CN101343291A - 奥沙利铂的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及奥沙利铂的制备新方法，在于采用顺式－二碘(反式－左旋－1，2环己二胺)合铂(II)作为反应底物，与草酸汞反应得到目标产物奥沙利铂。反应是在避光条件下进行的，顺式－二碘(反式－左旋－1，2环己二胺)合铂(II)与草酸汞的反应摩尔比为1∶1，反应介质为水，反应温度为50℃～70℃，反应时间5～8h。本发明采用汞离子能更容易除去卤素原子，使得反应更加完全，提高了铂的利用率和产物收率，且产品中几乎不含重金属汞，不用担心重金属超标的问题。另外，使用汞离子远较银离子价廉，更进一步节约了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物奥沙利铂的制备新方法，属于制药工程技术领域。
背景技术
奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。奥沙利铂又名：艾恒、艾克博康、奥铂、奥乐铂、奥正南、草酸铂、乐沙定、Eloxatin、L-OHP、OXA，英文名为Oxaliplatin，化学名称为[反式-左旋-1，2环己二胺-N，N′][草酸(2-)-O，O′]合铂，分子量：397.29，化学结构式如下：
奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研究开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，随后在欧洲、南美等地上市。奥沙利铂主要用于治疗转移性大肠直肠癌。2002年8月，美国FDA又批准奥沙利铂进入直肠癌联合治疗方案。我国于1999年批准进口奥沙利铂注射剂，并在全国15家医院进行了临床试验，效果良好。
奥沙利铂是以草酸根及反式-左旋-1，2环己二胺(DACH)作配体与二价金属铂形成的配合物，以卤亚铂酸钾、环己二胺为起始原料的合成方法是其通用方法。1979年Kidani等在奥沙利铂化合物专利US4169846，首次公开了奥沙利铂的合成步骤：
(1)环己二胺(DACH)的拆分
(2)奥沙利铂的制备
trans-L-1，2-DACH+K2PtCl4→Pt(trans-L-1，2-DACH)Cl2
[Pt(trans-L-1，2-DACH)(H2O)2](NO3)2+K2C2O4→Pt(trans-L-1，2-DACH)C2O4
在随后的文献报道均是针对上述工艺在实际生产中存在的问题提出的改进方法，但总体合成路线未有改变：
方法1：
如专利CN1634945A、US5290961公开的方法。用顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)代替顺式-二氯(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)为起始原料，加入硝酸银反应，过滤除去碘化银沉淀后加入草酸钾或草酸钠，最终制得奥沙利铂。用碘化银代替氯化银解决了氯化银过滤困难的问题，但合成碘亚铂酸钾又增加了生产成本。此方法的反应原理如下所示：
方法2：
如专利CN101054396A公开的方法。用顺式-二卤(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)、硝酸银、草酸盐以及无氧去离子水一锅烩的方法制得奥沙利铂。由于在生产过程中中间体没有提纯的过程，且最终产品的获得是通过蒸发浓缩制得，所以最终产品不可避免的混有无机盐等杂质。此方法的反应原理如下所示：
方法3：
如专利CN1837223A公开的方法。用顺式-二氯(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)直接与草酸盐制得奥沙利铂。这种方法避免了用银盐这一贵金属，但在反应过程中，生成的含有氯离子的盐(MC1)是水溶性的，没有类似氯化银的沉淀产生，所以使得反应难以完全，而顺式-二氯(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)的水溶性较差，故不可避免会导致将顺式-二氯(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)带入了最终产品中，这些都给最终产品奥沙利铂的提纯带来了困难，增加了下游工艺的成本。此方法的反应原理如下所示：
方法4：
如专利CN1221560C、CN1521161A公开的方法。以顺式-二卤(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)或顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)为起始原料与草酸银反应一步法制备奥沙利铂。由于草酸银是一种危险而不稳定的化学原料，本方法制备过程中涉及的烘烤或撞击有可能引起爆炸，所以给生产带来了安全隐患，不利于实际的工业化生产。而此方法的反应原理如下所示：
综上所述，制备奥沙利铂的现有技术存在的缺点可以归结为：首先，多数方法由于使用了银化合物，生产成本昂贵，产物中会引入的银杂质不仅影响了下游纯化工艺中产品的纯度，而且银作为重金属对人体极其有害；其次，生产工艺要求繁复危险，操作不便，产品收率低；再者，由于其他的缺陷，使得制备过程中铂的损失大、银回收困难，进一步进入了复杂的纯化工艺和生产成本。
发明内容
本发明目的在于提供一种产品几乎不引入重金属、且工艺简便、收率高、铂利用率高而生产成本低的奥沙利铂制备新方法。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：
奥沙利铂的制备新方法，其特征在于采用顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)作为反应底物，其结构式为：
与草酸汞，其结构式为：
通过下列反应式反应：
得到目标产物奥沙利铂，其结构式如下：
本发明所述的奥沙利铂的制备新方法，其特征在于反应在避光条件下进行；
本发明所述的奥沙利铂的制备新方法，其特征在于顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)与草酸汞的反应摩尔比为1∶1；
本发明所述的奥沙利铂的制备新方法，其特征在于反应介质为水，反应温度为50℃～70℃，反应时间5～8h。
其中，本发明所述的草酸汞的制备方法为：在氮气保护环境下，将草酸的单价金属盐与硝酸汞在介质水中避光反应，反应摩尔比1∶1，反应温度20℃～60℃，反应时间0.5～2h。
本发明所述的草酸的单价金属盐包括草酸钠或草酸钾。其反应原理如下(其中，X代表一价金属离子，如Na+或K+)：
本发明的有益效果在于，采用本发明所述的奥沙利铂的制备新方法，在水性溶剂中碘化汞的溶度积(HgI2：Ksp＝2.82×10-29)远较碘化银的溶度积(AgI2：Ksp＝8.51×10-17)小，采用汞离子能更容易除去卤素原子，使得反应更加完全，提高了铂的利用率和产物收率，且产品中几乎不含重金属汞，不用担心重金属超标的问题。另外，使用汞离子远较银离子价廉，更进一步节约了生产成本。
具体实施方式
本发明可由下述实例得到进一步的阐述，但并不是限制本发明。
试剂及材料的准备
1.Pt(DACH)I2，分子量563.08。采用将氯亚铂酸钾K2PtCl4溶于适量水中，加入过量分析纯KI，30分钟后，将等摩尔的反式-左旋-1，2环己二胺(DACH)溶解适量水中的溶液，缓慢滴加到碘亚铂酸钾的水溶液中，室温继续搅拌5h，冷藏3～4h，过滤沉出的黄色沉淀，先后水，乙醇、乙醚洗涤，45℃真空干燥，得Pt(DACH)I2产品，收率≥96％，纯度≥98％。
2.Hg(NO3)2·1/2H2O，市售，分析纯。
3.K2C2O4·H2O、Na2C2O4·H2O市售，分析纯。
实施例1
本实施例说明奥沙利铂的制备过程。
在已通入氮气保护的反应瓶中，避光条件下加入K2C2O4·H2O(92.12g，0.5mol)，去氧离子水1500mL，再加入溶解Hg(NO3)2·1/2H2O(171.30g，0.5mol)的水溶液500mL，混合物25℃搅拌1小时。过滤，减压干燥得白色结晶性粉末状草酸汞盐(140.0g，0.485mol)，收率97％，密闭避光保存备用。
在室温和避光条件下将顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)(28.15g，0.05mol)和草酸汞盐(14.4g，0.05mol)，去氧离子水1000mL，搅拌，混合均匀，升温到55℃，搅拌8h，过滤，滤饼用温度为55℃左右的纯水洗涤，合并滤液，用旋转蒸发器在减压浓缩至原体积的三分之一，冰水浴降温至5℃，过滤，滤饼少量冰水洗涤，以丙酮，乙醚洗涤，45℃真空干燥，得奥沙利铂产品(19.2g，0.048mol)收率96％。
实施例2
本实施例的奥沙利铂的制备方法同实施例1，改变反应条件。
在已通入氮气保护的反应瓶中，避光条件下加入K2C2O4·H2O(92.12g，0.5mol)，去氧离子水1500mL，再加入溶解Hg(NO3)2·1/2H2O(171.30g，0.5mol)的水溶液500mL，混合物20℃搅拌0.5小时。过滤，减压干燥得白色结晶性粉末状草酸汞盐(125.0g，0.433mol)，收率86.6％，密闭避光保存备用。
在室温和避光条件下将顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)(28.15g，0.05mol)和草酸汞盐(14.4g，0.05mol)，去氧离子水1000mL，搅拌，混合均匀，升温到50℃，搅拌6.5h，过滤，滤饼用温度为50℃左右的纯水洗涤，合并滤液，用旋转蒸发器在减压浓缩至原体积的三分之一，冰水浴降温至5℃，过滤，滤饼少量冰水洗涤，以丙酮，乙醚洗涤，45℃真空干燥，得奥沙利铂产品(18.8g，0.047mol)收率94％。
实施例3
本实施例的奥沙利铂的制备方法同实施例1，改变反应条件。
在已通入氮气保护的反应瓶中，避光条件下加入Na2C2O4·H2O(94.12g，0.5mol)，去氧离子水1500mL，再加入溶解Hg(NO3)2·1/2H2O(171.30g，0.5mol)的水溶液500mL，混合物60℃搅拌2小时。过滤，减压干燥得白色结晶性粉末状草酸汞盐(141.5g，0.490mol)，收率98.0％，密闭避光保存备用。
在室温和避光条件下将顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)(28.15g，0.05mol)和草酸汞盐(14.4g，0.05mol)，去氧离子水1000mL，搅拌，混合均匀，升温到70℃，搅拌5h，过滤，滤饼用温度为70℃左右的纯水洗涤，合并滤液，用旋转蒸发器在减压浓缩至原体积的三分之一，冰水浴降温至5℃，过滤，滤饼少量冰水洗涤，以丙酮，乙醚洗涤，45℃真空干燥，得奥沙利铂产品(19.4g，0.0485mol)收率97％。
实施例4
本实施例说明对产物的定性检测方法。
元素分析：
测定值为C：24.13％、H：3.52％、N：7.08％、Pt：49.13％。理论值为C：24.19％、H：3.55％、N：7.05％、Pt：49.10％。元素组成与奥沙利铂的分子式相符。
样品红外光谱：
表1表明，样品分子结构中有伯胺、羧酸根、亚甲基等结构基团，与奥沙利铂的结构特点相符合。
表1样品红外吸收光谱测定数据
表中：
1)3088cm-1vN-H胺N-H伸缩振动；
2)2929cm-1vC-H环己烷C-H伸缩振动；0
3)1701，1662cm-1vC＝O羰基C＝O伸缩振动；
4)1611cm-1vC-H伯胺N-H面内弯曲振动；
5)1378cm-1vC-O羧酸根C-O伸缩伸缩振动；
6)1227cm-1vC-N胺C-N伸缩振动。
样品质谱如表2所示：
表2样品质谱测定数据
表中：
1)奥沙利铂的分子量是397.29，质谱给出的奥沙利铂准分子离子峰[M+H]+M/Z398.2，除去氢离子后与奥沙利铂的分子质量吻合；
2)M/Z 420.2是[M+Na]+；
3)铂的同位素有194Pt、196Pt、198Pt等，M/Z 397.3、399.2、401.1是奥沙利铂的同位素[M+H]+峰；
4)M/Z419.3、421.2、423.2是奥沙利铂的同位素[M+Na]+峰；
5)194Pt、195Pt、196Pt、198Pt的自然丰度为32.9％、33.8％、25.3％、7.2％，图谱所显示出的同位素峰的丰度比例与铂同位素的自然丰度比例基本吻合。
经元素分析、红外等分析，结构与目标化合物一致。
Claims (6)
1、奥沙利铂的制备新方法，其特征在于采用顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)作为反应底物，其结构式为：
与草酸汞，其结构式为：
通过下列反应式反应：
得到目标产物奥沙利铂，其结构式如下：
2、根据权利要求1所述的奥沙利铂的制备新方法，其特征在于反应在避光条件下进行。
3、根据权利要求1所述的奥沙利铂的制备新方法，其特征在于顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)与草酸汞的反应摩尔比为1∶1。
4、根据权利要求1所述的奥沙利铂的制备新方法，其特征在于反应介质为水，反应温度为50℃～70℃，反应时间5～8h。
5、根据权利要求1～4所述的奥沙利铂的制备新方法，其特征在于所述的草酸汞的制备方法为：在氮气保护环境下，将草酸的单价金属盐与硝酸汞在介质水中避光反应，反应摩尔比1∶1，反应温度20℃～60℃，反应时间0.5～2h。
6、根据权利要求5所述的奥沙利铂的制备新方法，其特征在于所述的草酸的单价金属盐包括草酸钠或草酸钾。
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