과정에 대한 본 발명자들의 이해를 증가시켰다. 이러한 증가된 이해는 치료 반응을 향상시키거나, 내성 발달을 최소화하거나, 또는 부작용을 최소화하기 위해 다수의 치료적 표적에 맞춰진 약물 조합을 사용하여 새로운 치료법의 접근을 개발하는데 자극제가 되었다. 병용 요법이 중요한 치료적 이점을 제공하는 환경에서, 아르기나 억제제와 같은 새로운 임상 약물과의 병용 개발에 대한 관심이 증가하고 있다.

다수의 치료제를 함께 투여하는 것을 고려할 때, 어떤 종류의 약물 상호 작용이 관찰될 것인지 우려해야한다. 이 행동은 긍정적 (약물의 효과가 증가될 때)이거나 반대 (약물의 효과가 감소할 때)이거나 또는 어느 쪽도 생산하지 못하는 새로운 부작용이 생길 수도 있다.

상호작용이 약물 중 하나 또는 둘 모두의 효과를 야기시킬 때, 상호작용, 병용 약물의 최종 효과가 어느 약물을 단독으로 투여하는 것보다 더 큰지의 정도는 "조합 지수" (CI) (Chou and Talalay, 1984)라고 불리는 결과로 계산될 수 있다. 1 또는 그 근처의 조합 지수는 "첨가물로" 여겨지고; 반면 1보다 큰 값은 "시너지 효과"로 간주된다.

본 발명은 아르기나제 억제제 (예를들어, 본 발명의 화합물) 및 하나 이상의 추가적인 화학치료제를 포함하는, 암의 치료 또는 예방에서의 병용 요법의 방법을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는 화학치료제 및 본 발명의 화합물을 공동으로 투여 하는 것을 포함하는, 암을 치료 하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 화학 요법은 면역-자극제이다. 예를 들어, 면역-자극제는 전-염증성 작용제일 수 있다.

본 발명의 방법에서 본원에 기술된 아르기나제 억제제와 공동으로 투여될 수 있는 화학치료제는 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 암사크린 (amsacrine), 아나스트로졸 (anastrozole), 아스파라기나제 (asparaginase), AZD5363, 바실루스 칼멜-게량 백신 (Bacillus Calmette-Gu

rin vaccine: bcg), 비칼루타미드 (bicalutamide), 블레오마이신 (bleomycin), 보르테조밉 (bortezomib), 부세렐린 (buserelin), 부설판 (busulfan), 캄포더신(campothecin), 카페시타빈 (capecitabine), 카보플라틴 (carboplatin), 카필조미브 (carfilzomib), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 클로로퀸 (chloroquine), 시스플라틴 (cisplatin), 클라드리빈 (cladribine), 클로드로네이트 (clodronate), 코비메티닙 (cobimetinib), 콜키신 (colchicines), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 시프로테론 (cyproterone), 시타라빈 (cytarabine), 다카르바진 (dacarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 디메톡시비리딘 (demethoxyviridin), 덱사메타손 (dexamethasone), 디클로로아세테이트 (dichloroacetate), 디엔에스트롤 (dienestrol), 디에틸스틸베스트롤 (diethylstilbestrol), 도세탁셀 (docetaxel), 독소루비신 (doxorubicin),에파카도스타트 (epacadostat), 에피루비신 (epirubicin), 엘로티닙 (erlotinib), 에스트라디올 (estradiol), 에스트라무스틴 (estramustine), 에토포시드 (etoposide), 에베로리무스 (everolimus), 엑스메스탄 (exemestane), 필그라스팀 (filgrastim), 플루다라빈 (fludarabine), 플루드로코르티손 (fludrocortisones), 플루오로우라실 (fluorouracil), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 젬시타빈 (gemcitabine), 제니스테인 (genistein), 고세렐린 (goserelin), 하이드록시우레아 (hydroxyurea), 이다루비신 (idarubicin), 이포스파미드 (ifosfamide), 이매티닙 (imatinib), 인터페론 (interferon), 이리노테칸 (irinotecan), 레날리도마이드 (lenalidomide), 레트로졸 (letrozole), 류코보린 (leucovorin), 류프롤라이드 (leuprolide), 레바미솔 (levamisole), 로무스틴 (lomustine), 로니다민 (lonidamine), 메클로르에타민 (mechlorethamine), 메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone), 메게스트롤 (megestrol), 멜팔란 (melphalan), 메르캅토푸린 (mercaptopurine), 메스나 (mesna), 메트포르민 (metformin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 밀테포신 (miltefosine), 미토마이신 (mitomycin), 미토테인 (mitotane), 미톡산트론 (mitoxantrone), MK-2206, 닐루타미드 (nilutamide), 노코다졸 (nocodazole), 옥트레오티드 (octreotide), 올라파립 (olaparib), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파클리탁셀 (paclitaxel), 파미드로네이트 (pamidronate), 파조파닙 (pazopanib), 펜토스타틴 (pentostatin), 페리포신 (perifosine), 플리카마이신 (plicamycin), 포말리도마이드 (pomalidomide), 포르피머 (porfimer), 프로카바진 (procarbazine), 랄티트렉시드 (raltitrexed), 리툭시맙 (rituximab), 루카파립 (rucaparib), 셀루메티닙 (selumetinib), 소라페닙 (sorafenib), 스트렙토조신 (streptozocin), 수니티닙 (sunitinib), 수라민 (suramin), 탈라조파립 (talazoparib), 타목시펜 (tamoxifen), 테모졸로마이드 (temozolomide), 템시롤리무스 (temsirolimus), 테니포사이드 (teniposide), 테스토스테론 (testosterone), 탈리도마이드 (thalidomide), 치오구아닌 (thioguanine), 치오테파 (thiotepa), 티타노센 디클로라이드 (titanocene dichloride), 토포테칸 (topotecan), 트라메티닙 (trametinib), 트라스투주맙 (trastuzumab), 트레티노인 (tretinoin), 벨리파립 (veliparib), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 또는 비노렐빈 (vinorelbine)을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 본원에 기술된 아르기나제 억제제와 함께 투여될 수 있는 화학치료제는 아바고보맙 (abagovomab), 아데카투무맙 (adecatumumab), 아푸투주맙 (afutuzumab), 아나투모맙 마페나톡스 (anatumomab mafenatox), 아폴리주맙 (apolizumab), 아테졸리주맙 (atezolizumab), 블리나투모맙 (blinatumomab), 카투막소맙 (catumaxomab), 더발루맙 (durvalumab), 에파카도스타트 (epacadostat), 에프라투주맙 (epratuzumab), 이노투즈맙 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 인텔루무맙 (intelumumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 이사툭시맙 (isatuximab), 람브롤리주맙 (lambrolizumab), 니볼루맙 (nivolumab), 오카라투주맙 (ocaratuzumab), 올라타투맙 (olatatumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 피딜리주맙 (pidilizumab), 티실리무맙 (ticilimumab), 사말리주맙 (samalizumab), 또는 트레멜리무맙 (tremelimumab)을 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학치료제는 이필리무맙 (ipilimumab), 니볼루맙 (nivolumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 또는 피딜리주맙 (pidilizumab)이다.

많은 병용 요법이 암의 치료를 위해 개발되었다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법과 함께 공동으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 공동으로 투여될 수 있는 병용 요법의 예는 표 1에 포함된다.

명칭	화학치료제
ABV	독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴
ABVD	독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진
AC (유방)	독소루비신, 사이클로포스파미드
AC (육종)	독소루비신, 시스플라틴
AC (신경모세포종)	사이클로포스파미드, 독소루비신
ACE	사이클로포스파미드, 독소루비신, 에토포시드
ACe	사이클로포스파미드, 독소루비신
AD	독소루비신, 다카르바진
AP	독소루비신, 시스플라틴
ARAC-DNR	시타라빈, 다우노루비신
B-CAVe	블레오마이신, 로무스틴, 독소루비신, 빈블라스틴
BCVPP	카르무스틴, 사이클로포스파미드, 빈블라스틴, 프로카바진, 프레드니손 (Prednisone)
BEACOPP	블레오마이신, 에토포시드, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, 필그라스팀
BEP	블레오마이신, 에토포시드, 시스플라틴
BIP	블레오마이신, 시스플라틴, 이포스파미드, 메스나
BOMP	블레오마이신, 빈크리스틴, 시스플라틴, 미토마이신
CA	시타라빈, 아스파라기나제
CABO	시스플라틴, 메토트렉세이트, 블레오마이신, 빈크리스틴
CAF	사이클로포스파미드, 독소루비신, 플루오로우라실
CAL-G	사이클로포스파미드, 다우노루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 아스파라기나제
CAMP	사이클로포스파미드, 독소루비신, 메토트렉세이트, 프로카바진
CAP	사이클로포스파미드, 독소루비신, 시스플라틴
CaT	카보플라틴, 파클리탁셀
CAV	사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴
CAVE ADD	CAV 및 에토포시드
CA-VP16	사이클로포스파미드, 독소루비신, 에토포시드
CC	사이클로포스파미드, 카보플라틴
CDDP/VP-16	시스플라틴, 에토포시드
CEF	사이클로포스파미드, 에피루비신, 플루오로우라실
CEPP(B)	사이클로포스파미드, 에토포시드, 프레드니손, 유무에 관계없이/ 블레오마이신
CEV	사이클로포스파미드, 에토포시드, 빈크리스틴
CF	시스플라틴, 플루오로우라실 또는 카보플라틴 플루오로우라실
CHAP	사이클로포스파미드 또는 사이클로포스파미드, 알트레타민 (Altretamine), 독소루비신, 시스플라틴
ChlVPP	클로람부실, 빈블라스틴, 프로카바진, 프레드니손
CHOP	사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손
CHOP-BLEO	CHOP에 블레오마이신을 첨가
CISCA	사이클로포스파미드, 독소루비신, 시스플라틴
CLD-BOMP	블레오마이신, 시스플라틴, 빈크리스틴, 미토마이신
CMF	메토트렉세이트, 플루오로우라실, 사이클로포스파미드
CMFP	사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 프레드니손
CMFVP	사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 빈크리스틴, 프레드니손
CMV	시스플라틴, 메토트렉세이트, 빈블라스틴
CNF	사이클로포스파미드, 미톡산트론, 플루오로우라실
CNOP	사이클로포스파미드, 미톡산트론, 빈크리스틴, 프레드니손
COB	시스플라틴, 빈크리스틴, 블레오마이신
CODE	시스플라틴, 빈크리스틴, 독소루비신, 에토포시드
COMLA	사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 메토트렉세이트, 류코보린, 시타라빈
COMP	사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 메토트렉세이트, 프레드니손
쿠퍼 요법	사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 빈크리스틴, 프레드니손
COP	사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손
COPE	사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 시스플라틴, 에토포시드
COPP	사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손
CP(만성 림프성 백혈병)	클로람부실, 프레드니손
CP (난소암)	사이클로포스파미드, 시스플라틴
CT	시스플라틴, 파클리탁셀
CVD	시스플라틴, 빈블라스틴, 다카르바진
CVI	카보플라틴, 에토포시드, 이포스파미드, 메스나
CVP	사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니솜 (Prednisome)
CVPP	로무스틴, 프로카바진, 프레드니손
CYVADIC	사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 다카르바진
DA	다우노루비신, 시타라빈
DAT	다우노루비신, 시타라빈, 치오구아닌
DAV	다우노루비신, 시타라빈, 에토포시드
DCT	다우노루비신, 시타라빈, 치오구아닌
DHAP	시스플라틴, 시타라빈, 덱사메타손
DI	독소루비신, 이포스파미드
DTIC/타목시펜	다카르바진, 타목시펜
DVP	다우노루비신, 빈크리스틴, 프레드니손
EAP	에토포시드, 독소루비신, 시스플라틴
EC	에토포시드, 카보플라틴
EFP	에토포시 (Etoposie), 플루오로우라실, 시스플라틴
ELF	에토포시드, 류코보린, 플루오로우라실
EMA 86	미톡산트론, 에토포시드, 시타라빈
EP	에토포시드, 시스플라틴
EVA	에토포시드, 빈블라스틴
FAC	플루오로우라실, 독소루비신, 사이클로포스파미드
FAM	플루오로우라실, 독소루비신, 미토마이신
FAMTX	메토트렉세이트, 류코보린, 독소루비신
FAP	플루오로우라실, 독소루비신, 시스플라틴
F-CL	플루오로우라실, 류코보린
FEC	플루오로우라실, 사이클로포스파미드, 에피루비신
FED	플루오로우라실, 에토포시드, 시스플라틴
FL	플루타미드, 류프롤라이드
FZ	플루타미드, 고세렐린 아세테이트 임플란트 (Goserelin acetate implant)
HDMTX	메토트렉세이트, 류코보린
Hexa-CAF	알트레타민, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실
ICE-T	이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 메스나
IDMTX/6-MP	메토트렉세이트, 메르캅토푸린, 류코보린
IE	이포스파미드, 에토포시, 메스나
IfoVP	이포스파미드, 에토포시드, 메스나
IPA	이포스파미드, 시스플라틴, 독소루비신
M-2	빈크리스틴, 카르무스틴, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 멜팔란
MAC-III	메토트렉세이트, 류코보린, 닥티노마이신, 사이클로포스파미드
MACC	메토트렉세이트, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 로무스틴
MACOP-B	메토트렉세이트, 류코보린, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 블레오마이신, 프레드니손
MAID	메스나, 독소루비신, 이포스파미드, 다카르바진
m-BACOD	블레오마이신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 류코보린
MBC	메토트렉세이트, 블레오마이신, 시스플라틴
MC	미톡산트론, 시타라빈
MF	메토트렉세이트, 플루오로우라실, 류코보린
MICE	이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드, 메스나
MINE	메스나, 이포스파미드, 미톡산트론, 에토포시드
미니-BEAM	카르무스틴, 에토포시드, 시타라빈, 멜팔란
MOBP	블레오마이신, 빈크리스틴, 시스플라틴, 미토마이신
MOP	메클로르에타민, 빈크리스틴, 프로카바진
MOPP	메클로르에타민, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손
MOPP/ABV	메클로르에타민, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, 독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴
MP (다발 골수종)	멜팔란, 프레드니손
MP (전립샘암)	미톡산트론, 프레드니손
MTX/6-MO	메토트렉세이트, 메르캅토푸린
MTX/6-MP/VP	메토트렉세이트, 메르캅토푸린, 빈크리스틴, 프레드니손
MTX-CDDPAdr	메토트렉세이트, 류코보린, 시스플라틴, 독소루비신
MV (유방암)	미토마이신, 빈블라스틴
MV (급성 골수세포 백혈병)	미톡산트론, 에토포시드
M-VAC 메토트렉세이트	빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴
MVP 미토마이신	빈블라스틴, 시스플라틴
MVPP	메클로르에타민, 빈블라스틴, 프로카바진, 프레드니손
NFL	미톡산트론, 플루오로우라실, 류코보린
NOVP	미톡산트론, 빈블라스틴, 빈크리스틴
OPA	빈크리스틴, 프레드니손, 독소루비신
OPPA	OPA에 프로카바진을 첨가.
PAC	시스플라틴, 독소루비신
PAC-I	시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드
PA-CI	시스플라틴, 독소루비신
PC	파클리탁셀, 카보플라틴 또는 파클리탁셀, 시스플라틴
PCV	로무스틴, 프로카바진, 빈크리스틴
PE	파클리탁셀, 에스트라무스틴
PFL	시스플라틴, 플루오로우라실, 류코보린
POC	프레드니손, 빈크리스틴, 로무스틴
ProMACE	프레드니손, 메토트렉세이트, 류코보린, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드
ProMACE/cytaBOM	프레드니손, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 시타라빈, 블레오마이신, 빈크리스틴, 메토트렉세이트, 류코보린, 코트림옥사졸 (Cotrimoxazole)
PRoMACE/MOPP	프레드니손, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 메클로르에타민, 빈크리스틴, 프로카바진, 메토트렉세이트, 류코보린
Pt/VM	시스플라틴, 테니포사이드
PVA	프레드니손, 빈크리스틴, 아스파라기나제
PVB	시스플라틴, 빈블라스틴, 블레오마이신
PVDA	프레드니손, 빈크리스틴, 다우노루비신, 아스파라기나제
SMF	스트렙토조신, 미토마이신, 플루오로우라실
TAD	메클로르에타민, 독소루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 에토포시드, 프레드니손
TCF	파클리탁셀, 시스플라틴, 플루오로우라실
TIP	파클리탁셀, 이포스파미드, 메스나, 시스플라틴
TTT	메토트렉세이트, 시타라빈, 하이드로코르티손 (Hydrocortisone)
Topo/CTX	사이클로포스파미드, 토포테칸, 메스나
VAB-6	사이클로포스파미드, 닥티노마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 블레오마이신
VAC	빈크리스틴, 닥티노마이신, 사이클로포스파미드
VACAdr	빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 닥티노마이신, 빈크리스틴
VAD	빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손
VATH	빈블라스틴, 독소루비신, 치오테파, 플루옥시메스테론 (Flouxymesterone)
VBAP	빈크리스틴, 카르무스틴, 독소루비신, 프레드니손
VBCMP	빈크리스틴, 카르무스틴, 멜팔란, 사이클로포스파미드, 프레드니손
VC	비노렐빈, 시스플라틴
VCAP	빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 프레드니손
VD	비노렐빈, 독소루비신
VelP	빈블라스틴, 시스플라틴, 이포스파미드, 메스나
VIP	에토포시드, 시스플라틴, 이포스파미드, 메스나
VM	미토마이신, 빈블라스틴
VMCP	빈크리스틴, 멜팔란, 사이클로포스파미드, 프레드니손
VP	에토포시드, 시스플라틴
V-TAD	에토포시드, 치오구아닌, 다우노루비신, 시타라빈
5 + 2	시타라빈, 다우노루비신, 미톡산트론
7 + 3	다우노루비신 또는 이다루비신 또는 미톡산트론과 시타라빈
"8 in 1"	메틸프레드니솔론 (Methylprednisolone), 빈크리스틴, 로무스틴, 프로카바진, 하이드록시우레아, 시스플라틴, 시타라빈, 다카르바진

특정 실시양태에서, 공동으로 투여된 화학치료제는 글루코스 전달체, 헥소키나아제, 피루브산염 키나아제 M2, 젖산 탈수소효소 1 또는 2, 피루브산염 탈수소효소 키나아제, 지방산 합성효소 및 글루탐산분해효소와 같은 대사 효소 억제제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 억제제는 젖산 탈수소효소 1 또는 2, 또는 글루탐산분해효소를 억제한다. 특정 실시양태에서, 억제제는 CB-839이다.

면역-표적 약물 (또한 면역-종양학 약물로도 알려짐)은 면역 세포를 조절함으로써 종양에 대항한다. 암 면역요법의 분야는 급속도로 성장하고 있으며, 새로운 목표가 지속적으로 확인되고 있다 (Chen 및 Mellman, 2013; Morrissey et al., 2016; Kohrt et al., 2016). 본 발명은 면역-종양학 약물 및 글루탐산분해효소 억제제의 조합물을 제공한다.

면역-종양학 약물의 예는 2B4, 4-1BB (CD137), AaR, B7-H3, B7-H4, BAFFR, BTLA, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD80, CD83 리간드, CD86, CD160, CD200, CDS, CEACAM, CTLA-4, GITR, HVEM, ICAM-1, KIR, LAG-3, LAIR1, LFA-1 (CD11a/CD18), LIGHT, NKG2C, NKp80, OX40, PD-1, PD-L1, PD-L2, SLAMF7, TGFR

, TIGIT, Tim3 및 VISTA과 같은 면역 검사점을 조절하는 약물을 포함한다.

면역-종양학 약물은 항체, 펩타이드, 소분자 또는 바이러스의 형태일 수 있다.

일부 실시양태에서, 공동으로 투여되는 화학치료제는 아르기나제의 억제제, CTLA-4, 인돌아민 2,3- 디옥시게나제, 및/또는 PD-1/PD-L1과 같은 면역-종양학 치료제이다. 특정 실시양태에서, 면역-종양학 치료제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 더발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투즈맙 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다. 대안으로, 면역-종양학 치료제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리주맙, 블리나투모맙, 카투막소맙, 더발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투즈맙 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 오카라투주맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다. 일부 실시양태에서, 면역-종양학 약물은 인독시모드, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙이다. 특정 실시양태에서, 면역-종양학 치료제는 이필리무맙이다.

예시적인 면역-종양학 약물은 Adams, J. L. 등의 문헌 "면역-종양학에서 작은 분자에 대한 큰 기회" Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, 603-621쪽에 개시되어 있고, 그 내용은 본 명세서에 참조로서 포함된다.

특정 실시양태에서, 공동으로 투여되는 화학치료제는 프로-염증성 약물이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 아르기나제 억제제와 함께 투여되는 프로-염증성 약물은 사이토카인 또는 케모카인이다.

프로-염증성 사이토카인은 주로 활성화된 대식세포에 의해 생성되며, 염증 반응의 상향-조절에 관여한다. 예시적인 프로-염증성 사이토카인은 IL-1, IL-1

, IL-6, IL-8, TNF-α, 및 IFN-γ를 포함한다.

케모카인은 작은 사이토카인의 그룹이다. 프로-염증성 케모카인은 백혈구의 여러 계통의 모집 및 활성화를 촉진시킨다 (예를 들면, 림프구, 대식세포). 케모카인은 일차 구조와 관련되어 있으며, 몇몇의 보존된 아미노산 잔기를 공유한다. 특히, 케모카인은 전형적으로 디설파이드 결합의 형성을 통해 3-차원 구조에 기여하는 2개 또는 4개의 시스테인 잔기를 포함한다. 케모카인은 4개 그룹 중 하나로 분류될 수 있다: C-C 케모카인, C-X-C 케모카인, C 케모카인, 및 C-X₃-C 케모카인. C-X-C 케모카인은 인터루킨 8 (IL-8), PF4 및 호중구-활성 펩티드-2 (NAP-2)와 같은, 호중구의 다수의 강력한 화학유인물질 및 활성제를 포함한다. C-C 케모카인은 예를 들어, RANTES (활성, 정상T 표현 및 분비에 규제), 대식세포 염증 단백질 1-알파 및 1-베타 (MIP-1α 및 MIP-1β), 에오탁신 및 인간 단핵세포 화학주성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3)를 포함하며, 이는 단핵구 또는 림프구의 화학유인물질 및 활성화제로 특징되었다. 따라서, 예시적인 프로-염증성 케모카인은 MIP-1α, MIP-1β, MIP-1γ, MCP-1, MCP-2, MCP-3, IL-8, PF4, NAP-2, RANTES, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL2, CXCL8, 및 CXCL10을 포함한다.

특정 실시양태에서, 암을 치료 또는 예방하는 방법은 방사선 요법, 수술, 열 절제술, 집속된 초음파 요법, 동결 요법, 또는 이들의 조합과 같은, 하나 이상의 비-화학적인 암 치료 방법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

세포 경로는 슈퍼하이웨이보다 웹 (web) 처럼 작용한다. 경로의 억제에 응답하여 활성화되는 중복 또는 교체 경로가 여러 개 있다. 이러한 중복은 표적 약물의 선택적 압력 하에서 저항성 세포 또는 유기체의 출현을 촉진하여, 약물 저항성 및 임상적 재발을 야기시킨다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 화학치료제는 아르기나제 억제제와 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학치료제는 아르기나제 억제제 전후로 약 5분 내지 약 168시간 이내에 투여된다.

본 발명은 CTLA-4, 인돌아민 2,3-디옥시게나제, 및 PD-1/PD-L1의 억제제, 및 화학식 (I)의 아르기나제 억제제로부터 선택된 면역-종양학 약물을 포함하는 병용 요법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 병용 요법은 암, 면역 장애, 또는 만성 감염을 치료 또는 예방한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 (예를들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 화합물) 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 면역 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 면역 장애는 강직 척추염 (ankylosing spondylitis), 크론병 (Crohn's disease), 나병 결절 홍반 (erythema nodosum leprosum: ENL), 이식 편대 숙주 병 (graft versus host disease: GVHD), HIV-관련 소모병 (HIV-associated wasting syndrome), 홍반 루푸스 (lupus erythematosus), 장기 이식 거부 (organ transplant rejection), 포스트-적혈구증가증 (post-polycythemia), 건선 (psoriasis), 건선 관절염 (psoriatic arthritis), 재발 아프타입안염 (recurrent aphthous ulcers), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis: RA), 중증 재발 아프타입안염 (severe recurrent aphthous stomatitis), 전신 경화증 (systemic sclerosis), 및 결절 경화증 (tuberous sclerosis)으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 면역 장애를 치료 또는 예방하는 방법은 상기 기재된 바와 같이, 면역-종양학 치료제를 공동으로 투여하는 것을 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 (예를들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 화합물) 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 만성 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 만성 감염은 방광 감염 (bladder infection), 만성 피로 증후군 (chronic fatigue syndrome), 거대세포바이러스/엡스타인 바 바이러스 (cytomegalovirus/epstein barr virus), 섬유근육통 (fibromyalgia), B형 간염 바이러스 (hepatitis B virus: HBV), C형 간염 바이러스 (hepatitis C virus: HCV), HIV/AIDS 바이러스, 미코플라스마 감염 (mycoplasma infection), 및 요로 감염증 (urinary tract infections)으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 만성 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 상기 기재된 바와 같이, 면역-종양학 치료제를 공동으로 투여하는 것을 추가로 포함한다.

아르기나제는 몸 안에서 여러 가지 중요한 역할을 한다. 면역 반응을 조절하는 것 외에도, 아르기나제는 혈관확장 (vasodilation) 및 기관지확장 (bronchodilation)에 영향을 미치는 산화 질소 수준 조절에 관여한다 (Jung et al., 2010; Morris, 2010). 섬유증 (Fibrosis) 및 리모델링은 또한 프롤린, 콜라겐 및 폴리아민 생성을 위한 상류 공정에서 작용하는 아르기나제 활성에 의존한다 (Kitowska et al., 2008; Grasemann et al., 2015).

특정 실시양태에서, 본 발명은 적어도 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능되는 염 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 심장혈관 장애 (cardiovascular disorders), 성 장애 (sexual disorders), 상처 치유 장애 (wound healing disorders), 위장 장애 (gastrointestinal disorders), 자가면역 질환 (autoimmune disorders), 면역 질환 (immune disorders), 감염, 폐 질환 (pulmonary disorder) 및 용혈성 질환 (hemolytic disorders)으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 전신 고혈압 (systemic hypertension), 간질성 폐 질환 (interstitial lung disease), 폐 동맥 고혈압 (pulmonary arterial hypertension: PAH), 고지에서 폐 동맥 고혈압, 허혈 재관류 (ischemia reperfusion: IR) 손상, 심근 경색증 (myocardial infarction), 및 죽상동맥경화증 (atherosclerosis)로부터 선택된 심장혈관 질환이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 폐 동맥 고혈압 (PAH)이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 심근 경색증 또는 죽상동맥경화증이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 화학적으로-유도된 폐 섬유증 (chemically-induced lung fibrosis), 특발 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis), 낭성 섬유증 (cystic fibrosis), 만성 폐쇄 폐병 (chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 및 천식 (asthma)으로부터 선택된 폐 질환이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 뇌척수염 (encephalomyelitis), 다발 경화증 (multiple sclerosis), 항-인지질 증후군 1 (anti-phospholipid syndrome 1), 자가면역 용혈 빈혈 (autoimmune hemolytic anaemia), 만성 염증성 탈수초다발성 신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy), 포진피부염 (dermatitis herpetiformis), 피부근육염 (dermatomyositis), 중증근육무력증 (myasthenia gravis), 천포창 (pemphigus), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 강직-인간 증후군 (stiff-person syndrome), 1형 당뇨병 (type 1 diabetes), 강직 척추염 (ankylosing spondylitis), 발작성 야간 헤모글로빈뇨 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH), 발작성 한랭 헤모글로빈뇨 (paroxysmal cold hemoglobinuria), 중증 특발성 자가면역 용혈성 빈혈 (severe idiopathic autoimmune hemolytic anemia), 및 굿파스처 증후군 (Goodpasture's syndrome)으로부터 선택된 자가면역 질환이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 골수-유발 억제 세포 (myeloid-derived suppressor cell: MDSC) 매개된 T-세포 기능장애, 사람 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus: HIV), 자가면역 뇌척수염 (autoimmune encephalomyelitis), 및 ABO 불일치 수혈부작용 (ABO mismatch transfusion reaction)으로부터 선택된 면역 질환이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 T-세포 기능장애가 중재된 골수-유도된 억제 세포이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 낫적혈구 병 (sickle-cell disease), 지중해빈혈 (thalassemias), 유전구형적혈구증 (hereditary spherocytosis), 입모양적혈구증가증 (stomatocytosis), 미세혈관 병증 용혈빈혈 (microangiopathic hemolytic anemias) 피루브산염 키나아제 결핍증, 감염-유발 빈혈, 심폐우회술 (cardiopulmonary bypass) 및 인공 심장 판막-유발 빈혈, 및 화학적 유발 빈혈로부터 선택된 용혈성 질환이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 위창자 운동 장애 (gastrointestinal motility disorders), 위암, 염증성 창자병 (inflammatory bowel disease), 크론병 (Crohn's disease), 궤양 대장염 (ulcerative colitis), 및 위궤양 (gastric ulcer)으로부터 선택된 위장장애이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 페로니 병 (Peyronie's Disease) 및 발기 장애 (erectile dysfunction)로부터 선택된 성 장애이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 기생충 감염 (parasitic infection), 바이러스 감염, 및 세균성 감염으로부터 선택된 감염이다. 특정 실시양태에서, 세균성 감염은 결핵 (tuberculosis)이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 간 IR, 신장 IR, 및 심근 IR로부터 선택된 허혈 재관류 (IR) 손상이다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 심장병 염증, 건선 (psoriasis), 리슈만편모충증 (leishmaniasis), 신경변성질환 (neurodegenerative diseases), 상처 치유, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스 (HBV), H. pylori 감염, 섬유증 질환 (fibrotic disorders), 관절염, 칸디다증 (candidiasis), 치주병 (periodontal disease), 켈로이드 (keloids), 아데노톤실라 병 (adenotonsillar disease), 아프리카 수면 병 (African sleeping sickness) 및 샤가스 병 (Chagas' disease)으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 질병 또는 상태는 감염 및 감염되지 않은 상처 치유로부터 선택된 상처 치유 장애이다.

추가의 실시예에서, 본 발명은 종양 내의 아르기닌의 수준을 증가시키는데 효과적인 치료제를 확인하는 방법을 제공하며, 하기를 포함하고:

a) 종양 내의 아르기닌의 제1수준을 측정;

b) 종양을 화학식 (I)의 화합물과 같은, 치료제와 접촉; 및

c) 종양 내의 아르기닌의 제2수준을 측정;

여기에서 아르기닌의 제2수준이 아르기닌의 제1수준보다 높은 경우, 치료제는 종양 내의 아르기닌의 수준을 증가시키는데 효과적이다.

특정 실시양태에서, 이러한 방법은 시험관 내에서 수행된다. 대안적인 실시양태에서, 이 방법은 생체 내에서 수행된다.

특정 실시양태에서 (예를 들어, 방법이 생체 내에서 수행되는 경우), 종양을 치료제와 접촉시키는 단계는 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간일 수 있다.

아르기닌의 수준은 예를 들어, HPLC, 질량 분광분석법, LCMS, 또는 당업자에게 공지된 다른 분석 기술에 의해 측정될 수 있다. 본 발명은 또한 종양 내의 아르기닌의 수준을 증가시키는데 효과적인 치료제를 확인하는 방법을 제공하며, 하기를 포함하고:

a) 대상체의 종양 내의 아르기닌의 제1수준을 측정;

b) 화학식 (I)의 화합물과 같은, 치료제를 대상체에게 투여; 및

c) 대상체의 종양 내의 아르기닌의 제2수준을 측정;

여기에서 아르기닌의 제2수준이 아르기닌의 제1수준보다 높은 경우, 그러면 치료제는 대상체의 종양 내의 아르기닌의 수준을 증가시키는데 효과적이다.

특정 실시양태에서, 투여하는 단계는 치료제의 경구 투여를 포함한다. 대안적으로, 투여하는 단계는 치료제의 비경구 투여를 포함할 수 있다. 추가의 투여 방법이 본원에서 논의된다.

특정 실시양태에서, 대상체는 인간일 수 있다.

본원에서 사용된, 용어 "종양 내"는 전체 종양 질량 및 종양 미세환경을 지칭한다. 예를 들어, 종양 질량은 암 (종양의) 세포, T-세포, 대식세포, 및 간질 세포 (stromal cells)를 포함할 수 있지만, 이에 국한되지는 않는다. " 종양 미세환경"은 당해 기술분야에서 인정되는 용어이며 종양이 존재하는 세포 환경을 의미하고, 예를 들어, 주변 혈관, 면역 세포, 다른 세포, 섬유모세포 (fibroblasts), 신호 분자, 및 세포외 기질을 포함한다. 그러므로, "종양 내" 아르기닌의 측정은 종양 질량 또는 이의 미세환경에서의 아르기닌의 측정을 의미한다.

따라서, 본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 아르기닌의 제1 및 제2수준은 종양 세포 내에서 측정된다.

다른 실시양태에서, 아르기닌의 제1 및 제2수준은 종양과 관련된 간질 세포에서 측정된다.

특정 실시양태에서, 치료제는 화학식 (I)의 화합물이다. 예시적인 화합물은 본원에 기재되어 있다.

치료제가 종양 내 아르기닌의 수준을 증가시키는데 효과적인 특정 실시양태에서, 치료제는 종양을 치료하는데 효과적일 수 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 아르기닌 치료제에 대한 종양의 반응을 평가하는 방법을 제공하며, 하기를 포함한다:

a) 암 환자의 종양 내의 아르기닌의 제1수준을 측정;

b) 아르기닌 치료제를 환자에게 투여; 및

c) 환자의 종양 내의 아르기닌의 제2수준을 측정함으로써, 아르기닌 치료제에 대한 종양의 반응을 평가.

특정 실시양태에서, 아르기닌의 제2수준이 아르기닌의 제1수준보다 높은 경우, 종양은 아르기닌 치료제에 대해 반응한다 (즉, 치료된다). 종양 덩어리 내 또는 종양 미세환경 내 아르기닌의 증가는 세포독성T-세포의 수의 증가 또는 세포독성 T-세포의 활성의 증가를 나타낼 수 있다.

본원에서 사용된 "아르기닌 치료제"는 관심 시스템 (예를 들어, 종양 덩어리 및 이의 미세환경)에서 아르기닌의 수준의 증가를 야기시킬 수 있는 치료제를 의미한다. 바람직하게는, 아르기닌 치료제는 아르기나제 억제제이다. 더욱 바람직하게는, 아르기나제 억제제는 화학식 (I)의 화합물이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 아르기닌 치료제의 항-암 효능을 평가하는 방법을 제공하며, 하기를 포함한다:

a) 암 환자의 종양 내의 아르기닌의 제1수준을 측정;

b) 아르기닌 치료제를 환자에게 투여; 및

c) 환자의 종양 내의 아르기닌의 제2수준을 측정함으로써, 아르기닌 치료제의 항-암 효능을 평가.

특정 실시양태에서, 아르기닌의 제2수준이 아르기닌의 제1수준보다 높은 경우, 아르기닌 치료제는 환자의 암 치료에 효과적이다.

특정 실시양태에서, 아르기닌 치료제는 아르기나제 억제제이다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에게 아르기닌 치료제 및 하나 이상의 추가의 화학치료제의 치료적 유효량을 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 아르기닌 치료제를 투여하는 것은 투여하기 전 종양 내 아르기닌 수준에 비해 대상체의 종양 내 아르기닌의 수준 증가를 초래한다.

특정 실시양태에서, 아르기닌 치료제를 투여하는 것은 투여하기 전 종양 세포 내 아르기닌 수준에 비해 대상체의 종양 세포 내 아르기닌의 수준 증가를 초래한다.

유사하게, 아르기닌 치료제를 투여하는 것은 투여하기 전 간질 세포 내 아르기닌 수준에 비해 대상체의 종양과 관련된 간질 세포 내 아르기닌 수준 증가를 초래할 수 있다.

특정 실시양태에서, 아르기닌 치료제는 아르기나제 억제제이다. 다수의 예시적인 아르기나제 억제제는 본원에 기재되어 있다. 특징적인 실시양태에서, 아르기나제 억제제는 본원에 기재된, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 병용 치료 요법의 항-암 효능을 평가하는 방법을 제공하며, 하기를 포함한다:

a) 암 환자의 종양 내의 아르기닌의 제1수준을 측정;

b) 아르기닌 치료제 및 하나 이상의 추가의 화학치료제를 환자에게 공동으로 투여; 및

c) 환자의 종양 내의 아르기닌의 제2수준을 측정함으로써, 병용 치료 요법의 항-암 효능을 평가.

특정 실시양태에서, 아르기닌의 제2수준이 아르기닌의 제1수준보다 높은 경우, 병용 치료 요법은 환자의 암 치료에 효과적이다.

특정 실시양태에서, 병용 치료 요법에서 사용된 아르기닌 치료제는 화학식I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 임의의 하나의 화합물과 같은 아르기나제 억제제이다.

특정 실시양태에서, 병용 치료 요법은 단일 약물로서의 아르기나제의 치료 요법 또는 단일 약물로서의 추가의 화학치료제의 치료 요법보다 더 효과적이다.

정의

용어 "아실"은 당해 기술분야에서 인정되고 일반적인 화학식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 작용기를 의미한다.

용어 "아실아미노"는 당해 기술분야에서 인정되고 아실기로 치환된 아미노기를 의미하고 예를 들어, 화학식 하이드로카빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.

용어 "아실옥시"는 당해 기술분야에서 인정되고 일반적 화학식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 작용기를 의미한다.

용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.

용어 "알콕시알킬"은 알콕시기가 치환된 알킬기를 의미하고 일반적 화학식 알킬-O-알킬으로 나타낼 수 있다.

본원에서 사용된, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 지방족기를 의미하며 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 모두를 포함하는 것으로 의도되고, 후자는 알케닐기의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 모이어티 (moieties)를 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 이중결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고, 하기에 논의되는 바와 같이, 알킬기에 대해 고려되는 모든 것들을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴기로 치환된 알케닐기가 고려된다.

"알킬"기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄형 또는 분지형 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 알킬기는 달리 정의되지 않는 한, 1 내지 약 20 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10탄소 원자를 갖는다. 직쇄형 및 분지형 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸 를 포함한다. C₁-C₆ 직쇄형 또는 분지형 알킬기는 또한 "저급 알킬"기로 의미된다.

더욱이, 본 명세서, 실시예, 청구항 전체에 걸쳐 사용된, 용어 "알킬" (또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함하는 것으로 의도되고, 후자는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 의미한다. 이러한 치환기는, 달리 특정되지 않으면, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실과 같은), 티오카보닐 (티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트와 같은), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 구아니디노, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 적절한 경우, 탄화수소 사슬 상에 치환된 모이어티가 그 자체로 치환될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴 (포스포네이트 및 포스피네이트를 포함), 설포닐 (설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트를 포함), 및 실릴기 뿐만 아니라, 에테르, 알킬티오, 카보닐 (케톤, 알데히드, 카복실레이트, 및 에스테르를 포함), -CF₃, -CN 등의 치환 및 비치환된 형태를 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 하기에 기재되어 있다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CF₃, -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다.

아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학 모이어티와 함께 사용될 때, 용어 "C_x-y"는 사슬에서 x 내지 y 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C_x-y알킬"은 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬기를 포함하는, 사슬에서 x 내지 y 탄소를 함유하는 직쇄형 알킬 및 분지형 알킬기를 포함하는 치환 또는 비치환된 포화 탄화수소기를 의미한다. C₀ 알킬은 작용기가 말단 위치에 있는 수소를, 내부이면 결합을 나타낸다. 용어 "C_2-y알케닐" 및 "C_2-y알키닐" 은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환기가 유사하지만, 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합 각각을 함유하는 치환 또는 비치환된 불포화 지방족기를 의미한다.

본원에서 사용된, 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.

본원에서 사용된, 용어 "알킬티오"는 알킬기로 치환된 티올기를 의미하고, 일반적 화학식 alkylS-로 나타낼 수 있다.

본원에서 사용된, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 지방족기를 의미하고, "비치환된 알키닐 " 및 "치환된 알키닐" 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알키닐기의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 모이어티를 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 삼중결합에서 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고, 하기에 논의되는 바와 같이, 알킬기에 대해 고려되는 모든 것들을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴기로 치환된 알키닐기가 고려된다.

본원에서 사용된, 용어 "아미드"는 하기의 작용기를 의미하고,

여기에서 각각의 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌기를 나타내거나, 2개의 R¹⁰은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 구조 중의 4내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성시킨다.

용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 기술분야에서 인정되고 비치환 및 치환된 아민 및 이의 염, 예를들어 하기로 나타낼 수 있는 모이어티, 모두를 의미하며,

또는

여기에서 각각의 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌기를 나타내거나, 2개의 R¹⁰은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 구조 중의 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성시킨다.

본원에서 사용된, 용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.

본원에서 사용된, 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환 또는 비치환된 단일-고리 방향족기를 포함한다. 바람직하게 고리는 5- 내지 7-원 고리이고, 더욱 바람직하게는 6-원고리이다. 용어 "아릴" 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인, 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리를 포함하고 여기에서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.

용어 "카바메이트"는 당해 기술분야에서 인정되고 하기의 작용기를 의미하며,

여기에서 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬기와 같은, 하이드로카빌기를 나타내거나, R⁹ 및 R¹⁰은 개재하는 원자(들)과 함께 고리 구조 중의 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성시킨다.

본원에서 사용된, 용어 "카보사이클", 및 "카보사이클릭"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화 또는 불포화된 고리를 의미한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비-방향족 카보사이클 모두를 포함한다. 비-방향족 카보사이클은 모든 탄소가 포화된, 사이클로알칸 고리 및 적어도 하나의 이중결합을 함유하는, 사이클로알켄 고리 모두를 포함한다. "카보사이클"은 5-7 원 모노사이클릭 및 8-12 원 비사이클릭 고리를 포함한다. 비사이클릭 카보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리 중에서 선택될 수 있다. 카보사이클은 1개, 2개 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에서 공유되는 비사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카보사이클 (fused carbocycle)"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 비사이클릭 카보사이클을 의미한다. 접합 카보사이클의 각 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 접합될 수 있다. 포화, 불포화 및 방향족 비사이클릭 고리의 임의의 조합은 원자가가 허용하는 한, 카보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄 (adamantine)을 포함한다. 예시적인 접합 카보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 비사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에 치환될 수 있다.

"사이클로알킬" 기는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 비사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 달리 정의되지 않는 한, 모노사이클릭 사이클로알킬기는 3 내지 10 탄소 원자를, 더 전형적으로 3 내지 8 탄소 원자를 갖는다. 비사이클릭 사이클로알킬의 제2고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에서 공유되는, 비사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 비사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 융합된 비사이클릭 사이클로알킬의 제2고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다.

본원에서 사용된, 용어 "(사이클로알킬)알킬"은 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다.

용어 "카보네이트"는 당해 기술분야에서 인정되고 작용기 -OCO₂-R¹⁰을 의미하며, 여기에서 R¹⁰은 하이드로카빌기를 나타낸다.

본원에서 사용된, 용어 "카복시"는 화학식 -CO₂H에 의해 표시되는 작용기를 의미한다.

본원에서 사용된, 용어 "에스테르"는 작용기 -C(O)OR¹⁰을 의미하며, 여기에서 R¹⁰은 하이드로카빌기를 나타낸다.

본원에서 사용된, 용어 "에테르"는, 산소를 통해 다른 하이드로카빌기에 연결된 하이드로카빌기를 의미한다. 따라서, 하이드로카빌기의 에테르 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 실시예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 에테르는 "알콕시알킬"기를 포함하고, 이는 일반적 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.

본원에서 사용된, 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.

본원에서 사용된, 용어 "헤테로알킬"은 포화 또는 불포화된 탄소의 사슬 및 적어도 하나의 헤테로원자를 의미하고, 여기에서 2개의 헤테로원자는 인접하지 않는다.

용어 "헤테로아릴"은 치환 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하며, 이 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리를 포함하고, 2개 이상의 탄소는 2개의 인접한 고리에 공통이고, 적어도 하나의 고리는 헤테로방향족이며, 예를들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 다른 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.

용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클", 및 "헤테로사이클릭"은 치환 또는 비치환된 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 더 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 의미하며, 이 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 2개 이상의 탄소는 2개의 인접한 고리에 공통이고, 적어도 하나의 고리는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 예를들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.

본원에서 사용된, 용어 "(헤테로사이클로알킬)알킬"은 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬기를 의미한다.

본원에서 사용된, 용어 "하이드로카빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 작용기를 의미하고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 백본을 가지나, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 트리플루오로메틸과 같은 작용기는 본 출원의 목적을 위해 하이드로카빌인 것으로 간주되나, 아세틸 (연결 탄소 상에 =O 치환기를 갖음) 및 에톡시 (탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카빌기는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에서 사용된, 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다.

용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은, 화학적 모이어티와 함께 사용되는 경우, 치환기 내에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비-수소 원자가 있는 작용기를 포함하는 것을 의미한다. 예를들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는, 이들이 단독으로 또는 설명에서 하이드록시알킬 및 아르알킬 (이 경우, 예를 들어, 알킬 치환기 내의 탄소원자를 셀 때 아릴기 내의 원자는 세지 않는다)과 같은 다른 치환기와 함께 존재하더라도, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.

용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클", 및 "폴리사이클릭" 은 2개 이상의 고리 (예를들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴)를 의미하며, 2개 이상의 원자는 2개의 인접하는 고리에 공통이고, 예를들어, 고리는 "융합된 고리"이다. 폴리사이클의 각 고리는 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리 내에 3개 내지 10개 원자, 바람직하게는 5개 내지 7개 원자를 함유한다.

용어 "실릴"은 3개의 하이드로카빌 모이어티가 부착된 실리콘 모이어티를 의미한다.

용어 "치환된"은 주쇄 (backbone)의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 의미한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 또는 치환기의 허용되는 원자가를 따른다는 것 및 치환은 예를들어, 자발적으로 재배치, 고리화, 제거, 등의 변형을 겪지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 것이 내포된 단서를 포함한다는 것이 이해될 것이다. 본원에서 사용된, 용어 "치환된"은 모든 허용 가능한 유기 화합물의 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 다양한 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상 및 같거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로 원자의 원자가를 만족하는, 수소 치환기 및/또는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기 예를들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실과 같은), 티오카보닐 (티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트와 같은), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 적절한 경우, 치환기 자체가 치환될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. "비치환된"과 같이 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를들어, "아릴"기 또는 모이어티에 대한 언급은 암시적으로 치환 또는 비치환된 변이체 모두를 포함한다.

용어 "설페이트"는 당해 기술분야에서 인정되고 작용기 -OSO₃H, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.

용어 "설폰아미드"는 당해 기술분야에서 인정되고 하기의 일반적 화학식에 의해 표현되는 작용기를 의미하며,

여기에서 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬과 같은 하이드로카빌을 나타내거나 R⁹ 및 R¹⁰은 개재하는 원자(들)와 함께 취해져 고리 구조에서 4개 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.

용어 "설폭시드"는 당해 기술분야에서 인정되고 작용기 -S(O)-R¹⁰를 의미하며 여기에서 R¹⁰은 하이드로카빌을 나타낸다.

용어 "설포네이트"는 당해 기술분야에서 인정되고 작용기 SO₃H 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.

용어 "설폰"은 당해 기술분야에서 인정되고 작용기 -S(O)₂-R¹⁰을 의미하며, 여기에서 R¹⁰은 하이드로카빌을 나타낸다.

본원에서 사용된, 용어 "티오알킬"은 티올기로 치환된 알킬기를 의미한다.

본원에서 사용된, 용어 "티오에스테르"는 작용기 -C(O)SR¹⁰ 또는 -SC(O)R¹⁰를 의미하고, 여기에서 R¹⁰은 하이드로카빌을 나타낸다.

본원에서 사용된, 용어 "티오에테르"는 에테르와 동일하고, 여기에서 산소는 황으로 대체된다.

용어 "우레아"는 당해 기술분야에서 인정되고 하기의 일반적 화학식으로 표현될 수 있으며,

여기에서 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬과 같은, 하이드로카빌을 나타내거나, 또는 R¹⁰및 개재하는 원자(들)와 함께 취해진 R⁹의 존재는 고리 구조 내에 4개 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.

본원에서 사용된, 용어 "디옥사보롤란"은 하기의 일반적인 화학식에 의해 표현되는 화학적 작용기를 의미하며:

,

여기에서 디옥사보롤란은 알킬 (예를들어, 치환된 알킬), 하이드록시알킬, 알콕실, 카복시알킬, -COOH, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 치환기에 의한 임의의 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다. 다르게는, 디옥사보롤란은 2개의 인접한 치환가능한 위치에서 치환될 수 있고, 2개의 치환기는 개재된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 아릴 고리 (예를들어, 카테콜라토보론- 에서와 같이)를 형성할 수 있다.

본원에서 사용된, 용어 "디옥사보롤라논"은 하기의 일반적인 화학식으로 표현되는 화학적 작용기를 의미하며:

,

여기에서 디옥사보롤라논은 알킬 (예를들어, 치환된 알킬), 하이드록시알킬, 알콕실, 카복시알킬, -COOH, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 치환기에 의한 임의의 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.

본원에서 사용된, 용어 "디옥사보롤란디온"은 하기의 일반적인 화학식으로 표현되는 화학적 작용기를 의미한다:

.

본원에서 사용된, 용어 "디옥사보리난"은 하기의 일반적인 화학식으로 표현되는 화학적 작용기를 의미하며:

,

여기에서 디옥사보리난은 알킬 (예를들어, 치환된 알킬), 하이드록시알킬, 알콕실, 카복시알킬, -COOH, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 치환기에 의한 임의의 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다. 다르게는, 디옥사보리난은 2개의 인접한 치환가능한 위치에서 치환될 수 있고, 2개의 치환기는 개재된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.

본원에서 사용된, 용어 "디옥사보리난온"은 하기의 일반적인 화학식으로 표현되는 화학적 작용기를 의미하며:

,

여기에서 디옥사보리난온은 알킬 (예를들어, 치환된 알킬), 하이드록시알킬, 알콕실, 카복시알킬, -COOH, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 치환기에 의한 임의의 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.

본원에서 사용된, 용어 "디옥사보리난디온"은 하기의 일반적인 화학식으로 표현되는 화학적 작용기를 의미하며:

,

여기에서 디옥사보리난디온은 알킬 (예를들어, 치환된 알킬), 하이드록시알킬, 알콕실, 카복시알킬, -COOH, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 치환기에 의한 임의의 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.

"보호기"는 분자 내 반응성 작용기에 부착될 때, 작용기의 반응성을 가리는, 감소시키는 또는 막는 원자의 집합을 의미한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정 동안 원하는대로 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3^rdEd., 1999, John Wiley & Sons, NY 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY에서 찾을 수 있다. 대표적인 질소 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐 ("CBZ"), 터트-부톡시카보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 ("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐 ("NVOC") 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대표적인 하이드록실 보호기는 하이드록실기가 아실화 (에스테르화) 또는 벤질 및 트리틸 에테르와 같이 알킬화된 것 뿐만 아니라, 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (예를들어, TMS 또는 TIPS 작용기), 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에테르와 같은 글리콜 에테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된, 장애 또는 상태를 "예방하는" 치료제는 통계적 시료에서 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 치료된샘플에서 장애 또는 상태의 발생을 감소시키거나, 또는 발병을 지연시키거나 또는 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시킨다.

용어 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 처리를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적"은 당해 기술분야에서 인정되고, 하나 이상의 본 발명의 조성물의 숙주에게 투여하는 것을 포함한다. 원하지 않는 상태 (예를들어, 질병 또는 숙주 동물의 다른 원하지 않는 상태)의 임상적 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우, 치료는 예방적 (즉, 숙주를 원하지 않는 상태로 발전시키는 것을 보호한다)이며, 반면에 원하지 않는 증상이 나타난 후에 투여되는 경우, 처리는 치료적이다 (즉, 기존의 원하지 않는 상태 또는 부작용을 감소, 개선, 또는 안정화시키기 위한 것이다).

용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에서, 본 발명 (예를들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 화합물)의 치료적 활성 약물로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 전구약물을 제조하는 통상적인 방법은 생리학적 조건하에서 가수분해되어 원하는 분자를 드러내는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성화에 의해 전환된다. 예를들어, 에스테르 또는 카보네이트 (예를들어, 알코올 또는 카르복시산의 에스테르 또는 카보네이트)는 본 발명의 바람직한 전구약물이다. 다르게는, 아미드 (예를들어, 아미노기의 아미드)는 본 발명의 전구약물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 기재된 제형에서 화학식 I의 일부 또는 전부의 화합물은 상응하는 전구약물로 대체될 수 있는데, 예를들어, 모 화합물에서 하이드록실은 에스테르로서 존재하거나, 모 화합물에 존재하는 카보네이트 또는 카르복시산이 에스테르로서 존재한다.

다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 전구약물은 보론산을 에스테르화시키거나 또는 달리 변형시켜 생리학적 조건하에서 가수분해하여 모 보론산으로 가수분해할 수 있는 보론산 유도체를 형성하는 화합물을 포함한다. 예를들어, 본 발명의 화합물은 타르트레이트 또는 시트레이트 모이어티의 2개의 헤테로원자에 결합하여 보라사이클 (boracycle)을 형성하는 보론을 포함하는 보론산의 타르트레이트 또는 시트레이트 "에스테르"를 포함한다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 모 보론산의만델산 (mandelic acid) 또는 옥살산 (oxalic acid) 에스테르를 포함한다. 대표적인 보론산에스테르는 하기와 같다:

약제학적 조성물

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 화합물과 같은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물 (예를들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 화합물), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는, 인간 환자에서 사용에 적합한 약제학적 제제를 제공한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 제제는 본원에 기재된 바와 같은 상태 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약제학적 제제는 인간 환자에서의 사용에 적합한 충분히 낮은 발열원 활성을 갖는다.

본 발명의 일 실시양태는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 화합물과 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 키트 (kit) 및 선택적으로 화합물을 투여하는 방법에 대한 지침을 제공한다.

본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체 (individual)를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간 또는 비-인간 포유동물과 같은 포유동물이다. 인간과 같은 동물에 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 예를들어, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에 잘 공지되어있고, 예를들어, 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 다른 용매 또는 글리콜, 글리세롤, 올리브 오일과 같은 오일, 또는 주입가능한 유기 에스테르와 같은 비히클을 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 그러한 약제학적 조성물이 인간 투여용, 특히 침습성 경로의 투여용 (즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 주입 또는 이식과 같은 경로)인 경우, 수용액은 발열원이 없거나 실질적으로 발열원이 없다. 첨가제는 예를 들어, 약물의 지연된 방출을 초래하거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하기 위해 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 알약, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 과립, 재구성용 동결 건조제, 분말, 용액, 시럽, 좌제, 주사세 등과 같은 투약 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템 예를들어, 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 점안제와 같은 국소 투여에 적합한 용액으로 존재할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체는 예를들어, 본 발명의 화합물로서 화합물의 안정화, 용해도의 증가 또는 흡수를 증가시키기 위해 작용하는 생리학적으로 허용되는 약물을 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 약물은 예를들어, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 산화방지제, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정제 또는 첨가제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 약물을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 예를들어, 조성물의 투여의 경로에 의존한다. 상기 제제 또는 약제학적 조성물은 자가유화 약물 전달 시스템 또는 자가마이크로화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약제학적 조성물 (제제)은 또한 리포솜 또는 예를들어 본 발명의 화학물을 그 안에 혼입시킬 수 있는 다른 중합체 매트릭스 (polymer matrix)일 수 있다. 예를들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 제조 또는 투여가 비교적 간단한, 무독성이고, 생리학적으로 허용되고, 대사 가능한 담체이다.

본원에서 "약제학적으로 허용되는"이라는 어구는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.

본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 첨가제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되는"이어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; (4) 분말형 트라가칸트 (tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 첨가제; (9) 땅콩 오일, 면실유, 잇꽃 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일 및 콩기름과 같은 기름; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약제학적 제형에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질.

약제학적 조성물 (제제)은 대상체에게 예를들어, 경구적으로 (예를 들어, 수성 또는 비 수용성 용액 또는 현탁액과 같은 드렌치 (drench), 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 덩어리, 분말, 과립, 혀에 도포하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수 (예를 들어, 설하); 항문으로, 직장으로 또는 질 동맥으로 (예를 들어, 페서리, 크림 또는 거품); 비경구 (근육 내, 정맥 내, 피하 또는 척수강 내, 예컨대 멸균 용액 또는 현탁액); 비강으로; 복강 내; 피하로; 경피적으로 (예를 들어, 피부에 적용된 패치로서); 및 국소적으로 (예를 들어, 크림, 연고 또는 스프레이로 피부에 바르거나 안약으로서)를 포함하는 다수의 투여 경로 중 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 이 화합물은 또한 흡입을 위해 제형화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 단순히 멸균 수에 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 상세한 내용은 예를들어, U.S. 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호 뿐만 아니라 인용된 특허에 기재되어 있다.

제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 % 중에서,이 양은 활성 성분의 약 1 % 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 % 내지 약 30 %의 범위 일 것이다.

이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물과 같은 활성 화합물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 결합시킨 후, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 카시에 (cachet), 환제, 정제, 로젠지 (향미제 기초, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용), 동결 건조제, 분말제, 과립제의 형태 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수-중-오일 또는 오일-중-수 액상 에멀젼으로서, 또는 엘릭서 (elixir) 또는 시럽으로서, 또는 향료로서 (젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 염기를 사용) 및/또는 구강 세정제 등, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 예정량을 함유하는 각각일 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한 약의 한 회 분, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.

경구 투여용 (캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 정제, 환제, 당제, 분말제, 과립제 등) 고체 투여 형태를 제조하기 위해, 활성 성분은 나트륨 시트레이트, 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 우뭇가사리, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 나트륨 카보네이트와 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 개질 및 비개질된 사이클로덱스트린과 같은 착화제; 및 (11) 착색제. 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 첨가제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예를들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

정제 및 당제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 환제 및 과립과 같은 약제학적 조성물의 다른 고형 제형은 약제학적-제형 기술분야에서 공지된 장용 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질을 사용하여 임의로 채점되거나 준비될 수 있다. 이들은 또한 원하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어를 제공하기 위해 다양한 비율로 예를들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 그 안에 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아-유지 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균 수 또는 다른 멸균 주입 가능한 매체에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 성분 (들)만을 또는 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로, 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물 (embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우, 하나 이상의 상기-기재된 첨가제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.

경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 재구성을 위한 동결 건조제, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를들어 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 용해제 및 유화제, 예를들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히 면직물, 땅콩, 옥수수, 배아 (예: 밀 배아), 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향료, 착색제, 방향제 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드로옥시드, 벤토나이트, 아가-아가 (agar-agar) 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.

직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약제학적 조성물의 제형은 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 첨가제 또는 예를들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제로서 제공될 수있고, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.

입에 투여하기 위한 약제학적 조성물의 제형은 구강 세척제 또는 구강 분무 또는 구강 연고로서 제공될 수 있다.

선택적으로 또는 부가적으로, 조성물은 카테터 (catheter), 스텐트 (stent), 와이어 또는 다른 관강 내 장치를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 특히 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달에 유용할 수 있다.

질내 투여에 적합한 제형은 적절한 것으로 당업계에 공지된 그러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형을 포함한다.

국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진체와 함께 무균 조건하에서 혼합될 수 있다.

연고제, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물 이외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화 아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는 활성 화합물 이외에, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로 탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환된 탄화수소와 같은 통상적인 추진체를 추가로 함유할 수 있다.

경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공한다는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 촉진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스 (flux)를 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어 멤브레인 (membrane)을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.

안과 제형, 안 연고, 분말, 용액 등 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 에시적인 안과 제형은 U.S. 특허 공개 제2005/0080056호, 제2005/0059744호, 제2005/0031697호 및 제2005/004074호 및 U.S. 특허 제6,583,124호에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 인용되었다. 필요한 경우, 액체 안과 제형은 눈물샘, 방수 또는 유리체와 유사한 성질을 지니거나 이러한 유체와 상용성이 있다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여 (예를 들어, 점안제와 같은 국소 투여 또는 임플란트를 통한 투여)이다.

본원에 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"이란 어구는 장내 및 국소 투여 이외의, 통상 주사에 의한 투여 방식을 의미하며, 제한없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경막내, 피하, 표피하, 관절내, 피막밑의, 지주막내, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액 또는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있으며, 이는 항산화제, 완충액, 세균증백제, 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 농축제를 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일 및 에틸 올레에이트와 같은 주입 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 조성물에 설탕, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제 (isotonic agent)를 포함시키는 것이 바람직할 수 도있다. 또한, 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 모노스테아르 산 알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 초래될 수 있다.

어떤 경우에는, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 다르게는, 비경구 투여 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.

주사용 디포 형태 (depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에 본 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디포 주사제는 또한 신체 조직과 양립할 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 약제학 적으로 허용되는 담체와 조합하여 예를 들어 0.1 내지 99.5 % (보다 바람직하게는 0.5 내지 90 %)의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.

도입 방법은 재충전 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 다양한 느린 방출 (서방성) 고분자 장치가 개발되어 최근 단백질 생체 약품을 포함한 의약품의 제어된 전달을 위해 생체 내에서 시험되고 있다. 생분해성 및 비-분해성 중합체를 모두 포함하는 다양한 생체적합성 중합체 (하이드로겔 포함)를 사용하여 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성할 수 있다.

약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 유독하지 않게, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양화될 수 있다.

선택된 투여 수준은 특정 화합물 또는 사용된 화합물의 조합물 또는 에스테르, 그의 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 배설 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물(들)과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 치료되는 환자의 전반적인 건강 및 이전의 병력 및 의학 분야에서 잘 알려진 요인과 같은 다양한 요인에 의존할 것이다.

당업계의 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 효과가 달성될 때까지 원하는 치료 효과를 달성하고 점차적으로 투여량을 증가시키기 위해 요구되는 수준보다 낮은 수준으로 약제학적 조성물 또는 화합물의 투여량을 시작할 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로, 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 다양할 것으로 이해될 것이다. 유효량에 영향을 미치는 다른 요인은 환자 상태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 필요하다면, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 큰 총 용량 (dose)은 약물의 여러 번 투여로 전달될 수 있다. 유효량 및 용량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본원에 참조로 인용됨).

일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 투여량은 치료 효과를 생성시키는데 효과적인 최소 투여량인 화합물의 양일 것이다. 그러한 유효 투여량은 일반적으로 상기에 기재된 요인들에 의존할 것이다.

필요한 경우, 활성 화합물의 유효 일일 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로, 임의로, 단위 투여 형태로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 서브-용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.

이 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간과 말, 소, 돼지 및 양과 같은 다른 포유 동물; 및 가금류 및 일반적으로 애완 동물을 포함하는 도움이 필요한 임의의 동물이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 유형의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된, 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료 화합물이 체내에서 여전히 효과적일 때 제 2 화합물이 투여되는 것과 같은 2 이상의 상이한 치료 화합물의 임의의 형태의 투여를 의미한다 (예를 들어, 두 화합물은 환자에서 동시에 효과적이며, 이는 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있다). 예를들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형 또는 분리된 제형으로 부수적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상이한 치료 화합물은 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 서로 1주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 치료를 받는 개인은 상이한 치료 화합물의 병용 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제(들) (예를들어, 하나 이상의 추가의 화학치료제(들))와의 공동 투여는 본 발명의 화합물(예를들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 화합물) 또는 하나 이상의 추가의 치료제(들)의 각각 개별적 투여와 비교하여 개선된 효능을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여는 부가 효과를 제공하며, 여기서 부가 효과는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제(들)의 개별 투여의 각각 효과의 합을 의미한다.

본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 예를들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 젖산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 구연산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산, 옥살산, 만델산 및 기타 산을 포함하는 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를들어, 염은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물의 분자 당 2개의 염산 분자와 같이, 염기 분자 당 하나 이상의 무기 또는 유기산 분자를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 염은 타르타르산의 분자 당 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 화합물의 2개의 분자와 같이, 염기의 분자 당 1개 미만의 무기 또는 유기산 분자를 포함할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 의도된 염은 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 의도된 염은 L-아르기닌, 베넨트아민 (benenthamine), 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 디놀 (deanol), 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민 (hydrabamine), 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 포타슘, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 의도된 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 같은 다양한 용매 화합물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매 화합물의 혼합물 또한 제조될 수 있다. 상기 용매 화합물의 공급원은 결정화 용매, 제조 또는 결정화 용매에서 내재적 또는 상기 용매에 대해 우발적인 것일 수 있다.

나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 조성물 중에 존재할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 아스코르빈산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 비스설페이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 설파이트 등과 같은 수-용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 유-용성 (oil-soluble) 산화방지제; 및 (3) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속-킬레이트제.

이제 본 발명을 일반적으로 설명하지만, 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 설명하기 위한 목적으로만 포함되며 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님은 하기의 실시예를 참조함으로써 더욱 용이하게 이해될 것이다.

실시예

실시예1: 합성 방법

하기의 반응식 및 하기 실험 절차는 본 발명에 포함된 실시예를 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 예시한다. 방법의 변형은 원하는 염 형태에 따라 바람직할 수 있다. 예를들어, 염산 염이 요구되는 경우, 중간체 8은 탄소상의 팔라듐 존재 하에서 수소 기체로 처리되어 아미노산 9를 생성할 수 있다. 이어서 수성 염산으로 처리하여 표적 아르기나제 억제제 10을 염산 염으로 수득한다.

유리-염기 (free-base)가 필요한 경우, 중간체 8은 변형된 절차에서 사용될 수 있다. 트리플루오로아세트산에 이어 이소부틸보론산으로 처리하여 중간체 아민 12를 수득한다. 이어서, 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 수소 가스를 사용하여 아지드의 환원 및 벤질 에스테르의 탈보호로 유리-염기로서 표적 아르기나제 억제제 13을 수득한다. 이러한 방법에 대한 상세한 설명은 하기에 제공된다.

(3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산, 디하이드로클로라이드 염 (10)의 합성.

단계 1: tert-부틸-트랜스-3-알릴-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 ( 2 , 라세믹)의 합성:

알릴 마그네슘 브로마이드 (1,037 mL, 713 mmol, 디에틸 에테르 중 0.69 M) 를 0 ^oC로 냉각시키고, 무수 디에틸 에테르 (324 mL, 1 M) 중 tert-부틸 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (60 g, 323.9 mmol)로 조심스럽게 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (500 mL)로 천천히 퀀칭 (quenching)시키고, 디에틸 에테르 (2 x 400 mL)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 20-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 오일로서 tert-부틸-트랜스-3-알릴-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (2, 64.33 g, 87% 수율)를 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ_H: 5.80 (1H, m), 5.06 (2H, m), 4.07 (1H, m), 3.57 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.26-2.10 (2H, m) 및 1.45 (9H, s).

단계 2: tert-부틸-3-알릴-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 ( 3 , 라세믹)의 합성:

건조 질소 대기 하에서, 디클로로메탄 (750 mL, 0.35 M) 중 tert-부틸-트랜스-3-알릴-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (2, 60 g, 264 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (132.2 mL, 799.8 mmol)의 얼음-냉각된 용액을 반응 혼합물을 10 °C 미만으로 유지하는 속도로 무수 DMSO (750 mL) 중 삼산화황 피리딘 착물 (94.95 g, 596.6 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 3 °C로 15분 동안 교반하고, 물 (380 mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL, 이어서 2 x 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 용액을 물 (200 mL)로 2회, 포화 수성 나트륨 클로라이드 (200 mL)로 1회 세척하고, 건조 (MgSO₄) 및 농축시켰다. 생성된 조 오일 (crude oil)을 105 °C (0.4 mm Hg)에서 증류시켜 무색 오일로서 tert-부틸 3-알릴-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (3, 58 g, 83% 수율)를 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ_H : 5.74 (1H, m), 5.09 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 19.4 Hz), 3.68 (1H, d, J = 19.4 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 9.4, 8.3 Hz), 2.65 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.18 (1H, m) 및 1.45 (9H, s).

단계 3: 트랜스-4-알릴-3-아지도-1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카르복시산 ( 4 , 라세믹)의 합성

무수 THF (300 mL) 중 클로로포름 (26.86 mL, 333 mmol) 및 TMS-Cl (32.86 mL, 257.1 mmol)의 용액을 -78 °C로 냉각시켰다. 10분 동안 교반한 후, 온도가 -60 °C (대략 30 분) 이하로 유지되는 속도로 LHMDS (THF 중 1M, 249 mL, 249 mmol)를 첨가하였다. -60 내지 -70 °C에서 추가로 30분 동안 교반한 후 (반응 혼합물이 흐려짐), 용액을 -20 ^oC로 가온시키고 (반응 혼합물이 투명해짐), 내부 반응 온도가 - 20 °C 이하로 유지되는 속도로 DMF (90 mL) 중 tert-부틸-3-알릴-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (3, 30 g, 133.2 mmol) 및 DMF (90 mL) 중 테트라부틸암모늄 아세테이트 (3.69 g, 12.24 mmol)로 처리하였다 (반응이 흐려짐). 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 케톤 출발물질이 소비될 때까지 (TLC에 의해) 교반하면서 실온으로 가온시킨 후, 포화 수성 NH₄Cl에 부어 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 NH₄Cl 및 포화 수성 NaCl (2 x 80 mL)으로 연속적으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다.

질소 하에서, 조 TMS 보호된 중간체를 건조 THF (300 mL)에 용해시키고, 0 °C로 냉각시키고, 아세트산 (7.5 mL, 130.9 mmol) 및 TBAF (1 M in THF, 133.2 mL, 133.2 mmol)로 적가하여 조심스럽게 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응을 0 °C에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO₃에 부어 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 알코올 중간체를 수득하였다.

조 알코올을 디옥산 (200 mL)에 용해시키고, 0 °C로 냉각시키고, 물 (200 mL) 중 미리-냉각된 (0 °C) 나트륨 아지드 (14.04 g, 399.5 mmol) 및 NaOH (15.98 g, 399.5 mmol)의 용액으로 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시킨 다음, 포화 수성 NH₄Cl로 퀀칭시키고 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 트랜스-4-알릴-3-아지도-1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카르복시산 (4, 조 45g)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ_H: 5.80 (1H, m), 5.06 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 9.9, 4.9 Hz), 3.59 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 11.0, 5.2 Hz), 2.24-2.04 (2H, m), 1.65 (1H, br s, OH) 및 1.45 (9H, s).

단계 4: 트랜스-3-벤질-1-(tert-부틸)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트의 합성

아세토니트릴 (317 mL) 중 조 트랜스-4-알릴-3-아지도-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카르복시산 (4, 39.5 g, 133 mmol - 이전 단계로부터 100% 수율로 가정한 계산된 양) 및 K₂CO₃ (92.04 g, 666 mmol)의 용액을 0 °C로 냉각시키고 벤질 브로마이드 (17.52 mL, 146.5 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 용액을 농축시키고, EtOAc (600 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 30 % EtOAc)로 정제하여 황색 액체로서 트랜스-3-벤질-1-(tert-부틸)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트를 수득하였다 (5, 40 g, 78 % 수율).

용리액으로 이소프로필 알코올 및 헥산 (2:98)을 갖는 Chiral Technologies Chiralpak ADH 컬럼을 사용하여 생성물을 그의 거울상 이성질체로 분리하였다. 동일한 용리액 및 1.0 mL/분의 유속 및 UV 검출 (210 nm)로 분석 Chiralpak ADH 컬럼 (4.6 x 250 mm)을 사용하여 분리된 거술상 이성질체를 분석하여 13.5분의 체류시간을 갖는 원하는 거울상 이성질체 (3-벤질-1-(tert-부틸) (3R,4S)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트, 5a) 및 10.3분의 체류시간을 갖는 원하지 않는 거울상 이성질체 (3-벤질-1-(tert-부틸) (3S,4R)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트, 5b)를 수득하였으며, 각각은 약 98%의 거울상 이성질체 초과량을 갖는다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ_H: 7.37 (5H, s), 5.62 (1H, m), 5.25 (2H, m), 5.00 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J = 37.2, 12.0 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 37.2, 11.0, 7.0 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 21.4, 12.0 Hz), 3.28 (1H, ddd, J = 28.3, 11.0, 5.4 Hz), 2.41 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.80 (1H, m) 및 1.44 (9H, s).

단계 5: (3R,4S)-3-벤질 1-tert-부틸 3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-1,3-디카복실레이트 ( 6 )의 합성

질소 대기하에서, 무수 메틸렌 클로라이드 (130 mL) 중 3-벤질-1-(tert-부틸) (3R,4S)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트 (5a, 16.4 g, 42.4 mmol)의 교반된 용액을 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드 (0.75 g, 1.12 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (0.894g, 2.24 mmol)으로 처리하고 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 -25 ^oC로 냉각시켰다. 4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 (9.83 mL, 67.75 mmol)을 적가한 다음, 반응을 실온에서 천천히 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고 반응을 10분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드를 감압 하에서 제거하였다. 남아있는 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 고형분을 헥산 중 15% 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔의 짧은 패드를 통과시켜 (3R,4S)-3-벤질 1-tert-부틸 3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-1,3-디카복실레이트 (6, 12.5 g, 57%)를 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ_H: 7.35 (5H, m), 5.23 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 39.3, 11.8 Hz), 3.60 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 24.3, 11.8 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 40, 10.6, 6.6 Hz), 2.33 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.39-1.26 (3H, m), 1.21 (12H, s), 1.07 (1H, m) 및 0.68 (2H, m).

단계 6: (3R,4S)-3-벤질-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염 ( 7 )의 합성.

(3R,4S)-3-벤질 1-tert-부틸 3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-1,3-디카복실레이트 (6, 10.2 g, 19.8 mmol)의 용액을 무수 메틸렌 클로라이드 (160 mL)에 용해시키고, 0 ^oC로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 (40 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 건조 톨루엔 (3 x 100 mL)과 공비증류 (azeotroped)시켜 잔류 트리플루오로아세트산을 제거한 다음, 고 진공하에서 건조시켜 매우 점성의 오일 (10.56 g)로서 (3R,4S)-3-벤질-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염 (7)을 수득하고, 이는 천천히 유리로 전환한다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ_H: 9.7 (1H, br m (exch), NH), 7.55 (1H, br s (exch), NH), 7.38 (5H, m), 5.31 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.77 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.8, 7.8 Hz), 3.32 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.18 (1H, m), 2.54 (1H, m), 1.45-1.26 (3H, m), 1.22 (12H, s), 1.02 (1H, m) 및 0.63 (2H, t, J= 7.4 Hz).

단계 7: (3R,4S)-3-벤질-3-아지도-1-((S)-2-((tert-부톡실 카보닐)아미노)프로파니오일)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트 ( 8 )의 합성

무수 메틸렌 클로라이드(150 mL) 중 (3R,4S)-3-벤질-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염 (7, 10.56 g, 19.8 mmol)의 교반된 용액에 DMAP (50 mg, 촉매) 및 HOBt (50 mg, 촉매) 및 N-(tert-부톡시카보닐)-L-알라닌 (5.62 g, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 반응을 건조 질소 대기 하에서 0 ^oC로 냉각시킨 다음, EDCI (5.69 g, 29.7 mmol) 및 트리에틸아민 (8.3 mL, 59.4 mmol)으로 처리하였다. 반응을 0 ^oC에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응을 물 (100 mL)에 부어, 20분 동안 교반한 후 상을 분리시켰다. 수성 상을 3 x 50 mL 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 결합된 유기 상을 물, 1 N 염산 및 브린으로 세척한 다음, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 헥산 중 5% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 패드를 통과시켜 실온에서 NMR에 의한 로타머의 1:1 혼합물로 보이는 (3R,4S)-3-벤질-3-아지도-1-((S)-2-((tert-부톡실카보닐)아미노)프로파니오일)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트 (8)를 무색 오일 (9.50 g, 82%)로서 수득하였다; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ_H:7.56 (5H, m), 5.40 (0.5H, d, J = 8.0 Hz, NH) 및 5.34 (0.5H, d, J = 8.0 Hz, NH), 5.29 - 5.19 (2H, m), 4.39 (0.5H, dq, J = 7.2, 7.0 Hz) 및 4.30 (0.5H, dq, J = 7.2, 7.0 Hz), 4.06 (0.5H, d, J = 13.0 Hz) 및 3.89 (0.5H, d, J = 11.1 Hz), 3.81 (0.5H, dd, J = 12.0, 7.3 Hz) 및 3.69 (0.5H, J = 10.0, 7.0 Hz), 3.61 (0.5H, d, J = 11.1 Hz) 및 3.47 (0.5H, d, J = 13.0 Hz), 3.54 (0.5H, dd, J = 10.0, 6.0 Hz) 및 3.33 (0.5H, dd, J = 12.0, 6.3 Hz), 2.41 (1H, m), 1.43 (4.5H, s) 및 1.42 (4.5H, s), 1.40-1.28 (3H, m), 1.31 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) 및 1.20 (1.5H, J = 6.8 Hz), 1.22 (12H, s), 1.04 (1H, m) 및 0.67 (2H, m).

단계 8: (3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-((tert-부톡실카보닐)아미노)프로파니오일)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카르복시산 ( 9 )의 합성.

(3R,4S)-3-벤질-3-아지도-1-((S)-2-((tert-부톡실카보닐)아미노)프로파니오일)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트 (8, 9.48 g, 16.2 mmol)를 에틸 아세테이트 및 에탄올 (120 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 목탄 상의 10% 팔라듐 (500 mg)을 첨가하고 용액을 진공 하에서 탈기시키고 수소 (수소 벌룬)으로 퍼지시켰다. 이 퍼징 절차를 3회 반복한 다음 반응을 수소 대기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에 다시 놓아 잔류 수소를 제거한 후, 4 x 30 mL 에탄올 세척으로 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용액을 진공 하에서 ~ 20 mL까지 농축시킨 다음, 4ν 주사기 필터를 통해 여과하여 미량의 팔라듐을 제거하였다. 용액을 진공 하에서 농축하여 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): C₂₂H₄₀BN₃O₇에 대한 m/z: 예측치 469.3, 관측치 492.3 (M+Na)⁺, 470.3 (M+H)⁺, 414.2 (M+H-ⁱBu)⁺, 370.3 (M+H-Boc)⁺, ESI-: 468.0 (M-H)^-.

단계 9: (3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노프로파니오일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산, 디하이드로클로라이드 염 ( 10 )의 합성.

4N 염산 (50 mL) 중 (3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-((tert-부톡실카보닐)아미노)프로파니오일)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카르복시산 (이전 단계로부터의 것)의 현탁액을 16시간 동안 50 ^oC로 교반한 다음, 실온에서 냉각시켰다. 반응물을 추가로 50 mL의 물로 희석하고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 5회 세척하였다. 물 배스 (water bath)를 50 ^oC 이하로 유지하면서, 수성 상을 감압 하에서 농축하여 건조시켰다. 생성된 오일을 물 (30mL)에 용해시키고 농축시켰다. 이 과정을 물 30 mL 분량으로 추가로 2회 반복한 다음, 진공 하에서 건조시켜 담황색 거품을 수득하였다.

Dowex 550A-UPW 수산화 수지 (75 g)를 물, 메탄올 (2x) 및 물로 세척한 후, 흡입 건조시켰다. 가수분해반응으로부터의 거품 잔사를 물 (100 mL)에 용해시키고, 세척된 Dowex 수지 (75 g)로 처리하고, 수용액 샘플이 더 이상 닌하이드린 얼룩으로 양성 반응을 나타내지 않을 때까지 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 수지를 물, 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 및 최종적으로 물로 연속적으로 세척하고 흡입을 잠깐동안 건조시켰다.

이어서 수지를 2N 염산(50 mL)과 함께 15분 동안 교반하고, 수성을 용융 깔대기/필터 플라스크로 부어 저장하였다. 이를 2N 염산(3 x 50 mL)으로 3회 반복하고, 최종 수지 교반을 여과하고 물 (20 mL)로 헹궜다. 결합된 수성 여과액을 진공 하에서 농축시키고 잔류 거품을 물 (20mL)에 3회 용해시키고 잔류 HCl을 제거하기 위해 농축시켰다.

회백색의 거품 고체를 30 mL 물에 용해시키고, -78 ^oC에서 냉동시키고 건조물 (36 시간)까지 동결 건조하여 생성물, (3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노프로파니오일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산, 디하이드로클로라이드 염 (10)을 이의 디하이드로클로라이드 염으로서, 회백색 분말로서 (4.90 g, 2단계에 걸쳐 84%) 수득하였다. 최종 화합물을 실온에서 로타머의 3:2 혼합물로서 수득하였다. ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz): δ_H: 4.16-4.04 (1.6H, m), 3.95 (0.4H, m), 3.85 (0.6H, m), 3.68 (0.4H, m), 3.47-3.35 (1.6H, m), 3.18 (0.4H, m), 2.58 (0.6H, m) 및 2.47 (0.4H, m), 1.52 (1H, m), 1.38 (1.2H, d, J = 7.3 Hz) 및 1.34 (1.8H, d, J = 7.0 Hz), 1.32-1.09 (3H, m) 및 0.64 (2H, m). LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): C₁₁H₂₂BN₃O₅에 대한 m/z: 예측값 287.2, 관측값 288.2 (M+H)⁺, 270.2 (M+H-H₂O)⁺, 252.2 (M+H-2H₂O)⁺, ESI-: 268.2 (M-H-H₂O)^-.

(3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산 (13)의 합성

단계 1: (3R, 4S)-벤질-1-((S)-2-아미노프로파노일)-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트, TFA 염 ( 11 )의 합성.

무수 디클로로메탄 (250 mL) 중 (3R, 4S)-벤질-3-아지도-1-((S)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로파노일)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트 (30.04 g, 51.31 mmol)의 용액을 0 ^oC로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 (50 mL) 중 TFA (50 mL)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온에서 가온시킨 다음, TLC가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 톨루엔 (100 mL)에 용해시키고 농축시켰다. 공비 공정을 3회 반복하여, TFA 염 (30.85 g)으로서, 담황색 오일로서, 생성물 (11)을 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7.39 (4Θ, m), 7.15 (1H, m), 5.29 (2H, dd, J = 14, 12 Hz), 4.25-3.20 (5H, m), 2.51 (1H, m), 1.50-1.25 (6H, 1.47 (1.5H, d, J = 7.0 Hz를 포함) 및 1.31 (1.5H, d, J = 6.9 Hz (알라닌 로타머))), 1.20 (12H, s)), 1.07 (1H, m) 및 0.65 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C₂₄H₃₆BN₅O₅ m/z 계산치 485.3, 실측치 486.2 (MH⁺).

단계 2: (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-아지도-4-((벤실록시)카보닐)피롤로딘-3-일)프로필)보론산, 하이드로클로라이드 염의 합성.

(3R, 4S)-벤질-1-((S)-2-아미노프로파노일)-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트 (30.76 g, 51.31 mmol)의 TFA 염을 메탄올 (200 mL) 및 헥산 (400 mL)의 2상 혼합물에 용해시켰다. 이소부틸보론산 (18.31 g, 179.6 mmol), 이어서 2N 염산(50.85 mL, 101.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 메탄올상을 분리시키고 헥산 (5 x 100 mL)으로 세척한 다음, 진공 하에서 농축시켜 하이드로클로라이드 염으로서, 회백색 거품으로서, 보론산을 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, D₂O) δ: 7.48-7.42 (5Θ, m), 5.31 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 13, 6.5 Hz), 3.95-3.10 (4H, m), 2.71-2.51 (1H, m), 1.40-1.25 (3H, m), 1.25 - 0.98 (4H, m 1.20 (1.5H, d, J = 6.9 Hz) 및 1.07 (1.5H, d, J = 6.9 Hz (알라닌 로타머))을 포함) 및 0.69 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C₁₈H₂₆BN₅O₅ m/z 계산치 403.2, 실측치 404.2 (MH⁺).

단계 3: (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-아지도-4-((벤크실록시)카보닐)피롤로딘-3-일)프로필)보론산( 12 )의 합성.

이전 단계로부터의, (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-아지도-4-((벤크실록시)카보닐)피롤로딘-3-일)프로필)보론산의 하이드로클로라이드 염을 30 mL의 물에 용해시킨 다음, 고체 포타슘 카보네이트를 조심스럽게 첨가하여 용액의 pH를 pH 9로 조절하였다. 생성된 용액을 고체 나트륨 클로라이드의 첨가로 포화시킨 다음, 디클로로메탄 (5 x 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 디클로로메탄 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 프리 염기로서, 백색 거품의 고체 (19.4 g, 48.11 mmol, 94%)로서 생성물 (12)를 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7.44 -7.36 (5Θ, m), 5.31 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.8Hz) 4.05 (1H, dd, J = 12, 5 Hz), 3.80 (1H, m), 3.69-3.55 (2H, m), 3.45-3.30 (1H, m), 2.51 (1H, m), 1.40-1.05 (7H, m, 1.22 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) 및 1.07 (1.5H, d, J = 6.8 Hz (알라닌 로타머))를 포함) 및 0.63 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C₁₈H₂₆BN₅O₅ m/z 계산치 403.2, 실측치 404.7 (MH⁺).

단계 4: (3R, 4S)-3-아미노 -1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(3-보로노프로필)-일)피롤리딘-3-카복실레이트 ( 13 )의 합성.

아지도 벤질 에스테르, (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-아지도-4-((벤실록시)카보닐)피롤로딘-3-일)프로필)보론산(9.70 g, 24.06 mmol)을 물 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)의 혼합물에 현탁시키고 격렬하게 교반하였다. 목탄 (2.6g, 0.1 eq) 상의 10% 팔라듐을 첨가한 다음, 교반된 혼합물을 온화한 진공 하에서 진공시키고 수소로 플러싱 (flushing)시켰다. 진공/플러싱 절차를 3회 반복시켜 공기를 제거하고 이를 수소와 교환한 후, 반응을 수소 벌룬 (balloon) 하에서 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였고, 이때 여과된 분액의 LCMS 분석은 아지드 및 벤질 에스테르기의 완전한 환원을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 놓아 수소를 제거한 다음, 질소로 플러싱시키고 셀라이트 패드 (3회 물 세척)로 여과시킨 다음, 용액을 진공 하에서 약 50 mL로 농축시켰다. 생성된 수용액을 4 마이크론 필터 (미량의 Pd를 제거하기 위함)로 여과시킨 다음, 진공 하에서 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물 (13)을 수득하였다 (6.45 g, 93%). ¹H-NMR (400 MHz, D₂O) δ: 4.12 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.60-3.22 (2H, m), 2.47-2.18 (1H, m), 1.58-1.31 (6H, m 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz)을 포함), 1.24-1.19 (1H, m) 및 0.79 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C₁₁H₂₀BN₃O₅ m/z 계산값 287.2, 실측값 269.9 (MH⁺- H₂O), 251.9 (MH⁺- 2H₂O) 및 (ESI -ve): C₁₁H₂₀BN₃O₅ m/z 계산치 287.2, 실측치 267.7 (M-H-H₂O).

(3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산, 디하이드로클로라이드 (14).

7과의 반응에서 (tert-부톡시카보닐)-L-발린을 카르복시산으로서 사용하는 것을 제외하고는, (3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산, 디하이드로클로라이드를 화합물 10의 과정에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 최종 화합물을 실온에서 로타머의 혼합물로서 수득하였다. ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz): δ_H: 4.10 (1H, m), 3.96-3.87 (2H, m), 3.42-3.36 (1H, m), 3.07-2.91 (1H, m), 2.55 (0.7H, m) 및 2.40 (0.3H, m), 2.11 (1H, m), 1.51 (1H, m), 1.34-1.10 (3H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.65 (2H, m). LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): m/z for C₁₁H₂₆BN₃O₅: 예측치 315.2, 관측치 326.3 (M+H+HCOOH-H₂O)⁺, 298.3 (M+H-H₂O)⁺, 280.3 (M+H-2H₂O)⁺, ESI-: 296.2 (M-H-H₂O)^-.

(3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산, 디하이드로클로라이드 (15).

7과의 반응에서 (S)-3-(터트-부톡시카보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-4-카르복시산을 카르복시산으로서 사용하는 것을 제외하고는, (3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산, 디하이드로클로라이드를 화합물 10의 과정에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 최종 화합물을 실온에서 로타머의 2:1 혼합물로서 분리시켰다. ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz): δ_H: 4.21 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.5, 8.6 Hz), 3.86-3.74 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.04-2.96 (1H, m), 2.56 (0.7H, m) 및 2.44 (0.3H, m), 1.51 (1H, m), 1.29-1.12 (3H, m), 0.64 (2H, m). LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): C₁₁H₂₂BN₃O₆에 대한 m/z: 예측치 303.16, 관측치 314.2 (M+H+HCOOH-H₂O)⁺, 286.2 (M+H-H₂O)⁺, 268.2 (M+H-2H₂O)⁺, ESI-: 284.1 (M-H-H₂O)^-.

트랜스-3-아미노-1-(( S )-2-아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산, 트리하이드로클로라이드 (16).

(tert-부톡시카보닐)-L-히스티딘을 카르복시산으로서 사용하고, 라세믹 5을 5a 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 트랜스-3-아미노-1-((S)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)프로파노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산, 트리하이드로클로라이드를 화합물 10의 과정에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz): δ_H: 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.20-3.70 (3H, m), 3.51 (1H, m), 3.37-3.24 (3H, m), 2.58 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.39-1.11 (3H, m) 및 0.68 (2H, m). LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): C₁₄H₂₄BN₅O₅에 대한 m/z: 예측치 353.18, 관측치 354.41 (M+H)⁺, 336.44 (M+H-H₂O)⁺, 318.49 (M+H-2H₂O)⁺.

(3R,4S)-3-아미노-4-(3-보로노프로필)-1-글리실피롤리딘-3-카르복시산 (17).

7과의 반응에서 (tert-부톡시카보닐)글리신을 카르복시산으로서 사용하는 것을 제외하고는, (3R,4S)-3-아미노-4-(3-보로노프로필)-1-글리실피롤리딘-3-카르복시산을 화합물 13의 과정에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 최종 화합물을 실온에서 로타머의 3:2 혼합물로서 분리시켰다. ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz): δ_H: 4.08-3.83 (2H, m), 3.91 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.63-3.53 (1H, m), 3.40-3.22 (1H, m), 2.57-2.37 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.50-1.35 (2H, m), 1.25 (1H, m) 및 0.78 (2H, m). LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): C₁₀H₂₀BN₃O₅에 대한 m/z: 예측치 273.15, 관측치 256.2 (M+H -H₂O)⁺, 238.2 (M+H-2H₂O)⁺; ESI-: 254.2 (M-H-H₂O)^-.

(3R,4S)-3-아미노-1-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산 (18).

7과의 반응에서 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판산을 카르복시산으로서 사용하는 것을 제외하고는, (3R,4S)-3-아미노-1-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산을 화합물 13의 과정에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 최종 화합물을 실온에서 로타머의 2.1 혼합물로서 분리시켰다. ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz): δ_H: 4.38-3.88 (2H, m), 3.72-3.63 (1H, m), 3.40-3.08 (1H, m), 2.75-2.52 (1H, m), 1.71 및 1.69 (4H, s 및 2H, s, CMe₂ 2:1 로타머), 1.64 (1H, m), 1.55-1.41 (2H, m), 1.31 (1H, m) 및 0.81 (2H, m). LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): C₁₂H₂₄BN₃O₅에 대한 m/z: 예측치 301.18, 관측치 284.0 (M+H-H₂O)⁺, 266.0 (M+H-2H₂O)⁺, ESI-: 281.8 (M-H-H₂O)^-.

(3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노부타노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산 (19).

7과의 반응에서 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산을 카르복시산으로서 사용하는 것을 제외하고는, (3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노부타노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산을 화합물 13의 과정에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 최종 화합물을 실온에서 로타머의 2:1 혼합물로서 분리시켰다. ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz): δ_H: 4.07-3.87 (3H, m), 3.62-3.27 (2H, m), 2.45-2.17 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.50-1.33 (2H, m), 1.21 (1H, m), 0.99 (3H, m) 및 0.79 (2H, m). LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): C₁₂H₂₄BN₃O₅에 대한 m/z: 예측치 301.18, 관측치 284.2 (M+H-H₂O)⁺; ESI-: 282.4 (M-H-H₂O)^-.

(3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산 (20).

7과의 반응에서 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산을 카르복시산으로서 사용하는 것을 제외하고는, (3R,4S)-3-아미노-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산을 화합물 13의 과정에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 최종 화합물을 실온에서 로타머의 2:1 혼합물로서 분리시켰다. ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz): δ_H4.21-3.92 (2H, m), 3.81 [(0.67H, s) 및 3.71 (0.33H, s) 2:1 로타머 CHN], 3.66-3.33 (2H, m), 2.47-2.17 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.51-1.35 (2H, m), 1.23 (1H, m), 1.06 및 1.04 [(6H, s) 및 (3H, s) tBu 2:1 로타머) 및 0.81 (2H, m). LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): C₁₄H₂₈BN₃O₅에 대한 m/z: 예측치 329.21, 관측치 312.4 (M+H-H₂O)⁺, 294.4 (M+H-2H₂O)⁺, ESI-: 310.4 (M-H-H₂O)^-.

(3R,4S)-3-아미노-1-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산 (21).

7과의 반응에서 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-사이클로프로필아세트산을 카르복시산으로서 사용하는 것을 제외하고는, (3R,4S)-3-아미노-1-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카르복시산을 화합물 13의 과정에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 최종 화합물을 실온에서 로타머의 3:2 혼합물로서 분리시켰다. ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz): δ_H: 4.37-3.99 (2H, m), 3.85-3.30 (2H, m), 2.54-2.38 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.47-1.33 (2H, m), 1.24 (1H, m), 1.09 (1H, m) 0.97 (1H, m), 0.89 (2H, m) 및 0.81 (2H, m). LC-MS: ESI+ (IPA/물 중 0.1% HCOOH): C₁₂H₂₂BN₃O₅에 대한 m/z: 예측치 299.17, 관측치 282.1 (M+H-H₂O)⁺, 264.1 (M+H-2H₂O)⁺, ESI-: 280.2 (M-H-H₂O)^-.

실시예 2: 경구 생체이용율 연구

화합물 투약 용액을 물 속에서 2.5 및 5 mg/mL로 제조하였다. Charles River Laboratories (Hollister, California)로부터의 암컷 C57BL/6 마우스 (16-20 g)를 투여하기 적어도 3일 전에 케이지에 넣었다. PicoLab 5053 조사된 설치류 식이요법을 연구기간 동안 임의로 제공하였다. 25 또는 50 mg/kg (10 mL/kg)로 경구 섭식에 의해 적절한 동물에게 화합물을 1회 투여하였다. 25 mg/kg 연구를 위해 투여 후 30 분 및 1, 2, 4, 8 시간에, 50 mg/kg 연구의 경우 1시간에 혈액 샘플을 수집했다 (시 점 당 3마리). 혈액 샘플을 젖은 얼음에서 유지시킨 다음, 냉장 원심분리기에서 10분 동안 원심분리하였다. 생성된 플라스마를 분리시키고, 표지된 폴리프로필렌 튜브로 옮기고 분석할 때까지 -70°C 이하를 유지하도록 설정된 냉동기에서 냉동 보관하였다.

플라스마 샘플을 LC-MS 시스템으로 분석하였다. 50 mL의 플라스마 샘플을 100 ng/mL의 내부 표준 물질을 함유한 0.1% TFA가 함유된 100 mL의 아세토니트릴/물 (80:20)과 혼합했다. 혼합물을 볼텍싱하고 원심분리하였다. 30 μL의 상층액을 0.1% 포름산을 함유한 90 μL의 물을 함유하는 96-웰 플레이트로 옮겼다. 20 mL의 수득되는 용액을 정량화하기 위해 전기분무 이온화 소스가 장착된 SCIEX QTRAP4000 LC/MS/MS에 주입하였다.

구강 PK 파라미터는 Phoenix WinNonLin 6.3 소프트웨어 (Pharsight, Mountain View, CA)를 사용하여 농도-시간 데이터의 비구획적 분석에 의해 계산되었다. 농도-시간 곡선 하의 면적을 (AUC) 선형-업 및 로그-다운 사다리꼴 방법을 사용하여 측정하였고, 투여시간으로부터 최종 측정가능한 농도까지 계산하였다.

예시적인 화합물에 대한 AUC는 하기와 같다:

프롤린, 트리플루오로메틸 페닐알라닌, 및 N-메틸페닐알라닌-유도된 화합물과 비교하여, 알라닌, 발린, 및 세린 유도체에 대한 경구 노출이 보다 유리하다.

실시예 3: 약동학 연구

마우스에서 단일 시 점(1시간)에 단일 투여량 (50 mg/kg)을 투여한 후에 본 발명의 화합물의 약동학을 연구하였다. 플라스마 농도를 실시예 2에 기재된 바와 같이 측정하였다. 예시적인 화합물에 대한 결과는 하기와 같다:

실시예 4: 화합물 10의 단일-약물 항-종양 활성

루이스 폐 암종 효능 연구

암컷 C57.Bl/6 마우스 (n=40)에게 PBS에 현탁된 1 x 10⁶ 루이스 폐 암종 세포를 피하 이식하였다. 이식 다음 날, 마우스를 n=10 마우스의 4 그룹으로 무작위 배정하여 연구 종료까지 매일 2회 경구 투여된 하기의 치료를 받게 하였다: 1) 비히클 (물); 2) 물에 50 mg/kg로 제형화된 화합물 10; 3) 물에 100 mg/kg로 제형화된 화합물 10; 또는 4) 물에 200 mg/kg로 제형화된 화합물 10. 종양을 디지털 캘리퍼스로 주당 3회 측정하였으며, 종양 부피를 하기 공식으로 계산하였다: 종양 부피 (mm³) = (a x b²/2); 여기에서 'b'는 가장 작은 직경이고 'a'는 가장 큰 수직 직경이다. ***P-값 < 0.001, ****P-값 < 0.0001 (2-면 T-테스트). 결과를 도 1에 나타내었다.

Madison109 효능 연구

암컷 balb/c 마우스 (n=20)에게 PBS에 현탁된 5 x 10⁴ Madison109 쥐 폐 암종 세포를 피하 이식하였다. 이식 다음 날, 마우스를 n=10 마우스의 2 그룹으로 무작위 배정하여 연구 종료까지 매일 2회 경구 투여된 하기의 치료를 받게 하였다: 1) 비히클 (물); 또는 2) 물에 100 mg/kg로 제형화된 화합물 10. 종양을 디지털 캘리퍼스로 주당 3회 측정하였으며, 종양 부피를 하기 공식으로 계산하였다: 종양 부피 (mm³) = (a x b²/2); 여기에서 'b'는 가장 작은 직경이고 'a'는 가장 큰 수직 직경이다. *P-값 < 0.05 (2-면 T-테스트). 결과를 도 2에 나타내었다.

B16 효능 연구

암컷 C57.Bl/6 마우스 (n=20)에게 PBS에 현탁된 2 x 10⁶ B16F10 쥐 흑색종 세포를 피하 이식하였다. 이식 다음 날, 마우스를 n=10 마우스의 2 그룹으로 무작위 배정하여 연구 종료까지 매일 2회 경구 투여된 하기의 치료를 받게 하였다: 1) 비히클 (물); 또는 2) 물에 100 mg/kg로 제형화된 화합물 10. 종양을 디지털 캘리퍼스로 주당 3회 측정하였으며, 종양 부피를 하기 공식으로 계산하였다: 종양 부피 (mm³) = (a x b²/2); 여기에서 'b'는 가장 작은 직경이고 'a'는 가장 큰 수직 직경이다. ***P-값 < 0.001 (2-면 T-테스트). 결과를 도 3에 나타내었다.

실시예 5: 4T1 조합 요법 연구

암컷 balb/c 마우스 (n=40)를 1 x 10⁵ 4T1 쥐 유방 암종 세포가 PBS에 현탁된 유방 지방 패드에 이식하였다. 이식 다음 날, 마우스를 n=10 마우스의 4 그룹으로 무작위 배정하여 하기의 치료를 받게 하였다: 1) 연구 종료까지 매일 2회 경구 투여된 비히클 (물); 2) 화합물 10을 100 mg/kg로 물에 제형화하여 연구 종료까지 매일 2회 경구 투여; 3) 이식 후 3, 6, 및 9일에 5 mg/kg 으로 IP를 투여한 항-PD-1 (클론 RMPI-14)과 투여 후 2, 5, 및 8일에 5 mg/kg로 IP를 투여한 항-CTLA-4 (클론 9H10)의 조합; 또는 4) 각각의 요법에서 화합물 10과 항-PD-1과 항-CTLA-4의 3가지 조합. 종양을 디지털 캘리퍼스로 주당 3회 측정하였으며, 종양 부피를 하기 공식으로 계산하였다: 종양 부피 (mm³) = (a x b²/2); 여기에서 'b'는 가장 작은 직경이고 'a'는 가장 큰 수직 직경이다. ***P-값 < 0.001 (2-면 T-테스트). 25일째, 마우스를 희생시키고 폐를 인도 잉크 (PBS 중 25%)로 관류시킨 다음, 수확하고 10:1:0.5 비율의 100% 에탄올: 10% 중성 완충 포르말린: 아세트산 혼합물에서 고정시켰다. 폐 전이의 수는 맹목적으로 수동으로 계산되었다. 결과를 도 4에 나타내었다.

참고로 포함

본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 각각의 개별 공보 또는 특허가 구체적 및 개별적으로 참고로 포함되도록 지시된 것처럼 본원에 참고로 인용되어 있다. 충돌이 있는 경우, 본원에 정의된 특정한 내용을 포함하여 본 명세서가 우선한다.

균등물

본 발명의 특정 실시예들이 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이고 제한적이지 않다. 본 명세서 및 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 그 균등물의 전체 범위 및 명세서와 함께 청구항을 참고하여 그러한 변형과 함께 결정되어야한다.

Claims

화합물로서, 하기 구조를 갖는 것, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물인, 화합물:

.
제1항에 있어서, 수 용매화합물, 메탄올 용매화합물, 에탄올 용매화합물 또는 디메틸포름아미드 용매화합물인, 화합물.
제1항의 화합물의 보론산 에스테르 유도체로서, 화합물의 보론산 모이어티가 에스테르화되고, 보론산 에스테르 유도체가 시트레이트 에스테르, 타르트레이트 에스테르, 만델산 에스테르 또는 옥살산 에스테르인, 보론산 에스테르 유도체.
제3항에 있어서, 보론산 에스테르 유도체가 시트레이트 에스테르 또는 타르트레이트 에스테르인, 보론산 에스테르 유도체.
제1항 또는 제2항의 화합물, 또는 제3항 또는 제4항의 보론산 에스테르 유도체를 포함하는, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML), 방광암 (bladder cancer), 유방암 (breast cancer), 결장직장암 (colorectal cancer), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia: CML), 식도암 (esophageal cancer), 위암 (gastric cancer), 폐암 (lung cancer), 흑색종 (melanoma), 중피종 (mesothelioma), 비-소세포 폐 암종 (non-small cell lung carcinoma: NSCLC), 난소암 (ovarian cancer), 췌장암 (pancreatic cancer), 전립샘암 (prostate cancer), 신장암 (renal cancer), 피부암 (skin cancer), 쓸개관암 (bile duct cancer), 다발 골수종 (multiple myeloma), 부신겉질암종 (adrenocortical carcinoma), 두경부암 (head and neck cancer) 및 자궁내막암 (endometrial cancer)으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 암이 방광암, 결장직장암, 식도암, 위암, 폐암, 흑색종, 중피종, 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 난소암, 신장암, 쓸개관암, 다발 골수종, 부신겉질암종, 두경부암 및 자궁내막암으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 방광암인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 결장직장암인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 식도암인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 위암인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 폐암인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 흑색종인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 중피종인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 비-소세포 폐 암종 (NSCLC)인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 난소암인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 신장암인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 쓸개관암인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 다발 골수종인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 부신겉질암종인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 두경부암인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 암이 자궁내막암인, 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 암을 치료하는 방법이 하나 이상의 추가의 화학치료제를 공동으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제23항에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학치료제가 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 암사크린 (amsacrine), 아나스트로졸 (anastrozole), 아스파라기나제 (asparaginase), AZD5363, 바실루스 칼메트-게랭 백신 (Bacillus Calmette-Gu
rin vaccine: bcg), 비칼루타미드 (bicalutamide), 블레오마이신 (bleomycin), 보르테조밉 (bortezomib), 부세렐린 (buserelin), 부설판 (busulfan), 캄토테신 (camptothecin), 카페시타빈 (capecitabine), 카보플라틴 (carboplatin), 카필조미브 (carfilzomib), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 클로로퀸 (chloroquine), 시스플라틴 (cisplatin), 클라드리빈 (cladribine), 클로드로네이트 (clodronate), 코비메티닙 (cobimetinib), 콜키신 (colchicine), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 시프로테론 (cyproterone), 시타라빈 (cytarabine), 다카르바진 (dacarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 디메톡시비리딘 (demethoxyviridin), 덱사메타손 (dexamethasone), 디클로로아세테이트 (dichloroacetate), 디엔에스트롤 (dienestrol), 디에틸스틸베스트롤 (diethylstilbestrol), 도세탁셀 (docetaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 엘로티닙 (erlotinib), 에스트라디올 (estradiol), 에스트라무스틴 (estramustine), 에토포시드 (etoposide), 에베로리무스 (everolimus), 엑스메스탄 (exemestane), 필그라스팀 (filgrastim), 플루다라빈 (fludarabine), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루오로우라실 (fluorouracil), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 젬시타빈 (gemcitabine), 제니스테인 (genistein), 고세렐린 (goserelin), 하이드록시우레아 (hydroxyurea), 이다루비신 (idarubicin), 이포스파미드 (ifosfamide), 이매티닙 (imatinib), 인터페론 (interferon), 이리노테칸 (irinotecan), 레날리도마이드 (lenalidomide), 레트로졸 (letrozole), 류코보린 (leucovorin), 류프롤라이드 (leuprolide), 레바미솔 (levamisole), 로무스틴 (lomustine), 로니다민 (lonidamine), 메클로르에타민 (mechlorethamine), 메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone), 메게스트롤 (megestrol), 멜팔란 (melphalan), 메르캅토푸린 (mercaptopurine), 메스나 (mesna), 메트포르민 (metformin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 밀테포신 (miltefosine), 미토마이신 (mitomycin), 미토테인 (mitotane), 미톡산트론 (mitoxantrone), MK-2206, 닐루타미드 (nilutamide), 노코다졸 (nocodazole), 옥트레오티드 (octreotide), 올라파립 (olaparib), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파클리탁셀 (paclitaxel), 파미드로네이트 (pamidronate), 파조파닙 (pazopanib), 펜토스타틴 (pentostatin), 페리포신 (perifosine), 플리카마이신 (plicamycin), 포말리도마이드 (pomalidomide), 포르피머 (porfimer), 프로카바진 (procarbazine), 랄티트렉시드 (raltitrexed), 리툭시맙 (rituximab), 루카파립 (rucaparib), 셀루메티닙 (selumetinib), 소라페닙 (sorafenib), 스트렙토조신 (streptozocin), 수니티닙 (sunitinib), 수라민 (suramin), 탈라조파립 (talazoparib), 타목시펜 (tamoxifen), 테모졸로마이드 (temozolomide), 템시롤리무스 (temsirolimus), 테니포사이드 (teniposide), 테스토스테론 (testosterone), 탈리도마이드 (thalidomide), 치오구아닌 (thioguanine), 치오테파 (thiotepa), 티타노센 디클로라이드 (titanocene dichloride), 토포테칸 (topotecan), 트라메티닙 (trametinib), 트라스투주맙 (trastuzumab), 트레티노인 (tretinoin), 벨리파립 (veliparib), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine) 또는 비노렐빈 (vinorelbine)을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제23항에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학치료제가 아바고보맙 (abagovomab), 아데카투무맙 (adecatumumab), 아푸투주맙 (afutuzumab), 알렘투주맙 (alemtuzumab), 아나투모맙 마페나톡스 (anatumomab mafenatox), 아폴리주맙 (apolizumab), 아테졸리주맙 (atezolizumab), 아벨루맙 (avelumab), 블리나투모맙 (blinatumomab), BMS-936559, 카투막소맙 (catumaxomab), 더발루맙 (durvalumab), 에파카도스타트 (epacadostat), 에프라투주맙 (epratuzumab), 인독시모드 (indoximod), 이노투주맙 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 인테투무맙 (intetumumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 이사툭시맙 (isatuximab), 람브롤리주맙 (lambrolizumab), MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙 (nivolumab), 오카라투주맙 (ocaratuzumab), 오파투무맙 (ofatumumab), 올라타투맙 (olatatumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 피딜리주맙 (pidilizumab), 리툭시맙 (rituximab), 티실리무맙 (ticilimumab), 사말리주맙 (samalizumab) 또는 트레멜리무맙 (tremelimumab)을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제23항에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학치료제가 아바고보맙 (abagovomab), 아데카투무맙 (adecatumumab), 아푸투주맙 (afutuzumab), 아나투모맙 마페나톡스 (anatumomab mafenatox), 아폴리주맙 (apolizumab), 블리나투모맙 (blinatumomab), 카투막소맙 (catumaxomab), 더발루맙 (durvalumab), 에프라투주맙 (epratuzumab), 이노투주맙 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 인테투무맙 (intetumumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 이사툭시맙 (isatuximab), 람브롤리주맙 (lambrolizumab), 니볼루맙 (nivolumab), 오카라투주맙 (ocaratuzumab), 올라타투맙 (olatatumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 피딜리주맙 (pidilizumab), 티실리무맙 (ticilimumab), 사말리주맙 (samalizumab) 또는 트레멜리무맙 (tremelimumab)을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제26항에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학치료제가 이필리무맙 (ipilimumab), 니볼루맙 (nivolumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab) 또는 피딜리주맙 (pidilizumab)을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 암을 치료하는 방법이 하나 이상의 비-화학적 암 치료 방법을 수행하는 것을 추가로 포함하되, 하나 이상의 비-화학적 암 치료 방법이 방사선 요법, 수술, 열 절제술, 집속된 초음파 요법, 동결 요법 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.