FI77664B - Foerfarande foer framstaellning av metylendifosfonsyraderivat vilka har antireumatiska egenskaper. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av metylendifosfonsyraderivat vilka har antireumatiska egenskaper. Download PDF

Info

Publication number
FI77664B
FI77664B FI850319A FI850319A FI77664B FI 77664 B FI77664 B FI 77664B FI 850319 A FI850319 A FI 850319A FI 850319 A FI850319 A FI 850319A FI 77664 B FI77664 B FI 77664B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
alk
alkyl group
formula
alkyl
Prior art date
Application number
FI850319A
Other languages
English (en)
Other versions
FI77664C (fi
FI850319L (fi
FI850319A0 (fi
Inventor
Georges Garcia
Alain Barbier
Jean-Claude Breliere
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI850319A0 publication Critical patent/FI850319A0/fi
Publication of FI850319L publication Critical patent/FI850319L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77664B publication Critical patent/FI77664B/fi
Publication of FI77664C publication Critical patent/FI77664C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Fireproofing Substances (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

1 77664
Menetelmä metyleenidifosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on antireumaattisia ominaisuuksia Tämä keksintö koskee menetelmää uusien metyleenidi-5 fosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on tera peuttisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi reumaattisten sairauksien hoidossa.
Täsmällisemmin määriteltynä keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kaava on 10 2\ / 3
2 V ? - OH
^ P-C- Älk (I) 15 S-^*<0) . n R1 jossa Rj tarkoittaa C^-Cg-alkyyliryhmää, Cg-C^-sykloalkyy-liryhmää, fenyyliryhmää, joka voi olla monosubstituoitu tai 20 polysubstituoitu halogeenilla, C^-Cg-alkyyliryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä, tai 5-jäsenistä tai 6-jäsenistä :··: heterosykliä, joka sisältää 1 tai 2 heteroatomia, jotka ovat typpi tai rikki, Alk tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta C^-Cg-alkyleeniryhmää, R2 tarkoittaa vetyä, 25 C^-Cg-alkyyliryhmää tai -CONH2-ryhmää, R^ tarkoittaa vetyä, C^-Cg-alkyyliryhmää, bentsyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka voi olla substitituoitu kloorilla tai metyylillä tai R2 ja R^ muodostavat yhdessä (CH2) -ryhmän, jossa m = 4 tai 5, ja n on O tai kokonaisluku 1 tai 2.
30 Kaavan (I) mukaiset hapot kykenevät muodostamaan suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Nämä suolat muodostavat olennaisen osan keksinnöstä. Yksi kaavan (I) mukaisista yhdisteistä on jo aikaisemmin tunnettu, mutta missään tapauksessa ei sen terapeuttisia ominaisuuksia 35 ole mainittu.
2 77664 DE-patentissa nro 2 754 821 on esitetty kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rj = CH^, n = 0, Alk on ja R2 = = H. Mainitussa patentissa suojataan myös vas taavat aikaiimetal1i- ja maa-alkalimetallisuolat samoin 5 kuin tuotteiden käyttö lisäaineina veden käsittelyssä tekstiili- ja paperiteollisuudessa.
Muut yhdisteet (I) ovat uusia.
Esillä oleva keksintö kohdistuu tällöin menetelmään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Kysymyk-10 sen ollessa yhdisteistä (I), joissa R2 = R3 = H' käytetään lähtöaineena nitriiliä R^S-Alk-CN; jossa R^ , Alk ja n tar- (0) n koittavat samaa kuin edellä.
Näitä yhdisteitä valmistetaan tunnetuilla menetelmil-15 lä, joko saattamalla aikaiimetallisyanidi reagoimaan (j-bro-matun alkyylimerkaptaanin (R^S-Alk-Br) kanssa, tai saattamalla iJ-halogenoitu nitriili reagoimaan tiolin kanssa epäorgaanisen emäksen läsnäollessa.
Siinä tapauksessa, että n = 0 ja Alk on 20 käsittää menetelmän eräs vaihtoehto tiolin R^SH saattamisen reagoimaan akrylonitriilin kanssa orgaanisen emäksen läsnäollessa menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet C.D. Hurd ja L.L. Gershbein (J. Amer. Chem. Soc. 69, 2328, 1947).
Tällä tavalla valmistettua nitriiliä kuumennetaan 25 sen jälkeen fosforihapokkeen läsnäollessa 140°C-200°C:n lämpötilassa yhdestä tunnista muutamaan tuntiin kestävän ajan.
Tämän menetelmän eräs vaihtoehto käsittää nitriilin lisäämisen fosforitribromidin liuokseen sopivassa liuotti-30 messa, kuten dioksaanissa, stökiometrisen vesimäärän läsnäollessa. Väliaineen lämpötila voi vaihdella tapauksesta toiseen välillä 20°C ja 70°C. Seosta sekoitetaan sen jälkeen ajan, joka vaihtelee muutamasta tunnista yhteen päivään, 30°C-70°C:n lämpötilassa.
35 Substituenttien R2 ja R3 merkityksistä riippumatta on myös mahdollista valmistaa yhdisteitä (I) käyttämällä 11 3 7 7 6 6 4 lähtöaineina amideja, joiden kaava on R^, R.-S-Alk-C-N^ 1 · - \ (0) 0 n o jossa R^, R2, R3, Alk ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
5 Näitä amideja saadaan tunnetulla tavalla hapoista R.-S-Alk-COOH, esimerkiksi saattamalla tionyylikloridi tai fosforitrikloridi reagoimaan hapon kanssa, minkä jälkeen suoritetaan reaktio amiinin R2 kanssa.
10 HN^ ^R3 Tällä tavalla valmistettua amidia kuumennetaan sen jälkeen fosforihapokkeen ja fosforitrikloridin kanssa iner-15 tissä liuottimessa, kuten dimetoksietaanissa 50-100°C:n lämpötilassa 2-6 tunnin ajan.
Tällä tavalla saadut fosfonihapot voidaan muuttaa suolaksi tunnetulla tavalla. Toteutus suoritetaan kuumassa liuottimessa, jolloin suola kiteytyy jäähdytettäessä sen 20 jälkeen kun on tarvittaessa lisätty apuliuotinta.
Seuraavat esimerkit on esitetty keksinnön valaisemiseksi.
Esimerkki 1 l-amino-2-(4-metyylifenyylitio)etylideeni-1,1-difosfonihapon 25 dihydraatin tetrana tr iumsuol a (SR 42710).
1 R;l=~^ —CH3' n = °; Alk = ~CH2~? R2 = R3 = H
30 a) 4-metyylifenyylitioasetonitriili valmistettuna menetelmän mukaan, jonka on esittänyt A.A. Santilli (C.A.
75 P 5935 S).
4 77664 b) l-amino-2-(4-metyylifenyylitio)etylideeni-1,1-difos-fonihappo.
40 g 4-metyylifenyylitioasetonitriiliä lisätään 30°C:ssa liuokseen, joka sisältää 133 g fosforitribromidia 150 ml:ssa 5 dioksaania, ja reaktion annetaan tapahtua 30 minuuttia samalla hämmentäen. Sen jälkeen lisätään tipottain 27 g vettä, jäähdyttäen samalla reaktioseosta niin, että lämpötila ei ylitä 70°C. 3 tuntia kestäneen 70°C:ssa tapahtuneen reaktion jälkeen dioksaani haihdutetaan osittain ja tuote saostetaan 10 lisäämällä vettä. Sen jälkeen kun sakka on erotettu erilleen suodattamalla ja pesty vedellä ja sen jälkeen asetonilla, se kuivataan. Liuosta, joka sisältää 5 g edellistä tuotetta ja 2,5 g natriumhydroksidia 100 ml:ssa tislattua vettä, kuumennetaan palautusjäähdyttäjää käyttäen 5 minuuttia. Liuos suo-15 datetaan kuumana ja sen jälkeen jäähdytetään 50°C:seen; sen jälkeen lisätään 100 ml metanolia ja seoksen annetaan jäähtyä. Sakka erotetaan erilleen suodattamalla, pestään metanolilla ja kuivataan sen jälkeen 80°C:ssa tyhjössä. Tällöin saadaan 4,8 g l-amino-2-(4-metyylifenyylitio)etylideeni-1,1-difos-20 fonihapon tetranatriumsuolaa; sulamispiste > 300°C.
Tuotteen alkuaineanalyysi 2 vesimolekyyliä sisältävänä Lasketut arvot C% 23,95 H% 3,35 N% 3,10 S% 7,10 Saadut arvot 23,67 3,28 3,06 6,83 25 Esimerkki 2 l-amino-3-(3-trifluorimetyylifenyylitio)propylideeni-1,1-difosfonihapon trihydraatin tetranatriumsuola (SR 42707 A).
30 1 R1 X—< ; n - 0 ; Alk - (CH2)2-; R2 - R3 - H
CF3 a) 3-(3-trifluorimetyylifenyylitio)propionitriili.
• ; 48 ml akrylonitriiliä lisätään tipottain liuokseen, joka sisältää 61 g 3-trifluorimetyylitiofenolia ja 2 ml 35 piperidiiniä, samalla kun reaktioväliaineen lämpötila pysytetään 20°C:n alapuolella. Seoksen annetaan seistä 48 tuntia ja 11 5 77664 sen jälkeen se otetaan 300 ml:aan eetteriä. Sen jälkeen kun eetteriliuos on pesty vedellä ja sen jälkeen kuivattu, se väkevöidään. Tällöin saadaan öljyä, joka kromatografioidaan piihappoa (230-400 mesh'iä) käyttäen. Fraktio, joka eluoitui 5 heksaanin ja asetonin 90/10-seoksella antaa toivotun tuotteen öljyn muodossa (21 g), joka karakterisoidaan ohutkerroskrom-matografian avulla piihappoa käyttäen (eluenetti: isopropyy-lieetteri) Rf-arvon ollessa 0,6.
b) l-amino-3-(3-trifluorimetyylifenyylitio)propylideeni-10 1,1-difosfonihappotrihydraatin tetranatriumsuola.
10,5 g edellä mainittua nitriiliä lisätään tipottain, lämpötilassa, joka ei ylitä 70°C, liuokseen, joka sisältää 25 g fosforitribromidia 40 ml:ssa dioksaania . Seosta kuumennetaan sen jälkeen 3 tuntia 80°C:ssa ja sen jälkeen jäähdy-15 tetään ja siihen lisätään 150 ml vettä. Liukenematon aine erotetaan suodattamalla, pestään etyylieetterillä ja sen jälkeen asetonilla ja lopuksi kuivataan tyhjössä. Kuivattu sakka liuotetaan liuokseen, joka sisältää 500 mg natriumhyd-roksidia 15 mlsssa vettä; saatu liuos suodatetaan ja sen jäl-20 keen lisätään 50 ml metanolia. Saatu sakka erotetaan suodattamalla ja pestään metanolilla ja sen jälkeen eetterillä, jolloin saadaan 1,5 g toivottua suolaa kuivauksen jälkeen. Sulamispiste > 300°C.
Tuotteen alkuaineanalyysi 3 vesimolekyyliä sisältävänä 25 Lasketut arvot C% 22,48 H% 3,01 N% 2,62 Saadut arvot 22,21 2,38 2,33
Esimerkki 3 l-amino-3-(3,4-diklootifenyylitio)propylideeni-1,1-difosfo-30 nihapon monohydraatti (SR 42683).
1 *, *-^ -C1 5 n - 0 ; Alk - (CH2)2 ; R2 - R3 - H
R2 = R3 = H
35 6 77664 a) 3-(3,4-dikloorifenyylitio)propionitriili.
10 g 3,4-diklooritiofenolia lisätään liuokseen, joka sisältää 0,2 ml piperidiiniä 4 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta hämmennetään sen jälkeen 20 tuntia 20°C:ssa ja sen jälkeen 5 tislataan 0,2 mm:n Hg-paineessa. Tällöin saadaan 12 g toivotr-tua tuotetta, joka tislautuu välillä 138°C - 142°C, värittömän öljyn muodossa. Tämä karakterisoidaan ohutkerroskromatog-rafian avulla käyttäen piihappoa (piihappogeeli 60 F 54:
Merck) ja eluenettina isopropyylieetteriä, Rf-arvon ollessa 10 0,53.
b) l-amino-3-(3,4-dikloorifenyylitio)propylideeni-1,1-difosfonihapon monohydraatti.
12 g edellä mainittua nitriiliä lisätään 20°C:ssa minuutin kuluessa liuokseen, joka sisältää 10 ml fosforitri-15 bromidia 18 ml:ssa dioksaania. Seosta hämmennetään sen jäl keen 20 tuntia ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen siihen lisätään 5,5 ml tislattua vettä pysyttämällä samalla lämpötila 30°C:ssa. Seosta kuumennetaan sen jälkeen 3 tuntia 60°C:ssa. Jäähdyttyään se otetaan 200 ml:aan asetonia, johon lisätään 20 sen jälkeen 10 ml vettä. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään asetonilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan.Tällöin saadaan 11,5 g toivottua tuotetta. Sulamispiste: 260-261°C (vedettömänä).
Aineen alkuaineanalyysi yhden vesimolekyylin sisältävänä 25 Lasketut arvot C% 26,10 H% 3,65 N% 3,38 Saadut arvot 25,3 3,26 3,58
Esimerkki 4 l-amino-3-(3,4-dikloorifenyylitio)propylideeni-1,1-difosfoni-happomonohydraatin tetranatriumsuola (SR 42683 A).
30
l e-'y---Cl ; n - 0 ; Alk - (CH2)2 ; R2 - R3 - H
*^C1
II
7 77664 11/4 g esimerkissä 3 valmistettua happoa (SR 42683) käsitellään 50°C:ssa liuoksen kanssa, joka sisältää 4,6 g natriumhydroksidia 125 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun happo on kokonaan liuennut, lisätään 300 ml metanolia. Sakka ero-5 tetaan suodattamalla ja pestään metanolilla ja sen jälkeen eetterillä, jolloin saadaan 12,6 g toivottua tetranatrium-suolaa tyhjössä 80°C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen. Sulamispiste > 300°C.
Aineen alkuaineanalyysi yhden vesimolekyylin sisältävänä 10 Lasketut arvot C% 21,52 H% 2,21 N% 2,79 Saadut arvot 21 2,41 2,51
Esimerkki 5 l-amino-4-fenyylitiobutylideeni-l,1-difosfonihappotrihydraatin 15 tetranatriumsuola (SR 42718 A).
I Rj ------^ ; n » 0 ; Alk » (CH2>3 ; R2 - Rj * H
a) 4-fenyylitiobutyronitriili valmistettuna menetelmällä, 20 jonka on esittänyt J.W. Lynn (C.A. 56, 11441 e).
b) l-amino-4-fenyylitiobutylideeni-l,1-difosfonihappotri-hydraatin tetranatriumsuola.
15,8 g 4-fenyylitiobutyronitriiliä lisätään tipottain 20°C:ssa 2 minuutin kuluessa liuokseen, joka sisältää 18 ml 25 fosforitribromidia 25 ml:ssa dioksaania. Sen jälkeen kun seos on saanut seistä 12 tuntia 20°C:ssa, lisätään siihen 10 ml tislattua vettä pysyttämällä samalla lämpötila 0°C:ssa ja sen jälkeen seosta kuumennetaan välillä 50 - 60°C 3 tuntia. Sen jälkeen lisätään 100 ml vettä ja muodostunut sakka 30 erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, asetonilla ja lopuksi metanolilla ja sen jälkeen kuivataan tyhjössä. Kuivauksen jälkeen tuote otetaan liuokseen, joka sisältää 8,5 g natriumhydroksidia 100 mlsssa vettä.
Sen jälkeen kun tuote on kokonaan liuennut, lisätään 35 seokseen 200 ml metanolia. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja kuivataan sen jälkeen 8 77664 80°C:ssa tyhjössä. Tällöin saadaan 17,9 g toivottua tuotetta. Sulamispiste > 300°C.
Aineen alkuaineanalyysi 3 vesimolekyyliä sisältävänä Lasketut arvot C% 24,85 H% 3,96 N% 2,89 5 Saadut arvot 24,42 3,92 2,88
Esimerkki 6 l-amino-4-(4-kloorifenyylitio)butylideeni-1,1-difosfonihapon tetranatriumsuola (SR 42509 A).
10
X Rj --.....Cl ; n - 0 ; Alk » (CH2)3 ; R2 - R3 » H
a) 4-(4-kloorifenyylitio)butyronitriili.
44 g 4-klooritiofenolia lisätään liuokseen, joka sisältää 15 4 g natriumia 200 ml:ssa metanolia. Sen jälkeen kun seosta on kuumennettu palautusjäähdyttäjää käyttäen 5 minuuttia, lisätään siihen varovaisesti 32 g 4-klooributyronitriiliä. Seosta kuumennetaan sen jälkeen palautusjäähdyttäjää käyttäen 3 tuntia ja sen jälkeen liuos jäähdytetään]a väkevöidään 20 tyhjössä. Jäännös otetaan 300 ml:aan isopropyylieetteriä.
Liuos pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen väkevöidään. Jäännös tislataan ja se fraktio, joka tislautuu välillä 150 - 155°C 0,05 mm:n Hg-paineessa, erotetaan erilleen. Tällöin saadaan 53,5 g toivottua nitriiliä värittömänä öljynä, 25 joka karakterisoidaan Rf-arvon ollessa 0,64 ohutkerrroskroma-tografiässä käyttäen piihappogeeliä (silica gel 60 F 65: Merck) ja eluenettina isopropyylieetteriä.
b) l-amino-4-(4-kloorifenyylitio)butylideeni-1,1-difosfonihapon tetranatriumsuola.
30 21,1 g 4-(4-kloorifenyylitio)butyronitriiliä lisätään liuokseen, joka sisältää 19,6 ml fosforitribromidia 30 ml:ssa dioksaania, 5 minuutin kuluessa pysyttämällä samalla lämpötila 30°C:ssa. Seosta hämmennetään sen jälkeen 20 tuntia 30°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 45°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 35 50 ml vettä antaen lämpötilan samalla kohota 80°C:seen.
Il 9 77664
Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään suodattamalla, pestään dioksaanilla ja sen jälkeen otetaan 100 ml:an vettä. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäjäää käyttäen tunnin ajan ja jäähdytyksen jälkeen liukenematon aine erote-5 taan suodattamalla, pestään absoluuttisella alkoholilla ja lopuksi otetaan 100 ml:an natriumhydroksidin 5 %:tista liuosta. Sen jälkeen kun kiinteä aine on kokonaan liuennut, lisätään 500 ml metanolia. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 10 12,5 g toivottua tuotetta. Sulamispiste > 300°C.
Alkuaineanalyysi
Lasketut arvot C% 25,90 N% 3,02 Saadut arvot 26,25 3,10 15 Esimerkki 7 l-amino-4-sykloheksyylitiobutylideeni-l,1-difosfonihappo-monohydraatin tetranatriumsuola (SR 42684 A)- 1 R* --<\A/> ϊ n 0 i Alk - (CH2)3 ; R2 - R3 - h 20 a) 4-sykloheksyylitiobutyronitriili.
18 g sykloheksaanitiolia lisätään liuokseen, joka sisältää 3,5 g natriumia 75 ml:ssa metanolia. Seosta hämmennetään 20°C:ssa tunnin ajan, sen jälkeen siihen lisätään 14,2 ml 4-klooributyronitriiliä ja seosta kuumennetaan palau-25 tusjäähdyttäjää käyttäen 3 tuntia ennen kuin se väkevöidään tyhjössä. Jäännös otetaan 300 ml: an eetteriä; liuos pestään vedellä ja sen jälkeen kuivataan ja väkevöidään. Jäännös antaa, tislattuna 0,03 mm Hg-paineisessa tyhjössä, 20,8 g väritöntä öljyä, joka tislautuu välillä 120-125° C. Tällä 30 tavalla valmistettu 4-sykloheksyylitiobutyronitriili karakterisoidaan Rf-arvon ollessa 0,70 ohutkerroskromatografiässä käyttäen piihappoa (silica gel 60 F 54: Merck) ja eluentti-na isopropyylieetteriä.
10 77664 b) l-amino-4-sykloheksyylitiobutylideeni-l,l-difosfoni-happomonohydraatin tetranatriumsuola.
Seosta, jossa on 11 g fosforihapoketta ja 10 g 4-syklo-heksyylitibutyronitriiliä, kuumennetaan 160°C:ssa 3 tuntia.
5 Jäännös otetaan 40 ml:aan vettä; keltainen kiinteä aine, joka sen jälkeen kiteytyy, pestään vedellä, sen jälkeen asetonilla ja lopuksi eetterillä. Tämä yhdiste otetaan liuokseen, joka sisältää 1,5 g natriumhydroksidia 70 ml:ssa tislattua vettä. Seosta kuumennetaan 50°C:ssa samalla hämmentäen siksi, 10 kunnes yhdiste kokonaan liuennut; liuoksen annetaan jäähtyä ja siihen lisätään 250 ml metanolia. Saatu väritön sakka erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja sen jälkeen kuivataan 80°C:ssa 0,1 imun Hg-paineessa. Sulamispiste > 300°C. Aineen alkuaineanalyysi yhden vesimoiekyylin sisältävänä 15 Lasketut arvot C% 26,49 H% 4,67 N% 3,08 Saadut arvot 25,93 4,90 3,04
Esimerkki 8 l-amino-5-(pyridin-2-yylitio)pentylideeni-1,1-difosfoni-hapon dinatriumsuola (SR 42709 A).
20 1 R1 --n - 0 ; Alk - (CH2)a ; R2 - R3 - h 25 a) 5-(pyridin-2-yylitio)valeronitriili 10 g 2-merkaptopyridiiniä ja 20 g 6-bromivaleronitriiliä lisätään perättäisesti liuokseen, joka sisältää 2,26 g natriumia 200 ml:ssa metanolia. Sen jälkeen kun seosta on kuumennettu palautusjäähdyttäjää käyttäen 3 tuntia, väkevöidään 30 se tyhjössä. Jäännös otetaan 200 ml:aan eetteriä. Liuos pestään vedellä ja sen jälkeen kuivataan ja väkevöidään; tällöin saadaan 15 g toivottua nitriiliä, joka karakterisoidaan Rf-arvon ollessa 0,39 ohutkerroskromatofrafiassa käyttäen piihappoa (silica gel 60 F 54: Merck) ja eluenttina isopropyy-35 lieetteriä.
ti n 77664 b) l-amino-5-(pyridin-2-yylitio)pentylideeni-1,1-difosfonihapon dinatriumsuola
Seosta, joka sisältää 10,2 g 5-(pyridin-2-yylitiö)-valeronitriiliä ja 12 g fosforihapoketta, kuumennetaan 5 150°C:ssa tunnin ajan ja sen jälkeen 170°C:ssa 3 tuntia.
Jäähdytyksen jälkeen seos otetaan 100 ml:aan vettä ja lisätään 2,5 g natriumasetaattia. Väliaine uutetaan sen jälkeen kahdesti eetterillä ja vesifaasi erotetaan erilleen? 300 ml metanolia lisätään viimemainittuun; muodostunut sak-10 ka erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja sen jälkeen eetterillä ja lopuksi kiteytetään uudelleen veden ja me-tanolin 60/40-seoksesta. Tällöin saadaan 4,2 g toivottua tuotetta. Sulamispiste > 300°.
Alkuaineanalyysi 15 Lasketut arvot C% 30,00 H% 4,03 N% 7,00 Saadut arvot 30,00 4,20 7,02
Esimerkki 9 l-amino-6-propyylitioheksylideeni-l,1-difosfonihapon dinatriumsuola (SR 42708 A).
20
I Ri = -(CH2)2_CH3; n = O? Alk =-(CH2)5~; R2 = R3 = H
a) l-syano-5-propyylitiopentaani.
25 26 g propaanitiolia ja sen jälkeen 45 g l-syano-5- bromipentaanialisätään perättäisesti liuokseen, joka sisältää 8 g natriumia 600 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen kun seosta on kuumennettu palautusjäähdyttäjää käyttäen 6 tuntia, haihdutetaan liuotin ja jäännös otetaan 500 ml:aan vet-30 tä ja uutetaan eetterillä. Piihappopylvästä (230-240 mesh'iä) käyttäen suoritetun kromatografian jälkeen väke-vöity orgaaninen faasi tuottaa 28 g toivottua nitriiliä, joka karakterisoidaan sen Rf-arvon ollessa 0,60 ohutkerros-kromatografiässä käyttäen piihappogeeliä (silicagel 60 F 35 54: Merck) ja eluenttina isopropyylieetteriä (Rf = 0,10 käytettäessä eluenttina asetonin ja heksaanin 1/9-seosta).
12 77664 b) 1-amino-6-propyylitioheksylideeni-1,1-difosfonihapon dinatriumsuola
Liuosta, joka sisältää 17,5 g l-syano-5-propyylitio-pentaania ja 20 g fosforihapoketta, kuumennetaan 150°C:ssa 5 tunnin ajan ja sen jälkeen 180°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen sakka otetaan asetoniin, erotetaan suodattamalla ja sen jälkeen kuivataan. Sen jälkeen se otetaan liuokseen, joka sisältää 40 g natriumasetaattia 400 ml:ssa vettä. Seosta hämmennetään tunnin ajan ja sen jälkeen suodatetaan. Vesi-10 liuokseen lisätään sen jälkeen 400 ml metanolia ja sakka erotetaan suodattamalla. Kuivauksen jälkeen saadaan 11,5 g toivottua tuotetta. Sulamispiste > 300°C.
Alkuaineanalyysi
Lasketut arvot C% 28,6 H% 5,57 N% 3,7 15 Saadut arvot 28,1 5,84 3,36
Esimerkki 10 l-metyyliamino-4-(4-kloorifenyylitio)butylideeni-1,1-di-fosfonihapon mononatriumsuola (SR 43140 A).
20 I = -C J—Cl ; n = 0; Alk = -(CH^-;
R2 = CH3 ; R3 = H
. . Seosta, jossa on 20 g N-metyyli-4-(4-kloorifenyylitio)- butyramidia, 10 ml fosforitrikloridia, 13 g fosforihapoketta 25 ja 100 ml dimetoksifetaania, kuumennetaan palautusjäähdyttä- jää käyttäen 3 tuntia. Sen jälkeen sen annetaan seistä 12 tuntia ympäristön lämpötilassa ja kiteet erotetaan suodattamalla.
Ne pestään metanolilla ja sen jälkeen asetonilla. Paino: 25 g. Tällä tavalla saatu happo suspendoidaan 250 ml:aan vettä, 3q sen jälkeen lisätään 15 g natriumasetaattia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäjää käyttäen 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan. Paino: 24,25 g; sulamispiste > 260°C.
Il 13 77664
Alkuaineanalyysi
Lasketut arvot C% 32,09 H% 4,16 N% 3,40 Saadut arvot 32,09 3,85 3,46
Esimerkit 11-22 5 Tuotteet (I), n = 0, jotka on esitetty taulukossa 1, saadaan noudattamalla esimerkin 10 mukaista menetelmää mutta vaihtamalla lähtöamidia. Siinä tapauksessa, että happo ei kiteydy reaktioseosta jäähdytettäessä, haihdutetaan seos kuiviin tyhjössä ja jäännös otetaan veteen.
10 Natriumsuolojen valmistamiseksi voidaan natriumasetaatti korvata natriumhydroksidilla.
14 7 766 4 I-1-1-1-1- ------- .- -
I I I I I O I
I I I ό
I ”· I n n n I ό ^ I o i ^ o cn o ^ >^N I
I -Ui ό h~ .3 i cn Ο om*i I O' «3 «3 ι φ ιλ ιλ insroi I -Ul « » · ι λ m ·— vo i — o i m >) - /\ σ' σ' ό i
I (C rj 0) I m -3 cn I · » ·> « I »«») ·.·>►! · o · · » I
I _in ? I on I O' «ο Ό cn I — Ό cn i O m cn CU cntn cn cm i
• Τ' m I I ‘On I «» I sr · o: cn I
I U UJ j M j tn CN-^ v_* w j (Mww'w'j 00 ^ ' W w s_/ I
i 3 0) to ι O l os I cn IO on I
I tn+JiH I CN C O' f* | ro o *3 m I N N rs O' I CN — OO — <u Ο Ό Ό I
I 0)^ I CN σ' -3 I -H —. IN O' Ό I 3rtO> I VO Ό — I >Η 00 m CN I
I I I j ·* « A «I j Q A «t « I ·» A A A j M A A A I Q A A A | I i Q< m .3 cn i P oo cn cn i — ό «n I j o m cn i P cn cn cn i I I I ,ή ^ I g cn I * <r i < I g cn i
ι -P cn tn i <n IB I 0j i · IB I
I -H >1 I ...... I P ...... I * ·· ·· *· I w ......I 3 I
* O E >V~I o I Ti I ® I ~ 1 Tl <3 _ 1 ! mho! &«*ζ ! £ 3 w x * ι n υ x x i Q usz i g 0 x ss i I S'-sseis- is! I if i s| i }—5 _! fll j 1 \ Λ j ä!_!
Ill III I
III III I
I I I m I I I I
I I I SC I I I I
I I I CJ I I I f-> I
I I I I I I CJ I
I I I I cn I I / I
I I I I OS I I / I
I I cn I I U I I λ / I
! 15! 1 ^ ! i 1 ! cn ! I ! Γ 1 ·' * i ! L J j κ ; I j γ j j j
I I I I I un I I
ill II I I
I I I I I CN I I
III I I SC I I
I I I I » I U I I
rH j I I I j N-* j j I---- — - 1-1-1..... - "I I I----— - . . - 4 oiii I i i ! x ! I ! J ' V/| I I S I I . I *
ί I esi I o I SC I S I _ I
3 I “ I , ! I I
P I I I I I I
ra I I I I I I
* I-i-i-1---
\ I
I jd I cn i cn I I I
I I—( I /—V I Λ I I I
I < I CN | CN I I I
i ixi x i = i = I = !
I I υ I cj I I I I
1 i ~ 1 w 1 1 i s-!-1-i-Ϊ-ί-! 1 I i I i i i 1 i.- ί cj i ο ι ί ! ί y ; y ; ; ; j
I I rH I r-ι | I f I
I I u I U I I I j i-1-1-i-1-1-j ! -H ! i ! i ^
ιχΐι ι < ι I I <! I
ί ο I I I I I
... ioo t — ί cn ( -3 ien ί mi I S 2 I 2 I 2 2 I 2 ! 01
I · c I I I I I I
ioJ ί cn I cnienicni cni
I ™ I * I * ί ^ ! ·* I
Ι-ΊΓ5—1-i-ί-1-i-! I ·Η M I — I cn ί cn I ~3 I m i I to C I — · — J — — ” j M_j_j_ {_I_j_j
II
is 77664 i ί~ο ι n r? τ~ο ί
I I CM ι IQ I Λ ΙΟ I
ι is ι 1C ι λ in I
ι ι O I n I ι ι
I CM ι vO I I I Λ /»ΝΛΛ I
I Q I N I Λ Λ /—N -“n I . ΛΛΛ I n<N9i I
rn r) I β o cm 05 ι r»n— ι ftC co I - 05 co —· ι - μ ν ι
r-lo n I 9ό»ν I A O — — I .OKO I « n vO O I * * « I
9 r* I e - <r n I * «ΜίΛηι-οοιΛ'ίΐ1'1 oo η η ι 4 η ι 3(1) ηικ«3· i Won ι cm ι o cn i'O'-''-'^-'!
ω 4j (01 I ffj NVWW I —- w I TO <M~^ >S- w I m CM I
W I 05 I ι ι S I W I λ SC I itc X I
. zi _ ι — <r n m3 ι o n n 05 ι m ο ι U vo <r ο ι ™ mso i
, "I o m n ι mcmOOO I Sn ion ι 3-nNO\ ι ^n^con I
•v £L| Ή j · t * * * I rft **»jb***jsJ * * * | U * * * | 4-itnoi+J|(i — MTCMia Ninn ι oco m-ί ι B ooncMi £ - on ι H >i <d ι . >ϊ ιΗ η ι Τ’cm I H CM ign ι ο § >\M \ co .. . ! -H ...... j +J...... \ A ...... ! S ...... ί
aS-Hw - ...... 3 <g ...... J s......j (0¾ j-Htg J
& - 'Ί ι 2, u * z 'aa o s z ι Susz ι S u x z ι d a u x z ι ι no 3 c ih ι g ι 3 j* 1¾ ι as iSS ! ι S tn < — ι fjf ι qg ι k •n'3 ι :¾ § < I-L=-LsLS-U_ί .lii_! ΌΒ_ III I I I 1 III II ι ι III II ι ι III II ι ι
III II I I
III II I I
III II I I
III II I I
I ί ι^Ι II i : g! «Γ 1 ! * 5. ! ! ! ! 0| ι T I \ / ι ηι ηι η ι -Vi i cm ι \ / ι si si s ι -p ι i st \s/ ι u i u ι υ ι
(01 I U I XCJ' II I I
• Π,Ι I I I I I I I II I l ~! ! I li ! ί I-1-1-1-1-1-1
Hi ι ι ι ι ι ι 0I CM I I I ί ί 0l pijS|S Sj SjS| 3i I I 111 3_ι_1__ι_j_ I I I! i-1 ^ ι ι I <r ι cm ι mi
j I I CM Λ I ^5 I
1--)1 _ I s CM I CM i CM I
|<|-iu SI SI SI
ι ι ι υ ι υ ι υ ι ι ι ι —' ι — ι II; j j i j
i -! IΦI f16J ό I
ι ι ι n 1 si \t*· ι ι ι ι ι s ι α ι υ ι ι
I I I II I I
I I I I I I I
I I I I I I I
I--1-1-1-!-!-! I h i ι ca i < ! < ! C !
I rt I I I I I I
I Λ n I vO I 05 I ST I 50 I 00 I
I η ι, I r^l CT) I O I Γ" I VO I
ι o M I — I cm I <r ι ηι η ι
I -4 G I I I I I I
ι ι ι ηι η ι ηι ηι η ι I % ι <r ι sr ι «οι -oi sr ι ! η i i ! ! I ί i-jz-ί-!-ί-1-1-1 ι 6 Ο ι ι ι ι ι ι
____ I H S-I I I I I I I
icoc ι vo I rs I ooi 05 ι ο ι
la i -I " ! " i ~ I Ν I
16 77664 ,-!—i-ί-1
ί ! ^ Ιο I
ί ί cL i vo i
I I . I CN I
I I (η λ λ λ ΙΑ λ λ r» I
injCJ-— I —< oo m ί co m uo j i Ji-v n 1 (0 Ovro I cl m <r vo i I TT S' r-4 * * « ι·ο . « ί
)θ-> r 1 vD»nm I n n - » o I
I 3 0) V-: I O O . co I z co I
I U) 4-1 <0 I 3 N —' ^ 1(0 I
I w I w 33 .H CO I
I . .J r-j I r? m> σ< r» I q ^ O O <n i g- o> * O ί 3 ~ «N vr vo j j to -t-1 ί -> ·>·>·. I tn ·.*>·>! I +J w οι +J I -h \o uo co i g — <r VO i
I -Η > , O) I >m co I 3 CO I
! ο e; >i^ ! -y a .. . ! ·,Ί « ! a B r-\ ω (0 g ...... H S ......
I AH (0 fO . C S CJKZ I (0 (3 Ο Z Z I
J a 3 ch J -H3 ° * z } a jS ί
IffiWC— I X!g I -H 3 I
I -j----1
It I I
II I I
II I I
II I I
ii I I
II I I
II I I
ί ί ! I
o I I co I I
(ΰ I I Z I I
0 · ! u I I
y I 1 CM I I
7j I I Z I I
•y ί co ί α I i
™ I ci I CM I ro I
•n I I Z I z I
~ i I υ ί a ί
I i I I I I
^ ί ί_I_ί
0 1 I I I
X I I I I
χ ί I ί ί ~ ί ί ί ί
.3 I I I I
.3 ! CM ! I
• (0 I OS I Z I Z I
E-t 1 * 1 1 -1-1-1
I I
lilt I
I X I CM I I
I <—· I z I <r I
I < ί υ ί /-n ί
I I I CO I CM I
I I Z Z I Z I
I I CJ - U I O I
I I I I W I
Η φ ί ό !
II CO I I
ί ί z ί ί
II I I
! ! I ί
. . I-Y—-f----I
ii ί ί
1^1 I I
I "H I I I
ί Ό ί < ί < ! I o 1 · 1 inn* 1 ^ !
I H H I Ό I UH I
I 7· y I co I co I
ί ί g ί ί ί
I Oh I CO I CO I
I ro I *1· I I
I--2.-1-1-1 ! 5 o ! I !
I JO 9 I — I CM I
I W C I cm I cm I
I_I_I_I
II
17 77664
Esimerkki 23 4-fenyylitio-l-ureidobutylideeni-l,1-difosfonihappo (SR 43142).
5 1 --C3 « - 0 } B3 - H ; Rz - - C - NH2 ; Aik - (CH2)3 10 g l-amino-4-fenyylitiobutylideeni-l,l-difos£onihappoa (esimerkki 5) lisätään 45 g:aan sulatettua virtaa-ainetta (150°C) samalla hämmentäen ja tämä lämpötila ylläpidetään 10 90 minuutin ajan. Reaktioseos kaadetaan 500 ml-aan asetonia ja liukenemton aine erotetaan suodattamalla kuumana. Sitä käsitellään uudelleen yhdellä litralla asetonia ja erotetaan suodattamalla. Liukenematon aine liuotetaan veteen ja siirretään sulfonihappohartsipylvääseen/joka on edeltäkäsin akti-15 voitu, 2-n HClsllä. Veden haihduttamisen jälkeen saadaan kiinteätä ainetta, joka jauhetaan hienoksi metyleenikloridin kanssa. Tällöin saadaan lopuksi 5,6 g väritöntä kiinteätä ainetta. Sulamispiste: 125 - 130°C.
Alkuaineanalyysi 20 Lasketut arvot C% 34,38 H% 4,72 N% 7,29 Saadut arvot 34,10 4,74 7,27
Esimerkki 24 4-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-1-metyyliaminobutylideeni-l,1-25 difosfonihappo (SR 43264).
Rj * Cl-^ n · 1 ; Alk (CH2)3 ; R2 * H ; R3 * CH^ 30
Seosta, joka sisältää 8,5 g N-metyyli-4-(4-kloorifenyylisulfinyyli) butyramidia, 4 ml fosforitrikloridia, 8 g fosforihapoketta ja 50 ml 1,2-dimetoksietaania, kuumennetaan palautusjäähdyttäjää käyttäen 3 tuntia. Liuotin haihdutetaan 35 täysin pois tyhjössä ja jäännös otetaan kiehuvaan veteen.
Kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä ja ie 77664 sen jälkeen metanolilla. Tällöin saadaan 6 g kiinteätä ainetta; sulamispiste > 260°C.
Alkuaineanalyysi - mukana H20 Lasketut arvot C% 31,27 H% 4,76 N% 3,30 5 Saadut arvot 31,28 4,78 3,32
Esimerkki 25 l-metyyliamino-4-(4-metyylifenyylisulfonyyli)propylideeni-1,1-difosfonihapon moninatriumsuola (SR 43379 A).
10 I Rj - H3C-^ ^— n - 2 ; Alk - (CH2)2 ; R2 - H ; R3 - CH3
Seosta, joka sisältää 9,5 g N-metyyli-3-(4-metyylife-nyylisulfonyyli)propionamidia, 9 ml fosforitrikloridia, 6 g 15 fosforihapoketta ja 50 ml 1,2-dimetoksietaania, kuumennetaan palautusjäähdyttäjää käyttäen 3 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös otetaan 200 mlraan kiehuvaa vettä. Jäähdytyksen jälkeen liuos suodatetaan ja 20 g natriumase-taattia lisätään. Seoksen annetaan seistä 12 tuntia ja kiinteä 20 aine erotetaan suodattamalla ja pestään kahdesti vedellä ja sen jälkeen asetonilla. Epäpuhdas natriumsuola suspendoidaan 100 mlraan tislattua vettä. 1 ml väkevää kloorivetyhappoa lisätään ja seosta kuumenentaan palautusjäähdyttäjää käyttäen 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen sakka erotetaan suodat-25 tamalla ja pestään vedellä ja metanolilla. Kuivauksen jälkeen saadaan 3,6 g toivottua tuotetta; sulamispiste > 300°C. Alkuainenanalyysi
Lasketut arvot C% 32,12 H% 4,41 N% 3,41 Saadut arvot 31,79 4,21 3,39 30
Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään edullisesti anti-inflammatoorisina ja antireumaattisina lääkkeinä ja niiden farmakologiset ominaisuudet osoitettiin seuraavalla tavalla:
II
19 776 6 4 "In vivo"-tutkimus; apuaineella aiheutettu niveltulehdus
Mykobakteerin ruiskuttaminen rottiin aiheuttaa monini-veltulehduksen, joka määrätyissä suhteissa muistuttaa ihmisen nivelreumaa.
5 Pöytäkirja
Suspensiota, joka sisältää tuberkkelibasilleja (0,4 mg) parafiiniöljyssä (0,05 ml) ruiskutetaan ihonsisäisesti urospuolisten Sprague-Dawlwy-rottien häntään, joiden rottien keskimääräinen paino on 150 g.
10 15 päivän kuluttua valitaan ne eläimet, joilla on selvim mät niveltulehdusoireet. Nämä rotat jaetaan kahteen 14 eläintä käsittävään ryhmään.
Ensimmäisen ryhmän eläimiä käsitellään 6 päivää/viikosta kolmeen viikkoon: 15 - Joko ihonalaisesti annosten ollessa välillä 0,32^umoo- lia - 32^umoolia/kg/päivä, - suun kautta annoksen ollessa 0,16 millimoolia/kg/ päivä. Toinen ryhmä saa placebo'a ja tämä ryhmä on vertailuryhmänä.
20 3 viikon käsittelyn jälkeen puolet eläimistä kummassakin ryhmässä teurastetaan; ryhmien toisen puolikkaan eläimiä ei käsitellä kahteen viikkoon ja sen jälkeen ne vuorostaan teurastetaan.
Sen jälkeen kun elimet on teurastettu, poistetaan niistä 25 oikea takakäpälä sääri-nilkkanivelen kohdalta ja sen jälkeen punnitaan.Painojen keskimääräinen ja keskivirhe määritetään kullekin puoliryhmälle.
Tuotteen aktiviteetti ilmaistaan käsiteltyjen, niveltulehduksesta kärsivien rottien käpälien keskimääräisessä 30 painossa tapahtuneena prosentuaalisena muutoksena suhteessa käsittelemättömien rottien (vertailurottien) niveltulehduksen vaivaamien käpälien keskimääräiseen painoon.
Tulokset, jotka σι saatu keksinnön mukaisilla erilaisilla tuotteilla, on esitetty jälempänä taulukossa 2. Kullekin 35 koestetulle tuotteelle ilmaistaan terapeuttinen aktiviteetti 20 7 7 6 6 4 käpälän painon prosentuaalisena hillintänä 3 viikkoa käsittelyn jälkeen.
Joidenkin tuotteiden osalta on myöskin esitetty tulos, joka on saatu viiden viikon kuluttua, so. 3 viikon käsittely-5 ajan ja sen jälkeen tapahtuneen ilman käsittelyä kuluneen kahdenviikon jälkeen.
Taulukko 2
Tuote Lääkkeen anto- Käpälän painon hillintä %:na SR nro tapa 3-viikkoisen kä- 2 viikkoa kä- 10 sittelyn lopussa sittelyn päät tymisen jäl- _____keen_ 42 509 A suun kautta 17 22 42 683 A 9 13 15 42 708 A " 28 22 42 709 A " 0 14 42 710 A " 19 7 42 718 A " 35 16 43 140 A ihonalainen 52 20 43 141 " " 36 43 142 " " 37 43 162 A " " 49 43 163 " " 35 43 164 " " 35 25 43 175 a " " 22 43 176 " " 52 43 264 " " 29 43 299 B " " 25 43 304 A " " 30 30 43 354 A " " 44 43 368 A " " 20 43 369 A " " 38 43 370 A " " 32 43 376 A ’* " 38
II
2i 77664 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on huomattavaa antireumaattista aktiviteettia 3 viikkoa kestäneen käsittelyn jälkeen.
On huomattava, että tämä aktiviteetti säilyy korkealla 5 tasolla ja toisinaan jopa suurenee kahden viikon aikana käsittelyn päätyttyä.
Keksinnön mukaisten tuotteiden myrkyllisyys on sitä paitsi alhainen.
Kyseisiä yhdisteitä voidaan käyttää ihmisiä hoidetta-10 essa tulehdusIlmiöistä johtuvien vaivojen käsittelyyn ja erityisesti niveltulehdustilojen hoitoon. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan erityisesti käyttää nivelreuman hoidossa.
Keksintö koskee myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät keksinnön mukaista johdannaista aktiivisena ai-15 neksena yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa.
Keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää sopivissa muodoissa lääkkeen oraaliseen, endorektaaliseen ja parent eraaliseen antamiseen.
20 Nämä muodot voivat erityisesti olla kapseleita tai tab letteja, jotka sisältävät aktiivisen aineksen määränä 10 - 500 mg/yksikkö.
Näiden tuotteiden päivittäinen annostus aikuiselle henkilölle voi olla suuruusluokkaa 100 mg - 5 g jaettuna useihin 25 yksittäisiin annoksiin.
Esimerkkinä voidaan esittää seuraava galeeninen koostumus :
Kapselit; SR 42708 A 200 mg 30 Aerosiliä 1 mg . Magnesiumstearaattia 3 mg Tärkkelystä, ATA RX 1500 96 mg 300 mg

Claims (4)

  1. 22 77664 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mety-leenidifosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden 5 kaava on (I) *2\ ^R3 ho. ° r p- C-(I)
  2. 10 Alk rlU — | f-><°>„ R1 jossa tarkoittaa Cj-Cg-alkyyliryhmää, C^-C^-sykloalkyy-15 liryhmää, fenyyliryhmää, joka voi olla monosubstituoitu tai polysubstituoitu halogeenilla, C^-Cg-alkyyliryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä, tai 5-jäsenistä tai 6-jäse-nistä heterosyklistä ryhmää, joka sisältää 1 tai 2 hete-roatomia, jotka ovat typpi tai rikki, Alk tarkoittaa suo-20 raketjuista tai haarautunutta C^-Cg- alkyleeniryhmää, R2 on vety, Cj-Cg-alkyyliryhmä tai -CONI^-ryhmä, R^ tarkoittaa vetyä, Cj-Cg-alkyyliryhmää, bentsyyliryhmää tai fenyyli-. . ryhmää, joka voi olla substituoitu kloorilla tai metyylil lä tai R2 ja R^ muodostavat yhdessä (Cl^^-ryhmän, jossa 25 m on 4 tai 5 ja n on O tai kokonaisluku 1 tai 2, sillä ehdolla, että R^ on jokin muu kuin CH^, kun Alk on -CH^-CH^-, R2 = R3 = H ja n = O, sekä niiden suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että 30 a) kuumennetaan amidia, jonka kaava on :o R,-S-Alk-C-N ___ 1 I II \ (0>n 0 R3 jossa Rj, R2, R3, Alk ja n tarkoittavat samaa kuin edellä 35 II 23 77664 fosforihapokkeen ja fosforitrikloridin kanssa inertissä liuottimessa 50-100°C:n lämpötilassa, tai b) kaavan (I) mukaisten metyleenidifosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joissa 1*2 ja tarkoittavat 5 vetyä, kuumennetaan nitriiliä, jonka kaava on R,-S-Alk-CN <°»n 10 jossa R^, Alk ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, fosfo-nihapokkeen läsnäollessa 140-200°C:n lämpötilassa, tai c) kaavan (I) mukaisten metyleenidifosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi,joissa R2 ja R^ tarkoittavat vetyä, lisätään nitriiliä, jonka kaava on 15 R,-S-Alk-CN <°»n jossa Rj, Alk jän tarkoittavat samaa kuin edellä, fosfori-20 tribromidin liuokseen sopivassa liuottimessa, veden läsnäollessa ja näin saatua seosta sekoitetaan 30-70°C:n lämpötilassa, ja että näin saatu happo haluttaessa muutetaan suolaksi. 24 7 7 6 6 4 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara metylendifosfonsyraderivat med formeln (I) 5 R2 HO 0 0 OH N. W f II \p-c-P^^ (I) HCK"^ AI k OH
  3. 10 S—^-(0) I n R1 väri betecknar en C^-Cg-alkylgrupp, en C5_7-cykloalkyl- grupp, en fenylgrupp, vilken kan vara monosubstituerad eller 15 polysubstituerad med en halogengrupp, en C^_g-alkylgrupp eller en trifluormetylgrupp, eller en 5-6 delad heterocyk- lisk grupp innehällande 1-2 heteroatomer, vilka utgörs av kväve eller svavel, Alk är en C^_g-alkylengrupp, med rak eller förgrenad kedja, R2 är väte, en C^_g-alkylgrupp eller 20 en -CONH2~grupp, R^ betecknar väte, en Cj_g-alkylgrupp, en bensylgrupp eller en fenylgrupp, vilken kan vara substitue- rad med klor eller metyl; eller R2 och R^ bildar tillsammans . . en (CH„) -grupp, väri m = 4 eller 5 och n är 0 eller ett i m J heltal 1 eller 2, under förbehäll att R^ är annat än CH^, 25 dä Alk är -CH2-CH2-, R2=R-j=H och n = 0, samt deras salter med oorganiska eller organiska baser, känneteck-n a t därav, att man a) upphettar en amid med formeln
  4. 30 R2 R, -S-Alk-C-N^ -L 1 n p (O) O 3 . n väri R^, R2, R^/ Alk och n har ovan angivna betydelse, med 35 fosforsyra och fosfortriklorid i ett inert lösningsmedel vid en temperatur av 50 och 100°C, eller I!
FI850319A 1984-01-26 1985-01-24 Foerfarande foer framstaellning av metylendifosfonsyraderivat vilka har antireumatiska egenskaper. FI77664C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8401214A FR2558837B1 (fr) 1984-01-26 1984-01-26 Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
FR8401214 1984-01-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850319A0 FI850319A0 (fi) 1985-01-24
FI850319L FI850319L (fi) 1985-07-27
FI77664B true FI77664B (fi) 1988-12-30
FI77664C FI77664C (fi) 1989-04-10

Family

ID=9300506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850319A FI77664C (fi) 1984-01-26 1985-01-24 Foerfarande foer framstaellning av metylendifosfonsyraderivat vilka har antireumatiska egenskaper.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4876247A (fi)
EP (1) EP0151072B1 (fi)
JP (1) JPS60174792A (fi)
KR (1) KR850005449A (fi)
AT (1) ATE32900T1 (fi)
AU (1) AU570764B2 (fi)
CA (1) CA1263397A (fi)
CS (2) CS247192B2 (fi)
DD (1) DD233847A5 (fi)
DE (1) DE3561819D1 (fi)
DK (1) DK168573B1 (fi)
EG (1) EG16903A (fi)
ES (1) ES539833A0 (fi)
FI (1) FI77664C (fi)
FR (1) FR2558837B1 (fi)
GR (1) GR850160B (fi)
HU (1) HU192664B (fi)
IE (1) IE57971B1 (fi)
IL (1) IL74117A (fi)
MA (1) MA20331A1 (fi)
NO (1) NO161678C (fi)
NZ (1) NZ210945A (fi)
OA (1) OA07941A (fi)
PH (1) PH20913A (fi)
PL (3) PL142493B1 (fi)
PT (1) PT79859B (fi)
SG (1) SG43289G (fi)
SU (3) SU1382402A3 (fi)
YU (2) YU11785A (fi)
ZA (1) ZA85390B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
ATE133677T1 (de) * 1990-12-19 1996-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre produktion und ihre verwendung
ES2114946T3 (es) * 1991-09-05 1998-06-16 Toray Industries Derivado de acido metanodifosfonico, su produccion y uso medicinal.
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
ES2118967T3 (es) * 1992-05-29 1998-10-01 Procter & Gamble Pharma Compuestos de fosfonato que contienen nitrogeno cuaternario para tratar un metabolismo anormal del calcio y fosfato asi como el calculo y la placa dentales.
NZ253524A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism)
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
RU2124019C1 (ru) * 1992-05-29 1998-12-27 Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
DE69324684T2 (de) * 1992-06-30 1999-11-25 Procter & Gamble Pharma Arzneimitteln zur behandlung von arthritis die phosphonate und nsaids enthalten
US5618804A (en) * 1992-07-10 1997-04-08 Toray Industries, Inc. Methanediphosphonic acid derivative, process for production thereof and use for pharmaceuticals

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen
DE2115737C3 (de) * 1971-03-31 1979-11-08 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4100167A (en) * 1977-05-09 1978-07-11 Nalco Chemical Company Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system
DE2754821C3 (de) * 1977-12-09 1981-08-13 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
DE3225469A1 (de) * 1982-07-05 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
SG43289G (en) 1989-12-22
DE3561819D1 (en) 1988-04-14
ES8602028A1 (es) 1985-11-16
IL74117A0 (en) 1985-04-30
DD233847A5 (de) 1986-03-12
AU3794085A (en) 1985-08-01
HU192664B (en) 1987-06-29
SU1410865A3 (ru) 1988-07-15
FR2558837B1 (fr) 1986-06-27
PL144353B1 (en) 1988-05-31
MA20331A1 (fr) 1985-10-01
ZA85390B (en) 1985-08-28
ATE32900T1 (de) 1988-03-15
US4876247A (en) 1989-10-24
DK29285D0 (da) 1985-01-22
CS247192B2 (en) 1986-12-18
FI77664C (fi) 1989-04-10
SU1382402A3 (ru) 1988-03-15
PL142493B1 (en) 1987-10-31
EP0151072B1 (fr) 1988-03-09
JPS60174792A (ja) 1985-09-09
PL251700A1 (en) 1985-09-10
EP0151072A2 (fr) 1985-08-07
HUT38362A (en) 1986-05-28
SU1419520A3 (ru) 1988-08-23
FI850319L (fi) 1985-07-27
NO161678B (no) 1989-06-05
EG16903A (en) 1989-06-30
AU570764B2 (en) 1988-03-24
GR850160B (fi) 1985-05-23
ES539833A0 (es) 1985-11-16
IE57971B1 (en) 1993-06-02
DK168573B1 (da) 1994-04-25
DK29285A (da) 1985-07-27
CS247199B2 (en) 1986-12-18
NO850315L (no) 1985-07-29
YU113787A (en) 1988-04-30
PH20913A (en) 1987-05-28
EP0151072A3 (en) 1985-08-21
NZ210945A (en) 1987-06-30
OA07941A (fr) 1987-01-31
FI850319A0 (fi) 1985-01-24
YU11785A (en) 1987-12-31
IE850140L (en) 1985-07-26
IL74117A (en) 1989-02-28
KR850005449A (ko) 1985-08-26
PL148892B1 (en) 1989-12-30
CA1263397A (en) 1989-11-28
NO161678C (no) 1989-09-13
JPH0455436B2 (fi) 1992-09-03
FR2558837A1 (fr) 1985-08-02
PT79859A (fr) 1985-02-01
PT79859B (fr) 1986-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77664B (fi) Foerfarande foer framstaellning av metylendifosfonsyraderivat vilka har antireumatiska egenskaper.
KR100387359B1 (ko) 항-염증성,비알러지성및항-혈전성을가지는니트로화합물들과그들의조성물들
US5719168A (en) Acetamide derivatives and their use as feeding behaviour modifiers
US4775687A (en) Thiazolidine derivatives, their production and use
ES2626457T3 (es) Derivados de fluoro-piridinona útiles como agentes antibacterianos
EP0025232A1 (en) 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione compounds, processes for preparing and a pharmaceutical composition comprising the same
EP1256341A1 (en) Cancer remedy comprising anthranilic acid derivative as active ingredient
HU182461B (en) Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives
FI95264C (fi) Menetelmä N-substituoitujen aminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
HU195486B (en) Process for preparing new pyridine derivatives
PT94347B (pt) Processo para a preparacao de sais cristalinos de adicao a acidos da cefalosporina
HU189272B (en) Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
RU2754177C1 (ru) Пиридинон- и пиримидинон-фосфаты и боронаты, полезные в качестве антибактериальных агентов
JP6867998B2 (ja) ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
JPH0317083A (ja) 置換チエノピリミジン誘導体
JPS6134424B2 (fi)
KR820000104B1 (ko) 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본포스폰산 유도체의 제조방법
JP2004505030A (ja) 脂肪酸シンターゼ阻害剤
JPS62212378A (ja) ジアリ−ルスルフイド誘導体
HU197327B (en) Process for production of new esthers of derivatives of 4-hydroxi-kinolin-3-carbon substituated by carbon-chain containing in position-2 l-hydroxi group and medical preparatives containing thereof as active substance
CA2154423A1 (en) Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof
DK144064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3!-p-hydroxy-fenyltiopropyl)-3,3-difenylpropylamin eller salte deraf
NL8802089A (nl) Aminederivaten en zouten ervan, werkwijzen om ze te bereiden en preparaten met een werking tegen zweren die ze bevatten.
CS247198B2 (cs) Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANOFI