PL160232B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych chloroani l i ny PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chloroaniliny o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y niezaleznie oznaczaja C1 - 6 -alkilen, przy czym suma atomów wegla w rodnikach X i Y jest nie wyzsza niz 10, a Het oznacza tiazolil, pirymidynyl, pirazynyl, chinolinyl lub benzimidazolil , przy czym grupa Het moze byc podstawiona C1 -4 -alkilem, a takze ich fizjo- logicznie dopuszczalnych soli i solwatów, znamienny tym, ze alkiluje sie amina o ogólnym wzorze 4, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpie- czajaca, za pomoca srodka alkilujacego o ogólnym wzorze 5, w którym L oznacza grupe odszczepiajaca sie, po czym ewentualnie odszczepia sie grupy zabez- pieczajace, przy czym w przypadku otrzymania zwiazku o wzorze 1 w postaci mieszaniny enancjome- rów ewentualnie rozdziela sie te mieszanine na enan- cjomery i/lub ewentualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub jego sól w jego fizjologicznie dopuszczalna sól lub solwat. Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chloroaniliny o ogólrym wzorze 1, w którym X i Y niezależnie oznaczają C_ g-alkilen, przy czym suma atomów węgla w rodnikach X i Y Jest nie wyższa niż 10, z Het oznacza tiazolil, pirymidyryl, pirazynyl, chinolinyl lub -βιτΙι^^ζοΙΙ!, przy czym grupa Het może być podstawiona C^^-al kilem, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów.

Związki te rają działanie stymulujące receptory edrenergiczne j- 2’

Związki o wzorze 1 zawierają jeden lub większa liczbę asymtrycznych atom! węgla, tak więc do związk! wytwarzanych sposobem według wyralazku należą wszystkie enancjomery, diasteeooioomery i ich mieszaniny, włącznie z raceratami. Korzystne są związki, w których atom węgla w grupie -CH/OH/- ma konfigurację R.

W definicji ogólnego wzoru 1 określenie alkilen obejmuje struktury cis i trans.

Korzystnie całkowita liczba atmm! węgJa w łańcuchach X i Y wynosi 4 - 10. Szczególnie korzystne są związki, w których całkowita suma atomów węgla w łańcuchach X i Y wynosi 4, 5, G, 7, 8 lub 9.

Do korzystnych związk! o wzorze 1 należą te, w których X oznacza Cj^-alkilen, a Y oznacza C^^-alkilen, a szczególnie te, w których X oznacza -/^/^-, a Y oznacza -/CH₂/₂-, -/CH₂/ą- lub -/CH₂/₅.

Grupa Het jest przyłączona do reszty cząsteczki poprzez dowolną dostępną pozycję pierś cienia heteroarylowego. Ewentualnie podstawniki grupy Het mogą być przyłączone w dowolnej

160 232 dostępnej pozycji lub pozycjach pierścienia benzenowego i/lub heteroarylowego. Szczególnie korzystnie Het oznacza pirymidynyl lub tiazoill.

Korzystnymi ze względu na silę działania farmakologicznego związkami o wzorze 1 są: QĆ-/4-aolno-3,5-dwuchlorofeiylo/- - ^£ 6-/“4-/piyyrnidyn^ylo-2/butoks^y_7 he^ksyloamlnoimtybj ytanol, <°- /4-^amino-3, S-dwucWoroferylo/- OĆ- £6-/' ’⁶-ji;>ly^ymidy!ylo-5/hkklylok3y_^lhkkly⁰ayminoyetyb^metenol,

--6-Γ Mmird^dynob-aAiek^oksy _7hfk^kllolminymy^fy^lo] metanol, a zwłaszcza oC-A-amino^S-dtwuchloro- - ^f6-/33-/aiazolilo-2/propkksyp ^hf^ks^yloamitolw^ey^lo3 retami lu/ Och fiz,joyogicznle dopuszczalne sole i solwaty.

Do odpowiednich fizocoogicznie dopuszczalnych soli związk&t o wzorze 1 należą addycyjne sole z kwasami będące pochodnymi kwasów nieorganicznych i organicznych, takie jak chloiowtolooki, /iymcMoyoyil, siarczany, fosforany, mleinOany, winiany, cytryniany, benzoesany, 4-yetokky/enz^kany, 2- lu/ 4-hydrykky/eniyeklny, 4-cllorot»niyekaπy, ny, r~tylnnostULfyn.ilnl, naftalenosulfoniany, reeβrωyklfoΓt.αny, amidog^-fonimy, ι^^ι^γΙ^Ι^ niany, salicylany, octany, dwuferylooctmy, trófferylooctany, adypiniany, fumarany, /tursztyniany, mleczany, gluterany, glukoniany, αlkαtytΓÓJkartwkkylltl, lldrykkyrtBftαlenoklibykkylany, np. l-hydioksy- lu/ 3-hldioksymaftllenokai/ykkylanl-2 lu/ ol^niany. Związki te regą także tworzyć sole z odpowiednimi zasadami. Przykładami takich soli są sole reetli alkalicznych /np. sodowe i potasowa/ i MetH. ziem alklliczlrycl /np. wapniowe lu/ Mgrwzowe/, a także sole z zasadami organicznymi /np. z tΓÓJetyyoayiną/.

Pochodne chlorMiniiny o działaniu stymulującym receptory adreneigiczne β , /ędące środkami rozszerzającymi o^urzela, są znane.

V /rytyjskim opisie patentowym nr 1 173 191 opisano związki o ogóltym wzorze 2, w któ1 2 3 rym Hal oznacza atom /romu lu/ chloru, R oznacza atom wodoru lu/ tydrokyl, R IR nleza4 5 leżnie oznaczają atom wodoru lu/ Cj._--alkil, a R IR niezależnie oznaczają atom wodoru,

C. .-alkil, alkenyl, alkinyl, 1ι!μ^8^11ϊ1, αlkyksyllkil, dwuβlkilylιy.nooakil, cykloeekll, 1“0 4 5 .

fenyl lu/ lciβreftyl, względnie ugrupowanie NR R tworzy pierścień heterocykliczny ewentiuilnie podstawiony C^__-alkilemi.

Z brytyjskich opisoW patentowych nr 2 165 542A i 2 182 658A znane są związki o ogóliymi 1 2 wzorze 3, w którym R i R niezależnie ozraczają atom woodoru lu/ Cj__/alkil, X oznacza ^__--1Χ11ιn, C₂^-alkenylen lu/ C-g-alkinylen, Y oznacza C^^-alkilen, C2_Ą-alketylft lu/ C₂__z--alkOnylet, a Ar oznacza fenyl ewentιaltie podstawiony jednym lu/ większą licztę różnych wyszczególnionych podstawników.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że alkiluje się aminę o o^gólnym ^wzorze 4, ^{w k}tóiym ^r7 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą^, za pomocą środka alkiluąccego o ogólnym wzorze 5, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, po'czym ewennualnie odszczepia się grupy zabezpieczające, Frzy czym w przypadku otrzymnia związku o wzorze 1 w postaci mieszaniny enancJomerow ewentualnie rozdziela się tę mieszaninę na enancjomery i/lub ewe^^lnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 lub jego sól w jego fizjologicznie dopuszczalną sól lub solwat.

Jako środek alkilujący można zastosować związek o ogólnym wzorze 5, w którym L oznacza taką grupę odszczepiającą się jak atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu, albo węglowodorosulfonyloksyl, np. metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyi.

Alkilowanie korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego akceptora kws.su, np. zasady nieorganicznej, takiej jak węglan sodowy lub potasowy, zasady organicznej, takiej jak trójetySo8mita, dwuizrpropylotmlta lub pirydyno, albo tlenki nlkilenu, takie Jak tlenek etylem lub tlenek propylenu. Reakcję wygodnie prowadzi olę w rozpuszczalniku, takim

160 232

Jak acetonitryl, eter np. tetrahydrofuran /TWF lub dioksan, keton np. butanon lub katon mtylowoizobutylcwy, podstawiony am.d, np. dwuuimeyloforniamld /DMF lub chlorowany węglowodór, np. chloroform, w temperaturze oi pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin /zwanej tu temperaturą refluksowania/.

Oddeepieczanie zabezpieczonego związku o wzorze 1 można prowadzić znanymi sposobami. Jak już wspom^i^ra3, związek o wzorze 1 można otrzymać w postaci soli, wygodnie w postaci soli fizjologicznie dopuszczali j. W razie potrzeby takie sole można przeprowadzać w odpowiednie wolne zasady znanymi sposobami.

Fizjologicznie dopuszczalne sole można wytwarzać poddając związek o wzorze 1 reakcji z odpowiednim kwasem lub odpowiednią zasadą, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego Jak acetonitryl, aceton, chloroform, octan etylu lub alkohol, np. mtanol, etanol lub izopropanol. Fizjologicznie dopuszczalne sole można także wytworzyć z innych soli, w tym innych soli fizjologicznie dopuszczalnych związków o wzorze ogólnym 1, z użyciem znanych sposobów. Gdy potrzebny Jest określony enancjomer związku o wzorze 1, można go otrzymać rozdzielając oZpowiedni racemet o wzorze 1, znanymi sposobem,.

Tak więc np. można wytworzyć sole odpowiedniego optycznie czynnego kwasu i raceratu związku o ogólnym wzorze 1. Fowwtałą meszaninę izomerycznych soli można rozdzielić np. drogą krystalizacji frakcjonowanej na sole Zitstereolzomtryczit, z których żądany enancjrmer związku o wzorze 1 można wyodrębnić drogą przemiany w żądaną wolną zasadę.

Alternatywnie, enancjomery związku o wzorze 1 można zsyntetyzcwać z odpowiednich optycznie czynnych związków wyjściowych, stosując Jeden z opijanych tu ogólnych sposobów.

Określone diaatereozzornery związku o wzorze 1 można wytwarzać znanymi sposobami, np. drogą syntezy z rZp<oiednitgo asymetrycznego związku wyjściowego, względnie drogą przemiany mieszaniny izomerów związku o wzorze 1 w odpσwiednit pochodne Zitstereoioomeryhzne, np. sole, które następnie można rozdzielić znanymi środkam, np. drogą krystalizacji frakcjonowam j.

Zwwązki pośrednie o wzorze 4 są albo znane, albo można Je wytworzyć sposobami analogicznymi do opisanych sposobów wytwarzania związków znanych.

Odpcniedlnl.e sposoby wytwarzania związków pośrednich o wzorze 5 opisano w brytyjskich opisach patentowych nr 2 140 800A i 2 159 151A i w dalej przedstawionych przykładach.

Jak Już wspomnLano związki działają stymulująco na adrenoreceptory β₂> P^rzY czym profil tego działania Jest szczególnie interesujący. Działanie stymiu-ujące ujawniono w teście z wyizolcwaną tchawicą świnki mrskiej, w którym związki relaksację skurczu wywołanego działałem FGF? OC . Działanie związków o wzorze 1 Jest szczególnie długotrwałe w tym teście.

Zwwązki o wzorze 1 można stoscwać w leczeniu chorób związanych z odwracalną niedrożnością dróg oddechowych, takich jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli.

Stosowanie związków o wzorze 1 Jest wskazane również w leczeniu chorób skóry na tle zapienia lub uczulenia, niewydolności krążeniowej psaioirmooroit, depresji, prztZwizesiego porodu i Jaskry oraz w leczeniu stanów, w których pożądane Jest obniżenie iwiscwirci soku żołądkowego, zwłaszcza w przypadku wrzodów żołądka i wrzodów trawiennych.

Tak więc związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole oraz soi-waty (można stosować w terapii i profilaktyce chorób związanych z odwracalną niedrożnością dróg oddechowych u ludzi i zwierząt.

Związkom o wzorze 1 można nadawać formę środków farmaceutycznych do podawania dowolną wygodną drogą, środki takie oprócz związku o wzorze 1 lub Jego soli lub solwatu /czyli substancji czynnej/ mogą zawierać fizjologicznie dopuszczalne nośniki lub zaróbki i ewentualnie dodatkowe substancje używane w metzcynie.

Zwćązki mogą mieć postać preparatów odpowćednich do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania albo doustnie, podpoliczkowo, miejscowo /w tym Ζμ>^ο/ lub doodbyyniczo.

160 232

Korzystne Jest podawanie drogą inhalacji lub wdmuchiwania.

V przypadku podawania drogą inhalacji związku o wzorze 1 wygodnie nadaje się postać aerozoli w odpcoWedinihi opakowannahi pod ciśnieniem, wytworzonych z użyciem odpoaaedniego props lenta, takiego Jak dwuułi.orodwuUluoroutan, trójcilorofUuooouetan, dwuuhiorrcczerofluoroetnn, dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz, względnie postać preparatu do rozpylania w rozpylaczu. V przypadku aerozolu pod ciśnieneeu dawkę jednostkową można ustalić stosując zawór uwalniający odmierzoną ilość.

Alternatywnie, przeznaczonym do podawania drogą inhalacji lub wdeechiwania związkom o wzorze 1 można nadać postać suchego preparatu proszkowego, np. proszkowej mieszanki związ ku i odp<r!edniej podstawy proszkowej, takiej Jak laktoza lub skrobia. Freparat proszkowy może mieć postać dawkowaną, np. w formie kapsułki lub naboju, np. żelatynowego, albo opakowania konturowego, z których proszek podaje się za pomocą inhalatora lub wduιchiwaaza.

V przypadku podawania doustnego środek farmaceutyczny może mieć postać np. tabletek, kapsułek, proszków, roztworów, syropów lub zawiesin, wytwarzanych przy użyciu znanych środków i dopuszczalnych zaróbek.

V przypadku podawania podpaliczkowego środek może mieć postać tabletek, kropel lub tabletek podjęzykowych wytwarzanych znanymi sposobami.

Związki o wzorze 1 do podojenia pozajelitwego mogą m.eć postać preparat! bonusowych lub do ciągłych wlew!. Preparaty do wstrzyknięć mogą być dawkami jednostkowymi w ampułkach, względnie mogą być obecne w pojemnikach wietod£wkowych, zawierających konserwant. Freparaty mogą mieć formę zawiesin, rozlwor! lub emuusji w nośnikach oleistych lub wodnych i mogą zawierać środki ułatwiające tworzenie preparatu, takie Jak środki ułatwiające utraymanie zawiesiny, stabilizatory i/uub dyspergatory. Alternatywnie, substancja czynna może mieć postać proszku przeznaczonego do roztworzenia przed użyciem za pomocą odpowiedniego nośrnka, np. jałowej wody wolnej od c^ymuik! gorączkotwórczych.

V przypadku podewerda miejscowego środek farmaceutyczny może m.eć postać raaci, płynów leczniczych lub krem!, wytwarzanych znanym, sposobem, np. z użyciem wodnej lub oleistej podstawy, zwylkLe z dodatkiem odpowiednich zagęszczaczy i/uub rozpuszczalników. Przy podawazdu donos owym środkowi można nadawać postać spray’u, wytwarzanego np. jako wodny roztwór lub zawiesina albo jako aerozol z odpowiednim propelentem.

Związki o wzorze 1 mogą meć także postać preparat! dooUbtinLczych, takich jak czopki lub enemy retencyjne, np. zawierające znane podstawy czopkowe, takie jak mało kakaowe lub inne glicerydy.

Opisane powyżej środki farmaceutyczne przeznaczone do podawania doustnego, ρtip«ticzkowego, doodbytniczego lub miejscowego mogą meć formę preparat! do ktntrot<wranegt uwalniania.

Proponowana dawka dzienna substancji czynnej w leczeniu człowieka wynosi 0,005 - 100 mg, przy czym wygodnie podaje się ją w jednej lub dwu porcjach. Koincretna stosowana dawka będzie oczywiście zależeć od wieku i stanu pacjenta i drogi podawania. Tak więc odpowiednia dawka przy inhalacji wynosi 0,005 - 20 mg, doustna - 0,02 - 100 ig, a pozajeliowa 0,01 - 2 mg przy podawaniu przy użyciu bolusa i 0,01 - 25 mg przy wlewie ciągłym.

Wyrnlazek ilustrują pordższe przykłady I - X. W przykładach XI - XX przedstawiono wytwarzanie związk! wyjściowych. W operacjach przedstawionych w przykładach określenie wysuszony stosowane w odniesieniu do ekstrakt! organicznych oznacza ekstrakt wysuszony nad MgSO^ lub NajSO^. ChΓoπunouΓrnię hielko!ars!>!ą /TLC/ prowadzono stosując krzeU.Oikę, a rzutową chmaografię kolumnową /FCC/ na krzemionce Merck 9385, z użyciem następujących układ! rozpuszczalnik!: układ A - toluen : etanol : 0,88 amoniak; układ B: - toluen : etanol : trójetyCneminn i układ C - eter etylowy : meanol, o ile nie podano inaczej. W przepisach 1 przykładach zastoc<!nio następujące skróty: THF - tetrahydrofuran,

DMF - dw unmey ^formamid, 3TFC - chlorek bis /trójfiiylofosfiln^/IMaladuUII/, TAB - wodoro6

160 232 siarczan cztero-n-butyloarnonicwy, DBA - N,N-duizopropprloetyloamina, t.t - temperatura topnienia l twrz. - temperatura wrzenia. Okrreienie refluksuje 3ię oznacza operację ogrzewania zawaa-tości naczynia reakcyjnego u temperaturze wrzenia, u warunkach powrotu skroplin.

Prz^ykłed I. 0^ -A-AminooS.S-dwucnooner^o/- ^-(.6-/-4-^:1^011.^)^10-2/ -ut^ylo^ks^y Jbe^^oamlnomtylo ^} me^eano^o.

Mieszaninę 0,84 g J.. -/4-amino-3,5-dwuchlolofeeylo0-<-- aminonetylomeanolu, 0,80 g

2-£‘4-/6-bromoheksylokst/-utylo_7piΓymidynt, 0,53 m DBA i 10 m DMF ogrzewano u 100^OC i atmosferze azotu przez 1 godzinę. Roztwór ochłodzono, odparowano pod próżną, a pozostałość oczyszczono mtodą FCC, eluując układem A /88 : 10 : 1/. Uzyskany produkt rozpuszczono w 15 m gorącego izopropanolu zawierającego 90,5 mg kwasu fumrowego, ochłodzono i utrzymywano w 0°C przez 1 godzinę. Krystaliczny, higroskopiJny półf(maran odsączono.

Z roztworu maierzystego wytrącił się drugi rzut, który połączono z pierwszym i rozdzielono między 60 m. 8% NaHCO-j i 2 x 60 m octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano pod próżną. Uzyskaną żywicę rozcierano w 20 m heksanu przez 24 godziny. Otrzymano 440 mg tytułcwego związku w postaci bezbarwnego proszku o t.t. 77 - 79°C. TLC /układ A, 39 : 10 : l/ Rf 0,46.

Annaiza elementarna dla C22H32C12N4O2

Obliczono: C 58,0 H 7,1 N 12,3%

Stwierdzono: C 57,5 H 7,2 N 12,3..

Frzykład II.B//-Etolo<Nckarbokrytan-l,2 O -/4-amino-3,5-dwuchhoorlf toyo/- °^- - ^{ 5-/^-2-/chloolio^ylo-²/-etoks^{t 2/}pto^tyloamiooTOtylo ^J mtanolu (² : 1).

Postępowano Jak w przykładzie I z użyciem 1 g OC -/4-amiol-3,5-dwuchhorrlf ιο^ο/- OC amlnoTOeyllTOtaoolu i 0,97 g 2-2~2-/5-bromoIetOytokrytetyllJ/chiooliot. Produkt po FCC /układ A, 44 : 5 : 1 i 39 : 10 : 1/ rozpuszczono w 60 m octanu etylu, przem^o 30 m. 8% NaHCO^ i 30 m solanki., wysuszono i odparowano pod próżnią. Stanowiącą pozostałość żywicę /około 1 g/ rozpuszczono w 12 m gorącego izopropanolu i zadano 125 mg kwasu fornrowego. Gorący roztwór przesączono i wytrącone po ochłodzeniu kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z 20 m izopnOpanolu otrzymano 0,71 g tytułcwego związku o t.t. 140 /po suszeniu w 50°C pod ciśnieniem 133,3 Fa przez 6 godzin/. TIC /układ A, 39 : 10 : 1/ Rf 0,52.

143^OC

Amliza' elementarna dla ^24^29^^2^2^3^^**θ’ 0,05 Cj^HgO’0,4 ł^O

Ob-iczono: C 59,2 H 6,1 N 7,9 Cl 13%%

Stwierdzono: C 58,9 H 5,9 N 7,65 Cl 14%%.

^FΓZ^trłed IH. -/4~^Amino-3,5-dwucⁱloΓ0^leny^to/- CC - ^{ -6/'2-^/2-mt^t/l(^t;iozllilo-4/eto^rs^y Jfaelcsy^aminomtylo ³

Postępowano jak w przykładzie I, z użyciem 1,2 g 4-£’2-/6--tlmoletsylolrytetyloJ/-2-rotylotiozlOc i 1,30 g OĆ -/4-amlno-3,5-dwuchloroftny0l/-ć:>ć-8m0oometylometooolc, ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 1,5 godziny. Fo operacji FCC /układ B, 97 : 3 : 1/ uzyskany olej roztarto z heksanem. Otrzymano 0,78 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 67 - 69°C.

AioOizo elementarna dl_a ^C20^H29^C12^N3°2^S

Obliczono: C 53,8, H 6,6, N 9,4 , Cl 15,9 , S 7.%

Stwierdzono: C 53,9, H 6,6, N 9>3, Cl 15,7, S 7,2%.

Frzykład IV. (E(-etenodwιC^arbo0sytan-l,2 O_ -(4-amino-3,5-dwucnc>rofenylo^oC^i^-/^_3-^{( o}H-ber^oi^mida^oo^li^oi-2)r^oopoksy_7pto^ty^loaminlraetvll ³ meanolu ⁽ 2 : 1).

Fostępowano jak w przykładzie I, z użyciem 0,37 g oC -(4-amioo-3,5-duuchloroftnyll)

- oC -aminomeylomtanolu i 0,85 g 2-£*3-( 5--romooetOyloksy)propplo27“lH--eoziraidBZolu,

160 232 ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 3 godziny. Po operacji FCC (układ B, 95 : 5 ·' 1) uzyskano brązowy olej, który rozpuszczono w 15 m me^nt^].u 1 zadano 0,08 g kwasu furnrowego. Roztwór przesączono i roztarto w eterze. Na otrzymaną pomarańczową substancję stałą podziałano gorącą mieszaniną izopropanoi : eter (około 1 : 4) 1 po odparowaniu pod próżnią otrzymano żółtą pianę, którą suszono pod próżnią w 40°C przez 10 godzin. Otrzymano 335 mg tytułcwego związku w postaci żółtej substancji stałej o t.t. 55 - 60^OC /rozkład). TLC (układ A, 40 : 10 : 1) Rf 0,51.

Frzykład V. C> -(Ą-amtoo^.S-d^chtoroff r°lo)- o^{- - { 6}-/“⁶-( pirymidynylo-²) ^he^ks^ylo^ksy_^ie^ks^yloaminoratylo ^} -metanol.

Mieszaninę 0,66 g oC -(4-amino-3,5-dwuchlorofertyło)- O.-aminon»tylomeanolu, 0,66 g 2-£‘6-(6-bromohiksyloksy)leksylo ^pirymidyny, 0,64 m. DBA i 14 m DMF ogrzewano w 90^OC przez 4 godziny, a potem ochłodzono i odparowano pod próżnią. Oleistą pozostałość oczyszczono mtodą FCC (układ B, 84 : 5 : 1) i otrzymano 705 mg produktu, który rozpuszczono w 7 ml meanolu i dodano 85 mi kwasu furnrowego. Roztwór odparowano pod próżnią, a pozostałość roztarto z bezwodnym eterem dla wywiania krystalizacji. Po rekrystalizacji z 7 m izopropanolu ligroskopiJne kryształy szybko odsączono i rozdzielono między 75 ml octanu etylu i 25 m. 8% NaHCC^o* Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod próżnią. F<wstałą żywicę poddano oczyszczaniu mtodą FCC, eluując układem B (96 : 3 : 1 - 94 : 5:

: 1). Uzyskaną żywicę roztarto z heksanem 1 otrzymano 329 mi związku tytułowego w postaci bezbarwnego proszku o t.t. 55 - 57°C.

Arnliza elementarna dla WWi

Obliczono: C 59,6, H 7,5, N 11,6, Cl

Stwierdzono: C 59,5, H 7,6, N 11,4», Cl 14,% ^pΓz^lSład YI. °ć -(4-^Amioo-³,5--^douchloΓo^fen^llo⁾-^OĆ. - ^{£ 6}-£’⁶-^pirymi^dyylo-5^{) l}e^k8y^lo^ss^l_^ie^ksyloamioomtylo ^} - m^e^r^<^l..

W 22 m DMF zawierającego 1,02 m. DBA rozpuszczono 1,3 g 5-/7 6-(6-bromoleksyloksy) leksylo_7oirymldyoy i 1,33 g OĆ. -(4-amino-3,1-dwucCloΓifftolo)-OĆ -amioomeylomeanolu, całość ogrzewano w 100 - 110°C przez 2 godziny, a potem ochłodzono i odparowano pod próżnią. hrzostałość oczyszczono mtodą FCC, eluując toluenem i układem B (97 : 2 : 1 - 94 : 5 : 1, a potem 89 : 10 : 1) i otrzymano 380 mi żądanego produktu oraz frakcje mieszane. Frakcje mieszane rozpuszczono i roztwór odparowano pod próżnią. Oleistą pozostałość poddano powliej krystalizacji z około 10 ml· izopropanolu. Otrzymany ligiosSopijny fumarao roztworzono w około 3 m meaoolu i rozdzielono między 15 ml 8% NaHOj i 50 ml octanu ety.u. Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod próżnUą. Otrzymano produkt w postaci żywicy, który połączono z produktem otrzymanym Jak powyżej i roztarto w heksanie. Otrzymano 620 mg tytułowego związku w postaci bladożółtego proszku o t.t 59 - 6.^ο0.

TLC (układ A, 80 : 20 : 1) Rf 0,47.

Przykład VII. CĆ-^-Amino^^-dwuuMorofenylo)-6-/~6-( pil8zynllo)heSsi!.oSsi _faekslloaminomeeylo J me^i^(^l.

Roztwór 1,2 g oć-(4-8m0no-3,5-OwuchliΓfeonylo)-C>ć-amOnometllomeyloolu, 0,72 ml DEA i 1,16 g /^r6-(6-bΓomoheksyloSsl)ltSsllo(/piΓ8zyol w 10 ml DMF ogrzewano w 100 - 110°C przez 3 godziny. Fowwsały ciemny roztwór odparowano pod próżnią, i pozostałość oczyszczono metodą FCC, ei^uując układem B (96 : 2 : 2 - 93 : 5 : 2). Otrzymano 0,92 g tytułowego związku w postaci bladożółtycl kryształwi o t.t 60 - 63°C .

Analiza elementarna d.a C24H36C_W2-°.°5 »2°

Obliczono C 59,5 , H 7,5 , N 11,6 , Cl 14,65%

Stwierdzono: C 59,0 , H 7,2 , N 11,5, Cl 15,1%..

Frzykład VIII. (E)-Etenodw^Usarbo0sylan-1,2 OĆ -(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)- ^[ 6-^£3-ϊ¹θζο111ο-2)-ργοροΧ5'¹ Jfaekylbamtoomtylo^J meeanolu ^{(2 :} Ί).

160 232

Mieszaninę 800’ mg °C -3,5-dwuchlorofenylo)-oC -aminomtyloiMtanolu 738 mg

2-273-(6-bromoheksyloksy)propylo ./tiazolu i 390 mg DBA w 10 MO bezwodnego DMF* ogrzewano w 80°C i atmosferze azotu przez 2 godziny. R^^zP^c^i^h^t^LOnik odparowano, a pozostałość oczyszczono FCC, eluując układem B (93 s 5 s 1). Otrzymano 613 mg zasady w postaci bladożółtego oleju. Roztwór oleju w 5 ml mtanolu zadano 80 mg kwasu fumarowego w 5 MO metanolu. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość roztarto w 10 MO eteru i otrzymano 360 mg tytułcwego związku w postaci białego proszku o t.t. 113 - 114°C.

Arwliza elementarna dOa ^^29^2^02^0,5 0,5 ^0

O^loiczono: C 51,5. H 6,3 , N 8,2, S 6,2, Cl 13,%

Stwierdzono: C 51,9), H 8,0 , N 8,0, S 6,0, CO 13,%.

Prz^ykład IX. ^-^-amino-^S-dwucWoroferylo)- - ^£ 6-2~6^-( chinolilo-Z) heksyloksy /hieksyoaaminometylo, meanol.

Roztwór 1,96 g 2-£’6-(6-^t^i^om3^ik3ylo^^8y)hiksyy-:^o-^l^₀J^_chi.no:Liny w 100 ml etanolu uwodorniono nad 750 mg wstępnie zredukowanego w 10% tlerkcu palladu na węglu drzewnym. Katalizator odsączono przez Hyllo, a przesącz odparowano i otrzymano 1,32 g brązowego oleju Roztworem 1,06 g tego oleju w 20 M DMF podziałano w 9O°C na roztwór 1,05 g oć-(4-aminr-3,5-<iwuchloroferylo)- -aminotweyloiMtenolu i 0,42 g DBA w 30 mo DM*. Roztwór ogrzewano w 90 - 100°C i atmosferze azotu przez 3 godziny, a potem chłodzono go i odparowano pod próżnią. Otrzymaną żywicę oczyszczono ^mitodą FCC, eluując układem B (98 : 2 : 1) i uzyska ny bladożółty olej roztarto w heksanie. Otrzymano 1,04 g tytułcwego związku w postaci kre mowego proszku o t.t. 62,3 - 64,7°C.

Analiza elementarna dOa ^C29H39C12N3°2

Obliczono: C 65,40), H 7,4. N 8,0, Cl 13,3 %

Stwierdzono: C 65,45, H 7,7, N 7,8, Cl 13,%.

Przykład X. (E)-Bterr)dwύlkιΓboksylan-1,2 Oć -(4-βmiyo-3,5-dwuchloroferylo)- oC- { 6-f3-( c^liyo⁰i⁰o-^h)^rrop^k8y_Jⁱhs^ylylaamιinometylo ^{J (} 2:1).

Na roztwór 0,76 g oC -(4-αmiyo-3,5-d:wuchlorr0fkylo)--°£ -a^^w^IMe^l.ome^I^o).u, 0,65 ml DAE i 12 ml DMF podziałano 0,886 g 2-,3-( 6-brrmohlksyloksy)prrpylr ./cl i Doliny, po czym całość ogrzewano w 115 - 120°C przez 2 godziny, ochłodzono i odparowano pod próżnią. Fozo· stałość oczyszczono młodą FCC, eluując układem B (96 : 2 : 2 - 94 : 5 s 1) i otrzymano 542 mg wolnej zasady o t.t. 44 - 49°C. Zasadę rozpuszczono w 6 ml iweanolu i dodano 64 mg kwasu fumarowego. feeenol usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano relsrylyalizacji z 15 ml izopropanolu. Otrzymano 517 mg tytułcwego związku w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 121 - 122,5°C.

Annliza elementarna dOa ^C26^H33^C12^N3°2’°·^{5 C}4^H4°4' ^{0,5 H}2°

Obliczono: C 60.3 , H 6,5 , N 7,5 , Cl 12,%

Stwierdzono: -C 60,6 , H 6.2 , N 7.5 > Cl 1,.%.

Przykład XI. 2-,4-( 6-Bromohlksylok8y) buty Oo_7pilymidlna.

Mieszaninę 1,31 g 4-(pirymidyryylo-2)butano0u-l, 5 M 1,6-dwcbromoheSyayu, 5 MO 50% NaOH i 140 mg TAB mieszano intensywnie w atmosferze azotu i 23°C przez 20 godzin. Dodano 25 M eteru i 20 M wody i fazę organiczną oddzielono, prze^to 20 ml solanki, wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą FCC, eluując heksanem i mieszaniną heksan : eter (9 : 1), a potem eterem. Otrzymano 1,67 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Analiza elementarna dla C^HgjBri^O

Obliczono: C 53,3, H 7|35, ΙΙ 8.%

Stwierdzono: C 53,3, H 7^^^, N 89%%.

160 232

Przykład XII· b-Γ 2-(6-Bromoheksylokoy)etylo_0-2-rno-tyloOiazol.

Mieszaninę 2,22 g (2-mtylotiazolilo-4) etanolu, 7,1 m. 1,6-dwubromoheksanu, 4 ml 12,5m NaCH i 0,1 g TAB mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 ml wody, wyekstrahowano eterem (3 x 30 ml) i połączone ekstrakty organiczne prze^to 30 m wody i 30 ml solanki, wysuszono 1 zatężono· Stanowiący pozostałość olej oczyszczono mtodą FCC, eluując mieszaniną eter etylowy : heksan (1 : 3)· Otrzymano 2,21 g tytułowego związku w postaci pcrarańczowegc oleju. TLC (eter : heksan 1 : 3)

Rf 0,17·

Przykład XIII· 2-/S>-(6-Bromoheksyloksy)heksyloypirymidyna·

Mieszaninę 1,18 g 6-( pirymidynylo-2) heksanolu-1, 4 ml 1,6-dwubromoheksanu, 4 m 50$

NaOH i 100 mg TA- mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, a potem rozcieńczono 40 m wody i 50 ml eteru· Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod próżnią, a uzyskany olej oczyszczono mtodą FCC, eluując heksanem i heksanem : eterem (1 : 1)· Otrzymano 670 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego deju· Tl£(eter) Rf 0,24·

Przykład XIV· 5-/76^(.6-^rom°heksyyiosy)teksylo^pirymidyns ·

Mieszaninę 1,82 g 6-( pirymidyny lo-5) heksanolu-1, 6 ml 50% NaOH, 6 ml 1,6-dwubromoheksanu i 150 mg TA- mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 30 godzin, a potem rozcieńczono 2c ml wody i 25 m eteru· Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod próżnią, a uzyskany olej oczyszczono mtodą FCC, eluując heksanem i heksanem : eterem (1 : 1)· Otrzymano 2,21 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy· TLC (eter)

Rf 0,35·

Przykład XV· 2-£2²-(5-boomopentyloksy)etylo_7~chinolina·

W - m dwuchloromtanu rozpuszczono 2,00 g 2-(2-hy-rok3yyeylo)chinoliπy, 20 mg TAi 8 m 1,5dwubromopentanu, po czym dodano 8 m. 50% NaOH i całość meszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a potem rozcieńczono 50 m wody i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml)· Ekstrakty organiczne wysuszono, przesączono i odparowano pod próżnią· Uzyskany olej oczyszczono mtodą FCC, eluując cykloheksanem-eterem (1:1) i eterem. Otrzymano 2,67 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju· TLC (eter) Rf 0,40·

Przykład XVI· 2-£f-( 5--romdentyyaksy)propylo 7-1-terzylobenzimidazdu w m absolutnego etanolu zawierającego 3,27 ml stężonego HC1 : etanolu (1:9) uwoddrniano nad 300 mg wstępnie zredukowanego 10% tlenku palladu na węglu drzewnym w 5 m etanolu, do ustanie w^^eniania wodoru (101 ml)· Mieszaninę przesączono przez .Hyflo i odparowano pod Hyflo· Otrzymany olej rozpuszczono w 150 m eteru, przemyto 100 ml 8% NaHCOp wysuszono i odparowano pod próżnią· Uzyskany dej oczyszczono mtodą FCC, eluując heksanem : eterem (2:3- 0,5)· Otrzymano 0,92 g tytuo<wego związku jako żółty dej·

4nliza elementarna dla ^Cl5^H21^-l'^J,2^O:

Obliczono: C 55,4, H 6,5, N £,6%

Stwierdzono: C 55»1, H 6555, N 8,6%.

Przykład XVII· 5-/26-(6--romoheesyyoksy)eeksylo 7pirazyna·

Roztwór 2,76 g 5-£’6-(6-bdomoeeksyldkyy)heksyn-l-ylo-l27pl]razyny w 70 m etanolu dodano -o wstępnie uwod-rniorej zawiesiny 2,00 g 10% Pd/C w 50 ml etanolu i uwodorniono w tempera turze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez 11 godzin· Mieszaninę przesączono przez Hyflo i odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,45 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju· TLC (eter)· Rf 0,55·

Przykład XVIII· 2-£( 6--romoheksyyok3y)pΓopylo ^tiazol·

Mieszaninę 1,45 g 3-(tiazolilo-2)pooandu-3, 7,4 g 1,6-cWu-bomoheksanu, 125 mg TAi 5 ml 50% NaOH mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, rozcieńczono 50 ml wody i wyekstrahowano eterem (3 x 50 m) · Fołączone, wysuszone ekstrakty odparowano, a pozostałość oczyszczono mtodą FCC, eluując toluenem, a potem układem - (98 : 2 : 1)· Otrzymano

160 232

1,76 g tytułwego związku w bladożółtego oleju. TLC (układ B, 95 » 5 ! 1)· Rf 0,53.

Przykład XIX. Z-[ 6-(6BBromohekayloksy)heksjra-1-ylo /chinolina.

Mieszaninę 5,00 g 2-bronochhnooiny, 5,77 g 6-(6-boomohelkylok3yhhksynu-l), 90 mg BTPC, rag Jodku miedzi (I) i 2,79 g dwucykloheksyloaminy w 33 m acetonUtrylu mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze azotu przez 20 godzin. Mieszaninę rrzhJkańczono 90 m eteru i przesączono, a przesącz odparowano pod próżinLą· Otrzymany brązowy olej oczyszczono rotodą FCC, eluując heksanem : eterem (4 : 1-2 t 1). Otrzymano 4,23 g tytuowego związku w poste hi brązowego oleju. TLC (heksan : eter, 2 : 1) Ri 0,22.

Przykład XX. 2- £3-(6-Bromoreksylorsylpporyloojfhl^n>rlna· ^W 21 °^C przez ^{6 g}odzin intensywnie mieszano ⁰,9^{2 g 3}-⁽c^hinrliπ^ylopro^panoOu-l, 3 ^{m 50S(}

NaOH, 5 m 1,6-wubromoheksanu i 37 mg TAB. Mieszaninę rozcieńczono 2$ m wody 1 100 m ete ru, po czym fazę organiczną wysuszono i odparowano pod próżną. Pozostałość oczyszczono ratodą FCC, eluując heksanem, dla usnunięcia LS-wubromoheksanu. Po elucji eterem otrz^sno 0,88 g związku tytuowego w po^^^c:i żółtego oleju. TLC (eter) Rf 0,31.

HN

η«ηγηκη<οηηχη₂υ-Η(!+

Cl OH

Wzór 1

Hal

HjN

Hal

CH-C-NR^R⁵

R R³

Wzór 2

Cl pi ^N-O-ęHOJNH OC^OCH^Ar ci Oh Rr

Wzór 3

Cl

OH

H/H-<yHCHHR⁵

Cl

Wzór

LOPOOCHY-Het ^WZÓr 5

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chloroarniiny o ogólrym wzorze 1, w którym X i Y niezależnie oznaczają Cj__--akilen, przy czym suma atomów węgla w rodnikach X i Y jest nie wyższa niż 10, a Het oznacza tiazolil, pirymidynyl, plrazynyl, chinolinyl lub beraimidazzoil, przy czym grupa Het może być podstawiąna C^^-alkilem, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwat!, znamienny tym, że alkiluje się ^amiⁿę o o^góliym wzorze 4, w którym R_ oznacza at.om wo^doru ^lu^{b g}rupę za^bezpleczającą^, za pomocą środka alkilującego o ogólnym wzorze 5, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, po czym ewentualnie odszczepia się grupy zabezpieczające, przy czym w przypadku otrzymania związku o wzorze 1 w postaci mieszaniny enancjomer! ewentualnie rozdziela się tę meszaninę na enancjomery i/lub ewenttulnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 lub Jego sól w Jego fizjologicznie dopuszczalną sól lub solwat.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym suma atomów węgla w rodnikach X i Y wynosi 4, 5, 6, 7, 8 lub 9.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny t y m, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym X oznacza -/CH₂/ą-, z Y oznacza -Cc^^^-, -/CH₂/ą- lub ^a /C^/ ⁵~.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że OĆa/4₍.₍^_mdnoa35iaWua chlorofenylo/- OĆ -aminomeylomtanol poddaje się reakcji z 2-^ 3a/6-bromoheksyloksy/ propylo_7“tiazolem z wytworzeniem -/4-am^dno-³,5^awuchloro- -_6-^a/33tlazolilo^a2/ propoksy jheksyloaminomeylo} meanolu.