CN107400178A - 一种右旋糖酐铁的制备方法 - Google Patents

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伍重远
黄焕军
吴东林
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
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Abstract

本发明提供了一种右旋糖酐铁的制备方法，包括以下步骤：将右旋糖酐溶于纯化水，通过碱化法将右旋糖酐上的羟基活化；活化后的右旋糖酐与氢氧化铁进行络合反应，从而生成右旋糖酐铁水溶液；通过固液分离将右旋糖酐铁水溶液中的固体残渣与溶液分离；所述固液分离法采用离心分离和真空抽滤，助滤剂为脱脂棉，弃固体残渣，得滤液即为右旋糖酐铁水溶液；再通过醇沉法将溶液中的铁离子和氯化钠随水溶液分离，右旋糖酐铁于乙醇水溶液中析出，再次固液分离，得右旋糖酐铁固体，重复醇沉，即得到最终产品右旋糖酐铁。本发明解决了背景技术中的不足，其收率高、成本低、操作简单，适宜于工业化大规模生产。

Description

一种右旋糖酐铁的制备方法
技术领域
本发明涉及一种右旋糖酐铁原料药的制备方法，属于兽用抗生素有机合成领域。
背景技术
右旋糖酐铁，别名：葡聚糖铁；牲血素，英文名称：iron dextran。为兽药临床常用抗贫血药，适用于猪和其他大小牲畜预防和治疗缺铁性贫血，促进生长和发育。
目前已获得兽药右旋糖酐铁原料药FDA批准文号的厂家有丹麦PHARMACOSMOS A/S公司、加拿大德士龙药厂、德国TAD药厂。
国内已获得兽药右旋糖酐铁原料药批准文号的厂家有天津中敖生物科技有限公司、烟台绿叶动物保健品有限公司、广西南宁市桃源兽药厂、揭阳汉邦生物股份有限公司、广西化工研究院兽药厂、广西光鸿药业有限公司。
有关右旋糖酐铁的合成，目前已公开的专利主要有以下几篇：
目前我国的生产厂家在制备右旋糖酐铁的工艺中，主要都是采用碱化法(氢氧化钠)进行活化，然后使用氢氧化铁进行络合反应以制备右旋糖酐铁。然而，现有的制备工艺中在制得右旋糖酐铁络合溶液后，需要对溶液进行过滤。目前普遍存在虑速慢的问题，有些厂家采用超滤或者膜透析，同样有着成本高、滤速慢的缺陷。此外，在对右旋糖酐铁进行结晶的工艺中，大多采用喷雾干燥法，采用此方法不能分离副产物、产品纯度低，且批间稳定性差。
发明内容
本发明提供了一种右旋糖酐铁的制备方法，该方法解决了背景技术中的不足，其收率高、成本低、操作简单，适宜于工业化大规模生产。
实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
一种右旋糖酐铁的制备方法，包括以下步骤：
(1)将右旋糖酐溶于纯化水，通过碱化法将右旋糖酐上的羟基活化；
(2)活化后的右旋糖酐与氢氧化铁进行络合反应，从而生成右旋糖酐铁水溶液；
(3)通过固液分离将右旋糖酐铁水溶液中的固体残渣与溶液分离；所述固液分离法采用离心分离和真空抽滤，助滤剂为脱脂棉，弃固体残渣，得滤液即为右旋糖酐铁水溶液；再通过醇沉法将杂质离子从溶液中分离，所述醇沉法选用乙醇，乙醇体积浓度为35％～100％，右旋糖酐铁水溶液与乙醇添加质量比为1∶1～10，所述醇沉反应温度0～60℃，将溶液中的铁离子和氯化钠随水溶液分离，右旋糖酐铁于乙醇水溶液中析出，再次固液分离，得右旋糖酐铁固体，重复醇沉1～4次，即得到最终产品右旋糖酐铁。
步骤(1)中所述的右旋糖酐为分子量4000～6000的右旋糖酐，右旋糖酐与纯化水质量比为1∶10～20。
步骤(1)中所述碱化法中活化剂选用为氢氧化钠，辅助氧化剂为柠檬酸三钠，所述的活化反应温度60～100℃，活化反应时间6～24小时。
步骤(1)中所述氢氧化钠质量浓度为10％～30％，所述的右旋糖酐与氢氧化钠溶液与柠檬酸三钠的添加质量比为1∶2.4～7.2∶0.1～0.5。
步骤(2)中所述氢氧化铁来源于氯化铁溶液和氢氧化钠溶液反应生成，氯化铁溶液质量浓度为10％～30％，氢氧化钠溶液质量浓度为10％～30％，所述的络合反应温度为60～100℃，络合反应时间为6～24小时，络合反应pH为4.8～5.8。
步骤(2)中所述右旋糖酐与氯化铁溶液与氢氧化钠添加质量比为1∶13～40∶5～16。
与现有技术相比，本发明提供的制备方法具有以下优点：1、本发明以氢氧化钠为活化剂的碱化法，该方法前后均采用氢氧化钠，避免了其他杂质的引入。此外，氢氧化钠价格便宜，副产物为NaCl，容易除去。2、本发明中采用离心分离和真空抽滤进行固液分离，选用助滤剂(脱脂棉)，直接压滤或真空抽滤，去除可见固体机械杂质，从而解决反应液的滤速慢问题；本发明以脱脂棉为助滤剂，有效吸附氢氧化铁胶体，加快料液过滤速度，提高了杂质去除效果，最终产品铁含量远高于药典标准。3、本发明中结晶方法采用醇沉法，与其他专利的喷雾干燥法有明显区别。醇沉法的优势在于结晶法母液可溶解反应副产物，通过离心分离，有效去除，所得产品铁含量高。4、本发明工艺路线原辅料易得，流程简单，条件温和、适宜于工业化生产。
具体实施方式
本发明所提供的以下实施例中所采用的合成路线：将右旋糖酐溶于水，在碱性条件下，高温活化端羟基，滴加三氯化铁和氢氧化钠溶液，反应生成氢氧化铁，与活化后的右旋糖酐络合形成右旋糖酐铁水溶液，通过脱脂棉的助滤，固液分离去除机械杂质及氢氧化铁固体，滤液与乙醇混合，析出固体，过滤后即得右旋糖酐铁固体。
下面结合具体实施例对本发明做详细具体的说明，但是本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1
(1)活化反应
将5g右旋糖酐，2g柠檬酸三钠，置于50mL纯化水中，搅拌至完全溶解。升温至90℃，滴加质量分数20％的氢氧化钠18g，并于90℃保温反应6小时。
(2)络合反应
降温至70℃，同时滴加质量分数20％的三氯化铁64g和质量分数20％的氢氧化钠40g，控制pH在4.8-5.8范围。滴加完毕后，升温至90℃，保温反应10小时。
(3)纯化
抽滤漏斗垫上2层中速滤纸，覆盖一层脱脂棉2g，将上步反应液趁热过滤，滤去少量固体残渣。得滤液约150mL，加入150mL无水乙醇，固体析出，搅拌均匀后，用中速滤纸再次抽滤，弃滤液，得棕红色固体，干燥后10.5g，铁含量34.5％。
实施例2
(1)活化反应
将5g右旋糖酐，2g柠檬酸三钠，置于70mL纯化水中，搅拌至完全溶解。升温至80℃，滴加质量分数10％的氢氧化钠36g，并于80℃保温反应8小时。
(2)络合反应
降温至70℃，同时滴加质量分数10％的三氯化铁120g和质量分数10％的氢氧化钠80g，控制pH在4.8-5.8范围。滴加完毕后，升温至80℃，保温反应18小时。
(3)纯化
抽滤漏斗垫上2层中速滤纸，覆盖一层脱脂棉2g，将上步反应液趁热过滤，滤去少量固体残渣。得滤液约300mL，加入300mL无水乙醇，固体析出，搅拌均匀后，用中速滤纸再次抽滤，弃滤液，得棕红色固体。将固体溶于50mL纯化水，滴加100mL乙醇，固体析出，搅拌均匀后过滤，干燥得棕红色固体8.7g，铁含量39.7％。
实施例3
(1)活化反应
将5g右旋糖酐，2g柠檬酸三钠，置于90mL纯化水中，搅拌至完全溶解。升温至70℃，滴加质量分数20％的氢氧化钠18g，并于70℃保温反应15小时。
(2)络合反应
降温至70℃，同时滴加质量分数25％的三氯化铁64g和质量分数25％的氢氧化钠40g，控制pH在4.8-5.8范围。滴加完毕后，升温至95℃，保温反应12小时。
(3)纯化
抽滤漏斗垫上2层中速滤纸，覆盖一层脱脂棉2g，将上步反应液趁热过滤，滤去少量固体残渣。得滤液约150mL，加入150mL无水乙醇，固体析出，搅拌均匀后，用中速滤纸再次抽滤，弃滤液，得棕红色固体。将固体溶于50mL纯化水，滴加100mL乙醇，固体析出，搅拌均匀后过滤，干燥得棕红色固体9.5g，铁含量40.5％。

Claims (6)

1.一种右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将右旋糖酐溶于纯化水，通过碱化法将右旋糖酐上的羟基活化；
(2)活化后的右旋糖酐与氢氧化铁进行络合反应，从而生成右旋糖酐铁水溶液；
(3)通过固液分离将右旋糖酐铁水溶液中的固体残渣与溶液分离；所述固液分离法采用离心分离和真空抽滤，助滤剂为脱脂棉，弃固体残渣，得滤液即为右旋糖酐铁水溶液；再通过醇沉法将杂质离子从溶液中分离，所述醇沉法选用乙醇，乙醇体积浓度为35％～100％，右旋糖酐铁水溶液与乙醇添加质量比为1∶1～10，所述醇沉反应温度0～60℃，将溶液中的铁离子和氯化钠随水溶液分离，右旋糖酐铁于乙醇水溶液中析出，再次固液分离，得右旋糖酐铁固体，重复醇沉1～4次，即得到最终产品右旋糖酐铁。
2.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的右旋糖酐为分子量4000～6000的右旋糖酐，右旋糖酐与纯化水质量比为1∶10～20。
3.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述碱化法中活化剂选用为氢氧化钠，辅助氧化剂为柠檬酸三钠，所述的活化反应温度60～100℃，活化反应时间6～24小时。
4.根据权利要求3所述的右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述氢氧化钠质量浓度为10％～30％，所述的右旋糖酐与氢氧化钠溶液与柠檬酸三钠的添加质量比为1∶2.4～7.2∶0.1～0.5。
5.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述氢氧化铁来源于氯化铁溶液和氢氧化钠溶液反应生成，氯化铁溶液质量浓度为10％～30％，氢氧化钠溶液质量浓度为10％～30％，所述的络合反应温度为60～100℃，络合反应时间为6～24小时，络合反应pH为4.8～5.8。
6.根据权利要求4所述的右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述右旋糖酐与氯化铁溶液与氢氧化钠添加质量比为1∶13～40∶5～16。
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