CS247199B2 - Method of methylendiphosphonium acid's derivatives production - Google Patents
Method of methylendiphosphonium acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS247199B2 CS247199B2 CS855573A CS557385A CS247199B2 CS 247199 B2 CS247199 B2 CS 247199B2 CS 855573 A CS855573 A CS 855573A CS 557385 A CS557385 A CS 557385A CS 247199 B2 CS247199 B2 CS 247199B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alk
- acid
- derivatives
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- UXGNAFUPNZUQQX-UHFFFAOYSA-N phosphanylmethylphosphane Chemical compound PCP UXGNAFUPNZUQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- -1 methylenediphenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IUQQLRKTOFNJPZ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutanenitrile Chemical compound N#CCCCC1CCCCC1 IUQQLRKTOFNJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTRMDIAXYRCPQ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-ylsulfanylpentanenitrile Chemical compound N#CCCCCSC1=CC=CC=N1 UCTRMDIAXYRCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARBKOBWNWWJGEW-UHFFFAOYSA-N 6-propylsulfanylhexanenitrile Chemical compound CCCSCCCCCC#N ARBKOBWNWWJGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- PHOSWLARCIBBJZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanenitrile Chemical compound BrCCCCCC#N PHOSWLARCIBBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Fireproofing Substances (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny methylendifosfonové, které vykazuji terapeutické vlastnosti předuuČující tyto deriváty k použití při léčení revmatických onemoccnnn.
Sloučeniny podle vynálezu> odpooíddaí následujícímu obecného vzorci I
I Alk I f «1
(I) ve:kterém znamená alkylovou skupinu s 1 ai 6 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo skupinu vzorce .
a
Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 ai 6 atomy uhlíku za za podmínky, ie Rj neznamená methylovou skupinu, kdyi Alk znamená skupinu -CHj-CHj-.
Kyseliny obecného vzorce I jsou schopné tvořit s minerálními nebo organickými bázemi soli. Rovněž tyto soli tvoří součást vynálezu.
Jedna ze sloučenin mající strukturu obecného vzorce I již byla v odborné literatuře popsána, přičemž však neby-ly popsány terapeutické vlastnosti této sloučeniny. Je to sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená methylovou skupinu a Alk znamená skupinu -CHj-CHj-, popsaná v patentu DE 2 754 821.
V tomto patentu jsou rovněž popsány cdpooídající soli uvedené sloučeniny odvozené od alkalických kovů a kovů alkalických zem.n; rovněž je zde uvedeno pouužtí těchto sloučenin jako přísad při zpracování odpadních vod v textilním a papírenském prům^y^lu. Jinak jsou sloučeniny obecného vzorce I vymezené výše uvedeným způsobem novými sloučeninami.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů kyseliny methylendifcsfoncvé obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 znamená al-kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo skupinu vzorce
a
Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku za za podmínky, že R^ neznamená methylovou skupinu, když Alk znamená jakož i solí těchto derivátů s minerálními nebo organickými bázemi, vyznačený tím, že se nitril obecného vzorce
R^-S-Alk-CN, ve kterém Κχ a Alk mají výše uvedený význam, zahřívá v přítomnosti kyseliny fosforité na teplotu 140 až 200 °C, načež se získaná kyselina případně převede na sůl s minerální nebo organickou bází.
Při způsobu podle vynálezu se jako výchozí reakční složky používá nitrilu obecného vzorce R^-S-Alk-CN, ve kterém R^ a Alk mají výše uvedený význam. Tato sloučenina se připraví o sobě známými metodami, které spočívají buč v působení kyanidu alkalického kovu na omega-hromovaný alkylmerkaptan obecného vzorce
Rx-S-Alk-Br nebo v působení omega-halogenovaného nitrilu na thiol v přítomnosti minerální báze.
V případě, že Alk znamená skupinu -CH2-CH9-, potom varianta tohoto způsobu spočívá v reakci thiolu
R-SH s akrylonitrilem v přítomnosti organické báze popsané C. D. Hurdem a L. L. Gersbeinem v J. Amer. Chem. Soc. 69 2 328 1947).
Takto připravený nitril se potom zahřívá v přítomnosti kyseliny fosforité na teplotu 140 až 200 °C po dobu jedné až n^oHka hodin.
Takto získaná kyselina může být převedena o sobě známým způsobem na sůl. Tato konverze se provádí v teplém rozpouštědle tak, že sůl vykrystalizuje ochlazením po případném přídavku třetiny rozpouštědla.
Způsob podle vynálezu je v následující části popisu blíže objasněn formou konkrétních příkladů provedení.
Příklad 1
Tetrasodná sůl kyseliny l-amino-4-cyklohexylthiobutyliden-l,1-difosfonové ve formě monohydrátu (SR 42 684)
Obecný vzorec I: __' R1 =-φ
Alk = (CH2)3
a) 4-Cyklohexylbutyronitril
K roztoku 3,5 g sodíku v 75 ml methanolu se přidá 18 g cyklohexanthiolu. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu jedné hodiny, načež se přidá 14,2 ml 4-chlorbutyronitrilu a směs se zahřívá na refluxní teplotu po dobu 3 hodin, načež se zahustí za vakjua.
Zbytek se vyjme 300 ml etheru; získaný roztok se promyje vodou a zahustí. Zbytek se destiluje zá tlaku 3,99 Pa, přičemž se získá 20,8 g bezbarvého oleje, který destiluje v teplotním rozmezí 120 až 125 °C.
Takto získaný 4-cyklohexylthiobutyronitril má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (Kieselgel 60 F 54 Merck) při použití elučního činidla tvořeného isopropyletherem Rf = 0,70.
b) Tetrasodná sůl kyseliny l-amino-4-cyklohexylthiobutyliden-1,1-difosfonové ve formě monohydrátu
Směs 11 g kyseliny fosforité a 10 g 4-cyklohexylbutyronitrilu se zahřívá na teplotu
160 °C po dobu 3 hodin. Zbytek se vyjme vodou; vykrystalizuje pevný žlutý produkt, který se promyje vodou, potom acetonem a konečně etherem. Tato sloučenina se vyjme roztokem 1,5 g hydroxidu sodného v 70 ml destilované vody.
Získaná směs se za míchání zahřívá na teplotu 50 °C, až se pevný podíl zcela rozpustí; roztok se nechá vychladnout a potom se к němu přidá 250 ml methanolu. Získaná bezbarvá sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a potom vysuší při teplotě 80 °C za tlaku 13,3 Pa. Teplota tání tohoto produktu je vyšší než 300 °C.
| Elementární analýza produktu s 1 molekulovou vody | |||
| C % | H % | % N | |
| vypočteno | 26,49 | 4,67 | 3,08 |
| nalezeno | 25,93 | 4,90 | 3,04 |
Příklad 2
Dvousodná sůl kyseliny l-amino-5-(2-pyridylthio)pentyliden-1,1-difosfonové (SR 42 709 A)
Obecný vzorec I:
Alk = (CH2>4
a) 5- (2-pyridinylthio)valeronitril
К roztoku 2,26 g sodíku ve 200 ml methanolu se postupně řidá 10 g 2-merkaptopyridinu a 20 g 6-bromvaleronitrilu. Po 3 hodinách zahřívání na refluxní teplotu se roztok zahustí za vakua. Zbytek se vyjme 200 ml etheru; Etherový roztok se promyje vodou a potom vysuší a zahustí; tímto způsobem se získá 15 g požadovaného nitrilu, který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (Kieselgel 60 F 54 Merck) při použití isorpopyletheru jako elučního činidla Rf = 0,39.
b) Dvouso<lná sůl kyseliny l-amino-5-(2-pyridylthio)pentyliden-1,1-difosfonové
Směs 10,2 g 5-(2-pyridylthio)valeronitrilu a 12 g kyseliny fosforité se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu jedné hodiny a potom na teplotu 170 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se tato směs vyjme 100 ml vody a přidá se 2,5 g octanu sodného.
Reakční směs se potom extrahuje dvakrát etherem a vodná fáze se oddělí; potom se к vodné fází přidá 300 ml methanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje,' promyje methanolem a potom etherem, načež se rekrystalizuje ze směsi voda-methanol (60/40). Tímto způsobem se získá 4,2 g požadovaného produktu. Teplota tání tohoto produktu je vyšší než 300 °C.
| Elementární | analýza: C % | H % | N % |
| vypočteno | 30,00 | 4,03 | 7,00 |
| nalezeno | 30,00 | 4,20 | 7,02 |
Příklad 3
Dvousodná sůl kyseliny l-amino-6-propylthiohexyliden-l,1-difosfonové (SR 42 708 A)
Obecný vzorec I: R^ =-(СН2)2_снз
Alk = -(CH2) ”
a) l-Kyano-5-propylthiopentan
К roztoku 8 g sodíku v 600 ml ethanolu se postupně přidá 26 g propanthiolu a 45 g
1-kyano-5-brompentanu. Po 6 hodinách zahřívání na refluxní teplotu se rozpouštědlo zahustí a zbytek se vyjme 500 ml vody a extrahuje etherem.
Zahuštěná organická fáze poskytne po chromatografii na sloupci silikagelu (230-240 mesh) 28 g požadovaného nitrilu, který při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (Kieselgel 60 F 54 Merck) při použití isopropyletheru jako elučního činidla má Rf = 0,60 (a při použití směsi aceton-hexan v poměru 1/9 má tento produkt R^ = 0,10).
b) Dvousodná sůl kyseliny l-amino-6-propylthiohexyliden-l,1-difosfonové
Roztok 17,5 g l-kyano-5-propylthiopentanu a 20 g kyseliny fosforite se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu jedné hodiny a potom na teplotu 180 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se sraženina vyjme acetonem, odfiltruje a vysuší.
Potom se vyjme roztokem 40 g octanu sodného ve 400 ml vody. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se zfiltruje. Přidá se 400 ml methanolu к vodnému roztoku a sraženina se odfitlruje. Po vysušení se získá 11,5 g požadovaného produktu. Teplota tání tohoto produktu je vyšší než 300 °C.
Elementární analýza:
| c % | H % | N % | |
| vypočteno | 28,6 | 5,57 | 3,7 |
| nalezeno | 28,1 | 5,84 | 3,46 |
Sloučeniny podle vynálezu jsou s výhodou používány jako protizánětlivé a antirevmatické prostředky a jejich farmakologické vlastnosti jsou prokázány následujícím způsobem.
Test in vivo: indukovaná arthritida
Jestliže se kryse injikuje mycobakterium, potom to u ní vyvolá polyarthritidu, která v některých aspektech připomíná revmatickou arthritidu u lidí.
Protokol
Suspenze Mycobacterium Tuberculosis (0,4 mg) v parafinovém oleji (0,05 ml) se intradermálně injikuje do ocásků krysích samečků Sprague-Dawley s průměrnou tělesnou hmotností 150 g.
Po 15 dnech se vytřídí pokusná zvířata, která vykazují nejvýraznější příznaky arthritidy. Tyto krysy se rozdělí do dvou skupin po 14 zvířatech.
Zvířatům první skupiny se po dobu 3 týdnů (6 dní v týdnu):
-bud subkutánně aplikují dávky 0,32 až 32/umol/kg/den,
-nebo perorálně aplikují dávky 0,16 mmol/kg/den.
Zvířatům druhé skupiny se podává placebo a tato skupina slouží jako srovnávací skupina.
Po uvedených třech týdnech se polovina zvířat každé skupiny ztratí; zvířata zbylých dvou polovin se nechají žít ještě 2 týdny a potom se utratí také. Všem utraceným pokusným zvířatům se potom oddělí pravá zadní okončetina v úrovni hlezenního kloubu a tato oddělená část okončetiny se zváží. Pro každou z uvedených polovin skupin pokusných zvířat se stanoví průměrná hmotnost uvedené okončetiny.
Účinnost testovaného produktu se vyjádří procentickou změnou průměrné hmtonosti uvedené okončetiny arthritických krys oproti průměrné hmotnosti uvedené okončetiny arthritických krys srovnávací skupiny.
Takto získané výsledky jsou pro některé testované produkty připravené způsobem podle vynálezu uvedeny v následující tabulce 2. Pro každý testovaný produkt je terapeutická účinnost tohoto produktu vyjádřena jako procentická inhibice hmotnosti krysí zadní pravé okončetiny po třech týdnech aplikace testovaného produktu.
V této tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky po pěti týdnech, tj. po třech týdnech aplikace testovaného produktu a dvou následujících týdnech bez aplikace testovaného produktu. Tabulka 2
| Číslo produktu SR | Způsob aplikace | Procentická inhibice hmotnosti krysí okončetiny | |
| po 3 týdnech aplikace | 2 týdny po ukončení aplikace | ||
| 42 708 A | perorální | • ' 28 | 22 |
| 42 709 A | perorální | 0 | 14 |
Uvedené výsledky demonstrují výraznou antirevmatickou účinnost produktů vyrobených způsobem podle vynálezu po jejich třítýdenní aplikaci. Kromě toho je z tabulky zřejmé, že účinnost těchto produktů si zachovává stejnou hodnotu nebo tato účinnost může dokonce 2 týdny po ukončení aplikace uvedených produktů ještě zvýšit.
Kromě toho bylo zjištěno, že produkty podle vynálezu jsou jen málo toxické. Tyto produkty mohou být použity v humánní terapii k léčení onemocnění zánětového původu, zejména pro léčení arthritických stavů. · Sloučeniny podle vynálezu mohou být zejména použity pro léčení revmatické polyarthritidy.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravku, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné vehikulum. Tyto farmaceutické prostředky mohou mít vhodnou galenickou formu pro perorální, endorektální a parenterální aplikaci.
Jedná se zejména o želatinové tobolky nebo tablety obsahující účinnou látku v množství 10 až 500 mg/jednotku dávky. Denní dávka těchto produktů se muže u dospělých pacientů pohybovat od 100 mg do 5 g; tato dávka může být rozdělena na několik menších dávek.
Jakožto konkrétní příklad je možné uvést následující galenickou formu:
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs želatinové tobolky produkt SR 42 708 A 200 mg aerosil 1 mg stearát hořečnatý 3 mg škrob Starx 1 500 ________96 mg
Celkem 300 mg.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I (I) ve kterémR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy, cyklohexylovou skupinu nebo skupinu vzorce aAlk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku za podmínky, že R1 neznamená methylovou skupinu, když Alk znamená skupinu -CH2-CH2-, jakož i solí těchto derivátů s minerálními nebo organickými bázemi, vyznačený tím, že se nitril obecného vzorce • Rj-S-Alk-CN, ve kterém R r a Alk mají výše uvedený význam, zahřívá v přítomnosti kyseliny fosforité na teplotu 140 až 200 °C, načež se získaná kysehna případně převede na sůl s minerální nebo organickou bází.
- 2. Způsob podle bodu 1 výroby derivátů kyseliny methylendifcsfcncvé obecného vzorce I ve kterém
R1 má v bodě 1 uvedený význam Alk a znamená přímou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku za podmínky, že R^ neznamená methylovou skupinu, když Alk znamená skupinu -Cř^-CI^-, jakož i solí těchto derivátů s minerálními nebo organickými bázemi, vyznačený tím, že se nitril obecného vzorceR^-S-Alk-CN, ve kterém a Alk mají výše uvedený význam, zahřívá v přítomnosti kyseliny fosforité na teplotu 140 až 200 °C, načež se získaná kyselina případně převede na sůl s minerální nebo organickou bází.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8401214A FR2558837B1 (fr) | 1984-01-26 | 1984-01-26 | Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247199B2 true CS247199B2 (en) | 1986-12-18 |
Family
ID=9300506
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85582A CS247192B2 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-28 | Methylendiphosphonium acid's new derivatives production method |
| CS855573A CS247199B2 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-28 | Method of methylendiphosphonium acid's derivatives production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85582A CS247192B2 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-28 | Methylendiphosphonium acid's new derivatives production method |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4876247A (cs) |
| EP (1) | EP0151072B1 (cs) |
| JP (1) | JPS60174792A (cs) |
| KR (1) | KR850005449A (cs) |
| AT (1) | ATE32900T1 (cs) |
| AU (1) | AU570764B2 (cs) |
| CA (1) | CA1263397A (cs) |
| CS (2) | CS247192B2 (cs) |
| DD (1) | DD233847A5 (cs) |
| DE (1) | DE3561819D1 (cs) |
| DK (1) | DK168573B1 (cs) |
| EG (1) | EG16903A (cs) |
| ES (1) | ES539833A0 (cs) |
| FI (1) | FI77664C (cs) |
| FR (1) | FR2558837B1 (cs) |
| GR (1) | GR850160B (cs) |
| HU (1) | HU192664B (cs) |
| IE (1) | IE57971B1 (cs) |
| IL (1) | IL74117A (cs) |
| MA (1) | MA20331A1 (cs) |
| NO (1) | NO161678C (cs) |
| NZ (1) | NZ210945A (cs) |
| OA (1) | OA07941A (cs) |
| PH (1) | PH20913A (cs) |
| PL (3) | PL148892B1 (cs) |
| PT (1) | PT79859B (cs) |
| SG (1) | SG43289G (cs) |
| SU (3) | SU1382402A3 (cs) |
| YU (2) | YU11785A (cs) |
| ZA (1) | ZA85390B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
| IL84731A0 (en) * | 1986-12-19 | 1988-05-31 | Norwich Eaton Pharma | Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them |
| IE912115A1 (en) * | 1990-06-25 | 1992-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| IE914417A1 (en) * | 1990-12-19 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| WO1993005052A1 (fr) * | 1991-09-05 | 1993-03-18 | Toray Industries, Inc. | Derive d'acide methanediphosphonique, sa production et son utilisation comme remede |
| EP0541037A3 (en) * | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
| RU2126414C1 (ru) * | 1992-05-29 | 1999-02-20 | Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| SK144694A3 (en) * | 1992-05-29 | 1995-06-07 | Procter & Gamble Pharma | Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism |
| NZ253524A (en) * | 1992-05-29 | 1997-01-29 | Procter & Gamble Pharma | Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism) |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| AU675796B2 (en) * | 1992-06-30 | 1997-02-20 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and NSAIDS |
| KR100272907B1 (ko) * | 1992-07-10 | 2001-03-02 | 히라이 가쯔히꼬 | 메탄디포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 의약 용도 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1958123C3 (de) * | 1969-11-19 | 1978-09-28 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen |
| DE2115737C3 (de) * | 1971-03-31 | 1979-11-08 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4100167A (en) * | 1977-05-09 | 1978-07-11 | Nalco Chemical Company | Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system |
| DE2754821C3 (de) * | 1977-12-09 | 1981-08-13 | Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
| DE3225469A1 (de) * | 1982-07-05 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
-
1984
- 1984-01-26 FR FR8401214A patent/FR2558837B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-01-17 CA CA000472285A patent/CA1263397A/en not_active Expired
- 1985-01-17 ZA ZA85390A patent/ZA85390B/xx unknown
- 1985-01-17 PH PH31729A patent/PH20913A/en unknown
- 1985-01-21 AU AU37940/85A patent/AU570764B2/en not_active Ceased
- 1985-01-21 IL IL74117A patent/IL74117A/xx unknown
- 1985-01-21 GR GR850160A patent/GR850160B/el unknown
- 1985-01-22 DK DK029285A patent/DK168573B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-23 IE IE140/85A patent/IE57971B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-23 PT PT79859A patent/PT79859B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-24 FI FI850319A patent/FI77664C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-24 AT AT85400113T patent/ATE32900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-24 DE DE8585400113T patent/DE3561819D1/de not_active Expired
- 1985-01-24 EP EP85400113A patent/EP0151072B1/fr not_active Expired
- 1985-01-25 NZ NZ210945A patent/NZ210945A/en unknown
- 1985-01-25 HU HU85302A patent/HU192664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 NO NO850315A patent/NO161678C/no unknown
- 1985-01-25 KR KR1019850000466A patent/KR850005449A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-01-25 ES ES539833A patent/ES539833A0/es active Granted
- 1985-01-25 DD DD85272782A patent/DD233847A5/de unknown
- 1985-01-25 JP JP60012348A patent/JPS60174792A/ja active Granted
- 1985-01-25 YU YU00117/85A patent/YU11785A/xx unknown
- 1985-01-25 SU SU853846603A patent/SU1382402A3/ru active
- 1985-01-25 PL PL1985262371A patent/PL148892B1/pl unknown
- 1985-01-25 MA MA20555A patent/MA20331A1/fr unknown
- 1985-01-25 PL PL1985251700A patent/PL142493B1/pl unknown
- 1985-01-25 OA OA58514A patent/OA07941A/xx unknown
- 1985-01-25 PL PL1985263722A patent/PL144353B1/pl unknown
- 1985-01-26 EG EG49/85A patent/EG16903A/xx active
- 1985-01-28 CS CS85582A patent/CS247192B2/cs unknown
- 1985-01-28 CS CS855573A patent/CS247199B2/cs unknown
-
1986
- 1986-04-18 SU SU864027243A patent/SU1419520A3/ru active
- 1986-05-07 SU SU864027412A patent/SU1410865A3/ru active
-
1987
- 1987-06-17 YU YU01137/87A patent/YU113787A/xx unknown
- 1987-10-30 US US07/115,615 patent/US4876247A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-17 SG SG43289A patent/SG43289G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75830C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat. | |
| KR970005179B1 (ko) | (사이클로알킬아미노)메틸렌비스(포스폰산) 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제 | |
| CS247199B2 (en) | Method of methylendiphosphonium acid's derivatives production | |
| PL170787B1 (en) | Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine | |
| EP0052910B1 (en) | Derivative of n-acetilcysteine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| KR100243440B1 (ko) | 세코-누클레오시드의 리포누클레오티드, 이들의 제조방법 및 항바이러스제로서 이들을 사용하는 방법 | |
| CS221811B2 (en) | Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur | |
| EP1797031A1 (en) | Medicinal disulfide salts | |
| EP0106251B1 (en) | Pyrazolidinedione derivative having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities | |
| CS217994B2 (en) | Method of making the substituted triarylthiazole derivatives | |
| US3697588A (en) | Cyclohexenyl acetic acid compounds | |
| US4464379A (en) | Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof | |
| CS228929B2 (cs) | Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu | |
| EP0047358B1 (en) | Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CS247198B2 (cs) | Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové | |
| US3829488A (en) | Bis-(o-n-substituted-carbamylphenyl)disulfide and mercapto reduction product | |
| JPS6243987B2 (cs) | ||
| JPH0379357B2 (cs) | ||
| HU209245B (en) | Process for producing new cimetidine derivatives, as well as new gastric acid secretion inhibiting and gastrocytoprotective pharmaceuitcal compositions | |
| CA2154423A1 (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
| CS202337B1 (cs) | Způsob přípravy farmakodynamicky účinných 11-(dimetylaminoalkylthio)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů | |
| CS202338B1 (cs) | Deriváty 6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepin-ll-thiolu | |
| CZ282524B6 (cs) | Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek | |
| CS256398B2 (cs) | Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin |