NO171639B

NO171639B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolpyrazolderivater

Info

Publication number: NO171639B
Application number: NO893039A
Authority: NO
Inventors: Atsusuke Terada; Kazuyuki Wachi; Hachio Miyazawa; Yoshio Iizuka; Keiichi Tabata; Kazuo Hasegawa
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1988-07-26
Filing date: 1989-07-26
Publication date: 1993-01-04
Also published as: NO171639C; EP0353047A3; ES2065992T3; FI893570A0; IE892428L; JPH0753730B2; NO893039L; FI91871B; FI91871C; NO893039D0; JPH02124889A; DK369289A; CA1340444C; CN1040196A; HK1005732A1; KR900001701A; IE68940B1; CN1032207C; ZA895670B; CN1034333C

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye imidazopyrazolderivater som har analgetiske og anti-inf lamma-toriske virkninger samt for et antall andre, uventede og verdi-fulle terapeutiske formål, særlig anti-ulcus og 5-lipoksygenase-inhiberende virkninger.

Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyrazolderivater med formelen (I):

hvor R^" er et hydrogenatom; en C^_-^Q-alkylgruppe som kan være substituert med en trifluormetylgruppe; en C2_g-alkenylgruppe; en naftylgruppe; en tienylgruppe; en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Cj^-alkylgrupper, halogenatomer, trifluormetylgrupper, aminogrupper og C, ,-alkoksygrupper;

R 2 er et hydrogenatom; en C^_g-alkylgruppe; en tienylgruppe; en furylgrupppe; en pyridylgruppe; en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av C-^g-alkylgrupper, halogenatomer, trifluormetylgrupper, benzyloksygrupper, hydroksygrupper og C1_3~alkoksygrupper; R^ er et hydrogenatom; en benzyl-eller en C, ,-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en C, ,-alkoksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe; R <4>er et hydrogenatom eller en C-^-alkoksykarbonyl -C1_4~ alkylgruppe; R <5>er et hydrogenatom; en C^_g-alkylgruppe eller en fenylgruppe, og farmasøytisk akseptable salter samt karboksylacylestre derav, forutsatt at (i) R 1 ikke er et hydrogenatom nåo r R 2 er en usubstituert alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller (ii) R^" ikke er en usubstituert alkylgruppe nåo r R 2 er en usubstituert alkylgruppe .

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har forskjellige terapeutiske virkninger, såsom en analgetisk og anti-inflammatorisk effekt. Det er kjent et antall forbindelser som har denne type virkning, hvorved aspirin kanskje er den best kjente av disse. Men som aspirin har de kjente forbindelser som har denne type virkning én hovedulempe: de er tilbøyelige til å forårsake problemer i fordøyelseskanalen og kan til slutt forårsake ulcus. Det har høyst overraskende vist seg at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, langt fra å forårsake ulcus, faktisk har en antiulcusvirkning i en slik grad at de kan ha verdi som anti-ulcusmidler av seg selv.

Visse beslektede forbindelser er kjent fra US-patent-skrifter 4.500.630 og 4.788.134 samt fra J. Heterocyclic Chem., Vol 10, 1973, p. 411-413. Det er ikke beskrevet noen anvendelse i artikkelen i J. Heterocyclic Chem., og i US-patentskriftene beskrives bare forbindelsene som henholdsvis koplingsmidler for fotografiske materialer og som sølvsalter for anvendelse i fotografiske materialer.

Det er således et formål med oppfinnelsen å frembringe en serie forbindelser som har analgetiske og anti-inflammatoriske virkninger, anti-ulcusvirkning og 5-lipoksygenaseinhiberende virkning.

Analogifremgangsmåten ifølge den forliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved ringslutning av en forbindelse med formelen

(II):

hvor R 1, R 2 , R 4 og R 5 er som angitt ovenfor og gruppen C=Y er en karbonylgruppe eller en acetalgruppe, og deretter, om ønsket, omsetning av produktet med en forbindelse med formelen (III):

3' 3

hvor R er en av gruppene som er definert for R med unntagelse av et hydrogenatom, og Z er et halogenatom, en C^-C4-alkansulfo-nyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe.

Av de fremstilte forbindelser har de følgende særlig gunstig terapeutisk virkning: 7-mety1-6-fenyl-lH-imidazo[1,2-b]pyrazol,

7-metyl-6-(2-tienyl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol, 6- metyl-7-fenyl-lH-imidazo[1,2-b]pyrazol,

7- (p-metylfenyl)-lH-imidazo[1,2-b] pyrazol.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes til behandling eller forebygging av en sykdom eller forstyrrelse i form av smerte, betennelse eller ulcus, hvorved det til et pattedyr som lider av sykdommen eller forstyrrelsen administreres en effektiv mengde av en aktiv forbindelse valgt blant forbindelsene med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes til lindring eller døyving av allergiske reaksjoner ved admini-strering til et pattedyr som lider av den allergiske reaksjon med en effektiv mengde av en inhibitor av 5-lipoksygenase, hvorved inhibitoren velges blant forbindelsene med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav.

For forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er R 1 og R<2 >metyl- og etylgruppene de mest foretrukne grupper når forbindelsen er for analgetisk, anti-inflammatorisk og anti-ulcus anvendelse, og C4-C1Q-alkylgruppene for R1 og C4-Cg-alkylgruppe for R^ er vanligvis de mest foretrukne når forbindelsen er for anvendelse som en inhibitor av 5-lipoksygenase.

Forbindelsene fremstilt som ifølge oppfinnelsen inneholder nødvendigvis basiske grupper og kan derfor danne syreaddisjons-salter. Naturen til slike salter og til syrene som anvendes for å danne dem er ikke kritisk for oppfinnelsen, under forutsetning av at når forbindelsen er beregnet for terapeutisk anvendelse må saltet være farmasøytisk akseptabelt, noe som slik det er vel-kjent betyr at det ikke har en lavere (eller vesentlig lavere) virkning eller en høyere (eller vesentlig høyere) toksisitet enn den frie base. Men når forbindelsen er beregnet for andre an-vendelser, f.eks. som et mellomprodukt ved fremstillingen av andre forbindelser, gjelder selv ikke denne begrensning.

Eksempler på syrer som kan danne slike salter omfatter: uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre, svovelsyre eller salpetersyre; organiske sulfonsyrer, såsom metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; samt organiske karboksyl syrer, såsom oksal-syre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, mandelinsyre, askorbinsyre, melkesyre, glukon-syre og eplesyre.

Spesifikke eksempler på forbindelser fremstilt ifølge opp-12 3 4 finnelsen er de forbindelser med formelen (I) hvor R , R , R , R eller R^ er som angitt i den etterfølgende tabell 1. I tabellen er følgende forkortelser benyttet:

All allyl

Bu butyl

Bz benzyl

Et etyl

Etc etoksykarbonyl

Fur furyl

Me metyl

Nn nonyl

Np naftyl

Ph fenyl

Pr propyl

iPr isopropyl Pyr pyridyl

Tfm trifluormetyl Thi tienyl

Av forbindelsene som er opplistet ovenfor har de følgende vist seg å ha særlig gunstig terapeutisk virkning:

samt farmasøytiske akseptable salter derav. Utgangsmaterialet ved den foreliggende analogifremgangsmåte, forbindelsen med formelen (II), kan fremstilles ved omsetning av et pyrazolderivat med formelen (IV): 1 2 hvor R og R er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen (V)

4 5

hvor C=Y, R og R er som angitt ovenfor og X er et halogenatom, en C^-C^-alkansulfonyloksygruppe eller en aryl-s ulfonylok sy gruppe.

Eksempler på substituentene Z og X i forbindelsene med formlene (III) og (V) omfatter halogenatomer, såsom klor, brom og jod; lavere alkansulfonyloksygrupper, såsom metansulfonyloksy- og etansulfonyloksygruppene; arylsulfonyloksygrupper, såsom benzen-sulfonyloksy- og p-toluensulfonyloksygruppene. Eksempler på acetalgrupper med formelen > C=Y omfatter di (la vere al kyl) ac et al-grupper, såsom dimetylacetal- og dietylacetatgruppene.

Reaksjon mellom pyrazolderivatet med formelen (IV) og karbonylforbindelsen eller acetalet med formelen (V) utføres vanligvis og fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Det er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid og kloroform; aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen og xylen; nitriler, såsom acetonitril; amider, særlig fettsyreamider, såsom dimetylformamid.

Reaksjonen utføres i nærvær av en base hvis natur heller ikke er kritisk. Eksempler på egnede baser omfatter: hydrider, særlig alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid; og organiske baser, såsom trietylamin.

Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 10°C til omtrent kokepunktet for løsningsmidlet som anvendes. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor, vil et tidsrom på fra 1 til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Alternativt kan forbindelsen med formelen (II) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (VI):

1 2 hvor R og R er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen (VII):

hvor R 4 , R 5 og Y er som angitt ovenfor. Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen og xylen; alkoholer, såsom metanol, etanol og isopropanol; amider, særlig fettsyreamider, såsom dimetylformamid; samt nitriler, såsom acetonitril. Reaksjonen vil foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur som velges er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 10°C til kokepunktet for løsningsmidlet. Reaksjonstiden kan likeledes variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men i de fleste tilfeller vil et tidsrom på fra 1 til 20 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanligvis måte. F.eks. kan reaksjonsblandingen helles i vann, ekstraheres med et organisk løsningsmiddel og om nødvendig tørkes. Den kan deretter befries for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Om nød-vendig kan den renses ytterligere ved konvensjonelle metoder, f.eks. de forskjellige kromatografiske metoder, særlig kolonnekromatografi.

Den resulterende forbindelse med formelen (II) kan deretter omdannes til en forbindelse med formelen (I), hvor R^ er et hydrogenatom, ved en ringslutningsreaksjon. Denne kan utføres ved tilsetning av minst én katalytisk mengde av en egnet syre, f.eks. en organisk sulfonsyre (såsom p-toluensulfonsyre) eller en mineralsyre (såsom saltsyre eller svovelsyre), fortrinnsvis hydrogenklorid i dioksan. Mengden syrekatalysator kan variere sterkt fra en katalytisk mengde til et overskudd, f.eks. ca. 10 ekvivalenter syre per ekvivalent av forbindelsen med formelen (II), for å akselerere reaksjonen. Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at den ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter: aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen og xylen; etere, såsom dioksan og tetrahydrofuran; samt alkoholer, såsom metanol og etanol. Reaksjonen vil foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur som velges er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra romtemperatur til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonstiden kan likeledes variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men i de fleste tilfeller vil et tidsrom på fra 5 minutter til 2 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse med formelen (Ia) utvinnes av reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. omfatter en egnet utvinningsmetode: helling av reaksjonsblandingen i is-vann, gjøre den alkalisk ved tilsetning av ammoniakk eller natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahering av blandingen med et organisk løsningsmiddel. Den ønskede forbindelse kan deretter oppnås fra ekstrakten ved standardmetoder. Dersom det er ønskelig kan den resulterende forbindelse renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som rekrystallisasjon eller forskjellige kromatografimetoder, særlig kolonne-kromatograf i.

12 4 5

hvor R , R , R og R er som angitt ovenfor.

En forbindelse med formelen (I), hvor R 3 er en annen gruppe enn et hydrogenatom, dvs. en forbindelse med formelen (Ib):

12 3' 4 5 hvor R , R , R , R og R er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (Ia) med en forbindelse med formelen (III):

3 1

hvor Z og R er som angitt ovenfor,

i nærvær av en base.

Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen og xylen; nitriler, såsom acetonitril; samt amider, særlig fettsyreamider, såsom dimetylformamid og dimetyl-amid. Reaksjonen vil foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur som velges er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0°C til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men i de fleste tilfeller vil et tidsrom på fra 1 til 20 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Det er ingen spesiell begrensning på naturen til basen under forutsetning av at den ikke har noen ugunstig virkning på andre deler av molekylet. Eksempler på egnede baser omfatter: alkalimetallhydroksider, såsom natriumhydroksid og kalium-hydroksid; alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid; samt organiske baser, såsom pyridin og trietylamin.

Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, og den resulterende forbindelse kan renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som rekrystallisasjon eller ved forskjellige kromatografimetoder, særlig kolonnekromatografi.

Forbindelsen med formelen (IV) som anvendes som utgangs-materiale kan fremstilles ved fremgangsmåten til Takamizawa et al., Yakugaki Zasshi, Vol 84, 1964, p. 1113.

Slik det vises ved de biologiske virkningsdata som er gitt nedenfor, oppviser imidazopyrazolderivatene med formelen (I) og salter derav utmerket analgetisk, anti-inflammatorisk og anti-allergiske virkninger, og de oppviser anti-ulcuseffekt. De har også en lav toksisitet og begrensede bivirkninger. Det antas derfor at de er av verdi i behandlingen, lindringen og fore-byggingen av mange forskjellige forstyrrelser, f.eks. for å bedre og behandle kronisk leddgikt, lumbago, hals-skulder-armsyndrom etc. De kan også anvendes for behandling og forebygging av allergiske reaksjoner.

Analogifremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene skal belyses ytterligere ved hjelp av de etterfølgende eksempler 1-62.

Eksempel 1

6-( 4- trif luormetylf enyl) r- lB> imidazo £l, 2 7b] pyrazol ( forbindelse nr. 3)

1,0 g 3-amino-5-(trifluormetylfenyl)pyrazol og 5 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur langsomt tilsatt dråpevis, under omrøring, til 0,15 g av en 55 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, som selv var suspendert i 15 ml dimetylformamid, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, hvoretter 1,06 g 2,2-dimetoksyetylbromid ble under omrøring tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble deretter omrørt ved 7 0-80°C i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen delt mellom etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann og med en vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 700 mg av mellomforbindelsen, 3-amino-2-dimetoksyetyl-5-( 4-trif luormetylf enyDpyrazol, som en olje.

En blanding av 700 mg av denne mellomforbindeIse og 7,0 g polyfosforsyre ble omrørt ved 100°C i 30 minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og nøytralisert ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som råkrystaller. Disse råkrystaller ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmidde1, og produktet ble deretter rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 0,3 g av 6-(4-trifluormetylfenyl)-lH-imidazo^1,2-b]pyrazol som lysebrune, nållignende krystaller, smp. 135-135°C.

Elementær analyse:

Beregnet for ci2H8N3F3:

C: 57,37%; H: 3,21%; N: 16,73%; F: 33,69%.

Funnet: C: 58,80%; H: 3,35%; N: 16,79%; F: 22,14%.

Eksempler 2- 5

Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 6

6-( 4^ fluorfenyl)- 1H- imidazo£l, 2- b] pyrazol ( forbindelse nr. 2)

2,0 g 3-amino-5-(4-fluorfenyl)pyrazol og 10 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur langsomt tilsatt dråpevis, under omrøring, til 0,3 g av en 55 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, som selv var suspendert i 20 ml

dimetylformamid, og den resulterende blanding ble deretter omrørt i 1 time ved samme temperatur. 2,1 g 2,2-dimetoksyetylbromid ble deretter dråpevis tilsatt ved romtemperatur under omrøring. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt ved 80-90°C i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen delt mellom etylacetat og vann, og etylacetatsjiktet ble vasket med vann og med en vandig løsning av natriumklorid. Den ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,2 g av mellomforbindelsen 3-amino-dimetoksyetyl-5-(4-fluorfenyl)pyrazol som en olje.

En blanding av 1,2 g av denne mellomforbindelse, 10 ml av en 4N løsning av hydrogenklorid i dioksan og 5 ml etanol ble kokt med tilbakeløp i 3 0 minutter, hvoretter løsningsmiddelbestand-delene i blandingen ble fjernet ved avdampning under senket trykk. Resten ble delt mellom etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magne-siumsulf at. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som råkrystaller. Disse råkrystaller ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, og produktet ble deretter rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 0,5 g av 6-(4-fluorfenyl)-lH-imidazo-[1,2-b]pyrazol som lyse, fiolette, nållignende krystaller, smp. 225-227°C.

Elementær analyse:

Beregnet for cuH8N3F:

C: 65,67%; H: 4,01%; N: 20,88%; F: 9,44%.

Funnet: C: 65,97%; H: 4,25%; N: 20,99%; F: 9,22%.

Eksempler 7- 19

Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 6.

Eksempel 20

6-( 2- tienyl)- 1H- imidazo[ l, 2- h } pyrazol ( forbindelse nr. 23)

En løsning av 1,0 g 5-(2-tienyl)-3-aminopyrazol i 5 ml

dimetylformamid ble ved romtemperatur langsomt tilsatt dråpevis, under omrøring, til 0,26 g av en 55 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, som selv var suspendert i 15 ml di-

metylformamid. Den resulterende blanding ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur, hvoretter 1,3 g 2,2-dimetoksyetylbromid ble tilsatt, og blandingen fikk reagere ved 50-60°C i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen delt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved avdampning under senket trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,9 g av en mellomforbindeIse som en olje.

En blanding av 0,9 g av denne mellomforbindeise, 5 ml av en 4N løsning av hydrogenklorid i dioksan og 3 ml etanol ble kokt med tilbakeløp i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i is-vann og gjort basisk ved tilsetning av vandig ammoniakk. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel. Produktet ble deretter rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 0,35 g av tittelforbindelsen som fargeløse, nålliknende krystaller, smp. 199-203°C.

Elementær analyse:

Beregnet for C9H7<N>3<S:>

C: 57,12%; H: 3,73%; N: 22,21%; F: 16,94%.

Funnet: C: 57,09%; H: 3,69%; N: 22,08%; F: 17,05%.

Eksempel 21

7- metyl- 6-( 2- tienyl)- 1H- imidazo[ 1, 2- blpyrazol ( forbindelse nr. 24)

En løsning av 1,9 g 3-amino-4-metyl-5-(2-tienyl)pyrazol i 15 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur langsomt tilsatt dråpevis, under omrøring, til 0,5 g av en 55 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, som selv var suspendert i 10 ml dimetylformamid. Den resulterende blanding ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur, hvoretter 2,0 g 2,2-dimetoksyetylbromid ble tilsatt, og blandingen fikk reagere ved 60-70°C i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen delt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsnings-midlet fjernet ved avdampning under senket trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,4 g av en mellomforbindeIse som en olje.

En blanding av 0,4 g av denne mellomforbindeIse, 4 ml av en 4N løsning av hydrogenklorid i dioksan og 1,5 ml etanol ble kokt med tilbakeløp i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i is-vann og gjort basisk ved tilsetning av vandig ammoniakk. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, og produktet ble deretter rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 0,14 g av tittelforbindelsen som fargeløse, nålliknende krystaller, smp. 205-208°C.

Elementær analyse:

Beregnet for C10H<gN3S:>

C: 59,09%; H: 4,46%; N: 20,67%; S: 15,77%.

Funnet: C: 59,12%; H: 4,49%; N: 20,52%; S: 16,06%.

Eksempel 22

6-( 2- furyl)- lH- imidazofl, 2- b] pyrazol ( forbindelse nr. 27)

En løsning av 2,0 g 5-(2-furyl)-3-aminopyrazol i 5 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur langsomt tilsatt dråpevis, under omrøring, til 0,59 g av en 55 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, som selv var suspendert i 15 ml dimetylformamid, og den resulterende blanding ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 2,7 g 2,2-dimetoksyetylbromid ble tilsatt, og blandingen fikk reagere ved 60-70°C i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen delt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,2 g av en mellomforbindelse som en olje.

En blanding av 1,2 g av denne mellomforbindelse, 10 ml av en 4N løsning av hydrogenklorid i dioksan og 4 ml etanol ble kokt med tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og gjort basisk ved tilsetning av vandig ammoniakk. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under senket trykk. Resten ble renset ved silika-gelkolonnekromatograf i under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, og produktet ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 0,44 g av tittelforbindelsen som lysebrune, nålliknende krystaller, smp. 186-188°C.

Elementær analyse:

Beregnet for CgH7<N>3<0:>

C: 62,42%; H: 4,07%; N: 24,27%.

Funnet: C: 62,36%; H: 4,23%; N: 24,14%.

Eksempler 23- 25

Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksemplene 20-22.

Eksempel 26 l-etyl-6- ( 3^- tr i f luormetylf enyl) - 1H- imidazo [ 1, 2 - b~[ pyrazol hy dro-klorid ( forbindelse nr. 18) 800 mg av 6-(3-trifluormetylfenyl)-lH-imidazofl,2-b]pyrazol og 5 ml dimetylf ormamid ble ved romtemperatur langsomt tilsatt dråpevis, under omrøring, til 76 mg av en 55 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, som selv var suspendert i 10 ml dimetylf ormamid, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. 49 7 mg etylbromid ble deretter dråpevis tilsatt under kjøling med is-vann, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaks jonsblandingen ble deretter delt mellom etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann og med en vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk. Produktet ble deretter renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje. Hydrokloridet ble fremstilt av denne olje ved tilsetning av en 4N løsning av hydrogenklorid i dioksan, og dette ble rekrystallisert fra en blanding av aceton og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 750 mg av l-etyl-6-(3-trifluormetylfenyl)-1H-imidazo fl, 2-b] pyrazolhydroklorid som lysebrune, prismatiske krystaller, smp. 135-141°C.

Elementær analyse:

Beregnet for ci4Hi3N3C F3:

C: 53,26%; H: 4,15%; N: 13,31%; C : 11,23%; F: 18,05%.

Funnet: C: 53,18%; H: 4,21%; N: 13,32%; C : 11,28%; F: 18,00%.

Eksempler 2 7 og 28

Forbindelsene som er vist i tabell 5 ble også fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 6.

Eksempel 29

7- fenyl- lH- imidazo£l, 2^ bJpyrazol ( forbindelse nr. 20)

En løsning av 2,0 g 3-amino-4-fenylpyrazol i 10 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur langsomt tilsatt dråpevis, under omrøring, til 0,55 g av en 55 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, som selv var suspendert i 20 ml dimetylf ormamid. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur, hvoretter 1,8 ml 2,2-dimetoksyetylbromid ble tilsatt, og deretter ble blandingen omrørt ved 60-70°C i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaks jonsblandingen delt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, hvorved det ble tilbake en rest som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, eluert med en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 0,45 g av en mellomforbindelse som en olje.

En blanding av all denne olje, 5 ml 4N hydrogenklorid i dioksan og 2 ml etanol ble kokt med tilbakeløp i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og gjort alkalisk ved tilsetning av vandig ammoniakk. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, og resten ble renset, først ved silika-gelkolonnekromatograf i under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, og deretter ved rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 0,2 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse nåler, smp. 212-214°C.

Elementær analyse:

Beregnet for cnH9N3:

C: 72,11%; H: 4,95%; N: 22,94%.

Funnet: C: 71,86%; H: 5,18%; N: 22,83%.

Eksempler 3 0-53

1 1 i

Ved å følge stort sett samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 29 ble følgende forbindelser oppnådd:

Eksempel 54

2- etoksykarbonylmetyl- 7- metyl^ 6- f enyl- lH- imidazo £l, 2 - b] pyrazol

( forbindelse nr. 19)

0,78 ml etyl-4-kloracetoacetat ble tilsatt til en løsning av 1,0 g av 3-amino-4-metyl-5-fenyl-lH-pyrazol i 25 ml acetonitril, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Ved slutten av dette tidsrom ble krystallene som falt ut avfiltrert, og mor luten ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble delt mellom etylacetat og vann, og den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 80 mg av tittelforbindelsen i form av en olje.

NMR-spektrum (CDCJ?3)c7 ppm:

Eksempel 55

l- etoksykarbonylmetyl- 6- f enylimidazofl, 2- b3pyrazol ( forbindelse nr. 55)

En løsning av 0,4 g av 6-fenyl-lH-imidazo[l f2- b]pyrazol i 10 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur langsomt tilsatt dråpevis, under omrøring, til 96 mg av en 55 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, som selv var suspendert i 10 ml dimetylformamid, og deretter ble blandingen omrørt i ytterligere 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 0,24 ml etylbromacetat og 10 ml dimetylformamid tilsatt, og deretter ble hele blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter delt mellom etylacetat og vann, og deretter ble den organiske fase vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, og resten ble renset, først ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan, og deretter ved rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 0,38 g av tittelforbindelsen i form av plater, smp. 85-87°C.

Elementær analyse:

Beregnet for ci5<H>i5<N3>°2:

C: 66,90%; H: 5,61%; N: 15,60%; O: 11,89%.

Funnet: C: 66,61%; H: 5,66%; N: 15,70%; 0: 12,03%.

Eksempler- 56 og- 57

Ved å følge stort sett samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 55 ble følgende forbindelser oppnådd:

Eksempel 58

7-( 4- metylfenyl)- 6- metyl- lH- imidazo[ l, 2- b] pyrazol ( forbindelse nr. 41)

En løsning av 1,7 g av 2-(4-metylfenyl)-3-oksobutyronitril, 20 ml etanol og 1,5 g 2,2-dietoksyetylhydrazin ble kokt med til-bakeløp i 7 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble 3 0 ml 4N hydrogenklorid i dioksan tilsatt, og deretter ble hele blandingen kokt med tilbakeløp i ytterligere 3 0 minutter. Etter at blandingen var avkjølt ble dietyleter tilsatt for utfelling av krystaller. Disse ble oppsamlet ved filtrering og delt mellom etylacetat og tynnet vandig ammoniakk. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble tilbake en rest som ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 1,5 g av tittelforbindelsen. De fysikalske og kjemiske egenskaper til denne forbindelse var de samme som egen-skapene til forbindelsen som ble fremstilt slik som beskrevet i eksempel 36.

Eksempler 59- 61

Følgende forbindelser ble også fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 58.

Eksempel 62

7-( 4- aminof enyl) - 6^- metyl- lH- imidazo£l, 2- b] pyrazolhydroklorid

( forbindelse nr. 46)

En blanding av 2,5 g av 2-(4-tert-butoksykarbonylamino-fenyl)-3-oksobutyronitril, 20 ml etanol og 1,4 g 2,2-dietoksyetylhydrazin ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. 20 ml 4N hydrogenklorid i dioksan ble tilsatt, og deretter ble hele blandingen kokt med tilbakeløp i ytterligere 3 0 minutter. Etter at blandingen var blitt avkjølt ble etylacetat tilsatt for utfelling av krystaller. Disse krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol, hvorved det ble oppnådd 1,4 g av tittelforbindelsen som lysebrune plater, smp. 180-190°C.

Biologisk virkning

Følgende tester ble utført for å bestemme virkningen og toksisiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Legemidlene ble alle administrert oralt.

1. Anti- inflammatorisk effekt

( Carrageenan ødemmetode)

Den prosentvise inhibering mot carrageenan-indusert ødem i rotter av Wistar-stammen under anvendelse av den konvensjonelle metode til CA. Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss (J. Pharmacol., Exp. Therap. Vol 141, 1963, p. 369. Dersom ikke noe annet er angitt var dosen av testforbindelse 50 mg/kg. Resultatene er angitt i tabell 9.

2 . Anti- inf lammatorisk effekt

( Omvendt passiv- alusas reaksjon)

Forsøksdyrene var rotter av Sprague-Dawley-stammen, som først hadde fastet i 17 dager. Håret ble klippet fra deres rygg-partier ved hjelp av en hårklipper, og 0,1 ml/sted av anti-rotte IgG kaninserum ble injisert intrakutant på den klippede del for å bevirke betennelse. Bortsett fra kontrolldyrene, hvortil det ikke var blitt administrert anti-inflammatorisk legemiddel, ble for-søkslegemidlet administrert oralt umiddelbart før betennelse ble bevirket. Dersom ikke noe annet er angitt var dosen av testforbindelsen 50 mg/kg. 2 timer etter bevirkning av betennelse ble en 1 volumprosentig løsning av Evans-blått i fysiologisk saltløsning injisert intravenøst i halen til hver rotte i en mengde på 1 ml per dyr. 30 minutter etter denne injeksjon ble rottene avlivet med karbondioksid, og skinnene deres ble flådd for å ekstrahere kromogenet i de blå flekker. Nærmere bestemt ble skinnet skåret i små stykker og ekstrahert med 5 ml av et ekstraksjonsløsnings-middel ved romtemperatur i 2 dager. Supernatanten som ble oppnådd ved sentrifugering ble deretter målt spektroofotometrisk ved en absorpsjonsbølgelengde på 605 nm. Den prosentvise inhibering av betennelse i gruppen av rotter hvortil testlegemidlet var administrert ble bestemt i forhold til kontrollgruppen. Resultatene er også angitt i tabell 9.

3 . Analgetisk effekt

Disse tester ble utført ifølge Randall-Selitto-metoden under anvendelse av rotter av Wistar-stammen (L.O. Randall, J.J. Selitto: Arch. int. Pharmacodyn., Vol 111, 1957, p. 409). Dersom ikke noe annet er angitt var dosen av testforbindelsen 50 mg/kg. Resultatene er også angitt i tabell 9.

4 . Akutt toksisitet

Forsøksdyrene som ble anvendt var hannmus av DDY-stammen (alder: 5 uker). En suspensjon av legemidlet i 0,5 volumprosentig karboksymetylcelluloseløsning ble administrert oralt, og dyrene ble observert i 7 dager. Dosen av testforbindelsen var 300 mg/kg. Resultatene er også angitt i tabell 9.

Resultatene av testene ovenfor er også angitt nedenfor, ut-trykt som ID^q (anti-inflammatoriske tester) eller ED^q (analgetisk test). Testene ble også utført under anvendelse av visse kjente forbindelser, og disse resultater er angitt i tabell 10 nedenfor. De kjente forbindelser som ble anvendt var Benzydamine (Merck Index, 10. utgave, monografi nr. 1128) og Mepirizole, hvis systematiske navn er 3-metoksy-l-(4-metoksy-6-metylpyrimidin-2-yl)-5-metylpyrazol.

5, , 5- lipoksygenaseinhiberende virkning

Fremstilling av polymorfonukleære leukocytter ble utført ved fremgangsmåten til Sbarra et al (A.J. Sbarra og M.L. Karnovsky: J. Biol. Chem., Vol 234, 1959, p. 1355-1362). Nærmere bestemt ble en 2 prosentig vekt/volum vandig kaseinløsning administrert intraperitonealt til hannmarsvin av Hartley-stammen, som hver veide 40 0-500 g. De polymorfonukleære leukocytter ble utvunnet av det peritoneale eksudat 14-16 timer etter admini-streringen. Tilberedelsen av enzym ble utført ved fremgangsmåten til Yoshimoto et al (T. Yoshimoto, M. Furukawa, S. Yamamoto, T. Horie og S. Watanabe-Kohno: Biochem. Biophys. Commun., Vol 116, 1983, p. 612-618). De utvunnede polymorfonukleære leukocytter ble suspendert i en 50 mM fosfatbufferløsning (pH = 7,4) som inneholdt 10% etylenglykol og ImM etylendiamintetraeddiksyre med en tetthet på o 1 x 10 8 celler/ml. Suspensjonen ble utsatt for ultra-lyd to ganger, hver gang i 30 sekunder ved 20 kHz, og ble deretter sentrifugert i 10 minutter ved 10.000 G. Supernatanten ble isolert som en enzymfraksjon, som ble lagret ved -80°C. Enzymfor-søket ble utført ved en modifikasjon av Ochi's metode (K. Ochi, T. Yoshimoto, S. Yamamoto, K. Taniguchi og T. Miyamoto: J. Biol. Chem., Vol 258, 1983, p. 5754-5758. Nærmere bestemt ble 1 mM CaC 2, ImM glutation, 2 mM ATP (adenosin-5 '-trif osf at) , 16 \ iM. £"L4c3-arakidonsyre (0,16 \ iCi, løst i 5 [il etanol), testforbindelsen (løst i 4 (il DMSO) og enzymløsningen (som inneholdt 200 Hg protein) fremstilt med et sluttvolum på 200 (il i 50 mM kalium-fosfatbufferløsning (pH = 7,4). Testforbindelsen og enzymet ble preinkubert ved 3 0°C i 5 minutter. Etter tilsetningen av arakidonsyren ble blandingen inkubert ved 3 0°C i 3 0 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 50 \ il av 0,2N sitronsyre. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble konsentrert under en nitrogenstrøm. Konsen-tratet ble underkastet tynnsjiktskromatografi og eluert med en 85 : 15 : 0,1 volumblanding av dietyleter, petroleumeter og eddiksyre. 5-hydroksyikosatetraensyrefraksjonen (5-HITE) av platen ble identifisert med en radioaktiv scanner, og radio-aktiviteten ble målt. IC^q (|ig/ml) ble beregnet mot den inhiberende grad av dannelse av 5-HITE i en kontrollgruppe hvortil en testforbindelse ikke var blitt administrert. Resultatene er angitt i tabell 11.

Resultatene av denne test viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har evnen til å inhibere aktiviteten til 5-lipoksygenase. En sammenheng mellom inhiberingen av 5-lipoksygenase og anti-allergisk virkning er vist av S.S. Yen og W. Kreutner: Agents and Actions, Vol 10, 1980, p. 2 74-278, og av F.P. Nijkamp og A.G.M. Ramakers: Europ. J. Pharmacol., Vol 62, 1980, p. 121-122.

Som det fremgår av resultatene av testene ovenfor har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anti-inflammatoriske, analgetiske og antipyretiske virkninger, og forventes derved å være anvendbare som terapeutiske midler for å bedre og behandle kronisk leddgikt, lumbago, nakke-skulder-armsyndrom etc.

6. Anti- ulcus virkning

Undertrykkelse av magesekresjoner ble testet i rotter ved Shay-metoden (H. Shay: Gastroenterology, 5, 1945, 43). Resultatene er angitt i tabell 12 nedenfor, som viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen undertrykket magesekresjon sterkt, godt sammenliknbart med et kjent anti-ulcus legemiddel, cimetidine. Av den grunn antas forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen å ha en viss anti-ulcus virkning. Dette er desto mer overraskende på grunn av at det er vanlig kjent at forbindelser som har analgetiske og anti-inflammatoriske virkninger forårsaker ulcus istedenfor å kurere dem.

Som det fremgår av resultatene av testene ovenfor har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anti-inflammatoriske, analgetiske, antipyretiske og anti-ulcus virkninger, og antas derfor å være anvendbare som terapeutiske midler til behandling og bedring av kronisk leddgikt, lumbago, nakke-skulder-armsyndrom etc.

Claims

1. Analogi fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyrazolderivater med formelen (I): hvor R er et hydrogenatom; en C^_^q-alkylgruppe som kan være substituert med en trifluormetylgruppe; en C2_g-alkenylgruppe; en naftylgruppe; en tienylgruppe; en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av C^_2~alkylgrupper, halogenatomer, trifluormetylgrupper, aminogrupper og C,_,-alkoksygrupper; R 2 er et hydrogenatom; en C^_g-alkylgruppe; en tienylgruppe; en furylgrupppe; en pyridylgruppe; en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av C^_2~alkylgrupper, halogenatomer, trifluormetylgrupper, benzyloksygrupper, hydroksygrupper, og C, ?-alkoksygrupper; R 3er et hydrogenatom; en benzyl- eller en C^_4~alkylgruppe som eventuelt er substituert med en C-^_4-alkoksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe; R 4 er et hydrogenatom eller en C^_4~alkoksykarbonyl alkylgruppe;R^ er et hydrogenatom; en C^_g-alkylgruppe eller en fenylgruppe, og farmasøytisk akseptable salter samt karboksylacylestre derav, forutsatt at (i) R 1 ikke er et hydrogenatom nåo r R 2 er en usubstituert alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller (ii) R 1 ikke er en usubstituert alkylgruppe nåo r R 2 er en usubstituert alkylgruppe, karakterisert ved ringslutning av en forbindelse med formelen (II): hvor 12 4 5 R , R , R og R er som angitt ovenfor og gruppen>C=Y er en karbonylgruppe eller en acetalgruppe, og deretter, om ønsket, omsetning av produktet med en forbindelse med formelen (III) : hvor 3' 3 R er en av gruppene som er definert for R med unntagelse av et hydrogenatom, og Z er et halogenatom, en C^-C^-alkansulfo-nyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe.

2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, til fremstilling av forbindelsen 7-metyl-6-fenyl-lH-imidazo£l,2-bJpyrazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangs-forbindeiser.

3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, til fremstilling av forbindelsen 7-metyl-6-(2-tienyl)-lH-imidazo£l,2-b]pyrazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangs-forbindelser.

4. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, til fremstilling av forbindelsen 6-metyl-7-f enyl-lH- imidazo fl, 2-b].pyrazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangs-forbindelser.

5. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, til fremstilling av forbindelsen 7-(p-metylfenyl)-1H-imidazo[l,2-bJpyrazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangs-f orbindelser.