KR820000104B1

KR820000104B1 - 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본포스폰산 유도체의 제조방법

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Publication number: KR820000104B1
Application number: KR1019800000380A
Authority: KR
Inventors: 요시오 구보다; 마사구니 요꾸하라; 에이고 이구찌; 하쓰오 아오기; 히로시 이마나까; 다가시 가미야; 마사시 하시모도; 케이지 헤미; 히테가즈 다게노
Original assignee: 후지사와 야꾸힝고교 가부시기가이샤; 후지사와 도모기지로오
Priority date: 1980-01-31
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1982-02-17

Abstract

내용 없음.

Description

신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본포스폰산 유도체의 제조방법

본 발명은 항생물질 제조의 중간물질뿐만 아니라 여러가지 병원미생물에 대한 항균력을 지닌 항생제로 유용한 신규하이드록시 아미노하이드로 카르본포스폰산 유도체 및 그들의 염류의 제조방법에 관한 것이다.

[하이드록시아미노 하이드로카르본포스폰산 유도체]

본 발명의 하이드록시아미노 카르본포스폰산 유도체는 하기 일반구조식(I)로 나타낼수 있다 :

상기 구조식에서, R¹는 수소 또는 아실이고, R²는 수소, 저급알킬, 아르(저급)알킬 또는 아실이며, A는 저급알킬렌, 저급알케닐렌 또는 하이드록시(저급)알킬렌이고 R³는 수소 또는 에스테르의 잔기이다.

상기 정의에 대한 사항 및 그들의 적당한 예들이 하기에 설명된다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "저급"이란 용어에 대해서, 달리 언급하지 않는한 "저급"이란 탄소 원자 1－6개를 뜻한다.

(1) R¹및 R²의 아실에 대해 : 일반적으로 "아실"이란 유기카르복실산, 카르본산, 카르바민산, 전기산 각각에 대응하는 티오산 또는 이미드산, 또는 유기설폰산 같은 산으로부터 나온 아실기인데 상기 산들 각각은 그의 분자내에 카르바모일 또는 카르밤이미도일 같은 지방족, 방향족 및/또는 이종환기를 함유한다.

상기 아실에 대한 적당한 실시예들은 하기에 설명되어 있다. 지방족 아신이란 지방족 산으로부터 나온 아실기를 뜻하며 다음을 포함한다 :

저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일등); 탄소원자 3－6개의 저급알케노일(예, 아크릴오일, 메트아크릴오일, 크로토노일 등); 저급알킬티오(저급) 알카노일(예, 메틸티오아세틸, 에틸티오아세틸 등); 저급알칸설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판 설포닐등); 탄소원자 2－6개의 저급알콕시카르보닐(예, 메톡시 카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 등); 탄소원자 2－6개의 저급알킬카르바모일(예, 메틸카르바모일 등); 탄소원자 2－6개의(N－저급알킬)티오카르바모일(예, (N－메틸)티오카르바모일 등); 저급알킬카르밤이미도일(예, 메틸카르밤이미도일 등); 옥살로 ; 탄소원자 2－6개의 저급알콕시릴(예, 메톡시릴, 에톡시릴, 프로폭사릴 등).

상기 예시된 지방족 아실에서, 지방족 탄화수소부분 특히 알킬기 및 알칸부분은 경우에 따라서 아미노, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 등), 하이드록시, 하이드록시이미노, 카르복시, 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 알콕시카르보닐, 아실아미노(예, 벤질옥시 카르보닐아미노 등), 아실옥시(예, 아세톡시 벤조일옥시 등) 및 그 동종류 같은 1개 또는 그 이상의 적당한 치환체(들)을 함유하며 적당한 치환체를 갖는 바람직한 지방족아실의 예로서 아미노, 카르복시, 할로겐, 아실아미노 또는 그 동종류로 치환된 알카노일이 있다.

방향족 아실이란 치환된 또는 치환되지 않은 아릴기(여기에서, 아릴기는 페닐, 토릴, 크시릴, 나프릴 및 그 동종류이다)를 갖는 산으로부터 유리된 아실기를 뜻하며 그의 적당한 실시예는 하기에 설명되어 있다. :

아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 프탈로일 등); 아르(저급)알카노일(예, 페닐아세틸 등); 아르(저급)알케노일(예, 신나모일 등); 아릴옥시(저급)알카노일(예, 페녹시아세틸 등); 아릴티오(저급)알카노일(예, 페닐티오아세틸 등), 아릴아미노(저급)알카노일(예, N－페닐글라이실 등); 아르엔설포닐(예, 벤젠설포닐토실, 나프탈렌설포닐 등); 아릴옥시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐 등); 아릴카르바모일(예, 페닐카르바모일나프틸카르바모일 등); 아릴글리옥실로일(예, 페닐글리옥실로일 등).

상기 예시한 방향족 아실에서, 방향족 탄화수소부분(특히 아릴부분) 및/또는 지방족 탄화수소부분(특히 알칸부분)은 경우에 따라서 상기 언급된 알킬기 및 알칸부분에 대한 적당한 치환체에서 예시한 것과 같은 적당한 치환체를 1개 또는 그 이상 함유한다. 특히 상기 치환체들을 갖는 바람직한 방향족 아실에 대한 예로서 할로겐 및 하이드록시, 또는 할로겐 및 아실옥시 또는 그 동종류로 치환된 아로일 및 하이드록시, 하이드록시아미노디할로알카노일옥시이미노 또는 그 동종류로 치환된 아르(저급)알카노일, 아릴티오 카르바모일(예, 페닐티오 카르바모일 등); 아릴카르밤이미도일(예, 페닐카르밤이미도일 등); 및 그 동종류가 있다.

복소환 아실이란 복소환기를 갖는 산으로부터 유도된 아실기를 뜻하며 다음을 포함하고 있다 :

복소환부분이 질소, 산소 및 유황중에서 선택된 복소원자를 적어도 1개 포함하는 5－6각 복소환인 이종환 카르보닐(예, 테노일, 퓨로일, 피톨카르보닐, 니코티노일 등); 복소환 부분이 질소, 산소 및 유황중에서 선택된 복소원자를 적어도 1개 포함하는 5－6각 복소환인 복소환(저급)알카노일(예, 티에닐아세틸, 퓨릴아세틸, 이미다조릴프로피오닐, 테트라조닐아세틸, 2－(2－아미노－4－티아조릴)－2－메톡시아미노아세틸 등); 동종류.

상기 예시한 복소환 아실에서, 복소환 부분 및/또는 지방족 탄화수소 부분은 경우에 따라서 상기 알킬기 및 알칸부분에 대한 적당한 치환체로서 예시된 것과 동일한 치환체를 1개 또는 그 이상을 함유한다.

(2) R²의 저급알킬에 대해 ; "저급알킬"이란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제3급－부틸, 펜틸, 헥실 및 그 동종류 같이 탄소원자 6개까지 함유한 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함한다.

(3) R²의 아르(저급)알킬에 대해 : "아르알킬"이란 벤질, 펜에틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 및 그 동종류같이 모노－, 디－또는 트리페닐(저급)알킬을 뜻하며 여기에서 아르엔부분은 경우에 따라서 알콕시(예, 메톡시, 에톡시 등)할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로 및 그 동종류 같은 적당한 치환제를 1개 또는 그 이상 함유한다.

(4) A의 저급알킬렌에 대해 : "저급알킬렌"이란 탄소원자 6개까지 함유하는 직쇄 또는 측쇄 (저급)알킬렌기로서 구조식(CnH₂n으로도 나타낼 수 있으며(여기에서 n은 1－6사이의 정수이다)예를들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸에틸렌, 테트라메틸렌, 1－메틸트리메틸렌, 2-에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 2－메틸테트라메틸렌, 이소프로필에틸렌, 헥사메틸렌 및 그 동종류가 있고, 특히 바람직한 것은 탄소원자 4개까지 함유하는 알킬렌이며 가장 바람직한 것은 탄소원자 3개를 함유한 것이다. (예, 트리메틸렌)

(5) A의 저급알케닐렌에 대해 : "저급알케닐렌"이란 탄소원자 6개까지 함유한 직쇄 또는 측쇄(저급)알케닐렌기를 뜻하고(CnH₂n－2)구조식으로 나타낼수도 있으며 (여기에서 n은 2－6사이의 정수이다) 예를들어, 비닐렌, 프로페닐렌(예, 1－프로렌닐렌, 2－프로페닐렌), 1－메틸프로페닐렌, 2－메틸프로페닐렌, 부테닐렌, 2－에틸프로페닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌 및 그 동종류가 있고 특히 바람직한 것은 탄소원자 5개까지 갖는 알케닐렌이며 가장 바람직한 것은 탄소원자 3개를 갖는 알케닐렌이다(예, 1－프로페닐렌).

(6) A의 하이드록시(저급)알킬렌에 대해 : "하이드록시(저급)알킬렌"이란 탄소원자 6개까지 함유한 직쇄 또는 측쇄(저급)알킬렌기를 뜻하며 경우에 따라서는 그 탄소가 하이드록시기로 치환되고, 상기 하이드록시알킬렌은 구조식－(CnH₂n－₁)(OH)－로 나타낼수 있다.(여기에서 n은 1－6사이의 정수이다).

상기 하이드록시 알킬렌의 적당한 예로는 하이드록시메틸렌, 하이드록시 에틸렌(예, 1－하이드록시에틸렌 및 2－하이드록시에틸렌, 하이드록시트리메틸렌(예, 1－하이드록시트리메틸렌, 2－하이드록시트리메틸렌 및 3－하이드록시트리메틸렌), 하이드록시테트라메틸렌(예, 2－하이드록시레트라메틸렌), 2－하이드록시－2－메틸트리메틸렌, 하이드록시펜타 메틸렌(예, 2－하이드록시펜타메틸렌), 하이드록시헥사메틸렌(예, 2－하이드록시헥사메틸렌) 및 그 동종류가 있다. 특히 상기 하이드록시 알킬렌에 대해서 바람직한 것은 탄소원자 4개까지 함유한 하이드록시(저급)알킬렌이며 가장 바람직한 것은 탄소원자 3개를 함유한 것이다. (예, 2－하이드록시트리메틸렌).

(7) R³의 에스테르 잔기에 대해 : 목적화합물(I)의 R³의 에스테르잔기의 정의에 있어서 에스테르류에 대한 적당한 예들은 종래의 모노－ 및 디－에스테르를 함유하며 상기 에스테르의 바람직한 예로는 저급알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, 헥실에스테르 등); 아르(저급)알킬에스테르(예, 벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 벤즈하이드릴에스테르, 트리틸에스테르 등); 아릴에스테르(예, 페닐에스테르, 토릴에스테르, 나프틸에스테르등); 아로일(저급)알킬에스테르 (예, 펜아실에스테르 등); 및 실릴화합물에, 트리알킬할로시란, 디알킬디할로시란, 알킬트리할로시란, 디알킬아릴할로실란, 트리알콕시할로시란, 디알킬아르알킬할로실란, 디알콕시디할로실란, 트리알콕시할로실란 등의 에스테르, 및 그 동종류가 있다.

상기 에스테르에서, 알칸 및/또는 아르엔 부분은 경우에 따라서 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 니트로 또는 그 동종류 같은 적당한 치환체를 적어도 1개 함유한다.

목적화합물(I)의 염류의 적당한 예는 유기 또는 무기산과의 산부가염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 메틸설폰산염, p－톨루엔설폰산염, 초산염, 젖산염, 말레산염, 퓨마린산염, 수산염, 주석산염, 벤조산염 등), 유기 또는 무기염기와의 염(예, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 암모니움염, 마그네슘염, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, 에틸렌디아민염, N,N'－디벤질에틸렌디아민염 등) 및 아미노산과의 염(예, 아르기니염, 아스파트틴산염, 글루타민산염 등) 및 그 동종류가 있다.

목적화합물(I)는 그들의 화학구조에 따라서 기하이성체들(즉, 시스－ 및 트렌스－이성체, 및 신－ 및 안티－이성체)및 광학이성체들(d－ 및 ℓ－이성체 또는 그들의 혼합물로)도 포함한다.

하이드록시아미노 하이드로 카르본포스폰산 유도체의 제조

화합물(I) 및 그들의 염류는 하기 방법으로 제조될 수 있다.

본 과정의 반응은 하기 도식으로 설명될수 있다 :

(여기에서, R¹,R²,R³및 A는 각각 상기 정의한 바와 같고 X²는 산 잔기이다).

화합물(IV)의 X²에 대한 산 잔기의 바람직한 예는 할로겐(예, 염소, 취소, 옥소 등), 알칸설포닐옥시(예, 메실옥시, 에탄설포닐 옥시 등), 아르엔설포닐옥시(예,벤젠설포닐옥시, 토실옥시 등), 및 그 동종류의 것이다. 더욱 R¹,R²,R³및 A에 대해 정의한 기들의 바람직한 예는 각각 전술한 바와 같다.

본 과정에서, 목적화합물(I) 또는 그들의 염은 화합물(IV)또는 그들의 염을 화합물(V)또는 그들의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.

화합물(IV) 및 (V)의 염에 대한 적당한 예는 화합물(I)의 염에 대한 설명에서 상기한 바와 같다.

출발화합물(IV)는 공지 및 신규한 것들이 있다. 공지된 화합물들, 예를들어 디에틸 3－브로모프로필포스폰산염 및 3－브로모 프로필 포스폰산염은 미합중국 화학회지 66권 1511페이지(1944)에 묘사된 방법으로 제조되며 다른 신규화합물들도 그것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

다른 출발화합물(V)도 공지 및 신규한 것들이 있다. 공지된 화합물들, 예를들어 N－벤질옥시－P톨루엔설폰 아마이드는 일본화학회의 공보 45권 1462페이지(1972)에 묘사된 방법으로 제조되며 다른 신규화합물들도 그것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

출발화합물들(IV) 및 (V)의 자세한 제조방법을 하기와 같다.

본 공정의 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 디메틸설폭사이드, N,N－디메틸포름아미드 등과 같은 종래의 용매중에서 실시한다. 반응온도에 따라 제한은 없으나 본 반응은 주위온도－가열의 범위내에서 실시하는 것이 바람직하다.

본 공정의 반응은 알칼리금속(예, 나트륨)알칼리 토금속(예, 칼슘), 알칼리금속 하이드리드(예, 소디움 하이드리드), 알칼리 금속, 알콕사이드(예, 소디움 에톡사이드), 알칼리금속 하이드록사이드(예, 수산화나트륨), 알칼리금속 중탄산염(예, 중탄산나트륨), 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 디아자바이시클로 화합물(예, 1,5－디아자바이시클로 3,4,0－노넨－5,1,5－디아자바이시클로 5,4,0운데켄－5등)및 그 동종류 같은 유기 또는 무기염기 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.

A가 하이드록시알킬렌기인 출발화합물(IV)가 본 반응에 사용될때는 상기 하이드록시기를 테트라하이드로피라닐 및 그 동종류 같이 쉽게 제거될 수 있는 기로 보호하여 반응시키는 것이 바람직하다.

상기와 같은 경우, 목적화합물(I)는 알킬렌 기상에 보호된 하이드록시기를 갖는 화합물(I)의 형태로 얻어진다. 상기 보호기는 하기 작업예에서 묘사된 종래의 방법으로 쉽게 가수분해할 수 있다.

최적반응조건은 사용된 출발화합물, 용매 및/또는 염기의 종류에 따라서 상기 반응조건들로부터 선택할 수 있다.

목적화합물(I) 또는 그의 염은 통상적인 방법으로 각각 분리 및 정제할 수 있다.

[출발화합물의 제조]

본 발명의 목적화합물(I) 및 그들의 염류를 제조하는데 사용되는 출발화합물(V ) 및 (IV)들은 하기 공정에 의해서 제조될수 있다 :

여기에서 R¹,R²,R³, A 및 X²는 각각 위에서 정의한 바와 같고, R¹ _a는 아실, R² _a는 수소 또는 아르(저급)알킬, R³ _a는 에스테르의 잔기, A"는 저급알케닐렌, A"'는 할로(저급)알킬렌, A""는 저급알킬렌, X¹은 산잔기이며 X² _a는 할로겐이다.

양성 : 염화 제1철, 과망간산 칼륨 및 요오드 증기와의 각 반응(d)박층 크로마토그라피 :

담체 : Eastman Chronatogram Sheet Cellulose No. 13254

(Eastman Kodak 회사에서 제조된 상품명)

전개용매 R_f치

600% 수성 프로핀올 0.6

상기 물리적, 화학적 특성의 분석 및 화학구조의 확인을 위한 보다 깊은 조사결과로부터 항생제 FR－33289의 화학구조는 다음과 같이 확인되었고 명명되었다.

[3－(N－아세틸－N－하이드록시아미노)－2－하이드록시프로필포스폰산]

하이드록시아미노 하이드로카르본포스폰산 유도체의 생물학적 특성

항균역 :

목적화합물, 하이드록시아미노 하이드로카르본포스폰산 유도체(I) 및 그들의 염류는 바실루스(Bacillus) 사르시나(Sarcina) 에쉘레치아(Eschericha) 프로테우스(P roteus) 살모넬라(Salmonella) 슈도모나스(Pseudomonas) 시겔라(Schigella) 및 엔테로박터(Enterobacter) 속들은 포함한 그람양성 및 음성균 같은 병원 미생물에 대해서 강력한 항균력을 나타낸다. 따라서 본 발명의 목적 화합물은 인간 또는 동물에 있어서 상기 병원균들에 의한 감염성 질병을 치료하는데 유효하다. 예시할 목적으로 목적화합물(I)의 대표적인 몇몇 화합물들의 생물학적 특성을 하기와 같이 예시한다.

1. 3－(N－아세틸－하이드록시아미노)프로콜포스폰산의 모노소디움염 :

최소억제농도(M.I.C) :

최소억제농도 시험은 통상 연속 한천 희석법에 의해 배양한천을 사용하여 37℃에서 20시간 동안 배양하므로써 실시한다. M.I.C 치는 미생물의 성장을 억제하는 3-(N－아세틸－N－아미드록시아미노)프로필포스폰산의 모노소디움염의 최소농도(mcg /ml)로 나타낸다. 결과는 하기와 같다 :

시험 미생물 (mcg/ml)

스타필로코커스 아우레우스 FDA 209PJC－1 1000

바실루스 서브릴리스 ATCC 6633 125

사루시나 루레아 PCI 1001 8

에쉐리치아 클라이 NIHJ JC－2 63

에쉐리치아 클라이 1341－29 32

크렙지엘라 뉴모니아에 NCTC 418 500

프로레우스 볼가리스 IAM 1025 125

프로테우스 미라빌리스 1 1000

프로테우스 모르가니 30 1000

프로테우스 렛트 게리 15 63

슈도모나스 아에루기노사 IAM 1095 250

살모넬라 타이피 T－287 2

시겔라 프렉스네리 Ia EW 8 8

세라티아 마르세쎈스 5 250

시트로 박터 프론디 20 500

엔테로 박터 아에로제네스 10 32

엔테로박터 크로아케 25 63

실험마우스 감염에 대한 방온효과 :

몸무게 20－25g의 ICR혈통 숫 마우스를 사용하여 생체내에서의 3－(N－아세틸－N－하이드록시－아미노)프로필포스폰산의 모노소디움염의 대장균에 대한 효력을 시험했다. 시험하기전에 각 4마리의 마우스로 이루어진 2군들을 24시간동안 단식시켰다.

2.5%점소(mucin) 수용액(0.5ml)중에 병원균인 에쉐리치아 대장균 균주 번호 1341－29를 현탁시킨액을 모든 마우스 각각에게 복강내로 주사하고 한군을 방어효과 시험에 사용하고 다른 한군은 대조용으로 사용한다(투여량 : 1 × 10^b살아있는 세포/마우스).

감염시킨지 한시간후에 실험군의 각 마우스에게 물(0.5ml)중에 3－(N－아세틸－N－하이드록시아미노)프로필포스폰산의 모노소디움염(4mg)을 녹인 용액을 피하 주사하고, 대조용군의 마우스는 항생제로 처리하지 않았다.

양쪽군들의 동물을 일주일동안 생사에 대해 관찰했다.

실험균의 마우스는 모두 살았다.

한편 대조용군의 마우스는 모두 죽었다.

급성독성 :

물(0.5ml)에 3－(N－아세틸－N－하이드록시아미노)프로필 포스폰산의 모노소디움염을 녹인용액을 5마리의 마우스 각각에게 정맥으로 투여하고, (용량 : 5g/kg마우스) 투여한지 10일후에 시험된 모든 동물들의 결과가 정상이었다.

지방감소력 :

본 발명의 목적화합물(I)는 또한 코레스테롤 감소력 같은 지방감소력을 지니고 있으므로 고지혈중의 치료에 유효한 치료제이다.

상기의 예로써, 목적화합물의 하나인 3－(N－하이드록시아미노)프로필포스폰산은 코레스테롤 등을 함유한 고지방 식사를 투여한 위스타르(wistar)혈통렛트를 사용한 시험결과 현재 시판되고 있는 "콜로피브레이트(clofibrate)의 콜레스테롤 감소력과 거의 같은 수준을 나타냈다.

2. 3－(N－포르밀－N－하이드록시아미노)프로필포스폰산의 모노암모니움염 최소억제농도(M.I.C) :

MIC시험은 통상 연속 한천 회석법에 의해 37℃에서 20시간동안 배양된 배양한천을 사용하여 실시했다.(접종체 : 10⁶세포/ml) MIC치는 미생물의 성장을 억제하는 3－9(N－포르밀－N－하이드록시아미노)프로필포스폰산의 모노암모니움염의 최소농도 (mcg/ml)로 표시한다.

그 결과는 하기와 같다.

시험 미생물 M.I.C (mcg/ml)

스타필로코커스 아우레우스 FDA 209PTC－1 800

바실루스 서브릴리스 ATCC 6633 6.25

사루시나 루테아 PCI 1001 0.1

에쉐리치아 클라이 NIHJ JC－2 200

에쉐리치아 클라이 134－18(R) 12.5

크렙지엘라 뉴모니아에 NCTC 418 100

프로테우스 불라리스 IAM 1025 3.13

프로테우스 미라빌리스 1432-75 6.25

프로테우스 모르가니 1432-2 800

프로레우스 렛트게리 1432-3 1.56

프로테우스 인콘스탄스 1436－21 3.13

슈도모나스 아에루기노사 IAM 1095 0.78

살모넬라 엔테리티디스 1891 0.39

살모넬라 타이피 0－901 0.39

살모넬라 파라타이피 A－1015 12.5

살모넬라 타이피뮤리움 1406 25

시겔라 프렉스네리 IaEW 8 12.5

시겔라 손네이 IEW 33 100

세라티아 마르세쎈스 1421－4 100

시트로박테르 프로인디 1381－3 3.13

엔테로 박테르 아에로제네스 1402－10 6.25

엔테로 박테르 크로아케 1401－4 6.25

시험마우스 감염에 대한 방어효과

(a)시험화합물 :

3－(N－포르밀－N－하이드록시아미노)프로필포스폰산의 모노암모니움염.

(b)시험동물 :

몸무게가 24±1g이고 4주된 ICR혈통의 숫마우스가 사용되었다. 각 시험군은 8마리로 이루어져 있다.

(c)시험방법 :

5%점소 수용액(0.5ml)에 현탁시킨 병원균의 상술한 양을 시험 동물들에게 복강내에 주사했다. 계속해서 물(0.25ml)에 상기 시험화합물을 녹여 각 시험 동물들에게 병원균을 감염시킨지 0.13시간후에 피하로 3회 또는 감염시킨지 한 시간 후에 경구로 각각 투여했다. 모든 시험동물들에 대해 1주일 동안 생사를 관찰했다.

ED₅₀치는 탐사방법에 의해서 계산되었다. 그 결과들이 하기표에 나와있다.

[표]

급성중독

(a)시험화합물 :

3－(N－포르밀－N－하이드록시아미노)프로필포스폰산의 모노소디움.

(b)시험동물 :

6주된 I.C.R 혈통의 숫컷 및 암컷 마우스가 사용되었다.

(c)관찰기간 :

1주일

(d)계산방법 :

리치필드－윌콕슨(Litchfield－Wilcoxon)방법.

3－(N－포르밀－N－하이드록시아미노)－트랜스－1－프로페닐 포스폰산의 모노칼륨염 :

최소억제농도 M.I.C. :

시험은 통상 연속 한천 희석법에 의해, 37℃에서 18시간 동안 배양된 배양한천을 사용하여 실시되었다.(접종제 : 10⁵세포/ml) M.I.C치는 3－(N－포르밀－N－하이드록시아미노)－트랜스－1－프로페닐포스폰산의 모노칼륨염의, 미생물의 성장을 억제하는 최소농도(mcg/ml)로 표시한다. 그 결과는 다음과 같다.

시험 미생물 MIC(mcg/ml)

스타필로 코커스 아우레우스 FDA 209 JC－1 100

바실루스 서브릴리스 ATCC 6633 6.25

사루시나 루테아 PCI 1001 0.2

에쉐리치아 콜라이 1341－18(R) 25

크렙지엘라 뉴모니아에 NCTC 418 100

프로테우스 볼가리스 IAM 1025 1.26

프로테우스 미라빌리스 1432－75 0.39

프로테우스 모르가니 1433－2 100

프로테우스 렛트게레 1434－3 6.25

프로테우스 인코스탄스 1436－21 25

슈도모나스 아에루기노사 IAM 1095 1.56

살모넬라 엔테리티디스 1891 6.25

살모넬라 타이피 0－901 0.78

살모넬라 파라타이피 A－1015 125

살모넬라 타이피뮤리움 1406 12.5

시겔라 프렉스 테리 IaEW 8 50

시겔라 손네이 IEW 33 25

세라티아 마르세쎈스 1421－4 100

시트로박테르 프론디 1381－3 12.5

서트로바게르 프론디

엔테로박테르 아에로제네스 1402－10 50

엔테로박테르 크로아케 1401－4 12.5

본 발명의 목적화합물(I)은 공지된 항생제들과 유사하게 무독성 제약상 허용되는 담체와 섞어서 모든 편리한 방법으로 투여하기 좋게 재형될 수 있다.

화합물(I)의 제약상 허용되는 염에는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모니움염, 에탄올아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염 및 그 동종류같은 무기 또는 유기염기와의 염 및 염산염, 황산염, 구연산염, 말레산염, 퓨마르산염, 주석산염, P－톨루엔설폰산염, 및 그 동종류 같은 무기 또는 유기산과의 염이 포함되며 아르기닌염, 아스파르틴산염, 글루라린산염 및 그 동종류 같은 아미노산과의 염도 포함된다.

그러므로 항생조성물은 활성 목적화함물을 제약상 유기 또는 무기담체 또는 외용, 내용 또는 비경구 적용에 적당한 부형제와 혼합되어 포함하고 있는, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체형태의 제약 체제 형태로 사용될 수 있다. 활성내용물은 예를들어 사용하기에 적당한 정제 페릿트(Pelett), 캡순제, 좌제, 수제, 유제, 현탁제 및 기타형태를 만들기 위해서 통상의 무독성, 제약상 허용되는 담체와 혼합한다. 사용될 수 있는 담체에는 물, 글루코오스, 유당, 아카시아껌, 젤라틴, 만니톨, 전분풀, 마그네슘, 트리실리케이트, 활석, 옥수수전분, 카라틴, 클로이드성 실리카, 감자전분, 요소 및 제제를 만드는데 사용되는 적당한 기타담체들(고체, 반고체 또는 액체형태) 및 보조제, 안정제, 희석제, 착색제, 차 및 향료로서 첨가되는 담체들이 있다. 항생조성물은 효력에 있어서 목적 체제속에 있는 약호 내용물을 안정하게 하기 위해서 방부제 또는 정균제를 포함하기도 한다. 활성목적 화합물은 항생조성물내에, 균에 의해 감염되는 도중 또는 감염 상태에 대해 목적하는 치료효과를 나타낼 수 있는 양만큼 포함된다.

이 조성물을 인간에게 적용시키기 위해서, 정맥내, 근육내, 또는 경구투여 형태로 적용시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적화합물 대한 용량 또는 치효 효과량은 환자의 나이 및 상태에 따라 달라지며 매일 용량으로서 활성성분 약 2－100mg(인간 또는 동물의 kg당 용량)이 일반적으로 질병치료에 사용되며 1회용량은 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg이 일반적이다.

[실시예]

(1) 무수에탄올에 소디움에톡사이드를 녹인용액(Na : 690mg, 무수 C₂H₅OH : 80ml)에 70℃에서 N－(P－메톡시벤질옥시)－P－톨루엔설폰아미드(9.21g)을 첨가하고 그 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반했다. 그 혼합물에 디에틸 3－브로모프로필－포스폰산염(7.77g)을 적가하고 그 반응혼합물을 6시간동안 교반 환류시켰다. 생성된 혼합물을 냉각시켜 침전을 얻은 다음 그 침전을 여과해냈다. 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 그 잔류물에 초산에틸(100ml) 및 물(50ml)을 첨가했다. 초산에틸층을 분리하여 물(50ml)로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압농축시켜 유상잔류물(13.85g)을 획득했다.

잔류물에 대해 용리제(클로로포름 5부 및 메탄올 1부(용량)의 혼합물)를 사용하여 실리카겔상에서 칼럼크로마티그라피를 실시하였다. 목적화합물을 포함한 부분들을 모아서 감압하에 농축시켜 유상의 디에틸 3－[N－(P－메톡시벤질옥시)－N－토실아미노]프로필포스폰산염(10.50g)을 획득했다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름)

νmax=1610, 1600, 1370, 1350, 1255, 1170cm^－1

핵자기공 명흡 수스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)

(2) 무수에탄올(5ml)에 에틸 N－벤질옥시카르바메이토(7.80g)을 녹인 용액을 무수에탄올에서의 소디움 애톡사이드 용액[Na : 920mg, 무수 C₂H₅OH : 100ml에 70℃에서 적가하고 그 혼합물을 같은 온도에서 30분동안 교반했다. 그 혼합물에 디부틸 3－클로로프로필포스폰산염(10.8g)을 적가한 다음 반응 혼합물을 22시간동안 교반 환류시켰다. 생성된 혼합물을 냉각시켜 침전을 생성시킨 다음 그 침전을 여과제거 했다. 여액을 갈압 농축시켜 잔류물을 얻고 거기에 초산에틸(100ml) 및 물(50ml)을 첨가했다. 초산에틸층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압농축시켜 유상잔류물(16.6g)을 획득했다. 작류물에 대해 용리제(클로로포름)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피를 실시하였다. 목적화합물을 함유한 부분들을 모아서 감압하에 농축시켜 유상의 디부틸 3－(N－벤질옥시－N－에톡시카르보닐아미노)프로필포스폰산염(7.33g)을 획득했다.

적외선(필름)

νmax=1700, 1380, 1270, 1240, 1170cm^－1

핵자기공명(CCCl₃)

δ(ppm)

광유에서의 50% 소디움 하이드리드 분산물(580mg)을 무수석유에테르 (10ml)로 세척하고 무수 N,N－디메틸포름아미드(20ml)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 70℃에서 N－벤질옥시－P－톨루엔－설폰아미드(2.27g)을 첨가하고 그 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반했다. 그 혼합물에 74℃에서 디부틸 3－클로로프로필포스폰산염 (2.71g)을 첨가한 다음 100℃에서 30분 동안 교반하고 1.5시간동안 교반환류시켰다.

반응 혼합물을 감압농축시켰다. 유상잔류물을 초산에틸 및 물로 희석시켰다. 초산에틸층을 분리하고 수층을 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 모아서 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압농축시켜 유상의 디부틸 3－(N－벤질옥시－N－토실아미노)프로필포스폰산염(3.12g)을 획득했다.

적외선 스펙트럼(필름)

νmax=1600, 1250, 1170cm^－1

(4)광유에서의 65% 소디움 하이드리드 분산물(810mg)을 무수석유에테르 (50ml)로 2회 세척하고 무수 N,N－디메틸포름아미드(20ml)에 현탁시켰다. 현탁액에 주위 온도에서 N－벤질옥시－P－톨루엔설폰아미드(5.54g)를 첨가한 다음 그 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반한다.

그 혼합물에 디에틸－3－클로로프로필포스폰산염(4.27g)을 첨가하고 나서 70℃에서 2시간 동안 및 90℃에서 1시간동안 교반했다. 생성된 혼합물을 감압농축시켰다. 잔류물을 초산에틸(80ml) 및 물(30ml)에 용해시켰다. 초산에틸층을 분리하여 물(20ml)로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압농축시켜 유상의 디에틸 3－(N－벤질옥시－N－토실아미노)프로필포스폰산염(8.98g)을 획득했다.

적외선(필름)

max : 1590, 1350, 1250cm^－1

핵자기공명(CCCl,CDCl₃)

(5) 하이드록실아민염산염(13.9g)을 뜨거운 메탄올(70ml)에 용해시키고 이용액에다 무수 메탄올에서의 소디움 메톡사이드의 용액 Na : 4.6g 무수 CH₃OH : 70ml 을 15분간 걸쳐서 질소 대기중에서 첨가한 다음 그 혼합물을 주위온도에서 30분 동안 교반했다.

생성된 염화나트륨을 여과에 의해 분리하여 메탄올(10ml)로 세척했다. 여액 및 세액들을 합한 용액에 질소대기하여 3－브로프로필포스폰산(4.60g)을 교반첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간에 걸쳐 감압농시켜서 잔류물(10.4g)을 얻은 다음 그것을 물(5ml)에 용해시켰다. 그 용액을 음이온 교환수지 앰버리트 IRA400 (200ml)(제조원이 롬 엔하스 컴페니인 상품명)의 칼럼에 통과시켰다. 칼럼을 물(1ℓ)로 세척한 후 목적 화합물을 염산(500ml)으로 용출시켰다.

목적화합물을 함유한 부분들을 모아서 감압하에 농축시켜 잔류물(4.01g)을 얻은 다음 그것을 양이온 교환수지, 앰버리트 IR 120B(150ml)(상품명, 제조원 : 롬 엔하스 컴페니)의 칼럼에 통과시켰다. 칼럼을 물(1ℓ)로 세척한 후 목적화합물을 1N 염산(500ml)으로 용출시켰다. 목적화합물을 함유한 부분들을 모아서 감압하에 농축시켜 잔류물(2.48g)을 만들고 그것을 물(5ml)에 용해시켰다. 수용액애 중탄산나트륨을 가하여 4로 조정하고 그 혼합물을 일야동안 방치하여 결정성 3－(N－하이드록시아미노)프로필포스폰산(1.7g)을 얻었다. 융점 :151－154℃(분해)

(6) 광유에서의 50% 소디움 하이드리드 분산물(810mg)을 무수 석유 에테르(10ml)로 세척하고 무수 N,N－디메틸－포름아미드(15ml)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 얼음 냉각하면서 N,N－디메틸포름아미드(3ml)에 메틸 N－메톡시카르바메이트 (1.47g)를 녹인 용액을 적가했다.

그 혼합물은 같은 온도에서 15분동안 그리고 주위온도에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물에 디에틸－3－브로모프로필포스폰산염(3.63g)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 그리고 60℃에서 45분 동안 교반했다. 계속해서, 반응 혼합물을 감압농축하여 유상잔류물을 초산에틸(50ml)로 5회 추출했다. 초산에틸층들을 모아서 황산마그네슘상에서 건조하고 감압농축시켜 유상의 디에틸 3－(N－메톡시-N－메톡시카르보닐아미노)프로필포스폰산염(4.12g)을 획득했다.

적외선(액체필름)

νmax : 1720, 1450, 1380, 1280, 1230,1195,1170, 1100, 1110, 965cm^－1

(7)무수 N,N－디메틸포름아미드(2.25ℓ)에 디에틸 3－클로로프로필포스폰산염 (430.6g)을 녹인 용액에 에틸 N－에톡시카르보닐옥시 카르바메이트의 칼륨염(429g)을 첨가했다. 상기 혼합물을 64－66℃에서 3시간동안 교반했다. 생성된 염화칼륨을 여과하여 제거한 후 여액을 감압농축시켰다. 잔류물을 초산에틸(2.0ℓ)에 용해시키고 물(4.0ℓ)로 세척했다. 수층을 초산에틸(1.2 및 0.8ℓ)로 32회 추출했다. 초산에틸층을 모아서 포화소금물(1.5ℓ)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압농축시켜 유상의 디에틸 3－(N－에톡시카르보닐－N－에톡시카르보닐옥시아미노)프로필포스폰산염(643.7g)을 획득했다.

적외선(액체필름)

νmax : 1780, 1730, 1720, (쇼울더)cm^－1

(8)무수 N,N－디메틸포름아미드(144ml)에 디에틸 5－브로모펜틸포스폰산염 (28.7g)을 녹인 용액에 에틸 N－에톡시카르보닐 옥시카르바메이트의 칼륨염(21.5g)을 첨가했다. 이 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반한 다음 얼음물(600ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 초산에틸(200ml) 및 (100ml)로 2회 추출했다. 초산에틸층을 모아서 물(100ml)로 4회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하여 유상의 디에틸 5－(N－에톡시카르보닐－N－에톡시카르보닐옥시－아미노)펜틸포스폰산염(36.2g)을 획득했다.

핵자기공명(CDCl₃)

(9)무수 N,N－디메틸포름마미드(55ml)이 디－제3급－부틸 3－브로모－트랜스 －1－프로페닐포스폰산염(17.1g)을 녹인 용액에 에틸－N－에톡시카르바모일옥시카르바메이트의 칼륨염(11.03g)을 첨가했다.

그 반응 혼합물을 얼음냉각하에 10분동안 그리고 주위온도에서 1.5시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물(100ml)에 붓고난 다음 생성된 혼합물을 초산에틸 (300ml, 200ml 및 100ml)로 3회 추출했다. 초산에틸층을 모아서 물(100ml)로 3회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압농축시켜 유강잔류물(20.23g)을 획득했다. 잔류물에 대해 실리카겔(200g)상에서 칼럼크로마토그라피를 실시했다.

[전개용매 : 클로로포름 및 초산에틸(4:1)의 혼합물] 목적화합물을 함유한 부분들을 모아서 감압하에서 농축시켜 유상의 디－제3급－부틸3－(N－에톡시카르보닐－N－에톡시카르보닐옥시아미노)－1－트랜스프로페닐포스폰산염(8.84g)을 획득했다.

적외선(액체필름)

νmax : 1790, 1730(브로드), 1640, 1250(브로드), 1170cm^－1

(10) N,N－디메틸포름아마이드(25ml)에 디메틸 3－브로모－트랜스－1－프로페닐포스폰산염(5.34g)을 녹인 용액에 에틸 N－에톡시－카르보닐옥시카르바메이트의 칼륨염(5.01g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 얼음냉각하에 10분동안 그리고 주위온도에서 50분동안 교반한 다음 그 혼합물을 얼음물(250ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 초산에틸(200ml 및 100ml씩 2회)로 3회 추출했다. 초산에틸층을 모아서 물(100ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압농축시켜 유상잔류물(4.72g)을 획득했다. 그 잔류물에 대해 실리카겔(30g)상에서 칼럼크로마토그라피(전개용매:클로로포름)를 설치하여 유상의 디메틸 3－(N－에톡시카르보닐－N－에톡시카르보닐옥시－아미노)－트랜스－1－프로페닐포스폰산염)(4.07g)을 획득했다.

적외선(액체필름)

νmax : 1790, 1720, 1640, 1250(브로드)cm^－1

핵자기공명(CDCl₃)

(11) N,N－디메틸포름아미드(50ml)에 디에틸 3－브로모－트랜스－1－프로페닐포스폰산염(23.83g)을 녹인용액을 －25℃내지 －30℃에서 20분에 걸쳐서 N,N－디메틸－포름아미드(100ml)에 에틸 N－에톡시 카르보닐옥시카르바메이트(19.94g)을 현탁시킨액에 적가했다. 그 반응혼합물을 －20℃ 내지 －30℃에서 1시간 동안 및 －5℃ 내지 －10℃에서 1시간동안 교반했다. 계속해서, 생성된 혼합물을 물(1ℓ) 및 초산에틸(0.7ℓ)의 혼합물에 부었다. 초산에틸층을 분리하고 수층을 초산에틸(300ml)로 2회 추출했다. 초산에틸층을 모아서 물(300ml)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 감압농축시켜 유상의 잔류물(28.89g)을 얻었고 그 잔류물에 대해 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피를 실시했다.

전개용매 : 클로로포름 및 초산에틸(4:1)의 혼합물] 용출물을 감압하에 농축하여 유상의 디에틸 3－(N－에톡시카르보닐－N－에톡시카르보닐옥시아미노)－1－트랜스프로페닐포스폰산염(13.80g)을 획득했다.

적외선(액체필름)

νmax : 1795, 1730, 1640, 1210, 1170cm^－1

핵자기공명(CDCl₃)

(12) 디에틸 3－클로로－2－메틸프로필포스폰산염(22.8g), 에틸 N－에톡시카르보닐옥시카르바메이트의 칼륨염(21.5g) 및 무수 N,N－디메틸포름아미드(114ml)의 혼합물을 80℃ －85℃에서 3시간동안 교반한 다음 감압농축시켜 유상잔류물을 얻고 거기에 물(100ml) 및 초산에틸(100ml)의 혼합물을 첨가했다. 초산에틸층을 분리하고 생성된 수층을 염화 나트륨으로 포화시킨 다음 초산에틸(50ml)로 다시 추출했다.

초산에틸층을 합하여 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네륨 상에서 건조한 다음 감압농축시켜 유상의 디에틸 3－(N－에톡시카르노닐－N－에톡시카르보닐온시아미노)－2－메틸프로필－포스폰산염(30.2g)을 획득했다.

핵자기 공명(CDCl₃)

(13) 물(100ml)에 하이드록실아민염산염(55.6g)을 녹인용액에 얼음냉각하에서 물(75ml)에 수산화나트륨(32.0g)을 녹인 용액을 가하고 메탄올(75ml)을 가했다. 이 용액에 디에틸 3－브로모프로필포스폰산염(25.5g)을 적가한 후 그 혼합물을 40℃ －45℃에서 3시간동안 교반하면서 가온했다. 에탄올을 감압하에 증류, 제거했다. 생성된 수용액의 pH를 중탄산나트륨으로 8로 조절하고 벤젠으로 3회세척(150ml로 1회, 100ml로 2회)하여 세액을 버린다음 클로로포름으로 150ml씩 3회 추출했다. 클로로포름 추출물들을 합하여 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압하에서 증발건조시켜 유상의 디에틸 3－(N－하이드록시아미노)프로필－포스폰산염(13.05g)을 획득했다.

적외선(액체필름)

νmax : 3350(브로드), 1240, 1170cm^－1

핵자기공명(CDCl₃)

(14) N,N－디메틸포름아미드(880ml)에 디에틸 3－브로모－2－(테트라하이드로－2H－피린－2－일옥시프로필포스폰산염(134.4g)을 녹인용액에 얼음 냉각하에서 에틸 N－에톡시－카르보닐옥시카르바메이트의 칼륨염(88.45g)을 첨가하고 그 혼합물을 주위온도에서 30분동안, 그리고 50－60℃에서 2,4시간동안 더 교반했다. 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 물(1300ml)에 용해하고 초산에틸로 2회(100ml 및 800ml) 추출한 다음 추출물들을 합해서 포화염화나트륨 수용액(500ml 및 300ml)으로 2회 세척하고 황산마그네륨상에서 건조한 다음 감압하에 증발건조하여 유상의 잔류물(143.2g)을 획득했다. 그 잔류물에 대해 실리카겔(700g)상에서 컬럼크로마토그라피를 실시하고 용출물을 클로로포름 및 초산에틸의 혼합물(비율은 9:1 에서부터 1:1(V/V)까지 점차적으로 변화시킴)로 분할해내고 초산에틸로 다시 분할시켰다. 목적화합물을 함유한 부분들을 모아서 감압하에 증발건조시켜 유상의 디에틸 3－(N－에톡시카르보닐－N－에톡시카르보닐옥시아미노)－2－테트라하이드로－2－피란－2－일옥시)프로필포스폰산염(62.6g)을 획득했다.

적외선(액체필름)

νmax : 1780, 1730, 1220, 1170cm^－1

핵자기공명(CDCl₃)

초산에틸 용출물의 마지막 분할들로부터 디에틸 3－(N－에톡시카르보닐－N-하이드록시아미노)－2－(테트라하이드로－2H－피란－2－일록시)프로필포스폰산염(21.8g)을 더 얻었다.

적외선(액체필름)

νmax : 3200, 1780, 1730, 1230, 1170cm^－1

핵자기공명(CDCl₃)

(15)디에틸 3－(N－에톡시카르보닐－N－에톡시카르보닐옥시아미노)－2－(테트라하이로－2H－피란－2－일옥시)프로필포스폰산염(54.0g), 에탄올(100ml) 및 0.1N 염산(100ml)의 혼합물을 주위온도에서 4시간동안 교반했다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물로부터 감압하에 에탄올을 증류, 제거하여 수용액을 얻고 그것을 초산에틸(200ml로 1회 50ml로 2회)로 3회 추출했다.

추출물들을 모아서 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네륨상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 건조시켜 유상의 디에틸 3－(N－에톡시카르보닐－N－에톡시카르보닐옥시아미노)－2－하이드록시프로필포스폰산염(39.25g)을 획득했다.

적외선(액체필름)

νmax : 3350, 1780, 1720, 1220, 1020cm^－1

핵자기공명(CDCl₃)

Claims

하기 일반식(V) 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 하기일반식 (I)의 화합물의 제조방법.

상기 일반식에서 R¹은 수소 또는 아실이고, R²는 수소, 저급알킬, 아르(저급)알킬 또는 아실이며, R³은 수소 또는 에스테르의 잔기이고, A는 저급알킬렌, 저급알케닐렌 또는 하이드록시(저급)알킬렌이며, X²는 산잔기이다.