CZ119593A3 - Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid - Google Patents
Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ119593A3 CZ119593A3 CS931195A CS119593A CZ119593A3 CZ 119593 A3 CZ119593 A3 CZ 119593A3 CS 931195 A CS931195 A CS 931195A CS 119593 A CS119593 A CS 119593A CZ 119593 A3 CZ119593 A3 CZ 119593A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- dichloromethylene
- ppm
- compound
- Prior art date
Links
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- -1 methylenebisphosphonic acid ester amide Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 23
- SIOHZAAUSDNUDN-UHFFFAOYSA-N CCNCC.OP(C(P(O)(O)=O)(Cl)Cl)(O)=O Chemical compound CCNCC.OP(C(P(O)(O)=O)(Cl)Cl)(O)=O SIOHZAAUSDNUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DIQPHRVVRKCZST-UHFFFAOYSA-N CNC1=CC=CC=C1.OP(C(P(O)(O)=O)(Cl)Cl)(O)=O Chemical compound CNC1=CC=CC=C1.OP(C(P(O)(O)=O)(Cl)Cl)(O)=O DIQPHRVVRKCZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDYZPRCCULPZQO-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC=CC=C1.OP(C(P(O)(O)=O)(Cl)Cl)(O)=O Chemical compound NCC1=CC=CC=C1.OP(C(P(O)(O)=O)(Cl)Cl)(O)=O MDYZPRCCULPZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 101
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 65
- KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical class P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LKOPHOPLXLPOKF-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)Cl)=O LKOPHOPLXLPOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)phosphoryl]oxymethane Chemical compound COP(Cl)(=O)OC NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHGJNFRXCBTOMV-UHFFFAOYSA-N CCNCC.OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O Chemical compound CCNCC.OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O RHGJNFRXCBTOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJHUXWBTVVFLQI-UHFFFAOYSA-N tributyl(methyl)azanium Chemical class CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC HJHUXWBTVVFLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBRVMASUSIQJNA-UHFFFAOYSA-N CCNCC.OP(C(P(O)(O)=O)(Br)Br)(O)=O Chemical compound CCNCC.OP(C(P(O)(O)=O)(Br)Br)(O)=O CBRVMASUSIQJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLYXAYPEFUPOGG-UHFFFAOYSA-N CCNCC.OP(C(P(O)(O)=O)Br)(O)=O Chemical compound CCNCC.OP(C(P(O)(O)=O)Br)(O)=O VLYXAYPEFUPOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEKKCKJNBVLJIO-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-]P(=O)OC(Cl)(Cl)OP([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P(=O)OC(Cl)(Cl)OP([O-])=O ZEKKCKJNBVLJIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FVXIZAQSPMLAMD-UHFFFAOYSA-N [chloro(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)P(O)(O)=O FVXIZAQSPMLAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGTQQLSAFGDWLK-UHFFFAOYSA-N [dichloro(phosphonooxy)methyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC(Cl)(Cl)OP(O)(O)=O XGTQQLSAFGDWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VRXYCDTWIOCJBH-UHFFFAOYSA-N bis(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)CP(Cl)(Cl)=O VRXYCDTWIOCJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWWTKNKRSDZQY-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(ethoxy)phosphoryl]oxy-4-methylpiperazine Chemical compound CCOP(Cl)(=O)ON1CCN(C)CC1 NMWWTKNKRSDZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical class CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZUXWEJNYMKGAV-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;ethanol Chemical class CCO.CCO.OCCN(CCO)CCO OZUXWEJNYMKGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RSGKSQPIMRLSCB-UHFFFAOYSA-N CCNCC.CCNCC.CCNCC.C1CCNCC1.C1CCNCC1.C1CCNCC1 Chemical compound CCNCC.CCNCC.CCNCC.C1CCNCC1.C1CCNCC1.C1CCNCC1 RSGKSQPIMRLSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTOGMKAQFSUDDM-UHFFFAOYSA-N CN.OP(C(P(O)(O)=O)(Cl)Cl)(O)=O Chemical compound CN.OP(C(P(O)(O)=O)(Cl)Cl)(O)=O OTOGMKAQFSUDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-BKFZFHPZSA-N Sulfur-37 Chemical compound [37S] NINIDFKCEFEMDL-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBWYLXFNPONGU-UHFFFAOYSA-N [bromo(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Br)P(O)(O)=O WKBWYLXFNPONGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARRNVCBRAOYIIX-UHFFFAOYSA-N [chloro(phosphonooxy)methyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC(Cl)OP(O)(O)=O ARRNVCBRAOYIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQVOQQVHRYLBHX-UHFFFAOYSA-N [dibromo(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Br)(Br)P(O)(O)=O DQVOQQVHRYLBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CFUSFHHFKRZCAD-UHFFFAOYSA-N dihydroxyphosphinimylmethyl-dihydroxy-imino-$l^{5}-phosphane Chemical class NP(O)(=O)CP(N)(O)=O CFUSFHHFKRZCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- JCHMFMSWRWHRFI-HMMYKYKNSA-N ethyl (2e)-2-[(2,5-dichlorophenyl)hydrazinylidene]-2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)acetate Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1/C(C(=O)OCC)=N/NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl JCHMFMSWRWHRFI-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid dichloride Chemical compound CP(Cl)(Cl)=O SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical group OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000011865 skeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
- C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4423—Amides of poly (thio)phosphonic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Tento vynález se týká nových derivátů methylenbisfosfonové kyseliny, zvláště nových amidů a esteramidů methylenbisfosfonové kyseliny substituovaných atomem halogenu, způsobu výroby r těchto nových sloučenin a také farmaceutických prostředků, kte- \ ré obsahují tyto nové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Některé publikace popisují methylenbisfosfonové kyseliny, jejich soli a některé tetraestery. Existuje však pouze několik prací, které popisují odpovídající částečné estery, částečné amidy a částečné esteramidy.
Výroba tetraesterů methylenbisfosfonových kyselin byla popsána v těchto publikacích: J. Am. Chem. Soc. 78., 4450 (1956), J. Chem. Soc. 2272 (1959), J. Am. Chem. Soc. 84, 1876 (1962), J. Org. Chem. 35, 3149 (1970), J. Org. Chem. 36, 3843 (1971) a Phosphorus, Sulfur and Silicon 42. 73 (1989).
V evropské patentové přihlášce č. 356 866 jsou popsány estery a amidestery methylenbisfosfonových kyselin popřípadě substituované atomem halogenu, které mají aktivitu spočívající v inhibici biosyntézy cholesterolu.
Podle tohoto vynálezu bylo objeveno, že nové částečné amidy a částečné esteramidy methylenbisfosfonových kyselin a jejich solí v mnoha případech vykazují příznivější vlastnosti než odpovídající bisfosfonové kyseliny a soli díky jejich lepší kinetice a dostupnosti, jejich schopnosti účastnit se při vzniku komplexů regulace metabolismu organismu, který má být uchován.
Jsou velmi vhodné pro léčení poruch, které souvisejí s metabolismem vápníku a dalších, zvláště dvojmocných kovů. Mohou být používány jak pro léčení poruch skeletálního systému, zvláště tvorby kostí a poruch resorpce (vstřebávání), jako je například osteoporosa a Pagetova choroba, tak pro léčení chorob v měkkých tkáních, jako jsou například stavy ukládání a mineralizace a poruchy tvorby kostí.
Na druhé straně, jako difosforečnanová analoga, nové substituované deriváty methylenbisfosfonových kyselin jsou vhodné také pro léčení poruch difosforečnanových funkcí v organismu, včetně takových, při nichž aktivní, ale k poruchám náchylná nebo špatně fungující organická část je kondenzována s difosforečnanem nebo působí jako koplex kovu nebo se jedná o kombinaci obou posledních.
Nové bisfosfonáty regulují bud přímo nebo prostřednictvím nepřímého mechanismu kvalitu a hladinu kationtů a/nebo bifosforečnanových sloučenin, které jsou volně přítomny v tělesných kapalinách, a také jejich navázání, a to jako aktivní na tkáně nebo uvolňování z tkání. Jsou tedy schopny regulovat buněčný metabolismus, růst a destrukci. Následně jsou tedy užitečné pro léčení, např. rakoviny kostí a jejich metastází, ektopických kalcifikací, močových kamenů (urolitiáz), reumatické artritidy (zánětu kloubů), infekcí kostí a degradací kostí.
Typické pro nové substituované methylenbisfosfonáty je selektivní žádoucí a kontrolované působení, které vede k lepšímu terapeutickému indexu.
Podstata vvnálezu
Tento vynález se týká nových derivátů methylenbisfosfonových kyselin obecného vzorce I w* z
P w?
(I), v němž w\ W2, W2 a znamenají nezávisle na sobě skupinu OR^ nebo skupinu obecného vzorce NR2R2, v nichž R^·, R2 a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou, popřípadě nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou, popřípadě nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralakylovou skupinu nebo silylovou skupinu obecného vzorce S1R3, nebo skupiny R2 a R2 společně s přilehlým atomem dusíku tvoří tří až deseti-členný nasycený, částečně nasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, v němž vedle atomu dusíku mohou být přítomny jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny atomů dusíku, kyslíku a síry s tím, že v obecném vzorci I alespoň jedna ze skupin W^, W2, W2 a znamená hydroxylovou skupinu a alespoň jedna ze skupin w\ W2, W2 a znamená aminovou skupinu obecného vzorce NR2R2, q! a Q2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, včetně stereoisomerů, jako jsou například geometrické isomery a opticky aktivní isomery těchto sloučenin a rovněž i farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
Alkylová skupina, alkenylová skupina a alkinylová skupina jako skupina R^, R2 a R^ znamenají nezávisle na sobě skupinu s 1 až 22, respektive 2 až 22 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 7, respektive 2 až 7, výhodněji 1 až 4, respektive 2 až 4 atomy uhlíku.
Cykloalkylové skupina nebo cykloalkenylová skupina jako skupina R2, R2 a R2 znamená skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, může znamenat nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu, například nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu nebo odpovídající cykloalkenylovou skupinu.
Arylová nebo aralkylová skupina jako skupina R2, R2 a R2 znamenají monocyklickou arylovou nebo aralkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jako je například fenylová a benzylová skupina, s výhodou však nesubstituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu. Atom halogenu znamená s výhodou atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu.
V silylové skupině S1R3 skupina R znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, specielně pak methylovou, ethylovou, isopropylovou, butylovou nebo terč.butylovou skupinu nebo znamená fenylovou skupinu nebo R-substituovanou fenylovou skupinu, při čemž jsou možné také různé kombinace nižších alkylových skupin a fenylových skupin, jako je například dimethyl-terc.butylová, methyldiisopropylová, dimethylfenylová, diethy lfenylová, methylterc.butylfenylová a diisopropyl-(2,6-dimethyl)-fenylová skupina.
Jestliže substituenty R2 a R2 společně a atomem dusíku tvoří heterocyklickou skupinu, buď nasycený kruh, to je typické pro příklad morfolinylové, thiomorfolinylové, piperidinylové, piperazinylové, azetidinylové, aziridinylové nebo pyrrolidinylové skupiny, nebo částečně hydrogenovaný aromatický kruh, pak příkladem je pyrrolylová, imidazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, thiazolylová, pýridylová, pyrimidylová, pyrazinylová, pyridazinylová nebo azepinylová skupina. Tato skupina může být substituována jak shora uvedeno pro cykloalky5 lovou skupinu, s výhodu je však nesubstituována, jako je to například u pyrrolidinylové, morfolinylové nebop piperazinylové skupiny.
q! a Q2 znamenají s výhodou atom chloru.
Soli sloučenin obecného vzorce I znamenají zvláště jejich soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, jako jsou například soli kovu, například soli alkalického kovu, zvláště soli lithia, sodíku a draslíku, soli kovů alkalických zemin, jako jsou například soli vápníku nebo hořčíku, soli mědi, hliníku nebo zinku a také amoniové soli s amoniakem nebo s primárními, sekundárními a terciárními, jak alifatickými a alicyklickými tak aromatickými aminy, a kvarterní amoniové soli, jako jsou například soli halogenidů, síranů a hydroxidů, soli s aminoalkoholy, jako jsou například ethanol-, diethanol- a triethanolaminy, tris(hydroxymethyl)aminomethan, 1- a 2-methyl- a 1,1-, 1,2- a 2,2-dimethylaminoethanoly, N-mono- a Ν,Ν-dialkylaminoethanoly, N-(hydroxymethyl- a ethyl)-Ν,Ν-ethandiaminy, a také aminocrownethery a kryptáty a heterocyklické amoniové soli, jako jsou například azetidiniové, pyrrolidiniové, piperidiniové, piperaziniové, morfoliniové, pyrroliové, imidazoliové, pyridiniové, pyrimidiniové, chinoliniové atd. soli.
Příklady výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu jsou: Ρ,Ρ,Ρ'-tris (diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny,
P-monoisopropylester-P-mono (diethylamid) (dichlormethylen) bisfosfonové kyseliny,
P,P-bis(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny, mono(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny, mono(fenyl-N-methylamid) (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny, mono(benzylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny a P,P'-bis(diethylamid) (dichlormethylén)bisfosfonové kyseliny.
Tento vynález se týká také postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I, podle kterého se
a) ve sloučenině obecného vzorce 1'
Q*
Q2,wJ w‘ v němž
9
Q a <Z znamenají jak shora uvedeno a
W3, W2, W3 a W4 znamenají jak shora uvedeno až na hydroxylovou skupinu, alespoň jedna esterová skupina OR3 a/nebo aminová skupina NR2R3 zhydrolyzuje na volnou hydroxylovou skupinu, aby se připravil částečný amidový nebo částečný esteramidový derivát obecného vzorce I, nebo
b) v tetrakyselině methylenbisfosfonové kyseliny nebo v jejím částečném esteru obecného vzorce I' '
který je popřípadě ve formě chloridu kyseliny, a v němž Q1 a Q2 znamenají jak shora uvedeno a W1, W2, W3 a W4 znamenají skupinu OŘ3, kde alespoň jedna ze skupin R^· znamená atom vodíku, a zbývající skupiny R·'· znamenají jak shora uvedeno, jestliže ve sloučenině obecného vzorce I'' existuje jedna hydroxylová skupina, alespoň jedna esterová skupina OR^ se převede na amidovou skupinu a jestliže ve sloučenině obecného vzorce I’· e7 xistuje více než jedna hydroxylová skupina, volná hydroxylová skupina se amidu je vhodným aminem obecného vzorce NHR2R3 a/nebo se esterová skupina převede na amidovou skupinu, aby se tak připravil částečný amid nebo částečný esteramid obecného vzorce I, který má alespoň jednu hydroxylovou skupinu a alespoň jednu aminovou skupinu, nebo
c) fosfonát obecného vzorce IX
II wl
Y-CQ1Q2-P< (IX) w2 se nechá zreagovat s aktivovaným fosfátem nebo hydrogenfosfonátem obecného vzorce X v němž Y znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu nebo jinou odcházející skupinu, Z znamená atom vodíku, atom halogenu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, alkoxyskupinu nebo ary loxy skupinu a W^· až W4 a Q1 a Q2 znamenají jak shora uvedeno, nebo se nechá zreagovat s fosfitem obecného vzorce X nebo
d) bisfosfonitová sloučenina obecného vzorce
W1 w3 >P-CQ1Q2-P<
W2 W4 , v němž W^· až W4 a Q1 a Q2 znamenají jak shora uvedeno, nebo odpovídající hydrogenfosfonátová sloučenina se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo, jestliže je to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I,' v němž q! a/nebo Q2 znamenají atom vodíku, se převede na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Q1 a/nebo Q2 znamenají atom halogenu, a/nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Q1 a/nebo q2 znamenají atom halogenu, se mono- nebo di-dehalogenuje na sloučeninu obecného vzorce I, v němž a/nebo znamenají atom vodíku, a/nebo, jestliže je to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I esterifikací, transesterifikací, amidací nebo transamidací a/nebo, jestliže je to žádoucí, získaný částečný amid nebo částečný esteramid se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou kyselinu.
Podle jednoho postupu se tedy sloučeniny připraví selektivní hydrolýzou esterových nebo amidových skupin tetra(amidester) sloučenin obecného vzorce I. Jako výchozí materiál se tedy používá sloučenina obecného vzorce I, v němž Q^· a znamenají jak shora uvedeno a skupiny až znamenají jako v obecném vzorci I s výjimkou hydroxylové skupiny a alespoň jedna ze skupin až znamená aminovou skupinu NR^R^ t a alespoň jedna esterová nebo amidová skupina obsažená ve sloučenině se zhydrolyzuje na volnou hydroxylovou skupinu nebo několik, takže zůstává alespoň jedna amidová skupina.
Postup hydrolýzy lze sledovat například chromatografický nebo pomocí ^^P-NMR spektroskopie. Reakce se může přerušit, jestliže koncentrace žádoucího částečného (ester)amidu je nejvyšší. Produkt se může z reakčni směsi isolovat buď jako volná kyselina nebo jako sůl vysráženim, extrakcí nebo chromatograficky. Sloučenina ve formě soli se může převést na volnou kyselinu nebo volná kyselina se může převést na svoji sůl.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat také selektivní esterifikací a amidací bisfosfonovových kyselin. Jako výchozí materiál se může použít tetrakyselina (W-L až znamená hydroxylovou skupinu), kterou může být volná kyselina nebo sůl, jako je například sůl alkalického kovu nebo amonná sůl, nebo odpovídající tetrachlorid bisfošfonové kyseliny a vhodný amin NHR^rF podobně se může používat vhodný částečný ester kyseliny, částečný esteramid kyseliny nebo jejich sůl nebo od9 povídající chlorid kyseliny. Esterovou skupinu lze vyměnit za aminovou skupinu přes halogenid kyseliny nebo přímo známými způsoby.
Částečné amidy a esteramidy podle tohoto vynálezu se mohou připravovat také zkonstruováním fragmentu P-C-P z jeho částí
91° o 0
I || W1 W3 || báze
Y-C-P< + >P-Z ------------>
| w2 w4 ,
Q2 kde Y ve vzorci znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu nebo jinou odcházející skupinu, Z znamená atom halogenu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu a až W4 a q! a Q2 znamenají jak shora uvedeno. Jako baze se používá například hydrid sodný, butyllithium nebo lithiumdiisopropylamid. Ve výchozím materiálu popřípadě volný kyselinový a/nebo aminový vodík (jedna ze skupin R3 až R3 znamená atom vodíku) musí být před kondenzační reakcí zneutralizován použitím dostatečného množství báze.
Je možné použít také Michaelis-Arbuzovovu reakci, při které je druhou reakční sloučeninou fosfit, nebo Michaelis-Beckerovu reakci, při které Z znamená atom vodíku.
Amidy a esteramidy podle tohoto vynálezu se mohou připravovat také z P-C-P struktur s nižší oxidační úrovní oxidací >P-CQ1Q2-P<
WJ
W2 !>P-CQ1Q2-P< (XI)
W'
WJ w2 (XII w(i)
X , w1 w2 !>P-CQ1Q2-P<
(xiii) wvr v nichž až W4 a q! a Q2 znamenají jak shora uvedeno, při čemž fosfonitová sktruktura může existovat v rovnováze s hydrogenfosfonátovou strukturou. Lze používat všechna konvenční oxidační činidla nebo jejich roztoky, jako je například peroxid vodíku, halogenisté sloučeniny, perkyseliny, manganistan atd.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat také halogenací odpovídajících sloučenin, v nichž jedna nebo obě ze skupin q! a Q2 znamenají atom vodíku, výměnou atomu halogenu (atomů halogenů) za jiný nebo odstraněním jednoho nebo obou atomů halogenu:
0
II II 4
Wi-P-CH2-P-W4 --->
w2 w3 o o 1 I 2 I 4
W1-P-CHQZ-P-W4
Wi-P-CQ1Q2-P-W4 (XIV)
W“
W* w2 w(I; Q1=H) (I)
W3· až W4 a q! a Q2 ve vzorcích znamenají jak shora uvedeno. K halogenací dochází jak bude popsáno později.
Částečné amidy a esteramidy bisfosfonových kyselin podle tohoto vynálezu se mohou připravovat- také z jiných částečných amidů a esteramidů intra- nebo intermolekulární výměnnou reakcí .
Tetra(ester)amidy a odpovídající tetrakyseliny používané jako výchozí materiály ve shora uvedených reakcích se mohou připravovat způsoby známými z literatury zkonstruováním P-C-P fragmentu z jeho části, například shora uvedenou Michaelis-Beckerovou, Michaelis-Arbuzovovou nebo karbaniontovou reakcí.
Připravené sloučeniny mohou být, jestliže je to nutné, převedeny na jiné vhodné sloučeniny výměnnými reakcemi, při čemž se bere v úvahu příprava žádaného částečného (ester)amidu. Amidové skupiny a esterové skupiny až se mohou tak převádět přímo nebo přes odpovídající fosfonochlorid nebo využitím jiných známých způsobů.
Atom halogenu (atomy halogenů) se může (mohou) zavádět na místo atomů vodíku na atom uhlíku mezi atomy fosforu bisfosfonátů také ve formě tetra (ester) amidů, při čemž reakce s výhodou probíhá působením halogenanů. Lze používat také konvenční halogenační reakce, jako je například reakce bisfosfoniových karbaniontů připravených působením silné báze s elementárními halogeny nebo halogenacemi N-halogenaminy a dalšími aktivními halogenidy nebo polyhalogenovanými sloučeninami.
Halogenové substituenty atomy uhlíku se mohou zavádět také do bisfosfonátové struktury jako halogenované monofosfáty obecného vzorce IX, v němž q! a/nebo znamenají atomy halogenu. Atom halogenu na atomu uhlíku fragmentu může být vyměněn za atom vodíku, často nukleofilní dehalogenací, nebo za jiný atom halogenu známými reakcemi. Směsné halogenované sloučeniny se mohou vyrábět také tak, že se postupně použije shora uvedená halogenace a výměnná reakce (viz Phosphorus and Sulfur 37, 1 ( 1988) . ) .
Opticky aktivní částečné amidy a částečné esteramidy se mohou nejlépe připravovat s použitím známých opticky aktivních sloučenin, jako jsou například opticky aktivní alkoholy, během přípravy shora uvedených výchozích materiálů, meziproduktů a konečných produktů, nebo substitučními reakcemi.
Vlastnosti sloučenin podle vynálezu byly testovány na následujícím testovacím systému.
Byla stanovována aktivita sloučenin spočívající v inhibici resopce kostí stimulované hormonem příštitných tělísek in vitro v myších calvaria (Reynolds a Dingle: Calc. Tiss. Res. 4, 339 ( 1970. ) . ) .
Tabulka 2
Antiresorpční aktivita (inhibice v %)
| 100 μΜ | |
| clodronate | 43 |
| mono (diethylamid) (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny | 43 |
| Ρ, P’-bis(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny | 38 |
| tris(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny | 44 |
| P-monoisopropylester-P-mono(diethylamid) (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny | 44 |
Z tabulky je zřejmá lepší relativní in vitro aktivita sloučenin podle vynálezu, jestliže se bere v úvahu, že se vážou v omezeném rozsahu na hydroxyapatit a částečně inhibují růst krystalu. Poskytují lepší terapeutický index a vykazují menší vedlejší účinky.
Částečné amidy a částečné esteramidy substituovaných bisfosfonových kyselin obecného vzorce I se mohou používat jako farmaceutická činidla jako taková nebo jako jejich farmakologicky vhodné soli, jako soli alkalických kovů nebo amonné soli. Takové soli se mohou připravovat reakcí (ester)amidových kyselin s odpovídajícími anorganickými nebo organickými bázemi. Podle reakčních podmínek se soli amidů nebo esteramidů mohou tvo13 řit také přímo ve shora uvedených reakcích.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se mohou podávat enterálně nebo parenterálně. Je možné používat všechny konvenční formy podávání, jako jsou například tablety, tobolky, granule, sirupy, roztoky, implantáty a suspenze. Při výrobě, rozpouštění a podávání prostředků se mohou používat také další pomocná činidla, jako jsou stabilizační činidla, činidla, která regulují viskozitu, dispergační činidla a pufry.
Mezi taková pomocná činidla patří vínanové a citranové pufry, alkoholy, EDTA a další netoxická komplexační činidla, pevné a kapalné polymery a další sterilní substráty, škrob, laktosa, manit, methylcelulosa, talek, kyseliny křemičité, mastné kyseliny, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky a, jestliže je to žádoucí, barvící a sladící činidla.
Dávkování závisí na několika faktorech. Například na způsobu podávání, na druhu, věku a individuálním stavu. Denní dávka je asi 1 až 1000 mg, obvykle 10 až 200 mg na osobu. Tato dávka může být podávána jako jediná dávka nebo může být rozdělena na několik dávek.
V následujících příkladech je uvedena typická tobolka a typická tableta:
Tobolka (mg/tobolku) aktivní složka škrob stearát hořečnatý
100,0 mg 20,0 mg 1,0 mg
Tableta
| aktivní složka | 400,0 mg |
| mikrokrystalická celulosa | 20,0 mg |
| laktosa | 67,0 mg |
| škrob | 10,0 mg |
| talek | 4,0 mg |
| stearát hořečnatý | 1,0 mg |
Pro medicinální použití se mohou vyrábět také prostředky, které se podávají intramuskulárně nebo parenterálně, například jako infusní koncentrát, v němž se jako pomocná činidla mohou používat např. sterilní voda, fosforečnanový pufr, chlorid sodný, hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková nebo jiná známá farmaceutická pomocná činidla, která jsou vhodná pro tento řičel .
Sloučeniny ve formě amidu a esteramidu kyseliny podle vynálezu jsou kapalné nebvo voskové látky, obvykle rozpustné v organických rozpouštědlech a v některých případech ve vodě. Jejich soli jsou pevné, krystalické nebo typicky práškované látky, které se obvykle dobře rozpouštějí ve vodě, v některých případech v organických rozpouštědlech, ale pouze některé typy struktury jsou málo rozpustné ve všech rozpouštědlech. Tyto sloučeniny jsou velmi stabilní, také ve svých neutrálních roztocích za teploty místnosti.
Struktura těchto sloučenin se snadno ověřuje ^Η-, a 31p-NMR spektroskopií a FAB-hmotovou spektrometrií. Nebo v tom případě, že jsou silylovány, se používá EI-hmotová spektrometrie. 31p_NMR spektroskopie je velmi vhodným způsobem pro stanovování koncentrace a nečistot. Pro polární sloučeniny se mohou používat také chromatografie na iontoměniči nebo HPLC. Pro tetra (ester ) amidy a odpovídající silylóvané deriváty lze použít GLC nebo GC/MS. U sloučenin byl stanovován také obsah dusíku, sodíku a dalších kovů a také obsah možné krystalové vody.
Následující příklady ilustrují tento vynález, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ρ ' , P '-bis(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny a jeho dvojsodná sůl
3,83 g (0,01 molu) P,P-dimethylester-P’,P'-bis(diethylamid )u (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny se rozpustí ve 20 ml bezvodého methylenchloridu. Za míchání se přidá 3,06 g (0,02 molu) bromtrimethylsilanu a 3,00 g (0,02 molu) jodidu sodného. Směs se míchá 6 h za teploty místnosti. Postup reakce se sleduje NMR spektroskopií. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se rozpustí v bezvodém etheru. Směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří do konstantní hmotnosti ve vakuu. Získá se tak v kvantitativním výtěžku P' ,P'-bis(trimethylsilylester)-P' , P ' -bis (diethylamid) (dichlormethylen)bisf osf onové kyseliny jako hnědý olej. Odpařený zbytek se rozpustí ve 30 ml methanolu. Tento roztok se míchá 5 minut za teploty místnosti. Potom se odpaří ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se tak P', P'-bis(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny jako hnědý, hustý, tekoucí olej. Tento olej se rozpustí ve 35 ml směsi methanolu s acetonem (1:1). K roztoku se přidají za chlazení a míchání 3 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok se odpaří ve vakuu. K odparku se přidá aceton. Směs se míchá. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší na vzduchu. Výtěžek je přibližně 2,8 g (70 % teorie) bezbarvé, krystalické dvojsodné soli P’,P'-bis(diethylamid)u (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny (^^-P-NMR (D2O): <5 8,60 ppm (P), 32,16 ppm (P'), 2Jpp =15,6 Hz, 2Jpp = 9,2 Hz). Její koncentrace byla větší než 90 %.
Analogickým způsobem se mohou připravit následující amidy a esteramidy bisfosfonových kyselin a jejich sodné soli:
Z P'-ethyl-P-methyl-P,P'-bis(diethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu přes P,P’-bis(trimethylsilyl)-P,P'-bis(diethy lamido )(dichlormethylen)bisfosfonát: P,P’-bis(diethylamido) (dichlormethylen) bisf osf onát (viz příklad 6 ), (3 lp-NMR spektrum (CDClg): d 15,66 ppm), který se může shora uvedeným postupem převést na dvojsodnou sůl, (3^P-NMR (D2O): <5 13,94 ppm).
Z P'-ethyl-P,P-dimethyl-P'-morfolino(dichlormethylen)bisfosfonátů (viz příklad 4) přes P,P,P'-tris(trimethylsilyl)-P'-morfolino(dichlormethylen)bisfofonát:P'-morfolino(dichlormethylen) bisf osf onát (viz příklad 6), (31p-NMR spektrum (D2O): <5 6,02 (P), 18,06 (P* ), 2Jpp 17,6 Hz), a trojsodná sůl, (31P-NMR (D2O): <5 9,44 ppm (P), 10,75 ppm (P'), 2Jpp = 18,1 Hz) .
Z P, P,P ’ -trimethyl-P * -dibutylamido(dichlormethylen) bisfosfonátů (viz příklad 4) přes Ρ,Ρ,Ρ'-tris (trimethylsilyl)-P'-(dibutylamido) (dichlormethylen)bisfosfonát:P*-(dibutylamido)(dichlormethylen) bisf osf onát, jako trojsodná sůl: 3^P-NMR spektrum (D2O): <5 9,58 (P), 12,58 (P'), 2Jpp 15,2 Hz.
Z P-methyl-P'-butylamido(dichlormethylen)bisfosfonátů (viz příklad 6 ) (nebo Ρ,Ρ,Ρ' -trimethyl-P' - (butylamido) (dichlormethylen )bisfosfonátů) přes Ρ,Ρ,Ρ'-tris(trimethylsilyl)-P'-(butylamido )(dichlormethylen)bisfosfonát: P'-(butylamido)(dichlormethylen) bisf osf onát (3^P-NMR spektrum (D2O): 6 7,11 (P), 9,49 (P'), 2Jpp 21,0 Hz).
Z P-ethyl-P,P'-dimethyl-P'-(dioktylamido)(dichlormethylen ) bisf osf onátů (viz příklad 4) přes Ρ,Ρ,Ρ'-tris(methylsilyl)-P '-(dioktylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát (3^P-NMR spektrum (CDCI3): <5 -7,16 (P), 6,28 (P’), 2Jpp 27,2 Hz): P’-(dioktylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát, 3^P-NMR spektrum (CDCI3): <5 9,78 (P), 15,41 (P* ) , 2Jpp 23,2 Hz, a trojsodná sůl, 31p-NMR spektrum (D2O): <5 12,23 (P) ,18,01 (P'), 2Jpp 22,0 Hz.
Z P'-ethyl-P,P-dimethyl-P'-(benzylmethylamido)(dichlorme17 thylen)bisfosfonátu (viz příklad 4) přes Ρ,Ρ,Ρ’-tris(trimethylsilyl)—P—(benzylmethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát: P'-(benzy Imethy lamido) (dichlormethylen) bisf osf onát, 33P-NMR spektrum (D20): <5 10,32 (P), 15,60 (P* ) , 2Jpp = 14,9 Hz.
Z P' -ethyl-P, P-dimethyl-P' - (benzylmethylamido) (chlormethylen) bisf osf onátu (viz příklad 10) přes Ρ,Ρ,Ρ'-tris(trimethylsilyl) —P— (benzylmethylamido) (chlormethylen) bisf osf onát: P ' - (benzylmethylamido )(chlormethylen)bisfosfonát.
Z P,P,P'-trimethyl-P'-(diethylamido)(chlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad 10) přes Ρ,Ρ,Ρ*-tris(trimethylsilyl)-P'-(diethylamido)(chlormethylen)bisfosfonát: P’-(diethylamido)(chlormethylen)bisfosfonát, 3^P-NMR spektrum (D2O): δ 9,61 (P), 17,84 (P*), 2Jpp = 2,9 Hz.
Z Ρ,P-dimethyl-P',P’-bis(diethylamido)(chlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad 10) přes P,P,-bis(trimethylsilyl)-P*,P'-bis(diethylamido)(chlormethylen)bisfosfonát: Ρ',P'-bis(diethylamido) (chlormethylen) bisf osf onát, dvojsodná sůl: 3^P-NMR spektrum (D20): <5 7,94 (P), 34,17 (P* ) , 2Jpp = 3,1 Hz, 2JpH =
16,7 Hz.
Ρ, P-dimethyl-P', P ’ -bis (diethylamido) (dichlormethylen)bisfosfonát, který byl shora použit jako výchozí materiál, se může připravovat následujícím způsobem:
Stupeň 1
Do roztoku LDA (lithiumdiisopropylamidu) v tetrahydrofuranu s hexanem, který obsahuje 0,10 molu LDA, se za míchání v atmosféře dusíku při teplotě -75 až -78 °C přidá 10,31 g (0,05 molu) bis (diethylamidu) methylf osf onové kyseliny (3^P-NMR spektrum (CDCI3): δ 34,63 ppm) (připravený z dichloridu methanfosfonové kyseliny a diethylaminu) ve 20· ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po přidání se směs míchá 15 minut. Potom se přidá 7,22 g (0,05 molů) dimethylesteru chlorfosfonové kyseliny v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a v míchání reakční směsi se pokračuje dalších 15 minut při teplotě -75 až -78 °C. Teplota reakční směsi se zvýší na asi 50 °C a pH se upraví na asi 5 až 6 5N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a rozpouštdlo se ve vakuu oddestiluje. Odparek se extrahuje třikrát 70 ml chloroformu. Spojené extrakty se promyjí 10% roztokem hydrogeunuhličitanu sodného, vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a odfiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se přibližně 15,7 g (100 % teorie) P,P-dimethyl-P',Ρ'-bis(diethylamido)methylenbisfosfonátu jako světlý žlutý olej, 31p-NMR spektrum (CDCI3): <5 25,43 ppm (P), 25,51 ppm (P'), 2Jpp = 4,5 Hz, jeho koncentrace byla 98 %.
Analogickým způsobem se mohou připravit následující symetrické a nesymetrické esteramidy methylenbisf osf onové kyseliny:
Z methyl (diethylamido) methy lf osf onátu (^Ip-NMR (CDCI3): <5 34,56 ppm) a dimethylchlorfosfonátu se připraví Ρ,Ρ,Ρ'-trimethyl-P ' - (dimethylamido) methylenbisf osf onát ( 2 3P-NMR (CDCI3 ) : Ó 23,89 ppm (P), 25,11 ppm (P'), 2Jpp = 5,4 Hz).
Z methyl (diethylamido Jmethylf osf onátu a ethyl (diethylamido )chlorf osf onátu (^Ip-NMR (CDCI3): <5 16,51 ppm) se připraví P'-ethyl-P-methyl-P,P'-bis(diethylamido)methylenbisfosfonát (31P-NMR (CDCI3): δ 26,69/26,66 ppm (P’), 24,78/24,91 ppm (P), 2JPP = 7,7/1,9 Hz).
Z isopropyl(diethylamido)methylfosfonátu (33P-NMR (CDCI3): <5 27,67 ppm) a dimethylchlorfosfonátu se připraví Ρ, P-dimethyl-P' -isopropyl-P' - (diethylamido )methylenbisf osf onát (31P-NMR (CDCI3): <5 22,10 ppm (P), 24,38 ppm (P’), 2Jpp = 5,8 Hz) .
Z dimethylmethylfosfonátu a ethylmorfolinochlorfosfonátu (31p_NMR (CDCI3): <5 14,16 ppm) se připraví P'-ethyl-P,P-dimethyl-P ' -morf olinomethylenbisf osf onát (3^P-NMR (CDCI3): <5 21,43 ppm (P), 23,39 ppm (P'), 2Jpp = 3,4 Hz).
Z methyl(dibutylamido)methylfosfonátů (31p_jjMR (CDCI3): δ 35,94 ppm) a dimethylchlorfosfonátu se připraví Ρ,Ρ,Ρ'-trimethyl-P’-(dibutylamidoJmethylenbisfosfonát (33P-NMR (CDCI3): δ 24,11 ppm (P), 25,30 ppm (P'), 2Jpp = 6,1 Hz).
Z dimethylmethylfosfonátu a ethyl(dioktylamido)chlorfosfonátu (31p-NMR (CDCI3): δ 17,23 ppm) se připraví P'-ethyl-P,P-dimethyl-P'-(dioktylamido)methylenbisfosfonát (3 3P-NMR (CDCI3): δ 23,70 ppm (P), 24,39 ppm (P*), 2Jpp = 6,4 Hz).
Z bis(diethylamido)methylfosfonátu (33P-NMR (CDCI3): δ 34,63 ppm) a ethyl(diethylamido)chlorfosfonátů (33P-NMR (CDCI3): δ 16,51 ppm) se připraví P-ethyl-P,P',P'-tris(diethylamidoJmethylenbisfosfonát (33P-NMR (CDCI3): δ 27,13 ppm (P), 27,35 ppm (P*), 2Jpp = 3,9 Hz).
Z dimethylmethylf osf onátu a ethyl (benzylmethylamido) chlorfosfonátu (33P-NMR (CDCI3): δ 17,69 ppm) se připraví Ρ'-ethyl-P,P-dimethyl-P’-(benzylmethylamidoJmethylenbisfosfonát (31p-NMR (CDCI3): δ 24,19 ppm (P), 24,29 ppm (P'), 2Jpp = 3,0 Hz).
Z diethylmethylfosfonátu a ethylpiperidinochlorfosfonátu se připraví Ρ,Ρ,Ρ'-triethyl-P'-piperidinomethylenbisfosfonát.
Z dimethylmethylfosfonátu a methyl(diallylamido)chlorfosfonátu (^Ιρ-NMR (CDCI3): δ 16,18 ppm) se připraví Ρ,Ρ,Ρ’-trimethyl-P'-(diallylamido)methylenbisfosfonát.
Z dimethylmethylfosfonátu a ethyl(N-methylpiperazino)chlorfosfonátu (3^P-NMR (CDCI3): δ 14,84 ppm) se připraví P'-ethyl-P, P-dimethyl-P ' - (N-methylpiperazino Jmethylenbisf osf onát (31P-NMR (CDCI3): δ 21,72 ppm (P), 23,92 ppm (P’), 2Jpp = 3,4 Hz) .
Stupeň 2
15,7 g (0,05 molu) odpařeného zbytku P,P-dimethylester20
-Ρ',Ρ'-bis(diethylamidu) methylenbisfosfonové kyseliny, který se získá podle stupně 1, se rozpustí ve 200 ml tetrachlormethanu. Přidá se 10 g benzyltriethylamoniumchloridu a 200 ml 10% vodného roztoku chlornanu sodného. Tato směs se míchá 45 minut za teploty místnosti. Postup reakce se sleduje NMR spektroskopií. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší nad síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se přibližně 15,3 g (80 % teorie) P,P-dimethylester-P',P'-bis(diethylamidu) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny jako světlý žlutý olej (33P-NMR (CDCI3): <5 12,91 ppm (P), 25,31 ppm (P'), 2Jpp = 22,7 Hz), jehož koncentrace byla 97 %.
Analogickým způsobem se mohou připravovat následující symetrické a nesymetrické esteramidy (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny:
Z P-ethyl-P'-methyl-Ρ,Ρ'-bis(diethylamidoJmethylenbisfosfonátu se připraví P-ethyl-P'-methyl-Ρ,Ρ'-bis(diethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát (33P-NMR (CDCI3): Ó 16,39/16,48 ppm (P), 18,60/18,36 ppm (P'), 2Jpp = 20,5/17,9 Hz).
Z P-ethyl-P,P',P'-tris(diethylamido)methylenbisfosfonátu se připraví: P-ethyl-P,Ρ',P'-tris(diethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát (33P-NMR (CDCI3): <5 17,66 ppm (P), 26,54 ppm (P'), 2Jpp = 20,7 Hz) .
Příklad 2
Tris (diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny a jeho piperidiniová sůl
4,4 g (0,01 molu) P-ethylester-P,P',P'-tris(diethylamid)u (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (viz příklad 1) se míchá ve 22 ml piperidinu 1 hodinu při přibližně 100 ’C. Nadbytek piperidinu se odpaří ve vakuu. Zbytek· se míchá za chlazení v 15 ml bezvodého etheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Výtěžek je přibližně 4,2 g (85 % teorie) bezbarvé, kry21 stalické tris (diethylamid)piperidiniové soli (dichlormethylen) bisfosfonové kyseliny (31p-NMR (CDCI3): δ 12,26 ppm (P), 30,19 ppm (P*), 2Jpp = 16,5 Hz), jejíž koncentrace je 99 % a z níž lze uvolnit odpovídající kyselinu reakcí s kyselinou.
Podobným způsobem se připraví reakcí s pyridinem tris(diethylamid) - (N-ethylpyridiniová sůl) (dichlormethylen) bisfosf onové kyseliny (33P-NMR (CDCI3): δ 10,23 ppm (P), 29,51 ppm (P'), 2Jpp = 17,7 Hz).
Příklad 3
P'-ethylester P'-morfolino(dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny
1,85 g (0,005 molu) P’-ethyl-P,P-dimethylesteru P'-morfolino(dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (viz příklad 4) a 1,84 g (0,012 molu) trimethylsilylbromidu ve 30 ml bezvodého dichlormethanu se míchá 30 minut pod zpětným chladičem za teploty varu reakční směsi směsi. Potom se reakční směs odpaří dosucha ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 30 ml bezvodého methanolu, roztok se míchá 15 minut za teploty místnosti a odpaří se dosucha ve vakuu. Získá se tak přibližně 1,7 g (80 % teorie) P'-ethylesteru P'-morfolino(dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (31P-NMR (CDCI3): δ 8,29 ppm (P), 13,39 ppm (P'), 2Jpp =22,6 Hz) jako žlutý olej o koncentraci větší než 85 %.
Příklad 4
Mono(diethylamid) (dichlormethylen) bisfosf onové kyseliny a její trojsodná sůl
5,5 g (0,02 molu) Ρ,Ρ,Ρ’-trimethylester-P'-diethylamidu methylenbisfosfonové kyseliny (viz příklad 1) se při 0 °C za míchání přidá ke směsi, která obsahuje 26 g hydrogenuhličitanu sodného, 68 ml 10% roztoku chlornanu sodného a 30 g ledu. Potom se směs míchá 1,5 hodiny při 0 ’C a 2,5 hodiny za teploty míst22 nosti. Postup reakce se sleduje NMR spektroskopií. Tato směs se zfiltruje a filtrát se extrahuje toluenem. Spojené toluenové extrakty se promyjí 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zfiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak přibližně 5,8 g (85 % teorie) P,P,P'-trimethylester-P'-diethylamidu (dichlormethylen)bisf osf onové kyseliny (31p_NMR (CDC13): ó 12,02 ppm (P), 17,09 ppm (P'), 2JpP =
21,4 Hz) jako bezbarvý olej o koncentraci větší než 97 %.
Odpařený zbytek se hydrolyzuje na mono(diethylamid) (dichlormethylen)bisf osf onové kyseliny (31p-NMR (CDCI3): <5 10,00 ppm (P), 13,90 ppm (P* ), 2Jpp = 18,5 Hz) přes Ρ,Ρ,Ρ'-trimethylsilylester-P' -diethylamid (dichlormethylen)bisf osf onové kyseliny (31p-NMR (CDClg): ó -9,10 ppm (P), 5,29 ppm (P' ), 2Jpp =
25,7 Hz) podle způsobu, který je popsán v příkladu 1, ve výtěžku přibližně 90 %.
Tento produkt se může převést na odpovídající trojsodnou sůl reakcí acetonového roztoku tohoto materiálu se třemi ekvivalenty 5N roztoku hydroxidu sodného. Koncentrace trojsodné soli krystalované ze směsi vody s methanolem (31p-NMR (D2O): Ó 10,23 ppm (P),15,72 ppm (P'), 2Jpp = 15,2 Hz) je vyšší než 95 %.
Podobným způsobem se mohou připravovat symetrické a nesymetrické esteramidy (dichlormethylen)bisfosfonových kyselin:
Z P, P-dimethyl-P' -isopropyl-P' - (diethylamido) methylenbisfosfonátu (viz příklad 1) se připraví P,P-dimethyl-P'-isopropyl-P '-( diethylamido ) (dichlormethylen)bisfosfonát (31p-NMR (CDCI3): (5 12,13 ppm (P), 13,50 ppm (P'), 2Jpp = 22,8 Hz).
Z P' -ethyl-P,P-dimethyl-P'-morfolinomethylenbisfosfonátu (viz příklad 1) se připraví P'-ethyl-P,P-dimethyl-P'-morfolino(dichlormethylen)bisf osf onát (31p-NMR (CDCI3): <5 11,68 ppm (P), 12,26 ppm (P’), 2Jpp = 22,4 Hz).
Z Ρ,Ρ,Ρ'-trimethyl-P'-(dibutylamido)methylenbisfosfonátu (viz příklad 1) se připraví P,P,P'-trimethyl-P'-(dibutylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát (33P-NMR (CDCI3): <5 11,88 ppm (P), 16,78 ppm (P'), 2Jpp = 21,3 Hz).
Z P' -ethyl-P, P-dimethyl-P' - (dioktylamido)methylenbisfosfonátu (viz příklad 1) se připraví P'-ethyl-P,P-dimethyl-P(dioktylamido) (dichlormethylen)bisf osf onát (31P-NMR (CDCI3): ó 11,93 ppm (P), 15,15 ppm (P'), 2Jpp = 22,1 Hz).
Z P ' -ethyl-P, P-dimethyl-P' - (benzylmethylamido) methylenbisf osf onátu (viz příklad 1) se připraví P'-ethyl-P,P-dimethyl-P'-(benzylmethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát (3 3P-NMR (CDC13): δ 11,70 ppm (P), 15,01 ppm (P*), 2JpP = 23,0 Hz).
Z P' -ethy 1-P, P-dimethyl-P' - (methylamido) methylenbisf osf onátu (viz přiklad 9) se připraví P'-ethyl-P,P-dimethyl-P(methylamido) (dichlormethylen) bisf osf onát (33P-NMR (CDCI3): (5 13,26 ppm (P), 10,75 ppm (P'), 2Jpp = 23,0 Hz).
Z Ρ,Ρ,Ρ'-trimethyl-P'-(butylamido)methylenbisfosfonátu se připraví Ρ,Ρ,Ρ’-trimethyl-P'-(butylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát.
Z Ρ,Ρ,Ρ'-trimethyl-P'-piperidinomethylenbisfosfonátu (viz přikladl) se připraví Ρ,Ρ,Ρ'-trimethyl-P'-piperidino(dichlormethylen )bisfosfonát.
Z Ρ,Ρ,Ρ'-triethyl-P'-(diallylamido)methylenbisfosfonátu (viz příklad 1) se připraví Ρ,Ρ,Ρ'-triethyl-P '-diallylamido(dichlormethylen )bisfosfonát.
Příklad 5
Tetrakis(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny
Do 10,0 g (0,04 mmolu) tetrachloridu methylenbisfosfonové kyseliny (připravené z tetraisopropylmethylenbisfosfonátu a chloridu fosforečného) v 60 ml bezvodého toluenu se přidá 23,4 g (0,32 molu) diethylaminu při teplotě nižší než 50 °C během přibližně 30 minut ve 40 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se pak míchá jednu hodinu při asi 50 °C. Směs se nechá ochladit, zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a získá se tak přibližně 12,6 g (80 % teorie) tetrakis(diethylamidu) methylenbisfosfonové kyseliny (33P-NMR (CDCI3): d 27,78 ppm) jako světle žlutý olej o koncentraci větší než 85 %.
Zbytek po odpaření (8,0 g, což je 0,02 molu) se chloruje jak je to shora popsáno v příkladu 1 (72 hodiny za míchání za teploty místnosti). Získá se tak přibližně 7,5 g (80 % teorie) tetrakis (diethylamidu) (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny (31p_jjMR (CDCI3): <5 26,29 ppm) jako světle žlutý olej o koncentraci větší než 90 %.
Analogickým způsobem se z tetrachloridu methylenbisfosfonové kyseliny mohou připravovat následující tetrakisamidy methylen a (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny:
Tetrakis(dioktylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát (31P-NMR (CDCI3): <5 2 6 , 5 0 ppm) přes tetrakis (dioktylamido) methylenbisf osf onát (3^P-NMR (CDCI3): <5 28,00 ppm).
Příklad 6
P-Methylester P'-morfolino(dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny a jeho dimorfoliniová sůl
18,5 g (0,05 molu) P'-ethyl-P,P-dimethylesteru P'-morfolino (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny (viz příklad 4) v 70 ml piperidinu se míchá 20 minut při přibližně 100 °C. Směs se pak odpaří ve vakuu. Odparek se míchá v bevodém etheru. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se do konstantní hmotnosti. Výtěžek je přibližně 20 g (80 % teorie) bezbarvé krystalické dipiperidiniové soli P-methylesteru P'-morfolino(dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny plp-NMR (D2O): ó 0,82 ppm (P), 9,70 ppm (P1), 2Jpp = 15,4 Hz) při koncentraci větší než 97 %. Kyselým zpracováním se může uvolnit volná bisfosfonová kyselina.
Analogickým způsobem se mohou připravovat následující symetrické esteramidy (dichlormethylen)bisfosfonových kyselin:
Z Ρ,Ρ,P'-trimethyl-P'-(diethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad 4) se připraví dimorfoliniová sůl P-methyl-P'-(diethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu (^Ip-NMR (D2O): ó 11,10 ppm (P), 12,76 ppm (P'), 2Jpp = 15,3 Hz).
Z Ρ, Ρ, P ’ - trimethyl-P ’ - (dibutylamido) (dichlormethylen) bisfosfonátu (viz příklad 4) se připraví dvojsodná sůl P-methyl-P'-(dibutylamido) (dichlormethylen )bisf osf onátu (31p-NMR (D2O) : <5 11,16 ppm (P), 12,88 ppm (P'), 2Jpp = 16,2 Hz).
Z Ρ, Ρ, P' -trimethyl-P' -piperidino (dichlormethylen) bisf osf onátu (viz příklad 4) se připraví dipiperidiniová sůl P-methyl-P '-piperidino (dichlormethylen) bisf osf onátu (^Ip-NMR (D2O) : <5 10,90 ppm (P), 10,41 ppm (P'), 2Jpp = 15,3 Hz).
Z Ρ,Ρ,P’-triethyl-P'-(diallylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad 4) se připraví dvojsodná sůl P-ethyl—P'- (diallyl) (dichlormethylen) bisf osf onátu plp-NMR (D2O): Ó 9,98 ppm (P), 12,48 ppm (P')z 2Jpp = 15,6 Hz).
Z Ρ,Ρ,P'-trimethyl-P'-(fenylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad ) se připraví dianiliniová sůl P-methyl-P ' -(fenylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu (lp-NMR (D2O): ó 10,25 ppm (P), 6,60 ppm (P*), 2Jpp = 17,3 Hz).
Z Ρ,Ρ,P'-trimethyl-P'-(fenylisopropylamido)(dichlormethylen) bisf osf onátu (viz příklad ) se připraví bis-N-isopropylaniliniová sůl P-methyl-P'-(fenylisopropylamido)(dichlormethy26 len)bisfosfonátu (31p_NMR (d20): <5 10,48 ppm (P), 6,74 ppm (P·), 2Jpp = 17,3 Hz).
Z P' -ethyl-P, P-dimethyl-P' - (benzylmethylamido) (dichlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad 4) se připraví dipiperidiniová sůl P-methyl-P'-(benzylmethylamido) (dichlormethylen)bisfosfonátu (31P-NMR (D2O): <5 10,86 ppm (P), 12,29 ppm (P* ), 2Jpp = 15,4 Hz) .
Z Ρ,Ρ,Ρ'-trimethyl-P'-(butylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad ) se připraví P-methyl-P'-(butylamido)(dichlormethylen)bisfosfonát (3^P-NMR (D20): <5 8,15 ppm (P), 9,30 ppm (P*), 2Jpp = 20,2 Hz).
Z P’-ethy1-P-methyl-P,P'-bis(diethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad 1) se připraví dvoj sodná sůl P,P'-bis (diethylamido) (dichlormethylen)bisf osf onátu (3^P-NMR (D20): ó 13,94 ppm).
(Jiná příprava: viz příklad 1.)
Příklad 7
P’-Isopropylester-P'-diethylamid(dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny a její dvojsodná sůl
7,4 g (0,02 molu) P'-isopropyl-P'-dimethylester-P'-diethylamidu (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (viz příklad
4) se rozpustí ve 120 ml bezvodého acetonitrilu. Za míchání a chlazení se přidá 5,6 ml (0,04 molu) bezvodého triethylaminu a 20,3 ml (0,16 molu) chlortrimethylsilanu. Tato směs se míchá pět hodin pod zpětným chladičem, odpaří se ve vakuu a získá se tak přibližně 9,7 g (100 % teorie) téměř bezbarvého olejovitého P'-isopropyl-P,P-bis(trimethylsilyl)ester-P'-diethylamidu(dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (3^P-NMR (CDClg): δ -8,92 ppm (P), 14,51 ppm (P'), 2Jpp = 23,7 Hz).
Odparek se míchá 15 minut ve 100 ml bezvodého methanolu. Směs se odpaří ve vakuu. Výtěžek je přibližně 6,1 g (90 % teorie) téměř bezbarvého krystalického P'-isopropylester-P'-diethylamidu (dichlormethylen)bisfošfonové kyseliny (^Ip-NMR (CDC13): Ó 8,37 ppm (P), 15,42 ppm (P'), 2JpP = 23,0 Hz) v koncentraci větší než 97 %, který se působením hydroxidu sodného může převést na odpovídající dvojsodnou sůl (33P-NMR (D2O): δ 7,93 ppm (P), 21,89 ppm (P'), 2Jpp = 15,7 Hz).
Podobným způsobem se mohou připravit následující nesymetrické esteramidy (dichlormethylen)bisfosfonových kyselin:
Z P ’ -ethy 1—Ρ, P-dimethyl-P' - (benzylmethylamido) (dichlormethylen) bisf osf onátu se přes P'-ethy1-P,P-bis(trimethylsilyl)-P’- (benzylmethylamido) (dichlormethylen) bisf osf onát připraví P ’ -ethyl-P' - (benzylmethylamido) (dichlormethylen) bisf osf onát, který se dále může převést na odpovídající dvojsodnou sůl (^Ip-NMR (D2O): ó 7,63 ppm (P), 23,86 ppm (P’), 2Jpp = 15,3 Hz).
Příklad 8
P, P-Bis (diethylamido) -P' -methyl (dichlormethylen) bisf osf onová kyselina a její tributylamoniová sůl
Ve 20 ml bezvodého chloroforomu se rozpustí 7,66 g (0,02 molu) Ρ, P-bis (diethylamido) -Ρ ’, P ’ -dimethyl (dichlormethylen) bisfosfonátu (viz příklad 1) a 3,71 g (0,02 molu) bezvodého tributylaminu. Tento roztok se míchá pod zpětným chladičem 4 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získá se tak přibližně 11,1 g (98 % teorie) methyltributylamoniové soli P,P-bis(diethy lamido)-P' -methyl (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny jako světlý ztuhlý žlutý olej (33P-NMR (CDCI3): (5 27,88 ppm (P),
6,17 ppm (P'), 2Jpp = 17,2 Hz, 3Jpp = 10,2 Hz, 3JpH = 9,0 Hz) v koncentraci 95 %, z níž lze uvolnit odpovídající kyselinu kyselým zpracováním.
Příklad 9
Příklad 9
P' -Ethyl-P-methylester-P ’ -benzylmethylamid (dichlormethylen) bisfosfonové kyseliny a její tributylamoniová sůl
4,40 g (0,01 molu) P'-ethyl-P,P-dimethylester-P'-benzylmethylamidu (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (viz příklad 4) se rozpustí ve 20 ml bezvodého chloroformu. Přidá se 1,85 g (0,01 molu) tributylaminu a směs se míchá pod zpětným chladičem 4 hodiny. Postup reakce se sleduje NMR spektroskopií. Směs se odpaří ve vakuu. Získá se olejovitá tributylmethylamoniová sůl P'-ethyl-P-methylester-P'-benzylmethylamidu (dichlormethylen )bísf osf onové kyseliny ve výtěžku 5,8 g (100 % teorie) (22P-NMR (CDC13): <5 4,94 ppm (P), 18,77 ppm (P'), 2Jpp = 17,9 Hz) v koncentraci vyšší než 97 %, která se může převést na odpovídající kyselinu kyselým zpracováním.
Podobným způsobem se mohou připravit následující nesymetrické esteramidy (dichlormethylen)bisfosfonových kyselin:
Z P’-isopropyl-P,P-dimethyl-P’-(diethylamido)(dichlormethylen ) bisf osf onátu (viz příklad 4) se připraví tributy lmethylamoniová sůl P' -isopropyl-P-methyl- (diethylamido) (dichlormethylen) bisf osf onátu (volná kyselina, 22P-NMR (CDCI3): ó 8,53 ppm (P), 15,18 ppm (P*), 2Jpp = 21,1 Hz).
Příklad 10
Monomethylamid (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny a jeho trojsodná sůl
1,68 g (0,005 molu) P'-ethyl-P,P-dimethylester-P'-benzylmethylamidu methylenbisfosfonové kyseliny (viz příklad 1) se rozpustí v 16 ml kyseliny octové. Přidá se 340 mg 10% paladia na uhlí. Tato směs se hydrogenuje za·teploty místnosti 2,5 hodiny. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním. K filtrátu se přidá čerstvý katalyzátor a v hydrogenací se pokračuje 3 hodiny.
Přidá se dalších 340 mg čerstvého katalyzátoru a 5 kapek vody a směs se hydrogenuje 18 hodin. Tato směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak přibližně 0,75 g (60 % teorie) P ' -ethyl-P,P-dimethylester-P ' -methy lamidumethylenbisf osf onové kyseliny (31P-NMR (CDC13): Ó 24,73 ppm (P), 26,99 ppm (P'), 2Jpp = 5,5 Hz) v koncentraci větší než 90 %. Získaný odparek se chloruje za vzniku P ’ -ethyl-P,P-dimethylester-P * -monomethylamidu (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (33P-NMR (CDCI3): Ó 10,75 ppm (P), 13,26 ppm (P'), 2JpP = 23,0 Hz) podle postupu stupně 2 z příkladu 1. Potom se Ρ,Ρ,Ρ'-esterové skupiny zhydrolyzují přes Ρ,Ρ,Ρ’-tri(trimethylsilyl)ester-P'-monomethylamid (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny na monomethylamid (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny podle postupu uvedeného v příkladu 1. Zpracováním acetonového roztoku produktu se třemi ekvivalenty 5N roztoku hydroxidu sodného se získá odpovídající trojsodná sůl jako bezbarvý krystalický produkt.
Příklad 11
P ' -Ethyl-P, P-dimethylester-P' -benzylmethylamid (chlormethylen) bisfosfonové kyseliny
2,0 g (0,005 molu) P’-ethyl-Ρ,Ρ'-dimethylester-P'-benzylmethylamidu (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (viz příklad 4) ve 20 ml ethanolu se přikape při 0 ’C k roztoku, který obsahuje 2,4 g siřičitanu sodného ve 40 ml vody. Po přidání se směs míchá 40 minut. Postup reakce se sleduje NMR spektroskopií. Jakmile se reakce zastaví, směs se extrahuje chloroformem a extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak přibližně 1,5 g (80 % teorie) P'-ethyl-P,P-dimethylester-P' -benzylmethylamidu (chlormethylen) bisfosfonové kyseliny (3^P-NMR (CDCI3): <5 17,51/17,20 ppm (P), 19,91/19,52 ppm (P'), 2Jpp = 6,7/10,5 Hz; diastereomerní pár) jako téměř bezbarvý olej o koncentraci větší než 90 %.
Podobným způsobem se mohou připravit následující symetrie30 ké a nesymetrické esteramidy (chlormethylen)bisfosfonových kyselin:
Z Ρ,Ρ,P'trimethyl-P'-(diethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad 4) se získá Ρ,Ρ,Ρ'-trimethyl-P'-(diethylamido )(chlormethylen)bisfosfonát.
Z P,P-dimethyl-P’ , P'-bis(diethylamido)(dichlormethylen)bisfosfonátu (viz příklad 1) se získá P,P-dimethyl-P',P'-bis(diethylamido)(chlormethylen)bisfosfonát.
Příklad 12
P,P ' -Bis(terč.butyldifenylsilyl)-P-methylester-P *-dibutylamid (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny, P,P'-bis (terč. butyldifenylsilyl )-P-trimethylsilylester-P'-dibutylamid (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny a P,P'-bis(terč.butyldifenylsilyl)-P'-dibutylamid (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny
Směs 1,85 g (0,005 molu) P-methylester-P'-dibutylamidu (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (viz příklad 6) a 4,12 g (0,015 molu) terč.butyldifenylsilylchloridu ve 30 ml bezvodého acetonitrilu se míchá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se pak ve vakuu oddestiluje. Výtěžek je asi 4,0 g (100 % teorie) Ρ,P’-bis(terč.butyldifenylsilyl)-P-methylester-P'-dibutylamidu (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny, (31p-NMR (CDC13): Ó 2,34/2,29 ppm (P), 5,20/4,61 ppm (P’), 2Jpp = 36,8/27,9 Hz; diastereomerní pár) o koncentraci větší než 85 %.
1,64 g (0,002 molu) P,P'-bis(terc.butyldifenylsilyl)-P-methylester-P ’-dibutylamidu (dichlormethylen) bis fosf onové kyseliny se rozpustí v 15 ml bezvodého acetonitrilu. Přidá se 240 mg (0,0029 molu) chlortrimethylsilanu a 330 mg (0,0022 molu) jodidu sodného. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a získá se tak přibližně
1,7 g (95 % teorie) P,P'-bis(terč.butyldifenylsilyl)-P-trime31 thylsilylester-P'-dibutylamidu (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny (3^P-NMR (CDCI3): <5 -7,17/-7,73 ppm (P), 7,46/7,44 ppm (P'), 2Jpp = 28,9/31,3 Hz) jako hnědavě žlutý pevný odparek o koncentraci větší než 80 %.
Tento odparek se míchá 15 minut v 10 ml bezvodého methanolu. Roztok se odpaří ve vakuu. Odparek se promíchá s 20 ml bezvodého etheru a směs se zfiltruje. Filtreát se odpaří ve vakuu. Získá se tak přibližně 1,2 g (95 % teorie) P,P'-bis(terč.butyldifenylsilyl)-P'-dibutylamidu (dichlormethylen) bisf osf onové kyseliny (2lp-NMR (CDCI3): (5 0,27/-2,13 ppm (P), 8,45/7,37 ppm (P'), 2Jpp = 23,7/32,3 Hz; diastereomerní pár) jako světle žlutý pevný odparek o koncentraci větší než 88 %.
Příklad 13
P-Ethylester-P,P ’ , P ’-tris (diethylamid) (dibrommethylen) bisf osfonové kyseliny, P-ethylester-P,P',P'-tris(diethylamid) (brommethylen) bisf osf onové kyseliny a P-ethylester-P, Ρ ’, P' -tris (diethylamid) (bromchlormethylen)bisfosfonové kyseliny
Do roztoku bromnanu sodného, který se připraví tak, že se
8,4 g bromu přidá ke 4,6 g hydroxidu sodného v 50 ml vody, se za mícháni (viz příklad 1) během přibližně 10 minut přidá 7,4 g (0,02 molu) P-ethylester-P,P’, P'-tris(diethylamidu) methylenbisfosfonové kyseliny, ke které bylo přidáno 50 ml toluenu a 5,0 g benzyltriethylamoniumchloridu. V míchání se pokračuje 24 hodiny při teplotě větší než 40 °C. Směs se extrahuje dichlormethanem a extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu oddestiluje ve vakuu. Získá se tak přibližně 5,8 g (55 % teorie) P-ethylester-P, P' , P'-tris (diethylamidu) (dibrommethylen) bisf osf onové kyseliny, (31P-NMR (CDCI3): δ 16,55 (P), 25,01 ppm (P*), 2Jpp = 16,6 Hz) o koncentraci větší než 90 %.
Podobným způsobem se z P'-ethyl-P,P-dimethyl-P'-(benzylmethylamido) methy lenbisf osf onátu připraví P ' -ethyl-P, P-dimethyl32 —Ρ' — (benzylmethylamido) (dibrommethylen) bisf osf onát (3 lp_NMR (CDC13): <5 11,95 (P), 14,54 ppm (P’), 2Jpp = 18,1 Hz).
Ke 4,9 g (0,01 molu) P'-ethyl-P,P-dimethylester-P'-benzylmethylamidu (dibrommethylen)bisfosfonové kyseliny (viz shora) v 70 ml absolutního ethanolu se za míchání při 0 °C přidá 2,5 g chloridu cínatého s krystalovou molekulou vody ve 100 ml vody. V míchání se pak pokračuje 15 minut. Směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak přibližně 2,9 g (70 % teorie) P'-ethylester-Ρ,Ρ'-dimethylester-P'-benzylmethylamidu (brommethylen)bisfosfonové kyseliny (^Ip-NMR (CDCI3): <3 17,29/17,21 ppm (P), 19,76/19,21 ppm (P'), 2Jpp - 4,5/10,5 Hz; diastereomerní pár) o koncentraci větší než 90 %.
Podobným způsobem se z P-ethyl-P,P',P'-tris(diethylamido) (dibrommethylen)bisfosfonátu připraví P-ethyl-P,P’,P'-tris(diethylamido) (brommethylen) bisf osf onát (^Ip-NMR (CDCI3): <5 22,79/21,87 ppm (P), 25,37/24,71 ppm (P*), 2Jpp = 2,7/10,1 Hz; diastereomerní pár) .
4,5 g (0,01 molu) P-ethylester-Ρ,Ρ',P'-tris(diethylamidu) (brommethylen)bisfosfonové kyseliny se smíchá s 50 ml toluenu, ke kterému bylo přidáno 3,0 g benzyltriethylamoniumchloridu. Tato směs se zahřeje na 40 až 50 °C. Přidá se 70 ml 10% roztoku chlornanu sodného. Směs se intenzivně míchá 24 hjodin při 40 až 50 °C. Organická fáze se pak oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml toluenu. Spojené toluenové fáze se promyjí 2 x 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zfiltrují. Rozpouštědlo se z filtrátu oddestiluje ve vakuu. Získá se tak přibližně 3,4g (70 % teorie) P-ethylester—Ρ, Ρ',P'-tris(diethylamidu) (bromchlormethylen)bisfosfonové kyseliny (31P-NMR (CDCI3): d 17,0/17,23 ppm (P), 25,72/25,32 ppm (P'), 2Jpp = 19,2/18,1 Hz; diastereomerní pár).
Claims (4)
1. Esteramidové deriváty methylenbisfosfonových kyselin obecného vzorce I
Q*
Q.
(I)# v němž
W3, W3, w3 a znamenají nezávisle na sobě skupinu OR^ nebo skupinu obecného vzorce NR3R3, v nichž r\ R3 a R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou, popřípadě nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou, popřípadě nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralakylovou skupinu nebo silylovou skupinu obecného vzorce S1R3, nebo skupiny R3 a R3 společně s přilehlým atomem dusíku tvoří tří až deseti-členný nasycený, částečně nasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, v němž vedle atomu dusíku mohou být přítomny jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry s tím, že v obecném vzorci I alespoň jedna ze skupin W^·, W3, W3 a znamená hydroxylovou skupinu a alespoň jedna ze skupin W3, W3, W3 a znamená aminovou skupinu obecného vzorce NRR, q! a Q3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, včetně stereoisomerů, jako jsou například geometrické isomery a opticky aktivní isomery těchto sloučenin, a rovněž i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
2. Derivát methylenbisfosfonových kyselin podle nároku 1, kterým je
Ρ,Ρ,Ρ'-tris(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny,
P-monoisopropylester-P-mono(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny,
Ρ,Ρ-bis(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny, mono (diethylamid) (dichlormethylen) bis fosfonové kyseliny, mono(fenyl-N-methylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny, mono(benzylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny a
Ρ,P'-bis(diethylamid) (dichlormethylen)bisfosfonové kyseliny.
3 . Způsob přípravy derivátů esteramidů methylenbisf osf onových kyselin podle nároku 1, vyznačující se tím , že
a) ve sloučenině obecného vzorce 1' v němž a Q2 znamenají jak shora uvedeno a W^-, W2, W2 a znamenají jak shora uvedeno v nároku 1 až na hydroxylovou skupinu, alespoň jedna esterová skupina OR^ a/nebo aminová skupina NR2R2 se zhydrolyzuje na volnou hydroxylovou skupinu, aby se připravil částečný amidový nebo částečný esteramidový derivát obecného vzorce I, nebo
b) v tetrakyselině methylenbisfosfonové kyseliny nebo v jejím částečném esteru obecného vzorce I''
W3 a znamenají skupinu OR3, při čemž alespoň jedna ze skupin R3 znamená atom vodíku, a zbývající skupiny R3 znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, jestliže ve sloučenině obecného vzorce 1' ' existuje jedna hydroxylová skupina, alespoň jedna esterová skupina OR3 se převede na amidovou skupinu a jestliže ve sloučenině obecného vzorce I’* existuje více než jedna hydroxylová skupina, volná hydroxylová skupina se amiduje vhodným aminem obecného vzorce NHR2R3 a/nebo se esterová skupina převede na amidovou skupinu, aby se tak připravil částečný amid nebo částečný esteramid obecného vzorce I, který má alespoň jednu hydroxylovou skupinu a alespoň jednu aminovou skupinu, nebo
c) fosfonát obecného vzorce IX
0 η II wl y-cq3q2-p< (IX) w2 se nechá zreagovat s aktivovaným fosfátem nebo hydrogenfosfonátem obecného vzorce X n O W3 || >p-z (x), w4 v němž Y znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu nebo jinou odcházející skupinu, Z znamená atom vodíku, atom halogenu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu a W3 až W4 a Q3 a Q2 znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, nebo se nechá zreagovat s fosfitem obecného vzorce X nebo
d) bisfosfonitová sloučenina obecného vzorce
W3 >p-cq3q2-p<
w4 v němž W3 až W4 a Q3 a Q2 znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, nebo odpovídající hydrogenfosfonátová sloučenina se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo, jestliže je to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Q3 a/nebo Q2 znamenají atom vodíku, se převede na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Q3 a/nebo Q2 znamenají atom halogenu, a/nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Q3 a/nebo Q2 znamenají atom halogenu, se mono- nebo di-dehalogenuje na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Q3 a/nebo Q2 znamenají atom vodíku, a/nebo, jestliže je to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I esterifikací, transesterifikací, amidaci nebo transamidací a/nebo, jestliže je to žádoucí, získaný částečný amid nebo částečný esteramid se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou kyselinu.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím , že aktivní činidlo obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI906296A FI89365C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| PCT/FI1991/000396 WO1992011268A1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ119593A3 true CZ119593A3 (en) | 1994-02-16 |
Family
ID=8531621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS931195A CZ119593A3 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5442101A (cs) |
| EP (1) | EP0570380B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06504770A (cs) |
| KR (1) | KR930703336A (cs) |
| CN (1) | CN1028866C (cs) |
| AT (1) | ATE171182T1 (cs) |
| AU (1) | AU663268B2 (cs) |
| CA (1) | CA2098734A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ119593A3 (cs) |
| DE (1) | DE69130231T2 (cs) |
| DK (1) | DK0570380T3 (cs) |
| EE (1) | EE02950B1 (cs) |
| ES (1) | ES2121003T3 (cs) |
| FI (1) | FI89365C (cs) |
| HU (1) | HUT64547A (cs) |
| IE (1) | IE914390A1 (cs) |
| IL (1) | IL100336A (cs) |
| NO (1) | NO303121B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ241039A (cs) |
| PL (1) | PL169728B1 (cs) |
| RU (1) | RU2100364C1 (cs) |
| SK (1) | SK63093A3 (cs) |
| TW (1) | TW203053B (cs) |
| WO (1) | WO1992011268A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9110007B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4118958B2 (ja) | 1996-10-09 | 2008-07-16 | ファーマセット，リミティド | テトラホスホネート二環式トリス無水物 |
| EP1469003A3 (en) * | 1996-10-09 | 2004-11-24 | Pharmasset, Ltd. | Tetraphosphonate bicyclic trisanhydrides |
| US20040181078A1 (en) * | 1997-10-10 | 2004-09-16 | Pharmasset, Ltd. | Tetraphosphonate bicyclic trisanhydrides |
| FI104901B (fi) | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| US5998390A (en) * | 1998-09-28 | 1999-12-07 | The Research Foundation Of State University Of New York | Combination of bisphosphonate and tetracycline |
| WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
| JP2008535862A (ja) | 2005-04-08 | 2008-09-04 | キメリクス，インコーポレイテッド | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
| WO2006110656A2 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| CN105055432A (zh) * | 2008-01-25 | 2015-11-18 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
| US8614200B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-12-24 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| US20120164104A1 (en) | 2009-08-03 | 2012-06-28 | Chimerix, Inc. | Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors |
| US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| CN102190684A (zh) * | 2010-03-15 | 2011-09-21 | 南通波锐生物医药有限公司 | 一种具有药物应用的含磷化合物及其制备和用途 |
| CA2797601A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| CN102453050B (zh) | 2010-11-03 | 2015-01-07 | 成都云克药业有限责任公司 | 一种二膦酸化合物及其制备方法 |
| WO2018005659A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Aequor, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of use |
| RU2630226C1 (ru) * | 2016-12-20 | 2017-09-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный университет" | Новая ионная жидкость производная бис-(N,N-диметиламида) метилфосфоновой кислоты с высокими термическими свойствами |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4293505A (en) * | 1967-04-06 | 1981-10-06 | Randall David I | Preparation of β-haloethylphosphonic acids and half esters thereof |
| US3524846A (en) * | 1967-06-02 | 1970-08-18 | Syntex Corp | Process for the didealkylation of phosphonate esters |
| US3808265A (en) * | 1971-03-26 | 1974-04-30 | Gaf Corp | Preparation of 2-haloethylphosphonic acid |
| IT1187828B (it) * | 1985-05-24 | 1987-12-23 | Gentili Ist Spa | Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi |
| EP0356866A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-03-27 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
| US5212164A (en) * | 1988-08-29 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
| US5273969A (en) * | 1988-08-29 | 1993-12-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
| FI89366C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
-
1990
- 1990-12-20 FI FI906296A patent/FI89365C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-11 IL IL10033691A patent/IL100336A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 IE IE439091A patent/IE914390A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-18 JP JP4502098A patent/JPH06504770A/ja active Pending
- 1991-12-18 KR KR1019930701879A patent/KR930703336A/ko active IP Right Grant
- 1991-12-18 CZ CS931195A patent/CZ119593A3/cs unknown
- 1991-12-18 AT AT92901217T patent/ATE171182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 AU AU90800/91A patent/AU663268B2/en not_active Ceased
- 1991-12-18 DK DK92901217T patent/DK0570380T3/da active
- 1991-12-18 NZ NZ241039A patent/NZ241039A/en unknown
- 1991-12-18 PL PL91299980A patent/PL169728B1/pl unknown
- 1991-12-18 DE DE69130231T patent/DE69130231T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 US US08/078,155 patent/US5442101A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 RU RU9393050805A patent/RU2100364C1/ru active
- 1991-12-18 EP EP92901217A patent/EP0570380B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 SK SK630-93A patent/SK63093A3/sk unknown
- 1991-12-18 ES ES92901217T patent/ES2121003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 HU HU9301780A patent/HUT64547A/hu unknown
- 1991-12-18 CA CA002098734A patent/CA2098734A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-18 WO PCT/FI1991/000396 patent/WO1992011268A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-19 ZA ZA9110007A patent/ZA9110007B/xx unknown
- 1991-12-20 CN CN91111881A patent/CN1028866C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-31 TW TW081100320A patent/TW203053B/zh active
-
1993
- 1993-06-18 NO NO932256A patent/NO303121B1/no unknown
-
1994
- 1994-11-14 EE EE9400299A patent/EE02950B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5442101A (en) | 1995-08-15 |
| KR930703336A (ko) | 1993-11-29 |
| ZA9110007B (en) | 1992-09-30 |
| NO932256L (no) | 1993-08-20 |
| FI906296A0 (fi) | 1990-12-20 |
| WO1992011268A1 (en) | 1992-07-09 |
| EP0570380A1 (en) | 1993-11-24 |
| NO303121B1 (no) | 1998-06-02 |
| FI906296A (fi) | 1992-06-21 |
| CN1062533A (zh) | 1992-07-08 |
| FI89365B (fi) | 1993-06-15 |
| TW203053B (cs) | 1993-04-01 |
| HUT64547A (en) | 1994-01-28 |
| AU663268B2 (en) | 1995-09-28 |
| HU9301780D0 (en) | 1993-09-28 |
| AU9080091A (en) | 1992-07-22 |
| FI89365C (fi) | 1993-09-27 |
| DE69130231T2 (de) | 1999-03-25 |
| IL100336A0 (en) | 1992-09-06 |
| DE69130231D1 (de) | 1998-10-22 |
| NO932256D0 (no) | 1993-06-18 |
| EP0570380B1 (en) | 1998-09-16 |
| RU2100364C1 (ru) | 1997-12-27 |
| IE914390A1 (en) | 1992-07-01 |
| DK0570380T3 (da) | 1999-02-08 |
| ES2121003T3 (es) | 1998-11-16 |
| CN1028866C (zh) | 1995-06-14 |
| NZ241039A (en) | 1993-05-26 |
| CA2098734A1 (en) | 1992-06-21 |
| ATE171182T1 (de) | 1998-10-15 |
| PL169728B1 (pl) | 1996-08-30 |
| EE02950B1 (et) | 1996-12-16 |
| IL100336A (en) | 1998-07-15 |
| JPH06504770A (ja) | 1994-06-02 |
| SK63093A3 (en) | 1993-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ119593A3 (en) | Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid | |
| US5393748A (en) | Methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| EP0563096B1 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| US5376649A (en) | Partial esters of (Di) chloromethanediphosphonic acid useful for treating disorders relating to the metabolism of calcium | |
| AU9543798A (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| CZ20001245A3 (cs) | Anhydridové deriváty kyseliny methylenbisfosfonové, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek | |
| MXPA00003850A (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |