CN106543294A - 一种右旋糖酐铁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种右旋糖酐铁的制备方法。以大分子右旋糖酐为底物,经特定菌种来源的右旋糖酐酶水解大分子右旋糖酐得到低分子量右旋糖酐;随后采用碱化和氧化组合的方法将低分子量右旋糖酐的活性及惰性羟基活化;活化后的右旋糖酐与氢氧化铁络合得到右旋糖酐铁反应液;通过离心除杂、超滤除重金属及杂质离子、冷冻干燥或喷雾干燥得到成品右旋糖酐铁晶体粉末。得到右旋糖酐铁产品的铁含量可达到40%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种右旋糖酐铁的制备方法,即一种多糖类物质及其衍生物的制备工艺,属于精细化工领域。
背景技术
右旋糖酐铁为兽药临床常用抗贫血药,适用于预防和治疗大小牲畜缺铁性贫血。铁为血红蛋白及肌红蛋白的主要成份。血红蛋白为红细胞的主要携氧者。肌红蛋白为肌肉细胞贮存氧的部位,以助肌肉运动时供氧需要。与三羧酸循环有关的大多数酶均含铁,或仅在铁存在时才能发挥作用。所以对缺铁牲畜积极补充铁剂后,除血红蛋白合成加速外,与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状如生长迟缓、行动异常、体力不足、粘膜组织变化等症状也均能逐渐得以纠正,可显著促进猪及其他大小牲畜的生长和发育。
与其他补铁剂相比,右旋糖酐铁的过敏发生率低。但右旋糖酐铁注射液的底物右旋糖酐重均分子量在7000Da以上时,对肌肉注射后药品的吸收极为不利,大多注射部位会产生黑色坏死灶。同时如果右旋糖酐铁中游离铁、氯化物等杂质超标,可导致过敏反应频频发生,这些问题都限制了右旋糖酐铁在养猪业以及其他养殖业中的应用。首先,为了解决右旋糖酐铁重均分子量过大的问题,需要开发出一种工艺简便的低分子右旋糖酐的制备方法。其次,针对右旋糖酐铁注射液中游离铁、氯化物等杂质超标造成的注射时肌肉疼痛,甚至过敏反应造成仔猪死亡的问题,需要对右旋糖酐铁合成及纯化过程进行调控,从而得到操作简便,使用安全的右旋糖酐铁合成新工艺。
现有技术右旋糖酐铁的合成方法有:
专利CN201010576160(公开日:2011-11-23)生产右旋糖酐铁的新方法:该方法是通过盐酸高温水解得到低分子右旋糖酐,过氧化氢活化右旋糖酐,并在铁络合过程中使用草酸作为引发来制备右旋糖酐铁。其缺点在于:盐酸高温水解大分子右旋糖酐得到低分子右旋糖酐后,需要氢氧化钠中和盐酸以终止反应。该方法会产生大量的氯化钠,对产品分离纯化造成了一定困难。此外,盐酸在高温下易挥发,水解过程不易控制,副产物多,生成的低分子量右旋糖酐的重均分子量分布范围较广,不利于后期合成出符合标准的右旋糖酐铁。
专利CN201110309356(公开日:2013-04-17)右旋糖酐铁原料药及其制备方法:该方法是将右旋糖酐溶液酸水解为低分子量右旋糖酐并碱化活化,同时铁盐与碱反应产生氢氧化铁固体,将活化后的右旋糖酐与氢氧化铁固体搅拌络合,随后醇沉得到产品。该方法的缺点在于未参与反应的氢氧化铁不易去除,从而影响右旋糖酐铁原料药的溶解性。后期醇沉右旋糖酐铁工艺需要大量乙醇,增加乙醇回收成本,并易造成环境污染。
专利CN00130269(公开日:2002-06-12)生产20%右旋糖酐铁的方法:该方法首先采用蔗糖酶降解大分子右旋糖酐,后分级醇沉,获得低分子量的右旋糖酐来作为后续反应的底物,得到的右旋糖酐铁亦通过醇沉获得。该专利涉及的低分子量右旋糖酐制备方法,选择蔗糖酶作为水解剂,水解时间为24小时,经醇沉处理后用于后续反应,元素铁收率为68%。该方法的缺点为水解时间长,乙醇消耗量大,收率低,时间及工艺成本高。
发明内容
针对现有右旋糖酐铁制备过程中存在大分子右旋糖酐水解过程不易控制、副产物多、生成的低分子量右旋糖酐的重均分子量分布范围广,右旋糖酐铁合成及纯化工艺复杂、成本高、易对环境造成污染等缺点,本发明提供了一种反应时间短、工艺简单,环境污染小、产品分子量分布范围窄、铁含量高的高品质右旋糖酐铁合成方法。
本发明是通过下述技术路线实现的:
(1)酶促大分子右旋糖酐水解为低分子量右旋糖酐:将大分子右旋糖酐配制成5%~50%的溶液,加入右旋糖酐酶,在35~70℃下水解15~90分钟,升温至100℃,保温10分钟灭酶活,终止反应;
(2)右旋糖酐铁的合成:首先将制备的低分子量右旋糖酐活化,活化后的右旋糖酐与氢氧化铁络合得到右旋糖酐铁;得到的反应液经离心除固体杂质、超滤除重金属及杂质离子、冷冻干燥或喷雾干燥得到成品右旋糖酐铁。
所述步骤(1)中的大分子右旋糖酐的重均分子量为7000~2000000Da,右旋糖酐酶添加量为每克右旋糖酐添加5~100U。
所述步骤(1)中右旋糖酐酶的来源为毛壳菌属、青霉菌属或里氏木霉菌属来源中的一种。
所述步骤(2)中的活化方法为碱化法与氧化法组合使用,活化温度65~100℃,所述碱化法中用碱量为底物右旋糖酐质量的10%~200%,所用碱为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸三钠中的一种或组合;所述氧化法中氧化剂用量为底物右旋糖酐质量的5%~50%,所用氧化剂种类为过氧化氢、次氯酸钠、二甲亚砜、重铬酸钾、高锰酸钾中的一种或组合。
所述步骤(2)中的络合方法中氢氧化铁的获得方式为向反应液中同时滴加氢氧化钠和三氯化铁溶液,其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10%~60%,三氯化铁溶液的质量浓度为10%~60%;络合温度为40~90℃。
所述步骤(2)中的纯化方法其离心除杂转速为3000~10000rpm,超滤膜截留分子量范围1~10万,喷雾干燥入口温度为90~180℃。
本发明所述制备方法除制备右旋糖酐铁晶体粉末外,也可测定反应液浓缩液铁含量及各项指标合格后,直接稀释或浓缩调配为不同比例的右旋糖酐铁注射液。检测相同及指标参照中国兽药典2010年版一部收录的右旋糖酐铁注射液的检测方法及项目。
本发明的有益效果在于:
1.使用毛壳菌属、青霉菌属或里氏木霉菌属来源的右旋糖酐酶作为催化剂。由于该酶可以专一降解右旋糖酐中的α-1,6-糖苷键,并优先作用于分子量较大的底物,从而获得分子量分布集中且结构单一的右旋糖酐作为后期反应的底物,反应过程迅速,且无需醇沉分级处理即可用于下一步反应。工艺简便易行,水解过程可控,副产物少。右旋糖酐酶的生产工艺成熟,成本低廉,适宜用于工业生产。
2.反应活化过程采用碱化与氧化组合进行的方式,使得右旋糖酐上的活性羟基位点得到充分释放,有别于目前已公布的文献里单一的活化方法,提高了氢氧化铁与右旋糖酐的络合度及络合稳定性,进而提高了右旋糖酐铁的铁含量。
3.使用便于工业化生产的超滤膜组件纯化右旋糖酐铁,摈弃了传统的醇沉工艺,使得工艺成本大大降低,分离纯化方法简便、环境友好、产品纯度高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式做详细说明。
实施例1
低分子量右旋糖酐的获得:称取300g的大分子右旋糖酐(重均分子量为33208,分布系数为1.56),加入1L蒸馏水,升温至55℃,搅拌至溶解;按照30U/g底物比率加入毛壳菌属来源的α-1,6-右旋糖酐酶,开始计时。反应进行到20分钟后开始升温,保持100℃10分钟,灭酶活,终止反应。按照中国兽药典2010版中右旋糖酐分子量检测方法,检得右旋糖酐的重均分子量为5160,分布系数为1.22,符合标准,可直接用于下一步反应。
右旋糖酐铁的合成:取上述反应液稀释至3L,升温至90℃,滴加20%氢氧化钠溶液600ml,降温至65℃,加入30%的过氧化氢溶液240ml;滴加20%三氯化铁溶液调节pH值至5.5;滴加20%氢氧化钠溶液2400ml和25%三氯化铁溶液2640ml,pH值始终维持在4~6之间,反应4h;
右旋糖酐铁的纯化:取上述反应液在4000rpm,离心5分钟,除去反应液中的固体杂质。上清液过截留分子量为10万的超滤膜,得到右旋糖酐铁的浓缩液;随后将得到的右旋糖酐铁浓缩液经冷冻干燥获得成品右旋糖酐铁。
实施例2
低分子量右旋糖酐的获得:称取500g大分子右旋糖酐(重均分子量为1982410,分布系数为1.52),加入1L蒸馏水。升温至70℃,搅拌至溶解;按照100U/g底物的比率加入青霉菌属来源的α-1,6-右旋糖酐酶,开始计时。反应进行到90分钟后开始升温,保持100℃10分钟,灭酶活,终止反应。按照中国兽药典2010版中右旋糖酐分子量检测方法,检得右旋糖酐的重均分子量为5580,分布系数为1.35,符合标准,可用于下一步反应。
右旋糖酐铁的合成:取上述反应液,升温至65℃,加入13ml二甲亚砜,30%的过氧化氢溶液40ml,反应1h,升温至100℃,滴加含400g碳酸钠及600g氢氧化钠的碱溶液,降温至90℃后滴加20%三氯化铁溶液调节pH值至5.48,随后同时滴加60%氢氧化钠溶液1700ml及60%三氯化铁溶液2000ml,并保持该过程中pH值始终维持在4~6之间,反应12h,得到右旋糖酐铁反应液。
右旋糖酐铁的纯化:取上述反应液在10000rpm,离心5分钟,除去反应液中的固体杂质。上清液过截留分子量为1万的超滤膜,得到右旋糖酐铁的浓缩液。喷雾干燥(出口温度为180℃)获得成品右旋糖酐铁。
实施例3
低分子量右旋糖酐的获得:称取100g的大分子右旋糖酐(重均分子量为7156,分布系数为1.14),加入到2L蒸馏水,升温至35℃,搅拌至溶解;按照5U/g底物比率加入毛壳菌属来源的α-1,6-右旋糖酐酶,开始计时。反应进行到15分钟后开始升温,保持100℃10分钟,灭酶活,终止反应。按照中国兽药典2010版中对右旋糖酐分子量检测方法,检得右旋糖酐的重均分子量为5233,分布系数为1.17,符合标准,可直接用于下一步反应。
右旋糖酐铁的合成:取上述反应液,升温至90℃,随后滴加20%氢氧化钠溶液50ml,反应8h后降温至65℃完成碱化过程,加入10g次氯酸钠和40ml二甲亚砜,继续反应4小时完成氧化过程;降温至40℃,滴加三氯化铁溶液调节pH值至4.95;降温至40℃,同时滴加10%氢氧化钠溶液1640ml和10%三氯化铁溶液2200ml,并保持该过程中pH值始终维持在4~6之间,反应4h,即得到右旋糖酐铁反应液。
右旋糖酐铁的纯化:取上述反应液在3000rpm,离心10分钟,除去反应液中的固体杂质。上清液过截留分子量为10万的超滤膜,得到右旋糖酐铁浓缩液,通过冷冻干燥的方法获得成品右旋糖酐铁。
实施例4
低分子量右旋糖酐的获得:称取300g的大分子右旋糖酐(重均分子量为760458,分布系数为1.62),加入1L蒸馏水。升温至65℃,搅拌至溶解;按照70U/g底物比率加入里氏木霉菌属来源的右旋糖酐酶,开始计时。反应进行到60分钟后开始升温,保持100℃10分钟,灭酶活,终止反应。按照中国兽药典2010版中对右旋糖酐分子量检测方法,检得右旋糖酐的重均分子量为5583,分布系数为1.36,符合标准,可直接用于下一步反应。
右旋糖酐铁的合成:取上述反应液,升温至90℃,加入含120g磷酸三钠和300g碳酸钠的碱溶液1L,反应5h完成碱化;加入20%次氯酸钠溶液240ml及36.0g高锰酸钾继续反应2小时完成氧化过程;维持90℃,滴加20%三氯化铁溶液调节反应液pH值至4.04;随后同时滴加20%氢氧化钠溶液2640ml和40%三氯化铁的溶液1704ml,并保持该过程中pH值始终维持在4~6之间,反应7h内后得到右旋糖酐铁反应液。
右旋糖酐铁的纯化:取上述反应液在3500rpm,离心10分钟,除去反应液中的固体杂质。上清液过截留分子量为5万的超滤膜,得到右旋糖酐铁,喷雾干燥(出口温度为90℃)的方法获得成品右旋糖酐铁。
实施例5
低分子量右旋糖酐的获得:称取300g的大分子右旋糖酐(重均分子量为15088,分布系数为1.23),加入1L蒸馏水,升温至55℃,搅拌至溶解;按照10U/g底物比率加入毛壳菌属来源的α-1,6-右旋糖酐酶,开始计时。反应进行到30分钟后开始升温,保持100℃10分钟,灭酶活,终止反应。按照中国兽药典2010版中右旋糖酐分子量检测方法,检得右旋糖酐的重均分子量为5080,分布系数为1.48,符合标准,可直接用于下一步反应。
右旋糖酐铁的合成:取上述反应液升温至80℃,加入含60g磷酸三钠和300g氢氧化钠的碱溶液1L,反应12h完成碱化;加入30%的H2O2溶液300ml,重铬酸钾36g,继续反应1小时完成活化过程;在80℃下滴加三氯化铁溶液调节pH值至5.79;随后同时滴加含30%氢氧化钠溶液1680ml和含60%三氯化铁的溶液1164ml,并保持该过程中pH值始终维持在4~6之间,反应4h得到右旋糖酐铁反应液。
右旋糖酐铁的纯化:取上述反应液在4000rpm,离心5分钟,除去反应液中的固体杂质。上清液过截留分子量为10万的超滤膜,得到右旋糖酐铁浓缩液,喷雾干燥(出口温度为150℃)获得成品右旋糖酐铁。
实施例6
右旋糖酐铁质量标准
右旋糖酐铁质量检验主要包括以下几个方面:游离铁、氯化物、分子量与分子量分布、干燥失重、重金属、砷盐、含量测定。
1.游离铁:照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部中右旋糖酐铁项下游离铁的方法检测,样品与标准铁储备液3.0ml同法制成的对照液比较,不得更深(0.2%)。
2.氯化物:照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部中右旋糖酐铁项下氯化物的方法检测,样品与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓(2.0%)。
3.分子量与分子量分布:照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部中右旋糖酐铁项下重均分子量及分子量分布的方法检测,测得样品右旋糖酐的分子量范围应在5000~7500之间,且分布系数D(MW/MN)应小于1.8。
4.干燥失重:照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部中右旋糖酐铁项下干燥失重的规定检测,样品减失重量不得过5%。
5.重金属:照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部中右旋糖酐铁项下重金属的方法检测,样品含重金属不得大于百万分之二十。
6.砷盐:照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部中右旋糖酐铁项下砷盐的方法检测,应符合规定(0.0005%)。
7.含量:照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部中右旋糖酐铁项下含量测定的方法检测,样品含铁量不少于25%。
实施例7
实施例1~5中合成的右旋糖酐铁成品按实施例6中的标准检测,得各项指标如下表所示:
由上述结果可以看出,使用使用毛壳菌属、青霉菌属、里氏木霉菌属来源的右旋糖酐酶作为催化剂,可以在温和的反应条件下,短时间内将大分子右旋糖酐分解为重均分子量在5000~7500之间的低分子量右旋糖酐,分布系数均小于1.8,无需醇沉纯化处理即可用于下一步反应。与现有技术中常用的酸水解相比,工艺简便易行,水解过程可控,副产物少;与现有技术中常用的其他酶水解方法相比,大大缩短了水解时间,降低了工艺成本。
右旋糖酐铁合成过程中,采用了碱化与氧化组合的方式进行,使得右旋糖酐上的活性羟基位点得到充分释放,将右旋糖酐铁的铁含量提高至40%以上,远高于药典规定的不得少于25%。纯化过程使用了超滤的方法,摈弃了传统的醇沉工艺,有效解决反应液中的游离铁、氯化物等杂质超标问题,提高了产品纯度及铁回收率,本发明提供的右旋糖酐铁合成方法中铁回收率均可达到80%以上,高于现有技术的68%。说明本发明提供的右旋糖酐铁合成方法优于现有技术。
Claims (8)
1.一种右旋糖酐铁的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)酶促大分子右旋糖酐水解为低分子量右旋糖酐:将大分子右旋糖酐配制成5%~50%的溶液,加入右旋糖酐酶,在35~70℃下水解15~90分钟,升温至100℃,保温10分钟灭酶活,终止反应;
(2)右旋糖酐铁的合成:将制备的低分子量右旋糖酐活化,活化后的右旋糖酐与氢氧化铁络合得到右旋糖酐铁;得到的反应液经离心除固体杂质、超滤除重金属及杂质离子、冷冻干燥或喷雾干燥得到右旋糖酐铁。
2.根据权利要求1所述右旋糖酐铁的制备方法,其特征是步骤(1)中所述的大分子右旋糖酐的重均分子量为7000~2000000Da,右旋糖酐酶添加量为每克右旋糖酐添加5~100U。
3.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁的制备方法,其特征是步骤(1)中所述右旋糖酐酶的来源为毛壳菌属、青霉菌属或里氏木霉菌属来源中的一种。
4.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁的制备方法,步骤(2)中所述的活化方法为碱化法与氧化法组合使用,活化温度65~100℃,所述碱化法中用碱量为底物右旋糖酐质量的10%~200%,所用碱为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸三钠中的一种或组合;所述氧化法中氧化剂用量为底物右旋糖酐质量的5%~50%,所用氧化剂为过氧化氢、次氯酸钠、二甲亚砜、重铬酸钾、高锰酸钾中的一种或组合。
5.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁的制备方法,所述步骤(2)中的络合方法中氢氧化铁的获得方式为向反应液中同时滴加氢氧化钠和三氯化铁溶液,其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10%~60%,三氯化铁溶液的质量浓度为10%~60%;络合温度为40~90℃。
6.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁的制备方法,步骤(2)中所述的纯化方法,离心除杂转速为3000~10000rpm,超滤膜截留分子量范围1~10万,喷雾干燥入口温度为90~180℃。
7.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁的制备方法,所述步骤(2)得到的反应液离心除杂检测铁含量及各项指标合格后,可直接稀释或浓缩调配为不同比例的右旋糖酐铁注射液。
8.根据权利要求7所述的右旋糖酐铁的制备方法,其特征是,检测方法为中国兽药典2010年版一部中右旋糖酐铁注射液的检测方法和项目。
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