DK168573B1 - Methylendiphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende methylendiphosphonsyrederivater - Google Patents

Methylendiphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende methylendiphosphonsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK168573B1
DK168573B1 DK029285A DK29285A DK168573B1 DK 168573 B1 DK168573 B1 DK 168573B1 DK 029285 A DK029285 A DK 029285A DK 29285 A DK29285 A DK 29285A DK 168573 B1 DK168573 B1 DK 168573B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
derivatives
acid derivatives
alk
Prior art date
Application number
DK029285A
Other languages
English (en)
Other versions
DK29285D0 (da
DK29285A (da
Inventor
Alain Barbier
Jean-Claude Breliere
Georges Garcia
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK29285D0 publication Critical patent/DK29285D0/da
Publication of DK29285A publication Critical patent/DK29285A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168573B1 publication Critical patent/DK168573B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Fireproofing Substances (AREA)

Description

i DK 168573 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte methylendi-phosphonsyrederivater med terapeutiske egenskaber, der muliggør deres anvendelse til behandling af reumatiske lidelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt farmaceutiske mid-5 ler indeholdende methylendiphosphonsyrederivater.
Nærmere betegnet angår opfindelsen derivater af methylendi-phosphonsyre, hvilke derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel 9 10 <“H2
NH
O i O
HO—P——C-P—OH (X)
HO ^ Alk OH
S
i B1 hvori R-l betegner en phenyl gruppe, der er substitueret med et 15 halogenatom, en methylgruppe eller en trifluormethylgruppe, og Alk betegner en ligekædet C1-Cg-alkylengruppe, samt salte af nævnte derivater med uorganiske eller organiske baser.
Derivaterne med formlen I er i stand til at danne salte med uorganiske eller organiske baser. Disse salte udgør en inte-20 grerende del af opfindelsen. En med forbindelserne med formlen I beslægtet forbindelse har tidligere været beskrevet, men i intet tilfælde har dens terapeutiske egenskaber været nævnt.
Således beskriver tysk patentskrift nr. 2.754.821 forbindelsen 1-amino-l-methylthio-methylen-l, 1-diphosphonsyre. Patentskrif-25 tet omhandler endvidere de tilsvarende alkalisalte og jordal-kalisalte samt forbindelsernes anvendelse som additiver til behandling af vand inden for tekstil- og papirindustrien.
Endvidere beskriver dansk patentansøgning nr. 3367/83 methy-lendiphosphonsyrederivater, der er strukturelt nært beslægtet 30 med forbindelserne med formlen I. De kendte methylendiphos- DK 168573 B1 2 phonsyrederivater har ligesom forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse nyttig antiinflammatorisk og anti-rheumatisk virkning. I forhold til de kendte derivater har forbindelserne med formlen I dog en meget højere virkningsin-5 tensitet.
Den foreliggende opfindelse angår - endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et amid med formlen 10 R1 - S - Alk - C - NH - CH2 0 hvori og Alk er som defineret ovenfor, sammen med phosphor-syrling og phosphortrichlorid i et indifferent opløsningsmid-15 del opvarmes til en temperatur mellem 50 og 100°C, og at den opnåede syre om ønsket omdannes til et af ovennævnte salte.
Amidet opnås på kendt måde ved at gå ud fra syrerne - S - Alk- COOH, f.eks. ved indvirkning af thionylchlorid eller phosphortrichlorid på syren, efterfulgt af omsætning med ami-20 nen
Det således fremstillede amid opvarmes derpå sammen med phos-25 phorsyrling og phosphortrichlorid i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dimethoxyethan, ved en temperatur mellem 50 og 100°C i 2 - 6 timer.
De således opnåede phosphorsyrer kan på kendt måde omdannes til et af saltene deraf. Omdannelsen gennemføres i et varmt 30 opløsningsmiddel, så at salte krystalliserer ved køling efter eventuel tilsætning af et yderligere opløsningsmiddel.
De følgende eksempler anføres til illustration af opfindelsen.
DK 168573 B1 3
Eksempel 1 - ikke ifølge opfindelsen.
Mononatriumsalt af 1-methylamino-4- (4-chlorphenylthio) -butyli-den-1,1-diphosphonsyre (SR 43140 A).
En blanding af 20 g N-methyl-4-(4-chlorphenylthio)-butyramid, 5 10 ml phosphortrichlorid, 13 g phosphorsyrling og 100 ml dime- thoxyethan opvarmes til 83 - 84°C under tilbagesvaling i 3 timer.
Man lader derpå blandingen henstå i 12 timer ved omgivelsernes temperatur og frafiltrerer krystallerne. Man vasker med metha-10 nol og derpå med acetone. Vægt 25 g.
Den således opnåede syre suspenderes i 250 ml vand, hvorpå man tilsætter 15 g natriumacetat og opvarmer i 3 timer under tilbagesvaling.
Efter afkøling frafiltreres det faste stof, som man vasker med 15 methanol og derpå med ether og tørrer. Vægt 24,25 g, smeltepunkt over 260°C.
Grundstofanalyse:
Beregnet: C% 32,09, H% 4,16, N% 3,40.
Fundet: 32,09, 3,85, 3,46.
20 Eksempel 2 - ifølge opfindelsen.
Ved at gå frem som i eksempel 1, men under ændring af udgangs-amidet, opnår man forbindelsen l-benzylamino-4-methylthio-bu tyl iden-1, l-diphosphonsyre (se tabel I). Når syren ikke krystalliserer ved afkøling af reaktionsblandingen, inddamper 25 man til tørhed under vakuum og optager resten i vand.
Til fremstilling af natriumsaltene kan man erstatte natriumacetat med natriumhydroxid.
DK 168573 B1 4 j--p-— o CV3 w %. · •h ^ o w m 'p vo cc f- tø |H<f N > ·£ -q* o ·· +> ! 'a· <D CL) | rna •H tn S i Hvoinp« >i tr> ! · · •H 0) 0)
&SS
w 5} m ptouæz i i i' j j <*> j i x i λ j
I ·—· I <N
! < ' a H i ί υ _ i i !
Jill H ! m J-- g i i IH i i » ΙΊΦΙ -i-^-j g ! : j> i -s ! S I ' -
If! s cc i i t co i i _I-~1 I [ • I i
I 01 · I CM I
! ^ I I
» i _L
DK 168573 B1 5
Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes fordelagtigt som antiinflammatoriske og antireumatiske lægemidler, og deres farmakologiske egenskaber er blevet påvist på følgende måde: "In vivo"-forsøg: Artritis-hjælpestof.
5 Injektion af Mycobacterium i rotter medfører en polyartritis, der i visse henseender minder om human reumatoid artritis.
Forsøgsforskrift..
En suspension af Mycobacterium tuberculosis (0,4 mg) i paraffinolie (0,05 ml) injiceres ad intradermal vej i halen på 10 Sprague-Dawley hanrotter med en middelvægt på 150 g.
Efter 15 dage udvælges de dyr, som udviser de mest udtalte artritis-symptomer. Disse rotter deles i to grupper på 14 dyr.
Dyrene i den første gruppe behandles i 6 dage pr. uge i 3 uger - enten ad subkutan vej med doser fra 0,32 jumol til 32 15 /xmol/kg/dag, - eller ad oral vej med en dosis på 0,16 mmol (kg/dag) .
Den anden gruppe gives en placebo og tjener som kontrolgruppe.
Efter 3 ugers behandling dræbes halvdelen af dyrene i hver gruppe. Den anden halvdel opbevares uden behandling i 2 uger, 20 hvorefter den også dræbes.
Efter dræbning af dyrene fjernes den højre bagpote ved fodrodsvristen og vejes. For hver halve gruppe bestemmes middel-vægten og vægtenes standardafvigelse.
Forbindelsens virkning udtrykkes ved ændringen i procent af 25 middelvægten af de behandlede artritis-rotters poter i forhold til middelvægten af de ubehandlede rotters (kontrolrotters) artritis-poter.
DK 168573 B1 6
Det opnåede resultat er anført i den efterfølgende tabel II. Den terapeutiske aktivitet er udtrykt som procent inhibering af potevægten efter 3 ugers behandling.
TABEL II
% innibering af potevægten 5 Forbin- Ved behandlingens 2 uger efter delse Administra- afslutning behandlingens SR-nr. tionsvej (3 uger) afslutning 43 176 subkutan 52
Resultatet viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en 10 betydelig antireumatisk virkning efter 3 ugers behandling.
Det skal bemærkes, at denne virkning opretholdes på et højt niveau og undertiden endog stiger 2 uger efter behandlingens afslutning.
De omhandlede aminerede forbindelser har en antiinflammatorisk 15 og antireumatisk virkning af samme type som de nærmest beslægtede kendte forbindelser, der kan betegnes som hydrogenerede eller hydroxylerede forbindelser, men har en meget højere virkningsstyrke.
Til belysning heraf angives i· det følgende resultaterne opnået 20 ved artrit isforsøg med det i det foregående omtalte hjælpestof for to forbindelser, hvoraf den ene er en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse, og den anden er en fra DK patentansøgning nr. 3367/83 kendt nært beslægtet forbindelse, som bærer den samme substituent indeholdende svovl.
25 Disse to forbindelser har følgende formler: DK 168573 B1 7 cn2^0>
HO O NH O OH HO O OH O .HO
\ II I 11/ \JI I II
P-C-P og P-C-P
' i \ / I \
HO (C H 2)3 OH HO (CH2)3 HO
I i I
φ 6
Cl Cl SR 43176 (eksempel 2) SR 41903 (eksempel 21 i DK patentansøgning 3367/83)
Resultaterne udtrykt i procent inhibering af potevægten er 5 henholdsvis: SR 43176: subkutan indgivelse: 52% ved en dosis på 0,32 μπιοΐ/kg/dag oral indgivelse: 37% ved en dosis på 0,02 mmol/kg/dag 10 SR 41903: subkutan indgivelse: 55% ved en dosis på 20 μτηοΐ/kg/dag oral indgivelse: 22% ved en dosis på 0,16 mmol/kg/dag.
Disse tal viser således, at ved subkutan indgivelse opnås i 15 det væsentlige den samme virkning med den dosis af SR 43176, der er mere end 60 gange lavere end dosen af SR 41903, medens der ved oral indgivelse opnås en meget højere virkning (37% mod 22%) med en dosis af SR 43178, som er 8 gange mindre end. dosen af SR 41903.

Claims (4)

15 Den daglige dosis af disse forbindelser til voksne kan være af størrelsen fra 100 mg til 5 g per dag, opdelt i flere indtagelser. Patentkrav.
1. Derivater af methyl endiphosphonsyre, kendetegnet ved, at de har formlen DK 168573 B1 9 9 CR0 NH O | O
5 H0~P-C-P-OH (I) HO^ Alk ^OH S *1 hvor betegner en phenyl gruppe, der er substitueret med et halogenatom, en methyl gruppe eller en trif luormethylgruppe, og Alk betegner en ligekædet C-^-Cg-alkyl engruppe, samt saltene af 10 nævnte derivater med uorganiske eller organiske baser.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne med formlen I ifølge krav l eller salte af nævnte derivater med uorganiske eller organiske baser, kendetegnet ved, at et amid med formlen
15 R± - S - Alk - C - NH - CH2 O hvori og Alk er som defineret i krav 1, sammen med phos-phorsyrling og phosphortrichlorid i et indifferent opløsnings-20 middel opvarmes til en temperatur mellem 50 og 100°C, og at den opnåede syre om ønsket omdannes til et af ovennævnte salte.
3. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et derivat af methylendiphosphon- 25 syre med formlen DK 168573 B1 10 0 CHo NH O J O S HO—P —c —P-OH (I, HO ^ Alk ^ OH f S *1 hvori betegner en phenylgruppe, der er substitueret med et halogenatom, en methyl gruppe eller en trif luorme thyl ginappe, og Alk betegner en ligekædet C-^-Cg-alkylengruppe, eller et af saltene af nævnte derivat med uorganiske eller organiske ba-10 ser, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
4. Middel ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det indeholder 10 - 500 mg af nævnte derivat med formlen I.
DK029285A 1984-01-26 1985-01-22 Methylendiphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende methylendiphosphonsyrederivater DK168573B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8401214A FR2558837B1 (fr) 1984-01-26 1984-01-26 Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
FR8401214 1984-01-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK29285D0 DK29285D0 (da) 1985-01-22
DK29285A DK29285A (da) 1985-07-27
DK168573B1 true DK168573B1 (da) 1994-04-25

Family

ID=9300506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK029285A DK168573B1 (da) 1984-01-26 1985-01-22 Methylendiphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende methylendiphosphonsyrederivater

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4876247A (da)
EP (1) EP0151072B1 (da)
JP (1) JPS60174792A (da)
KR (1) KR850005449A (da)
AT (1) ATE32900T1 (da)
AU (1) AU570764B2 (da)
CA (1) CA1263397A (da)
CS (2) CS247199B2 (da)
DD (1) DD233847A5 (da)
DE (1) DE3561819D1 (da)
DK (1) DK168573B1 (da)
EG (1) EG16903A (da)
ES (1) ES8602028A1 (da)
FI (1) FI77664C (da)
FR (1) FR2558837B1 (da)
GR (1) GR850160B (da)
HU (1) HU192664B (da)
IE (1) IE57971B1 (da)
IL (1) IL74117A (da)
MA (1) MA20331A1 (da)
NO (1) NO161678C (da)
NZ (1) NZ210945A (da)
OA (1) OA07941A (da)
PH (1) PH20913A (da)
PL (3) PL148892B1 (da)
PT (1) PT79859B (da)
SG (1) SG43289G (da)
SU (3) SU1382402A3 (da)
YU (2) YU11785A (da)
ZA (1) ZA85390B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
IE914417A1 (en) * 1990-12-19 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
JPH0826048B2 (ja) * 1991-09-05 1996-03-13 東レ株式会社 メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
HUT69699A (en) * 1992-05-29 1995-09-28 Procter & Gamble Pharma Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ295994A3 (en) * 1992-05-29 1995-10-18 Procter & Gamble Pharma Thiosubstituted heterocyclic phosphonate compounds containing nitrogen for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
RU2126414C1 (ru) * 1992-05-29 1999-02-20 Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0650361B1 (en) * 1992-06-30 1999-04-28 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaids
US5618804A (en) * 1992-07-10 1997-04-08 Toray Industries, Inc. Methanediphosphonic acid derivative, process for production thereof and use for pharmaceuticals

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen
DE2115737C3 (de) * 1971-03-31 1979-11-08 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4100167A (en) * 1977-05-09 1978-07-11 Nalco Chemical Company Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system
DE2754821C3 (de) * 1977-12-09 1981-08-13 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
DE3225469A1 (de) * 1982-07-05 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IE57971B1 (en) 1993-06-02
HU192664B (en) 1987-06-29
EP0151072B1 (fr) 1988-03-09
PL144353B1 (en) 1988-05-31
US4876247A (en) 1989-10-24
PL251700A1 (en) 1985-09-10
PT79859A (fr) 1985-02-01
GR850160B (da) 1985-05-23
PL142493B1 (en) 1987-10-31
KR850005449A (ko) 1985-08-26
ATE32900T1 (de) 1988-03-15
JPH0455436B2 (da) 1992-09-03
AU570764B2 (en) 1988-03-24
ES539833A0 (es) 1985-11-16
IL74117A (en) 1989-02-28
YU11785A (en) 1987-12-31
OA07941A (fr) 1987-01-31
MA20331A1 (fr) 1985-10-01
EP0151072A2 (fr) 1985-08-07
CA1263397A (en) 1989-11-28
EP0151072A3 (en) 1985-08-21
FI850319L (fi) 1985-07-27
NO161678B (no) 1989-06-05
FR2558837B1 (fr) 1986-06-27
EG16903A (en) 1989-06-30
IL74117A0 (en) 1985-04-30
CS247199B2 (en) 1986-12-18
DE3561819D1 (en) 1988-04-14
SU1382402A3 (ru) 1988-03-15
DD233847A5 (de) 1986-03-12
JPS60174792A (ja) 1985-09-09
NZ210945A (en) 1987-06-30
CS247192B2 (en) 1986-12-18
YU113787A (en) 1988-04-30
FI77664C (fi) 1989-04-10
FR2558837A1 (fr) 1985-08-02
AU3794085A (en) 1985-08-01
SG43289G (en) 1989-12-22
SU1410865A3 (ru) 1988-07-15
FI850319A0 (fi) 1985-01-24
PT79859B (fr) 1986-10-23
ZA85390B (en) 1985-08-28
NO161678C (no) 1989-09-13
NO850315L (no) 1985-07-29
SU1419520A3 (ru) 1988-08-23
PL148892B1 (en) 1989-12-30
PH20913A (en) 1987-05-28
IE850140L (en) 1985-07-26
DK29285D0 (da) 1985-01-22
DK29285A (da) 1985-07-27
ES8602028A1 (es) 1985-11-16
FI77664B (fi) 1988-12-30
HUT38362A (en) 1986-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168573B1 (da) Methylendiphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende methylendiphosphonsyrederivater
KR910000726B1 (ko) 메틸렌-디포스폰산 유도체의 제조방법
SU1184443A3 (ru) Способ получени производных тиазола (его варианты)
ES2053508T3 (es) Compuestos de acidos 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilicos.
NO873071D0 (no) Fremgangsmaate for fremstilling av amid-derivater.
KR880007461A (ko) 헤테로 사이클-치환 디포스포네이트화합물 및 이의 약제학적 조성물
US3194733A (en) Phenothiazine compositions and method of treating mental disorders
FR2506306A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;amidinopiperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
PT98473B (pt) Processo de preparacao de piperazinas 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas
KR900004828B1 (ko) 페닐-나프티리딘의 제조방법
NO151620C (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer
US3637707A (en) 2-(substituted) 2-thiazolines for the control of rice blast
HU181408B (en) Process for preparing substituted furan derivatives
US4054652A (en) Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines
FR2385727A1 (fr) Procede de preparation de nouveaux acides phosphiniques et de leurs derives et application de ces composes a la regulation de la croissance des plantes
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
DK682288D0 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af quinolincarboxylsyrer
SU493067A3 (ru) Способ получени фенилимидазолидинонов
US3720687A (en) Furan and thiophene substituted vinyl phosphates
HU190710B (en) Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives
GB2011876A (en) Plant growth regulating methods
US5128328A (en) Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
EA200200569A1 (ru) Арилоксипропаноламины для улучшения продуктивности домашнего скота
DK412581A (da) Ethenylimidazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf
DK171110B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino(5,6-c)-1,2-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed