CN114478826B - 右旋糖酐铁制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种右旋糖酐铁制备工艺，具体包括以下步骤：（1）制备缓释型乙醇；（2）制备低分子量右旋糖酐；（3）络合反应：取低分子量右旋糖酐，加水加热溶解制成右旋糖酐溶液，在反应容器中将右旋糖酐溶液与三氯化铁溶液混合均匀，在搅拌条件下缓慢滴加碱液，直至体系的pH值为7～8，然后加热至90～95℃继续搅拌反应1～2h，然后冷却、过滤、喷雾干燥，即得右旋糖酐铁成品。本发明提供的右旋糖酐铁制备工艺，通过低分子量右旋糖酐的分子量范围控制，以及络合反应的分离膜设计，可以有效提高右旋糖酐铁的质量。

Description

右旋糖酐铁制备工艺
技术领域
本发明属于右旋糖酐铁技术领域，更具体地，涉及一种右旋糖酐铁制备工艺。
背景技术
目前，缺铁性贫血呈全球性分布，以发展中国家尤为突出，妇女、婴幼儿及儿童是缺铁性贫血的高危人群，在我国及一些发展中国家患病率高达30％以上。右旋糖酐铁被国内外作为补铁补血的临床首选用药，与其他补铁剂相比疗效好、起效快、吸收利用度高、急性毒性反应低。
右旋糖酐铁又称为葡聚糖铁，是低分子量右旋糖酐的重要衍生物之一，为重均分子量(Mw) 5000～7500 的右旋糖酐与氢氧化铁的络合物，含铁量为25～30 %。右旋糖酐铁外观为褐色至黑色的无定形或结晶性粉末，无臭，味涩，有吸湿性，易溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂。
现有的右旋糖酐铁制备工艺，一般是先得到低分子量右旋糖酐，然后再往低分子量右旋糖酐溶液中同时滴加三氯化铁溶液和碱液，进行络合反应得到右旋糖酐铁。现有的制备工艺中存在以下问题：（1）为了得到低分子量右旋糖酐，一般会采用乙醇来划分分子量，传统工艺中难以对右旋糖酐的分子量分布范围进行严格控制，乙醇浓度高时沉淀过快容易包裹杂质形成较大颗粒，乙醇浓度低时不易得到低分子量右旋糖酐，即使正确调整了乙醇浓度后，也会因为乙醇加入方法或者速度影响右旋糖酐的分子量，难以得到分子量范围较窄的右旋糖酐。（2）在络合反应过程中，体系的pH值、加料速度等都会对右旋糖酐铁的质量有明显影响，其本质是要控制氢氧化铁的形成速度与络合反应的速度之间的平衡，但是这种平衡是很难通过简单的调节pH值或者加料速度来达到的。
综上所述，如何改进右旋糖酐铁的制备工艺，得到分子量范围较窄的低分子量右旋糖酐，同时通过调整络合反应的步骤来提高右旋糖酐铁的产品质量，是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于为了解决上述技术问题，而提供一种右旋糖酐铁制备工艺，采用缓释型乙醇划分右旋糖酐的分子量，并在络合反应时将氯化铁溶液和右旋糖酐溶液采用分离膜分隔开，促进了络合反应的进行，综合提高了右旋糖酐铁的产品质量。
本发明通过以下技术方案来实现上述目的，
一种右旋糖酐铁制备工艺，具体制备工艺包括以下步骤：
（1）制备缓释型乙醇：将乙醇溶液与植物油混合后，置于分散机中分散均匀，然后加入浮石（浮石通过植物油进行表面浸湿、离心甩干后再使用）吸附液体，得缓释型乙醇；
（2）制备低分子量右旋糖酐：在30～40℃，取右旋糖酐-20原粉加水搅拌10～30min，离心取上清液，然后在35～45℃、通气（0.6m3/h）搅拌条件下，往上清液中加入步骤（1）得到的缓释型乙醇至含醇量为67%，继续保温通气搅拌（400～600r/min）4～8h，然后保温静置6～10h，收集底部沉淀物，经调粉精制即得低分子量右旋糖酐，烘干备用，其中精制的具体步骤为：将调粉产物放入离心机中，用体积浓度为90%以上的乙醇边洗涤边离心，得低分子量右旋糖酐；
（3）络合反应：取步骤（2）得到的低分子量右旋糖酐，加水加热溶解制成右旋糖酐溶液，在反应容器中将右旋糖酐溶液与三氯化铁溶液混合均匀，在搅拌条件下缓慢滴加碱液，直至体系的pH值为7～8，然后加热至90～95℃继续搅拌反应1～2h，然后冷却、过滤、喷雾干燥，即得右旋糖酐铁成品。
进一步地，步骤（1）中，所述乙醇溶液的体积浓度为94～96%，所述乙醇溶液与植物油的质量比为1：（0.4～0.7），浮石的质量为乙醇溶液与植物油总质量的2～5倍。
植物油可以选自花生油、豆油、亚麻油、菜籽油中的一种或者多种，浮石的孔隙率为72～80%。
进一步地，步骤（3）中，右旋糖酐溶液的质量浓度为20～30%，三氯化铁溶液的质量浓度为40～50%，滴加碱液的速率控制为3～8mL/min，搅拌速率为300～500r/min。碱液为质量浓度为20～40%的氢氧化钠溶液或者质量浓度为10～20%的碳酸钠溶液。
本发明还提供了一种右旋糖酐铁制备工艺的络合反应的具体步骤：采用分离膜将络合反应容器的内部纵向分隔成两部分A和B，A部分装有氯化铁溶液，B部分装有右旋糖酐溶液，络合反应开始时往B部分中滴加碱液并搅拌，直至体系的pH值为6～7，然后撤掉分离膜，搅拌整个反应容器，继续滴加碱液至pH值为7～8。
进一步地，所述A部分和B部分的体积比为1：（1.5～3），所述分离膜的孔径为3～6nm，分离膜的材质为陶瓷、纤维素类或者聚烯烃类。
进一步地，所述分离膜与B部分接触的一侧表面喷有抗粘附涂料，所述抗粘附涂料包括以下重量份数的原料：15～20份环氧树脂、10～14份酸酐固化剂、3～5份改性石英粉、2～4份纳米木质素粉。
进一步地，所述抗粘附涂料具体制备方法为：
S1、将多孔石英粉的表面进行阳离子表面活性剂处理后，干燥备用，将硅油与纳米电气石粉混合均匀，再与表面处理后的多孔石英粉混合均匀，置于分散机中分散；
S2、将步骤S1得到的物料表面喷入熔融的聚乙烯蜡，冷却后即得改性石英粉；
S3、将环氧树脂、酸酐固化剂与纳米木质素粉混合均匀，然后加入改性石英粉，混匀后即得成品。
进一步地，多孔石英粉、阳离子表面活性剂、硅油、纳米电气石粉的质量比为1：（0.06～0.12）：（0.6～0.9）：（0.1～0.3），聚乙烯蜡（熔点为100-110℃）的喷入量为0.1～0.4%。
步骤S1中，阳离子表面活性剂为季铵盐或者杂环型，多孔石英粉的表面处理方法为：采用阳离子表面活性剂浸渍然后烘干即可。
步骤S2中，环氧树脂的环氧值为0.4～0.45，该涂料的固化温度为120～140℃。
本发明还提供了右旋糖酐铁制备工艺中的调粉工艺，具体步骤为：将收集的沉淀物用水溶解，然后加入5～10倍量的包装型乙醇进行沉淀，静置20～40min后除去上清液，得调粉产物。
进一步地，所述包装型乙醇的制备方法为：将体积浓度为90%以上的乙醇溶液、重晶石粉按照质量比为1：（0.3～0.5）混合均匀后，倒入半透膜中，然后系紧封口，制成若干个体积为1～8dm3的包装型乙醇，即可。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明在制备低分子量右旋糖酐时，采用缓释型乙醇进行分子量划分，能够保证乙醇的缓慢释放，避免了杂质形成，且较易得到分子量分布范围较窄的低分子量右旋糖酐。
（2）本发明在制备缓释型乙醇时，浮石中孔隙丰富，将乙醇与植物油分散均匀后导入浮石中，不仅能够进一步促进缓释效果，而且浮石孔隙中混有植物油的乙醇，与上清液接触后，还减少了沉淀在浮石的孔隙中产生，避免了沉淀物的损失；且浮石浮于水面，较易与底部沉淀物分离。
（3）为了促进络合反应的进行，本发明对络合反应的容器进行了分隔，将氯化铁溶液（A部分）和右旋糖酐溶液（B部分）采用分离膜分隔开，使得无机离子能够自由通过分离膜，而右旋糖酐不能通过，因此在络合反应开始后，由于B部分中的铁离子逐渐消耗形成络合物，因此A部分的铁离子逐渐扩散进入B部分进行补充，这样使得铁离子能够根据络合反应的进程自动补充，避免了铁离子局部过剩，促进了络合反应的进行。
（4）为了避免右旋糖酐以及络合产物粘附分离膜的孔隙，影响络合反应以及造成原料、产物损失，本发明还在分离膜与B部分接触的一侧表面喷有抗粘附涂料，减少了分离膜上的粘附。
（5）本发明制备的抗粘附涂料，其含有改性石英粉，通过在多孔石英粉孔隙中导入润滑硅油制成润滑粒子，能够明显增强涂料的润滑性，从而增强涂料的抗粘附效果；
（6）本发明的制备的改性石英粉，其表层还覆盖聚氯乙烯蜡（密度较低，常温为固体），使得改性石英粉能够位于涂层表面，高温固化时聚氯乙烯蜡即融化于涂料中，进一步增强涂层表面的抗粘附性。
（7）本发明在制备抗粘附涂料时，为了防止多孔石英粉孔隙中的硅油渗透至涂料中，首先对多孔石英粉进行阳离子处理，然后在硅油中加入纳米电气石粉（带负离子），在环氧树脂中加入纳米木质素粉（带负电基团），不仅使得硅油可以紧密吸附在多孔石英粉中，还可以增强环氧树脂与硅油的排斥，而且改性石英粉表面覆盖的聚乙烯蜡也减少了硅油渗透至涂料中。
（8）由于前述缓释型乙醇中含有植物油，会残留在低分子量右旋糖酐中，影响络合反应中分离膜的离子运输，且滴入的碱液也会与植物油反应产生杂质，因此需要对低分子量右旋糖酐除油，但是常规的物理方法难以彻底去油，采用吸附剂去油的同时又容易吸附低分子量右旋糖酐，难以选择合适的吸附剂，因此本发明在制备低分子量右旋糖酐时，还采用包装型乙醇进行调粉，该包装型乙醇采用半透膜包裹乙醇和重晶石制成，可以沉于体系底部，而植物油浮于表面，由此产生的沉淀物不会混杂到植物油，即可实现对低分子量右旋糖酐除油。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供了一种右旋糖酐铁制备工艺，具体制备工艺包括以下步骤：
（1）制备缓释型乙醇：将94%乙醇溶液与植物油按照质量比为1：0.4混合后，置于分散机中分散均匀，然后加入浮石（浮石孔隙率为72～80%，其通过植物油进行表面浸湿、离心甩干后再使用）充分吸附液体，得缓释型乙醇，其中浮石的质量为乙醇溶液与植物油总质量的2倍；
（2）制备低分子量右旋糖酐：在30℃取右旋糖酐-20原粉加水搅拌10min，离心取上清液，然后在35℃、通气（0.6m3/h）搅拌条件下，往上清液中加入缓释型乙醇至含醇量为67%，继续保温通气搅拌（400r/min）4h，然后保温静置6h，收集底部沉淀物，经调粉精制即得低分子量右旋糖酐，烘干备用，其中精制的具体步骤为：将调粉产物放入离心机中，用体积浓度为90%以上的乙醇边洗涤边离心，得低分子量右旋糖酐；
（3）络合反应：取低分子量右旋糖酐，加水加热溶解制成20%右旋糖酐溶液，在反应容器中将20%右旋糖酐溶液与40%三氯化铁溶液混合均匀，在300r/min搅拌条件下以3mL/min速度滴加20%氢氧化钠溶液，直至体系的pH值为7，然后加热至90℃继续搅拌反应2h，然后冷却、过滤、喷雾干燥，即得右旋糖酐铁成品。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例还提供了一种右旋糖酐铁制备工艺的络合反应的具体步骤：采用分离膜（孔径为3nm）将络合反应容器的内部纵向分隔成两部分A和B（体积比为1：1.5），A部分装有氯化铁溶液，B部分装有右旋糖酐溶液，络合反应开始时往B部分中滴加20%氢氧化钠溶液并搅拌，直至体系的pH值为6，然后撤掉分离膜，搅拌整个反应容器，继续滴加20%氢氧化钠溶液至pH值为7。
其余与实施例1相同。
实施例3
在实施例2的基础上，本实施例还提供了一种右旋糖酐铁制备工艺的络合反应的具体步骤，分离膜与B部分接触的一侧表面喷有抗粘附涂料，抗粘附涂料包括以下重量份数的原料：15份环氧树脂、10份酸酐固化剂、3份改性石英粉、2份纳米木质素粉。该涂料的固化温度为120℃。
抗粘附涂料具体制备方法为：
S1、将多孔石英粉采用季铵盐阳离子表面活性剂浸渍10min，烘干备用，将硅油与纳米电气石粉混合均匀，再与表面处理后的多孔石英粉混合均匀，置于分散机中分散；
S2、将步骤S1得到的物料表面喷入熔融的聚乙烯蜡（喷入量为0.1%），冷却后即得改性石英粉；
S3、将环氧树脂（环氧值为0.4）、酸酐固化剂与纳米木质素粉混合均匀，然后加入改性石英粉，混匀后即得成品。
多孔石英粉、阳离子表面活性剂、硅油、纳米电气石粉的质量比为1：0.06：0.6：0.1。
其余与实施例2相同。
实施例4
在实施例3的基础上，本实施例还提供了右旋糖酐铁制备工艺中的调粉工艺，具体步骤为：将收集的沉淀物用水溶解，然后加入5倍量的包装型乙醇进行沉淀，静置20min后除去上清液，得调粉产物。
包装型乙醇的制备方法为：将体积浓度为90%以上的乙醇溶液、重晶石粉按照质量比为1：0.3混合均匀后，倒入半透膜中，然后系紧封口，制成体积为1dm3的包装型乙醇，即可。
其余与实施例3相同。
实施例5
本实施例提供了一种右旋糖酐铁制备工艺，具体制备工艺包括以下步骤：
（1）制备缓释型乙醇：将95%乙醇溶液与植物油按照质量比为1：0.55混合后，置于分散机中分散均匀，然后加入浮石充分吸附液体，得缓释型乙醇，其中浮石的质量为乙醇溶液与植物油总质量的3.5倍。
（2）制备低分子量右旋糖酐：在35℃，取右旋糖酐-20原粉加水搅拌20min，离心取上清液，然后在40℃、通气搅拌条件下，往上清液中加入步骤（1）得到的缓释型乙醇至含醇量为67%，继续保温通气搅拌（500r/min）6h，然后保温静置8h，收集底部沉淀物，经调粉精制即得低分子量右旋糖酐，烘干备用。
调粉具体步骤为：将收集的沉淀物用水溶解，然后加入7.5倍量的包装型乙醇进行沉淀，静置30min后除去上清液，得调粉产物。包装型乙醇的制备方法为：将体积浓度为90%以上的乙醇溶液、重晶石粉按照质量比为1：0.4混合均匀后，倒入半透膜中，然后系紧封口，制成若干个体积为4dm3的包装型乙醇，即可。
（3）络合反应：取步骤（2）得到的低分子量右旋糖酐，加水加热溶解制成25%右旋糖酐溶液，采用分离膜（孔径为4.5nm）将络合反应容器的内部纵向分隔成两部分A和B（体积比为1：2.2），A部分装有45%氯化铁溶液，B部分装有25%右旋糖酐溶液，络合反应开始时往B部分中以5.5mL/min的速度滴加10%碳酸钠溶液，并以400r/min搅拌，直至体系的pH值为6.5，然后撤掉分离膜，搅拌整个反应容器，继续滴加10%碳酸钠溶液至pH值为7.5，然后加热至93℃继续搅拌反应1.5h，然后冷却、过滤、喷雾干燥，即得右旋糖酐铁成品。
分离膜与B部分接触的一侧表面喷有抗粘附涂料，抗粘附涂料包括以下重量份数的原料：18份环氧树脂、12份酸酐固化剂、4份改性石英粉、3份纳米木质素粉。该涂料的固化温度为130℃。
抗粘附涂料具体制备方法为：
S1、将多孔石英粉采用杂环型阳离子表面活性剂表面处理后，烘干备用，将硅油与纳米电气石粉混合均匀，再与表面处理后的多孔石英粉混合均匀，置于分散机中分散；
S2、将步骤S1得到的物料表面喷入熔融的聚乙烯蜡（喷入量为0.25%），冷却后即得改性石英粉；
S3、将环氧树脂（环氧值为0.43）、酸酐固化剂与纳米木质素粉混合均匀，然后加入改性石英粉，混匀后即得成品。
多孔石英粉、阳离子表面活性剂、硅油、纳米电气石粉的质量比为1：0.09：0.75：0.2。
实施例6
本实施例提供了一种右旋糖酐铁制备工艺，具体制备工艺包括以下步骤：
（1）制备缓释型乙醇：将96%乙醇溶液与植物油按照质量比为1：0.7混合后，置于分散机中分散均匀，然后加入浮石充分吸附液体，得缓释型乙醇，其中浮石的质量为乙醇溶液与植物油总质量的5倍。
（2）制备低分子量右旋糖酐：在40℃，取右旋糖酐-20原粉加水搅拌30min，离心取上清液，然后在45℃、通气搅拌条件下，往上清液中加入步骤（1）得到的缓释型乙醇至含醇量为67%，继续保温通气搅拌（600r/min）8h，然后保温静置10h，收集底部沉淀物，经调粉精制即得低分子量右旋糖酐，烘干备用。
调粉具体步骤为：将收集的沉淀物用水溶解，然后加入10倍量的包装型乙醇进行沉淀，静置40min后除去上清液，得调粉产物。包装型乙醇的制备方法为：将体积浓度为90%以上的乙醇溶液、重晶石粉按照质量比为1：0.5混合均匀后，倒入半透膜中，然后系紧封口，制成若干个体积为8dm3的包装型乙醇，即可。
（3）络合反应：取步骤（2）得到的低分子量右旋糖酐，加水加热溶解制成30%右旋糖酐溶液，采用分离膜（孔径为6nm）将络合反应容器的内部纵向分隔成两部分A和B（体积比为1：3），A部分装有50%氯化铁溶液，B部分装有30%右旋糖酐溶液，络合反应开始时往B部分中以8mL/min的速度滴加20%碳酸钠溶液，并以500r/min搅拌，直至体系的pH值为7，然后撤掉分离膜，搅拌整个反应容器，继续滴加碱液至pH值为8，然后加热至105℃继续搅拌反应1h，然后冷却、过滤、喷雾干燥，即得右旋糖酐铁成品。
分离膜与B部分接触的一侧表面喷有抗粘附涂料，抗粘附涂料包括以下重量份数的原料：20份环氧树脂、14份酸酐固化剂、5份改性石英粉、4份纳米木质素粉。该涂料的固化温度为140℃。
抗粘附涂料具体制备方法为：
S1、将多孔石英粉的表面采用季铵盐阳离子表面活性剂处理后，干燥备用，将硅油与纳米电气石粉混合均匀，再与表面处理后的多孔石英粉混合均匀，置于分散机中分散；
S2、将步骤S1得到的物料表面喷入熔融的聚乙烯蜡（喷入量为0.4%），冷却后即得改性石英粉；
S3、将环氧树脂（环氧值为0.45）、酸酐固化剂与纳米木质素粉混合均匀，然后加入改性石英粉，混匀后即得成品。
多孔石英粉、阳离子表面活性剂、硅油、纳米电气石粉的质量比为1：（0.06～0.12）：（0.6～0.9）：（0.1～0.3）。
对比例1
本对比例与实施例4的区别在于，删除步骤（1），步骤（2）将缓释型乙醇换成普通94%乙醇溶液。
对比例2
本对比例与实施例4的区别在于，步骤（1）制备缓释型乙醇的方法为：将94%乙醇溶液与浮石混合，待充分吸附液体后，得缓释型乙醇。
对比例3
本对比例与实施例4的区别在于，步骤（1）制备缓释型乙醇的方法中，将浮石改为多孔陶瓷，后续制备低分子量右旋糖酐时的沉淀物需筛分除去多孔陶瓷。
对比例4
本对比例与实施例4的区别在于，步骤（1）制备缓释型乙醇的方法中，将浮石改为多孔聚乙烯粒料，后续制备低分子量右旋糖酐时的沉淀物需筛分除去多孔聚乙烯粒料。
对比例5
本对比例与实施例4的区别在于，步骤（2）制备低分子量右旋糖酐过程中，加入缓释型乙醇至上清液中时不进行通气。
对比例6
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，A部分和B部分的体积比为1:1。
对比例7
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，A部分和B部分的体积比为1:3.5。
对比例8
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，分离膜表面的抗粘附涂料的制备原料为：18份环氧树脂、12份酸酐固化剂。
对比例9
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，分离膜表面的抗粘附涂料的制备原料为：18份环氧树脂、12份酸酐固化剂、4份改性石英粉。
对比例10
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，分离膜表面的抗粘附涂料的制备原料为：18份环氧树脂、12份酸酐固化剂、3份纳米木质素粉。
对比例11
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，分离膜表面的抗粘附涂料的制备原料中改性石英粉改为普通石英粉。
对比例12
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，分离膜表面的抗粘附涂料的制备方法为：S1、将多孔石英粉与硅油混合均匀，置于分散机中分散；
S2、将步骤S1得到的物料表面喷入熔融的聚乙烯蜡，冷却后即得改性石英粉；
S3、将环氧树脂（环氧值为0.43）与酸酐固化剂混合均匀，然后加入改性石英粉，混匀后即得成品。
对比例13
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，分离膜表面的抗粘附涂料的制备方法步骤S1为：将硅油与纳米电气石粉混合均匀，再与多孔石英粉混合均匀，置于分散机中分散。
对比例14
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，分离膜表面的抗粘附涂料的制备方法步骤S1为：将多孔石英粉采用杂环型阳离子表面活性剂表面处理后，烘干备用，将硅油与表面处理后的多孔石英粉混合均匀，置于分散机中分散。
对比例15
本对比例与实施例5的区别在于，步骤（3）络合反应中，分离膜表面的抗粘附涂料的制备方法不包括步骤S2，即步骤S1得到改性石英粉。。
对比例16
本对比例与实施例6的区别在于，步骤（2）制备低分子量右旋糖酐过程中，调粉的具体步骤为：将收集的沉淀物用水溶解，用90%以上乙醇进行沉淀，静置40min后除去上清液，得调粉产物。
对比例17
本对比例与实施例6的区别在于，步骤（2）制备低分子量右旋糖酐过程中，调粉所用包装型乙醇的制备方法为：将体积浓度为90%以上的乙醇溶液倒入半透膜中，然后系紧封口，制成若干个体积为8dm3的包装型乙醇，即可。
一、本发明制备的低分子量右旋糖酐的分子量
按照中国药典2015版（二部）中右旋糖酐-20的分子量与分子量分布的测定方法，分别对本发明实施例4-6以及对比例1-5制得的低分子量右旋糖酐进行测定，分子量分布指数=Mw（重均分子量）/Mn（数均分子量），结果如表1所示。
表 1
Figure 295117DEST_PATH_IMAGE001
由表1结果可知，本发明制备的低分子量右旋糖酐的重均分子量为5210～5190，分子量分布指数为1.12～1.15，其重均分子量和分子量分布指数均小于对比例1-5，说明本发明可以得到分子量分布范围较窄的低分子量右旋糖酐。
二、本发明制备的右旋糖酐铁的质量和收率测定
选取本发明实施例1-6、对比例1-17制得的右旋糖酐铁，按照《中国药典2020版》（右旋糖酐铁）中相应标准进行含铁量、游离铁含量检测，按照中国药典2010年版二部附录XC第二法进行溶出度检测，并计算产品收率，其结果如表2所示。
表 2
Figure 274574DEST_PATH_IMAGE002
由表2结果可知，本发明实施例4-6制得的右旋糖酐铁的含铁量、游离铁含量、溶出度这三项质量指标以及收率，均高于对比例1-17。
与实施例1相比，实施例2在络合反应时将氯化铁溶液和右旋糖酐溶液采用分离膜分隔开，促进了络合反应的进行，但分离膜上容易产生粘附影响络合反应的进行，同时缓释型乙醇中含有植物油，会残留在低分子量右旋糖酐中，会影响络合反应中分离膜的离子运输，因此实施例2的质量指标反而下降，且收率降低。在实施例2的基础上，实施例3在分离膜表面喷有抗粘附涂料，稍微提高了右旋糖酐铁的质量指标。在实施例3的基础上，实施例4对低分子右旋糖酐的调粉过程进行了除油，防止了植物油对络合反应时的分离膜造成影响，结果各项质量指标和收率均显著提升。
三、本发明络合反应过程中的分离膜的表面粘附情况
肉眼观察本发明实施例1-6和对比例6-17的分离膜表面的粘附情况，其结果如表3所示。
表 3
Figure 382207DEST_PATH_IMAGE003
由表3结果可知，本发明实施例1、4-6的分离膜表面均未产生粘附物，而实施例2、3，对比例6-17的分离膜表面均产生不同程度的粘附物，而粘附物的产生会影响络合反应的进行。
本发明的有益效果在于：本发明提供的右旋糖酐铁制备工艺，通过低分子量右旋糖酐的分子量范围控制，以及络合反应的分离膜设计，可以有效提高右旋糖酐铁的质量。
最后应说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种右旋糖酐铁制备工艺，其特征在于：具体制备工艺包括以下步骤：
（1）制备缓释型乙醇：将体积浓度为94～96%的乙醇溶液与植物油混合后，置于分散机中分散均匀，然后加入浮石吸附液体，得缓释型乙醇；
（2）制备低分子量右旋糖酐：在30～40℃，取右旋糖酐-20原粉加水搅拌10～30min，离心取上清液，然后在35～45℃、通气搅拌条件下，往上清液中加入步骤（1）得到的缓释型乙醇至含醇量为67%，继续保温通气搅拌4～8h，然后保温静置6～10h，收集底部沉淀物，经调粉精制即得低分子量右旋糖酐，烘干备用；
（3）络合反应：取步骤（2）得到的低分子量右旋糖酐，加水加热溶解制成右旋糖酐溶液，在反应容器中将右旋糖酐溶液与三氯化铁溶液混合均匀，在搅拌条件下缓慢滴加碱液，直至体系的pH值为7～8，然后加热至90～95℃继续搅拌反应1～2h，然后冷却、过滤、喷雾干燥，即得右旋糖酐铁成品。
2.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁制备工艺，其特征在于：步骤（1）中，所述乙醇溶液与植物油的质量比为1：（0.4～0.7），浮石的质量为乙醇溶液与植物油总质量的2～5倍。
3.根据权利要求1所述的右旋糖酐铁制备工艺，其特征在于：步骤（3）中，右旋糖酐溶液的质量浓度为20～30%，三氯化铁溶液的质量浓度为40～50%，滴加碱液的速率控制为3～8mL/min，搅拌速率为300～500r/min。
4.一种根据权利要求1所述的右旋糖酐铁制备工艺的络合反应的具体步骤，其特征在于：采用分离膜将络合反应容器的内部纵向分隔成两部分A和B，A部分装有氯化铁溶液，B部分装有右旋糖酐溶液，络合反应开始时往B部分中滴加碱液并搅拌，直至体系的pH值为6～7，然后撤掉分离膜，搅拌整个反应容器，继续滴加碱液至pH值为7～8。
5.根据权利要求4所述的右旋糖酐铁制备工艺的络合反应的具体步骤，其特征在于：所述A部分和B部分的体积比为1：（1.5～3），所述分离膜的孔径为3～6nm。
6.根据权利要求4所述的右旋糖酐铁制备工艺的络合反应的具体步骤，其特征在于：所述分离膜与B部分接触的一侧表面喷有抗粘附涂料，所述抗粘附涂料包括以下重量份数的原料：15～20份环氧树脂、10～14份酸酐固化剂、3～5份改性石英粉、2～4份纳米木质素粉。
7.根据权利要求6所述的右旋糖酐铁制备工艺的络合反应的具体步骤，其特征在于：所述抗粘附涂料具体制备方法为：
S1、将多孔石英粉的表面进行阳离子表面活性剂处理后，干燥备用，将硅油与纳米电气石粉混合均匀，再与表面处理后的多孔石英粉混合均匀，置于分散机中分散；
S2、将步骤S1得到的物料表面喷入熔融的聚乙烯蜡，冷却后即得改性石英粉；
S3、将环氧树脂、酸酐固化剂与纳米木质素粉混合均匀，然后加入改性石英粉，混匀后即得成品。
8.根据权利要求7所述的右旋糖酐铁制备工艺的络合反应的具体步骤，其特征在于：多孔石英粉、阳离子表面活性剂、硅油、纳米电气石粉的质量比为1：（0.06～0.12）：（0.6～0.9）：（0.1～0.3），聚乙烯蜡的喷入量为0.1～0.4%。
9.一种根据权利要求1～8任一所述的右旋糖酐铁制备工艺中的调粉工艺，其特征在于：具体步骤为：将收集的沉淀物用水溶解，然后加入5～10倍量的包装型乙醇进行沉淀，静置20～40min后除去上清液，得调粉产物。
10.根据权利要求9所述的右旋糖酐铁制备工艺中的调粉工艺，其特征在于：所述包装型乙醇的制备方法为：将体积浓度为90%以上的乙醇溶液、重晶石粉按照质量比为1：（0.3～0.5）混合均匀后，倒入半透膜中，然后系紧封口，制成若干个体积为1～8dm3的包装型乙醇，即可。
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