KR20050088144A - 신규 포스포르아미드 유도체 - Google Patents

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KR20050088144A
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chloro
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로살레스 카르멘 알만사
오르피 하비에르 바르트롤리
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제이. 유라이어크 이 콤파니아 소시에떼아노님
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Abstract

다양한 치환기의 의미가 명세서에서 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 신규 포스포르아미드 유도체 및 그들의 염 및 용매화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 항염증 및 진통제로서 유용하다.
[화학식 Ｉ]

Description

신규 포스포르아미드 유도체 {NEW PHOSPHORAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 계열의 포스포르아미드 유도체, 그들의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 의약에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
최근, 소위 콕시브(coxibs) 또는 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 저해제라고 불리는 신규 항염증제는, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs)의 흔하게 기술되는 위장 장애 효과를 피하려는 의도로 시판되었다. 두 종류의 약물은 혈관작용 및 염증 특성 때문에, 다양한 급성 및 만성 염증 과정 모두에 참여하는 물질인, 프로스타글란딘 (PGE2, PGD2, PGF2), 프로스타시클린 (PGI2) 및 트롬복산 A2 (TXA2)과 같은 물질의 형성에 촉매 작용함으로써, 아라키돈산 연속 단계(cascade)에 참여하는 효소인 시클로옥시게나제를 억제함으로써 작용한다.
두 종류의 약물의 큰 차이점은 이들이 작용하는 시클로옥시게나제 동종효소에 달려있다. 90년대 초기에는, 두 가지 시클로옥시게나제 동종효소, COX-1 및 COX-2가 기술되었다. COX-1은 항상 발현되는 구조형이고 많은 조직에 존재하지만, 위, 신장 및 혈소판에 우선적으로 존재한다. 그것의 억제는 위에서 수치가 점막의 보호에 중요한 역할을 하는 프로스타글란딘의 수치가 감소에 이르게하는 NSAID의 위장, 신장, 항혈소판 효과를 초래한다. 반면, COX-2는 대식세포, 연골세포, 섬유아세포 및 내피세포와 같은 넓은 범위의 조직에서 염증 또는 세포분열유발 자극의 결과로서 발현되는 유도형이다. 콕시브(coxibs)가 기반을 둔 메카니즘인, 이런 동종효소의 선택적 억제는 개선된 위장 내성을 가진 약물로 정제될 것이라 기대된다.
더욱이, COX-2 억제는 통증의 치료, 특히 예를 들어 외상성 상해, 급성 질병 또는 수술로부터 생기는 중간 및 심한 통증의 치료에 효과적인 메카니즘이 있다는 것이 증명되었다.
중간 및 심한 통증의 치료에서, 특히 병원에서, 더욱 빠른 작용의 개시를 성취하기 위해 비경구 제형의 사용이 바람직하다. 수술후 통증의 부적절한 관리가 심각한 합병증, 장기 입원, 더딘 회복 및 약물 사용의 증가를 일으킨다는 사실에도 불구하고, 이것의 치료는 현재 만족할만한 방법으로 해결되지 않는다. 그러므로, 이런 징후에 현재 가능한 약물의 사용은 관련된 부작용 때문에 한계가 있다: 통증의 치료에 한층 더욱 효과적인 오피오이드 (opioid)는 안정 효과, 변비 및 호흡 저하와 관련되는 반면, 종래의 NSAID는 상기 언급된 위장 및 항혈소판 장애효과에 관련된다. 게다가, 현재 시판되는 또는 개발중인 대부분의 콕시브의 물 용해도 값은 주사 가능한 제형의 개발에 도움이 되지 않는다. 따라서, 통증 치료용 주사 가능한 제형의 현재의 유효성은 제한된다. 그러므로, 비경구 경로에 의해서 투여될 수 있는 항염증 및 진통 활성을 가진 신규 화합물을 발견하는 것이 큰 과제로 남아 있다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ｉ의 신규 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ｉ]
(식 중:
각 R1은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 페닐C1-3 알킬을 표시하거나, 상기 모든 페닐 및 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기로 임의 치환될 수 있고, 여기에서 또는 2개의 치환기 R1은 함께, 임의로 벤젠 고리에 융합될 수 있는 포화 또는 일부 불포화 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
A는 치환기 L 및 D가 고리 A의 인접 원자에 위치하고, 부가로 A가 임의로 하나 이상의 치환기 R2로 치환될 수 있는, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는, 불포화 또는 일부 불포화 5- 또는 6-원 고리를 표시하고;
L은 단일 결합, -O-, -S- 또는 -NR3-을 표시하고;
B는 C1-6 알킬, 또는 모든 고리가 하나 이상의 치환기 R4 로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되는 고리를 표시하고;
D는 둘다 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딘을 표시하고;
작용기 A 및 -SO2NHP(O)(OR1)2는 고리 D에 서로에 대해 파라(para) 위치에 위치하고;
각 R2는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 포르밀, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 할로알콕시카르보닐, C1-4 알콕시C1-3 알킬, C1-4 알킬카르보닐옥시C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬C1-4 알콕시C1-3 알킬 또는 C3-7 시클로알콕시C1-3 알킬을 표시하거나, 또는 동일 탄소 원자상의 두 치환기 R2는 함께 옥소기를 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 C1-4 알킬을 표시하고;
각 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 포르밀, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐 또는 C1-4 할로알콕시카르보닐을 표시하거나, 또는 동일 탄소 원자상의 두 치환기 R4는 함께 옥소기를 형성할 수 있고, 부가로 치환기 R4 중 하나는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개로 임의 함유할 수 있고, 하나 이상의 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있는, 포화, 불포화 또는 일부 불포화 5- 또는 6-원 고리를 표시할 수 있고;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬카르보닐을 표시하거나, 또는 동일 탄소 원자상의 두 치환기 R5는 함께 옥소기를 형성할 수 있고;
상기 정의에서의 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진을 표시한다).
화학식 Ｉ의 화합물은 양호한 항염증 및 진통 활성을 가진 COX-2 저해제이고, 게다가 이들은 비경구 투여용으로 적합하다.
본 발명은 또한 화학식 Ｉ의 화합물의 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
일부 화학식 Ｉ의 화합물은 다양한 입체이성질체를 제공할 수 있는 키랄(chiral) 중심을 가질수 있다. 본 발명은 그들의 혼합물 뿐 아니라, 개개의 입체이성질체에 관한 것이다. 게다가, 본 발명의 화합물의 일부는 cis/trans 이성체를 나타낼 수 있다. 본 발명은 그들의 혼합물 뿐 아니라, 각 기하 이성질체들 중 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 시클로옥시게나제, 특히 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병의 치료나 예방을 위한 약제의 제조용 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 유효량에 관한 것이다. 바람직하게는, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병은 염증, 통증, 발열, 프로스타노이드(prostanoid)-유도 평활근 수축과 관련된 병변, 프리네오플라스(preneoplasic) 장애, 암, 뇌경색, 간질, 제 1 형 당뇨병, 염증 성분을 가진 신경 퇴행성 질환 및 혈관 질병으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은: 외과 수술 또는 치과 수술로부터 초래되는 통증; 요통 및 목통증; 두통; 치통; 암과 연관된 통증; 신경통; 류마티스 관절염 및 연소기 관절염을 포함한 관절염; 골관절염을 포함한 퇴행성 관절 질환; 통풍; 강직성 척추염; 건염; 운동 경기동안 발생하는 것과 같은 염좌, 근육손상 및 다른 유사한 상해와 관련된 통증 및/또는 염증; 활액막염; 근육염; 월경 불순; 염증성 장 질환; 결막염 및 안구내염을 포함한 안구 염증 질환; 각막 이식; 건선, 화상, 습진 및 피부염을 포함한 피부 염증 질환; 폐혈증 및 췌장염을 포함한 조직 염증 과정; 활액낭염; 홍반성 낭창; 일반 감기; 류마티스성 열; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염에 관련된 증상; 조기 분만; 천식; 기관지염; 가족성 선종성 용종증; 간, 방광, 췌장, 난소, 전립선, 자궁경부, 폐, 유방, 피부암 및 결장암과 같은 위장암을 포함한 암; 뇌경색; 간질; 제 1 형 당뇨병; 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)을 포함한 치매; 파킨슨씨병(Parkinson's disease); 근위축성 측삭 경화증; 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유용하다.
본 발명의 또다른 측면은 시클로옥시게나제, 특히 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병의 치료나 예방을 위한 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 유효량에 관한 것이다. 바람직하게는, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개된 질병은 염증, 통증, 발열, 프로스타노이드-유도 평활근 수축과 관련된 병변, 프리네오플라스 장애, 암, 뇌경색, 간질, 제 1 형 당뇨병, 염증 성분을 가진 신경 퇴행성 질환 및 혈관 질병으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은: 통증 외과 수술 또는 치과 수술로부터 초래되는 통증; 요통 및 목통증; 두통; 치통; 암과 관련된 통증; 신경통; 류마티스 관절염 및 연소기 관절염을 포함한 관절염; 골관절염을 포함한 퇴행성 관절 질환; 통풍; 강직성 척추염; 건염; 운동 경기동안 발생하는 것과 같은 염좌, 근육손상 및 다른 유사한 상해와 관련된 통증 및/또는 염증; 활액막염; 근육염; 월경 불순; 염증성 장 질환; 결막염 및 안구내염을 포함한 안구 염증 질환; 각막 이식; 건선, 화상, 습진 및 피부염을 포함한 피부 염증 질환; 폐혈증 및 췌장염을 포함한 조직 염증 과정; 활액낭염; 홍반성 낭창; 일반 감기; 류마티스성 열; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염에 관련된 증상; 조기 분만; 천식; 기관지염; 가족성 선종성 용종증; 간, 방광, 췌장, 난소, 전립선, 자궁경부, 폐, 유방, 피부암 및 결장암과 같은 위장암을 포함한 암; 뇌경색; 간질; 제 1 형 당뇨병; 알츠하이머 질환을 포함한 치매; 파킨슨씨병; 근위축성 측삭 경화증; 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유용하다.
본 발명의 또다른 측면은 시클로옥시게나제, 특히 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병의 치료나 예방을 위한 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개된 질병은 염증, 통증, 발열, 프로스타노이드-유도 평활근 수축과 관련된 병변, 프리네오플라스 장애, 암, 뇌경색, 간질, 제 1 형 당뇨병, 염증 성분을 가진 신경 퇴행성 질환 및 혈관 질병으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은: 통증 외과 수술 또는 치과 수술로부터 초래되는 통증; 요통 및 목통증; 두통; 치통; 암과 관련된 통증; 신경통; 류마티스 관절염 및 연소기 관절염을 포함한 관절염; 골관절염을 포함한 퇴행성 관절 질환; 통풍; 강직성 척추염; 건염; 운동 경기동안 발생하는 것과 같은 염좌, 근육손상 및 다른 유사한 상해와 관련된 통증 및/또는 염증; 활액막염; 근육염; 월경 불순; 염증성 장 질환; 결막염 및 안구내염을 포함한 안구 염증 질환; 각막 이식; 건선, 화상, 습진 및 피부염을 포함한 피부 염증 질환; 폐혈증 및 췌장염을 포함한 조직 염증 과정; 활액낭염; 홍반성 낭창; 일반 감기; 류마티스성 열; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염에 관련된 증상; 조기 분만; 천식; 기관지염; 가족성 선종성 용종증; 간, 방광, 췌장, 난소, 전립선, 자궁경부, 폐, 유방, 피부암 및 결장암과 같은 위장암을 포함하는 암; 뇌경색; 간질; 제 1 형 당뇨병; 알츠하이머 질환을 포함한 치매; 파킨슨씨병; 근위축성 측삭 경화증; 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유용하다.
본 발명의 또다른 측면은 시클로옥시게나제, 특히 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병을 치료 또는 예방하는 방법, 그것의 필요한 환자에서, 특히 인간, 상기 환자에게 치료상으로 효과적인 양의 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개된 질병은 염증, 통증, 발열, 프로스타노이드-유도 평활근 수축과 관련된 병변, 프리네오플라스 장애, 암, 뇌경색, 간질, 제 1 형 당뇨병, 염증 성분을 가진 신경 퇴행성 질환 및 혈관 질병으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은: 통증 외과 수술 또는 치과 수술로부터 초래되는 통증; 요통 및 목통증; 두통; 치통; 암과 관련된 통증; 신경통; 류마티스 관절염 및 연소기 관절염을 포함한 관절염; 골관절염을 포함한 퇴행성 관절 질환; 통풍; 강직성 척추염; 건염; 운동 경기동안 발생하는 것과 같은 염좌, 근육손상 및 다른 유사한 상해와 관련된 통증 및/또는 염증; 활액막염; 근육염; 월경 불순; 염증성 장 질환; 결막염 및 안구내염을 포함한 안구 염증 질환; 각막 이식; 건선, 화상, 습진 및 피부염을 포함한 피부 염증 질환; 폐혈증 및 췌장염을 포함한 조직 염증 과정; 활액낭염; 홍반성 낭창; 일반 감기; 류마티스성 열; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염에 관련된 증상; 조기 분만; 천식; 기관지염; 가족성 선종성 용종증; 간, 방광, 췌장, 난소, 전립선, 자궁경부, 폐, 유방, 피부암 및 결장암과 같은 위장암을 포함한 암; 뇌경색; 간질; 제 1 형 당뇨병; 알츠하이머 질환을 포함한 치매; 파킨슨씨병; 근위축성 측삭 경화증; 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유용하다.
본 발명의 또다른 측면은 하기를 포함하는, 화학식 Ｉ의 화합물을 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 I의 화합물에서 각 R1이 수소가 아닐 때, 하기 화학식 Ⅱ
[화학식 Ⅱ]
(식 중, A, L, B 및 D 는 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다)
의 술폰아미드를 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅲ의 화합물
[화학식 Ⅲ]
XP(O)(OR1a)2
(식 중, X는 H 또는 Cl를 표시하고, 각 R1a는 수소를 제외하고는, 독립적으로 R1에 관해 제 1 항에 기재된 임의의 의미를 표시한다)
과 반응시키고, 대안적으로는, 화학식 Ⅱ의 술폰아미드(여기서 -SO2NH2기는 음이온 형태에 있음)를 화학식 Ⅲ의 화합물과 함께 반응시키고;
(b) 화학식 I의 화합물에서 각 R1이 수소를 표시할 때, 화학식 Ｉa'의 화합물
[화학식 Ｉa']
(식 중, A, L, B 및 D는 제 1 항에 기재된 의미를 갖고, 식 중 R1a'는 수소 및 벤질을 제외하고는 R1에 관해 제 1 항에 기재된 임의의 의미를 표시한다)
을 가수분해하거나, 또는 대안적으로는, 화학식 Ｉa"의 화합물
[화학식 Ｉa"]
(식 중, A, L, B 및 D 는 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다)
을 수소화시키는 단계;
(c) 화학식 I의 화합물에서 치환기 R1 중 하나는 수소를 표시하고, 다른 하나는 수소가 아닐 때, 하기 화학식 Ｉa"'의 화합물
[화학식 Ｉa"']
(식 중, A, L, B, D 및 R1a는 제 1 항에 기재된 의미를 가지고, 식 중 R1a"'는 는, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 페닐C1-3 알킬을 표시하고, 상기 페닐기는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기로 임의로 치환될 수 있다)
을 모노데알킬화시키는(monodealkylating) 단계;
(d) 하나 또는 다수의 단계에서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하고;
(e) 원한다면, 상기 단계 후에, 화학식 I의 화합물을 염기 또는 산과 반응시켜 상응하는 부가 염을 제공함.
상기 정의에서, 작용기 또는 작용기의 일부로써, 용어 C1-3, C1-4 또는 C1-6 알킬은, 각각, 1 내지 3, 1 내지 4 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실기 중에서 포함한다.
C2-4 알케닐기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의 이중 결합을 부가로 함유하는, 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 1,3-부타디에닐기 중에서 포함한다.
C2-4 알키닐기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의 삼중 결합을 부가로 함유하는, 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐기 중에서 포함한다.
할로겐 라디칼 또는 그것의 약어 할로(halo)는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
C1-4 또는 C1-6 할로알킬기는, C1-4 또는 C1-6 알킬기의 하나 이상의 수소 원자를, 각각 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자(이는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다)로 치환하여 초래된 작용기를 의미한다. 예는 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 노나플루오로부틸, 5-플루오로펜틸 및 6-플루오로헥실기 중에서 포함한다.
C1-4 히드록시알킬기는 C1-4 알킬기의 하나 이상의 수소 원자를, 하나 이상의 히드록시기로 치환하여 초래된 작용기를 의미한다. 예는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 및 4-히드록시부틸 중에서 포함한다.
페닐C1-3 알킬기는 C1-3 알킬기의 수소 원자를, 페닐기 (여기서 상기 페닐고리는 R1의 정의에서 상기 기재된대로 임의로 치환될 수 있다)로 치환하여 초래된 작용기를 의미한다. 예는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필기와, 페닐고리가 치환된 상응하는 작용기 중에서 포함한다.
C1-4 알콕시기는 C1-4 알킬기를 에테르-유형 산소 원자에 부착함으로써 초래된 작용기를 의미한다. 그것의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시기이다.
C1-4 알콕시기C1-3 알킬기는 상기 정의된 대로 C1-3 알킬기의 수소 원자를, C1-4 알콕시기로 치환하여 초래된 작용기를 의미한다. 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸 및 3-(메톡시)프로필 중에서 포함한다.
C1-4 할로알콕시기는 C1-4 알콕시기의 수소 원자 하나 이상을, 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환하여 초래된 작용기를 의미한다. 예는 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 2-클로로에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시 및 노나플루오로부톡시 중에서 포함한다.
C1-4 알킬아미노 또는 C1-4 디알킬아미노기는 아미노기의 하나 또는 두개의 수소 원자 각각을, 동일 또는 상이할 수 있는 하나 또는 두개의 C1-4 알킬기로 치환하여 초래된 작용기를 표시한다. 예는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 프로필아미노, 디프로필아미노, 이소프로필아미노, 디이소프로필아미노 및 부틸아미노 중에서 포함한다.
C1-4 알킬카르보닐기는 카르보닐기에 C1-4 알킬기를 부착함으로서 초래된 작용기를 의미한다. 그것의 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐 및 tert-부틸카르보닐기 중에서 포함한다.
C1-4 알콕시카르보닐기는 카르보닐기에 C1-4 알콕시기를 부착함으로서 초래된 작용기를 의미한다. 그것의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐기 중에서 포함한다.
C1-4 할로알콕시카르보닐기는 카르보닐기에 C1-4 할로알콕시기를 부착함으로서 초래된 작용기를 의미한다. 예는 트리플루오로메톡시카르보닐, 플루오로메톡시카르보닐, 1-클로로에톡시카르보닐, 2-클로로에톡시카르보닐, 1-플루오로에톡시카르보닐, 2-플루오로에톡시카르보닐, 2-브로모에톡시카르보닐, 2-요오도에톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 펜타플루오로에톡시카르보닐, 3-플루오로프로폭시카르보닐, 3-클로로프로폭시카르보닐, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시카르보닐, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시카르보닐, 헵타플루오로프로폭시카르보닐, 4-플루오로부톡시카르보닐 및 노나플루오로부톡시카르보닐 중에서 포함한다.
C1-4 알킬카르보닐옥시기는 (이는, C1-4 알킬COO-기이다) 산소 원자에 C1-4 알킬카르보닐기를 부착함으로써 초래된 작용기를 의미한다. 그것의 예는 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, sec-부틸카르보닐옥시 및 tert-부틸카르보닐옥시기 중에서 포함한다.
C1-4 알킬카르보닐옥시C1-3 알킬기는 상기 정의된 대로, C1-3 알킬기의 수소 원자를 C1-4 알킬카르보닐옥시기로치환하여 초래된 작용기를 의미한다. 예는 메틸카르보닐옥시메틸, 에틸카르보닐옥시메틸, 프로필카르보닐옥시메틸, 이소프로필카르보닐옥시메틸,부틸카르보닐옥시메틸, 이소부틸카르보닐옥시메틸, sec-부틸카르보닐옥시메틸, tert-부틸카르보닐옥시메틸, 2-(메틸카르보닐옥시)에틸 및 3-(메틸카르보닐옥시)프로필기 중에서 포함한다.
C1-4 알킬티오기는 C1-4 알킬기를 티오에테르-유형 황 원자에 부착함으로써 초래된 작용기를 의미한다. 그것의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오기 중에서 포함한다.
용어 C3-7 시클로알킬은, 작용기 또는 작용기의 일부로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 표시한다.
C3-7 시클로알콕시기는 에테르-유형 산소 원자에 상기 정의된 대로 C3-7 시클로알킬을 부착함으로써 초래된 작용기를 표시한다. 그것의 예는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시기를 포함한다.
C3-7 시클로알콕시C1-3 알킬기는 C1-3 알킬기의 수소 원자를 C3-7 시클로알콕시기로 치환하여 초래된 작용기를 표시한다. 그것의 예는 시클로프로폭시메틸, 시클로부톡시메틸, 시클로펜틸옥시메틸, 시클로헥실옥시메틸, 시클로헵틸옥시메틸, 2-(시클로프로폭시)에틸 및 3-(시클로프로폭시)프로필기 중에서 포함한다.
C3-7 시클로알킬 C1-4 알콕시C1-3 알킬기는 상기 정의된 대로, C1-4 알콕시C1-3 알킬기에 속하는 C1-4 알콕시기의 수소 원자를 C3-7 시클로알킬기로 치환하여 초래된 작용기를 표시한다. 예는 시클로프로필메톡시메틸 및 시클로부틸메톡시메틸기 중에서 포함한다.
용어 불포화 고리는 그것의 구조에 가장 큰 가능한 숫자의 이중 결합을 소유하는 고리를 말한다.
용어 일부 불포화 고리는 그것의 구조에 하나 이상의 이중 결합을 소유하나, 가장 큰 가능한 숫자의 이중 결합을 소유하지 않는 고리를 말한다.
용어 옥소는 카르보닐기를 의미한다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 페닐C1-3 알킬 (여기서 페닐 (페닐기 또는 페닐C1-3 알킬기에서) 및 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기로 임의로 치환될 수 있다)을 표시한다. 부가로, 양쪽 치환기 R1은 R1기가 결합하는 P 원자 및 두개의 O 원자와 함께, 포화 또는 일부 불포화 5- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리는 그것의 구조에 화학식 I에서 서술된, R1에 결합된 P 원자 및 두개의 O 원자보다 많은 헤테로원자를 함유할 수 없고, 그것의 구조에 임의의 가능한 탄소-탄소 결합을 통해서 임의로 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 상기 고리의 예는, 그 중에서, [1,3,2]디옥사포스폴란, [1,3,2]디옥사포스피난 및 벤조[1,3,2]디옥사포스폴을 포함한다. R1에 관해 기재한 모든 의미중에서, R1은 바람직하게는 수소, C1-6 알킬 또는 페닐 (여기서 페닐기는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기로 임의로 치환될 수 있다)을 표시한다.
본 발명의 화합물에서, 고리 A는 탄소환식 또는 헤테로환식이 될 수 있는 불포화 또는 일부 불포화 5-또는 6-원 고리를 표시하고, 이 경우에는, N,O 및 S로부터 선택된 1 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. L 및 D 치환기는 고리 A의 인접 원소에 위치한다. 고리 A는 L 및 D 단독으로 치환될 수 있거나, 또는 부가로 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 (동일 또는 상이할 수 있고, 고리 A의 임의의 가능한 자리에, 헤테로환식 고리의 경우에는 탄소 원자 또는 가능한 질소 원자에 위치 할 수 있는) 치환기 R2를 가질 수 있다. 바람직한 고리 A의 예는 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 2,5-디히드로푸란, 티오펜, 피리딘, 4H-피란, 2H-피란, 시클로펜텐, 2,3-디히드로옥사졸 및 4,5-디히드로피라졸을 포함하고, 여기서 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 2,5-디히드로푸란 및 4H-피란이 더욱 바람직하고, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸 및 옥사졸은 더욱 더 바람직하고, 이미다졸이 특히 바람직하다.
상기 정의된 대로, 각 R2는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 포르밀, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 할로알콕시카르보닐, C1-4 알콕시C1-3 알킬, C1-4 알킬카르보닐옥시C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬C1-4 알콕시C1-3 알킬 또는 C3-7 시클로알콕시C1-3 알킬을 표시한다. 게다가, 동일 탄소 원자상의 두 치환기 R2는 함께 옥소기를 형성할 수 있다.
상기 정의된 대로, 고리 A가 임의로 하나 이상의 치환기 R2로 치환될 수 있다해도, 바람직한 치환기 R2의 예는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 옥소를 포함한다. 하나 이상의 치환기 R2로 치환된 고리 A의 바람직한 예로써, 4-클로로이미다졸, 3-트리플루오로메틸피라졸, 3-디플루오로메틸피라졸, 5-메틸이속사졸, 2-메틸옥사졸, 2-메틸티아졸, 3H-2-옥사졸론, 5H-2-푸라논, 2-브로모티오펜, 3-클로로피리딘, 4H-4-피라논, 2H-2-피라논 및 4H-3-메틸-4-피라논 군들을 언급할 수 있고, 4-클로로이미다졸, 3-트리플루오로메틸피라졸, 5-메틸이속사졸 및 2-메틸옥사졸이 더욱 바람직하고, 4-클로로이미다졸이 특히 바람직하다.
L은 단일 결합,-O-, -S- 또는 -NR3-을 표시할 수 있으나, 바람직하게는 단일 결합 또는 -O-을 표시하고, 더욱 바람직하게는 단일 결합을 표시한다.
본 발명의 화합물에서, B는 C1-6 알킬 또는 페닐, 헤테로아릴 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택된 고리를 표시할 수 있다. B가 페닐, 헤테로아릴 또는 C3-7 시클로알킬을 표시할 때, 이들 고리는 동일 또는 상이할 수 있고, 고리 B의 임의의 가능한 자리에 위치할 수 있는 치환기 R4를 상기 정의된 대로, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 임의로 치환할 수 있다. L이 단일 결합을 표시할 때, B는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R4로 임의 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 C3-7 시클로알킬기를, 더욱 바람직하게는 B는 1 내지 3개의 R4기로 임의 치환된 페닐이거나 또는 시클로헥실을 표시하고, 더욱 더 바람직하게는 B는 1 내지 3개의 R4기로 임의 치환된 페닐을 표시한다. L이 -0-을 표시할 때, B는 바람직하게는 C1-6 알킬 또는 1 내지 3개의 치환기 R4로 임의 치환된 페닐을 표시하고, 더욱 바람직하게는 B는 이소프로필 또는 1 내지 3개의 치환기 R4로 임의 치환된 페닐을 표시한다.
상기 정의된 대로, R4는 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 포르밀, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐 또는 C1-4 할로알콕시카르보닐을 표시할 수 있다. 부가로, 동일 탄소 원자상의 두개의 치환기 R4는 함께 옥소 치환기를 형성할 수 있다. 부가로, 치환기 R4 중 하나는 탄소환식 또는 헤테로환식이 될 수 있는 포화, 불포화 또는 일부 불포화 5- 또는 6-원 고리를 표시할 수 있고, 이 경우에는, 그것은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 함유할 수 있다. R4이 상기 고리중 하나를 표시할 때, 이들은 상기 정의된 대로, 동일 또는 상이할 수 있고, 헤테로환식 고리인 경우에는 탄소 원자 또는 질소 원자에서, 고리의 임의의 가능한 자리에 위치할 수 있는 치환기 R5 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. R4 고리의 예는 벤젠, 피리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤린, 옥사졸리딘, 피롤 및 이미다졸 중에서 포함하고, 이들 중에서 피롤리딘이 바람직한 작용기이다. R4에 대해 모든 가능한 의미 중에서, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬기가 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 D는 동일 또는 상이하고, 고리 D의 임의의 가능한 자리에 있을 수 있는 할로겐 원자 하나 이상, 바람직하게는 하나로 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딘을 표시한다. A기 및 -S02NHP(O)(OR1)2는 서로 항상 고리 D에 파라 위치에 위치한다. 플루오로는 고리 D 치환기로 바람직한 할로겐이다. 바람직하게는, D는 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 D는 피리딘, 더욱 바람직하게는 D는 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐이고, 더욱 더 바람직하게는 D는 페닐이다.
비록 본 발명이 상기 언급된 모든 화합물을 포함하더라도, A가 1 내지 4개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 2,5-디히드로푸란, 티오펜, 피리딘, 4H-피란, 시클로펜텐, 2,3-디히드로옥사졸 또는 4,5-디히드로피라졸뿐 아니라, 이의 염 및 용매화합물을 표시하는, 이들 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 식중 하기를 포함하는 이들 화학식 I의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
A는 1 내지 4개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 2,5-디히드로푸란, 티오펜, 피리딘, 4H-피란,시클로펜텐, 2,3-디히드로옥사졸 또는 4,5-디히드로피라졸을 표시하고;
D는 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐을 표시한다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 식중 하기를 포함하는 이들 화학식 I의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
A는 1 내지 4개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 2,5-디히드로푸란, 티오펜, 피리딘, 4H-피란,시클로펜텐, 2,3-디히드로옥사졸 또는 4,5-디히드로피라졸을 표시하고;
D는 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐을 표시하고;
L은 단일 결합을 표시하고;
B는 1 내지 3개의 작용기 R4로 임의 치환될 수 있는, 페닐, 헤테로아릴 또는 C3-7 시클로알킬을 표시한다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 식중 하기를 포함하는 이들 화학식 I의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
A는 1 내지 4개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 2,5-디히드로푸란, 티오펜, 피리딘, 4H-피란,시클로펜텐, 2,3-디히드로옥사졸 또는 4,5-디히드로피라졸을 표시하고;
각 R2는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬을 표시하거나, 동일 탄소 원자상의 두개의 치환기 R2는 함께 옥소기를 형성할 수 있고;
D는 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐을 표시하고;
L은 단일 결합을 표시하고;
B는 1 내지 3개의 작용기 R4로 임의 치환될 수 있는, 페닐, 헤테로아릴 또는 C3-7 시클로알킬을 표시한다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 식중 하기를 포함하는 이들 화학식 I의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
A는 1 내지 4개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는, 이미다졸, 피라졸,이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 2,5-디히드로푸란, 티오펜, 피리딘, 4H-피란, 시클로펜텐, 2,3-디히드로옥사졸 또는 4,5-디히드로피라졸을 표시하고;
각 R2는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬을 표시하거나, 또는 동일 탄소 원자상의 두개의 치환기 R2가 함께 옥소기를 형성할 수 있고;
D는 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐을 표시하고;
L은 단일 결합을 표시하고;
B는 1 내지 4개의 작용기 R4로 임의 치환될 수 있는 페닐을 표시하거나, 또는 B는 시클로헥실을 표시한다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 식중 하기를 포함하는 이들 화학식 I의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
A는 1 내지 4개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 2,5-디히드로푸란, 티오펜, 피리딘, 4H-피란, 시클로펜텐, 2,3-디히드로옥사졸 또는 4,5-디히드로피라졸을 표시하고;
각 R2는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬을 표시하거나, 동일 탄소 원자상의 두개의 치환기 R2가 함께 옥소기를 형성할 수 있고;
D는 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐을 표시하고;
L은 단일 결합을 표시하고;
B는 1 내지 3개의 작용기 R4로 임의 치환될 수 있는 페닐을 표시하거나, 또는 B는 시클로헥실을 표시하고;
각 R4는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬을 표시한다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 식중 하기를 포함하는 이들 화학식 I의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
A는 1 내지 4개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 2,5-디히드로푸란, 티오펜, 피리딘, 4H-피란, 시클로펜텐, 2,3-디히드로옥사졸 또는 4,5-디히드로피라졸을 표시하고;
D는 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐을 표시하고;
L은 -0-를 표시하고;
B는 1 내지 3개의 치환기 R4로 임의 치환된 C1-6 알킬 또는 페닐을 표시한다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 식중 하기를 포함하는 이들 화학식 I의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
A는 1 내지 2개의 치환기 R2로 임의 치환된 4H-4-피라논을 표시하고;
D는 페닐을 표시하고;
L은 -0-를 표시하고;
B는 1 내지 3개의 치환기 R4로 임의 치환된 페닐을 표시하고;
각 R4는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬을 표시한다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 식중 하기를 포함하는 이들 화학식 I의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
A는 1 또는 2개의 치환기 R2로 임의 치환된 5H-2-푸라논을 표시하고;
D는 페닐을 표시하고;
L은 -0-를 표시하고;
B는 이소프로필을 표시한다.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 부류는 식 중 하기를 포함하는 화학식 Ｉd의 이들 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
A는 1 또는 2개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸 또는 옥사졸을 표시하고;
각 R2는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬을 표시하고;
D는 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐을 표시하고;
L은 단일 결합을 표시하고;
B는 1 내지 3개의 작용기 R4로 임의 치환된 페닐을 표시하거나; 또는 B는 시클로헥실을 표시하고;
각 R4는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬을 표시한다.
본 발명의 화합물의 더욱 더 바람직한 부류는 하기 화학식 Ｉd의 이들 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
[화학식 Ｉd]
식 중:
B는 1 내지 3개의 R4기로 임의 치환된 페닐을 표시하고; 각 R4는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬을 표시한다.
본 발명의 화합물의 더욱 더 바람직한 부류는 식 중 하기를 포함하는 화학식 Id의 이들 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
B는 1 내지 3개의 R4기로 임의 치환된 페닐을 표시하고;
각 R4는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬을 표시하고;
각 R1은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기로 임의로 치환된 페닐을 표시한다.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 부류는 식 중 하기를 포함하는 화학식 Ｉ의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물이다:
B는 3-플루오로-4-메톡시페닐을 표시하고;
각 R1은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기로 임의로 치환된 페닐을 표시한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현에서, 화학식 Ｉ의 화합물은 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산 및 그들의 염 및 용매화합물이다.
본 발명의 바람직한 구현의 상기 정의에서, 특정 치환기의 의미가 구체적이지 않을 때, 상기 치환기가 화학식 Ⅰ에서와 같은 의미를 갖는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 산 양성자를 함유할 수 있고, 어떤 경우에는 하나 이상의 염기성 질소를 함유할 수 있고, 결과로서, 본 발명에 역시 포함되어 있는 유기 및 무기의 염기 및 산과 함께 염을 형성할 수 있다. 치료상 목적을 위해 사용될 때, 그들이 약학적으로 허용가능하게 제공되는 상기 염의 종류에는 제한이 없다. 상기 염의 예는: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연, 등과 같은 무기 양이온을 가진 염; 암모니아, 알킬아민, 히드록시알킬아민, 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인 등과 같은 약학적으로 허용가능한 아민으로 형성된 염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 포스포르산과 같은 무기산과의 염; 및 그 중에서도 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 아세트산 또는 말레산과 같은 유기산과의 염을 포함한다. 산은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물로부터 충분한 양의 바람직한 염기 또는 산으로 처리함으로써 통상적인 방법으로 염을 제공하거나, 또는 이온 교환 수지를 사용한 이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물로부터 미리 수득된 염으로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그들의 염은 용해성과 같은 특정 물리적 성질에서 다르지만, 그들은 본 발명의 목적에 동등하다.
본 발명의 일부 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화합물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화합물 형태는, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께, 본 발명의 목적을 위한 비용매 형태에 동등하다.
본 발명의 일부 화합물은 다양한 부분입체 이성질체 및/또는 다양한 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체는 크로마토그래피 또는 분별 결정과 같은 통상적인 기술에 의해서 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 광학적으로 순수한 이성질체를 제공하기 위해 광학 해상의 통상적인 기술을 사용하여 분석할 수 있다. 이런 해상은 임의의 키랄 합성 중간체 또는 화학식 Ｉ의 생성물에서 수행될 수 있다. 광학적으로 순수한 이성질체는 또한 거울상 이성질 합성을 이용하여 개별적으로 수득될 수 있다. 본 발명은 합성 또는 물리적으로 그들을 혼합함으로써 수득되든 아니든, 개개의 이성질체 및 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)에 모두 적용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물의 일부는 cis/trans 이성질체를 보일 수 있다. 본 발명은 그들의 혼합물뿐만 아니라, 기하학 이성질체 중 각 하나를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 주어진 화합물을 제조하기 위해 사용되는 정확한 방법이 그것의 화학적 구조에 따라 다양할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 더욱이, 하기에 설명하는 과정의 일부에서 통상적인 보호기를 사용하여 반응기 또는 불안정한 기를 보호하는 것이 필수적이거나 타당하다. 상기 보호기의 종류 및 그들의 도입 및 제거 방법 모두는 잘 알려져있고, 기술 상태에 속한다 (예를 들어 Greene T. W. 및 Wuts P. G. M, "Protective Groups in Organic Synthesis", JohnWiley & Sons, 3rd edition, 1999 참조). 보호기가 존재할 때마다, 상기 언급된 참조에서 기술한 것과 같이 표준 조건하에서 수행되는 나중의 탈보호 단계는 필수적일 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 화학식 Ⅱ의 술폰아미드로부터 수득된다
[화학식 Ⅱ]
식 중, A, L, B 및 D는 상기 기술된 의미를 갖는다. 상기 술폰아미드는 필요에 따라 일반적으로 하나, 둘 또는 세 단계로 수행되는 화학 공정에 의해 목적하는 화학식 I의 화합물로 전환된다.
그러므로, 각 R1이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물(즉, 화학식 하기 Ｉa의 화합물)
[화학식 Ｉa]
식 중, A, L, B 및 D는 상기 언급된 의미를 갖고, 여기서 각 R1a는 독립적으로 수소를 제외하고는, R1으로 상기 기술된 임의의 의미를 표시하고, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 함께 화학식 Ⅱ의 술폰아미드의 축합에 의해 수득될 수 있다
[화학식 Ⅲ]
XP(O)(OR1a)2
식 중, X는 H 또는 클로로를 표시하고, Rla는, X가 Cl을 표시할 때, NaOH 또는 KOH과 같은 염기의 존재하고, 극성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서, 또는 X가 수소를 표시할 때 탄소 테트라클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매에서 상기 기술된 의미를 갖는다. 반응은 X가 수소를 표시할 때 0℃ 내지 환류, 바람직하게는 0℃ 내지 상온에서 수행된다.
대안적으로, 이런 전환은, 첫번째로 극성수산기 용매, 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적합한 용매에서, NaOH 또는 KOH과 같은 염기의 하나의 등가로 처리함으로써 화학식II의 술폰아미드의 염을 형성하고, 두번째 단계에서 X가 Cl을 표시할 때 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 비활성 극성 용매에서, 또는 X가 수소를 표시할 때 탄소테트라클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 용매에서, 화학식 Ⅲ의 화합물과 함께 수득된 염을 반응시키는 두 단계에서 수행될 수 있다. 공정은 0℃ 내지 환류에서 수행된다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 디메틸 클로로포스페이트, 디에틸 클로로포스페이트, 디페닐 클로로포스페이트, 디페닐 포스페이트, 2-클로로[1,3,2]디옥사포스폴란 2-옥사이드 및 2-클로로벤조[1,3,2]디옥사포스폴 2-옥사이드와 같이 시판되거나, 또는 그들은 이런 종류의 화합물에 대해 문헌에서 널리 기재된 방법, 예를 들어 POCl3 또는 PCl3과 바람직한 알콜 또는 알콜들 (두 작용기 R1이 다를 때, 반응을 두 알콜을 연속 과정에 첨가함으로써 수행하는 경우)을, 예를 들어 할로겐화 용매, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비양자성 용매에서 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
각 R1이 수소를 표시하는 화학식 I의 화합물 (즉, 하기 화학식 Ｉb의 화합물)
[화학식 Ｉb]
식 중, A, L, B 및 D는 상기 기술된 의미를 갖고, R1a기를 제거함으로써 화학식 Ｉa의 포스포디에스테르 일반적인 형태로 수득가능하다.
R1a가 수소 및 벤질 (즉 R1a')을 제외하고 R1에 대해 상기 언급된 임의의 의미를 표시할 때, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ｉa'의 화합물의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
[화학식 Ｉa']
식 중, A, L, B, D 및 R1a'는 상기 기술된 의미를 갖는다. 일반적으로 전환은 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 비활성 용매에서, 첫번째로 브로모트리메틸실란 또는 요오도트리메틸실란과 같은 포스포디에스테르의 가수반응에 적합한 시약과 함께, 그 후에 아세톤/물 혼합물과 함께 포스포디에스테르를 처리함으로써 수행된다. 이 반응은 0℃ 내지 환류를 포함하는 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 상온을 포함하는 온도에서 수행된다.
벤질 포스포디에스테르의 경우에는, 즉, R1a가 벤질을 표시할 때, 화학식 Ⅰb의 화합물은 하기 화학식 Ｉa"의 벤질 포스포디에스테르의 수화에 의해서 수득될 수 있다
[화학식 Ｉa"]
,
식 중, A, L, B 및 D는 상기 기술된 의미를 갖는다. 이 반응은 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에, 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매에서 0℃ 내지 환류, 바람직하게는 상온을 포함하는 온도에서 수행된다.
게다가, 치환기 R1 중 하나는 수소를 표시하고, 다른 하나는 수소가 아닌 화학식 Ｉ의 화합물 (즉, 하기 화학식 Ｉc의 화합물)
[화학식 Ｉc]
식 중, A, L, B, D 및 R1a는 상기 기술된 의미를 갖고, 또한 하나 이상의 R1a기가 알킬-유형 작용기를 표시하는 화학식 Ⅰa의 포스포디에스테르를 모노탈알킬화에 의해서 수득될 수 있다 (즉, 화학식Ｉa"'의 화합물)
[화학식 Ｉa"']
식 중, A, L, B, D 및 R1a는 상기 기술된 의미를 갖고, R1a"'는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 페닐C1-3 알킬 (여기서 페닐 고리가 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다)을 표시한다. 이 반응은 포스포디에스테르의 모노탈알킬화에 적합한 시약, 예를 들어 요오도화 나트륨 또는 요오도화 칼륨과 같은 요오도 염으로, 아세톤과 같은 적합한 용매에서, 상온 내지 환류, 바람직하게는 환류를 포함하는 온도에서 상기 포스포디에스테르 Ⅰa"'를 처리함으로써 수행한다. 반응으로부터 수득된 생성물이 제공되는 것은 사용된 시약에 따라 나트륨 또는 칼륨염이고, 화학식 Ⅰc의 화합물은 그 후에 산으로 수득된 염, 그 중에서도 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산이거나, 또는 예를 들어 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 아세트산 또는 말레산과 같은 유기산을 처리함으로써 수득할 수 있다.
게다가, 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 다른 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 상호전환에 의해서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅰb의 화합물은 에스테르화 반응에 의해서 화학식 Ⅰa의 화합물로 전환될 수 있거나, 또는 화학식 Ⅰa의 화합물은 고리 A가 비치환된 상응하는 화합물 Ⅰa에 치환기 R2의 도입에 의해서, 또는 각각, 헤테로환식 화학에서 표준 반응으로 사용되는, 문헌에 널리 기재된 하나 또는 다수의 단계에서, 치환기 R2 또는 R4가 다른 R2 또는 R4기로 전환에 의해서, 다른 화학식 Ⅰa의 화합물로 상호전환 될 수 있다.
화학식Ⅱ의 술폰아미드의 출발은, 예를 들어 하기 참조에 기재된 것들: 그 중에서도, A가 이미다졸인 화합물의 제조를 위한 WO 00/23426, A가 피라졸인 화합물의 제조를 위한 WO 95/15316, A가 이속사졸인 화합물의 제조를 위한 WO 96/25405, A가 3H-2-옥사졸론인 화합물의 제조를 위한 WO 97/34882, A가 옥사졸인 화합물의 제조를 위한 EP 745596, A가 시클로펜텐인 화합물의 제조를 위한 WO 95/11883, A가 티아졸인 화합물의 제조를 위한 WO 96/03392, A가 4H-4-피라논인 화합물의 제조를 위한 WO 00/18753 및 WO 01/68633, A가 2H-2-피라논인 화합물의 제조를 위한 WO 03/006451, A가 피리딘인 화합물의 제조를 위한 WO 98/03484, 그 중에서도 A가 5H-2-푸라논 또는 티오펜인 화합물의 제조를 위한 WO 95/00501 및 WO97/14691, A가 4,5-디히드로피라졸인 화합물의 제조를 위한 WO 99/62884, 및 R4가 고리인 화합물의 제조를 위한 WO 99/64415 및 WO 01/83475와 같은 문헌에 널리 기재된 방법에 따라서 수득될 수 있다.
특정 경우에는, 예를 들어 화학식 Ｉc의 화합물인 경우, 화학식 Ｉ의 화합물은 염으로 직접적으로 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 Ｉ의 화합물의 염은, 예를 들어 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 칼슘 히드록시드 또는 칼슘 카보네이트와 같은 충분한 양의 염기와 함께 화학식 Ｉ의 화합물을 처리함으로써 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염기성 질소(들)을 함유할 수 있는 화학식 Ｉ의 화합물의 경우에는, 그들의 염은 또한 예를 들어 염산, 황산, 질산, 옥살산 또는 메탄술폰산과 같은 산과 함께 처리함으로써 수득할 수 있다. 게다가, 화학식 Ｉ의 화합물의 염은 이온 교환 수지를 사용하는 이온 교환에 의해서 화학식 Ｉ의 화합물의 다른 염으로 전환될 수 있다.
상기 언급한 대로, 본 발명의 화합물은 시클로옥시게나제-2 효소 (COX-2)를 억제함으로써 작용한다. 그러므로, 넓은 범위의 질병 또는 병변과 관련된 염증, 통증 및/또는 열을 치료하는데 유용하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은, 그 중에서도, 외과 수술 또는 치과 수술로부터 초래되는 통증; 요통 및 목통증; 두통; 치통; 암과 관련된 통증; 신경통; 류마티스 관절염 및 연소기 관절염을 포함한 관절염; 골관절염을 포함한 퇴행성 관절 질환; 통풍; 강직성 척추염; 건염; 운동 경기동안 발생하는 것과 같은 염좌, 근육손상 및 다른 유사한 상해와 관련된 통증 및/또는 염증; 활액막염; 근육염; 월경 불순; (궤양성 직장염 및 크론씨병(Crohn's disease)을 포함한) 염증성 장 질환; 결막염 및 안구내염을 포함한 안구 염증 질환; 각막 이식; 건선, 화상, 습진 및 피부염을 포함한 피부 염증 질환; 폐혈증 및 췌장염을 포함한 조직 염증 과정; 활액낭염; 홍반성 낭창; 일반 감기; 류마티스성 열; 및 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염에 관련된 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 COX-2에 의해 매개되는 다른 병변의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 세포 증식을 억제할 수 있고, 결과로 이들은 암, 특히 프로스타글란딘을 생성하거나 또는 시클로옥시게나제를 발현하는 암의 치료 또는 예방뿐 아니라, 가족성 선종성 용종증과 같은 프리네오플라스 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 간, 방광, 췌장, 난소, 전립선, 자궁 경부, 폐, 유방 및 피부암, 및 특히 결장암과 같은 위장암의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 억제할 수 있고, 그러므로 또한 조기 분만의 예방과, 천식 및 기관지염의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 화학식 I의 화합물의 다른 용도는 죽상동맥경화증과 같은 염증성 성분을 가진 혈관 질병의 치료 또는 예방뿐만 아니라 뇌경색, 간질, 제 1 형 당뇨병 및 파킨슨씨병, 근위축성 측삭 경화증 및 알츠하이머 질환을 포함하는 치매와 같은 신경 퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호지킨병(Hodgkin's disease), 피부 경화증, 근무력증, 유육종증, 신증후군, 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 다발성 근염, 과민증 및 치은염과 같은 질병에서 염증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
인간의 치료에 유용한 것 말고도, 본 발명의 화합물은 또한 동물의 치료, 예를 들면 반려 동물, 외래 동물 및 농업용 가축에도 유용하다.
여기에 기재된 생성물의 활성에 따라, 본 발명은 또한, 필요하다면 하나 이상의 부형제 또는 다른 보조제와 함께, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, 잘 알려진, 활성 화합물의 종류 및 투여 경로의 종류에 따라 임의의 약학적 제형의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 임의의 투여 경로, 예를 들어 경구, 국소, 안구 또는 비경구 경로에 의해 투여하기에 유용하다. 그러나, 이들의 양호한 용해성이 제공된, 본 발명의 화합물은 비경구 경로에 의해 투여되기에 특히 적합하다.
비경구 투여를 위한 본 발명의 화합물의 주사 가능제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸펜 글리콜 또는 식물성유와 같은 수용액 또는 비수용액에, 무균 용액, 현탁액 또는 유화액을 함유한다. 이들 성분은 또한 습윤제, 보존제, 유화제 및 분산제와 같은 공동보조제(coadjuvant)를 함유할 수 있다. 그들은 임의의 공지된 방법에 의해 무균화될 수 있거나, 사용 바로 전에 물 또는 임의의 무균 주사 가능한 매질에 용해될 무균 고형 조성물로 제조될 수 있다. 무균 재료로부터 출발해서 그들을 전 제조 공정동안 이런 조건으로 유지시키는 것도 또한 가능하다.
경구 투여를 위한 고형 조성물은 정제, 과립 및 캡슐을 포함한다. 임의의 경우에서 제조 방법은 부형제와 함께 활성 화합물의 단순한 혼합물, 건조 과립 또는 습윤 과립에 기초한다. 이들 첨가제는, 예를 들어, 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 만니톨 또는 인산수소칼슘과 같은 희석제; 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제(binding agent); 나트륨 카르복시메틸 전분 또는 나트륨 크로스카르멜로오스(croscarmellose)와 같은 정제 분해 물질; 및 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제가 될 수 있다. 정제는 부가적으로 위장관에서 소화 및 흡수를 지연하기 위한 목적으로 공지된 기술을 사용하여 적합한 첨가제로 코팅될 수 있고, 그로써 긴 시간동안 지속되는 활성, 또는 단순히 감각수용성 특성 또는 그들의 안정성의 개선을 제공한다. 활성 화합물은 또한 천연 또는 합성 필름-코팅제를 사용하는 비활성 펠렛(pellet)에 코팅함으로써 혼입될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 또한 활성 화합물이 물 또는 오일성 매질,예를 들어 코코넛 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합하여 가능하다.
물을 첨가함으로써 경구 현탁액의 제조를 위한 파우더 및 과립은 분산제 또는 습윤제; 현탁제 및 방부제와 활성 화합물을 혼합함으로써 수득될 수 있다. 다른 부형제가, 예를 들어 감미제, 향미제 및 색제가 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 형태는 희석된 물, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 흔히 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘리시르(elixir)를 포함한다. 상기 성분은 또한 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 보존제 및 완충액과 같은 공동보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 눈, 피부 및 장관과 같은, 이들 경로를 지나서 접근가능한 부위 또는 기관에 발생한 병변을 치료하기 위해 국소 적용을 위해 제형화될 수 있다. 제형은 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액 및 적합한 부형제 내에 분산되거나 또는 용해된 패치(patch)를 포함한다.
본 발명의 화합물의 활성은 하기 시험을 사용해서 측정했다:
시험 1.- 래트 카라기난-유도된 다리 부종 분석
수컷 스프라그-돌리 래트(Sprague-Dawley rats) (150-175 g)이 사용되었다. 동물은 실험 전 18시간 동안 단식시키고, 물은 임의대로 유지하고, 무작위로 다른 처리군으로 분포했다. 1 % λ-카라기난 용액 (시그마: Sigma) 0.1 mL을 동물의 뒷다리에 주입함으로써 염증을 유도하고, 염증 반응은 (다리 부피의 증가) 플레티스모미터(plethysmometer) (유고 바실: UGO BASILE)로 측정했다. 다리 부피는 시험 화합물의 투여 직전 및 카라기난의 투여 후 1, 2, 3 및 4 시간에 측정했다. DMSO 및 식염수 (1 mL/Kg)에 용해된 화합물은 꼬리 정맥을 통해, 카라기난의 투여 10분 전에 투여했다. 동시에, 물 5 mL을 수화 및 연이은 염증 반응을 용이하게 하기 위해 경구 경로에 의해 투여했다. 시험된 상이한 처리의 억제 백분율은 처리된 동물에서 수득된 곡선이하의 면적 대 대조군에서 수득된 곡선이하의 면적을 비교하여 계산했다. 상기 면적은 다리 부피 대 시간의 그래프 표시로부터 적분하여 수득했다.
대표적인 본 발명의 화합물으로부터 수득된 결과는, 시험 화합물 3mg/kg 의 용량에서 보고된 염증의 억제 %가 하기 표 1에 제시된다.
실시예 억제 %(3 mg/kg)
1 20.7
4 23.3
6 34.8
본 발명의 화합물은 또한 경구 경로에 의해 투여될 때 이 모델에서 평가될 수 있다.
시험 2.- 래트에서 염증의 공기 주머니 모델
본 모델은 생체 내에서 COX-2 억제를 평가하게 한다. 무작위로 다른 처리군으로 분리한 수컷 루이스 래트(Lewis rats) (175-200 g)를 사용했다.
각 군에 무균 공기 20 mL을 피하 및 견갑간 주입함으로써 공기 강(cavities) (주머니:pouches)을 생성했다. 공기 주머니가 열려있도록 유지하기 위해서, 공기 10 mL을 각 군에 이틀마다 더욱 투여했다. 처음 공기 주입 후 7 일째에, 각 군에 염증 반응을 생성하도록 1% λ-카라기난 용액 (시그마) 2 mL을 공기 주머니안에 투여했다. 시험 화합물은 카라기난 주입 30분 전에 경구로 투여했다. 6시간 후에 동물을 죽이고, 삼출액 부피를 측정했다. 삼출액을 4℃에서 1200 x g로, 5분 동안 원심분리하고, 상층액에서 PGE2 농도를 특정 효소 면역분석 기술을 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 또한 정맥 주사 경로에 의해 투여될 때 이 모델에서 평가될 수 있다.
시험 3.- 래트 카라기난-유도된 감가과민 시험
무작위로 다른 처리군으로 분리한 수컷 스프라그 돌리 래트를 사용한다. 카라기난 현탁액 (식염수 0.05 mL 안에 발 하나 당 0.75 mg)을 동물의 오른쪽 뒷다리 발 바닥에 주입함으로써 여증을 유도한다. 1시간 45분 후에 시험 화합물을 정맥 주사 경로에 의해 투여한다. 카라기난 주입후 2시간 후에, 열 공급원을 사용하여 양쪽 뒷다리에 다른 시간으로 감각과민을 유도한다. 각 시간에, 열 공급원으로부터 다리의 물러남까지 잠복 시간을 대조군 (매체) 및 처리군에 대해 측정하고, 결과는 처리군 대 대조군의 자극된 다리의 잠복 시간의 증가로서 표현된다.
3 mg/Kg의 용량으로 투여된 예 6의 화합물은 이 모델에서, 특히 투여 후 120분에서 뚜렷한 진통 활성을 보인다. 하기의 실시예는 예증하나, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. 하기의 약어는 실시예에서 사용되고 있다:
ACN: 아세토니트릴
EtOAc: 에틸 아세테이트
AcOH: 아세트산
EtOH: 에탄올
MeOH: 메탄올
PriOH: 이소프로판올
THF: 테트라히드로푸란
실시예 1
디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐포스포르아미데이트
1N NaOH (7.2 mL) (pH 13.4)에 4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (2 g, 5.2 mmol) (WO00/23426에 기재된 대로 수득된)의 용액에, THF (28 mL)에 디에틸 클로로포스페이트 (5.2 mL, 36.4 mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서, 5분 동안 방울로 첨가한다. 모든 첨가 공정동안 반응 혼합물을 용해성으로 유지하기 위해, 반응 혼합물이 탁해지는 매 시간에 2N NaOH 몇 방울을 첨가했다. 첨가가 끝나면 (pH 8), 수득된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc를 처리하고, 상을 분리시킨다. 유기 상은 pH 7-8인 NaOH 용액으로 추출하고, 상을 분리하고, 이전 것과 결합된 추출된 수성상은 pH 4로 가져가서 EtOAc로 추출한다. 추출된 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 건조로 농축하여, 실시예의 표제 화합물 (74% 수율) 2 g을 산출한다.
1H-NMR (300 MHz,CDCl3 8 TMS): 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.0 (broad signal, H20 + NH), 3.90 (s, 3 H), 4.12 (m, 4 H), 6.93 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C20H22ClN306PS : C 46.38% ; H 4.28% ; N 8.11%. 측정치: C 46.54% ; H 4.37% ; N 7.82%.
실시예 2
디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염
EtOH (35 mL)에 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 (1 g, 1.9 mmol) (실시예 1에서 수득된) 의 현탁액에, EtOH (4 mL)에 NaOH 파우더 (76 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 아르곤 대기하에서 상온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물은 건조로 농축되고, 수득된 고형은 PriOH (20 mL)로부터 재결정화하여, 흰색 고체로 실시예의 표제 화합물을 (0.88 g; 86% 수율) 산출했다.
원소 분석: 계산치: C20H21ClFN3NaO6PS.0.5H20 : C 43.76% ; H 4. 01% ; N 7.65%. 측정치: C 43.72% ; H 3.63% ; N 7.58%.
실시예 3
디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 칼륨염
실시예 2에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, NaOH 대신에 KOH을 사용하여, 실시예의 표제 화합물을 흰색 고체로 (48% 수율)수득했다.
원소 분석: 계산치: C20H21ClFKN3O6PS.0.5H20 : C 42.51% ; H 4.04% ; N 7.43%. 측정치: C 42.40% ; H 3.65% ; N 7.35%.
실시예 4
에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염
아세톤 (14 mL)에 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 (1 g, 1.9 mmol) (실시예 1에서 수득된)의 현탁액에 아르곤 하에서, Nal (284 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물은 밤새 환류에서 교반했다. 그것을 건조로 농축하고, 수득된 미정제 생성물을 용리액으로 증가한 극성의 EtOAc/MeOH/AcOH 혼합물을 사용하는 실리카 겔에 크로마토그래피하여 정제했다. 수득된 생성물은 다음 PriOH로부터 재결정화하여, 실시예의 표제 화합물을 (57% 수율) 554 mg 산출했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 +CD3OD δ TMS): 1.20 (m, 3 H), 3.74 (m, 2 H), 3.90 (s,3 H), 4.30 (s,H20 + NH), 6.95 (m, 3 H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C18H17ClFN3NaO6PS.0.5H20 : C 41.50% ; H 3.46% ; N 8.06%. 측정치: C 41.31% ; H 3.71% ; N 7.27%.
실시예 5
에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 칼륨염
실시예 4에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 요오드화 나트륨 대신에 요오드화 칼륨을 사용하여, 실시예의 표제 화합물을 (29% 수율)수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 +CD3OD δ TMS): 1.11 (m, 3 H), 3.71 (m, 2 H), 3.85 (s,3 H), 4.15 (s,H20 + NH), 6.90 (m, 3 H), 7.23 (d,J = 8.6 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.00 (d,J = 8. 6 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C18H17ClFKN3O6PS.1H20 : C 39.60% ; H 3.48% ; N 7.69%. 측정치: C 39.40% ; H 3.27% ; N 7.56%.
실시예 6
N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산
방법 A
CH2Cl2 (22 mL)에 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 (1 g, 1.92 mmol) (실시예 1에서 수득된)의 현탁액에, 0℃로 냉각되고 아르곤 대기하에서, 요오도트리메틸실란 (1.3 mL, 9.6 mmol)를 방울로 첨가하고, 수득된 혼합물을 아르곤 대기하에서 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후에, 혼합물은 건조로 농축하고, 수득된 잔여물을 아세톤 (22 mL)과 H2O (0.76 mL)의 혼합물로 처리했다. 수득된 혼합물을 처음은 0℃에서 1시간 동안 그리고 상온에서 밤새 교반했다. 여과로 모아진 침전된 고체를 아세톤으로 세척하고 건조했다. 실시예의 표제 화합물을 80% 수율 (0.7 g)로 산출했다.
방법 B
ACN (1 mL)에 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 (0.12 g, 0.23 mmol) (실시예 1에서 수득된)의 현탁액에, 브로모트리메틸실란 (0.3 mL, 2.3 mmol)을 아르곤 대기하에서 방울로 첨가하고, 수득된 혼합물을 상온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 건조로 농축하고, 수득된 잔여물을 건조하고, 그 후에 H20 (0.167 mL)에서 1시간 동안 교반했다. EtOH (1.67 mL)를 첨가하고 혼합물을 1시간 반동안 더 교반하고, 4℃에 밤새 유지한다. 여과로 모아지고 건조된 침전된 고체를, 실시예의 표제 화합물을 (61 % 수율) 65 mg 산출했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 +CD3OD δ TMS): 3.91 (s, 3 H), 4.46 (s, H20 + 3 H), 6.95 (m, 3 H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8. 7 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C16H14ClFN306PS : C 41.61% ; H 3.06% ; N 9.10%. 측정치: C 41.22% ; H 2.75% ; N 9.20%.
실시예 7
트리나트륨 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트
실시예 2에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 대신에 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]-포스포르아미드산 (실시예 6에서 수득된) 및 NaOH의 1 당량 대신에 3 당량을 사용하고, 그 후에 PriOH로부터 수득된 미정제 생성물을 재결정화하여, 실시예의 표제 화합물을 흰색 고체로 수득했다.
원소 분석: 계산치: C16H11ClFN3Na3O6PS.2H20 : C 34.10% ; H 2.65% ; N 7.45%. 측정치: C 33.91% ; H 2.25% ; N 6.90%.
실시예 8
트리칼륨 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트
실시예 7에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, NaOH의 3 당량 대신에 KOH의 3 당량을 사용하고, EtOH로부터 수득된 미정제 생성물을 재결정화하여, 실시예의 표제 화합물을 흰색 고체로 수득했다.
원소 분석: 계산치: C16H11ClFK3N3O6PS.H20 : C 32.32% ; H 2.19% ; N 7.07%. 측정치: C 32.06% ; H 2.09% ; N 6.62%.
실시예 9
디칼륨 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-l-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트
실시예 8에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, KOH의 3 당량 대신에 2 당량을 사용하고, EtOH로부터 수득된 미정제 생성물을 재결정화하여, 실시예의 표제 화합물을 흰색 고체로 수득했다.
원소 분석: 계산치: C16H12ClFK2N3O6PS.H20 : C 34.56% ; H 2.52% ; N 7.55% ; S 5.76%. 측정치: C 34.22% ; H 2.31% ; N 7.35% ; S 5.52%.
실시예 10
칼슘 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트
H20 (38 mL)에 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산 (0.3 g, 0.65 mmol) (실시예 6에서 수득된)의 현탁액 및 CaCO3 (66 mg, 0.66 mmol)을 상온에서 1시간 동안 교반했다. 여과에 의해서 모아진 횐색 고체가 형성되었고, H20로 세척하고 건조하여, 실시예의 표제 화합물을 71 % 수율로 산출했다.
원소 분석: 계산치: C16H12CaClFN3O6PS.2.5H20 : C 35.13% ; H 3.11% ; N 7.68%. 측정치: C 34.82% ; H 3.43% ; N 7.17%.
실시예 11
트리칼슘 디-[N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트]
실시예 7에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, NaOH의 3 당량 대신에 Ca(OH)2의 1.5 당량을 사용하고, EtOH로부터 수득된 미정제 생성물을 재결정화하여, 실시예의 표제 화합물을 흰색 고체로 (85% 수율) 수득했다.
원소 분석: 계산치: C32H22Ca3Cl2F2N6012P2S2 :C 32.35%; H 2.21 % ; N 7.07%. 측정치: C 32.27% ; H 2.40% ; N 6.85%.
실시예 12
디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트
a) 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 나트륨염
EtOH (55 mL)에 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (1 g, 2.89 mmol) (WO 00/23426에 기재된 대로 수득된)의 현탁액에, NaOH 파우더 (115 mg, 2.89 mmol)를 아르곤 대기하에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 상온에서 2 시간동안 교반했다.
혼합물을 건조로 농축하고, 하기 반응에 직접적으로 사용되는 미정제 생성물을 수득한다.
b) 표제 화합물
THF (12 mL)에 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 나트륨염 (2.89 mmol) (상기 구획에서 수득된)의 현탁액에, 디에틸 클로로포스페이트 (0.42 mL, 2.89 mmol)를 아르곤 대기하에서 첨가했다. 수득된 용액은 상온에서 15일 동안 교반했다. 그것을 그 후에 건조로 농축하고, 수득된 잔여물을 H20 및 EtOAc 사이로 분할하고, 현탁액은 여과하고, 상을 분리했다. 유기 상을 건조하고, 농축하여 용리액으로써 증가한 극성의 헥산/EtOAc 및 EtOAc/MeOH 혼합물을 사용하는 실리카 겔에 크로마토그래피하여 정제된 고체를 산출했다. 수득된 생성물은 그 후에 ACN으로부터 재결정화되어 노란색 고체로 (15% 수율) 실시예의 표제 화합물을 산출했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δ TMS): 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.0 (broad signal, NH), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.17 (m, 4 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C21H25ClN306PS.0.25H20 : C 48.65% ; H 5.01% ; N 8.10%. 측정치: C 48.59% ; H 4.89% ; N 8.08%.
실시예 13
N-[4-[4-클로로-5--(4-에톡시페닐)이미다졸-l-일]페닐술포닐]포스포르아미드산
실시예 6의 방법 A에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]-포스포르아미데이트 대신에 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 (실시예 12에서 수득된)로부터 시작하고, 실시예의 표제 화합물을 63% 수율로 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 +CD3OD δ TMS): 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.00 (q, J = 7.0, 2 H), 4.30 (s, H20 + 3 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C17H17ClN306PS.0.25H20 : C 44.16% ; H 3.79% ; N 9.08%. 측정치: C 44.17% ; H 3.65% ; N 9.10%.
실시예 14
디페닐 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트
실시예 12의 구역 a 및 b에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 대신에 4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (WO 00/23426에 기재된 대로 수득된) 및 디에틸 클로로포스페이트 대신에 디페닐 클로로포스페이트를 사용하고, 실시예의 표제 화합물을 10% 수율로 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δ TMS): 2.0 (broad signal, NH), 3.94 (s, 3 H), 6.88 내지 7.11 (m, 16 H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C28H22ClFN306PS.H20 : C 51.15% ; H 3.83% ; N 6.65%. 측정치: C 51.15% ; H 3.46% ; N 5.92%.
실시예 15
디페닐 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염
실시예 2에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]-포스포르아미데이트 대신에 디페닐 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 (실시예 14에서 수득된)로부터 시작하고, 수득된 미정제 생성물을 재결정화하지 않고, 실시예의 표제 화합물을 양적 수율로 수득했다.
원소 분석: 계산치: C28H21ClFN3NaO6PS.3.5H20 : C 47.98% ; H 4.05% ; N 5.89%. 측정치: C 47.98% ; H 3.38% ; N 5.49%.
실시예 16
디메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트
실시예 1에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 디에틸 클로로포스페이트 대신에 디메틸 클로로포스페이트를 사용하고, PriOH로부터 수득된 미정제 생성물을 재결정화하여, 실시예의 표제 화합물을 흰색 고체로 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δ TMS): 2.0 (broad signal, H20 + NH), 3.78 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 6.95 (m, 3 H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C18Hl8ClFN3O6PS.0.5H20 : C 43.33% ; H 3.81% ; N 8.42%. 측정치: C 43.62% ; H 3.66% ; N 8.13%.
실시예 17
디메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염
실시예 2에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]-포스포르아미데이트 대신에 디메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 (실시예 16에서 수득된)로부터 시작하고, 실시예의 표제 화합물을 흰색 고체로 (45% 수율) 수득했다.
원소 분석: 계산치: C18H17ClFN3NaO6PS.1H20 : C 40.79% ; H 3.59% ; N 7.93%. 측정치: C 40.96% ; H 3.72% ; N 7.57%.
실시예 18
디메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 칼륨염
실시예 17에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, NaOH 대신에 KOH를 사용하고, 실시예의 표제 화합물을 흰색 고체로 (79% 수율) 수득했다.
원소 분석: 계산치: C18H17ClFKN3O6PS : C 40.95% ; H 3.25% ; N 7.96%. 측정치: C 41.24% ; H 3.15% ; N 7.95%.
실시예 19
메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염
실시예 4에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 대신에 디메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트로부터 시작하고, 실시예의 표제 화합물을 흰색 고체로 (79% 수율) 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD30D δ TMS): 3.33 (m, 3 H), 4.36 (s, H20 + NH), 3.85 (s, 3 H), 6.95 (m, 3 H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C17H15ClFN3NaO6PS.0.4PriOH : C 41.88% ; H 3.50% ; N 8.05%. 측정치: C 41.88% ; H 3.64% ; N 7.83%.
실시예 20
디에틸 N-[4-[5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트
실시예 12의 구역 a 및 b에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 대신에 4-[5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (WO 95/15316에 기재된 대로 수득된)로부터 시작하고, ACN으로부터 수득된 생성물을 재결정화하는 대신에 이를 디에틸 에테르로 세척하고, 실시예의 표제 화합물을 노란색 고체로 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δ TMS): 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2,0 (broad signal, NH), 2.34 (s, 3 H), 3.95 (m, 4 H), 6.70 (s, 1 H), 7: 10 (AB quartet, Av = 0.043, J = 8.2 Hz, 4 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
실시예 21
N-[4-[5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산
실시예 6의 방법 A에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 대신에 디에틸 N-[4-[5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트로부터 시작하고, 실시예의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 22
디에틸 N-[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐술포닐]포스포르아미데이트
실시예 12의 구역 a 및 b에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 대신에 4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (WO 96/25405에 기재된 대로 수득된)로부터 시작하고, ACN 대신에 EtOAc/헥산 혼합물로부터 수득된 생성물을 재결정화하여, 실시예의 표제 화합물을 노란색 고체로 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δ TMS): 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2, 0 (broad signal, NH), 2.53 (s, 3 H), 4.17 (m, 4 H), 7.39 (m, 7 H), 8.02 (d, J = 8. 4 Hz, 2 H).
원소 분석: 계산치: C20H23N206PS.1.5H20: C 50.31% ; H 5.45% ; N 5.86%. 측정치: C 50.63% ; H 5.39% ; N 5.65%.
실시예 23
N-[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일) 페닐술포닐포스포르아미드산
실시예 6의 방법 A에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 대신에 디에틸 N-[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐술포닐]포스포르아미데이트로부터 시작하고, 실시예의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 24
디에틸 N-[4-[4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐술포닐] 포스포르아미데이트
실시예 12의 구역 a 및 b에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 대신에 4-[4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일]-2-플루오로벤젠술폰아미드 (EP 745596에 기재된 대로 수득된)로부터 시작하고, 실시예의 표제 화합물을 노란색 고체로 수득했다.
실시예 25
N-[4-[4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐술포닐]포스포르아미드산
실시예 6의 방법 A에서 기재된 비슷한 절차를 따르지만, 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 대신에 디에틸 N-[4-[4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐술포닐]포스포르아미데이트로부터 시작하고, 실시예의 표제 화합물을 수득했다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 Ｉ의 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물:
    [화학식 Ｉ]
    (식 중:
    각 R1은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 페닐C1-3 알킬을 표시하거나, 상기 모든 페닐 및 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기로 임의 치환될 수 있고, 여기에서 또는 2개의 치환기 R1은 함께, 임의로 벤젠 고리에 융합될 수 있는 포화 또는 일부 불포화 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    A는 치환기 L 및 D가 고리 A의 인접 원자에 위치하고, 부가로 A가 임의로 하나 이상의 치환기 R2로 치환될 수 있는, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는, 불포화 또는 일부 불포화 5- 또는 6-원 고리를 표시하고;
    L은 단일 결합, -O-, -S- 또는 -NR3-을 표시하고;
    B는 C1-6 알킬, 또는 모든 고리가 하나 이상의 치환기 R4 로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되는 고리를 표시하고;
    D는 둘다 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딘을 표시하고;
    작용기 A 및 -SO2NHP(O)(OR1)2는 고리 D에 서로에 대해 파라(para) 위치에 위치하고;
    각 R2는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 포르밀, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 할로알콕시카르보닐, C1-4 알콕시C1-3 알킬, C1-4 알킬카르보닐옥시C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬C1-4 알콕시C1-3 알킬 또는 C3-7 시클로알콕시C1-3 알킬을 표시하거나, 또는 동일 탄소 원자상의 두 치환기 R2는 함께 옥소기를 형성할 수 있고;
    R3은 수소 또는 C1-4 알킬을 표시하고;
    각 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 포르밀, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐 또는 C1-4 할로알콕시카르보닐을 표시하거나, 또는 동일 탄소 원자상의 두 치환기 R4는 함께 옥소기를 형성할 수 있고, 부가로 치환기 R4 중 하나는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개로 임의 함유할 수 있고, 하나 이상의 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있는, 포화, 불포화 또는 일부 불포화 5- 또는 6-원 고리를 표시할 수 있고;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬카르보닐을 표시하거나, 또는 동일 탄소 원자상의 두 치환기 R5는 함께 옥소기를 형성할 수 있고;
    상기 정의에서의 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진을 표시한다).
  2. 제 1 항에 있어서, A가 1 내지 4개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 2,5-디히드로푸란, 티오펜, 피리딘, 4H-피란, 시클로펜텐, 2,3-디히드로옥사졸 또는 4,5-디히드로피라졸을 표시하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, A가 1 내지 4개의 치환기 R2로 임의 치환될 수 있는 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 2,5-디히드로푸란 또는 4H-피란을 표시하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, A가 1 또는 2개의 치환기 R2로 임의로 치환될 수 있는 이미다졸, 피라졸, 이속사졸 또는 옥사졸을 표시하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, A가 하나의 치환기 R2로 임의로 치환될 수 있는 이미다졸을 표시하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2가 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬을 표시하거나, 또는 동일 탄소 원자상의 두 치환기 R2는 함께 옥소기를 형성할 수 있는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, D가 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐을 표시하거나 또는 D가 피리딘인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, D가 플루오로 원자로 임의로 치환된 페닐을 표시하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, D가 페닐을 표시하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 단일 결합 또는 -O-을 표시하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, L이 단일 결합을 표시하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 1 내지 3개의 치환기 R4로 모두 임의 치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴 또는 C3-7 시클로알킬을 표시하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, B가 1 내지 3개의 R4기로 임의 치환된 페닐을 표시하거나, 또는 B가 시클로헥실을 표시하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, B가 1 내지 3개의 R4기로 임의 치환된 페닐을 표시하는 화합물.
  15. 제 10 항에 있어서, L이 -0-을 표시하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, B가 C1-6 알킬 또는 1 내지 3개의 치환기 R4로 임의 치환된 페닐을 표시하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, B가 이소프로필 또는 1 내지 3개의 치환기 R4로 임의 치환된 페닐을 표시하는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R4가 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬을 표시하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ｉd의 화합물:
    [화학식 Ｉd]
    (식 중: B는 1개 내지 3개의 R4로 임의 치환된 페닐을 표시하고; 각 R4는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬을 표시한다).
  20. 제 19 항에 있어서, B가 3-플루오로-4-메톡시페닐을 표시하는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R1이 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기로 임의로 치환된 페닐을 표시하는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물: 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산; 트리나트륨 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 트리칼륨 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 디칼륨 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 칼슘 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 트리칼슘 디-[N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트]; 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; N-[4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산; 디페닐 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 디메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 디에틸 N-[4-[5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; N-[4-[5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산; 디에틸 N-[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐술포닐]포스포르아미데이트; N-[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐술포닐]포스포르아미드산; 디에틸 N-[4-[4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐술포닐]포스포르아미데이트; 및 N-[4-[4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐술포닐]포스포르아미드산.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물: 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염; 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 칼륨염; 에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염; 에틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 칼륨염; N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산; 트리나트륨 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 트리칼륨 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 디칼륨 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 칼슘 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 트리칼슘 디-[N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트]; 디에틸 N-[4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; N-[4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산; 디페닐 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 디페닐 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염; 디메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; 디메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염; 디메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트칼륨염; 메틸 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트 나트륨염; 디에틸 N-[4-[5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미데이트; N-[4-[5-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산; 디에틸 N-[4(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐술포닐]포스포르아미데이트; N-[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐술포닐]포스포르아미드산; 디에틸 N-[4-[4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐술포닐]포스포르아미데이트; 및 N-[4-[4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일]-2-플루오로페닐술포닐]포스포르아미드산.
  24. 제 1 항에 있어서, 화합물이 N-[4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]페닐술포닐]포스포르아미드산인 화합물 및 그들의 염 및 용매화합물.
  25. 하기를 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    (a) 화학식 I의 화합물에서 각 R1이 수소가 아닐 때, 하기 화학식 Ⅱ
    [화학식 Ⅱ]
    (식 중, A, L, B 및 D 는 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다)
    의 술폰아미드를 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅲ의 화합물
    [화학식 Ⅲ]
    XP(O)(OR1a)2
    (식 중, X는 H 또는 Cl를 표시하고, 각 R1a는 수소를 제외하고는, 독립적으로 R1에 관해 제 1 항에 기재된 임의의 의미를 표시한다)
    과 반응시키고, 대안적으로는, 화학식 Ⅱ의 술폰아미드(여기서 -SO2NH2기는 음이온 형태에 있음)를 화학식 Ⅲ의 화합물과 함께 반응시키고;
    (b) 화학식 I의 화합물에서 각 R1이 수소를 표시할 때, 화학식 Ｉa'의 화합물
    [화학식 Ｉa']
    (식 중, A, L, B 및 D는 제 1 항에 기재된 의미를 갖고, 식 중 R1a'는 수소 및 벤질을 제외하고는 R1에 관해 제 1 항에 기재된 임의의 의미를 표시한다)
    을 가수분해하거나, 또는 대안적으로는, 화학식 Ｉa"의 화합물
    [화학식 Ｉa"]
    (식 중, A, L, B 및 D 는 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다)
    을 수소화시키는 단계;
    (c) 화학식 I의 화합물에서 치환기 R1 중 하나는 수소를 표시하고, 다른 하나는 수소가 아닐 때, 하기 화학식 Ｉa"'의 화합물
    [화학식 Ｉa"']
    (식 중, A, L, B, D 및 R1a는 제 1 항에 기재된 의미를 가지고, 식 중 R1a"'는 는, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 페닐C1-3 알킬을 표시하고, 상기 페닐기는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기로 임의로 치환될 수 있다)
    을 모노데알킬화시키는(monodealkylating) 단계;
    (d) 하나 또는 다수의 단계에서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하고;
    (e) 원한다면, 상기 단계 후에, 화학식 I의 화합물을 염기 또는 산과 반응시켜 상응하는 부가 염을 제공함.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  27. 시클로옥시게나제에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
  28. 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병이 염증, 통증, 발열, 프로스타노이드-유도 평활근 수축과 관련된 병변, 프리네오플라스 장애, 암, 뇌경색, 간질, 제 1 형 당뇨병, 신경 퇴행성 질환 및 염증 성분을 가진 혈관 질병으로부터 선택되는 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병이 염증, 통증 및 열로부터 선택되는 용도.
  31. 제 29 항에 있어서, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병이 프리네오플라스 장애(preneoplasic disorder)인 용도.
  32. 제 31 항에 있어서, 프리네오플라스 장애가 가족성 선종성 용종증인 용도.
  33. 제 29 항에 있어서, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병이 암인 용도.
  34. 제 33 항에 있어서, 암이 위장암인 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, 위장암이 결장암인 용도.
  36. 제 29 항에 있어서, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병이 신경 퇴행성 질환인 용도.
  37. 제 36 항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 치매, 파킨슨씨병 및 근위축성 측삭 경화증로부터 선택되는 용도.
  38. 제 37 항에 있어서, 치매가 알츠하이머 질환인 용도.
  39. 제 29 항에 있어서, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병이 염증 성분을 가진 혈관 질병인 용도.
  40. 제 39 항에 있어서, 염증 성분을 가진 혈관 질병이 죽상동맥경화증인 용도.
  41. 제 28 항에 있어서, 시클로옥시게나제-2에 의해 매개되는 질병이 하기로 이루어진 군: 외과 수술 또는 치과 수술로부터 초래되는 통증; 요통 및 목통증; 두통; 치통; 암과 관련된 통증; 신경통; 류마티스 관절염 및 연소기 관절염을 포함한 관절염; 골관절염을 포함한 퇴행성 관절 질환; 통풍; 강직성 척추염; 건염; 운동 경기동안 발생하는 것과 같은 염좌, 근육손상 및 다른 유사한 상해와 관련된 통증 및/또는 염증; 활액막염; 근육염; 월경 불순; 염증성 장 질환; 결막염 및 안구내염을 포함한 안구 염증 질환; 각막 이식; 건선, 화상, 습진 및 피부염을 포함한 피부 염증 질환; 폐혈증 및 췌장염을 포함한 조직 염증 과정; 활액낭염; 홍반성 낭창; 일반 감기; 류마티스성 열; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염에 관련된 증상; 조기 분만; 천식; 기관지염; 가족성 선종성 용종증; 간, 방광, 췌장, 난소, 전립선, 자궁경부, 폐, 유방, 피부암 및 결장암과 같은 위장암을 포함한 암; 뇌경색; 간질; 제 1 형 당뇨병; 알츠하이머 질환을 포함한 치매; 파킨슨씨병; 근위축성 측삭 경화증; 및 죽상동맥경화증으로부터 선택되는 용도.
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