JP2013528620A - 6−シクロヘキシル−1−ヒドロキシ−4−メチル−2(1h)−ピリドンを使用する血液悪性疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2010年6月1日に出願された米国特許仮出願第61/350,438号の優先権を主張するものであり、この出願の開示はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象へ投与することを含む、対象における薬物抵抗性血液悪性疾患を治療する方法を、本明細書において提供する。
血液悪性疾患又は造血器悪性疾患は、白血病及びリンパ腫を含む血液又は骨髄の癌である。白血病は、血液細胞の制御できない蓄積により特徴付けられ、これは4型に分類される:急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、及び慢性骨髄性白血病(CML)。急性白血病は、急激に進行する疾患であり、結果的に骨髄及び血液中に未熟な無機能の細胞の蓄積を生じる。この骨髄は多くの場合、十分な正常な赤血球、白血球及び血小板の形成を停止する。他方で、慢性白血病は、より緩徐に進行し、且つより多数のより成熟した機能細胞の形成を可能にする。慢性白血病は、急性白血病よりも11%多い症例を占める。
6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における薬物抵抗性血液悪性疾患を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本薬物抵抗性血液悪性疾患は、イマチニブ-抵抗性CMLではない。
本明細書に記した開示の理解を促進するために、多くの用語を以下に定義する。
本明細書に提供される方法における使用に適した化合物は、6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物であり、これはシクロピロクスとしても公知であり、且つ下記構造を有する。
一実施態様において、シクロピロクス、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物;を、医薬として許容し得る媒体、担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの混合物と組合せて含有する医薬組成物が本明細書において提供される。
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、又は液体の剤形で提供されることができる。本明細書において使用されるように、経口投与は、頬側、舌側、及び舌下投与も含む。好適な経口剤形は、錠剤、ファストメルト(fastmelts)、咀嚼錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ、トローチ剤、舐剤、香錠、カシェ剤、ペレット、医療用チューインガム、バルク散剤、発泡性若しくは非発泡性散剤若しくは顆粒剤、経口ミスト、液剤、乳剤、懸濁剤、ウェファー、散粉剤(sprinkles)、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されるものではない。本医薬組成物は、活性成分に加えて、非限定的に、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色移り防止剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸、並びに二酸化炭素給源を含む、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有することができる。
本明細書に提供される医薬組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又は埋め込みによって非経口的に投与することができる。本明細書において使用される非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿管内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液嚢内投与、膀胱内投与及び皮下投与を含む。
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜へ局所的に投与することができる。本明細書に使用される局所投与は、皮膚(内)、結膜、角膜内、眼球内、眼内、耳内、経真皮、鼻腔、膣、尿道、呼吸器、及び直腸の投与を含む。
本明細書に提供される医薬組成物は、改変された放出剤形として製剤することができる。本明細書において使用される用語「改変された放出」とは、活性成分の放出の速度又は場所が、同じ経路で投与された場合に、即時型剤形のものとは異なる剤形をいう。改変された放出剤形は、遅延放出、拡大放出、延長放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出及び迅速放出、標的指向放出、及びプログラムされた放出、並びに胃内滞留剤形を含むが、これらに限定されるものではない。改変された放出剤形である医薬組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない当業者に公知の様々な改変された放出の装置及び方法を用いて調製することができる。活性成分の放出速度は、活性成分の粒子サイズ及び多形性が変動することにより改変することもできる。
改変された放出剤形で本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出装置を用いて製造することができる(Takadaらの文献、「制御された薬物送達のエンサイクロペディア(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、第2巻、Mathiowitz編集、Wiley社、1999年を参照されたい)。
改変された放出剤形において本明細書に提供される医薬組成物は、1-チャンバーシステム、2-チャンバーシステム、非対称メンブレン技術(AMT)、及び押出コアシステム(ECS)を含むが、これらに限定されるものではない、浸透圧制御放出装置を使用し、製造することができる。概して、そのような装置は、少なくとも2つの構成要素を有する:(a)活性成分を含むコア;及び、(b)該コアを封入している少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜。半透膜は、送達ポートを通る押出により薬物放出を引き起こすように、使用する水性環境からコアへの水の流入を制御する。
改変された放出剤形中の本明細書に提供される医薬組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲である、多数の粒子、顆粒、又はペレットを含有する、多粒子制御放出装置として作製することができる。そのような多粒子は、湿式-及び乾式-造粒、押出/球形化、ローラー圧縮、溶融-凝固、及びシードコアのスプレー-コーティングを含む、当業者に公知のプロセスにより製造することができる。例えば、「多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery);Marcel Dekker:1994年;及び、「医薬品ペレット化技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」;Marcel Dekker:1989年を参照されたい。
本明細書に提供される医薬組成物はまた、リポソーム-、再封された赤血球-、及び抗体-ベースの送達システムを含む、治療される対象の体の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的指向するように製剤することもできる。例としては、下記の特許に開示されたものを含むが、これらに限定されるものではない:
一実施態様において、6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象へ投与することを含む、対象における白血病の治療方法が、本明細書において提供される。
本明細書において使用されるこれらのプロセス、スキーム及び実施例において使用される記号及び規約は、特定の略語が具体的に定義されるかどうかに関わらず、例えばJournal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryなどの現代の科学文献において使用されるものと一致している。具体的には、しかし非限定的に、下記の略語を、実施例において及び本明細書を通じて使用することができる:g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル);μM(マイクロモル);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mmol(ミリモル);hr又はhrs(時間);min(分);及び、DMSO(ジメチルスルホキシド)。
(全般的生物学的方法)
(細胞培養)
白血病細胞又は細胞株(HL-60、RSV411、k562、Jurkat、U937)、リンパ腫細胞又は細胞株(MDAY-D2)、固形腫瘍細胞又は細胞株(PPC-1、HeLa、OVCAR-3、DU-145、HT-29)、並びにGM05757ヒト肺線維芽細胞を、RPMI 1640培地において培養した。HepG2ヘパトーマ細胞及びMRC5ヒト肺線維芽細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地において増殖した。OCI-M2、OCI-AML2、及びNB4白血病細胞株並びにOPM2、KMS11、LP1、UTMC2、KSM18、及びOCIMy5骨髄腫細胞株は、Iscove改変ダルベッコ培地において維持した。LF1ヒト肺線維芽細胞は、HAM培地において維持した。全ての培地は、10%ウシ胎仔血清、ペニシリン100μg/mL、及びストレプトマイシン100単位/mLを補充した(全てHyclone社、ローガン、UTより入手)。これらの細胞は、5%CO2を補充した加湿大気内で、37℃でインキュベーションした。
細胞は、収集し、冷PBSで洗浄し、70%冷エタノール中に再度浮遊させ、且つ-20℃で一晩インキュベーションした。その後細胞を、DNase-非含有RNase(Invitrogen社、カールスバッド、CA)100ng/mLにより37℃で30分間処理し、冷PBSで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤(Sigma社)50μg/mLを含むPBS中に再度浮遊させた。DNA含量は、フローサイトメトリー(FACSCalibur;BD Biosciences社、サンノゼ、CA)により分析した。
(抗癌活性に関するルシフェラーゼアッセイ)
シクロピロクスの抗癌活性を、本明細書に記載のようなルシフェラーゼアッセイを用いて決定した。
(HeLa細胞におけるサバイビンmRNA及びタンパク質発現レベルの決定)
シクロピロクスで処理した野生型HeLa細胞におけるサバイビンmRNA及びタンパク質発現のレベルを、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(QRT-PCR)及び免疫ブロット法を用いて測定し、その抗癌活性を決定した。
等量のcDNAを、調製したマスター混合物(SYBR Green PCRマスターミックス;Applied Biosystems社、フォスターシティ、CA)へ添加した。QRT-PCRを、ABI Prism 7700配列検出システム(Applied Biosystems社、フォスターシティ、CA)において行った。転写物の相対存在量を、増幅の閾値サイクル(CT)により表し、これは標的RNA/増幅される第一鎖cDNAの量に逆相関した。等量の後者に関して正規化するために、推定ハウスキーピング遺伝子GAPDHの転写物レベルをアッセイした。
(白血病幹細胞)
シクロピロクスを、TEX細胞及びM9-ENL1細胞の生存度を低下するその能力について試験した。TEX細胞及びM9-ENL1細胞は、各々TLS-ERG又はMLL-ENL癌遺伝子により形質導入された分化系列欠損(lineage-depleted)ヒト臍帯血細胞(Lin-CB)に由来し、階層的分化及び骨髄再増殖などの白血病幹細胞に類似した特性を示す。TEX細胞及びM9-ENL1細胞を、シクロピロクスにより最終濃度1μM又は5μMで処理した。インキュベーション後72時間で、細胞生存度をAlamar Blueアッセイにより測定した。
(マウス異種移植モデル)
マウス異種移植モデルを使用し、シクロピロクスのインビボ抗癌活性を評価した。
(シクロピロクスの薬物動態)
シクロピロクスの薬物動態パラメータを、ラット及びイヌにおいて、[14C]-シクロピロクスオラミンを使用し、決定した。シクロピロクスを、ラット及びイヌに経口投与した。ラットにおいて、シクロピロクスを1mg/kgの投与レベルで経口投与し、投薬後0.25時間でCmaxの0.083〜0.17μg/mLを認め、t1/2は6.8〜7.6時間であった。イヌにおいて、シクロピロクスを15mg/kg/日の投与レベルで経口投与し、1.5〜2時間以内にCmaxの2〜7.5μg/mLを認めた。イヌにおける90日間の経口反復投与試験において、シクロピロクスオラミン投与量10mg/kg/日後に、平均Cmaxは3.9μg/mLであった。
(細胞増殖アッセイ及びIC50の決定)
(接着細胞)
0日目に、細胞を、96-ウェル組織培養プレートの個々のウェルへ、培地100μL中に20,000個細胞/ウェルで播種した。翌日、化合物を、培地100μL中に希釈し、合計200μLとした。化合物の各濃度を、DMSO中に1000倍濃度で調製した(例えば、アッセイにおける最終濃度20μMに関して、化合物を100%DMSO中に20mMで調製した)。その後化合物を培地中に1:500で希釈し、各ウェルに100μLの量を添加し、0.1%DMSOで最終濃度1:1000とした。化合物の各濃度は、3つ組で試験した。細胞を37℃、5%CO2でインキュベーションした。72時間後、CellTiter 96 Aqueous One Solution細胞増殖アッセイ(Promega社)の20μLを、各ウェルに添加した。細胞を、インキュベーター内に戻し、490nmでの吸光度を2〜3時間後に測定した。代謝活性のある細胞の数を50%だけ減少する化合物の濃度を決定し、IC50として報告した。「生存率(%)」は、平均バックグラウンド値(培地のみ)を減算することにより決定し、DMSOのみで処置した細胞から得られた平均値に対する比として表現した。
浮遊細胞によるアッセイは、40,000〜60,000個の細胞を各ウェルに添加し、且つ化合物を細胞播種後ただちに添加したこと以外は、同様であった。
Claims (55)
- 6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における薬物抵抗性血液悪性疾患を治療する方法であり;但し、薬物抵抗性白血病はイマチニブ-抵抗性CMLではないことを条件とする、前記方法。
- 前記薬物抵抗性血液悪性疾患が、薬物抵抗性白血病である、請求項1記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、薬物抵抗性急性白血病である、請求項2記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、薬物抵抗性ALLである、請求項3記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、薬物抵抗性AMLである、請求項3記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、薬物抵抗性慢性白血病であり、但し、該薬物抵抗性白血病はイマチニブ-抵抗性CMLではないことを条件とする、請求項2記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、薬物抵抗性CLLである、請求項6記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、薬物抵抗性CMLであり、但し、該薬物抵抗性白血病はイマチニブ-抵抗性CMLではないことを条件とする、請求項6記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、Bcr-Ablキナーゼ阻害薬に対し抵抗性である、請求項2〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記Bcr-Ablキナーゼ阻害薬が、イマチニブ、ダサチニブ、ニラチニブ、又はボスチニブである、請求項9記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、シタラビン又はビンクリスチンに対し抵抗性である、請求項2〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、フィラデルフィア陽性である、請求項2〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記薬物抵抗性白血病が、再発したか又は難治性である、請求項2〜12のいずれか一項記載の方法。
- 前記6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物が、経口投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記治療有効量が、約2、約5、約10、約15、又は約20mg/kg/日である、請求項14記載の方法。
- 前記6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物が、非経口投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物が、静脈内投与される、請求項16記載の方法。
- 前記治療有効量が、0.001〜約20mg/kg/日の範囲である、請求項16又は17記載の方法。
- 前記治療有効量が、0.05〜約0.95mg/kg/日の範囲である、請求項18記載の方法。
- 前記6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物が、筋肉内投与される、請求項16記載の方法。
- 前記6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物が、皮下投与される、請求項16記載の方法。
- 前記6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物が、局所投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物が、1日1回、1日2回、又は1日3回、約1〜約26回6週間投与される、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与に、その間6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物が投与されない、休薬期間が続く、請求項22記載の方法。
- 前記休薬期間が、1、2、3、4、5、6、又は7日間;2、3、又は4週間である、請求項23記載の方法。
- 前記対象が、6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物の投与前に、薬物抵抗性白血病のための抗癌療法により治療されていない、請求項2〜25のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物の投与前に、薬物抵抗性白血病のための抗癌療法により治療されている、請求項2〜25のいずれか一項記載の方法。
- 6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物を、対象へ、約2、約5、約10、約15、又は約20mg/kg/日の用量で経口投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
- 6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物を、対象へ、約0.001〜約20mg/kg/日の範囲の用量で静脈内投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
- 前記用量が、約0.05〜0.95mg/kg/日の範囲である、請求項28記載の方法。
- 6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物を、定常状態で約1〜約20μMの範囲である6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドンの血漿濃度を提供するのに十分な量投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
- 6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物を、約0.1〜約50μMの範囲である6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドンの最高血漿濃度を提供するのに十分な量投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
- 6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物を、6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドンの2つ以上の投与量が投与される場合に、約1〜約50μMの範囲である6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドンの最高血漿濃度を提供するのに十分な量投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
- 前記白血病が、急性白血病である、請求項28〜33のいずれか一項記載の方法。
- 前記急性白血病が、ALLである、請求項34記載の方法。
- 前記急性白血病が、AMLである、請求項34記載の方法。
- 前記白血病が、慢性白血病である、請求項28〜33のいずれか一項記載の方法。
- 前記慢性白血病が、CLLである、請求項37記載の方法。
- 前記急性白血病が、CMLである、請求項37記載の方法。
- 前記白血病が、薬物抵抗性である、請求項28〜39のいずれか一項記載の方法。
- 前記白血病が、Bcr-Ablキナーゼ阻害薬に対し抵抗性である、請求項40記載の方法。
- 前記Bcr-Ablキナーゼ阻害薬が、イマチニブ、ダサチニブ、ニラチニブ、又はボスチニブである、請求項41記載の方法。
- 前記白血病が、シタラビン又はビンクリスチンに対し抵抗性である、請求項28〜42のいずれか一項記載の方法。
- 前記白血病が、フィラデルフィア陽性である、請求項28〜43のいずれか一項記載の方法。
- 前記白血病が、再発したか又は難治性である、請求項28〜44のいずれか一項記載の方法。
- 6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、又はその医薬としての塩若しくは溶媒和物を細胞と接触させる工程を含む、白血病幹細胞の成長を阻害する方法。
- 前記白血病幹細胞が、急性白血病幹細胞である、請求項46記載の方法。
- 前記白血病幹細胞が、ALL又はAML幹細胞である、請求項47記載の方法。
- 前記白血病幹細胞が、慢性白血病幹細胞である、請求項46記載の方法。
- 前記白血病幹細胞が、CLL又はCML幹細胞である、請求項49記載の方法。
- 前記白血病幹細胞が、薬物抵抗性である、請求項46〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記白血病幹細胞が、Bcr-Ablキナーゼ阻害薬に抵抗性である、請求項51記載の方法。
- 前記Bcr-Ablキナーゼ阻害薬が、イマチニブ、ダサチニブ、ニラチニブ、又はボスチニブである、請求項52記載の方法。
- 前記白血病幹細胞が、シタラビン-抵抗性又はビンクリスチン-抵抗性である、請求項51記載の方法。
- 前記白血病幹細胞が、フィラデルフィア陽性である、請求項46〜54のいずれか一項記載の方法。
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