HU192664B - Process for producing antirheumaticmet methylene-diphosphonic acid derivatives - Google Patents

Process for producing antirheumaticmet methylene-diphosphonic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU192664B
HU192664B HU85302A HU30285A HU192664B HU 192664 B HU192664 B HU 192664B HU 85302 A HU85302 A HU 85302A HU 30285 A HU30285 A HU 30285A HU 192664 B HU192664 B HU 192664B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alk
formula
hydrogen
acid
group
Prior art date
Application number
HU85302A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38362A (en
Inventor
Alain Barbier
Jean-Claude Breliere
Georges Garcia
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HUT38362A publication Critical patent/HUT38362A/hu
Publication of HU192664B publication Critical patent/HU192664B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Fireproofing Substances (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új metilén-difoszfonsav-származékok előállítására. E vegyületek terápiás szempontból hasznosak, mert reumás természetű megbetegedések kezelésére alkalmazhatók.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek és sóik előállítására.
Az (I) képletben
Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport; valamint heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazó, hattagú heterociklusos csoport;
Alk jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CONH2- csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy adott esetben klóratommal vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
R2 és R3 együttesen egy - (CHz)·,
- általános képletű csoportot is jelenthet, amelyben m értéke 4 vagy 5; és n értéke 0, 1 vagy 2.
Az (I) általános képletű savak mind szervetlen, mind szerves bázisokkal sókat alkothatnak. A találmány e sókra is vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek egyikét előzőleg leírták, azonban terápiás tulajdonságairól nem tettek említést.
igy a 2 754 821 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás közli azt az (1) általános képletű vegyületet, amelyben Rl jelentése metilcsoport, Alk jelentése -CH2CH2-csoport, mind R2, mind R3 hidrogénatomot jelent, és n értéke 0. Ez a szabadalmi leírás a megfelelő alkálifém- és alkáliföldfémsókra is vonatkozik, továbbá a találmány szerinti vegyületeknek viz kezelésére a textil- és papíriparban segédanyagokként való alkalmazására is kiterjed,
A többi (I) általános képletű vegyület új.
A találmány szerint azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállításához, ahol R2 és R3 hidrogénatomot jelent, kiinduló anyagként egy Ri-S(O)u-Alk-CN általános képletű nitrilt - ahol Ri, Alk jelentése és n értéke a fentiekben meghatározott - alkalmazunk.
E nitrileket ismert módszerek segítségével állítjuk elő:
vagy úgy, hogy valamilyen alkálifém-ciariidot egy w-helyzetben brómozott RiS(O)n-Alk-Br általános képletű alkil-merkaptánnal reagáltatunk, vagy egy ω-helyzetben halogénezett nitrilt valamilyen tiollal szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk.
Abban az esetben, ha n értéke 0, és Alk-Cll2CH2-csoportol jelent, úgy is eljárhatunk, hogy egy RiSH általános képletű merkaptánt akrilnitrillel reagáltatunk egy szerves bázis jelenlétében. E módszert C.D. Hurd és L.L. Gershbein közölték [J. Am. Chem. Soc. 69, 2328 (1947)].
Az igy előállított nitrilt ezután foszforossav jelenlétében 140 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten egy órától néhány óráig terjedő időn át melegítjük.
Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a nitrilt foszfor(III)-tribromid alkalmas oldószerrel - például dioxánnal - készült oldatához adagoljuk sztöchíometrikus mennyiségű víz jelenlétében. E reakció során a reakcióelegy hőmérséklete esetről esetre 20-70 °C között váltakozhat. Ezután az elegyet néhány órától egy napig terjedő időn át 30-70 “C közötti hőmérsékleten keverjük.
Az Rz és R3 helyettesítők jelentésétől függetlenül az (I) általános képletű vegyületek egy Ri-S(O)n-Alk-C(=O)-NR2R3 általános képletű savamidból, mint kiinduló-anyagból is előállíthatok - ahol Ri, R2, R3, Alk jelentése és n értéke a fentiekben meghatározott.
E savamidokat az Ri-S(O)n-Alk-CO2H általános képletű savakból ismert módon készíthetjük, például úgy, hogy egy ilyen savat tionil-kloriddal vagy foszfor(III)-trikloriddal reagáltatunk, és az így kapott savkloridot egy NHR2R3 általános képletű aminnal reagáltatjuk.
Az igy készült savamidot ezután foszforossavval és foszfor(III)-trikloriddal közömbös oldószerben - például dimetoxi-etánban 50-100 °C közötti hőmérsékleten 2-6 órán át melegítjük.
Az igy kapott foszfonsavakat ismert módon sóikkal alakíthatjuk. E műveletet forró oldatban hajtjuk végre; így a só - adott esetben egy másik oldószer hozzáadása után - hűtéskor kikristályosodik.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa l-Amino-2-(4-metil-feniltio)-etilidón-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-dihidrát (SR 42 710 jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Ri jelentése 4-metil-fenil-csoport, Alk jelentése -CH2-csoport, Rz és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása
a) lépés:
A (4-metil-fenil-tio)-acetonitrilt A.A.
Santilli módszere szerint állítjuk elő (C.A. 75 P 5935 S).
b) lépés:
l-Amino~2-(4-metil~fenil-tio)-eülidén-l,l-difoszfonsav előállítása _
133 g foszfor(III)-tribromid és 150 ml dioxán elegyéhez 30 °C hőmérsékleten 40 g (4-metil-fenil-tio)-acetonitrilt adagolunk, s utána a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ekkor 27 g vizet csepegtetünk hozzá hűtés közben úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 70 °C fölé ne emelkedjék. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük, utána a dioxánt részben lepároljuk, és a maradékhoz vizet adva kicsapjuk a terméket. A csapadékot kiszűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal mossuk, és utána megszorítjuk. Az igy kapott termék 5 g mennyiségét 2,5 g nátrium-hidroxiddal 100 ml desztillált vízben 5 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, forrón szűrjük, és utána 50 °C hőmérsékletre hűtjük, ekkor 100 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk, és vákuumban 80 °C hőmérsékleten megszorítjuk. így 4,8 g hozammal kapjuk az 1. példa cím szerinti termékét, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van.
Elemzés (a dihidrátra számítva): S%
C% H% N%
Számított: 23.95 3.35 3.10 7.10
Talált: 23.67 3.28 3.06 6.83
2. példa l-Amino-3-(3-trifluor-metil~fenil-tio)-propilidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-trihidrát (SR 42 707 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rl jelentése 3-(trifluor-metil)-csoport, Alk jelentése -(CH2)2-csoport, R2 és Rs jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása
a) lépés:
3-(3-Trifluor-metil-fenil-tio)-propionitril előállítása g 3-(trifluor-metil)-tio-fenol és 2 ml piperidin elegyéhez 48 ml akrilnitrilt csepegtetünk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 48 órán át állni hagyjuk, s utána 300 ml éterrel felvesszük. Az éteres oldatot vizzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. igy egy olajszerű termékhez jutunk, amelyet 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografálunk. A hexán és aceton 90 : 10 arányú elegyével élűéit frakció bepárlás után olajszerü formában szolgáltatja az a) lépés cím szerinti termékét, amelynek súlya 21 g, és vékonyréteg-kromatográfiával jellemezhető: Rf értéke 0,6, ha a kifejlesztésre diizopropil-étert alkalmazunk.
b) lépés:
l-Ainino-3-(3-triflnor-metil-fenil-tio)-propilidén-1,1-difoszfonsav-tetranátriumsó-trihidrát előállítása g foszfort III )-tribromid 40 ml dioxánnal készített oldatához 70 °C alatti hőmérsékleten 10,5 g a) lépésben készült nitrilt adagolunk, s utána az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük, azután lehűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel és utána acetonnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Az így kapott terméket 500 mg nátrium-hidroxid 15 ml vizzel készült oldatában oldjuk, az így kapott oldatot szűrjük, és a szűrlethez 50 ml metanolt adunk. A kicsapódott terméket szűrjük, előbb metanollal és utána éterrel mossuk, és megszorítjuk. igy
1,5 g hozammal jutunk a b) lépés, azaz a 2. példa cím szerinti vegyületéhez, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van.
Elemzés: (a trihidrátra számítva):
C% N%
Számított: 22.48 3.01 2.62
Talált: 22.21 2.38 2.33
3. példa
l-Amino-3-(3,4-diklór-fenil-tio)-propilidén-1, 1- difoszf onsav-monohidrát (S R
683 jelű vegyület) [(I) általános képletű vegyület, ahol Ri jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, Alk jelentése (CtÍ2)2-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0) előállítása
a) lépés:
3-(3,4-Díklór-feml-tio)-propionitril előállítása g 3,4-diklór-tio-fenolt adunk 4 ml akrilnitril és 0,2 ml piperidin elegyéhez, azután az elegyet 20 órán ét 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 27 Pa nyomáson desztilláljuk. így 12 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, amely színtelen olaj, forráspontja 138-142 °C. E vegyület vékonyréteg-kromatográfiával jellemezhető: 60 F 54 típusú Merck-féle szilikagélen diizopropil-éterrel kifejlesztve Rf értéke 0,53.
b) lépés:
l-Amino-3-(3-diklór-fenil-tio)-propilidén-l,l-difoszfonsav-monohidrát előállítása ml foszfor(ni)-tribromid és 18 ml dioxán oldatához 1 perc alatt 20 °C hőmérsékleten 12 g a) lépésben készült nitrilt adagolunk, s utána az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 °C hőmérsékleten tartva 5,5 ml desztillált vizet adunk hozzá. Ezután az elegyet 3 órán át 60 °C-on melegítjük, utána lehűtjük, 200 ml acetonnal felvesszük, és 10 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, előbb acetonnal, majd utána éterrel mossuk, és megszáritjuk. így 11,5 g hozammal kapjuk a b) lépés, azaz a 3. példa cim szerinti termékét, amelynek száraz állapotban az olvadáspontja 260-261 °C.
Elemzés (a monohidrátra számítva):
C% H% N%
Számított: 26.10 3.65 3.38
Talált: 25.30 3.26 3.58
4. példa
1-Amino-3-(3,4-diklór-feniI-tío)-propilídén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-monohidrát (SR 42 683 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rt jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, Alk jelentése -(CHz)2-csoport, Rz és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása
11,4 g 3. példában leirt savat (SR 42 683 jelű vegyület) 50 °C hőmérsékleten
4,6 g nátrium-hidroxid 125 ml vízzel készült oldatával kezelünk. A sav teljes oldódása után 300 ml metanolt adunk hozzá, a csapadékot kiszűrjük, előbb metanollal, utána éterrel mossuk. így 12,6 g tetranátriumsót kapunk, amely vákuumban 80 °C-on szárítva 300 °C fölött olvad.
Elemzés (a monohidrátra számítva):
C% H% N%
Számított: 21.52 2.21 2.79
Talált: 21.00 2.41 2.51
5. példa l-Amino-4-(fenil-tio)-butilidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-trihidrát (SR 42 718 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rí jelentése fenilcsoport, Alk jelentése -(CH2)3-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása
a) lépés:
A 4-(fenil-tio)-butironitrilt· J.W. Lynn módszerével (C.A. 56, 11441 e) állítjuk elő.
b) lépés:
l-Amino-4-(fenil-tio)-butilidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-trihidrát előállítása
15,8 g 4-(fenil-tio)-butironitrilt 20 °C hőmérsékleten 2 perc alatt 18 ml foszfor (III)-tribromid és 25 ml dioxán elegyéhez csepegtetünk. Az elegyet 12 órán át 20 °C-on tartjuk, és utána 0 °C hőmérséklet megtartásával 10 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd az elegyet 3 órán át 50-60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ekkor 100 ml vizet teszünk az elegyhez, a kivált csapadékot kiszűrjük, előbb vízzel, utána acetonnal, végül metanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. A szárítás után kapott terméket 8,5 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatéban felvesszük, és teljes oldódás után az elegyhez 200 ml metanolt adunk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, és 80 °C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk, igy 17,9 g hozammal jutunk a b) lépés, azaz az 5. példa cim szerinti termékéhez, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van.
Elemzés (a trihidrátra számítva):
C% H% N%
Számított: 24.85 3.96 2.89
Talált: 24.42 3.92 2.88
6. példa l-Amino-4-(4-klór-f enil-tio)-butilidén-1,1-difoszfonsav-tetranátriumsó (SR
509 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rí 4-klór-fenil-csoport, Alk jelentése -(CH2)3-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása
a) lépés:
4-(4-klór-fenil-tio)-butironitril előállítása g Nátrium 200 ml metanollal készült oldatához 44 g 4-klór-tio-fenolt adunk, s utána az elegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd óvatosan 32 g 4-klór-butironitrilt adunk hozzá. Ezután az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az oldatot lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml diizopropil-éterben felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban frakciónál juk, és összegyűjtjük a 150-155 °C/4 Pa forráspontú párlatot. így
53,5 g hozammal olajszerű formában kapjuk az a) lépés cim szerinti termékét, amely vékonyréteg-kromatogrammjával jellemezhető: 60 F 54 típusú Merck-féle szilikagélen diizopropil-éterrel kifejlesztve Rf-értéke 0,64.
b) lépés:
l-Amino-4-(4-klór-fenil-tio)-butilidén-1,1- dif oszf onsav- tetranátriumsó előállítása
19,6 m foszfor(Ill)-trjbromid 30 ml dioxánnal készült oldatához 5 perc alatt 30 °C hőmérsékleten 21,1 g 4-(4-klór-fenil-tio)-butironítrilt adunk, s utána az elegyet előbb 20 órán át 30 °C-on, majd 2 órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vizet teszünk hozzá, és közben a hőmérsékletet 80 °C-ra emelkedni hagyjuk. Az így képződött csapadékot kiszűrjük, dioxánnal mossuk, és utána 100 ml vízzel felvesszük. A keveréket egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűlés után a csapadékot kiszűrjük, absz. etanollal mossuk, és 100 ml 5%-os nátronlúgoldattal felvesszük. A szilárd anyag teljes oldódása után kapott oldathoz 500 ml metanolt adunk, az így kapott csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk és megszárítjuk, igy 12,5 g hozammal kapjuk a b) lépés, azaz a 6. példa cím szerinti termékét, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van.
Elemzés: C% N%
Számított: 25.90 3.02
Talált: 26.25 3.10
7. példa l-Amino-4-(ciklohexil-tio)-butilidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-monohidrát (SR 42 684 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Ri jelentése cíklohexilcsoport, Alk jelentése -(CH2)3-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása
a) lépés:
4-(Ciklohexil-tio)-butironitril előállítása g ciklohexán-tiolt 3,5 g nátrium 75 ml metanollal készült oldatához adunk, az elegyet 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, ekkor 14,2 ml 4-klór-butironitrilt teszünk hozzá, s utána az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután vákuumban bepárol juk, a maradékot 300 ml éterrel felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. E lepárlási maradékot 4 Pa nyomáson frakcionálva 20,8 g hozammal színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk az a) lépés cím szerinti vegyületet, amelynek forráspontja 120-125 °C/4 Pa.
E termék vékonyréteg-kromatogrammjával jellemezhető: 60 F 54 típusú Merck-féle szilikagélen diizopropil-éterrel kifejlesztve Rf-értéke 0,7.
b) lépés:
l-Amino-4-(ciklohexil-tio)-butilidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-monohidrát előállítása g foszforossav és 10 g 4-(ciklohexil-tio)-butironitril keverékét 160 °C-on 3 órán át hevítjük, s utána a maradékot 40 ml vízzel felvesszük. Sárga, szilárd termék kristályosodik ki, amelyet előbb vízzel és utána acetonnal, végül éterrel mosunk. Az így kapott terméket 1,5 g nátrium-hidroxid 70 ml desztillált vízzel készült oldatával felvesszük, az oldatot keverés közben a szilárd anyag teljes oldódásáig 50 °C-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és 250 ml metanolt adunk hozzá. Az így kapott színtelen csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, és 80 °C hőmérsékleten 13,3 Pa nyomáson szárítjuk. így a b) lépés, azaz a 7. példa cím szerinti termékéhez jutunk, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van.
Elemzés (a monohidrátra számítva):
C% H% N%
Számított: 26.49 4.67 3,08
Talált: 25.93 4.90 3.04
8. példa l-Amino-5-(2-piridil-tio)-pentilidén-l,l-difoszfonsav-dinátriumsó (SR 42 709 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rí jelentése 2-piridil-csoport, Alk jelentése -(Cíkb-csoport, Rz és Rs jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása
a) lépés:
5-(2-Piridil-tio)-valeronitril előállítása g 2-merkapto-piridint, és utána 20 g
5-bróm-valeronitrilt adunk 2,26 g nátrium 200 ml metanolal készült oldatához. Ezután a2 elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákkumban bepároljuk, és a maradékot 200 ml éterrel felvesszük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, utána megszéritjuk, és bepároljuk. így 15 g hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez, amely vékonyréteg-krom'atogrammjával jellemezhető: 60 F 54 típusú Merck-féle szilikagélen diizopropil-éterrel kifejlesztve Rf-értéke 0,39.
b) lépés:
l-Amino-5-(2-piridil-tio)-pentilidén-l,l-difoszfonsav-dinátriumsó előállítása
10,2 g 5-(2-piridil-tio)-valeronitril és 12 g foszforossav keverékét egy órán át 150 °C, utána 3 órán át 170 °C hőmérsékleten hevítjük, lehűlés után 100 ml vizet
-511
192661 adunk a reakcióelegyhez, és utána 2,5 g nátrium-acetátot leszünk hozzá. Az tdegyet kétszer exlraháljuk éterrel, és a vizes fázishoz elkülönítése ulán 300 ml metanolt, aduid;. A csapadékot, kiszűrjük, először metanollal cs utána éterrel mossuk, s utána víz és metanol GO : 40 arányú elegyéből átkrislályosiljuk. így '1)2 g hozammal jutunk a h) lépés, azaz a
8. példa cím szerinti termékhez, amelynek olvadáspontja 300 °C felelt van.
Elemzés:
c% 11% N%
Számítolt: 30.00 4.03 7.00
Talált: 30,00 4.20 7.02
9. péhla l-AmÍno-6-( propil-tio)-hexilidén-1,1-difoszfonsav-dinátriumsó (Sít -12 708 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Ki jelentése n-propil-esoport, Alk jelentése -(Clhjs-csoport, lí2 és Ü3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0) előállítása
a) lépés:
l-Ciano-5-(propil-tio)-pentán előállítása g propán-tiolt, és utána 45 g 1-ciano-5-bróm-pentánt adunk 8 g nátrium 600 ml etanollal készült oldatához. Az így kapott elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az oldószert lepároljuk, a maradékot 500 ml vízzel felvesszük, és éterrel extraháljuk. Ezután 230-240 mesh finomságú szilikagélból készült oszlopon kromatografáljuk, és a szerves fázist bepároljuk. így 28 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, amely vékonyrét.eg-kromatogrammjával jellemezhető: 60 F 54 típusi) Merck-féle szilikagélen diízopropil-éterrel kifejlesztve Rf-érték 0,60; ha a kifejlesztést aceton és hexán 1 : 9 arányú elegyével végezzük, akkor az Re-érték 0,10.
b) lépés:
l-Amino-6-(propil-tio)~hexilidén-l,l-difoszfonsav-dinátriumsó előállítása
17,5 g l-ciano-5-(propiltio)-pentán és 20 g foszforossav keverékét előbb egy órán át 150 °C-on, utána 2 órán át 180 “C hőmérsékleten hevítjük. Lehűlés után a csapadékot acelonnal felvesszük, szűrjük, szárítjuk. Az így kapott terméket 400 ml vízben oldott g nátrium acélát oldattal felvesszük, 1 órán ált keverjük, s utána szűrjük. A szűri. thez 400 ml metanolt adunk, és a csapadékát kiszűrjük. Szárítás után 11,5 g hozammal kapjuk a h) lépés, azaz a 9. példa cím szerinti termékéi, amelynél; ol vadáspont ja 300 »C feledi vau.
Elemzés:
C% 11% N%
28.6 5.57 3.70
28.1 5.84 3.46
10. példa l-(Metil-amírio)-l-(4-k lói—fenil-Lio)-hutilidéri-l,l-difoszfousav mononátriiinisó (Síi 43 140 A jelű vegyület) [a sav az (1) képletű vegyület, ahol Rl jelentése 1-klór-fí.-hil-rsoport, Alk jelentése -(CHzb-csoport, Rz jelentése mel.ilcsoport, R:i jelentése hidrogénalom, és n értéke 0] előállítása g N-metil—l-(4-klór-fenil-lio)-\-ajsa\amid, 10 ml foszfor(III)-Lriklorid, 13 g foszforossav és 100 nd dimetoxi-etán elegyél 3 órán át visszafolyató hűlő alatt forraljuk, utána 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána a kivált kristályos terméket szűrjük, előbb metanollal, utána acetonnal mossuk. Az így kapott, 25 g súlyú terméket 250 nd vízben szuszpendáljuk, 15 g nátrium-acetátot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűlés után kivált, szilárd anyagot leszűrjük, előbb metanollal, majd utána éterrel mossuk, és szárítjuk, igy 24,25 g hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 260 °C felett vau.
Elemzés: C% 11% N%
Számít stl: 32.09 4.16 3.40
Talált: 32.09 3.85 3.16
11-12. példák
Az 1. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 0, a 10. példában leírt eljárással állítottuk elő a megfelelő savamidból. lla a sav a lehűlés után nem kristályosodott ki a reakcióelegyból, akkor a reakcíóelegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot felvettük vízben.
A nátriumsók előállítása céljából a nátrium-acélától nátrium-hidroxid dal helyettesíthető.
-613
1. táblázat
A példa A vegyü- Rí sorszáma let jele
Alk R2 R3
Sav- vagy sóforma olvadáspont °C Elemzés (számított érték)
11 43 141 Cl (CIl2)3 -CH3 -CH3 sav op.: 202 C: 35.70 (35.63)
H: 4.99 (4.73)
N: 3.47 (3.43)
12 43 162 A Cl (CH2)3 H Dinátriumsó-monohidrát
op.: > 260 C: 38.70 (38.50) H: 3.94 (4.19) N: 2.65 (2.63)
13 43 164 - H - (CH2)5CH3 sav op.: 222 C: 41.42 (41.79) H: 6.37 (6.14) N: 2.99 (3.04)
14 43 163 - - (CH2)5 sav op.: 208 C: 40.61 (40.59) H: 5.68 (5.45) N: 3.11 (3.15)
43 175 A
H
Cl
Dinátriumsó-trihidrát op.: > 260 C: 32.80 (32.95)
H: 3.56 (3.94)
N: 2.26 (2.40)
43 176
H _ Sav-dihidrát op.: 194
Λ C: 41,64 <41·60) \ J H: 4.53 (4.82)
N: 2.76 (2.79)
43 299 B HaC
CH2 h
-CH
ΛΗ., / '·
Dinátriumsó-dihidrát op.: > 260 C: 32.03 (32.07)
H: 5.05 (5.15)
N: 3.09 (3.11)
43 404 A CH3-CH2- (CH2)t H
-CHa Mononátriumsó op.: > 300
C: 28.34 (28.00)
H: 5.55 (5.87)
N: 4.26 (4.08)
376 A
(CH2)2 H
-CH3 Monokáliumsó-monohidrát op.: > 300 C: 28.36 (28.39)
H: 3.24 (3.68)
N: 2.99 (3.01)
43 368 A (CH2Í5 H -CHs
Dikáliumsó-dihidrát op.: > 300 C: 31.47 (31.13)
H: 5.89 (6.22)
N: 2.76 (2.79)
-715
1. táblázat
A példa sorszáma A vegyület jele Ri Alk ΓΪ2 R3 Sav- vagy sóforma olvadáspont °C Elemzés (számított érték)
21 43 369 A 1 í 7 í ί 1 ' -CH-CÍU- 1 l--i II -CtLCILCIla Dínátriumsó-monohidrát op.: > 260 C: 36.96 (36.61) il: 5.69 (5.48) N: 3.07 (3.05
22 43 354 A /..... (CIÍ2)4 H -CHs Dinátriumsó-hidrát op.: > 260 C: 31.20 (31.38) 11: 4.40 (4.45) N: 6.62 (6.65)
23. példa
4-(Fenil-tio)-l-ureido-butilidén-l,l-difoszfonsav (SR 43 142 jelű vegyület) [(X) képletű vegyület, ahol Ri jelentése fenilcsoport, R2 jelentése -CONH2 csoport, R3 jelentése hidrogénatom, Alk jelentése -(CH2)3-csoport, és n értéke 0] előállítása g l-Amino-4-(fenil-tio)-butilidén-l,l-difoszfonsavat (előállítását lásd az 5. példában) 45 g 150 °C hőmérsékleten tartott, megömlesztett karbamidba adagolunk keverés közben, és az elegyet 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ekkor a reakcióelegyet 500 ml acetonba öntjük, és az oldatlan anyagot forrón kiszűrjük. A csapadékot ismét 1 liter acetonnal kezeljük, és ismét szűrjük. Ezután az oldatlan anyagot vízben oldjuk, és előzőleg 2 n sósavoldattal aktivált szulfonsav-gyantából készült oszlopra visszük. A víz lepárlása után kapott szilárd anyagot diklór-metánnal alaposan átdolgozzuk, így
5,6 g hozammal színtelen, szilárd májában kapjuk a cím szerinti anyag forvegyületet,
olvadáspontja: 125— -130 °C.
Elemzés: C% H% N%
Számított: 34.38 4.72 7.29
Talált: 34.10 4.74 7.27
24. példa
4-(4-Klór-fenil-szulfinil)-l-(metil-amino)-butilidén-l,l-difoszfonsav (SR 43 267 jelű vegyület) [(I) képletű vegyület, ahol Ri jelentése 4-klór-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport, Alk jelentése -(Cll2)3-csoport, és n értéke 1] előállítása
8,5 g N-metil-4-(4-klór-feníl-szulfinil)-vajsavamid, 4 ml foszfor(ni)triklorid, 8 g foszforossav és 50 ml 1,2-dimetoxi-etán keverékét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt fór25 raljuk, utána vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot forró vízzel felvesszük. A szilárd csapadékot kiszűrjük vízzel, s utána metanollal mossuk. így 6 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadás30 pontja 260 °C felett van.
Elemzés (a monohidrátra számítva):
C% 11% N%
Számított: 31.27 4.76 3.30
Talált: 31.28 4.78 3.32
25, példa l-(Metil-amino)-4-(4-metil-fenil-szulfo40 nil)-propilidén-l,l-difoszfonsav-mononátriumsó (SR 43 370 A jelű vegyület) (a sav az (I) képletű vegyület, ahol Ri jelentése 4-nietil-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése me45 tilcsoport, Alk jelentése -(CIi2)2-csoport, és n értéke 2] előállítása
9,5 g N-metil-3-(4-raetil-fenil-szulfonil)-propionsavamid, 9 ml foszfor(III)triklorid, 50 6 g foszforossav és 50 ml 1,2-dimetoxi-etán keverékét vísszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, utána vákuumban szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot 200 ml forró vízzel felvesszük. Lehűlés után az oldatot 55 szűrjük, és 20 g nátrium-acetátot adunk hozzá, majd 12 órán át állni hagyjuk, utána a csapadékot kiszűrjük, kétszer mossuk vízzel, s utána acetonnal. Az igy kapott, nyers nátriumsót 100 ml desztillált vízben szusz60 pendáljuk, 1 ml tömény sósavat adunk hozzá, és a keveréket visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Lehűlés után a kivált csa-817
padékot szűrjük, előbb vízzel, utána méta-
nollal mossuk, és megszárítjuk. így 3,6 g cím
szerinti sót kapunk, amelynek olvadáspontja
300 °C felett van.
Elemzés: -
C% 11% N%
Számított: 32.12 4.41 3.41
Talált: 31.79 4.21 3.39
A találmány szerinti vegyületek gyulla-
dáscsökkentő és reuma elleni hatóanyagok-
ként előnyösen alkalmazhatók. Farmakológiai sajátságaikat az alábbi módszerrel mutattuk ki.
In vivő vizsgálat az adjuváns arthritis 15 módszeré vei
Ha patkányoknak mycobacteriuinokat fecskendezünk be, akkor ennek következtében sokízűleti gyulladás (polyarthritis) lép 20 fel, amely bizonyos vonatkozásokban az ember; reumás ízületi gyulladáshoz (reumás arthritishez) hasonlít.
A vizsgálati módszer 25
0,4 mg Mycobycterium tuberculosis 0,05 ml paraffinolajjal készült szuszpenzióját intradermálisan befecskendezzük 150 g átlagos testsúlyú, hím Sprague-Dawley patká- 30 nyok farkába.
nappal ezután különválasztjuk azokat az állatokat, melyek legkifejezettebben mutatják az arthritis tüneteit. Ezeket a patkányokat két olyan csoportba osztjuk, ame- 35 lyek mindegyike 14 állatból áll.
Az állatok első csoportját 3 héten át, hetenként 6 napon át a következőképpen kezeljük:
- vagy bőrön át (szubkután úton) 0,32 jumól/kg/nap-lól 32 μιηόΐ/kg/nap-ig változó dózisokkal;
- vagy orálisan 0,16 lumól/kg/nap dózissal*
Az állatok második csoportja placebo-t. kap, és kontrollcsoportot alkot.
Három hetes kezelés után mindegyik csoportban az állatok felét leöljük, a csoport másik felét további 2 héten át. kezelés nélkül tartjuk, és utána leöljük.
Az állatok leölése után minden egyes állat jobboldali hátsó talpát a sípcsont és a lábtő közötti Ízülettől fogva eltávolítjuk, és a súlyát megállapítjuk. Valamennyi, a kísérletben részt vett fél csoport esetére meghatározzuk a súlyok standard hibáját.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát a kezeli arthritises patkányok talpának az átlagsúlya és a kezeletlen (kontroll) arthritises patkányok talpénak a súlya közötti százalékos különbséggel fejezzük ki.
A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket az alábbi 2. táblázat tartalmazza. A terápiás hatékonyságot valaraenynyi vizsgált találmány szerinti vegyület esetében a patkány talp súlynövekvésének 3 hetes kezelés után megmutatkozó százalékos gátlásaként fejezzük ki.
Egyes találmány szerinti vegyületek esetében megadjuk az 5 hét eltelte után azaz a 3 hetes kezelés és az utána kővetkező 2 hetes kezelés nélküli időszak után - kapott eredményt is.
2. táblázat
A vegyület jele Az adagolás módja A talpsúly növekvésének gátlása %-ban a 3 hetes kezelés 2 héttel a kezelés befejezése végén után
42 509 A orális 17
42 683 A orális 9
42 708 A orális 28
42 709 A orális 0
42 710 A orális 19
42 718 A orális 35
43 140 A szubkután 52
43 141 szubkután 36
43 142 szubkután 37
43 162 A szubkután 49
43 163 A szubkután 35
43 164 szubkután 35
43 175 A szubkután 22
43 176 szubkután 52
43 264 szubkután 29
43 299 B szubkután 25
43 304 A szubkután 30
43 354 A szubkután 44
43 368 A szubkután 20
43 369 A szubkután 38
43 370 A szubkután 32
43 376 A szubkután 38
-919
A táblázatban megadott eredmények mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek 3 hetes kezelés után jelentős reuma elleni hatást fejtenek ki.
Megjegyezzük, hogy ez a hatás erős marad, és egyes esetekben a kezelés befejezése utén 2 héttel még növekszik is.
Ehhez járul, hogy a találmny szerinti vegyületek toxicitása csekély.
A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmasak az embergyógyászatban gyulladásos jelenségek következtében fellépő panaszok, a különösen ízületi gyulladásos állapotok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek elsősorban a reumás sokízületi gyulladás kezelésére alkalmazhatók.
A találmány azokra a gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális, endorectalis és parenterális adagolás céljára lehetnek alkalmasak.
E gyógyszerformák lehetnek kapszulák vagy tabletták, amelyek adagolási egységenként 10-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek napi adagja felnőtt egyén számára 100 mg-tól 5 g-ig terjed, amelyet több részletben adagolunk.
Példaként az alábbi galenusí készit-
ményt adjuk meg:
Kapszulák
SR 42 708 A jelű vegyület 200 mg
Aerosil 1 mg
Magnézium-sztearát 3 mg
STA RX 1500 keményítő 96 mg
300 mg

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű metilén-difoszfonsav-származékok - ahol
    Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport; valamint heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazó, hattagú heterociklusos csoport;
    Alk jelentése egyenes vagy elágazó szénláncü 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CONH2 csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 5 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy adott esetben klóratommal vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
    R2 és Ra együttesen egy - (CHz).»
    Iq - általános képletű csoportot is jelenthet, amelyben m értéke 4 vagy 5; és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha Alk -CH2-CH215 -csoportot, R2 és R3 hidrogénatomot jelent, és n értéke 0, akkor Rí jelentése a metilcsoporttól különböző - és e savak szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóinak az előállításéra, azzal jellemezve, hogy
    20 a) egy Ri-S(O)n-Alk-C(=O)-NR2R3 általános képletű savamidot - ahol Rí, R2, R3 és Alk jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben meghatározott - közömbös oldószerben foszforsavval és foszfor(III)trikloriddal
    25 50-100 °C közötti hőmérsékleten melegítünk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében R2 és Rs jelentése hidrogénatom, és Rí és
    30 Alk jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben meghatározott, egy Ri-S(O)n-Alk-CN általános képletű nitrilt
    - ahol Ri és Alk jelentése és n értéke a tárgyi körben meghatározott - foszforossavval
    35 140-200 °C közötti hőmérsékleten melegítünk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és Ri és
    40 Alk jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben meghatározott, egy Ri-S(O)n-Alk-CN általános képletű nitrilt
    - ahol Ri és Alk jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben meghatározott-foszfor(III)45 tribromid alkalmas oldószerrel készült oldatához adagolunk víz jelenlétében, utána az így kapott elegyet 30-70 °C hőmérsékleten keverjük és bármely fenti eljárással kapott savat adott esetben valamilyen sójává alakí50 tünk.
  2. 2. Eljárás reumás megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (vagy több) az 1. igénypont szerinti eljárással elő55 állított (I) általános képletű vagyületet ahol Ri, R2, R3 és Alk jelentése, valamint n értéke ugyanaz, mint az 1. igénypont tárgyi körében - a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészit60 ménnyé alakítunk.
HU85302A 1984-01-26 1985-01-25 Process for producing antirheumaticmet methylene-diphosphonic acid derivatives HU192664B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8401214A FR2558837B1 (fr) 1984-01-26 1984-01-26 Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38362A HUT38362A (en) 1986-05-28
HU192664B true HU192664B (en) 1987-06-29

Family

ID=9300506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85302A HU192664B (en) 1984-01-26 1985-01-25 Process for producing antirheumaticmet methylene-diphosphonic acid derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4876247A (hu)
EP (1) EP0151072B1 (hu)
JP (1) JPS60174792A (hu)
KR (1) KR850005449A (hu)
AT (1) ATE32900T1 (hu)
AU (1) AU570764B2 (hu)
CA (1) CA1263397A (hu)
CS (2) CS247192B2 (hu)
DD (1) DD233847A5 (hu)
DE (1) DE3561819D1 (hu)
DK (1) DK168573B1 (hu)
EG (1) EG16903A (hu)
ES (1) ES539833A0 (hu)
FI (1) FI77664C (hu)
FR (1) FR2558837B1 (hu)
GR (1) GR850160B (hu)
HU (1) HU192664B (hu)
IE (1) IE57971B1 (hu)
IL (1) IL74117A (hu)
MA (1) MA20331A1 (hu)
NO (1) NO161678C (hu)
NZ (1) NZ210945A (hu)
OA (1) OA07941A (hu)
PH (1) PH20913A (hu)
PL (3) PL148892B1 (hu)
PT (1) PT79859B (hu)
SG (1) SG43289G (hu)
SU (3) SU1382402A3 (hu)
YU (2) YU11785A (hu)
ZA (1) ZA85390B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
IE914417A1 (en) * 1990-12-19 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
WO1993005052A1 (fr) * 1991-09-05 1993-03-18 Toray Industries, Inc. Derive d'acide methanediphosphonique, sa production et son utilisation comme remede
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
RU2126414C1 (ru) * 1992-05-29 1999-02-20 Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
SK144694A3 (en) * 1992-05-29 1995-06-07 Procter & Gamble Pharma Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism
NZ253524A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism)
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
AU675796B2 (en) * 1992-06-30 1997-02-20 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and NSAIDS
KR100272907B1 (ko) * 1992-07-10 2001-03-02 히라이 가쯔히꼬 메탄디포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 의약 용도

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen
DE2115737C3 (de) * 1971-03-31 1979-11-08 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4100167A (en) * 1977-05-09 1978-07-11 Nalco Chemical Company Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system
DE2754821C3 (de) * 1977-12-09 1981-08-13 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
DE3225469A1 (de) * 1982-07-05 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
SG43289G (en) 1989-12-22
US4876247A (en) 1989-10-24
GR850160B (hu) 1985-05-23
CS247192B2 (en) 1986-12-18
EP0151072A2 (fr) 1985-08-07
CA1263397A (en) 1989-11-28
NZ210945A (en) 1987-06-30
EG16903A (en) 1989-06-30
PL148892B1 (en) 1989-12-30
PL144353B1 (en) 1988-05-31
PH20913A (en) 1987-05-28
FI850319A0 (fi) 1985-01-24
HUT38362A (en) 1986-05-28
IE57971B1 (en) 1993-06-02
NO161678B (no) 1989-06-05
ES8602028A1 (es) 1985-11-16
FR2558837A1 (fr) 1985-08-02
EP0151072B1 (fr) 1988-03-09
JPS60174792A (ja) 1985-09-09
DK29285A (da) 1985-07-27
KR850005449A (ko) 1985-08-26
MA20331A1 (fr) 1985-10-01
NO850315L (no) 1985-07-29
IL74117A0 (en) 1985-04-30
YU11785A (en) 1987-12-31
PT79859B (fr) 1986-10-23
SU1410865A3 (ru) 1988-07-15
EP0151072A3 (en) 1985-08-21
AU570764B2 (en) 1988-03-24
IE850140L (en) 1985-07-26
DE3561819D1 (en) 1988-04-14
YU113787A (en) 1988-04-30
FR2558837B1 (fr) 1986-06-27
PL142493B1 (en) 1987-10-31
AU3794085A (en) 1985-08-01
FI77664C (fi) 1989-04-10
DK168573B1 (da) 1994-04-25
PL251700A1 (en) 1985-09-10
FI850319L (fi) 1985-07-27
CS247199B2 (en) 1986-12-18
SU1419520A3 (ru) 1988-08-23
ES539833A0 (es) 1985-11-16
FI77664B (fi) 1988-12-30
DK29285D0 (da) 1985-01-22
NO161678C (no) 1989-09-13
ZA85390B (en) 1985-08-28
DD233847A5 (de) 1986-03-12
ATE32900T1 (de) 1988-03-15
PT79859A (fr) 1985-02-01
OA07941A (fr) 1987-01-31
SU1382402A3 (ru) 1988-03-15
JPH0455436B2 (hu) 1992-09-03
IL74117A (en) 1989-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170342B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af methylendiphosphonsyrederivater
HU192664B (en) Process for producing antirheumaticmet methylene-diphosphonic acid derivatives
HU176807B (en) Process for preparing guanidino-thiazole and imidazole derivatives
CS216927B2 (en) Method of making the new aminothiazole derivatives
CA1300619C (en) 1-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzoyl)homopiperazine, various derivatives thereof, processes for the preparation of these compounds, medicaments containing them, and their use
HU199151B (en) Process for producing bis-phosphonic acid derivatives
JP2817219B2 (ja) カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤
JPS60248678A (ja) １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法
US4158013A (en) N-Cyano-N&#39;-alkynyl-N&#34;-2-mercaptoethylguanidines
US2801247A (en) Anaesthetic compounds
US4105795A (en) Antispasmodic substituted sulphoximides
EP0106251B1 (en) Pyrazolidinedione derivative having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities
US4056634A (en) Dimercaptoethyl ether sulfonium compounds and use as antiinflammatory and antirheumatic agents
PT93675B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo
JPS59130281A (ja) チアゾリジン誘導体の製造方法
PT91634A (pt) Processo para a preparacao de derivados de etanosulfonamida e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3401162A (en) S-vinylthiamine derivatives
JPH10204025A (ja) 骨異常代謝の治療に有用なジエミナルカルボン酸およびそれらのエステルを含有する医薬製剤
JPS61277650A (ja) ７−オキソ−ｐｇｉ２エフエドリン塩類似体，その製造方法および医薬組成物
CA2154423A1 (en) Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof
CS247198B2 (cs) Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové
Mathew et al. 1, 5-Dihydro-1, 2, 3, 4-thia (S IV) triazoles from quaternary salts of NN-disubstituted thioamides and sodium azide
SI8911439A (sl) Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin
IE47545B1 (en) N-cyano-n&#39;-alkynyl-n&#34;-(2-mercaptoethyl)-guanidines
HU193242B (en) Process for preparing trisubstituted 1,2,4-triazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee