PL144353B1 - Method of obtaining novel derivatives of methylenediophosphonic acid - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of methylenediophosphonic acid Download PDFInfo
- Publication number
- PL144353B1 PL144353B1 PL1985263722A PL26372285A PL144353B1 PL 144353 B1 PL144353 B1 PL 144353B1 PL 1985263722 A PL1985263722 A PL 1985263722A PL 26372285 A PL26372285 A PL 26372285A PL 144353 B1 PL144353 B1 PL 144353B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alk
- hydrogen
- carbon atoms
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- IDNIFCMGOQTKGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfanylacetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(SCC#N)C=C1 IDNIFCMGOQTKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQJVTXMQPTDBY-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylbutanenitrile Chemical compound N#CCCCSC1=CC=CC=C1 MPQJVTXMQPTDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCURCOWZQJIUGR-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S)=C1 SCURCOWZQJIUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHIBZLCFTRJTQN-UHFFFAOYSA-J CCC(P([O-])([O-])=O)P([O-])([O-])=O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] Chemical compound CCC(P([O-])([O-])=O)P([O-])([O-])=O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] NHIBZLCFTRJTQN-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- KJRZNMMAEABFPT-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Na].[Na].[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.[Na].[Na].[Na].[Na] KJRZNMMAEABFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAPLBZOHJKLII-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na].[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na].[Na].[Na] OQAPLBZOHJKLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Fireproofing Substances (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metyleno- difosfonowego posiadajacych wlasnosci lecznicze, pozwalajace na stosowanie ich w leczeniu objawów reumatycznych* Wytwarzane zwiazki odpowiadaja wzorowi ogólnemu przedstawionemu na zalaczonym ry¬ sunku. We wzorze tym R^ oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5-7 atomach wegla, grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawni¬ kami takimi jak atomy chlorowca, grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupa trifluoro- metylowa lub Rj oznacza pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy takie Jak azot i siarka; Alk oznacza grupe alkilenowa prosta lub rozgaleziona o 1-6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe -CONH2, R* oznacza atom wodoru, zas n Jest równe 0-2, z tym, ze Rj nie oznacza grupy metylowej, gdy Alk oznacza grupe etylenowa, Rg i R, oznaczaja atomy wodoru a n jest równe 0# Kwasy o wzorze ogólnym przedstawionym na zalaczonym rysunku moga tworzyc sole z zasadami mineralnymi lub organicznymi* Sole te równiez wchodza w zakres wynalazku* W opisie patentowym RFN nr 2 754 821 opisano zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupe CH^, n jest równe 0, Alk oznacza grupe -CHg-CT^' a *2 i R^ oznaczaja atomy wodoru, W opisie tym podano równiez odpowiednie informacje na temat soli metali alkalicznych i ziem alkalicznych tego zwiazku, a takze o zastosowaniu tego produktu jako srodek pomocniczego w obróbce wody w przemysle tekstylnym i papierniczym* Nie podano informacji o jego wlasciwosciach leczniczych* 144 3532 144 353 Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne kwasu metylenodifosfonowego o przedsta¬ wionym wzorze, w-którym Rj, Rgt R3 *&* i n maja znaczenie podane powyzej, wytwarza sie przez kontaktowanie nitrylu o wzorze R| S/o/n-Alk-ON, w którym Rj, Alk i n maja podane znaczenie, z roztworem tribromku fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecnosci wody, w temperaturze 30-70°C i ewentualnie gdy Rg i R, oznaczaja atomy wodoru otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z mocznikiem otrzymujac zwiazek, w którym R^ oznacza grupe -CONHg i ewentualnie otrzymany kwas przeksztalca sie w jedna z jego soli.Stosowany jako produkt wyjsciowy nitryl o wzorze ogólnym Rj s/o/n-Alk-ON, w któ¬ rym R., Alk i n maja znaczenie podane poprzednio w przypadku gdy F^ i R, oznaczaja atomy wodoru otrzymuje sie znanymi sposobami, badz dzialaniem cyjanku alkalicznego na U) -bromo- -alkilomerkaptan o wzorze R^ s/o/n-Alk-Br, badz dzialaniem cu-chlorowconitrylu na tiol w obecnosci zasady mineralnej.W przypadku gdy n jest równe zero a Alk oznacza grupe -Ct^-CHg-, reakcji pod¬ daje sie tiol RjSH z akrylonitrylem w obecnosci zasady organicznej, zgodnie z procedura opisana w pracy C. DuHurda i L.L.Gershbeina, J. Am. Oiem. Soc., 69, 2328 (1947)* Dogodnie sposób wedlug wynalazku prowadzi sie przez dodanie nitrylu do roztworu tribromku fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dioksan, w obecnosci stechlo- metrycznej ilosci wody. Temperatura reakcji wynosi 2o-70°C Mieszanine miesza sie na¬ stepnie w czasie od kilku do 24 godzin w temperaturze 30-70°C Zwiazki, w których Rg oznacza grupe -CONFU otrzymuje sie z tych zwiazków, w któ¬ rych F*2 oznacza atom wodoru przez reakcje ze stopionym mocznikiem.Otrzymane w ten sposób kwasy fosforowe moga byc przeksztalcone w sole znanymi sposobami. Reakcje prowadzi sie w goracym rozpuszczalniku, tak aby przy ochlodzeniu kry¬ stalizowala sól, ewentualnie po dodaniu jednej trzeciej czesci rozpuszczalnika.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc korzystnie stosowane jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Ich wlasnosci farmakologiczne stwierdzono w sposób nastepujacy. Badanie in vivot zapalenie stawu pod wplywem srodka pomocniczego.Wstrzykniecie mycobacterium wywoluje u szczura zapalenie wielostawowe, przypominajace pod pewnymi wzgledami zapalenie stawu u czlowieka podobne do goscca. Frotokól z prze¬ prowadzonych prób: Zawiesine Mycobacterium Tuberculosis (0,4 mg) w oleju parafinowym (0,05 ml) wstrzyknieto droga sródskói-na w ogon samców szczurów Sprague-Dawley o srednim ciezarze 150 g» Fb 15 dniach wybrano zwierzeta wykazujace najsilniejsze objawy zapalenia stawu. Zwierzeta te podzielono na 2 grupy po 14 zwierzat. Zwierzeta z pierwszej grupy traktowano 6 dni/tydzien w ciagu 3 tygodni; badz droga podskórna dawkami od 0,32 mikro- moli do 32 mikromoli/kg/dzien, badz droga doustna dawka 0,16 mmola/kOdzien. Druga grupa otrzymala placebo i sluzyla jako kontrola.Fb 3 tygodniach polowe zwierzat z kazdej grupy usmiercono, druga polowe zacho¬ wano w ciagu dalszych 2 tygodni bez traktowania zwiazkami a nastepnie usmiercono, fte usmierceniu, tylna prawa lape szczurów odcieto na wysokosci stawu skokowo-golenlowego i zwazono. Dla kazdej pól-grupy oznaczono sredni ciezar i blad standardowy. Aktywnosc produktu wyrazono przez zmiane w % sredniego ciezaru lap szczurów z zapaleniem stawu potraktowanych zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku w stosunku do sredniego ciezaru lap szczurów kontrolnych. Rezultaty otrzymane dla róznych produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tablicy ponizej. Dla kazdego z badanych pro¬ duktów aktywnosc terapeutyczna wyrazono w % inhibitowania ciezaru lapy po 3 tygodniach traktowania, Ela kilku produktów przedstawiono równiez rezultat uzyskany po 5 tygodniach, tzn. po 3 tygodniach traktowania i dal6zych 2 tygodniach bez traktowania.144 353 Tablica Frodukt SR nr 42 509 A 42 683 A 42 710 A 42 718 A 43 142 Droga podawania doustna doustna doustna doustna podskórna | % inhibitowania ciezaru lapy . 1 po zakonczeniu trakto¬ wania (3 tygodnie) 17 9 19 35 37 po 2 tygodniach od zakonczenia trak¬ towania 22 13 7 16 Przytoczone rezultaty wykazuja wysoka aktywnosc przeciwreumatyczna zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku po 3 tygodniach traktowania* Nalezy zaznaczyc, ze aktywnosc ta utrzymuje sie na wysokim poziomie a niekiedy rosnie nawet po 2 tygodniach od zakonczenia traktowania* Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa ponadto malo toksyczne* Moga one byc stosowane w leczeniu ludzi do zwalczania chorób o podlozu zapalnym* a zwlaszcza w leczeniu zapalenia stawów* Zwiazki te nadaja sie szczególnie do leczenia zapalenia wielostawowego przypominajacego gosciec 1 przygotowuje sie je w postaci kompo¬ zycji farmaceutycznych zawierajacych jako skladnik aktywny zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku, w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym* Kompozycje takie moga wystepowac w postaciach nadajacych sie do podawania droga doustna, doodbytnicza i pozajelitowa* Moga to byc zwlaszcza kapsulki zelatynowe lub ta¬ bletki zawierajace 10-500 mg zwiazku aktywnego na jednostke* Efcienna dawka tych produktów dla doroslego moze wynosic od 100 mg do 5 g i byc podzielona na kilka porcji* Jbnizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu* Przyklad I* Kwas 1-amino-2-/4-metylofenylotio/-etylidenodifosfonowy-1,1, sól czterosodowa dwuwodna (SR 42710A) R1 = P-CH^C^H^-, n^), Alk=-CH2-, Rg-F^-H a) 4-Metylofenylotio-acetonitryl otrzymano metoda opisana przez A*A*Santilli (Chem. Abstr., 7-5, P5935 s) b) Kwas 1-amino-2-/4-metylofenylotio/etylidenodifosfonowy-1,1* Do roztworu 133 g tribromku fosforu w 150 ml dioksanu dodano w temperaturze 30°C 4o g 4-metylofenylotio-acetonitrylu i mieszano w ciagu 30 minut* Nastepnie wkroplono 27 g wody w temperaturze ponizej 70°C, chlodzac mieszanine reakcyjna. Ib 3 godzinach reakcji w temperaturze 70°C odparowano czesciowo dioksan i wytracono produkt przez do¬ danie wody* Osad odsaczono, przemyto woda a nastepnie acetonem i wysuszono* Roztwór 5 g otrzymanego wyzej produktu i 2,5 g wodorotlenku sodowego w 100 ml wody destylowanej ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut* Roztwór przesaczono na goraco a nastepnie oziebiono do temperatury 50°C* Do¬ dano 100 ml metanolu i mieszanine pozostawiono do oziebienia. Osad odsaczono* przemyto metanolem i wysuszono w temperaturze 80°C pod próznia* Otrzymano 4,8 g soli czterosodo- wej kwasu 1-amino-2-/4-metylofenylotio/-etylifenodifosfonowego-1,1 o temperaturze topnie¬ nia powyzej 300°C* Analiza elementarna z 2 czasteczkami wody: Obliczono: % C 23,95 H 3,35 N 3,10 S 7,10 Znaleziono: % C 23,67 H 3,28 N 3,06 S 6,83.u 144 353 Przyklad II, Kwas 1~araino-3-/3-trifluorometylofenylotio/propylideno- difosfonowy-1f1f sól czterosodowa trójwodna (SR 42707A).R1 , m-CF^H^-, n«0, AlkWCHg/g-, Rg^R^H a) 3-/3-T*lifluorometylofenylotio/propionitryl. Do roztworu 61 g 3-trifluorome- tylo-tiofenolu 1 2 ml piperydyny wkroplono 48 ml akrylonitrylu, utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 20°C. Mieszanine pozostawiono na 48 godzin, po czym doda¬ no 300 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto woda, wysuszono i zatezono. Otrzymany olej chromatografowano na krzemionce (0,062-0,025 mm). Frakcja eluowana mieszanina heksan- aceton 9*1 dostarczyla oczekiwanego produktu w postaci oleju (21 g); R^.0,6 w chromato¬ grafii cienkowarstwowej na krzemionce (eluentreter izopropylowy). b) Sól czterosodowa kwasu 1-amino-3-/3-tri£luorometylofenylotio/propylideno- difosfonowegc—1,1, trójwodna. Do roztworu 25 g tribromku fosforu w 4o ml dioksanu wkro¬ plono w temperaturze ponizej 70°C 10,5 g nitrylu otrzymanego powyzej. Nastepnie ogrze¬ wano calosc w ciagu 3 godzin, w temperaturze 80°C, po czym oziebiono i dodano 150 ml wody. Osad odsaczono, przemyto kolejno eterem etylowym i acetonem i wysuszono pod próz¬ nia. Suchy osad rozpuszczono w roztworze 500 mg wodorotlenku sodowego w 15 ml wody.Otrzymany roztwór przesaczono, po czym dodano 50 ml metanolu. Odsaczono wytracony osad, przemyto metanolem a nastepnie eterem i wysuszono. Otrzymano 1,5 g oczekiwanej soli o temperaturze topnienia powyzej 300°Cm Analiza elementarna z 3 czasteczkami wody: Obliczono: % C 22,48 H 3,01 N 2,62 Znaleziono: % C 22,21 H 2,38 N 2,33.Przyklad III. Kwas 1-amino-3-/3,4-dichlorofenylotio/propylidenodifosfo- nowy-1,1, jednowodny (SR 42683) R1=3,4-a2C6H3-, n^O, AlWCH^, R^R^H a) 3-/3,4-Di chlorofenylo/tio-propionitryl. Do roztworu 0,2 ml piperydyny w 4 ml acetonitrylu dodano 10 g 3,4-dichlorotiofenolu. Mieszanine mieszano nastepnie w ciagu 2o godzin w temperaturze 2o°C, po czym oddestylowano pod cisnieniem 27 !&• Zebrano 12 g produktu o temperaturze wrzenia 138-142°C, w postaci bezbarwnego oleju. W chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce )Kieselgel 60 F 54, Merck) K* tego produktu wynioslo 0,53 (eluent:eter izopropylowy). b) Kwas 1-amino-3-/3,4-dichlorofenylotio/propylidenodifosfonowy-1,1, jednowodny.Do roztworu 10 ml tribromku fosforu w 18 ml dioksanu dodano w temperaturze 20°C, w cia¬ gu 1s minuty, 12 g nitrylu otrzymanego poprzednio. Mieszanine mieszano w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym dodano 5,5 ml wody destylowanej, utrzymujac tem¬ perature 30°C. Nastepnie ogrzewano calosc w ciagu 3 godzin w temperaturze 6o°C. Do oziebionej mieszaniny dodano 200 ml acetonu z dodatkiem 10 ml wody. Wytracony osad od¬ saczono, przemyto acetonem a nastepnie eterem i wysuszono. Otrzymano 11,5 g oczekiwa¬ nego produktu o temperaturze topnienia 26o~261°C (produkt suchy).Analiza elementarna z 1 czasteczka wody: Obliczono: % C 26,10 H 3,65 N 3,38 aialeziono: % C 25,3 H 3,26 N 3,58.Przyklad IV. Sól czterosodowa kwasu 1-amino-3-/3,4-dichloro fenylotio/- -propylidenodifosfonowego-1,1, jednowodna (SR 42683 A) R1=3,4-C12C6H3-, n=0, Alk=/CH2/2, R2=R3=H 11,4 g kwasu otrzymanego w przykladzie III (SR 42683) potraktowano w tempera¬ turze 50°C roztworem 4,6 g wodorotlenku sodowego w 125 ml wody. Fb calkowitym rozpusz¬ czeniu dodano 300 ml metanolu. Wytracony osad odsaczono, przemyto metanolem a nastepnie eterem i wysuszono pod próznia w temperaturze 80°C. Otrzymano 12,6 g soli czterosodo- wej o temperaturze topnienia powyzej 300°C144 353 5 Analiza elementarna z 1 czasteczka wody: Obliczono: % C 21,52 H 2,21 N 2,79 Znaleziono: 96 C 21 H 2,41 N 2,51.Przyklad V. Sól czterosodowa kwasu 1-amino-4~fenylotio-butylidenodifos- fonowego-1,1, trójwodna (SR 42718 A) R-^CgH^, n=0, AlkWcHg/^, Rg.R^H a) 4-Fenylotiobutyronitryl otrzymano metoda opisana przez J.W.lynna (Chem.Abstr., 56, 11441 e) b) Sól czterosodowa kwasu 1-amino-4-fenylotio-butylidenodifosfonowego-1,1,trój¬ wodna. Do roztworu 18 ml tribromku fosforu w 25 ml dioksanu wkroplono w ciagu 2 minut w temperaturze 2o°C 15,8 g 4-fenylotio-butyronitrylu. Ib 12 godzinach w temperaturze 20°C, dodano 10 ml wody destylowanej utrzymujac temperature 0°C, po czym ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze 50-6o°C Nastepnie dodano 100 ml wody, odsaczono wytracony osad, przemyto go kolejno woda, acetonem i metanolem i wysuszono pod próznia. Suchy produkt rozpuszczono w roztworze 8,5 g wodorotlenku sodu w 100 ml wody* Ib calkowitym rozpusz¬ czeniu do mieszaniny dodano 200 ml metanolu. Odsaczono wytracony osad, przemyto go meta¬ nolem i wysuszono w temperaturze 80 C pod próznia, otrzymano 17,9 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia powyzej 300°C.Analiza elementarna z 3 czasteczkami wody: Obliczono: % C 24,85 H 3,96 N 2,89 Znaleziono: % C 24,42 H 3,92 N 2,88.Przyklad VI. Sól czterosodowa kwasu 1-amino-4-/4-chlorofenylotio/butyli- denodifosfonowego-1,1 (R 42509 A) Rj-p-dC^Hc-t n»0, Alka/CHg/^, Rg-Rz^H a) 4-/4-Chlorofenylo/tio-butyronitryl. Do roztworu 4 g sodu w 200 ml metanolu dodano 44 g 4-chlorotiofenolu. Ib 5 minutach ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna dodano ostroznie 32 g 4-chlorobutyronitrylu. Mieszanine ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym oziebiono i zatezono pod próznia. Ibzostalosc rozpuszczono w 300 ml eteru izopropylowego, otrzymany roztwór prze¬ myto woda,wysuszono i zatezono. Ibzostalosc destylowano. Oddzielono frakcje destylujaca w temperaturze 150-155°c/4 la. Otrzymano 53,5 g oczekiwanego nitrylu w postaci bezbar¬ wnego oleju. Rf w chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce (Kieselgel 60 F 54 Merck): 0,64 przy stosowaniu Jako eluenta eteru izopropylowego. b) Sól czterosodowa kwasu 1-amino-4-/4-chlorofenylotio/butylidenodifosfonowe- go-1,1. Do roztworu 19,6 g tribromku fosforu w 30 ml dioksanu dodano w ciagu 5 minut, utrzymujac temperature 30°C, 21,1 g 4-/4-chlorofenylo/tio-butyronitrylu. Mieszanine mie¬ szano w ciagu 2 godzin w temperaturze 45° C. Dodano 50 ml wody, pozwalajac na wzrost temperatury do 80°C. Wytracony osad odsaczono, przemyto dioksanem i rozpuszczono w 100 ml wody. Mieszanine ogrzewano w ciagu 1 godziny, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ib oziebieniu odsaczono osad, przemyto absolutnym alkoholem i rozpuszczono w 100 ml 5% wodorotlenku sodowego. Ib calkowitym rozpuszczeniu dodano 500 ml metanolu.Odsaczono wytracony osad, przemyto metanolem 1 wysuszono, otrzymujac 12,5 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia powyzej 300°C.Analiza elementarna: Obliczono: % C 25,90 N 3,02 Znaleziono: % C 26,25 N 3,10 Przyklad VII. Kwas 4-fenylotio-1-ureido-butylidenodifosfonowy-1f1(SR 43142) R1*"C6l%» n»0, R3.H, R2--C/0/-NH2, Alk«/CI^/36 144 353 Do 45 g stopionego mocznika o temperaturze 150°C wprowadzono mieszajac 10 g kwasu 1-amino-4-fenylotio-butylidenodifosfonowego-1,1 (przyklad V) i utrzymywano w te peraturze 150°C w ciagu 90 minut* Mieszanine reakcyjna wprowadzono do 500 ml acetonu i przesaczono na goraco. Osad potraktowano ponownie 1 1 acetonu i przesaczono. Osad roz¬ puszczono w wodzie i przepuszczono roztwór przez kolumne z zywica sulfonowa, aktywowana uprzednio 2N HCl. R odparowaniu wody otrzymano osad, który roztarto z chlorkiem mety¬ lenu. Ostatecznie otrzymano 5#6 g bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia 125-130°C* Analiza elementarna : Obliczono: % Znaleziono: % C 34f38 C 34,10 H 4,72 H 4,74 N 7,29 N 7,27 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenodifosfonowego o wzorze ogólnym przedstawionym na zalaczonym rysunku, w którym: Rj oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5-7 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona Jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupa trifluorometylowa, pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajacy 1 lub 2 he¬ teroatomy takie jak azot i siarka, Alk oznacza grupe alkilenowa prosta lub rozgaleziona o 1-6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, lub grupe -CONHg, R* oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, z tym, ze R^ nie oznacza CH* gdy Alk oznacza gru¬ pe -CH2-CH2"f R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru i n jest równe 0, oraz soli wymienionych pochodnych z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze nitryl o wzorze ogólnym R|s/o/n-Alk-CN, w którym Rj, Alk i n maja powyzsze znaczenie, kontaktuje sie z roztworem tribromku fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku w obecnosci wody w temperaturze 30-70°C i ewentualnie gdy R^ i R, oznaczaja atomy wodoru otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z mocznikiem otrzymujac zwiazek w którym Rg oznacza grupe -C0NH2 a R, oznacza atom wodoru i ewentualnie przeksztalca tak otrzymany kwas w jedna z jego soli.Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenodifosfonowego o wzorze ogólnym przedstawionym na zalaczonym rysunku, w którym: Rj oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5-7 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona Jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupa trifluorometylowa, pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajacy 1 lub 2 he¬ teroatomy takie jak azot i siarka, Alk oznacza grupe alkilenowa prosta lub rozgaleziona o 1-6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, lub grupe -CONHg, R* oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, z tym, ze R^ nie oznacza CH* gdy Alk oznacza gru¬ pe -CH2-CH2"f R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru i n jest równe 0, oraz soli wymienionych pochodnych z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze nitryl o wzorze ogólnym R|s/o/n-Alk-CN, w którym Rj, Alk i n maja powyzsze znaczenie, kontaktuje sie z roztworem tribromku fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku w obecnosci wody w temperaturze 30-70°C i ewentualnie gdy R^ i R, oznaczaja atomy wodoru otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z mocznikiem otrzymujac zwiazek w którym Rg oznacza grupe -C0NH2 a R, oznacza atom wodoru i ewentualnie przeksztalca tak otrzymany kwas w jedna z jego soli. Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8401214A FR2558837B1 (fr) | 1984-01-26 | 1984-01-26 | Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL144353B1 true PL144353B1 (en) | 1988-05-31 |
Family
ID=9300506
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985262371A PL148892B1 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Method of obtaining novel derivatives of methylene diphosphonic acid |
| PL1985263722A PL144353B1 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Method of obtaining novel derivatives of methylenediophosphonic acid |
| PL1985251700A PL142493B1 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Process for preparing novel derivatives of methylenediphosphonic acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985262371A PL148892B1 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Method of obtaining novel derivatives of methylene diphosphonic acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985251700A PL142493B1 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Process for preparing novel derivatives of methylenediphosphonic acid |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4876247A (pl) |
| EP (1) | EP0151072B1 (pl) |
| JP (1) | JPS60174792A (pl) |
| KR (1) | KR850005449A (pl) |
| AT (1) | ATE32900T1 (pl) |
| AU (1) | AU570764B2 (pl) |
| CA (1) | CA1263397A (pl) |
| CS (2) | CS247192B2 (pl) |
| DD (1) | DD233847A5 (pl) |
| DE (1) | DE3561819D1 (pl) |
| DK (1) | DK168573B1 (pl) |
| EG (1) | EG16903A (pl) |
| ES (1) | ES8602028A1 (pl) |
| FI (1) | FI77664C (pl) |
| FR (1) | FR2558837B1 (pl) |
| GR (1) | GR850160B (pl) |
| HU (1) | HU192664B (pl) |
| IE (1) | IE57971B1 (pl) |
| IL (1) | IL74117A (pl) |
| MA (1) | MA20331A1 (pl) |
| NO (1) | NO161678C (pl) |
| NZ (1) | NZ210945A (pl) |
| OA (1) | OA07941A (pl) |
| PH (1) | PH20913A (pl) |
| PL (3) | PL148892B1 (pl) |
| PT (1) | PT79859B (pl) |
| SG (1) | SG43289G (pl) |
| SU (3) | SU1382402A3 (pl) |
| YU (2) | YU11785A (pl) |
| ZA (1) | ZA85390B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
| IL84731A0 (en) * | 1986-12-19 | 1988-05-31 | Norwich Eaton Pharma | Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them |
| IE912115A1 (en) * | 1990-06-25 | 1992-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| CA2058012A1 (en) * | 1990-12-19 | 1992-06-20 | Takashi Sohda | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| ATE165603T1 (de) * | 1991-09-05 | 1998-05-15 | Toray Industries | Methandiphosphonsäurederivat, herstellung davon und verwendung davon als arzneimittel |
| EP0541037A3 (en) * | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| PL175475B1 (pl) * | 1992-05-29 | 1999-01-29 | Procter & Gamble Pharma | Nowe zawierające siarkę związki fosfonianowe |
| ATE168379T1 (de) * | 1992-05-29 | 1998-08-15 | Procter & Gamble Pharma | Quaternare stickstoff-enthaltende phosphonat- verbindungen zur behandlung abnormalen calzium und phosphat-metabolismus sowie zahnsteinbildung |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| PL175046B1 (pl) * | 1992-05-29 | 1998-10-30 | Procter & Gamble Pharma | Nowe tio-podstawione, zawierające azot heterocykliczne związki fosfonianowe |
| JPH07508279A (ja) * | 1992-06-30 | 1995-09-14 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | ホスホネート類及びｎｓａｉｄを含有した関節炎の治療用組成物 |
| ES2155446T3 (es) * | 1992-07-10 | 2001-05-16 | Toray Industries | Derivado de metanodifosfonato, su produccion y su uso farmaceutico. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1958123C3 (de) * | 1969-11-19 | 1978-09-28 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen |
| DE2115737C3 (de) * | 1971-03-31 | 1979-11-08 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4100167A (en) * | 1977-05-09 | 1978-07-11 | Nalco Chemical Company | Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system |
| DE2754821C3 (de) * | 1977-12-09 | 1981-08-13 | Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
| DE3225469A1 (de) * | 1982-07-05 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
-
1984
- 1984-01-26 FR FR8401214A patent/FR2558837B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-01-17 PH PH31729A patent/PH20913A/en unknown
- 1985-01-17 ZA ZA85390A patent/ZA85390B/xx unknown
- 1985-01-17 CA CA000472285A patent/CA1263397A/en not_active Expired
- 1985-01-21 AU AU37940/85A patent/AU570764B2/en not_active Ceased
- 1985-01-21 GR GR850160A patent/GR850160B/el unknown
- 1985-01-21 IL IL74117A patent/IL74117A/xx unknown
- 1985-01-22 DK DK029285A patent/DK168573B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-23 IE IE140/85A patent/IE57971B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-23 PT PT79859A patent/PT79859B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-24 AT AT85400113T patent/ATE32900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-24 DE DE8585400113T patent/DE3561819D1/de not_active Expired
- 1985-01-24 EP EP85400113A patent/EP0151072B1/fr not_active Expired
- 1985-01-24 FI FI850319A patent/FI77664C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 PL PL1985262371A patent/PL148892B1/pl unknown
- 1985-01-25 NO NO850315A patent/NO161678C/no unknown
- 1985-01-25 ES ES539833A patent/ES8602028A1/es not_active Expired
- 1985-01-25 JP JP60012348A patent/JPS60174792A/ja active Granted
- 1985-01-25 NZ NZ210945A patent/NZ210945A/en unknown
- 1985-01-25 PL PL1985263722A patent/PL144353B1/pl unknown
- 1985-01-25 PL PL1985251700A patent/PL142493B1/pl unknown
- 1985-01-25 YU YU00117/85A patent/YU11785A/xx unknown
- 1985-01-25 HU HU85302A patent/HU192664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 OA OA58514A patent/OA07941A/xx unknown
- 1985-01-25 DD DD85272782A patent/DD233847A5/de unknown
- 1985-01-25 SU SU853846603A patent/SU1382402A3/ru active
- 1985-01-25 KR KR1019850000466A patent/KR850005449A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-01-25 MA MA20555A patent/MA20331A1/fr unknown
- 1985-01-26 EG EG49/85A patent/EG16903A/xx active
- 1985-01-28 CS CS85582A patent/CS247192B2/cs unknown
- 1985-01-28 CS CS855573A patent/CS247199B2/cs unknown
-
1986
- 1986-04-18 SU SU864027243A patent/SU1419520A3/ru active
- 1986-05-07 SU SU864027412A patent/SU1410865A3/ru active
-
1987
- 1987-06-17 YU YU01137/87A patent/YU113787A/xx unknown
- 1987-10-30 US US07/115,615 patent/US4876247A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-17 SG SG43289A patent/SG43289G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4746654A (en) | Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation | |
| EP0208420B1 (en) | Thiazolidine derivatives, their production and use | |
| PL144353B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of methylenediophosphonic acid | |
| FI75560B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner. | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4371696A (en) | Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof | |
| US4056634A (en) | Dimercaptoethyl ether sulfonium compounds and use as antiinflammatory and antirheumatic agents | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
| US4128648A (en) | Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines | |
| CA1077484A (en) | Amino derivatives of thiazolo (5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4112077A (en) | Diazaborines and drug compositions | |
| MX154916A (es) | Procedimiento para la preparacion de 1,1-dioxidos de 3,4-dihidro 2h-1,2-benzotiazin-3-carboxamida | |
| PL138325B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 5-or 7-/o-hydroxyphenyl/-2,3-dihydro-1,4-diazepines | |
| Bauman | Quaternary ammonium salts and betaines of thionocarbamic esters | |
| CZ282524B6 (cs) | Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek | |
| CS247198B2 (cs) | Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové |