CN106573948A - 高纯度低内毒素碳水化合物(hple)组合物及其分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高纯度碳水化合物组合物,及一种制备高纯度碳水化合物组合物的方法。该方法包括使碳水化合物水溶液通过包含聚乙烯亚胺(PEI)色谱介质的阴离子交换色谱柱以获得经纯化的溶液,及从该经纯化的溶液中分离高纯度碳水化合物组合物。
Description
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.119(e)主张2014年6月13日提交的美国临时专利申请第62/011,810号的权益,该案全部公开内容以引用的方式并入本申请中。
技术领域
本发明涉及高纯度低内毒素碳水化合物,及其制备和使用方法。
背景技术
碳水化合物或糖类可用作多种活性剂的制剂增强剂,例如在关于诸如蛋白质或肽的活性剂的可注射制剂中。此外,碳水化合物可用作细胞培养物或发酵补充物。已发现包括单糖、二糖、三糖及多糖类诸如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、海藻糖、麦芽糖、直链淀粉、麦芽六糖、麦芽七糖、麦芽四糖的碳水化合物尤其可用于这些应用。
与大多数植物源的天然物质的情况一样,碳水化合物及糖类在自然界中不以天然纯化形式存在。例如,食糖(蔗糖)来自植物来源,及需要自其提取及纯化。两种重要糖料作物占主导地位:甘蔗(甘蔗属(Saccharum spp.))及甜菜(Beta vulgaris),其中糖可占植物干重的12%至20%。通常通过用热水提取这些作物获得蔗糖;浓缩该提取物产生糖浆,可自糖浆结晶得到固体蔗糖。
糖与碳水化合物在其天然状态及精制及纯化后的状态方面具有许多显著的差异。最为显著地,糖的结晶化为一重要转化。但是更进一步而言,即使在精制及简单纯化后,糖类仍具有大量与其内在相关的杂质。所述杂质(本申请随后将更详细探讨)包括细菌、蛋白质、内毒素及多种其它源自植物的物质。
可通过许多技术纯化碳水化合物,包含通过色谱分离法。此针对实验室规模的合成而言可快速高效地完成,但是,柱色谱法及相似的分离技术当纯化大量糖是效率较低。柱的大小、溶剂量及所需固定相(例如硅胶)及所需分离时间各随纯化产物的量增加,使得使用柱色谱法自数千克级规模合成进行纯化变得不切实际。
另一常见的纯化糖类的技术涉及使用离子交换树脂。此技术冗长,需要对离子交换树脂进行繁琐的预处理。许多可得到的离子交换树脂亦未必可自盐类(例如,NaCl)中分离糖类。酸性树脂趋向于既除去粗产物中发现的金属离子又从溶液中除去氨基或亚氨基糖类,其因此不能用于此。在使用离子交换树脂纯化糖后,通常需要浓缩经稀释的水溶液的额外步骤,但这会引起问题,因为该步骤可导致糖分解,从而产生污染物,及亦降低产率。
类似的,通常使用色谱法及离子交换树脂纯化其它工业及药物上有用的糖类,但这些无法轻易地放大至数千克量级别的纯化。特别重要是,从碳水化合物中移除诸如内毒素的杂质。
通常在色谱分离技术中,特定配体共价附接至固体载体基质上。使含有会特异性结合(吸附)至固定化配体上的生物分子的样品与该固定化配体接触。移除未被吸附的污染性分子后,通过以诸多方法中的一种(例如通过改变洗脱缓冲液的离子强度或pH)破坏特异性结合的分子-配体的相互作用而从固体载体上洗脱该特异性结合的分子。
通过此方法,固定化的药物、维生素、肽、激素及类似物可用于分离相应的受体或运输蛋白。固定化的蛋白质可用于分离其它互补性或互相作用的蛋白质。类似的,该方法可用于分离微粒状生物样本,例如细胞膜及甚至具有特异性受体的完整细胞。使用此种方法亦有助于纯化多核苷酸、抗原、抗体、病毒、酶类等。此外,已利用此种基于固体的亲和载体基质固定在反应中用作催化剂的酶类等等。
离子交换色谱法为一种亲和色谱法,其中组合物中的离子和/或极性分子基于其对离子交换器(exchanger)的亲和力而促进分离。具有离子交换基团的细小微粒在纯净水生产及色谱法的技术领域中被广泛用作分离材料。已向其中引入聚乙烯亚胺作为离子交换基团的阴离子交换器用于螯合树脂领域,这是一种液相色谱法,用于分析或分离例如氨基酸、肽、蛋白质、核酸及糖类。
可从多种来源获得多种阴离子交换树脂。它们通过使配体附接至诸如二氧化硅、琼脂糖或合成聚合物的固体载体物上制备。基于聚乙烯亚胺的阴离子交换树脂通过使聚乙烯亚胺附接至合成聚合物或二氧化硅上制成。
就制备包括已向其中引入聚乙烯亚胺的细小微粒的阴离子交换器的方法的实例而言,可提及如在美国专利第4,191,814号中所公开的将聚乙烯亚胺引入至具有卤代烷基的聚合物(例如聚氯甲基苯乙烯)的细小微粒的方法;如在美国专利第4,111,859号中所公开的将聚乙烯亚胺引入至具有环氧基或卤代烷基的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物的方法;及如在美国专利第4,245,005号中所公开的使细小无机微粒吸附聚乙烯亚胺及然后使该经吸附的聚乙烯亚胺交联的方法。
内毒素为来源于细菌的小型稳定的疏水分子,其极易污染实验室器具且其存在可显著影响体外及体内实验。通过可检测低至0.01内毒素单位(EU)/ml的鲎变形细胞溶解物(LAL)分析检测其存在。当即使最低浓度的污染物特别是内毒素(革兰氏阴性菌的细胞壁碎片)及其它高分子量杂质可削弱最终产品的纯度、生物活性、保存时间或患者安全性时,需要高纯度及低内毒素的性质。
对于在药物制剂中使用或作为细胞培养物发酵补充物使用的碳水化合物,也至关重要的是纯化碳水化合物使得其基本上不含内毒素及其它生物杂质例如DNA及RNA、重金属、相关碳水化合物物质及诸如大肠杆菌的细菌性污染物。
因此非常需要一种安全移除内毒素及其它杂质以提供高纯度低内毒素碳水化合物的适当方法。
发明内容
因此,本申请提供一种制备高纯度碳水化合物组合物的方法,及由此产生的高纯度组合物。所述方法包括使碳水化合物水溶液通过包含聚乙烯亚胺(PEI)色谱介质的阴离子交换色谱柱以获得经纯化的溶液,及自所述经纯化的溶液中分离出高纯度碳水化合物组合物。在一实施方案中,所述分离步骤包括以下步骤中的至少一步:i)用醇结晶,或ii)喷雾干燥所述经纯化的溶液。
在一实施方案中,用于所述结晶步骤中的醇为乙醇。在一实施方案中,所述方法进一步包括在碳水化合物水溶液通过PEI柱的步骤前将其过滤的步骤。在一实施方案中,所述过滤器具有约0.4微米至约0.5微米的孔径。
在一实施方案中,所述高纯度碳水化合物组合物为选自蔗糖、半乳糖及海藻糖中的一种。在一实施方案中,所述高纯度碳水化合物组合物具有小于1内毒素单位/克的内毒素浓度。在一实施方案中,所述高纯度碳水化合物组合物具有低于5ppb的元素杂质例如铅。在另一实施方案中,所述高纯度碳水化合物组合物具有低于100ppm的相关碳水化合物物质,优选低于10ppm。
在另一实施方案中,提供由本发明公开的方法制成的高纯度碳水化合物组合物。所述组合物包括具有小于1内毒素单位/克的内毒素值的碳水化合物水溶液。在一实施方案中,所述碳水化合物水溶液具有小于0.4内毒素单位/克的内毒素值。在另一实施方案中,所述碳水化合物水溶液具有小于0.3内毒素单位/克的内毒素值,及在另一实施方案中,所述碳水化合物水溶液具有约0.1内毒素单位/克的值。
在一实施方案中,已使所述碳水化合物水溶液通过包含聚乙烯亚胺(PEI)色谱介质的阴离子交换色谱柱。在另一实施方案中,通过色谱柱后,通过以下步骤中的至少之步进一步分离所述碳水化合物水溶液:i)用醇结晶,或ii)喷雾干燥所述经纯化的溶液。在一实施方案中,所述高纯度碳水化合物组合物具有少于5ppb的元素杂质例如铅。
在另一实施方案中,本申请提供一种用于药物组合物的制剂成分,特别是用于包含生物成分的药物制剂的制剂成分。所述制剂成分为如本申请所述的高纯度碳水化合物组合物。
发明详述
本发明涉及组合物及制备高纯度低内毒素(HPLE)碳水化合物例如蔗糖、半乳糖及海藻糖的方法。在一优选实施方案中,高纯度低内毒素碳水化合物为高度纯化的碳水化合物,其具有极低水平的内毒素(小于1EU/g);极低水平的元素杂质例如铅(<5ppb);极低水平的相关碳水化合物物质(小于100ppm);无细菌性污染物例如大肠杆菌及无RNA及DNA,且不含源自植物的有色杂质。在一优选组合物中,内毒素水平为0.6EU/g且最优选组合物具有小于0.1EU/g的内毒素水平。通过以下方式制备高纯度低内毒素碳水化合物组合物:阴离子交换色谱法,且接着使用(i)用醇结晶或(ii)喷雾干燥经纯化的糖溶液来分离。具体地,聚合性聚乙烯亚胺(PEI)色谱介质已用于从糖水溶液中移除污染物例如内毒素及其它生物杂质。通过向浓缩的糖溶液中添加醇或喷雾干燥经纯化的糖溶液而自经纯化的糖溶液分离结晶糖。
本发明的目的是显示可使用阴离子交换色谱介质,特别使用含有聚乙烯亚胺的聚合性色谱介质获得不含内毒素的高纯度糖。可通过结晶或喷雾干燥分离经纯化的糖溶液。具有上述组成的HPLE碳水化合物可用于许多应用中,包含但不限于:配制可注射药物例如蛋白质、肽或类似化学实体,或用作细胞培养物及发酵补充物。
本发明的主题涉及使用聚合性阴离子交换树脂,优选聚乙烯亚胺色谱树脂以纯化蔗糖、半乳糖及海藻糖二水合物。根据本发明,将糖原料溶解于DI水中,以100-500cm/小时的流速传送至填装阴离子交换树脂例如Poly PEI树脂的色谱柱上,浓度范围为100-500mg/ml。内毒素及其它在中性pH下带负电荷的阴离子物质(包括生物杂质诸如DNA及RNA)强力吸附在柱上及收集经纯化的糖溶液。使用真空在加热下浓缩收集的物质且加入乙醇并在冰中存放几个小时。出人意料地是,以下因素在成功结晶中起关键作用:1.碳水化合物的浓度范围。碳水化合物的浓度范围在500-800mg/ml之间变化。蔗糖的优选浓度范围在750mg/ml至800mg/ml之间,半乳糖在600mg/ml至700mg/ml之间且海藻糖二水合物在600mg/ml至700mg/ml之间。2.添加醇之前浓缩溶液的温度。添加醇之前浓缩溶液的温度在10℃至60℃之间。但是,优选温度范围在24℃至60℃之间且最优选温度为40℃。3.添加醇的量,假如在低温下添加醇,则其形成粘在玻璃器皿上的硬糖状物质。添加的醇的体积范围为浓缩溶液体积的2.5X至3.0X,且优选3.0X。通过过滤分离所述结晶物质且用乙醇清洗及在真空下干燥。或者,所述经纯化的溶液亦可经喷雾干燥而分离。
在碳水化合物组合物中获得这种纯度水平为本发明的一个出人意料的益处。其它众所周知的纯化碳水化合物的方法,例如无色谱纯化的直接结晶及中空纤维过滤器都无法得到具有此种纯度的碳水化合物组合物。作为一比较例,此类型结晶的已知纯化技术得到具有高得多的内毒素浓度(例如约10Eu/g)及含有其它痕量杂质例如RNA、DNA及其它阴离子杂质的碳水化合物组合物。因而,只有通过本发明的方法才可能获得如此高纯度水平。
本发明的碳水化合物组合物尤其可用在药物组合物中,诸如非经肠给药的药物组合物,包括通过除肠内及局部给药以外的方法(包括注射、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内,心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、下颌关节突点内(intraarticulare)、被膜下、蛛网膜下、脊柱内及胸骨内注射及输注)给药的药物组合物。
特别是对于包含生物成分作为活性成分的药物组合物而言,具有高纯度碳水化合物组合物十分重要。由于这些碳水化合物用于通过直接注射给予的蛋白质制剂(非经肠制剂),因此其重要。即使少量内毒素及其它杂质的存在也将削弱产品纯度、生物安全性、保存时间及患者安全性。
天然状态的糖与碳水化合物之间存在许多显著差异,分离、精制及纯化的糖与碳水化合物之间也存在许多显著差异。最明显地,糖的结晶为一主要转化。但是更进一步,即使在精制及温和纯化后,糖类仍具有大量与其内在相关的杂质。此种杂质包括但不限于细菌、各种蛋白质、内毒素及各种其它源自植物的物质。通常,所述杂质以与碳水化合物混合的形式存在,且经提取过程后仍留在碳水化合物中,这是因为杂质与碳水化合物之间具有多种离子作用力,及其它键合力。因而,本发明的方法形成的高纯度碳水化合物提供在自然界中不存在的新颖组合物。
实施例
通过以下代表性实施例进一步例证本发明,但本发明不受其限制,所述实施例旨在阐述本发明且不应视为对本发明的限制。
实施例1
将300克甘蔗蔗糖溶解于800mL蒸馏水(DI)中,再用DI水稀释至1升(L)。使该糖溶液过滤通过0.45微米过滤器,并且使该溶液以4mL/min通过新填装的PEI柱(25.0x1.0cm)。分析该溶液的内毒素。内毒素值从7.4内毒素单位/克(EU/g)减至<0.1EU/g。
实施例2
将450克甜菜蔗糖溶解于800mL蒸馏水(DI)中,再用DI水稀释至1升(L)。使该糖溶液过滤通过0.45微米过滤器且使该溶液以4mL/min通过新填装的PEI柱(25.0x1.0cm)。分析该溶液的内毒素。内毒素值从7.0内毒素单位/克(EU/g)减至<0.1EU/g。该物质为自由流动的且具有348微米的平均粒度。
实施例3
将300克海藻糖二水合物溶解于800ml蒸馏水(DI)中,再用DI水将其稀释至1L。使该糖溶液过滤通过0.45微米过滤器且使该溶液以4.5ml/min通过新填装的PEI柱(25.0X1.0cm)。分析该溶液的内毒素。内毒素值从19EU/g减至0.1EU/g。
实施例4
将300克半乳糖溶解于800mL蒸馏水(DI)中,再用DI水稀释至1升(L)。使该糖溶液过滤通过0.45微米过滤器及使该溶液以4mL/min通过新填装的PEI柱(25.0x1.0cm)。分析该溶液的内毒素。内毒素值从25.6内毒素单位/克(EU/g)减至<0.1EU/g。
实施例5
将该经纯化的糖溶液浓缩至700至800mg/ml并冷却至40℃至60℃。然后搅拌加入2x至3x体积的无水乙醇(anhydrous alcohol)。一旦烧杯内容物到达室温,在0℃至20℃的冰浴中冷却烧杯达2至4小时且偶尔搅拌。用无水乙醇清洗形成的晶体并在真空及50℃下干燥4小时。使用此步骤获得的晶体为自由流动的且具有80微米至500微米的粒度。
糖 | 结晶产率(%) |
蔗糖 | 93 |
半乳糖 | 91 |
海藻糖二水合物 | 95 |
实施例6
在760mg/mL蔗糖中掺入还原糖例如果糖或右旋糖,然后结晶。在经过上述的典型步骤后,自1000ppm的掺杂液体结晶的固体蔗糖中移除了小于200ppm的还原糖。此数据表明结晶过程移除少量(至多0.1%)的还原糖例如果糖及右旋糖。
实施例7
使用置顶式搅拌器以约50rpm的搅拌速度将7.5千克(kg)糖(蔗糖)搅拌溶解于约25L纯净水中以生产具有约23%的固体含量的溶液。搅拌该溶液直到获得澄清溶液。然后使用安装具有100mm大小的旋转雾化器的喷雾干燥器以约14000rpm的速度喷雾干燥所得溶液。保持约149-151℃的入口温度、约100-108℃的出口温度及每小时约5L的喷雾速率以生产经喷雾干燥的糖。在完成糖喷雾干燥试验后获得约20-25%的产率。
因此,虽已描述目前被认为是本发明优选实施方案的实施方案,但是本领域技术人员将了解可在不背离本发明的精神的情况下对其作出变化及修改,及其旨在主张保护所有此类的变化及修改,它们都落于本发明的真正范围内。
Claims (20)
1.一种制备高纯度碳水化合物组合物的方法,其包括:
i)使碳水化合物水溶液通过阴离子交换色谱柱以获得经纯化的溶液;及
ii)从所述经纯化的溶液中分离高纯度碳水化合物组合物。
2.根据权利要求1的方法,其中所述阴离子交换树脂由聚乙烯亚胺(PEI)制成。
3.根据权利要求1的制备高纯度碳水化合物组合物的方法,其中所述分离步骤包括以下步骤中的至少一步:用醇结晶,或喷雾干燥所述经纯化的溶液。
4.根据权利要求3的制备高纯度碳水化合物组合物的方法,其中所述结晶步骤使用乙醇进行。
5.根据权利要求1的制备高纯度碳水化合物组合物的方法,其还包括在使所述碳水化合物水溶液通过阴离子交换色谱柱以获得经纯化的溶液之前过滤所述碳水化合物水溶液的步骤。
6.根据权利要求1的制备高纯度碳水化合物组合物的方法,其中所得组合物为无色物,其不含源自植物的物质。
7.根据权利要求5的方法,其中所述过滤步骤包括使所述碳水化合物水溶液通过具有约0.4微米至约0.5微米的孔径的过滤器。
8.根据权利要求1的方法,其中所述高纯度碳水化合物组合物选自以下的碳水化合物:蔗糖、半乳糖及海藻糖。
9.根据权利要求1的方法,其中所述高纯度碳水化合物组合物具有小于2.5内毒素单位/克的内毒素水平。
10.根据权利要求1的方法,其中所述高纯度碳水化合物组合物具有小于5ppb的元素杂质例如铅。
11.根据权利要求1的方法,其中所述高纯度碳水化合物组合物具有小于100ppm的相关碳水化合物物质,优选小于10ppm。
12.高纯度碳水化合物组合物,其包含具有小于1内毒素单位/克的内毒素值的碳水化合物水溶液,所述高纯度组合物通过以下方法制成:
i)使碳水化合物水溶液通过阴离子交换色谱柱以获得经纯化的溶液;及
ii)从所述经纯化的溶液中分离高纯度碳水化合物组合物。
13.根据权利要求12的高纯度碳水化合物组合物,其中所述碳水化合物水溶液具有小于0.4内毒素单位/克的内毒素值。
14.根据权利要求12的高纯度碳水化合物组合物,其中所述碳水化合物水溶液具有小于0.3内毒素单位/克的内毒素值。
15.根据权利要求12的高纯度碳水化合物组合物,其中所述碳水化合物水溶液具有约0.1内毒素单位/克的内毒素值。
16.根据权利要求12的高纯度碳水化合物组合物,其中已使所述碳水化合物水溶液通过包含聚乙烯亚胺(PEI)色谱介质的阴离子交换色谱柱。
17.根据权利要求15的高纯度碳水化合物组合物,其中所述碳水化合物水溶液通过以下步骤中的至少一步而进一步分离:
i)用醇结晶,或
ii)喷雾干燥所述经纯化的溶液。
18.根据权利要求12的高纯度碳水化合物组合物,其中所述高纯度碳水化合物组合物选自蔗糖、半乳糖及海藻糖。
19.根据权利要求12的高纯度碳水化合物组合物,其中所述高纯度碳水化合物组合物具有小于5ppb的元素杂质例如铅。
20.一种用于药物组合物的制剂成分,其包括具有小于1内毒素单位/克的内毒素值的高纯度碳水化合物组合物,所述高纯度组合物通过以下方法制成:
i)使碳水化合物水溶液通过阴离子交换色谱柱以获得经纯化的溶液;及
ii)从所述经纯化的溶液中分离高纯度碳水化合物组合物。
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Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE061625T2 (hu) * | 2016-11-04 | 2023-07-28 | Coriolis Pharma Res Gmbh | Nagytisztaságú cukrok és cukorkészítmények |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5441644A (en) * | 1993-02-02 | 1995-08-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of isolation and purification of trehalose |
US5759610A (en) * | 1994-07-19 | 1998-06-02 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Trehalose and its production and use |
CN102171341A (zh) * | 2008-04-30 | 2011-08-31 | 格兰达利斯有限公司 | 高纯度质粒dna制备物及其制备方法 |
CN102250157A (zh) * | 2010-03-26 | 2011-11-23 | Cj第一制糖株式会社 | 制造d-阿洛酮糖晶体的方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5589591A (en) * | 1986-07-03 | 1996-12-31 | Advanced Magnetics, Inc. | Endotoxin-free polysaccharides |
KR940000677B1 (ko) * | 1991-05-10 | 1994-01-27 | 삼성전자 주식회사 | 광디스크 재생장치에 있어서 광픽업위치 제어회로 |
KR0129571B1 (ko) * | 1994-04-23 | 1998-04-04 | 김영문 | 포도당 분획액(Raffinate)으로 의약용 결정포도당을 제조하는 방법 |
JP2002210377A (ja) * | 2001-01-22 | 2002-07-30 | Tosoh Corp | アニオン交換体、その製造方法及びそれを用いた用途 |
FI20030963A0 (fi) * | 2003-06-27 | 2003-06-27 | Danisco Sweeteners Oy | Erotusmenetelmä |
US20050033045A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-02-10 | Danisco Sweeteners Oy | Separation method |
MY144940A (en) * | 2005-01-25 | 2011-11-30 | Avantor Performance Mat Inc | Chromatographic media |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5441644A (en) * | 1993-02-02 | 1995-08-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of isolation and purification of trehalose |
US5759610A (en) * | 1994-07-19 | 1998-06-02 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Trehalose and its production and use |
CN102171341A (zh) * | 2008-04-30 | 2011-08-31 | 格兰达利斯有限公司 | 高纯度质粒dna制备物及其制备方法 |
CN102250157A (zh) * | 2010-03-26 | 2011-11-23 | Cj第一制糖株式会社 | 制造d-阿洛酮糖晶体的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
S. MITZNER ET AL.: "Extracorporeal Endotoxin Removal by Immobilized Polyethylenimine", 《ARTIFICIAL ORGANS》 * |
Also Published As
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