TWI406860B - 莫匹羅星（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）之純化 - Google Patents

莫匹羅星（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）之純化 Download PDF

Info

Publication number
TWI406860B
TWI406860B TW096131791A TW96131791A TWI406860B TW I406860 B TWI406860 B TW I406860B TW 096131791 A TW096131791 A TW 096131791A TW 96131791 A TW96131791 A TW 96131791A TW I406860 B TWI406860 B TW I406860B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mupirocin
calcium
solid support
purified
preparation
Prior art date
Application number
TW096131791A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200825070A (en
Inventor
Lene Aassveen
Original Assignee
Syngen Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngen Biotech Co Ltd filed Critical Syngen Biotech Co Ltd
Publication of TW200825070A publication Critical patent/TW200825070A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI406860B publication Critical patent/TWI406860B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/162—Heterorings having oxygen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. Lasalocid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

莫匹羅星(mupirocin)之純化
本發明係關於製備及純化莫匹羅星鈣(mupirocin calcium)之改良方法。
 【先前技術/背景】
莫匹羅星(mupirocin)是一種抗菌劑，其係藉由螢光假單胞細菌(Pseudomonas fluorescens )發酵生產成假單胞菌酸A。它有效於對抗可感染性菌株金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )及釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )且典型地被用作外用液。莫匹羅星的分子式為C26 H44 O9 (分子量＝500.63)；其化學名為(E)－(2S,3R ,4R ,5S )－5－[(2S ,3S ,4S ,5S )－2,3－環氧－5－羥基－4－甲基己基]四氫－3,4－二羥基－(β)－甲基－2H －哌喃－2－巴豆酸與9－羥基壬酸之酯。莫匹羅星的化學結構如下圖：
假單胞菌酸A之鈣鹽，莫匹羅星鈣或假單胞菌酸鈣提供了較高的熱穩定性，特別是在結晶的狀態下(美國專利第5,191,093號)。此穩定性特別適合於牽涉到較高溫度之調配物。
數種純化莫匹羅星及其衍生物之方法為此技藝已知的。例如，US 5,191,093描述一種製備假單胞菌酸鈣晶體或其水合物的方法，其方法包含將假單胞菌酸根離子在水溶劑中與鈣離子溶液反應，從該溶液中取得結晶假單胞菌酸鈣水合物，然後視需要移除結晶水。此方法提供一種將莫匹羅星酸轉換成鈣鹽之簡單的手段。然而，該操作之純化效果是有限的，且需要純的起始物以得到可接受為藥用的產物。美國專利第3,977,943號係關於從培養液之純化，其係使用Amberlite XAD－2聚苯乙烯樹脂色層分析且用一系列的低分子量酸來洗提。德國專利2227739及美國專利第4,289,703號係關於一種使用鈉鋇及甲基異丁酮(MIBK)的純化方法。比利時專利第870,855號係關於一種方法，其包含使用MIBK及碳酸氫鈉從發酵液中萃取莫匹羅星，及從MIBK－正庚烷混合物結晶。美國專利第4,222,942號係關於一種方法，包含在極性水不相溶混有機溶劑中萃取，及在非極性溶劑中稀釋以產生結晶。美國專利第6,254,921號係關於一種用氯化脂肪族碳氫化合物或乙酸異丁酯的萃取及有機溶劑的蒸發的方法。
如同US 5,191,093，WO03/065975 A2提供一種於雙相系統中從莫匹羅星製備莫匹羅星鈣的方法，該方法係藉由使用有機羧酸鹽及將固態莫匹羅星鈣從水相分離；或者藉由將非晶形莫匹羅星鈣從C1 －C4 醇沉澱出來後再將非晶形產物轉換成結晶形式。
數種純化莫匹羅星酸的方法為此技藝已知者，例如美國專利第4,222,942號(如前述)，這些方法一般皆關於將莫匹羅星在酸化/鹼的水溶液及極性水不相溶混有機溶劑(如甲基異丁酮(MIBK)和乙酸異丁酯)中分配，接著從如MIBK的有機溶劑結晶。根據美國專利U.S.4,289,703 A，可溶性鋇鹽被加入發酵液，然後用離心法分離帶有不可溶不活性劑之微生物細胞，且最後以MIBK萃取該抗生素。然後用鹼性水將該抗生素從該甲基異丁酮萃取物中移除，並將所產生的鹼性水性萃取物以MIBK再萃取予以清洗。獲得的粗產物施以層析術，而一種酯衍生物係自假單胞菌酸抗生素錯合物製備，並以製備薄層層析術純化。經水解獲得該純抗生物的酸的形式。
這些方法涉及了大體積的有害試劑，而仍然需要一種新穎的結合純化及將莫匹羅星轉換成其鈣鹽之製造莫匹羅星鈣的方法。此種新穎的方法能導致較短的生產程序，且就其本身而論在商業上及環境上會更有吸引力。
在此項技藝中，需要一種更有效的生產經純化之莫匹羅星衍生物(如莫匹羅星鈣)製備物的方法。本文提供了此等方法及由其生產的產物，討論如下。
 【發明內容/發明概述】
本發明係關於製備及純化莫匹羅星鈣的方法。在一具體實例中，其方法包括將無細胞之莫匹羅星製備物(可溶鹽或酸，較佳呈可溶鹽的形式，如假單胞菌酸鹽)吸附至固體撐體上，將該經結合的莫匹羅星接觸含鈣溶液，自該固體撐體上洗去不純物，及將經純化之莫匹羅星鈣自固體撐體上洗提出來。同時提供了使用此等方法製備及純化之莫匹羅星鈣之製備物。
在另一具體實例中，製備無細胞莫匹羅星之製備物，然後將假單胞菌酸鹽吸附至固體撐體上。然後將經結合之假單胞菌酸鹽與含鈣溶液接觸及在固體撐體上形成莫匹羅星鈣。其後將不純物洗出，繼以從固體撐體上選擇性洗提目標分子。出人意外地，在該被吸附的假單胞菌酸鹽上達成完全對鈣的鹽交換，並在莫匹羅星及鈣之間得到正確的分子等價。
由於在過程中選擇性的去除不純物，此方法提供了高純化效率。
 【實施方式/詳細說明】
莫匹羅星(mupirocin)是一種抗菌劑，其係藉由螢光假單胞細菌(Pseudomonas fluorescens )發酵生產成假單胞菌酸A。它有效於對抗可感染性菌株金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )及釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes) 且典型地被用作外用液。莫匹羅星的分子式為C26 H44 O9 (分子量＝500.63)；其化學名為(E)－(2S,3R ,4R ,5S )－5－[(2S ,3S ,4S ,5S )－2,3－環氧－5－羥基－4－甲基己基]四氫－3,4－二羥基－(β)－甲基－2H －哌喃－2－巴豆酸與9－羥基壬酸之酯。莫匹羅星的化學結構如下圖：
用在此處，“莫匹羅星”一詞可能表示假單胞菌酸A，莫匹羅星酸，莫匹羅星鈣，假單胞菌酸鹽或任何莫匹羅星衍生物。本文描述之方法特別有用於製備及純化莫匹羅星鈣。
在本申請案中，一種用來製備莫匹羅星鈣的方法包括吸附莫匹羅星(呈可溶鹽或酸形式，較佳為可溶鹽，如假單胞菌酸鹽)至固體撐體上，典型為疏水性吸附樹脂，將該經結合的莫匹羅星接觸含鈣溶液，自該固體撐體上洗去不純物，及將經純化之莫匹羅星鈣自固體撐體上洗提出來。
其一種方法包括吸附假單胞菌酸鹽至固體撐體上，典型為吸附樹脂，將該經結合的假單胞菌酸鹽接觸含鈣溶液，洗去不純物，及將經純化之莫匹羅星鈣自固體撐體上洗提出來。該經洗提的產物可繼以結晶而純莫匹羅星鈣以技藝已知的方法分離出來，如記載於美國專利第5,191,093號。
使用一無細胞莫匹羅星製備物。該製備物藉發酵產生莫匹羅星之螢光假單胞細菌培養物，因之得到發酵培養液，過濾之以移除生物團(使培養液澄清)。調整該溶液之pH值以確保全部的莫匹羅星都被去質子化，即假單胞菌酸鹽。在吸附於固體撐體前，硫酸銨可被加入莫匹羅星製備物中，以增加分子及吸附劑之疏水性交互作用，從而增加樹脂結合假單胞菌酸鹽之能力。
美國專利第3,977,943號描述製備莫匹羅星之製備物的方法。簡單而言，在攝氏三十度下，如NCIB 10586之合適的螢光假單胞細菌的菌株在含玉米浸液及葡萄糖的鹼性鹽溶液之培養基的浸沈培養物中成長約二十四小時。數種製備發酵培養液的方法為此技藝已知者且可適當的在此使用。
固體撐體可為任何能夠可逆吸附莫匹羅星酸之材料。該固體撐體為莫匹羅星可經由疏水性交互作用與之結合的材料，而使得莫匹羅星的酸基可用以與其他試劑、化合物或分子的某部分結合，如鈣離子。固體撐體的另一重要的特性為莫匹羅星與撐體的結合在熟知此技術者的選擇下是可逆的。在特定具體實例中，該固體撐體為樹脂，及在其他具體實例中則為疏水性吸附樹脂。合適的吸附樹脂包含但不限於經修飾之瓊脂糖，經修飾之二氧化矽，聚苯乙烯或丙烯酸/甲基丙烯酸材料。吸附樹脂的實例包含但不限於丙烯酸吸附劑XAD7HP(Rohm & Haas)或HP2MG(Diaion)，及聚苯乙烯二乙烯苯吸附劑XAD1600，XAD4(皆可從Rohm & Haas獲得)or HP40(Diaion)。
合適的疏水性吸附樹脂包含但不限於經修飾之二氧化矽，聚苯乙烯或丙烯酸材料且包含例如丙烯酸吸附劑XAD7HP(Rohm & Haas)或HP2MG(Diaion)，及聚苯乙烯二乙烯苯吸附劑XAD1600，XAD4。
在第一個方法中，將莫匹羅星(例如假單胞菌酸鹽或莫匹羅星酸，較佳為假單胞菌酸鹽)吸附至固體撐體，接觸含鈣試劑且從管柱中洗提，如此，提供一莫匹羅星鈣溶液。在較佳具體實例中，含鈣試劑為以鈣為基的可溶鹽。舉例含鈣試劑包含但不限於氯化鈣，乙酸鈣，硝酸鈣及丙酸鈣。可以用有機溶劑(例如甲醇)進行洗提。可以用其他試劑進行洗提，包含但不限於乙醇，異丙醇及乙腈或以上之任何混合物，包含含水混合物。
上述方法亦包含在吸附到固體撐體上之前，添加硫酸銨到莫匹羅星製備物。在吸附之前添加硫酸銨以增加莫匹羅星分子與吸附劑之間的疏水交互作用，藉此增加結合能力。在其他的具體實例中，莫匹羅星酸之製備物為純的莫匹羅星。
上述方法在製備經純化之莫匹羅星鈣很有用。在特定具體實例中，經純化之莫匹羅星鈣至少被純化至50%；至少65%；至少70%；至少80%；或至少90%。
使用在此敘述之方法而純化的莫匹羅星鈣可以製備成組成物用來治療哺乳動物，其係使用此技藝中已知的標準技術。該組成物可依照常見的藥學方法被加工以製造藥劑給病患施用(即一「醫藥組成物」)，包括人類及其他哺乳動物。該醫藥組成物較佳做成呈劑量單位形式，單單包含特定經純化之莫匹羅星的量，或與另外的活性劑組成，典型與醫藥可接受撐體結合。「醫藥可接受撐體」一詞表示一或多種適合於完成或增進莫匹羅星以醫藥組成物傳遞之調配材料。該醫藥組成物亦可被施予常見醫藥操作，如滅菌且/或可包含常見佐藥，如防腐劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑，及其相似物。
對人類或其他哺乳動物之適合之每日劑量可能變化很大，依病患的狀況和其他因素而定，但可以被熟習該項技術者用例行方法決定。作為外部施用時，每天可施用一至四次該組成物適合的外用劑量，且較佳二到三次。該藥劑亦可在間隔幾天沒有施用的情況下施用。適合組成物可包括莫匹羅星從0.001%至10%，少於5%，1－2%或0.1－1%之調配物。適合外部施用之調配物包括，例如，液體或半液體製備物適合穿透皮膚(例如，搽劑(liniments)、洗劑(lotions)、軟膏(ointments)、乳液(creams)或糊劑(pastes))。施用的其他形式為此技藝已知且包含在描述於此的具體實例中。
對本發明及其諸多優點之更好的理解可以從下面的例子獲得，提出以為說明。
實施例 實施例1
莫匹羅星在水中之無細胞溶液藉由就其本身而言已知之方法(即與美國專利第3,977,943號實施例1之程序一致)發酵產生莫匹羅星的螢光假單胞細菌培養物獲得包含莫匹羅星酸之發酵培養液。在室溫下，五公升含莫匹羅星之全培養發酵培養液(得自實驗室發酵器)被調整至pH＝8.3(藉添加3M NaOH)且以144 μm金屬篩過濾，繼以超過濾(Millipore Pellicon－2 Biomax－5)。在最終澄清培養液中，得到約70%存在於發酵培養液的莫匹羅星。視需要，含莫匹羅星之透過液藉由NF(Osmonic Desal DK membrane)濃縮。
實施例2
吸附假單胞菌酸至固體撐體且轉換成莫匹羅星鈣A.在得自實施例1之濾液(363 ml，1.3g莫匹羅星)中加入(NH4 )2 SO4 (24g)。藉由加入1M NaOH調整pH至pH 7.5。丙烯酸吸附劑XAD7HP(Rohm & Haas)填充於層析管柱內(24 ml)，且將準備好的莫匹羅星溶液(呈假單胞菌酸鹽溶液形式)加入該管柱中(1 ml/min)。該管柱用包含0.5M(NH4 )2 SO4 之0.1M Tris－緩衝液，pH 7.5(120 ml)洗。然後將0.1M乙酸鈣溶液(72 ml)繼以水(48 ml)加到管柱中。莫匹羅星鈣被80%甲醇從管柱中洗提出來。在洗提液池(pool)中獲得0.9 g莫匹羅星鈣(60 ml，產率70%)。
B.在得自實施例1之濾液(293 ml，1.5g莫匹羅星)中加入(NH4 )2 SO4 (19 g)。藉由加入1 M NaOH調整pH至pH 7.5。將聚苯乙烯二乙烯苯吸附劑XAD1600(Rohm & Haas)填充於層析管柱內(22 ml)，且將準備好的莫匹羅星溶液(呈假單胞菌酸鹽溶液形式)加入該管柱中(1 ml/min)。該管柱用包含0.5M(NH4 )2 SO4 之0.1M Tris－緩衝液，pH 7.5(110 ml)沖洗。接著，將0.1M乙酸鈣溶液(66 ml)繼以水(66 ml)加到管柱中。莫匹羅星鈣被80%甲醇從管柱中洗提出來。在洗提液池中獲得1.3 g莫匹羅星鈣(55 ml，產率87%)。
C.在得自實施例1之濾液(1035 ml，5.8 g莫匹羅星)中加入(NH4 )2 SO4 (68 g)。藉由加入1 M NaOH調整pH至pH 7.5。丙烯酸吸附劑XAD7HP(Rohm & Haas)填充於層析管柱內(191 ml)，且將準備好的莫匹羅星溶液(呈假單胞菌酸鹽溶液形式)加入該管柱中(1.9 ml/min)。該管柱用包含0.5M(NH4 )2 SO4 之0.1M Tris－緩衝液，pH 7.5(958 ml)沖洗。接著，將0.1M乙酸鈣溶液(575 ml)繼以水(573 ml)加到管柱中。莫匹羅星鈣被60%甲醇從管柱中洗提出來。在洗提液池中獲得5.0 g莫匹羅星鈣(216 ml，產率83%)。
洗提液池的一部分(54 ml，1.2 g莫匹羅星鈣)被蒸發(90 mbar，50℃)。其造成無甲醇溶液(15 ml)在室溫下帶著攪拌被允許結晶。大約二十個小時後，濾出結晶材料而其造成之濾餅被水(10 ml)洗，且在真空盤乾燥器中乾燥(<50 mbar，40℃)。獲得1.1 g具有91.4%的比活性的產物(如現狀(‘as is’))。
D.經純化之莫匹羅星酸(10g，包含94%之活性物質)被溶於0.5M(NH4 )2 SO4 溶液中(1L)。藉由加入1 M NaOH調整至pH 7.5。聚苯乙烯二乙烯苯吸附劑XAD4(Rohm & Haas)被填充於層析管柱內(22 ml)，且將準備好的莫匹羅星溶液(呈假單胞菌酸鹽溶液形式)加入該管柱中(88ml，2 ml/min)。該管柱用包含0.5M(NH4 )2 SO4 之0.1M磷酸鹽緩衝液pH 7.5(33 ml)，繼以0.1M磷酸鹽緩衝液，pH 7.5(110 ml)，及最後水(66 ml)洗。0.1M CaCl2 溶液加到管柱中(66 ml)。剩餘的鈣被水(66 ml)繼以20%甲醇(176 ml)洗掉。莫匹羅星鈣被60%甲醇從管柱中洗提出來(176 ml)。在洗提液池中獲得0.5 g莫匹羅星鈣(121 ml，產率51%)。
該洗提產物於實驗室旋轉蒸發器中在真空下被蒸發(80mbar，50℃)。其濃縮且無甲醇溶液(2.5ml)在室溫下帶著攪拌被允許結晶。二十個小時後，結晶材料被濾出且其濾餅在真空盤乾燥器中乾燥(<50mbar，50℃)。獲得0.3g具有92%的比活性的產物(如現狀)且熔點為125℃。該產品之FT-IR光譜與參照的莫匹羅星鈣光譜相符。
當本發明就較佳具體實例方面做了描述的同時，要瞭解，熟習此項技術者將知悉變化或修改。因此，意欲以附加的申請專利範圍涵蓋所有如此的在本發明要求的範圍內的等同變化。

Claims (29)

  1. 一種純化莫匹羅星鈣(mupirocin calcium)的方法，包括將莫匹羅星製備物，吸附至固體撐體以產生經結合的莫匹羅星，將該經結合的莫匹羅星接觸可溶含鈣試劑以產生莫匹羅星鈣，沖洗經結合的莫匹羅星鈣，及將經純化之莫匹羅星鈣自固體撐體上洗提出來。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中莫匹羅星製備物係藉由發酵產生莫匹羅星之螢光假單胞細菌培養物製備，得到因之產生之發酵培養液，及視需要藉由過濾使培養液澄清。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該固體撐體為疏水性吸附樹脂。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該樹脂選自由經修飾之二氧化矽，聚苯乙烯及丙烯酸材料組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該樹脂選自由丙烯酸吸附劑XAD7HP及聚苯乙烯二乙烯苯吸附劑XAD1600和XAD4組成之群組。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該莫匹羅星鈣進一步藉由結晶純化。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該莫匹羅星鈣被純化到至少50%。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該莫匹羅星鈣被純化到至少65%。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該莫匹羅星 鈣被純化到至少90%。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中一種鹼，硫酸銨，被加到莫匹羅星製備物中以協助固體撐體的吸附。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中含鈣試劑可為乙酸鈣、氯化鈣、硝酸鈣或為丙酸鈣。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中莫匹羅星的製備物呈假單胞菌酸鹽形式，硫酸銨溶液被加到莫匹羅星製備物中以協助莫匹羅星對固體撐體的吸附，該固體撐體為XAD7HP或XAD1600，該含鈣試劑為乙酸鈣，且使用甲醇的有機溶劑將經純化之莫匹羅星鈣洗提出來。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中莫匹羅星的製備物呈莫匹羅星酸形式，硫酸銨溶液被加到莫匹羅星製備物中以協助莫匹羅星對固體撐體的吸附，該固體撐體為XAD4，該含鈣試劑為氯化鈣，且使用甲醇的有機溶劑將經純化之莫匹羅星鈣洗提出來。
  14. 一種製備莫匹羅星鈣的方法，包括：a.將經純化之莫匹羅星，吸附至固體撐體上；b.使經吸附之莫匹羅星與含鈣試劑接觸；c.移除過量含鈣溶液，及d.從固體撐體上洗提莫匹羅星鈣。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該含鈣溶液選自由氯化鈣、乙酸鈣、硝酸鈣及丙酸鈣組成之群組。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該含鈣溶液為乙酸鈣。
  17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該含鈣溶液為氯化鈣。
  18. 如申請專利範圍第14至17項中任一項之方法，其中莫匹羅星鈣係使用有機溶劑自固體撐體上洗提出來。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該有機溶劑包含甲醇。
  20. 如申請專利範圍第14至17項中任一項之方法，其中該固體撐體為疏水性吸附樹脂。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該樹脂選自由經修飾之二氧化矽沉澱物，聚苯乙烯及丙烯酸材料組成之群組。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該樹脂選自由丙烯酸吸附劑XAD7HP及聚苯乙烯二乙烯苯吸附劑XAD1600和XAD4組成之群組。
  23. 如申請專利範圍第14至17項中任一項之方法，其中該莫匹羅星鈣進一步藉由結晶純化。
  24. 如申請專利範圍第14至17項中任一項之方法，其中該莫匹羅星鈣被純化到至少50%。
  25. 如申請專利範圍第14至17項中任一項之方法，其中該莫匹羅星鈣被純化到至少65%。
  26. 如申請專利範圍第14至17項中任一項之方法，其中該莫匹羅星鈣被純化到至少90%。
  27. 如申請專利範圍第14至17項中任一項之方法，其中一種鹼，硫酸銨，被加到經純化之莫匹羅星中以協助吸 附至固體撐體。
  28. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該經純化之莫匹羅星呈假單胞菌酸鹽形式，硫酸銨溶液被加到經純化之莫匹羅星中以協助莫匹羅星對固體撐體的吸附，該固體撐體為XAD7HP或XAD1600，且使用甲醇的有機溶劑將莫匹羅星鈣洗提出來。
  29. 如申請專利範圍第14項之方法，其中經純化之莫匹羅星呈莫匹羅星酸形式，硫酸銨溶液被加到經純化之莫匹羅星中以協助莫匹羅星對固體撐體的吸附，該固體撐體為XAD4，該含鈣溶液為氯化鈣，且使用甲醇的有機溶劑將莫匹羅星鈣洗提出來。
TW096131791A 2006-08-30 2007-08-28 莫匹羅星（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）之純化 TWI406860B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0617069A GB2441328A (en) 2006-08-30 2006-08-30 A method for obtaining mupirocin calcium

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200825070A TW200825070A (en) 2008-06-16
TWI406860B true TWI406860B (zh) 2013-09-01

Family

ID=37137032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096131791A TWI406860B (zh) 2006-08-30 2007-08-28 莫匹羅星（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）之純化

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7868191B2 (zh)
EP (1) EP2081926B1 (zh)
JP (1) JP5277167B2 (zh)
CN (1) CN101511826B (zh)
AT (1) ATE556073T1 (zh)
AU (1) AU2007291508B2 (zh)
CA (1) CA2649758C (zh)
GB (1) GB2441328A (zh)
NO (1) NO342269B1 (zh)
PL (1) PL2081926T3 (zh)
TW (1) TWI406860B (zh)
WO (1) WO2008025534A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2441328A (en) 2006-08-30 2008-03-05 Alpharma Aps A method for obtaining mupirocin calcium
CN101591333B (zh) * 2009-07-02 2012-01-04 山东健威生物工程有限公司 一种提纯假单胞菌酸a的方法
CN104370896A (zh) * 2013-11-29 2015-02-25 江苏汉邦科技有限公司 一种纯化假单孢菌素的方法
CN116018342A (zh) * 2020-08-25 2023-04-25 杭州中美华东制药有限公司 一种莫匹罗星的提取方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191093A (en) * 1984-06-19 1993-03-02 Beecham Group P.L.C. Process for preparing crystalline calcium pseudomonate
US20050272768A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-08 Csaba Szabo Process for preparation of amorphous form of a drug
WO2006087237A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Alpharma Aps Purification of mupirocin

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3977943A (en) * 1971-06-12 1976-08-31 Beecham Group Limited Antibiotics
US4071536A (en) * 1971-06-12 1978-01-31 Beecham Group Limited Antibiotics
GB1395907A (en) * 1971-06-12 1975-05-29 Beecham Group Ltd Antibiotics
CA1103264A (en) 1977-09-30 1981-06-16 Norman H. Rogers Purification of pseudomonic acid
CA1115699A (en) * 1978-05-20 1982-01-05 Alan D. Curzons Lithium pseudomonate and its preparation
JPH01268682A (ja) * 1988-04-21 1989-10-26 Minofuaagen Seiyaku Honpo:Goushi 腎機能改善剤及びリソスペルミン酸塩の製造方法
US5235037A (en) * 1991-08-15 1993-08-10 American Cyanamid Company Vancomycin precipitation process
EP1147210A4 (en) 1999-02-03 2004-06-02 Biogal Gyogyszergyar METHOD FOR ISOLATING PSEUDOMONIC ACID A FROM A CULTURAL SOLUTION CONTAINING PSEUDOMONIC ACID COMPLEX
EP1455769A4 (en) * 2001-12-28 2004-09-22 Biogal Gyogyszergyar METHOD FOR PRODUCING CRYSTALLINE AND AMORPHIC MUPIROCIN CALCIUM
GB2441328A (en) 2006-08-30 2008-03-05 Alpharma Aps A method for obtaining mupirocin calcium

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191093A (en) * 1984-06-19 1993-03-02 Beecham Group P.L.C. Process for preparing crystalline calcium pseudomonate
US20050272768A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-08 Csaba Szabo Process for preparation of amorphous form of a drug
WO2006087237A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Alpharma Aps Purification of mupirocin

Also Published As

Publication number Publication date
PL2081926T3 (pl) 2012-12-31
AU2007291508A1 (en) 2008-03-06
EP2081926A1 (en) 2009-07-29
CA2649758C (en) 2014-03-18
EP2081926B1 (en) 2012-05-02
AU2007291508B2 (en) 2011-11-24
ATE556073T1 (de) 2012-05-15
JP2010501608A (ja) 2010-01-21
GB0617069D0 (en) 2006-10-11
CA2649758A1 (en) 2008-03-06
GB2441328A (en) 2008-03-05
JP5277167B2 (ja) 2013-08-28
WO2008025534A1 (en) 2008-03-06
NO20091293L (no) 2009-03-27
NO342269B1 (no) 2018-04-30
US7868191B2 (en) 2011-01-11
US20090240071A1 (en) 2009-09-24
CN101511826B (zh) 2011-06-22
CN101511826A (zh) 2009-08-19
TW200825070A (en) 2008-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009519245A (ja) エキノカンジン型化合物の精製方法
JPS6360754B2 (zh)
TWI406860B (zh) 莫匹羅星（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）之純化
US20080000834A1 (en) Process for purifying Tacrolimus
EP1734042B1 (en) Acid cefotetan totally solvent free and method for obtaining same
ZA200106057B (en) Process for the isolation of pseudomonic acid A from pseudomonic acid complex-containing culture broth.
JP3236282B1 (ja) プラバスタチンを精製する方法
CN108586491B (zh) 一种盐酸头孢他美酯的制备方法
WO2001002414A1 (en) Diphosphate salt of a 4&#39;&#39;-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
TWI670278B (zh) 高純度低內毒素碳水化合物（ｈｐｌｅ）組合物及其分離方法
CN108623644B (zh) 一类保罗霉素衍生物及其制备方法与应用
KR101033845B1 (ko) 은 이온 용액 결정화에 의한 불포화 알킬기를 가진 락톤 화합물 정제방법
US6767998B2 (en) Method for preparing purified erythromycin
CN108383841B (zh) 一种替比培南酯中间体及其原料的制备方法
JP2007238453A (ja) 新規環状チオペプチドおよびその取得方法
CN104860896B (zh) 茚酮内盐衍生物及其晶型和它们的制备方法与用途
JP5065569B2 (ja) 工業的に生産されたプラバスタチンナトリウム含有組成物
CN112940083A (zh) 一种高纯度硫酸多粘菌素b1晶型及其制备方法
RU2522806C1 (ru) Усовершенствованный способ очистки правастатина
KR20020067044A (ko) 고순도의 데페록사민 메실레이트 염의 다단 제조 방법
CN111039957A (zh) 一种头孢拉宗的合成方法
WO2006046130A2 (en) Process for the preparation of pravastatin
JPH0415770B2 (zh)