SU1410865A3 - Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты - Google Patents

Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1410865A3
SU1410865A3 SU864027412A SU4027412A SU1410865A3 SU 1410865 A3 SU1410865 A3 SU 1410865A3 SU 864027412 A SU864027412 A SU 864027412A SU 4027412 A SU4027412 A SU 4027412A SU 1410865 A3 SU1410865 A3 SU 1410865A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
alk
water
added
hydrogen
Prior art date
Application number
SU864027412A
Other languages
English (en)
Inventor
Барбье Ален
Брельер Жан-Клод
Гарсиа Жорж
Original Assignee
Санофи (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи (Фирма) filed Critical Санофи (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1410865A3 publication Critical patent/SU1410865A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Fireproofing Substances (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  фосфор- органической химии, в частности получени  производных метилендифосфо- новой кислоты общей ф-лы (НО)гР(0)-СКК-Р(0)(ОН)2 , где К - NHRg; М - Alk-S-R, ; R, - С,., -алкил, 1и1клогексил, фенил не- или моно- или дизамещенный галогеном, С -алкилом , CFjl , (6-пиридил; Alk - н- или иэо-С, -алкилен; R - Н или C(0)NH2 при условии, что R, - СН, когда Alk - -(CH) и R - Н, которые как противовоспалительные и противоревматические средства могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из PBtj и нитрила: R,-S-Alk-CaN, где R и Alk указано выше, в среде диоксана при 30-70°С. Затем реакционную смесь обрабатывают водой и обрабатывают при необходимости образующеес  соединение (где R - Н) мочевиной при температуре ее плавлени  с получением целевого вещества с R C(0)NH. Выделение продукта ведут в виде кислоты или ее соли. Новые вещества показывают значительную противоревматическую активность после лечени  в течение 3 недель , причем они не оказывают побочных действий, которые наблюдаютс  при использовании индометацина. 2 табл. с с с с

Description

Изобретение относитс  к химии фосфорорганических соединений с С-Р св зью, а именно к способу получени  новых производных метилендифосфоновой кислоты общей формулы
NHRj
(но г-р-с-- р-(он)2 (I), III о Aik о
SR,
где R , - С,-С -алкил, циклогексил, фенил, который может бьггь замещен одним или двум  атомами галогена С, алкилом или трифтормети- лом , «С-пиридил,
Alk - пр мой или разветвленный С ,-С -алкилен; водород или - CONH при условии, что R, отличаетс  от CHj, когда Alk представ- собой
10
804
15
R- - снДи
Ре л ет водород.
Соединени  формулы (I) могут быть использованы в качестве противовоспалительных и противоревматических лекарственных средств.
Целью изобретени   вл етс  разработка простого и доступного способа получени  производных метилендифосфоновой кислоты формулы (I), обладающих полезными свойствами.
Пример . 1. Четырехнатриева  соль 1 -амино-.- (4-метил-фенилтио) - -этилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, дигидрат (SR 42710).
20
25
Раствор 5 г полученной кислоты и 2,5 г гидроокиси натри  в 100 мл дистиллированной воды нагревают при кипении в течение 5 мин. Раствор фильтруют в гор чем состо нии, затем охлаждают до , добавл ют 100 мл метанола и оставл ют смесь дл  охлаждени . Осадок фильтруют, промывают метанолом, затем сушат при в вакууме. Получают 4,8 г целевого продукта. Т.пл. ЗПО С. Выход 75,0%.
Элементный анализ с 2 молекулами воды.
Вычислено, %: С 23,95; Н 3,35; 3,10; S 7,10,
Найдено, %: С 23,67; Н 3,28; 3,06; S 6,83.
Пример 2. Тетранатриева  соль 1-амино-3-(3-трифторметил-фе- нилтио)-пропилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, тригидрат (SR 42707 А).
} ; Alk -iCH2)2-5 . СРз
N
N
R,
30
35
А. З-(З-Трифторметил-фенйлтио)- пропионитрил.
48 мл акрилонитрила добавл ют по капл м в раствор 61 г 3-трифторметил- -тиофенола и 2 мл пиперидина, температуру реакционной-среды поддерживают ниже 20°С, Оставл ют смесь на 48ч, после чего добавл ют в смесь 300 мл простого эфира. После промывки водой , сушки эфирного pa jTBopa его концентрируют . Получают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремни  (230-400 меш). Фракци , элюированна  СНд; ; смесью гексана-ацетона (90/10), дает
целевой продукт в форме масла (21 г), характеризуемый в результате тонкослойной хроматографии на двуокиси кремни  (элюент; изопропиловый эфир) 4S коэффициентом Rr О,6
Б, Тетранатриева  соль 1-амино-З- (З-трифторметил-фенилтио)-пропили- ден-1,1-дифосфоновой кислоты, тригидрат .
В раствор 23 г трехбромистого фосфора в 40 мл диоксана добавл ют по капл м 10,5 г полученного на стадии А нитрила при температуре, не превышающей 70 с„ Затем нагревают 3 ч при 80 С, охлаждают и добавл ют 150 мл воды. Нерастворимую часть фильтруют, промывают этиловым эфиром , затем ацетоном и сушат в вакууме.. Выход кислоты 6,6%. Сухой осадок
А. 1-Амино-2-(4-метш1-фенилтио)- -этилиден-1,1-дифосфонова  кислота.
В раствор 133 г трехбромистого фосфора в 150 мл диоксана добавл ют при 30 С 40 г 4-метнл фенилтио-ацето- нитрила и осуществл ют реакцию при перемешивании в течение 30 мин. Затем добавл ют по капл м 27 г воды, охлажда  реакционную среду таким образом, чтобы температура не превьшала 70°С. После 3 ч реакции при удал ют
50
частично диоксан и осаждают продукт добавлением воды. После фильтровани  осадка его промывают водой, затем ацетоном и сушат. Выход 20,6%.
Б. Тетранатриева  соль 1-амино- -2-(4-метил-фенилтио)-этилиден-1,1- дифосфоновой кислоты.
55
0
804
5
0
5
Раствор 5 г полученной кислоты и 2,5 г гидроокиси натри  в 100 мл дистиллированной воды нагревают при кипении в течение 5 мин. Раствор фильтруют в гор чем состо нии, затем охлаждают до , добавл ют 100 мл метанола и оставл ют смесь дл  охлаждени . Осадок фильтруют, промывают метанолом, затем сушат при в вакууме. Получают 4,8 г целевого продукта. Т.пл. ЗПО С. Выход 75,0%.
Элементный анализ с 2 молекулами воды.
Вычислено, %: С 23,95; Н 3,35; 3,10; S 7,10,
Найдено, %: С 23,67; Н 3,28; 3,06; S 6,83.
Пример 2. Тетранатриева  соль 1-амино-3-(3-трифторметил-фе- нилтио)-пропилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, тригидрат (SR 42707 А).
} ; Alk -iCH2)2-5 . СРз
N
N
R,
vac TiiopflWT н pac/rnoiu S(l(i мг натри  в 13 мл BojUii, получающийс  . растиор фильтруют, затем лоба1и| ют 50 мл метанола . Полученный осадок Лил1 труют, промывают метанолом, затем эфиром и получают 1,5 г целевого продукта после сушки. Т.пл. 300°С. Выхол 99%
Элементный анализ с 3 молекулами воды.
Вычислено, %: С 22,48; Н 3,01; N 2,62.
Найдено, %: С 22,21; Н 2,38; N 2,33.
Пример 3. 1-Амино-3-(3,4- -дихлор-фенилтио)-пропилиден-1,2- дифосфонова  кислота, моногидрат (SR 42683)..
С1; )2 ; Ci
А. 3-(3,4-Дихлор-фенилтис)-пропи нитрил.
10 г 3,4-дихлор-тиофениола добавл ют в раствор 0,2 мл пиперидина в 4 мл ацетонитрила. Затем перемешивают смесь 20 ч при , производ т перегонку при давлении 0,2 мм рт,ст. Получают 12 г целевого продукта, перегон емого между 138 и 14.С в форме бесцветного масла, которое подвергают тонкослойной хроматографии на двуокиси кремни  (силикагель 60 F 54, Мерк) с изопропиловым эфиром в качестве элюента с коэффициентом Rf 0,53.
Б. 1-Амино-3-(3,4-дихлор-фенил- тио)-пропилиден-1,1-дифосфонова  кислота, моногидратированна .
В раствор 10 мл трехбромистого фосфора в 18 мл диоксана добавл ют при 20 С за 1 мин 12 г полученного ранее нитрила. Затем смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре добавл ют 5,5 мл дистиллированной воды, поддержива  температуру 30°С. Затем нагревают 3 ч при . Охлажденную смесь обрабатьгоают смесью 200 мл ацетона с 10 мл воды. Образованный осадок фильтруют, промывают ацетоном, затем эфиром и сушат. Получают 11,5 г целевого продукта. Т.пл. 260-261 °С(сухой). Выход57,6%
Элементный анализ с 1 молекулой воды.
Вычислено, %: С 26,10; Н 3,65, N 3,38.
Найдено, %: С 25,3; Н 3,26; N 3,58.
1086S
II р и м е р t. Тотранатриепа  cciju 1 -амин1-1-3-( 3 , Д лихлор-феиил- тио)-Г1ропилиле1 -1 , 1-дифосфоновой с кислоты, моногидрат (SR А2683Л).
Aik(CH2)2;
11,4 г кислоты, приготовленной по примеру 3 (SR 42683 А), обрабатывают при 50°С раствором 4,6 г О1елочи натри  в 125 мл воды. После полного растворени  добавл ют 300 мл метанола . Осадок фильтруют, промьшают метанолом , затем эфиром, сушат в вакууме при 80°С и получают 12,6 г целевой тетранатриевой соли. Т.пл. 300 С. Выход 90%.
Элементный анализ с 1 молекулой воды.
Вычислено, %: С 21,52; Н 2,21, N 2,79.
Найдено, %: С 21,00; Н 2,41; N 2,51.
П р и м е-р 5. Тетранатриева  соль 1-амино-4-фенилтио-бутилиден- -1,1-дифосфоновой кислоты, тригид- рат (SR 42718 А).
30 R,
; А1И(СН2)з ; .
15,8 г 4-фенилтио-бутиронитрила добавл ют по капл м при за 2 мин в раствер 18 мл трехбромистого фосфора в 25 мл диоксана. Через 12 ч при добавл ют 10 мл дистиллированной воды, поддержива  температуру при 0°С, затем нагревают при ЗО-бО С в течение 3 ч, добавл ют 100 мл воды и осадок, который образовалс , фильтруют , промьшают водой, ацетоном и метанолом , затем сушат в вакууме. Выход 61,3%.
После сушки продукт поглощают раствором 8,5 г щелочи натри  в 100мл воды. После полного растворени  добавл ют 200 мл метанола к смеси. Образованный осадок фильтруют, промывают метанолом, затем сушат при в вакууме. Получают 17,9 г целевого продукта. Т.пл. 300°С. Выход 78,5%.
Элементный анализ с 3 молекулами воды.
Вычислено, %: С 24,85; Н 3,96; N 2,89.
Найдено, %: С 24,42; Н 3,92; N 2,88.
Пример 6. Тетранатриева  соль 1-амино-4-(4-хлор-фенилтио)-бутилиден-1 ,1-дифосфоновой кислоты (SR 42509А).
f
RI
Cl; )5; .
A. 4-(4-Хлор-фенилтио)-бутиронит- рил.
В раствор А г натри  в 200 мл метанола добавл ют 44 г 4-хлор-тиофе- нола. После 5 мин нагревани  при кипении в смесь медленно добавл ют 32 г 4-хлор-бутиронитрила. Затем нагревают при кипении в течение 3 ч., охлаждают и концентрируют раствор в вакууме. Остаток промьгеают водой, сушат , потом концентрируют. Остаток подвергают перегонке и отдел ют фракцию, которую перегон ют между 150 и при давлении 0,3 мм.рт.ст. Таким путем получают 53,5 г целевого нитрила в форме бесцветного масла с коэффициентом Rf 0,64 при тонкослойной хромотографии на с иликагеле (си- ликагель 60 F 54, Мерк) с изопропи- ловым эфиром в качестве элюента,
Б. Тетранатриева  соль 1-амино- -4-(4-хлор-фенилтио)-бутилиден-1,1- -дифосфоновой кислоты.
21,1 г 4-(4-хлор-фенилтио)-бути- ронитрила добавл ют в раствор 19,6мл трехбромистого фосфора в 30 мл ди- оксана за 5 мин, поддержива  температуру 30 С, Затем смесь перемешива-i ют 20 ч при , потом 2 ч при 45°С, добавл ют 50 мл воды, повьша  температуру до . Образованный осадок фильтруют, промывают диоксаном, обрабатывают 100 мл воды. Смесь нагревают 1 ч при кипении и после охлаждени  фильтруют нерастворимую часть, промывают абсолютным спиртом и обрабатывают раствором 100 мл 5%-ного гидроксида натри . После полного растворени  добавл ют 500 мл метанола . Образованный осадок фильтруют, промьшают метанолом и сушат, получают 12,5 г целевого продукта. Т.пл. 300°С. Выход 27%.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 25,90; N 3,02.
Найдено, %: С 26,23; N 3,10. Пример 7. 4-Фенилтио-1-уре- идо-бутилиден-1,1-дифосфонова  кислота (SR 43142),
R -/ ;K| -C-NH2 , Aik lCH2)3. О
4108636
Ввод т 10 г 1--амино-4-фенилтио- -бутилиден-1,1-дифосфоновой кислоты (пример 5) в 45 г мочевины при плав- 5 лении (150 С) при перемешивании и поддерживают при этой температуре в течение 90 мин. Выливают реакционную смесь в 500 мл ацетона и фильтруют нерастворимую часть в гор чем 10 состо нии. Обрабатывают ее снова 1 л ацетона и обезвоживают. Раствор ют нерастворимую часть в воде и пропускают ее через колонну сульфоновой смолы, предварительно активированной 15 2н НС1, После выпаривани  воды получают твердое вещество, которое растирают в порошок с хлористым метиленом . Получают 5,6 г бесцветного твердого вещества. Т,пл, 125-130 с. 20 .Выход 50%.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 34,38; Н 4,72; N 7,29.
Найдено, %: С 34,10; Н 4,74; 25 N 7,27.
Аналогично примерам 1-7 получают соединени  формулы (I), представленные в табл.1,
20 Предлагаемые соединени  можно использовать в качестве противовоспалительных и противоревматических лекарственных средств.
Фармакологические испытани .
Исследование на живом организме: артрит при вспомогательном средстве.
Инъекци  микобактерий у крысы вызывает полиартрит, напоминающий некоторыми аспектами ревматоидный
Q артрит у человека.
Суспензию Mycobacterium Tuberculosis (0,4 мг) в парафиновом масле (0,05 мл) впрыскивают внутрикожно в хвост крысам-самцам породы Sprapue g Dawley со средним весом 150 г. Через 15 дней отбирают животных, имеющих наиболее  рко выраженные симптомы артрита. Этих крыс распредел ют на 2 партии по 14 животных,
g,. Животных 1-й группы лечат 6 дней- неделю в течение 3 недель либо подкожным введением при дозах, составл ющих от 0,32ju мол до 3.й мол/кг в день, либо оральным введением при дозе 0,16 ммол/кг в день.
Втора  группа (контрольна ) получает плацебо.
После 3 недель лечени  половину животных каждой группы умерщвл ют.
35
55
71410865
половину содержат без лечени 
ок сл до
в течение 2 недель, затем умерщвл ют
Правую заднюю лапу разрезают на уровне голеностопного сустава, затем взвешивают. Дл  каждой подгруппы определ ют среднее значение и стандартную ошибку весов.
Активность вещества вьфажаетс  изменением среднего веса лап больньгх артритом крыс, получивших лечение, по отношению к среднему весу лап больных артритом крыс, не получивших лечени  (контрольные группы).
Результаты, полученные при введении различных веществ представлены в ,2. Дл  каждого из исследуемых веществ терапевтическа  активность выраз аетс  процентом торможени  от веса лапы после трех недель лечени .
Эти результаты показывают значительную противоревматическую активность веществ после лечени  в течение 3 недель.
Следует, отметить, что эта активность сохран етс  на повьш енном уровне и иногда даже возрастает через 2 недели после окончани  лечени 
Противоревматическа  активность соединений формулы (I) была сравнена с аналогичной активностью эти- дроната натри  формулы
ОН
Iх
с - р (
I II ОН
снз о
Этот продукт испытывали в тех же услови х , что и соединени  формулы (I), при дозе 0,32 моль/кг в день при подкожном введении.
Ингибирование веса лапы крысы составл ет 0%.
Дл  лечени  ревматизма существует два типа соединений: соединени , оказывающие глубокое воздействие на ревматическое заболевание, такие как ауротиопропанолсульсЬонат натри  и Д-пеницилламин, и соединени , оказывающие симптоматическое воздействие на ревматическое заболевание, в частности индометацин.
Эти три соединени  были испытаны на противоревматическую активность в тех же услови х, что и соединени  формулы (I). Два первых соединени  - ауротиопропанолсулъфонат натри  и Д-пеницш1ламин при дозе 10 мг/кг не
оказали никакого воздействи  на ис- следуе мъгх животных. Индометацин при дозе 1 мг/кг про вил активность,
составл клцуто около 20%, т.е. ниже, чем у большинства соединений формулы (I).
Новые производные метилендифосфо- новой кислоты формулы (I) не про вл ют побочного действи , часто встречающегос  у противовоспалительных нестероидных соединений, таких как индометацин. Кроме того, соединени  формулы (l)  вл ютс  малотоксичными.
При дозе 100 мг/кг у крыс не наблюдалось никакой токсичности.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных ме- тилендифосфоновой кислоты общей формулы
    NHR2
    {HOJ2-P-C- Р-(ОН), II I II О Alk О I SR,
    где R - Cj-C -алкил, циклогексил, фенил, который может быть замещен одним или двум  атомами галогена, -алкилом или трифтормети- лом, о -пиридил ,
    Alk - пр мой или разветвленный
    С,-С{,-алкилен, Rj - водород или - CONHg при
    условии, что R( отличаетс  от CHj, когда Alk представл ет собой -(СН) и R - водород,
    заключающийс  в том, что нитрил общей формулы R,-S-Alk-CN,
    где R и Alk имеют указанные значе-,
    ни ,
    подвергают взаимодействию с трехбро- мистым фосфором в среде диоксана при 30-70 С с последующей обработкой реакционной смеси водой при той же температуре и переводом, в случае необходимости, образующегос  соединени , где R - водород, путем об- работки его мочевиной при плавлении в соединение, где Р-.- СОШ, и выделением целевого продукта в виде кислоты или переводом ее в щелочную соль.
    Таблица 1
    SR A268AA
    SR 42709A
    О О
    SR А2708А -((
    (СНг)з
    300 89,6 (четырехнат- риева  соль)
    (СНз)4
    300 20,5 (динатриева  соль)
    (0112)5 30033,3 (динатриева 
    соль)
    Таблица 2
SU864027412A 1984-01-26 1986-05-07 Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты SU1410865A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8401214A FR2558837B1 (fr) 1984-01-26 1984-01-26 Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1410865A3 true SU1410865A3 (ru) 1988-07-15

Family

ID=9300506

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853846603A SU1382402A3 (ru) 1984-01-26 1985-01-25 Способ получени производных метилендифосфоновых кислот или их солей
SU864027243A SU1419520A3 (ru) 1984-01-26 1986-04-18 Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты и ее щелочных солей
SU864027412A SU1410865A3 (ru) 1984-01-26 1986-05-07 Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853846603A SU1382402A3 (ru) 1984-01-26 1985-01-25 Способ получени производных метилендифосфоновых кислот или их солей
SU864027243A SU1419520A3 (ru) 1984-01-26 1986-04-18 Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты и ее щелочных солей

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4876247A (ru)
EP (1) EP0151072B1 (ru)
JP (1) JPS60174792A (ru)
KR (1) KR850005449A (ru)
AT (1) ATE32900T1 (ru)
AU (1) AU570764B2 (ru)
CA (1) CA1263397A (ru)
CS (2) CS247192B2 (ru)
DD (1) DD233847A5 (ru)
DE (1) DE3561819D1 (ru)
DK (1) DK168573B1 (ru)
EG (1) EG16903A (ru)
ES (1) ES8602028A1 (ru)
FI (1) FI77664C (ru)
FR (1) FR2558837B1 (ru)
GR (1) GR850160B (ru)
HU (1) HU192664B (ru)
IE (1) IE57971B1 (ru)
IL (1) IL74117A (ru)
MA (1) MA20331A1 (ru)
NO (1) NO161678C (ru)
NZ (1) NZ210945A (ru)
OA (1) OA07941A (ru)
PH (1) PH20913A (ru)
PL (3) PL142493B1 (ru)
PT (1) PT79859B (ru)
SG (1) SG43289G (ru)
SU (3) SU1382402A3 (ru)
YU (2) YU11785A (ru)
ZA (1) ZA85390B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
DE69116838T2 (de) * 1990-12-19 1996-06-13 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre Produktion und ihre Verwendung
DE69225325T2 (de) * 1991-09-05 1998-08-27 Toray Industries Methandiphosphonsäurederivat, herstellung davon und verwendung davon als arzneimittel
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CA2188066C (en) * 1992-05-29 2000-12-05 Susan Mary Kaas Thio-substituted phosphonate compounds
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
NZ253541A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Cyclic quaternary-n-containing phosphonate derivatives and medicaments
PL175046B1 (pl) * 1992-05-29 1998-10-30 Procter & Gamble Pharma Nowe tio-podstawione, zawierające azot heterocykliczne związki fosfonianowe
CA2138366C (en) * 1992-06-30 1998-09-22 Kristine Hovancik Methods for the treatment of arthritis using phosphonates and nsaids
ES2155446T3 (es) * 1992-07-10 2001-05-16 Toray Industries Derivado de metanodifosfonato, su produccion y su uso farmaceutico.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen
DE2115737C3 (de) * 1971-03-31 1979-11-08 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4100167A (en) * 1977-05-09 1978-07-11 Nalco Chemical Company Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system
DE2754821C3 (de) * 1977-12-09 1981-08-13 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
DE3225469A1 (de) * 1982-07-05 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
За вка DE № 2754821, кл. С 07 F 9/38, опублик. 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE57971B1 (en) 1993-06-02
FR2558837B1 (fr) 1986-06-27
ES539833A0 (es) 1985-11-16
IL74117A0 (en) 1985-04-30
EG16903A (en) 1989-06-30
PH20913A (en) 1987-05-28
MA20331A1 (fr) 1985-10-01
CS247199B2 (en) 1986-12-18
JPH0455436B2 (ru) 1992-09-03
SU1419520A3 (ru) 1988-08-23
PT79859A (fr) 1985-02-01
FI77664B (fi) 1988-12-30
YU11785A (en) 1987-12-31
AU570764B2 (en) 1988-03-24
PL148892B1 (en) 1989-12-30
NO850315L (no) 1985-07-29
AU3794085A (en) 1985-08-01
NO161678C (no) 1989-09-13
DK29285D0 (da) 1985-01-22
ZA85390B (en) 1985-08-28
NO161678B (no) 1989-06-05
DK168573B1 (da) 1994-04-25
DK29285A (da) 1985-07-27
NZ210945A (en) 1987-06-30
FI77664C (fi) 1989-04-10
EP0151072B1 (fr) 1988-03-09
PL142493B1 (en) 1987-10-31
HU192664B (en) 1987-06-29
ATE32900T1 (de) 1988-03-15
EP0151072A2 (fr) 1985-08-07
PT79859B (fr) 1986-10-23
CA1263397A (en) 1989-11-28
IL74117A (en) 1989-02-28
HUT38362A (en) 1986-05-28
FI850319A0 (fi) 1985-01-24
ES8602028A1 (es) 1985-11-16
JPS60174792A (ja) 1985-09-09
FR2558837A1 (fr) 1985-08-02
YU113787A (en) 1988-04-30
PL144353B1 (en) 1988-05-31
IE850140L (en) 1985-07-26
KR850005449A (ko) 1985-08-26
FI850319L (fi) 1985-07-27
CS247192B2 (en) 1986-12-18
EP0151072A3 (en) 1985-08-21
DD233847A5 (de) 1986-03-12
DE3561819D1 (en) 1988-04-14
PL251700A1 (en) 1985-09-10
SG43289G (en) 1989-12-22
SU1382402A3 (ru) 1988-03-15
GR850160B (ru) 1985-05-23
OA07941A (fr) 1987-01-31
US4876247A (en) 1989-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1410865A3 (ru) Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты
SU1333240A3 (ru) Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты
US5041428A (en) (Cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines contaiing the same as an active ingredient
US3897519A (en) Secondary phosphoric acid esters
SU805948A3 (ru) Способ получени -аминофосфонистыхКиСлОТ
KR0171570B1 (ko) N-헤테로사이클릭프로필리덴-1,1-비스포스폰산,이의제조방법및약제학적조성물
US4608368A (en) 1-hydroxy-1,1-diphosphonic acids and cytostatic use thereof
DE69026964T2 (de) Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU199151B (en) Process for producing bis-phosphonic acid derivatives
DE69022593T2 (de) Neue methylenbisphosphonsäurederivate.
US4176193A (en) Therapeutic isobutyramides
EP0317505A1 (de) Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
EP0085275B1 (de) Substituierte Thiazolidinylester von Mineralsäuren
US5364846A (en) N-cycloalkylaminoethane-1,1-bis (phosphonic acid) useful for the treatment of osteoporosis and degenerative joint disease
KR20050088144A (ko) 신규 포스포르아미드 유도체
US4129660A (en) Derivatives of cis-epoxy-1,2-propyl-phosphonic acid and drugs containing in particular as active ingredients derivatives of cis-epoxy-1,2-propylphosphonic acid in dextrorotatory form
CA1054609A (en) S-heterocyclic derivatives of phosphine or phosphite gold mercaptides
US3309270A (en) Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same
PT93675B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo
DE4223940A1 (de) Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SU677266A1 (ru) Литиевые или кальциевые соли фторсодержащих бензойных кислот,про вл ющие противовоспалительное действие
SU750982A1 (ru) 4-(3,3-Диметилтриазено)-N-феноксилацетилбензолсульфамид, про вл ющий противовоспалительное действие
US3911119A (en) Anti-arthritic compositions comprising large ring gold-sulfur-phosphine chelates and methods of producing anti-arthritic activity
CS247198B2 (cs) Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové
US3787568A (en) Arthritic compositions comprising an s-(phosphino-or phosphitoaurous)-thiouronium halide and method of producing anti-arthritic activity