CS247192B2

CS247192B2 - Methylendiphosphonium acid's new derivatives production method

Info

Publication number: CS247192B2
Application number: CS85582A
Authority: CS
Inventors: Alain Barbier; Jean-Claude Breliere; Georges Garcia
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1984-01-26
Filing date: 1985-01-28
Publication date: 1986-12-18
Also published as: SG43289G; DE3561819D1; ES8602028A1; IL74117A0; DD233847A5; AU3794085A; HU192664B; SU1410865A3; FR2558837B1; PL144353B1; MA20331A1; ZA85390B; ATE32900T1; US4876247A; DK29285D0; FI77664C; SU1382402A3; PL142493B1; EP0151072B1; JPS60174792A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny methyldifosfonové, které vykazují vlastnosti předurčují tyto deriváty к použití pro léčení revmatických onemocnění.

Sloučeniny podle vynálezu odpovídají následujícímu obecnému vzorci I

NH

HO O

HO

I»

P

OH _klk

OH (I)

ve kterém

Alk

znamená fenylovou skupinu případně monosubstituovanou chlorem alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou nebo disubstituovanou chlorem, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a znamená vodík nebo skupinu -CONH₂

Kyseliny obecného vzorce I jsou schopné tvořit s minerálními nebo organickými bázemi soli. Rovněž tyto soli tvoří součást vynálezu.

Jedna ze sloučenin obdobné struktury již byla popsána, přičemž však nebyly popsány terapeutické vlastnosti této sloučeniny. Jde o sloučeninu, která místo R^ má methylovou skupinu, Alk znamená skupinu -CH₂-CH₂- a R₂ znamená vodík, popsanou v patentu DE 2 754 821. Tento patent rovněž popisuje odpovídající soli této sloučeniny odvozené od alkalických kovů a kovů alkalických zemin a použití těchto produktů jako přísad při zpracování odpadních vod v textilním a papírenském průmyslu.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou novými sloučeninami.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I

HO O

P

NH

HO

Alk

OH (I) ve kterém

znamená fenylovou skupinu případně monosubstituovanou chlorem alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trif-luormethylovou skupinou nebo disubstituovanou chlorem

Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ^R2 znamená vodík nebo skupinu -CONH₂, jakož i solí v tom, že se těchto nitril derivátů obecného s minerálními nebo organickými bázemi, jehož podstata spočívá vzorce

R1-S-Alk-CN a Alk mají výše v přítomnosti vody a získaná směs se míchá při teplotě 30 až 70 uvedený význam, přidá k roztoku bromidu fosforitého ve vhodném ^OC, načež ve kterém R znamená vodík, případně uvede v reakci ve kterém R2 znamená skupinu a vzniklá kyselina se případně převede na jednu ze svých solí.

ve kterém R^ rozpouštědle se získaná sloučenina obecného vzorce I, s roztavenou močovinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I -CONH2

V případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená vodík, se tedy jako výchozího produktu použije nitrilu obecného vzorce

R^-S-Alk-CN, ve kterém metodami, merkaptan

R^ a Alk mají výše uvedený význam. Tyto sloučeniny které spočívají bud v působení kyanidu alkalického obecného vzorce se připraví o sobě známými kovu na omega-bromovaný alkylR1~S-Alk-Bi ,

R^ a Alk mají výše uvedený význam, nebo v působení ve kterém na thiolvpřítomnosti minerální báze.

omega-halogenovaného nitrilu

V případě, že Alk znamená skupinu -C^-Cb^-, potom varianta tohoto způsobu spočívá v reakci thiolu R^-SH s akrylonitrilemv přítomnosti organické báze popsané C. D. Hurdem a L. L. Gersbeinem v J. Amer. Chem. Soc 69 2328 1947.

Výše uvedený nitril se potom přidá k roztoku bromidu fosforitého ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dioxan, v přítomnosti stec..i. . metrického množství vody. Teplota reakčního ^pros^tředí se může . v konkrétn^íc^h p^řípadech ^pohy^bovat mezi. ²⁰ a ⁷⁰ °C.

^Směs se ^po^tom mí^á ^po ^do^bu n^ěko^lika ho^din a^ž jednot dne ^{při t}e^plo^{tě 30} až ⁷⁰ °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu -CONH₂, se získají reakcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, s roztavenou močovinou.

Takto získané kyseliny mohou být potom převedeny o sobě známým způsobem na soli. Tato konverze se provádí v teplém rozpouštědle tak, že sůl vykrystalizuje ochlazením po případném přídavku třetiny rozpouštědla.

Způsob podle vynálezu je v následující části popisu blíže objasněn formou konkrétních příkladů provedení.

Pří к 1 a cil

Kyselina l-amino-2-(4-methy]fenylthio)ethyliden-l,1-difosfonová ve formě dihydrátu tetrasodné soli (SR 42 7 15)

Obecný vzorec I:

^Ri=—CX~^ch3

Alk = -CH2“ ^R2 = H

a) Methyl-4-fenylthioacetonitril připravený metodou popsanou A. A. Santillim v C.

A. 75 P 5 935 S). '

b) Kyselina l-amino-2-(4-methylfenylthio)ethyliden-1,1-difosfonová

К roz^toku ^{133 g b}rom^idu ^fos^forⁱté^ho ve ¹⁵⁰ m^{l di}oxanu se ^{přidá při t}e^plo^tě ³0 °C g 4-methylfenylthioacetonitrilu a reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut. Potom se k reakční směsi přidá po kapkách 27 g vody, přičemž se reakční směs chladí tak, že teplota ne^přestou^{pí 7}0 °C.

Po 3 ho^din^ách ^při te^plot^{ě 70} °C se ^čás^te<^čn^ě zahusU dioxana ^produkt se vysr^áží p^řídav^kem vody. Po odfiltrování sraženiny se sraženina promyje vodou a potom acetonem, načež se vysuší.

Roztok 5 g výše uvedeného produktu a 2,5 g hydroxidu sodného ve 100 ml destilované vody se zahřívá po dobu 5 minut na refluxní teplotu. Získaný roztok se za tepla zfiltruje a ^potom se oc^hla^dí na te^plotu ⁵⁰ °C; ^potom se ^přidá ¹⁰⁰ m^l metanolu a sm^ěs se nech^á v^yc^hlaclnout.

Sra^ženⁱna se od^filtruje^{, p}rom^yje methanokm a v^ysu^ší za vakua ^při te^plot^ě 80 °C. ^Tímt.o způsobem se získá 4,8 g tetrasodné soli kyseliny l-amino-2-(4-methylfen^ylthio)eth^ylicien-l,1-difosfonové.

^Te^plo^ta ^tán^í = v^yšší než ³⁰⁰ °C.

Elementární analýza:

	c %	H %	N %	S %
vypočteno	23,95	3,35	3,10	7,10
nalezeno	23,67	3,28	3,06	6,83
Příklad	2

Kyselina l-amino-3-(3-trifluormeth^ylfenylthio)pro^pyll^den--l,1-difosfonová ve formě trihydrátu tetrasodné soli (SR 42 707 A)

Obecný vzorec I:

Alk = -(0^)2“

R2 = h

a) 3- (3-trifluormethylfenylthio)propionitril ml akrylonitrilu se po kapkách přidá k roztoku 61 g 3ltrdfluormnthllthdpfnnolu ve 2 m^{l p}d^per^ddinu^{, přič}emž se te^plota rea^kční sm^ěsⁱ u^dr^žuje n^ižší než ²⁰ °C. teakfoí sm^ěs se potom odstaví na dobu 48 hodin, načež se vyjme 300 ml etheru.

Po promytí vodou a vysušení etherového roztoku se tento rozluk zahustí. Tím se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu (230 až 400 mesh). Frakce eluovaná směsí hexan-aceton (90 až 10) poskytne požadovaný produkt ve formě oleje (21 g), jehož R_f při chromatografií na tenké vrstvě za použití chromatografické soustavy tvořené isopropyletherem činí 0,6.

b) Trihydrát tetrasodné soli kyseliny l-amino-3-(3-trifluormethylfenylthio)propyliden-I,1-difosfonové

К roztoku 25 g bromidu fosforitého ve 40 ml dioxanu se po kapkách přidá 10,5 g výše uvedeného nitrilu tak, aby teplota vznikající směsi nepřestoupila 70 °C. Směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 80 °C, načež se ochladí a přidá se к ní 150 ml vody.

Nerozpustný podíl se odfiltruje, promyje isopropyletherem a potom acetonem, načež se vysuší za vakua. Vysušená sraženina se rozpustí v roztoku 500 mg hydroxidu sodného v 15 ml vody; takto získaný roztok se zfiltruje a přidá se к němu 50 ml methanolu.

Rezultující sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a potom etherem, přičemž se po vysušení získá 1,5 g požadované soli. Teplota tání tohoto produktu je vyšší než 300 °C.

Elementární	analýza	produktu	se 3 molekulami vody
	C %	H %	N %
vypočteno	22,48	3,01	2,62
nalezeno	22,21	2,38	2,33

Příklad 3

Kyselina l-amino-3-(3,4-dichlorfenylthio)propyliden-1,2-difosfonová ve formě monohydrátu (SR 42 683)

Obecný vzorec I:

Cl

Alk = -(CH₂)₂

R₂ = H

a) 3 - (3,4-dichlorthio)propionitril g 3,4-dichlorthiofenolu se přidá к roztoku 0,2 ml piperidinu ve 4 ml acetonitrilu. Směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C, načež se destiluje za tlaku 26,6 Pa. Získá se 12 g požadovaného produktu destilujícího při teplotě 138 až 142 °C ve formě bezbarvého oleje.

Tento produkt má při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené isopropyletherem a silikagelu typu Kieselgel 60 F 54 Merck rovné 0,53.

b) Kyselina l-amino-3-(3,4-dichlorfenylthio)propyliden-1,1-difosfonové ve formě monohydrátu

К roztoku 10 ml bromidu fosforitého v 18 ml dioxanu se přidá při teplotě 20 °C během minuty 12 g výše uvedeného nitrilu. Rezultující směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež se к ní přidá 5,5 ml destilované vody, přičemž se udržuje teplota 30 °C.

Směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Po ochlazení se směs vyjme

200 ml acetonu, ke kterému se přidá 10 ml vody. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a potom etherem, načež se vysuší. Přitom se získá 11,5 g požadovaného produktu.

Te^plo^ta t^án^{í p}ro^du^ktu je ²⁶⁰ až ²⁶¹ °C (za rozkladu) .

Elementární analýza produktu s molekulou vody:

vypočteno

16,10 3,65 3,38 nalezeno

25,3 3,26 3,58

Příklad 4

Monohydrát tetrasodné soli kyseliny l-amino-³^3,4-dichlorfenylthio)propyliden-1,2-difosfonové (SR 42 683 A)

Cl

Alk = - (CH₂)₂R₂= H ^{11,4 g ky}selin^y, ^při^pravené v ^př^íkladu 3 (SR ^{42 683}), se p^{řidá při} te^plote ⁵⁰ °C rozto^k4,6 g hydroxidu sodného ve 125 ml vody. Po úplném rozpuštění se k roztoku přidá 300 ml methanolu.

Sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a potom etherem, načež se vysuší za vakua ^při te^plo^{tě 80} °C к z^ís^kán^{í 12,6 g p}o^žadovan^{é t}e^trasodn^é soli. ^Te^plota t^án^{í t}o^ho^to ^produ^ktu je v^yšší ne^ž 300 °C..

Elementární	analýza	produktu s	1 molekulou vody
	C %	H %	% N
vypočteno	21,52	22,11	2,79
nalezeno	21	22,11	2,51

Příklad 5

L-^amino-4-fenylthiobutyliden-l, 1-difosfonové

Trihydrát tetrasodné soli kyseliny (SR 42 718 A)'

Obecný vzorec I:

Alk = -(0^)3^R2 = H

a) 4-fenylthiobutyronitril připravený

b) Trihydrát tetrasodné soli kyseliny metodou popsanou J. W. Lynnem v C. A. 56 11 441 e

L-amino-4-fenylthiobutyliden-L,1-difosfonové

15,8 ^{g 4}-fen^ylthio^but^yronⁱtrilu se po ^ka^pkách přidá ^při teplot^{ě 2}0 °C ^během ² mi.nut k roztoku ¹8 ml bromⁱdu fos^fo^řit^ého ve ²⁵ ml dioxanu. ^po ¹² ho^dinách při ^te^plo^{tě 20} °C se ^{přidá 10} m^l destⁱlované vod^y, p^řičem^ž se udržuje tep^lo^ta 0 °C, na^če^ž se sm^ěs za^hřívá na te^plotu 50 až 60 °C ^po do^bu ³ ho^din. ^potom se ^př^{idá 100} ml vod^y a vylou^čen^á sraženina se odfiltruje, promyje vodou, acetonem a potom methanolem, načež se vysuší za vakua.

Po vysušení se produkt vyjme roztokem 8,5 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Po úplném rozpuštění se ke směsi přidá 200 ml methanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje mettandem a na^konec se v^ysu^ší za valtua ^při te^plot^ě 80 °C. Z^ísk^{á se} 17^,9 ^g produktti, ^jeh°ž teplota tání je vyšší než 300 °C.

Elementární analýza produktu se 3 molekulami vody:

	C %	H %	N %
vypočteno	24,85	3,96	2,89
nalezeno	24,42	3,92	2,88
Příkla	d 6

(SR

Tetrasodná sůl

509 A) kyseliny l-amino-4-(4-chlorfenylthio)butyliden-1,1-difosfonové

Obecný vzorec I:

a) 4- (4-chlorfenyl)thiobutyronitril

K roztoku 4 g sodíku ve 200 ml methanolu zahřívání na refluxní teplotu se pozvolna refluxní teplotu po dobu 3 hodin, vém zahřívá na se přidá přidá načež se g 4-chlorthiofenolu. Po pětiminutog 4-chlorbutyronitrilu. Směs se potom * roztok ochladí a zahustí za vakua.

Zbytek se vyjme 300 ml isopropyletheru. Roztok se promyje vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se destiluje a frakce, která destiluje při tlaku 3,99 Pa v teplotním rozmezí 150 až 155 °< který má R . za

C, se o^dděl^í. Ta^kto se z^ísk^{á 53,5 g p}ožadované^ho n^rilu ve ^form^ě bez^barv^ého o^leje^,.£ při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (Kieselgel 60 F 54 Merck) použití isopropyletheru jako elučního činidla.

b) Tetrasodná sůl kyseliny l-amino-4-(4-chlorfenylthio)^butyliden-1,1-difosfonové ve

21,1 g 4-(4-chlorfenylthio)butyronitrilu se přidá k roztoku 19,6 30 ml dioxanu; přidávání tohoto roztoku se provádí během 5 minut a °C. ^Sm^ěs se ^po^tom m^ích^á po do^bu ²⁰ ho^din ^při te^plo^{tě 30} °C a ^potom °C.

ml bromidu fosforitého udržuje se teplota ^ho^din^{y př}i t.e^plo^tě se

Potom se ^{přidá 5}0 ml vo^dy a te^plota se nechá vystou^pit na ⁸⁰ °C.

odfiltruje, promyje dioxanem a potom vyjme 100 ml vody. Směs se potom zahřívá 1 hodinu refluxní teplotu a po ochlazení se odfiltruje nerozpustný podíl, který se promyje bezvodým

V^ylou^čen^á smenina na alkoholem a vyjme se 5% roztokem hydroxidu sodného (100 ml).

Po úplném rozpuštění se přidá 500 ml methanolu. Vyloučená sraženina se odfitlruje, promyje methanolem a vysuší k získání 12,5 g požadovaného produktu.

Te^plot.a tán^í tohoto pro^duktu je vyš^ší ne^ž 3⁰⁰ °C.

Elementární analýza:

C %

25,90

26,25

3,02

3,10 vypočteno nalezeno

Příklad 7

Kyselina 4-fenylthio-l-ureidobutyliden-l,1-dÍfosfonová (SR 43 142)

Obecný vzorec I:

Alk = - (CH₂)₃ ^r ₂ = -C-NH₂ g kyseliny l-amino-4-fenylthiobutyliden-l,1-difosfonové (příklad 5) se zavede do do ^{45 g} roztavené močovin^y (1.5⁰ °C) ^; zav^ádén^í se prov^{ádí 90} minu^t za mích^án^í a při udržování uvedené teploty. Reakční směs se potom nalije do 500 ml acetonu a nerozpustný podíl se za tepla odfiltruje.

K tomuto podílu se potom znovu přidá 1 litr acetonu a pevný podíl se odstředí. Rezultující pevný podíl se rozpustí ve vodě a získaný roztok se nechá protéci sloupcem sulfonové pryskyřice, která byla předtím aktivována 2N HCI.

Po odpaření vody se získá pevný podíl, který se rozetře s methylenchloridem. Nakonec se získá 5,6 g bezbarvého pevného rpoduktu, jehož teplota tání se pohybuje v rozmezí mezi 125 a 130 °C.

Elementární analýza:

	c %	H %	N %
vypočteno	34,38	4,72	7,29
nalezeno	34,10	4,74	7,27

Sloučeniny podle vynálezu jsou s výhodou používány jako protizánětlivé a antirevmatické prostředky a jejich farmakologické vlastnosti jsou prokázány následujícím způsobem.

Test in vivo: indukovaná arthritida

Jestliže se kryse injikuje mycobakterium, potom to u ní vyvolá polyarhritidu, která v některých aspektech připomíná revmatickou arthritidu u lidí.

Protokol

Suspenze Mycobacterium Tuberculosis (0,4 mg) v parafinovém oleji (0,05 ml) se intradermálně injikuje do ocásků krysích samečků Sprague-Dawley s průměrnou tělesnou hmotností 150 g.

Po 15 dnech se vytřídí pokusná zvířata, která vykazují nejvýraznější příznaky arthritidy. Tyto krysy se rozdělí do dvou skupin po 14 zvířatech.

Zvířatům první skupiny se po dobu 3 týdnů a to 6 dnů v týdnu:

-bud subkutánně aplikují dávky 0,32 až 32 ,.umol/kg/den,

-nebo perorálně aplikují dávky 0,16 mmol/kg/den.

Zvířatům druhé skupiny se podává placébo a tato skupina slouží jako srovnávací skupina.

Po uvedených třech týdnech se polovina zvířat každé skupiny utratí; zvířata zbylých dvou polovin se nechají žít ještě 2 týdny a potom se utratí také.

Všem utraceným pokusným zvířatům se potom oddělí pravá zadní okončetina v úrovni hlezenního kloubu a tato oddělená část okončetiny se zváží. Pro každou z uvedených polovin skupin pokusných zvířat se stanoví průměrná hmotnost uvedené okončetiny.

Účinnost testovaného produktu se vyjádří procentickou změnou průměrné hmotnosti uvedené okončetiny arthritických krys oproti průměrné hmotnosti uvedené okončetiny arthritických krys srovnávací skupiny.

Takto získané výsledky jsou pro některé testované produkty připravené způsobem podle vynálezu uvedeny v následující tabulce 2. Pro každý testovaný produkt je terapeutická účinnost tohoto produktu vyjádřena jako procentická inhibice hmotnosti krysí zadní pravé okončetiny po třech týdnech aplikace testovaného produktu.

V této tabulce jsou rovněž pro některé testované produkty uvedeny výsledky po pěti týdnech, tj. po třech týdnech aplikace testovaného produktu a dvou následujících týdnech bez aplikace testovaného produktu.

Tabulka 2

Číslo produktu SR	Způsob aplikace	Procentická inhibice hmotnosti krysí končetiny
po 3 týdnech aplikace	2 týdny po ukončení aplikace
42 509 A	perorální	17	22
42 683 A	perorální	9	13
42 710 A	perorální	19	7 .
42 ' 718 A	perorální	35	16
43 142	subkutánní	37

Uvedené výsledky demonstrují výraznou antirevmatickou účinnost produktů vyrobených způsobem podle vynálezu po jejich třítýdenní aplikaci.

Kromě toho je z tabulky zřejmé, že účinnost těchto produktů si zachovává stejnou hodnotu nebo se v některých případech i zvyšuje dokonce 2 týdny po ukončení aplikace uvedených produktů.

Kromě toho jsou produkty podle vynálezu jen málo toxické.

Tyto produkty mohou být použity v humánní terapii k léčení onemocnění zánětového původu, zejména pro léčení arthritických stavů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být zejména použity pro léčení revmatické polyarthritidy.

Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které jako účinnou látku obsahují derivát podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné vehikulum.

Tyto farmaceutické přípravky mohou mít vhodnou galenickou formu pro perorální, endorektální a parenterální aplikaci. Jedná se zejména o želatinové tobolky nebo tablety obsahující účinnou látku v množství 10 až 500 mg/jednotku dávky. Denní dávka těchto produktů se může u dospělých pacientů pohybovat od 100 mg do 5 g; tato dávka může být rozdělena na několik částí.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů kyseliny methyldifosfonové obecného vzorce I

HO 0 NH 0 OH II 1 ll X P ----- ----- C ------- ----- p' HO í Alk (I)

I S ve kterém

R znamená fenylovou skupinu, případně monosubstituovanou atomem chloru, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou nebo disbustituovanou chlorem,

Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a

znamená vodík nebo skupinu -CONR, jakož i solí těchto derivátů s minerálními nebo organickými bázemi, vyznačený tím, že se nitril obecného vzorce • R^-S-Alk-CN, ve kterém Rr a Alk mají výše uvedený význam, přidá k roztoku bromidu fosforitého ve vhodném roz^poušt^ědle v^přítomnos^ti vody a zís^kan^á směs se m^íc^{há při} te^plot^{ě 30} a^{ž 70} °^ načež se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená vodík, případně uvede v reakci s roztavenou močovinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CONR a získaná kyselina se případně převede na jednu ze svých solí.
2. Způsob podle bodu 1 výroby derivátů kyseliny methylndifosfonové obecného vzorce I ve kterém

R^ má v bodě 1 uvedený význam,

Alk znamená přímou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R₂ znamená vodík, jakož i solí těchto derivátu s minerálními nebo organickými bázemi, vyznačený tím, že se nitril obecného vzorce

R₁-S-Alk-CN, ve kterém R a Alk mají výše uvedený význam, přidá k roztoku bromidu fosforitého ve vhodném roz^poušt^ědle v ^přítomnosti vo^dy a zíslcatá směs se m^íc^{há př}i te^plot^ě mezi ³⁰ a ⁷⁰ °C na^čež se získaná sloučenina obecného vzorce I případně převede na jednu ze svých solí.