TWI670278B - 高純度低內毒素碳水化合物(hple)組合物及其分離方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種高純度碳水化合物組合物,及一種製造高純度碳水化合物組合物之方法。該方法包含使碳水化合物水溶液通過包含聚乙烯亞胺(PEI)層析介質之陰離子交換層析柱以獲得經純化之溶液,及從該經純化之溶液中分離高純度碳水化合物組合物。
Description
本申請案根據35 U.S.C.119(e)主張2014年6月13日申請之美國臨時專利申請案第62/011,810號之權利,該案之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於高純度低內毒素碳水化合物,及製造與使用其之方法。
碳水化合物或糖類可用作多種活性劑之調配增強劑,例如在關於諸如蛋白質或肽之活性劑的可注射調配物中。此外,碳水化合物可用作細胞培養物或發酵補充物。已發現包含單醣、二醣、三醣及聚醣類諸如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、海藻糖、麥芽糖、直鏈澱粉、麥芽六糖、麥芽七糖、麥芽四糖之碳水化合物尤其可用於此等應用。
與大多數植物源天然物質的情況一樣,碳水化合物及糖類在自然界中不以天然純化形式存在。食糖(蔗糖)例如來自植物來源,及需要自其提取及純化。兩種重要糖料作物占主導地位:甘蔗(甘蔗屬(Saccharum spp.))及甜菜(Beta vulgaris),其中糖可占植物乾重之12%至20%。通常藉由以熱水提取此等作物獲得蔗糖;濃縮該提取物產生糖漿,可自糖漿結晶化固體蔗糖。
糖與碳水化合物在其等天然狀態及精製及純化後之狀態方面具有許多顯著的差異。最為顯著地,糖之結晶化係一重要轉化。但是更進一步而言,即使在精製及簡單純化後,糖類仍具有大量與其本身相關之雜質。該等雜質(本申請案隨後將更詳細探討)包含細菌、蛋白質、內毒素及多種其他植物源物質。
可通過許多技術純化碳水化合物,包含藉由層析分離法。此針對實驗室規模之合成而言可快速高效地完成,但是,管柱層析法及相似之分離技術對於純化大量糖變得較不有效。管柱之大小、溶劑量及所需固定相(例如矽膠)及所需分離時間各隨純化產物之量增加,使得使用管柱層析法自多公斤規模之合成中進行純化變得不切實際。
另一習知之純化糖類的技術係關於使用離子交換樹脂。此技術冗長,需要對離子交換樹脂進行繁瑣之預處理。許多可買到之離子交換樹脂亦未必可自鹽類(例如,NaCl)中分離糖類。酸性樹脂趨向於移除粗產物中發現之金屬離子及來自於溶液之胺基或亞胺基糖類兩者及因此沒有用。在使用離子交換樹脂純化糖後,通常需要濃縮經稀釋之水溶液之額外步驟,及可成問題,因為該步驟可導致糖分解,從而產生污染物,及亦減少產率。
同理,通常使用層析法及離子交換樹脂純化其他工業及醫藥上有用之糖類,此等無法輕易地擴展至多公斤數量之純化。特別重要係從碳水化合物中移除諸如內毒素之雜質。
通常在層析分離技術中,特異性配位體共價附接至固體載體基質上。使含有將特異性結合(吸附)至固定化配位體上之生物分子之樣品與該固定化配位體接觸。移除未被吸附之污染分子後,藉由以若干程序中之一者(例如藉由改變洗脫緩衝液之離子強度或pH)破壞特異性結合之分子-配位體相互作用自固體載體上洗脫該特異性結合的分子。
藉由此程序,固定化之藥物、維生素、肽、激素及類似物可用於分離相應之受體或運輸蛋白。固定化之蛋白質可用於分離其他互補性或互相作用之蛋白質。同理,此種程序可用於分離微粒狀生物樣本,例如細胞膜及甚至具有特異性受體之完整細胞。使用此種程序亦有助於純化多核苷酸、抗原、抗體、病毒、酶類及類似物。此外,已利用此種固體基親和載體基質固定在反應中用作觸媒的酶類及類似物。
離子交換層析法係一種親和層析法,其中組合物中之離子及/或極性分子基於其對離子交換器之親和力而促進分離。具有離子交換基團之細小微粒在純水生產及層析法之技術領域中被廣泛用作分離材料。具有作為離子交換基團引入於其中之聚乙烯亞胺的陰離子交換器用於螯合樹脂、液相層析法的技術領域中用於分析或分離例如胺基酸、肽、蛋白質、核酸及醣類。
可從多種來源獲得多種陰離子交換樹脂。其等藉由使配位體附接至諸如二氧化矽、瓊脂糖或合成聚合物之固體載體物上製造。基於聚乙烯亞胺之陰離子交換樹脂係藉由使聚乙烯亞胺附接至合成聚合物或二氧化矽上製成。
就製造包括其中引入聚乙烯亞胺之細小微粒之陰離子交換器之方法之實例而言,可提及如在美國專利案第4,191,814號中所揭示之將聚乙烯亞胺引入至具有鹵代烷基的聚合物例如聚氯甲基苯乙烯之細小微粒的方法;如在美國專利案第4,111,859號中所揭示之將聚乙烯亞胺引入至具有環氧基或鹵代烷基之丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物的方法;及如在美國專利案第4,245,005號中所揭示之讓細小無機微粒吸附聚乙烯亞胺及然後使該經吸附之聚乙烯亞胺交聯的方法。
內毒素係來源於細菌之小型安定性疏水分子,其極易污染實驗室器具及其等存在可顯著影響體外及體內實驗兩者。藉由可檢測低至
0.01內毒素單位(EU)/ml之鱟試劑(LAL)分析檢測其存在性。當即使最低濃度之污染物特別係內毒素(革蘭氏陰性菌之細胞壁碎片)及其他高分子量雜質可降低最終產品之純度、生物活性、保存時間或患者安全性,因此需高純度及低內毒素之性質。
對於在醫藥調配物中使用或作為細胞培養物發酵補充物使用之碳水化合物,純化碳水化合物使得其實質上不含內毒素及其他生物雜質例如DNA及RNA、重金屬、相關之碳水化合物的種類及諸如大腸桿菌之細菌性污染物亦至關重要。
因此亟需一種安全移除內毒素及其他雜質以提供高純度低內毒素碳水化合物之適當之方法。
因此本文提供一種製造高純度碳水化合物組合物之方法,及由此產生之高純度組合物。該方法包含使碳水化合物水溶液通過包含聚乙烯亞胺(PEI)層析介質的陰離子交換層析柱以獲得經純化之溶液,及自該經純化之溶液中分離高純度碳水化合物組合物。在一實施例中,該分離步驟包含以下步驟中之至少一個:i)用醇結晶化,或ii)噴霧乾燥該經純化之溶液。
在一實施例中,用於該結晶化步驟中之醇係乙醇。在一實施例中,該方法進一步包含在使碳水化合物水溶液通過PEI管柱之步驟前將其過濾的步驟。在一實施例中,該過濾器具有約0.4微米至約0.5微米之孔徑。
在一實施例中,該高純度碳水化合物組合物係選自蔗糖、半乳糖及海藻糖之群中的一者。在一實施例中,該高純度碳水化合物組合物具有小於2.5內毒素單位/公克或小於1內毒素單位/公克之內毒素濃度。在一實施例中,該高純度碳水化合物組合物具有低於5ppb之元素雜質例如鉛。在另一實施例中,該高純度碳水化合物組合物具有低
於100ppm之相關之碳水化合物的種類,較佳係低於10ppm。
在另一實施例中,提供由本發明揭示之方法製成的高純度碳水化合物組合物。該組合物包括具有小於1內毒素單位/公克之內毒素值之碳水化合物水溶液。在一實施例中,該碳水化合物水溶液具有小於0.4內毒素單位/公克之內毒素值。在另一實施例中,該碳水化合物水溶液具有小於0.3內毒素單位/公克之內毒素值,及在另一實施例中約.1內毒素單位/公克之值。
在一實施例中,已使該碳水化合物水溶液通過包含聚乙烯亞胺(PEI)層析介質之陰離子交換層析柱。在另一實施例中,通過層析柱後藉由以下步驟中之至少一者進一步分離該碳水化合物水溶液:i)用醇結晶化,或ii)噴霧乾燥該經純化之溶液。在一實施例中,該高純度碳水化合物組合物具有少於5ppb之元素雜質例如鉛。
在另一實施例中,本文提供一種用於醫藥組合物之調配物組分,特別係用於包含生物成分之醫藥調配物的調配物組分。該調配物組分係如本文所述之高純度碳水化合物組合物。
本發明係關於組合物及製造諸如蔗糖、半乳糖及海藻糖之高純度低內毒素(HPLE)碳水化合物的方法。在一較佳實施例中,高純度低內毒素碳水化合物係高純碳水化合物,其具有極低濃度之內毒素(小於1EU/g);極低濃度之元素雜質例如鉛(<5ppb);極低濃度之相關之碳水化合物的種類(小於100ppm);無細菌性污染物例如大腸桿菌及無RNA及DNA及無有色植物源雜質。在一較佳組合物中,內毒素濃度係0.6EU/g及最佳組合物具有小於0.1EU/g之內毒素濃度。藉由陰離子交換層析法且接著使用(i)用醇結晶化或(ii)噴霧乾燥經純化之糖溶液進行分離來製造高純度低內毒素碳水化合物組合物。特定言之,聚合性聚乙烯亞胺(PEI)層析介質已用於從含水糖溶液中移除污
染物例如內毒素及其他生物雜質。藉由向濃縮糖溶液中添加醇或噴霧乾燥經純化之糖溶液而自經純化之糖溶液分離結晶糖。
本發明之目的係顯示可使用離子交換層析介質,特別係使用含有聚乙烯亞胺之聚合性層析介質獲得不含內毒素之高純度糖。可藉由結晶化或噴霧乾燥分離經純化之糖溶液。具有上述組合物之HPLE碳水化合物可用於許多應用中,包含但不限於:調配可注射藥物例如蛋白質、肽或類似化學實體,或用作細胞培養物及發酵補充物。
本發明之主題係關於使用聚合性陰離子交換樹脂,較佳係聚乙烯亞胺層析樹脂以純化蔗糖、半乳糖及海藻糖二水合物。根據本發明,將原糖類溶解於DI水中及以100-500cm/小時之流速傳遞至填裝陰離子交換樹脂例如聚PEI樹脂之層析柱上,濃度範圍係100-500mg/ml。內毒素及其他包含生物雜質諸如DNA及RNA之陰離子物在中性pH下帶負電荷且強力吸附在管柱上及收集經純化之糖溶液。使用真空在加熱下濃縮收集之物質及加入乙醇並在冰中存放幾個小時。出人意料地係,以下因素在成功結晶中起關鍵作用:1.碳水化合物之濃度範圍。碳水化合物之濃度範圍在500-800mg/ml之間變化。蔗糖之較佳濃度範圍在750mg/ml與800mg/ml之間,半乳糖係在600mg/ml與700mg/ml之間及海藻糖二水合物在600mg/ml與700mg/ml之間。2.添加醇前之濃縮液的溫度。添加醇前之濃縮液的溫度係在10℃與60℃之間。但是,較佳溫度範圍係在24℃與60℃之間及最佳溫度係40℃。3.添加之醇量,假如在低溫下添加醇,則其形成黏在玻璃器皿上之硬糖狀物質。添加之醇體積落於濃縮液之體積之2.5X至3.0X及較佳係3.0X。藉由過濾分離該結晶化物質及用乙醇清洗及在真空下乾燥。或者,該經純化之溶液亦可經噴霧乾燥而分離。
本發明之一意外效益係在碳水化合物組合物中獲得此種純度水準。其他眾所周知之純化碳水化合物的方法,例如無層析法純化之直
接結晶化,及中空纖維過濾器無法產出具有此種純度之碳水化合物組合物。作為一比較實例,此類型之結晶化之已知純化技術產出具有高得多之內毒素濃度例如約10Eu/g及含有其他痕量雜質例如RNA、DNA及其他陰離子雜質之碳水化合物組合物。因而,只有藉由本發明之方法才可能獲得如此高純度水準。
本發明之碳水化合物組合物尤其可用在醫藥組合物諸如非經腸醫藥組合物,包含藉由除腸內及局部施與以外之方法(包含注射、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內,心臟內、皮膚內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、下頜關節突點內、包囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注)投與之醫藥組合物中。
特定言之對於包含生物成分作為有效成分之醫藥組合物而言,具有高純度碳水化合物組合物十分重要。由於此等碳水化合物用於通過直接注射施與之蛋白質調配物(非經腸調配物),因此此係重要。即使少量內毒素及其他雜質之存在將降低產品純度、生物安全性、保存時間及患者安全性。
糖與碳水化合物在其等天然狀態方面及糖與碳水化合物在經分離、精製及純化後具有許多顯著差異。最明顯地係,糖之結晶化係一主要轉化。但是更進一步,即使在精製及溫和純化後,糖類仍具有大量與其本身相關的雜質。此種雜質包含但不限於細菌、各種蛋白質、內毒素及各種其他植物源物質。典型地,該等雜質以與碳水化合物混合的形成存在,及通過提取步驟後仍留在碳水化合物中,因為雜質與碳水化合物之間具有各種離子作用力,及其他鍵合力。因而,本發明之方法形成之高純度碳水化合物提供在自然界中不存在的新穎組合物。
實例
藉由以下代表性實例進一步例證本發明,但本發明不受其限
制,該等實例旨在闡述本發明及不應視為對本發明之限制。
實例1
將300公克甘蔗蔗糖溶解於800mL蒸餾水(DI)中及再用DI水稀釋至1公升(L)。使該糖溶液濾過0.45微米過濾器及使該溶液以4mL/min通過新填裝之PEI管柱(25.0 x 1.0cm)。分析該溶液之內毒素。內毒素值係從7.4內毒素單位/公克(EU/g)減至<0.1EU/g。
實例2
將450公克甜菜蔗糖溶解於800mL蒸餾水(DI)中及再用DI水稀釋至1公升(L)。使該糖溶液濾過0.45微米過濾器及使該溶液以4mL/min通過新填裝之PEI管柱(25.0 x 1.0cm)。分析該溶液之內毒素。內毒素值係從7.0內毒素單位/公克(EU/g)減至<0.1EU/g。該物質係自由流動且具有348微米之平均粒度。
實例3
將300公克海藻糖二水合物溶解於800ml蒸餾水(DI)中及再用DI水將其稀釋至1L。使該糖溶液濾過0.45微米過濾器及使該溶液以4.5ml/min通過新填裝之PEI管柱(25.0 X 1.0cm)。分析該溶液之內毒素。內毒素值係從19EU/g減至0.1EU/g。
實例4
將300公克半乳糖溶解於800mL蒸餾水(DI)中及再用DI水稀釋至1公升(L)。使該糖溶液濾過0.45微米過濾器及使該溶液以4mL/min通過新填裝之PEI管柱(25.0 x 1.0cm)。分析該溶液之內毒素。內毒素值係從25.6內毒素單位/公克(EU/g)減至<0.1EU/g。
實例5
將該經純化之糖溶液濃縮至700至800mg/ml及冷卻至40℃至60℃。然後攪拌加入2x至3x體積之無水醇。一旦燒杯內容物到達室溫,在0℃至20℃之冰浴中冷卻燒杯達二至四小時及偶爾攪拌。用無
水醇清洗形成之晶體並在真空及50℃下乾燥4小時。使用此程序獲得之晶體係自由流動且具有80微米至500微米之粒度。
實例6
在760mg/mL之蔗糖中摻入還原糖例如果糖或葡萄糖,及然後結晶。在上文概述之典型程序後自1000ppm之摻雜液體結晶之固體蔗糖移除小於200ppm之還原糖。此數據表明結晶化過程移除少量(多達0.1%)之還原糖例如果糖及葡萄糖。
實例7
使用置頂式攪拌器以約50rpm之攪拌速度將7.5公斤(kg)糖(蔗糖)攪拌溶解於約25L之純化水中以生產具有約23%之固體含量的溶液。攪拌該溶液直到獲得澄清液。然後使用安裝具有100mm大小之旋轉霧化器的噴霧乾燥器以約14000rpm之速度,噴霧乾燥所得溶液。保持約149-151℃之入口溫度、約100-108℃之出口溫度及約5L/h之噴霧速率以生產經噴霧乾燥之糖。在完成糖噴霧乾燥試驗後獲得約20-25%之產率。
因此雖已描述目前認為係本發明之較佳實施例者,但是熟習此項技術者將瞭解可在不背離本發明之精神之情況下對其作出變化及修改,及其旨在主張所有此類之變化及修改落於本發明之真正的範圍內。
Claims (17)
- 一種製造高純度碳水化合物組合物之方法,其包括:i)使碳水化合物水溶液通過包含陰離子交換樹脂之陰離子交換層析柱以獲得經純化之溶液;及ii)從該經純化之溶液中分離高純度碳水化合物組合物,其中該陰離子交換樹脂係由聚乙烯亞胺(PEI)製成,該高純度碳水化合物組合物係選自由包含蔗糖、半乳糖及海藻糖所組成之群,且該碳水化合物組合物具有小於1內毒素單位/公克之內毒素濃度。
- 如請求項1之製造高純度碳水化合物組合物之方法,其中該分離步驟包含以下步驟中之至少一者:用醇結晶化,或噴霧乾燥該經純化之溶液。
- 如請求項2之製造高純度碳水化合物組合物之方法,其中該結晶化步驟係使用乙醇進行。
- 如請求項1之製造高純度碳水化合物組合物之方法,其在使該碳水化合物水溶液通過陰離子交換層析柱以獲得經純化之溶液之前進一步包括該碳水化合物水溶液的過濾步驟。
- 如請求項1之製造高純度碳水化合物組合物之方法,其中該高純度碳水化合物組合物係無植物源物質的無色物質。
- 如請求項4之方法,其中該過濾步驟包括使該碳水化合物水溶液通過具有約0.4微米至約0.5微米之孔徑的過濾器。
- 如請求項1之方法,其中該高純度碳水化合物組合物具有小於5ppb之元素雜質。
- 如請求項1之方法,其中該高純度碳水化合物組合物具有小於100ppm之相關碳水化合物種類。
- 一種高純度碳水化合物組合物,其包括具有小於1內毒素單位/公克之內毒素值之碳水化合物水溶液,該高純度碳水化合物組合物藉由以下方法製成:i)使碳水化合物水溶液通過陰離子交換層析柱以獲得經純化之溶液;及ii)從該經純化之溶液中分離高純度碳水化合物組合物。
- 如請求項9之高純度碳水化合物組合物,其中該碳水化合物水溶液具有小於0.4內毒素單位/公克之內毒素值。
- 如請求項9之高純度碳水化合物組合物,其中該碳水化合物水溶液具有小於0.3內毒素單位/公克之內毒素值。
- 如請求項9之高純度碳水化合物組合物,其中該碳水化合物水溶液具有約0.1內毒素單位/公克之內毒素值。
- 如請求項9之高純度碳水化合物組合物,其中該碳水化合物水溶液已通過包含聚乙烯亞胺(PEI)層析介質之陰離子交換層析柱。
- 如請求項12之高純度碳水化合物組合物,其中該碳水化合物水溶液係藉由以下步驟中之至少一個而進一步分離:i)用醇結晶化,或ii)噴霧乾燥該經純化之溶液。
- 如請求項9之高純度碳水化合物組合物,其中該高純度碳水化合物組合物係選自蔗糖、半乳糖及海藻糖之群。
- 如請求項9之高純度碳水化合物組合物,其中該高純度碳水化合物組合物具有小於5ppb之元素雜質。
- 一種用於醫藥組合物之調配物組分,其包括具有小於1內毒素單位/公克之內毒素值之高純度碳水化合物組合物,該高純度碳水化合物組合物藉由以下方法製成:i)使碳水化合物水溶液通過陰離子交換層析柱以獲得經純化之 溶液;及ii)從該經純化之溶液中分離高純度碳水化合物組合物。
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Families Citing this family (1)
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---|---|---|---|---|
DK3318281T3 (da) * | 2016-11-04 | 2023-02-27 | Coriolis Pharma Res Gmbh | Højrenset sukker og sukkersammensætninger |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200637876A (en) * | 2005-01-25 | 2006-11-01 | Mallinckrodt Baker Inc | Chromatographic media |
US7722721B2 (en) * | 2003-06-27 | 2010-05-25 | Danisco Sweeteners Oy | Separation method |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5589591A (en) * | 1986-07-03 | 1996-12-31 | Advanced Magnetics, Inc. | Endotoxin-free polysaccharides |
KR940000677B1 (ko) * | 1991-05-10 | 1994-01-27 | 삼성전자 주식회사 | 광디스크 재생장치에 있어서 광픽업위치 제어회로 |
BR9400368A (pt) * | 1993-02-02 | 1994-08-23 | Ajinomoto Kk | Processo para isolamento e purificação de trehalose |
KR0129571B1 (ko) * | 1994-04-23 | 1998-04-04 | 김영문 | 포도당 분획액(Raffinate)으로 의약용 결정포도당을 제조하는 방법 |
DE69529026T2 (de) * | 1994-07-19 | 2003-07-17 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo, Okayama | Trehalose, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
JP2002210377A (ja) * | 2001-01-22 | 2002-07-30 | Tosoh Corp | アニオン交換体、その製造方法及びそれを用いた用途 |
FI20030963A0 (fi) * | 2003-06-27 | 2003-06-27 | Danisco Sweeteners Oy | Erotusmenetelmä |
WO2009135048A2 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Gradalis, Inc. | Highly pure plasmid dna preparations and processes for preparing the same |
KR101189640B1 (ko) * | 2010-03-26 | 2012-10-12 | 씨제이제일제당 (주) | D-사이코스 결정을 제조하는 방법 |
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US7722721B2 (en) * | 2003-06-27 | 2010-05-25 | Danisco Sweeteners Oy | Separation method |
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