CN1032207C - 用作止痛药和消炎剂的咪唑并吡唑衍生物的制备方法 - Google Patents
用作止痛药和消炎剂的咪唑并吡唑衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1032207C CN1032207C CN89107035A CN89107035A CN1032207C CN 1032207 C CN1032207 C CN 1032207C CN 89107035 A CN89107035 A CN 89107035A CN 89107035 A CN89107035 A CN 89107035A CN 1032207 C CN1032207 C CN 1032207C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituting group
- phenyl
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 title abstract 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title abstract 2
- CYCBAKHQLAYYHQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyrazole Chemical compound N1=NC2=NC=NC2=C1 CYCBAKHQLAYYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 206
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 50
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- QJSDFRBOSICKDV-UHFFFAOYSA-N C1=C2NC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 Chemical class C1=C2NC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 QJSDFRBOSICKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNQIGJUEHBRFIM-UHFFFAOYSA-N C1=CSC(C2=NN3C=CNC3=C2)=C1 Chemical class C1=CSC(C2=NN3C=CNC3=C2)=C1 SNQIGJUEHBRFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTRXJOFKBZRITG-UHFFFAOYSA-N C=12NC=CN2N=CC=1C1=CC=CC=C1 Chemical class C=12NC=CN2N=CC=1C1=CC=CC=C1 QTRXJOFKBZRITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNKUAHVXCESR-UHFFFAOYSA-N N=1N2C=CNC2=C(C)C=1C1=CC=CS1 Chemical class N=1N2C=CNC2=C(C)C=1C1=CC=CS1 XUJNKUAHVXCESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FHDOJQIWRYZRJJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1C1=C2NC=CN2N=C1 Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C1=C2NC=CN2N=C1 FHDOJQIWRYZRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIGHWDMFFSTQBW-UHFFFAOYSA-N C1=CSC(C2=C3NC=CN3N=C2)=C1 Chemical class C1=CSC(C2=C3NC=CN3N=C2)=C1 HIGHWDMFFSTQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORHPRTYFFSOUAR-UHFFFAOYSA-N CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=CC=C1 Chemical class CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=CC=C1 ORHPRTYFFSOUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWNORQZNWYHWKO-UHFFFAOYSA-N CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=CS1 Chemical class CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=CS1 GWNORQZNWYHWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGXYHMUEUDCMGJ-UHFFFAOYSA-N N=1N2C=CNC2=C(C)C=1C1=CC=CC=C1 Chemical class N=1N2C=CNC2=C(C)C=1C1=CC=CC=C1 AGXYHMUEUDCMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 61
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 19
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 9
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 16
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VPXVFRMBWSDPLV-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethylhydrazine Chemical compound CCOC(CNN)OCC VPXVFRMBWSDPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006538 C11 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWXLPMFPJGQJCA-UHFFFAOYSA-N C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2C=CNC2=C1 Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2C=CNC2=C1 TWXLPMFPJGQJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N azocine Chemical compound C/1=C/C=C\N=C/C=C\1 XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N 0.000 description 2
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002460 pentacosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSDKGXVAOFGEAM-UHFFFAOYSA-N 2-propanoyloxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC(=O)CC CSDKGXVAOFGEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PJNHMZXAVFWBIL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-phenyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical class NC1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C PJNHMZXAVFWBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHKQNYBBLCFIJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC1=NNC=C1C1=CC=CC=C1 QEHKQNYBBLCFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QYEHDCXFXONDPV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical class N1N=C(N)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 QYEHDCXFXONDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNZHICOWTVWOX-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical class N1N=C(N)C=C1C1=CC=CO1 XJNZHICOWTVWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVORIWCOSAWJJE-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical class NC1=CC(C(F)(F)F)=NN1 WVORIWCOSAWJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXSOLYKLZBJHFF-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-2-yl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=CS1 TXSOLYKLZBJHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGQIJCMHXZHHP-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[1,2-b]pyrazole Chemical compound N1C=CC2=NC=CN21 MFGQIJCMHXZHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- AWMHRVHGKOFCNI-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)OC(C(C)(C)C)OOCCC(C)C Chemical compound C(CCCC)OC(C(C)(C)C)OOCCC(C)C AWMHRVHGKOFCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJUMUXFTICOJP-UHFFFAOYSA-N C1=COC(C2=NN3C=CNC3=C2)=C1 Chemical class C1=COC(C2=NN3C=CNC3=C2)=C1 PDJUMUXFTICOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWAGGBGBVRLNSW-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C(C#N)C1=CC=C(C=C1)CN Chemical compound CC(=O)C(C#N)C1=CC=C(C=C1)CN WWAGGBGBVRLNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238097 Callinectes sapidus Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100501135 Escherichia coli O157:H7 ehaG gene Proteins 0.000 description 1
- 108010046277 H 179 Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- BUCHPMXGJAGNHZ-UHFFFAOYSA-N [benzoyloxy(phenyl)methyl] naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 BUCHPMXGJAGNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical compound CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical class CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical class FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000755 henicosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002469 tricosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B17/00—Connecting constructional elements or machine parts by a part of or on one member entering a hole in the other and involving plastic deformation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
制备以下所示的式(I)的化合物以及它们的可作药物应用的盐的方法
[其中:R1和R2是氢原子,任意取代的烷基,环烷基,链烯基,芳烷基,芳基链烯基,芳基,芳族杂环基团,氰基或卤素原子;R3是氢原子,任意取代的烷基、芳烷基或酰基;R4和R5是氢原子,任意取代的烷基,环烷基,链烯基,芳烷基,芳基链烯基,芳基或芳族杂环基团],本发明的方法所制备的化合物是止痛和消炎剂,它们具有抗溃疡和对于5-脂氧合酶的抑制性。
Description
本发明涉及的是使用咪唑并吡唑一类的衍生物作为止痛药和消炎剂以及用于许多其它意想不到的和有价值的治疗目的,尤其是抗溃疡和对5—脂氧合酶(5—lipoxygenase)的抑制活性。本发明也提供了将包括这一类的某些新化合物作为新组合物,以及制备这些化合物的方法。
本发明的化合物具有各种治疗活性,包括止痛和消炎作用。已知许多化合物是具有这种活性的,其中阿司匹灵是众所周知的。但是,具有这种活性的已知化合物,如阿司匹灵,有一个主要缺点:它们在消化系统易于引起问题,最终会引起溃疡。我们十分意外地发现,本发明的化合物完全不会导致溃疡,实际上它们具有抗溃疡活性,在某程度上在其作用中它们具有作为抗溃疡剂的价值。
由美国专利US4500630和US4788134以及J.Heterocyclic Chem.10.411~413(1973)中,本发明所使用的某些化合物是已知的。在J.HeterocyclicChem。的文章中没有说明其实用性,而美国专利仅仅揭示了该化合物可分别用作照相材料的偶合剂和用于照相材料的银盐。在任何现有技术中完全不可能使我们意识到本发明所用的化合物具有任何治疗活性,更不可能知道该化合物具有我们无意发现的良好的和有价值的活性范围,直到我们发现为止,从没有人在这以前提出这类化合物可用于治疗。
特别是,我们发现本发明化合物具有以下活性:止痛和消炎;抗溃疡;和5—脂氧合酶抑制活性。
本发明的一个目的是提供一系列具有止痛和消炎活性的化合物。
本发明的另一个目的是提供具有抗溃疡活性的化合物。
本发明的再一个目的是提供具有5—脂氧合酶抑制活性的化合物。
用于本发明的化合物是通式(I)的化合物:其中R1和R2分别选自以下基团:氢原子;C1~C25烷基;取代的C1~C6烷基,该烷基至少有一个取代基,该取代基选自由下面定义的取代基(a)所包括的基团;C3~C8环烷基;C2~C6链烯基;芳烷基,其中烷基或每个烷基部分是C1~C4,芳基部分为C6~C10,并且是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自由下面定义的取代基(b)中所包括的基团;芳基链烯基,其中芳基部分是C6~C10的芳基基团,该基团是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下面所定义的取代基(b)中包括的基团,而链烯基部分是C2~C3链烯基;C6~C10芳基基团,至少有一个取代基的C6~C10芳基基团,该取代基选自下面定义的取代基(b)中包括的基团;芳族杂环基团,该基团具有5~8个环原子,其中1到3个环原子是选自氮、氧和硫杂原子的杂原子,所述基团是未被取代的或至少有一个选自下面定义的取代基(b)中包括的基团的取代基,并且是单环或被稠合到苯环上的;氰基;和卤素原子。R3是:氢原子,C1~C25烷基;至少有一个取代基的取代的C1~C6烷基,该取代基选自由下面定义的取代基(a)包括的基团;芳烷基,其中烷基或每个烷基部分是C1~C4而芳基部分是C8~C10,并且是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下面定义的取代基(b)包括的基团;C1~C6脂族羧酰基基团;或芳香族羧酰基,其中芳基部分为C6~C10碳环芳基,该碳环芳基是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下面定义的取代基(b)所包括的基团。R4和R5分别选自以下基团:氢原子;C1~C25烷基;至少有一个取代基的取代的C1~C6烷基,该取代基选自下面定义的取代基(a)所包括的基团;C3~C8环烷基;C2~C6链烯基;芳烷基,其中烷基部分是C1~C4而该芳基或每个芳基部分是C6~C10,并且是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下面所定义的取代基(b)中包括的基团;芳基链烯基,其中芳基部分是C6~C10芳基基团,该基团是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下面定义的取代基(b)所包括的基团,而链烯基部分是C2~C3链烯基:C6~C10芳基;至少有一个取代基的C6~C10芳基,该取代基选自下面定义的取代基(b)所包括的基团;具有5~8个环原子的芳香族杂环基团,其中从1到3个环原子是选自包括氮、氧和硫杂原子的杂原子,所述基团是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下面定义的取代基(b)所包括的基团,并且是单环或稠合到苯环上。取代基(a):
羟基,卤素原子,羧基,氰基,C2~C7烷氧基羰基和具有5—8个环原子的芳香族杂环基团,其中1到3个环原子是选自包括氮,氧和硫杂原子的杂原子,所述基团是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下面定义的取代基(b)所包括的基团,并且是单环或是稠合到苯环上的。取代基(b):
C1~C6烷基;卤素原子;C1~C6烷氧基;芳氧基;其中芳基部分是未被取代的C6~C10碳环芳基;芳烷氧基,其中烷基部分是C1~C4而该芳基或每个芳基部分是C6~C10,并且是未被取代的;C1~C6脂族羧酰基;芳香族羧酰基,其中芳基部分是C6~C10碳环芳基,该芳基是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自包括C1~C4烷基、C1~C4烷氧基和卤素原子的基团;C1~C6脂族羧酸基;芳族羧酸基,其中芳基部分是C6~C10碳环芳基,该碳环芳基是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自包括C1~C4烷基、C1~C4烷氧基和卤素原子的基团;氨基;C1~C4烷基氨基;二烷基氨基,其中每个烷基部分是C1~C4;C1~C6脂族羧酰基氨基;芳族羧酰基氨基;其中芳基部分是C6~C10碳环芳基,该碳环芳基是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自包括C1~C4烷基、C1~C4烷氧基和卤素原子基团;C1~C4卤代烷基;氨基甲醯基;烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基。其中烷基或每个烷基是C1~C4;羧基;羟基;氰基;和C2~C7烷氧基羰基;以及其药物可接受的盐。
其中,化合物是新的并且本身是要求保护的,除了那些化合物,其中R1是氢原子而R2是未被取代的烷基或芳基或者其中R1是卤素原子而R2是氢原子,未被取代的烷基或环烷基,或者其中R1是未被取代的烷基而R2是未被取代的烷基。
本发明也提供了用于治疗或予防疾病或包括疼痛、炎症和溃疡的病症的方法,通过将有效量的活性化合物对经受上述疾病或病症的哺乳动物给药,其中所述活性化合物是选自包括式(I)的化合物以及其药物上可接受的盐。
本发明还提供了减轻或缓和过敏反应的方法,通过对经受过敏反应的哺乳动物给药一种有效量的5—脂氧合酶的抑制剂,其中所述的抑制剂是选自包括式(I)的化合物以及其药物上可接受的盐。
本发明也提供了用于治疗或予防疼痛、炎症、溃疡或过敏性反应的药物组合物,该组合物含有有效量的活性化合物与药物上可接受的载体或稀释剂相混合,其中所述的活性化合物是选自包括式(I)的化合物以及其药物上可用的盐。
本发明也提供了制备本发明化合物的方法,下面将更详细地描述本发明。
在本发明的化合物中,R1、R2、R3、R4或R5是烷基,它们可以是1~25个碳原子的直链或支链烷基,最好含有1~6个碳原子,1~4个碳原子更好,例如,甲基、乙基丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2—甲基丁基、己基、异己基、2—甲基戊基、己基、异己基、1—甲基戊基、2—甲基戊基、3—甲基戊基、庚基、1—甲基己基、2—甲基己基、5—甲基己基、3—乙基戊基、辛基、2—甲基庚基、5—甲基庚基、2—乙基己基、2—乙基—3—甲基戊基、3—乙基—2—甲基戊基、壬基、2—甲基辛基、7—甲基辛基、4—乙基庚基、3—乙基—2—甲基己基、2—乙基—1—甲基己基、癸基、2—甲基壬基、8—甲基壬基,5—乙基辛基、3—乙基—2—甲基庚基、3,3—二乙基己基、十一烷基、2—甲基癸基、9—甲基癸基、4—乙基壬基,3,5—二甲基壬基、3—丙基辛基、5—乙基—4—甲基辛基、十二烷基、1—甲基十一烷基、10—甲基十一烷基、3—乙基癸基、5—丙基壬基,3,5—二乙基辛基、十三烷基、11—甲基十二烷基、7—乙基十一烷基、4—丙基癸基、5—乙基—3—甲基癸基、3—戊基辛基、十四烷基、1 2—甲基十三烷基、8—乙基十二烷基、6—丙基十一烷基、4—丁基癸基、2—戊基壬基、十五烷基、13—甲基十四烷基、10—乙基十三烷基、7—丙基十二烷基、5—乙基—3—甲基十二烷基、4—戊基癸基、十六烷基、14—甲基十五烷基、6—乙基十四烷基、4—丙基十三烷基、2—丁基十二烷基、十七烷基、15—甲基十六烷基、7—乙基十五烷基、3—丙基十四烷基、5—戊基十二烷基、十八烷基、16—甲基十七烷基、5—丙基十五烷基、十九烷基、17—甲基十八烷基、4—乙基十七烷基、二十烷基、18—甲基十九烷基、3—乙基十八烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基和二十五烷基。其中,我们通常选用甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、十九烷基和二十五烷基基团。其中甲基、乙基丙基和丁基基团更好。在R1和R2的情况下,甲基和乙基通常是用于止痛、消炎和抗溃疡的化合物中最好的烷基基团,而C4~C11烷基通常是用作5—脂氧合酶抑制剂的化合物中最好的基团。
当R1、R2、R3、R4或R5是取代的烷基时,至少有一个取代基选自上文定义的取代基(a)所包括的基团。烷基的实例是上述未取代烷基实例中所给的那些C1—C6基团。由R1、R2、R3、R4或R5代表的烷基上所存在的取代基(a)的数目,原则上是不受限制的,除了因可取代的位置数,以及可能因位阻所限以外。通常,在任何烷基上取代基的最大数目最好是3,但在有些特殊情况下也可以超过这个数目。
可以包括在取代基(a)中的基团和原子的实例有:
羟基、羧基和氰基;
卤素原子,如氟、氯、溴和碘原子;
C2~C7烷氧基碳基(即烷氧基部分有1~6个碳原子),如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲—丁氧基羰基、叔—丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔—戊氧基羰基、己氧基羰基和异己氧基羰基基团。
具有5—8个环原子的芳族杂环基团,其中从1到3个环原子是选自包括氮、氧和硫杂原子的杂原子,所述的基团是未被取代的或者至少有一个取代基,该取代基选自以下定义和例举的取代基(b)所包括的基团,并且是单环或被稠合到苯环上;这种取代基和由此衍生的取代基团将在下文中更详细地讨论。
取代的烷基实例包括:具有羟基取代基的基团,如羟基甲基、2—羟基乙基、3—羟基丙基和2—羟基丙基基团;至少有一个卤素取代基的基团,如氟代甲基、三氟甲基、2—氟乙基、2,2,2—三氟乙基、3—氟丙基、4—氟丁基、5—氟戊基、6—氟己基、氯代甲基、三氯甲基、2—氯乙基、2,2,2—三氯乙基、3—氯丙基、4—氯丁基、5—氯戊基、6—氯己基、碘代甲基、2—碘乙基、3—碘丙基、4—碘丁基、5—碘戊基、6—碘已基、溴代甲基、三溴甲基、2—溴乙基、2,2,2—三溴乙基、3—溴丙基、4—溴丁基、5—溴戊基和6—溴己基基团;具有氰基取代基的基团,如氰甲基,2—氰乙基、1—氰乙基、3—氰丙基、2—氰丙基、4—氰丁基、5—氰戊基和6—氰己基基团;具有羧基取代基的基团,如,羧基甲基、2—羧基乙基,1—羧基乙基、3—羧基丙基、4—羧基丁基,5—羧基戊基和6—羧基己基基团;和具有烷氧基羰基取代基的基团,如,甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2—乙氧基羰基乙基、3—甲氧基羰基丙基,4—乙氧基羰基丁基、3—丙氧基羰基丁基、5—甲氧基羰基戊基、2—丙氧基羰基戊基、5—叔—丁氧基羰基戊基、6—甲氧基羰基己基和6—乙氧基羰基己基基团。
当R1、R2、R4或R5是环烷基基团时,它有3~8个环碳原子,实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团,其中环丙基、环戊基和环己基基团最好。
当R1、R2、R4或R5是链烯基基团时,它有2—6个碳原子,最好是3或4个碳原子,而且可以是直链的或支链的基团。实例包括乙烯基、烯丙基、1—丙烯基2—丁烯基、1—丁烯基、2—甲基烯丙基、3—丁烯基、1—戊烯基、2—戊烯基、3—戊烯基、4—戊烯基、1—己烯基、2—己烯基、3—己烯基、4—己烯基和5—己烯基基团,其中烯丙基、2—丁烯基和2—甲基烯丙基是最好的。
当R1、R2、R3、R4或R5是芳烷基时,其烷基部分是C1~C4,其芳基或每个芳基部分是C6~C10,并且是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下文定义和例举的取代基(b)所包括的基团。芳基的数目一般为1~3个,但这并不受限制。这种烷基的实例包括有1~4个碳原子的那些烷基并且在上文例举的可以由R1等代表的有关烷基。芳基基团的实例包括苯基、1—萘基和2—萘基基团,而且这些可以是取代的或未取代的。最好的未取代的芳烷基基团包括苄基、苯乙基、1—苯基乙基、二苯甲基、三苯甲基、2—苯基丙基、3—苯基丙基、4—苯基丁基、1—萘基甲基和2—萘基甲基基团。这类基团也可以至少有一个,最好是1~3个下面所定义和例举的取代基(b)中的取代基。
取代基(b)的实例包括:
C1~C6烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲—丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2—甲基丁基、己基和异己基基团;卤素原子,特别是氯、氟、溴和碘原子;
C1~C6烷氧基基团,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2—甲基丁氧基、己氧基和异己氧基基团;
芳氧基基团,其中芳基部分是未被取代的C6~C10碳环芳基,如苯氧基、1—萘氧基和2—萘氧基基团;
芳烷氧基基团,其中烷基部分是C1~C4而芳基部分是C6~C10并且是未取代的,如苄氧基,苯乙氧基、1—苯基乙氧基、3—苯基丙氧基、4—苯基丁氧基、1—萘基甲氧基和2—萘基甲氧基基团;
C1~C6脂族羧酰基基团,如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基、己酰基、丙烯酰基、异丁烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基和异丁烯酰基基团;
芳族羧酰基基团,其中芳基部分是C6~C10碳环芳基基团,它是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自包括C1~C4烷基、C1~C4烷氧基和卤素原子的基团,如苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯酰基(邻—、间—或对—),2,4,6—三甲基苯甲酰基,氯代苯甲酰基(邻—、间—、或对—)和甲氧基苯甲酰基(邻—、间—或对—)基团;
C1~C6脂族羧酸基团,如甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、异丁酸基、戊酸基、异戊酸基、叔戊酸基、己酸基、丙烯酸基、甲基丙烯酸基、丙炔酸基、丁烯酸基和异丁烯酸基基团;
芳族羧酸基团,其中芳基部分是C6~C10碳环芳基基团,它是未取代的或者至少有一个取代基,该取代基选自包括C1~C4烷基、C1~C4烷氧基和卤素原子的基团,如苯甲酸基、萘甲酸基、甲苯酸基(邻—、间—或对—),2,4,6—三甲基苯甲酸基、氯代苯甲酸基(邻—、间—或对—)和甲氧基苯甲酸基(邻—、间—或对—)基团;
氨基基团;
C1~C4烷基氨基基团和二烷基氨基基团,其中每个烷基部分是C1~C4,如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基,异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、甲基乙基氨基、甲基丁基氨基和乙基丁基氨基基团:
C1~C6脂族羧酰基氨基基团,如甲酰氨基,乙酰氨基、丙酰氨基,丁酰氨基,异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、叔戊酰氨基、己酰氨基、丙烯酰氨基、异丁烯酰氨基、丙炔酰氨基、丁烯酰氨基和异丁烯酰氨基;
芳族羧酰氨基基团,其中芳基部分为C6~C10碳环芳基,它是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自包括C1~C4烷基、C1~C4烷氧基和卤素原子的基团,如苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基,甲苯酰基氨基(邻—、间—或对—)、2,4,6—三甲基苯甲酰基氨基、氯代苯甲酰基氨基(邻—、间—、或对—)和甲氨基苯甲酰基氨基(邻—、间—、或对—)基团;
C1~C4卤代烷基基团,如三氟甲基、2,2,2—三氯乙基,2—卤代乙基(如,2—氯乙基、2—氟乙基、2—溴乙基或2—碘乙基)、2,2—二溴乙基、2,2,2—三溴乙基、4—氯丁基、4—溴丁基和4—氟丁基基团;
氨甲酰基基团;
烷基氨甲酰基和二烷基氨甲酰基,其中烷基或每个烷基基团是C1~C4,如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、异丁基氨甲酰基、仲丁基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丙基氨甲酰基,二丁基氨甲酰基、甲基乙基氨甲酰基、甲基丁基氨甲酰基和乙基丁基氨甲酰基基团;
羧基基团;和
C2~C7烷氧基羰基基团(即烷氧基部分有1~6个碳原子,最好为1~4个),如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基和异己氧基羰基。
当R1、R2、R4或R5是芳基链烯基基团时,芳基部分是C6~C10的芳基基团,它是未被取代的或至少有一个取代基,该取代基选自上述定义和例举的取代基(b)所包括的基团,而链烯基部分是C2~C3链烯基基团。芳基基团的实例是和芳烷基基团的有关芳基形成部分所给出的一样。链烯基基团的实例包括乙烯基、1—丙烯基和2—丙烯基基团,而芳基基团可以是在这些链烯基基团的任何碳原子上的取代基。这种芳基链烯基基团的实例包括苯乙烯基、α—甲基苯乙烯基、肉桂基,3—(1—萘基)—2—丙烯基和3—苯基—1—丙烯基基团以及在芳基部分至少有一个取代基的这种基团,该取代基选自取代基(b)所包括的基团。
当R1、R2、R4或R5是芳基时,它有6~10个环碳原子而且可以是未被取代的或可以至少有一个取代基,该取代基选自上面定义和例举的取代基(b)所包括的基团。较好的未取代的芳基基团包括苯基1—萘基和2—萘基基团。优选的取代基如上面所例举的。取代的和未取代的基团的优选实例包括:未取代的基团,如苯基、2—萘基和1—萘基;卤取代的基团,如对—氟苯基、邻—氟苯基、间—氟苯基、对—溴苯基、间—溴苯基、邻—氯苯基、对—氯苯基、间—氯苯基和3,4—二氯苯基基团;卤代烷基取代的基团,如对—三氟甲基苯基、间—三氟甲基苯基和邻—三氟甲基苯基基团;烷基取代的基团,如对—甲苯基、间—甲苯基和邻—甲苯基基团;烷氧基取代的基团,如对甲氧基苯基、间—甲氧基苯基、邻—甲氧基苯基和3,4—二甲氧基苯基基团;氨基取代的基团,如对—氨基苯基基团;芳氧基取代的基团,如对苯氧基苯基基团;芳烷氧基取代的基团,如对—苄氧基苯基、间—苄氧基苯基和邻—苄氧基苯基基团;羟基取代的基团,如对—羟基苯基、邻—羟基苯基和间—羟基苯基基团;氰基取代的基团,如对—氰基苯基基团;酰基取代的基团,如对苯甲酰基苯基基团;羧基取代的基团,如对—羧基苯基基团;氨甲酰基取代的基团,如,对—氨甲酰基苯基基团;以及烷氧基羰基取代的基团,如对—甲氧基羰基苯基和对—乙氧基羰基苯基基团。
当R1、R2、R4或R5或者取代基(a)是芳族杂环基团时,它有5—8个环原子,最好是5或6个,其中从1到3个是选自包括氮、氧和硫杂原子的杂原子。杂环基团最好有1~3个杂原子,其中0或1~3个可以是氮原子而0、1或2个可以是硫和/或氧原子(当然其总数不超过3)。芳族杂环基团是具有双键的芳族排列的杂环基团。基团可以未取代的或可以至少有一个取代基,该取代基选自下面所定义的取代基(b)包括的基团,它可以是单环或者它可以是稠合到苯环上的。未取代的杂环基团实例包括:噻吩基(如2—噻吩基或3—噻吩基)、呋喃基(如2—呋喃基)、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基(如3—吡唑基)、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基(如2—吡啶基、3—吡啶基或4—吡啶基),吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基(如哌啶子基和4—哌啶基)、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吖庚因基、吖辛因基、三吖辛因基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1,5—二氮杂萘、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基和异二氢吲哚基基团。这种取代的杂环基团实例包括6—甲基—3—吡啶基、2,6—二氯—4—吡啶基、2—甲氧基—3—吡啶基、6—甲基—2—吡啶基、6—氯—3—吡啶基、6—(三氟甲基)—3—吡啶基、5—氯—2—吡啶基,5—(三氟甲基)—2—呋喃基、5—甲基—2—呋喃基、2,5—二甲基—3—呋喃基、5—(三氟甲基)—2—噻吩基、3—甲基—2—噻吩基、5—甲基—2—噻吩基、5—氯—2—噻吩基、1—甲基—2—吡咯基、1,5—二甲基—2—吡咯基、3,5—二甲基—2—吡咯基、4—甲基—5—咪唑基、4—甲基—5—恶唑基、4—吡唑基、5—甲基—4—吡唑基、1—甲基—2—吲哚基、5—甲氧基—2—吲哚基、5—氯—2—吲哚基、异喹啉基(如1—异喹啉基)和喹啉基(如2—喹啉基)基团。
当R1、R2、R4或R5是杂环取代的烷基,杂环部分可以是上面限定和例举的任一杂环基团,而烷基部分可以是上面提到的具有1~6个碳原子的任一烷基基团,优选的是C1或C2基团,即甲基或乙基基团。这种杂环取代的烷基基团特例包括糠基、2—(2—呋喃基)乙基、2—噻吩甲基、2—(2—噻吩基)乙基、3—(2—噻吩基)丙基、2—咪唑基甲基、2—噻唑基甲基、2—恶唑基甲基、5—异恶唑基甲基、2—吡啶甲基、3—吡啶甲基、2—(3—吡啶)乙基、3—(3—吡啶)丙基和3—吲哚基甲基基团,其中杂环部分可以是未取代的,或者可以至少有一个取代基,该取代基选自上面定义和例举的取代基(b)所包括的基团。
当R3是脂族羧酰基时,它有1~6个碳原子。该酰基基团可以有饱和的或不饱和的碳链。在饱和碳链的情况下,基团是C1~C6的链烷酰基基团,最好是C2~C4链烷酰基基团,在不饱和的碳链情况下,基团是C3~C6链烯酰基或链炔酰基,最好是链烯酰基基团,它可以有一个或多个碳—碳双键或三键。这种脂族羧酰基团的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、2—甲基丙酰基、戊酰基、2—甲基丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、2—甲基戊酰基、3—甲基戊酰基、4—甲基戊酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、异丁烯酰基、丁烯酰基和异丁烯酰基基团。
当R3是芳族羧酰基时,基团的芳基部分是C6~C10的碳环芳基基团,它是未取代的或至少有一个取代基,该取代基选自上面定义和例举的取代基(b)所包括的基团。这种基团的实例,包括苯甲酰基、1—萘甲酰基和2—萘甲酰基基团,以及具有一个或多个上面定义的取代基的这些基团,如,邻—、间—或对—甲苯酰基、邻—、间—或对—甲氧苯甲酰基和邻—、间—、或对氯苯甲酰基基团。
通常,当取代基是上面所述的,除了在涉及芳基基团上取代基有特殊说明、由于在接受取代基基团上可取代位置的原因,以及还可能有位阻限制的以外,在这些取代基的数目上是没有限制的。虽然以专业人员熟知的不同方式可以得括确切的取代基数目,但原则上,除了有另外说明以外,这些取代基最好是1~3个。
本发明的优选化合物类别包括:(A)式(I)的化合物,其中:R1和R2分别选自以下基团:氢原子;C1~C11烷基;至少具有一个取代基的取代的C1~C6烷基,该取代基选自下文定义的取代基(a1)所包括的基团;C3~C6环烷基基团;C2~C6链烯基基团;芳烷基基团,其中烷基部分是C1~C4,而芳基部分是一苯基,该苯基是未取代的或者至少有一个取代基,该取代基选自下文定义的取代基(b1)所包括的基团;苯基链烯基基团,其中苯基部分是未取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下文定义的取代基(b1)所包括的基团,而链烯基部分是C2~C3链烯基;C6~C10芳基基团;至少有一个选自下文定义的取代基(b1)所包括的基团的取代基的C6~C10芳基基团;芳香杂环基团,它有5或6个环原子,其中1到3个是选自氮、氧和硫杂原子组的杂原子,所述基团是未取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下文定义的取代基(b1)所包括的基团,而且是单环或稠合到苯环上的;和卤素原子;(B)。式(I)的化合物,其中:R3是:氢原子;C1~C11烷基基团;至少有一个取代基的取代的C1~C6烷基基团;该取代基选自下文定义的取代基(a1)包括的基团;芳烷基基团,其中烷基部分是C1~C4而芳基部分是未取代的或至少有一个取代基的苯基,该取代基选自下文定义的取代基(b1)所包括的基团;C1~C6脂族羧酰基基团;或者是未取代的或至少有一个取代基的苯甲酰基,该取代基选自下文定义的取代基(b1)所包括的基团;(C)。式I的化合物,其中:R4和R5分别选自以下基团:氢原子、C1~C11烷基基团;至少有一个取代基的取代的C1~C6烷基基团,该取代基选自下文定义的取代基(a1)包括的基团;C3~C6环烷基基团;C2~C6链烯基基团;芳烷基基团,其中烷基部分是C1~C4而芳基部分是未取代的或至少有一个取代基的苯基基团,该取代基选自下文定义的取代基(b1)包括的基团;苯基链烯基基团,其中苯基部分是未取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下文定义的取代基(b1)包括的基团,而链烯基部分是C2~C3链烯基;C6~C10芳基基团;至少有一个选自下文定义的取代基(b1)包括的基团的取代的C6~C10芳基基团;和芳族杂环基团,它有5或6个环原子,其中1~3个是选自包括氮、氧和硫杂原子组的杂原子,所述基团是未取代的或至少有一个选自下文定义的取代基(b1)包括的基团的取代基,并且是单环的或是稠合到苯环上的。取代基(a1):
羟基、卤素原子、羧基、氰基、C2~C4烷氧基羰基和芳族杂环基团,它有5或6个环原子,其中1~3个是选自包括氮、氧和硫杂原子组的杂原子,所述基团是未取代的或至少有一个选自下面定义的取代基(b1)包括的基团,并且是单环的或是稠合到苯环上的;取代基(b1):
C1~C4烷基;卤素原子;C1~C4烷氧基;苯氧基;芳烷氧基,其中烷基部分是C1~C4而芳基部分是未取代的苯基;C2~C8脂族羧酰基;未取代的或至少有一个取代基的苯甲酰基,该取化基选自包括C1~C4烷基、C1~C4烷氧基和卤素原子的基团;C1~C6脂族羧酸基;未取代的或至少有一个取代基的苯甲酸基,该取代基选自包括C1~C4烷基、C1~C4烷氧基和卤素原子基团;氨基;C1~C4烷基氨基;二烷基氨基,其中每个烷基部分是C1~C4;C1~C6脂族羧酰基氨基;未取代的或至少有一个取代基的苯甲酰基氨基,该取代基选自包括C1~C4烷基、C1~C4烷氧基和卤素原子基团;C1~C4卤代烷基;氨基甲酰基;烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基,其中烷基或每个烷基是C1~C4;羧基;和C2~C5烷氧基羰基;以及其药物上可用的盐。
特别好的化合物是那些,其中R1和R2由上文(A)定义,R3由上文(B)定义而R4和R5由上文(C)定义的化合物。
本发明更优选的化合物是式(I)中的那些化合物;其中:R1和R2分别选自以下基团:氢原子;C1~C6烷基;至少有一个取代基的C1~C4烷基,该取代基选自下文所定义的取代基(a2)包括的基团;苄基,其中苯基部分是未取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下文定义的取代基(b2)包括的基团;肉桂基;苯基;萘基;至少有一个选自下文定义的取代基(b2)包括的基团的取代基的苯基或萘基;有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中1或2个环原子是选自包括氧、氮和硫杂原子的杂原子,所述基团是未取代的或至少有一个取代基,它选自下文定义的取代基(b2)包括的基团;以及卤素原子。R3是:氢原子;C1~C6烷基;至少有一个取代基的取代的C1~C4烷基,该取代基选自下面定义的取代基(a2)包括的基团;未取代的或至少有一个取代基的苄基,该取代基选自下面定义的取代基(b2)包括的基团;C2~C4脂族羧酰基;或者是未取代的或至少有一个取代基的苯甲酰基,该取代基选自下文定义的取代基(b2)包括的基团;R4和R5分别选自以下基团:氢原子;C1~C6烷基;至少有一个取代基的取代的C1~C4烷基;该取代基选自:下文定义的取代基(a2)包括的基团;未取代的或至少有一个取代基的苄基,该取代基选自下文定义的取代基(b2)包括的基团;肉桂基;苯基;萘基;至少有一个选自下文定义的取代基(b2)包括的基团的取代基的苯基和萘基;有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中1或2个是选自包括氮、氧和硫杂原子组的杂原子,所说基团是未取代的或至少有一个取代基,该取代基选自下文定义的取代基(b2)包括的基团;取代基(a2):
羟基;卤素原子;氰基;羧基,C2~C4烷氧基羰基和有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中1或2个环原子是选自包括氮,氧和硫杂原子组的杂原子,所述基团是未取代的或至少有一个取代基,它选自下文定义的取代基(b2)包括的基团;取代基(b2):
C1~C4烷基;卤素原子;C1~C4烷氧基;三氟甲基;羟基;氰基;氨基;氨基甲酰基;苯氧基;C2~C6脂族羧酰基;未取代的或至少有一个取代基的苯甲酰基,该取代基选自包括C1~C2烷基;C1~C2烷氧基和卤素原子的基团;C2~C4脂族羧酸基;未取代的或至少有一个取代基的苯甲酸基,该取代基选自包括C1~C2烷基、C1~C2烷氧基和卤素原子的基团;羧基;和C2~C5烷氧基羰基;以及其药物上可用的盐。
本发明化合物的还有更优选的类是式(I)化合物,其中:R1是氢原子或C1~C6烷基;R2是:苯基;至少有一个取代基的取代的苯基,该取代基是选自上文定义的取代基(b2)包括的基团;或有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中1个是选自包括氮、氧和硫杂原子基团的杂原子,所述基团是未取代的或至少有一个取代基,它选自上文定义的取代基(b2)包括的基团;R3是:氢原子;C1~C4烷基;至少有一个取代基的取代的C1~C4烷基基团,该取代基选自上文定义的取代基(a2)包括的基团;C2~C4脂族羧酰基;或未取代的或至少有一个取代基的苯甲酰基,该取代基选自上文定义的取代基(b2)包括的基团;R4和R5分别选自以下基团:氢原子;C1~C6烷基;至少有一个取代基的取代的C1~C4烷基,该取代基选有上面定义的取代基(a2)包括的基团;和有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中1个环原子是杂原子,它选自包括氮、氧和硫杂原子的组,所述基团是未取代的或至少有一个取代基,该取代基选自上文定义的取代基(b2)包括的基团;以及其药物上可用的盐。
本发明化合物的另一个更优选化合物类是式(I)化合物,其中:R1是:苯基;至少有一个取代基的取代的苯基,该取代基选自上文定义的取代基(b2)包括的基团;有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中1个是选自包括氮、氧和硫杂原子组的杂原子,所述基团是未取代的或至少有一个取代基,该取代基选自上文定义的取代基(b2)包括的基团;R2是氢原子或C1~C6烷基基团;R3是:氢原子;C1~C4烷基基团;至少有一个取代基的取代的C1~C4烷基,该取代基选自上文定义的取代基(a2)包括的基团;C2~C4脂族羧酰基;未取代的或至少有一个取代基的苯甲酰基,该取代基选自上文所定义的取代基(b2)包括的基团;R4和R5分别选自以下基团:氢原子;C1~C6烷基;至少有一个取代基的取代的C1~C4烷基,该取代基选自上文定义的取代基(a2)包括的基团;有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中1个环原子是选自包括氮,氧和硫杂原子组的杂原子,所述基团是未取代的或至少有一个取代基,该取代基选自上文定义的取代基(b2)包括的基团;以及其药物上可用的盐。
本发明最优选类的化合物是式(I)化合物,其中:R1是氢原子或甲基或乙基;R2是:苯基;至少有一个取代基的取代的苯基,该取代基选自包括甲基、氯原子、三氟甲基和甲氧基基团;噻吩基;呋喃基或至少有一个取代基的噻吩基或呋喃基,该取代基选自包括甲基、甲氧基、氯原子和三氟甲基基团;R3是:氢原子;C1~C2烷基;C2~C4脂族羧烷基;苄基;氰代甲基;(C1~C4烷氧基)羰基甲基,或苯甲酰基;R4和R5分别选自以下的基团:氢原子;C1~C2烷基;至少有一个取代基的取代的C1~C2烷基,该取代基选自包括C2~C3烷氧基羰基的基团;以及其药物上可用的盐。
本发明另一个最优选类的化合物是式(I)化合物,其中:R1是:苯基;至少有一个取代基的苯基,该取代基选自包括甲基、氯原子、三氟甲基和甲氧基基团;噻吩基;呋喃基或至少有一个取代基的噻吩基或呋喃基,该取代基选自包括甲基、甲氧基、氯原子和三氟甲基基团;R2是氢原子或甲基或乙基基团;R3是:氢原子;C1~C2烷基;苄基;氰代甲基(C1~C4烷氧基)羰基甲基;C2~C4脂族羧酰基;或苯甲酰基;R4和R5分别选自以下基团:氢原子;C1~C2烷基;至少有一个取代基的取代的C1~C2烷基,该取代基选自包括C2~C3烷氧基羰基基团;以及其药物上可用的盐。
本发明化合物必需含有碱性基团,因而能形成酸加成盐。对本发明来说,其形成所用的这些盐和酸的性质是没有严格要求的,只要化合物可用于治疗,盐是药物上可接受的,众所周知,这意味着该化合物不比游离碱的活性低(或相当低),或者不比游离碱的毒性大(或相当大)。但是,当该化合物是用于其他方面,例如,制备其他化合物时作为中间体,那这种限制也没有必要。
能形成这种盐的酸的实例包括:无机酸、如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸或硝酸;有机磺酸,如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对一甲苯磺酸和有机羧酸,如草酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸和苹果酸。
本发明化合物的特例是式(I)的化合物,其中R1、R2、R3、R4和R5由下面表1定义。在表中使用了以下的缩略符号:
Ac 乙酰基
All 烯丙基
Boz 苯甲酰基
Bu 丁基
Bz 苄基
Car 氨基甲酰基
Et 乙基
Etc 乙氧基羰基
Fur 呋喃基
Hdc 十六烷基
Hpdc 十七烷基
Hx 己基
Imid 咪唑基
Ind 吲哚基
Me 甲基
Mec 甲氧基羰基
Ndc 十九烷基
Nn 壬基
Np 萘基
Oc 辛基
Oxa 恶唑基
Pdc 十五烷基
Ph 苯基
Pn 戊基
iPn 异戊基
Pr 丙基
iPr 异丙基
Pyaz 吡唑基
Pyr 吡啶基
Pyrr 吡咯基
iQuin 异喹啉基
Tdc 十三烷基
Tfm 三氟甲基
Then 噻吩甲基
Thi 噻吩基
Ude 十一烷基
表1化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号1 H Ph H H H2 H p—FPh H H H3 H p—TfmPh H H H4 H m—TfmPh H H H5 H o—TfmPh H H H6 H p—MePh H H H7 H m—MePh H H H8 H o—MePh H H H9 H p—MeOPh H H H10 H m—MeOPh H H H11 H o—MeOPh H H H12 H p—BrPh H H H13 H m—BrPh H H H14 H o—ClPh H H H15 H p—ClPh H H H16 H m—ClPh H H H17 H 3,4—diClPh H H H18 Me Ph H H H
表1(续)化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号19 Et Ph H H H20 iPr Ph H H H21 Pr Ph H H H22 Bu Ph H H H23 F3CCH2—Ph H H H24 All Ph H H H25 Bz Ph H H H26 Ph Ph H H H27 Me p—ClPh H H H28 Et p—ClPh H H H29 H Bz H H H30 H Ph Me H H31 H m—TfmPh Et H H32 H Ph Ac H H33 H p—ClPh Boz H H34 H Ph H Me H35 H Ph H H Me36 H Ph H EtcCH2— H37 H Ph H H EtcCH2—38 Me Ph H EtcCH2— H39 HOCH2— Ph H H H
表1(续)化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号40 Br Ph H H H41 Ph H H H H42 Me p—TfmPh H H H43 All p—TfmPh H H H44 Me m—ClPh H H H45 F3CCH2— p—ClPh H H H46 All p—ClPh H H H47 H Ph H Ph H48 H Ph H H Ph49 H 1—Me—2—Ind H H H50 H 1—Me—2—Pyrr H H H51 H 1,5—diMe—2—Pyrr H H H52 H 3,5—diMe—2—Pyrr H H H53 H 2—Thi H H H54 H 3—Me—2—Thi H H H55 H 5—Cl—2—Thi H H H56 H 5—Me—2—Thi H H H57 Me 2—Thi H H H58 Et 2—Thi H H H59 Ph 2—Thi H H H60 H 2—Fur H H H
表1(续)化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号61 H 5—Me—2—Fur H H H62 H 2,5—diMe—3—Fur H H H63 H 2—Pyr H H H64 H 4—Pyr H H H65 H 3—Pyr H H H66 H 6—Me—3—Pyr H H H67 H 2,6—diCl—4—Pyr H H H68 H 2—MeO—3—Pyr H H H69 H 4—Me—5—Oxa H H H70 H 5—MeO—2—Ind H H H71 H 5—Cl—2—Ind H H H72 H 1—iOuin H H H73 H 3—Pyaz H H H74 H 4—Me—5—Imic H H H75 H 2—Then H H H76 Ph Me H H H77 Ph Et H H H78 Ph Pr H H H79 Ph iPr H H H80 Ph Bu H H H81 Ph H Me H H
表1(续)化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号82 Ph H Et H H83 Ph H Ac H H84 Ph H Boz H H85 Ph H H Me H86 Ph H H H Me87 Ph H H EtcCH2— H88 Ph H H H EtcCH2—89 Ph Me H EtcCH2— H90 p—TfmPh H H H H91 p—TfmPh Me H H H92 m—TfmPh H H H H93 m—TfmPh Me H H H94 o—TfmPh H H H H95 o—TfmPh Me H H H96 p—FPh H H H H97 p—FPh Me H H H98 p—BrPh H H H H99 p—BrPh Me H H H100 p—ClPh H H H H101 p—ClPh Me H H H102 p—ClPh Et H H H
表1(续)化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号103 m—ClPh H H H H104 m—ClPh Me H H H105 o—ClPh H H H H106 o—ClPh Me H H H107 3,4—diClPh H H H H108 o—MePh H H H H109 p—MePh Me H H H110 m—MePh H H H H111 m—MePh Me H H H112 o—MePh H H H H113 o—MePh Me H H H114 o—MeOPh H H H H115 p—MeOPh Me H H H116 m—MeOPh H H H H117 m—MeOPh Me H H H118 o—MeOPh H H H H119 o—MeOPh Me H H H120 p—NH2Ph H H H H121 p—NH2Ph Me H H H122 3,4—diMeOPh H H H H123 3,4—diMeOPh Me H H H
表1(续)化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号124 2—Np H H H H125 2—Np Me H H H126 p—PhOPh H H H H127 p—PhOPh Me H H H128 p—BzOPh— H H H H129 p—BzOPh— Me H H H130 o—BzOPh— H H H H131 o—BzOPh— Me H H H132 p—HOPh H H H H133 p—HOPh Me H H H134 m—HOPh H H H H135 m—HOPh Me H H H136 p—CNPh H H H H137 P—CNPh Me H H H138 p—BozPh H H H H139 p—BozPh Me H H H140 2—Thi H H H H141 2—Thi Me H H H142 2—Thi Et H H H143 3—Me—2—Thi H H H H144 5—Me—2—Thi H H H H
表1(续)化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号145 5Cl—2—Thi H H H H146 2—Fur Me H H H147 5—Me—2—Fur Me H H H148 1—Me—2—Pyrr Me H H H149 1,5—diMe—2—Pyrr Me H H H150 2—Pyr H H H H151 2—Pyr Me H H H152 3—Pyr Me H H H153 4—Pyr Me H H H154 6—Me—2—Pyr H H H H155 1—Me2—Ind Me H H H156 5—MeO—2—Ind Me H H H157 5—Cl—2—Ind Me H H H158 4—Me—5—Oxa Me H H H159 4—Pyaz Me H H H160 5—Me—4—Pyaz Me H H H161 p—HOOC—Ph H H H H162 p—EtcPh Me H H H163 p—CarPh Me H H H164 H p—HOOC—Ph H H H165 Me p—MecPh H H H
表1(续)化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号166 Me p—CarPh H H H167 3—Thi H H H H168 3—Thi Me H H H169 Oc Ph H H H170 Nn Ph H H H171 Udc Ph H H H172 Pdc 2—Thi H H H173 Hdc 2—Thi H H H174 iPn Ph H H H175 2—MePn Ph H H H176 1—MeHx Ph H H H177 iPn 2—Thi H H H178 Hpdc p—MePh H H H179 Nn p—ClPh H H H180 Ph iPn H H H181 Ph Oc H H H182 Ph Nn H H H183 Ph Dc H H H184 Ph Udc H H H185 Ph Tdc H H H186 Ph Pdc H H H
表1(续)化合物 R1 R2 R3 R4 R5编号187 Ph HPdc H H H188 Ph Ndc H H H189 2—Thi iPr H H H190 H Ph EtcCH2— H H191 H Ph CNCH2— H H192 H o—HOPh H H H193 Me o—HOPh H H H194 H o—BzOPh H H H195 M o—BzOPh H H H196 H o—HOPh Bz H H197 Me o—HOPh Bz H H198 Me o—BzOPh Bz H H199 Me p—HOPh H H H200 Me p—BzOPh H H H201 H m—HOPh H H H202 Me m—HOPh H H H203 H m—BzOPh H H H204 Me m—BzOPh H H H205 Me 2—Np H H H206 H Ph 2—EtcEt H H
在上面列出的化合物中,下列的化合物是优选的,即化合物1,4,9、15、17、18、27、41、53、57、58、60、76、93、101、108、109、114、140、141和146,而更优选的化合物是:
1.6—苯基—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
15.6—(对—氯苯基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
18.7—甲基—6—苯基—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
41.7—苯基—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
53.6—(2—噻吩基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
57.7—甲基—6—(2—噻吩基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
76.6—甲基—7—苯基—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
101.6—甲基—7—(对—氯苯基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
108.7—(对—甲苯基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
140.7—(2—噻吩基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
141.6—甲基—7—(2—噻吩基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑以及其药物上可用的盐。
本发明化合物可以使用本领域所熟知的用于制备这类化合物的各种方法进行制备。一般来说,可以通过式(II)化合物的闭环作用制备化合物;(其中R1、R2、R4和R5由上文定义,以>C=Y表示的基团是羰基或是乙缩醛基团)然后,如有必要,将产物与式(III)化合物反应:
R3′Z (III)(其中:R3′是除氢原子以外的任何对R3定义的基团;而Z是卤素原子,C1~C4链烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基基团)。
式(II)的化合物可以通过式(IV)的吡唑衍生物:(其中R1和R2由上文定义)与式(V)化合物反应而制备的:(其中>C=Y,R4和R5由上文定义的;而X是卤素原子,C1~C4链烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)。
式(III)和式(V)的化合物中的取代基Z和X的实例分别包括:卤素原子,如氯,溴和碘原子;低链烷基磺酰氧基,如甲基磺酰氧基和乙基磺酰氧基基团;芳基磺酰氧基,如苯基磺酰氧基和对一甲苯基磺酰氧基基团。以>C=Y表示的乙缩醛基团的实例包括二—(低烷基)乙缩醛基团,如二甲基乙缩醛和二乙基乙缩醛基团。
式(IV)的吡唑衍生物与羰基化合物或式(V)的乙缩醛的反应是一般的反应,最好在溶剂中进行。对所使用的溶剂的性质没有特定的限制,只要它对反应或有关试剂没有不利的影响。适宜的溶剂的实例包括:卤代碳氢化合物,特别是卤代脂族烃,如二氯甲烷和三氯甲烷;芳烃,如苯、甲苯和二甲苯;腈类,如乙腈;和酰胺类,特别是脂肪酸酰胺,如二甲基甲酰胺。
反应是在有碱存在下进行的,碱的性质同样没有严格要求。合适的碱的实例包括:氢化物,特别是碱金属氢化物,如氢化钠;有机碱,如三乙基胺。
反应可以在宽的温度范围内进行,对发明来说,合适的反应温度是不严格的。通常,我们发现,在10℃到所用溶剂的沸点左右范围内进行反应是适宜的。反应所需时间也是很宽的,它取决于许多因素,特别是反应的温度和试剂的性质。但是,只要反应是在上述的优选条件下进行,一般1~10小时的期间是足够的。
或者,式(II)的化合物可以通过式(VI)的化合物:(其中R1和R2是上文定义的)与式(VII)的化合物反应而制备的:(其中R4、R5和Y由上文定义的)。反应是一般的而且最好在溶剂中进行,溶剂的性质是不严格要求的,只要它对反应没有不利的影响。适宜的溶剂实例包括:卤代烃,特别是卤代脂族烃,如三氯甲烷、二氯甲烷和四氯化碳;芳烃,如苯、甲苯和二甲苯;醇类,如甲醇、乙醇和异丙醇;酰胺类,特别是脂肪酸酰胺,如二甲基甲酰胺;和腈类,如乙腈。反应可在宽的温度范围内进行,对发明来说,选择合适的反应温度是不严格的。一般,我们发现,在10℃到溶剂沸点温度左右的范围内进行反应都是适宜的。反应所需的时间同样是非常广,它取代于许多因素,特别是反应温度和试剂性质。然而,在许多情况下,一般1~20小时的时间是足够的。
反应完成后,通过通常的方法可以从反应混合物中回收所需的化合物。例如,可以将反应混合物倒入水中,用有机溶剂萃取,如有必要,进行干燥。然后,通过减压蒸馏从溶剂中分离。如有必要,可以用通常的方法,如各种色谱技术,特别是柱色谱法进一步纯化化合物。
然后,通过闭环反应可以将得到的式(II)化合物转变成式(I)化合物,其中R3是氢原子。该反应通过至少加入催化量的适宜的酸,如有机磺酸(如,对—甲苯磺酸)或无机酸(如,盐酸或硫酸),最好是二恶烷中的氯化氢,而进行的。为了加速反应,酸催化剂的量可以从催化量到大大地过量(如,每当量的式(II)化合物约用10当量的酸)其变化是很宽的。反应是一般的,最好在有机溶剂中进行,溶剂的性质是没有严格要求,只要它对反应没有不利的效应。适宜的溶剂的实例包括:芳烃,如苯、甲苯和二甲苯;醚类,如二恶烷和四氢呋喃和醇类,如甲醇和乙醇。反应是在宽的温度范围内进行,对发明来说,合适的反应温度的选择是不严格的。一般来说,我们发现,在室温到所用溶剂的沸点温度左右的范围内进行反应是适宜的。反应所需的时间变化同样是很宽的,这决定于许多因素,特别是反应温度和试剂的性质。然而在大多数情况下,一般5分钟到2小时的时间是足够的。
反应完成后,用常规的方法可以从反应混合物中回收所需的式(Ia)化合物。例如,一种合适的回收方法包括:将反应混合物倒入冰水中;加入氨水或碳酸氢钠使之成碱性;用有机溶剂萃取混合物。然后用标准方法可以从萃取物中获得所需的化合物。如有必要,用一般的技术,如重结晶或各种色谱技术,特别是柱色谱法可以进一步纯化所得化合物。(其中R1、R2、R4和R5由上文限定)。
式(Ia)的化合物也可以通过将式(II)的中间化合物和PPA(多磷酸)加热而制得。
式(I)的化合物,其中R3是除氢原子以外的基团,就是说是式(Ib)的化合物:(其中R1、R2、R3、R4和R5由上文定义),可以通过将式(Ia)的化合物与化学式(III)的化合物:
R3′Z (III)(其中Z和R3′是上文定义)在碱存在下进行反应而制备。
反应是一般的,最好在有溶剂时进行,溶剂的性质是不严格的,只要它对反应没有不利的影响。适宜的溶剂实例包括:卤代烃,特另是卤代脂族烃,如二氯甲烷,三氯甲烷和四氯化碳;芳烃,如苯、甲苯和二甲苯;腈类如乙腈;和酰胺类,特另提脂肪酸酰胺,如二甲基甲酰胺和二甲基酰胺。反应是在宽的温度范围内进行,选择合适的反应温度对发明来说并不严格。一般我们发现在0℃到所用溶剂的沸点温度左右的范围内进行反应都是合适的。反应所需的时间同样地变化很广,这取决于许多因素,特别是反应温度和试剂性质。然而,在多数情况下,一般由1~20小时的时间是足够的。
对碱的性质没有特别的要求,只要它列分子的其它部分没有不利的影响。合适的碱的实例包括:碱金属氢氧化物,如氢氧化钠和氢氧化钾;碱金属的氢化物,如氢化钠;和有机碱,如吡啶和三乙基胺。
反应完成后,可以用常规的方法从反应混合物中回收所需的化合物,所得化合物通过常规的技术,如重结晶或各种色谱技术,特别是柱色谱法可以进一步进行纯化。
用作原料的式(IV)化合物可以用Takamizawa等人的方法〔Yakugaku Zasshi 84,1113(1964)〕进行合成。
由下文给出的生物活性数据表明,式(I)的咪唑并吡唑衍生物及其盐具有优良的止痛、消炎和抗过敏活性而且也具有抗溃疡的效果。它们是低毒并具有有限的付作用。因此,它们在治疗、缓和和予防各种病症中是有价值的,例如,用于改善和治疗慢性关节风湿病、腰痛、颈—肩—上肢综合症等。它们也可以用于治疗和予防过敏反应。考虑到对所需给药方式进行选择,本发明化合物最好以药物组合物单独给药或者与各种药物上可用的载体、稀释剂或赋形剂混合给药。化合物可以口服或非经肠道地给药,并且是以合适的制剂,包括粉剂、粒剂、片剂、胶囊、针剂、栓剂、软膏和硬膏形式给药。本发明化合物的剂量是不同的,这取决于疾病或病症的程度和性质,以及给药的方式,次数和周期。但是对成人来说,适宜的剂量是0.025~0.3克,可以是单剂量给药或分剂量给药,例如口服给药可以每天1~3次。
通过下面非限制性实施例1~62,进一步阐明本发明化合物的制备。在以后的实施例63和64说明了使用这些化合物制备药物制剂。然后阐述了本发明化合物的生物活性。
实施例1
6—(4—三氟甲基苯基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
在室温下将1.0克3—氨基—5—(三氟甲基苯基)吡唑和5毫升二甲基甲酰胺,在搅拌下慢慢滴加到0.15克55%(W/W)氢化钠的矿物油悬浮液中,矿物油本身是悬浮在15毫升二甲基甲酰胺中,将所得混合物在室温搅拌一小时,之后在室温在搅拌下加入1.06克2,2—二甲氧基乙基溴。然后将混合物在70~80℃搅拌3小时。在3小时结束时,反应混合物分配在乙酸乙脂和水中。用水和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥。然后在减压条件下蒸发以除去溶剂,得到700毫克油状的中间化合物,3—氨基—2—二甲氧基乙基—5—(4—三氟甲基苯基)吡唑。
将上述700毫克中间化合物和7.0克多磷酸的混合物在100℃搅拌30分钟,其后将反应混合物倒入冰水中并加入碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取混合物。萃取混合物在无水硫酸镁上干燥并在减压的条件下蒸发以除去溶剂,得到粗制结晶的标题化合物。通过硅胶柱色谱法,使用1∶1(体积比)乙酸乙酯和己烷作洗脱液而纯化这些粗制晶体,然后将产物由乙酸乙酯和己烷的混合液中重结晶,得到0.3克6—(4—三氟甲基苯基)—1H—咪唑〔1,2—b〕吡唑,呈淡棕色针状晶体,熔点为134~135℃。元素分析:
C12H8N3F3的计算值:
C57.37%;H3.21%;N16.73%;F22.69%
测得值:
C58.80%;H3.35%;N16.79%;F22.14%。
实施例2~5
采用实施例1中所描述的同样方法合成以下化合物
表2实施例号 化合物号 熔点(℃)
2 4 134~135
3 1 187~189
4 18 189~200
5 9 201~204
实施例6
6—(4—氟代苯基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
在室温将2.0克3—氨基—5—(4—氟代苯基)吡唑和10毫升二甲基甲酰胺,在搅拌下慢慢滴加到0.3克55%(W/W)氢化钠的矿物油悬浮液中,矿物油本身是悬浮在20毫升二甲基甲酰胺中,将所得混合物在相同温度下再搅拌1小时。然后在室温搅拌下,滴加2.1克2,2—二甲氧基乙基溴。加料完成后,将混合物在80~90℃时搅拌3小时,3小时结束时,反应混合物分配在乙酸乙酯和水中并用水和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层。然后在无水硫酸镁上干燥并在减压条件下蒸发以除去溶剂,得到1.2克油状的中间化合物3—氨基—2—二甲氧基乙基—5—(4—氟代苯基)吡唑。
将上述1.2克中间化合物、10毫升4N氯化氢的二恶烷溶液和5毫升乙醇的混合物回流加热30分钟,其后,在减压条件下蒸发以除去混合物中的溶剂组成,残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠的水溶液中。用氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥。随后在减压条件下蒸发以除去溶剂,得到粗制晶体的标题化合物。通过硅胶柱色谱法,使用1∶1(体积比)乙酸乙酯和已烷作洗脱液而纯化这些粗制晶体,然后将产物由乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶,得到0.5克6—(4—氟代苯基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑,呈淡紫色针状晶体,熔点为225~227℃。元素分析:
C11H8N3F的计算值:
C,65.67%;H,4.01%;N,20.88%;F,9.44%
测得值:
C,65.97%;H,4.25%;N,20.99%;F,9.22%。
实施例7~19
采用实施例6中所描述的同样方法合成以下化合物。实施例编号 化合物编号 熔点(℃)
7 6 197—200
8 15 203—205
9 42 235—237
10 19 190—193
11 20 206—208
12 22 179—180
13 25 160—163
14 29 147—149
15 23 206—208
16 24 163—165
17 17 169—172
18 48 242—245
19 12 225—227
实施例20
6—(2—噻吩基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
在室温,将1.0克5—(2—噻吩基)—3—氨基吡唑的5毫升二甲基甲酰胺溶液,在搅拌下慢慢滴加到0.26克55%(W/W)氢化钠的矿物油悬浮液中,矿物油本身是悬浮在15毫升二甲基甲酰胺中。然后,将所得混合物在室温搅拌1小时,其后加入1.3克2,2—二甲氧基乙基溴,使混合物在50~60℃时反应3小时。在3小时结束时,将混合物分配在乙酸乙酯和水中。用水洗涤有机层并在无水硫酸镁上干燥,然后在减压下蒸发以除去溶剂。通过硅胶柱色层法,使用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱液,纯化残余物,得到0.9克油状的中间化合物。
将0.9克上述中间化合物,5毫升4N氯化氢的二恶烷溶液和3毫升乙醇的混合物回流加热10分钟。然后将反应混合物倒入冰水中并加入氨水溶液使之成碱性。然后用乙酸乙酯萃取混合物。用氯化钠水溶液洗涤萃取物,并在无水硫酸镁上干燥。在减压条件下蒸发以除去溶剂,通过硅胶柱色谱法,使用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液而纯化残余物。产物由乙酸乙酯和己烷中重结晶,得到0.35克无色针状结晶的标题化合物,熔点在199~203℃。元素分析:
C9H7N3S的计算值:
C,57.12%;H,3.73%;N,22.21%;F,16.94%
测得值:
C,57.09%;H,3.69%;N,22.08%,F,17.05%
实施例21
7—甲基—6—(2—噻吩基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
在室温,将1.9克3—氨基—4—甲基—5—(2—噻分基)吡唑在15毫升二甲基甲酰胺的溶液,在搅拌下,慢慢滴加入0.5克55%(W/W)的氢化钠的矿物油悬浮液中,该矿物油本身是悬浮在10毫升二甲基甲酰胺中。将所得混合物在室温搅拌1小时,其后加入2.0克2,2—二甲氧基乙基溴,使混合物在60~70℃反应4小时。在4小时结束时,将所得混合物分配在乙酸乙酯和水中。用水洗涤有机层并在无水硫酸镁上干燥,之后在减压条件下蒸发以除去溶剂。通过硅胶柱色谱法,使用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱液而纯化残余物,得到0.4克油状中间化合物。
将0.4克上述中间化合物,4毫升4N氯化氢的二恶烷溶液和1.5毫升乙醇的混合物回流加热10分钟,其后将反应混合物倒入冰水中并加入氨水溶液使之成碱性。然后用乙酸乙酯萃取混合物。用氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥,之后在减压条件下蒸发以除去溶剂。通过硅胶柱色谱法,使用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液而纯化残余物,产物由乙酸乙酯和己烷的混合液中重结晶,得到0.14克标题化合物,呈淡棕色针状结晶,熔点在205~208℃。元素分析:
C10H9N3S的计算值:
C,59.09%;H,4.46%;N,20.67%;S,15.77%。
测得值:
C,59.12%;H,4.49%;N,20.52%;S,16.06%。
实施例22
6—(2—呋喃基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑
在室温,将2.0克5—(2—呋喃基)—3—氨基吡唑在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液,在搅拌下,慢慢滴加到0.59克55%(W/W)的氢化钠的矿物油的悬浮液中,该矿物油本身是悬浮在15毫升二甲基甲酰胺中,在室温将所得混合物搅拌1时,小然后加入2.7克2,2—二甲氧基乙基溴,使混合物在60~70℃反应4小时。在4小时结束时将所得混合物分配在乙酸乙酯和水中。用水洗涤有机层并在无水硫酸镁上干燥。在减压条件下蒸发以除去溶剂。通过硅胶柱色谱法,使用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液而纯化残余物,得到1.2克油状中间化合物。
将上述1.2克中间化合物、10毫升4N氯化氢的二恶烷溶液和4毫升乙醇的混合物回流加热20分钟,其后将反应混合物倒入冰水中,并加入氨水溶液,使之成碱性。用乙酸乙酯萃取混合物,用氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥,其后在减压条件下蒸发以除去溶剂。通过硅胶柱色谱法,使用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和已烷混合物作为淋洗液而纯化残余物,产物由乙酸乙酯和己烷混合液中重结晶,得到0.44克标题化合物,呈淡棕色针状结晶,熔点在186~188℃。元素分析:
C9H7N3O的计算值:
C,62.42%;H,4.07%;N,24.27%。
测得值:
C,62.36%;H,4.23%;N,24.14%。
实施例23~25
采用实施例20~22中所描述的同样方去,合成下列化合物。
表4实施例号 化合物号 熔点23 59 230~23524 58 167~16925 65 205~208
实施例2 6
1—乙基—6—(3—三氟甲基苯基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕—吡唑氯化氢
在室温,将800毫克6—(3—三氟甲基苯基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑和5毫升二甲基甲酰胺,在搅拌下,慢慢滴加到76毫克55%(W/W)氢化钠的矿物油悬浮液中,该矿物油本身是悬浮在10毫升二甲基甲酰胺中,所得混合物在室温搅拌30分钟。然后在用冰水冷却的同时,滴加497毫升乙基溴,将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物分配在乙酸乙脂和水中。用水和氯化钠水溶液依次洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥。在减压条件下蒸发以除去溶剂。通过硅胶柱色谱法,使用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液而纯化产品,得到油状的标题化合物。通过加入4N氯化氢的二恶烷溶液,由该油状物中形成其氯化氢,由丙酮和二乙醚的混合物中重结晶,得到750毫克1—乙基—6—(3—三氟甲基苯基)—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑氯化氢,呈淡棕色棱形结晶,熔点在135~141℃。元素分析:
C14H13N3ClF3的计算值:
C,53.26%;H,4.15%;N,13.31%,Cl,11.23%;F,18.05%。
测得值:
C,53.18%;H,4.21%;N,13.32%;Cl,11.28%;F,18.00%。
实施例27和28
列于表5的化合物也是使用实施例26中所描述的方法制备的。
表5实施例号 化合物号 熔点(℃)27 197(氯化氢) 185~18728 198 125~127
实施例29
7—苯基—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑(化合物41号)
在室温,将2.0克3—氨基—4—苯基吡唑在10毫升二甲基甲酰胺的溶液,在搅拌下,慢慢滴加到0.55克55%(重量)氢化钠的矿物油悬浮液中,该矿物油本身是悬浮在20毫升二甲基甲酰胺中。混合物在室温搅拌1小时,其后加入1.8毫升2,2—二甲氧基乙基溴,然后将全部混合物在60~70℃搅拌4小时。在4小时结束时,将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水洗涤有机相并在无水硫酸镁上干燥。在减压条件下蒸发以除去溶剂,留下残余物,通过硅胶柱色谱法,用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷混合液洗脱,而纯化残余物,得到0.45克油状中间化合物。
将上述全部油状物,5毫升4N氯化氢的二恶烷溶液和2毫升乙醇的混合物回流加热30分钟。在回流结束时,将反应混合物倒入冰水中并加入氨水溶液使之成碱性。用乙酸乙酯萃取混合物。用氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。然后在减压条件下蒸发以除去溶剂,首先通过硅胶柱色谱法,使用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液,然后由乙酸乙酯和己烷的混合液中重结晶而纯化残余物,得到0.2克标题化合物,呈无色针状结晶,熔点在212~214℃。元素分析:
C11H9N3的计算值:
C,72.11%;H,4.95%;N,22.94%。
测得值:
C,71.86%;H,5.18%;N,22.83%。
实施例30~53
基本上按照实施例29中描述的同样方法制得以下化合物。
表6实施例编号 化合物编号 熔点(℃)
30 76 164—166
31 80 164—166
32 140 181—182
33 100 >230
34 101 220—224
35 108 210—212
36 109 231—233
37 93 190—191
38 97 185—187
39 114 204—205
40 15 178—180
41 170 144—145
42 90 >260
43 92 205—207
44 104 214—216
45 106 180—182
46 117 186—187
47 119 194—195
48 123 193—196
49 124 >250
50 125 >250
51 141 178—180
52 167 192—194
53 168 176—178
实施例54
2—乙氧基羰基甲基—7—甲基—6—苯基—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑(化合物38号)
将0.78毫升4—氯乙酰乙酸乙酯加到1.0克3—氨基—4—甲基—5—苯基—1H—吡唑在25毫升乙腈的溶液中,然后将混合物在室温搅拌4天。4天后过滤分出结晶,在减压下蒸发以浓缩母液。将残余物分配在乙酸乙酯和水中,用水洗涤有机相并在无水硫酸钠上干燥。在减压条件下蒸馏掉溶剂,用柱色谱法通过硅胶,用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷混合液作洗脱液而纯化残余物,得到80毫克油状的标题化合物。核磁共振谱(CDCl3)δppm:1.20(3H,三重峰,J=8.0Hz);2.15(3H,单峰);3.60(2H,单峰);4.15(2H,四重峰,J=8.0Hz);7.15(1H,单峰);7.2~7.8(5H,多重峰)。
实施例55
1—乙氧基羰基甲基—6—苯基咪唑并〔1,2—b〕—吡唑(化合物190号)
在室温,将0.4克6—苯基—1H—咪唑并〔1,2—b〕—吡唑在10毫升二甲基甲酰胺的溶液,在搅拌下,慢慢滴加到96毫克55%(W/W)氢化钠的矿物油悬浮液中,该矿物油本身是悬浮在10毫升二甲基甲酰胺中,然后再搅拌混合物1小时。在搅拌结束时,加入0.24毫升溴乙酸乙酯和10毫升二甲基甲酰胺,然后将全部混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水中,用水洗涤有机相并在无水硫酸镁上干燥。在减压条件下蒸馏掉溶剂,首先用柱色谱法通过硅胶,用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和已烷的混合物洗脱,然后由乙酸乙酯和已烷混合物中重结晶而纯化残余物,得到0.38克标题化合物,呈片状,熔点在85~87℃元素分析:
C15H15N3O2的计算值:
C,66.90%;H,5.61%;N,15.60;O,11.89%。
测得值:
C,66.61%;H,5.66%;N,15.70%;O,12.03%。
实施例56和57
基本上按照实施例55中描述的相同方法制得以下化合物。
表7实施例号 化合物号 熔点(℃)56 206 70~7557 191 117~119
实施例58
7—(4—甲基苯基)—6—甲基—1H—咪唑并〔1,2—b〕吡唑(化合物109号)
将1.7克2—(4—甲基苯基)—3—氧代—丁腈、20毫升乙醇和1.5克2,2—二乙氧基乙肼的混合物回流加热7小时。在7小时结束时,加入30毫升4N氯化氢的二恶烷溶液,然后将全部混合物再回流加热30分钟,待混合物冷却后,加入乙醚以沉淀结晶。过滤收集结晶,并分配在乙酸乙酯和稀氨水水溶液中。分离有机相,用水洗涤并在无水硫酸镁上干燥。然后在减压的条件下蒸馏以除去溶剂,留下残余物,由乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶残余物,得到1.5克标题化合物。该化合物的物理和化学性质与实施例36中所描述的一样。
实施例59~61
下列化合物也是采用与实施例58中所描述的相似方法制备的。
表8实施例号 化合物号 熔点(℃)59 193(氯化氢) 232~23560 195 208~21061 204(氯化氢) 205~207
实施例62
7—(4—氨基苯基)—6—甲基—1H—咪唑〔1,2—b〕吡唑氯化氢
将2.5克2.—(4—t—丁氧基羰基氨基苯基)—3—氧代丁腈,20毫升乙醇和1.4克2,2—二乙氧基乙肼的混合物回流加流2小时。加入20毫升4N氯化氢的二恶烷溶液,然后将全部混合物再回流加热30分钟。待混合物冷却后,加入乙酸乙酯以沉淀结晶。过滤收集这些结晶并由乙醇中重结晶,得到1.4克标题化合物,呈淡棕色片状,熔点在180—190℃。
实施例63
片剂
混合以下组成:
实施例35的化合物 50毫克
玉米淀粉 40毫克
乳糖 105毫克
HPC(由日本Soda生产) 4毫克
硬脂酸镁 1毫克
总计: 200毫克
用常规方法将混合物制成片剂,每片含有200毫克上述混合物。
实施例64
胶囊
混合以下组成:
实施例4的化合物 100毫克
玉米淀粉 70毫克
乳糖 168.3毫克
硬脂酸镁 1.7毫克
总计: 340.0毫克
将混合的粉末通过20目(泰勒标准筛号)的筛子,并装入2号胶囊,每胶囊含340毫克药粉。生物活性
下述试验旨在测定本发明化合物的活性和毒性,这些药全部是口服给药。
1.消炎效应(角叉莱胶(Carrageenan)水肿法)
使用C.A.Winter,E.A.Risley,G.W.Nuss〔J.Pharmacol.,Exp.Therap.,141,369(1963)〕的常规方法,在Wistar种小鼠上试验对角叉莱胶诱导的水肿的抑制率,除另有说明外,试验化合物的剂量是50毫克/公斤。结果列于表9。
2.消炎效应(反被动alusas反应)
试验用动物是Sprague—Dawley种的小鼠,首先将小鼠禁食17小时。用理发刀将它们背部的毛理去,在理去毛的部分皮下注射抗鼠IgG兔血清0.1毫升/位点以诱导发炎。除了对照动物没有给药消炎药以外,其它的小鼠在发炎诱导以前立即口服给药试验药。除另有说明外,试验化合物的剂量是50mg/Kg。在发炎诱导2小时后,将1%(体积比)的依文氏兰的生理盐水溶液静脉注入每只小鼠的尾部,剂量为每只小鼠1毫升。注射后30分钟,用二氧化碳使小鼠窒息死亡,剥去它们的皮以提取兰点的色原。更详细地说,将皮切成小块,用5毫升萃取溶液在室温提取两天。将离心所得的上清液以分光光度法测量,其吸收波长为605nm。对服用试验药的鼠组的发炎抑制率是以与对照组相比较而测定的。结果也列于表9。
3.止痛效应
使用Wistar种小鼠,按照Randall—Selitto方法〔L.O.Randall,J.J.Selitto:Arch.int.Pharmacodyn.111,409(1957)〕进行这些试验的。除另有说明以外,试验化合物的剂量是50mg/Kg。结果也列于表9。
4.剧毒性
试验用动物是ddy种的雄鼠(年龄,5周)以口服给药0.5%(体积比)的药悬浮在羧甲基纤维素溶液的悬浮液,动物观察7天。试验化合物的剂量是300mg/Kg。结果也列于表9。
表9化合物 消炎效应 消炎效应 止痛效应 毒性编号 (Carrageenan) (反被动 (Randall— (鼠)
方法 alusas) Selitto)
方法1 44.2% — 4/5 0/32 54.0% 69.6% 3/5 0/33 65.1% 88.0% 5/5 0/54 64.9% 60.5% 5/5 0/55 53.7% 67.6% 5/5 0/38 76.5% 74.7% 5/5 0/310 51.3% 56.3% 5/5 0/320 89.3% 79.6% 5/5 0/321 53.4% 78.1%* 5/5 0/322 76.3% — 4/5* 0/324 71.9% — 4/5* 0/329 63.2%* 72.2%* 5/5* 0/330 50.0%* — 5/5* 0/332 54.7%* 82.5%* 5/5* 0/335 56.4%* 69.9* 5/5* 0.3*剂量是25mg/Kg
上述试验结果以ID50(消炎试验)或ED50(止痛试验)表示的列于下面。也使用了现有技术中的某些化合物进行试验,其结果列于下面表10。所用的现有技术化合物是消炎灵(MerckIndex,loth Edition,Monograph No 1128)和甲嘧啶唑,其学名是3—甲氧基—1—(4—甲氧基—6—甲基嘧啶基—2)—5—甲基吡唑。
表10实施例号 消炎法 消炎反被动 止痛的化合物 Carrageenan法 alusas法 Randall—
(mg/Kg) (mg/Kg) Selitto法
(mg/Kg)3 36.6 13.9 6.14 34.1 26.7 2.420 17.1 7.0 8.021 22.3 7.9 10.029 20.1 14.8 5.130 25.0 — 5.932 23.4 10.9 6.9消炎灵 193 — >200甲嘧啶唑 106 — 63.9
5.5—脂氧合酶抑制活性
多形核白细胞的制备是用Sbarra等人〔Sbarra A.J.和Karnovsky,M.L.;J.Biol.Chem,234,1355—1362(1959)〕的方法进行的。特别是,对Hartley种雄性豚鼠(每只重400~500克)内腹膜给药2%(W/V)的酪蛋白水溶液。给药后14~16小时从腹膜的渗出物中获得多形核白细胞。酶的制备是采用Yoshimoto等人〔Yoshimoto,T.Furukawa.M.,Yamamoto,S.,Horie,T和Watanabe Kohno,S;Biochem BiophysCommun.116,612—618(1983)〕的方法进行的。将获得的多形核白细胞悬浮在50mM磷酸盐缓冲溶液(PH=7.4)中,其密度为1×108细胞/毫升,该缓冲液含有10%乙二醇和1mM EDTA。悬浮液经受二次超声作用,每次20KHz30分钟,然后在10000G下离心10分钟。分离出作为酶部分的上层清液,并储存在-80℃。用改进的Ochi方法〔Ochi,K.,Yoshimoto,T.,Yamamoto,S.,Taniguchi,K.和Miyamoto,T.;J.Biol.Chem.,258,5754—5758(1983)〕进行酶的测试。特别是,将2mMCaCl2,1mM谷胱甘肽,2mM ATP(腺苷—5′—三磷酸酯),16μM〔14C〕—花生四烯酸(0.16μCi,溶解在5μl乙醇中)、试验化合物(溶解在4μl DMSO中)和酶溶液(含200μg蛋白质)配制成在50mM磷酸钾缓冲液(PH=7.4),最终体积为200μl的溶液。试验化合物和酶在30℃予保温5分钟。加入花生四烯酸后,混合物在30℃保温30分钟。通过加入50μl0.2N柠檬酸停止反应。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物并在氮气流下浓缩萃取物。将浓缩物进行薄层色谱,用85∶15∶0.1(体积比)的乙醚、石油醚和乙酸混合物洗脱。平板上的5—羟基二十四酸(5—HITE)部分用放射性扫描器鉴定,并测定其放射性。以没有给药试验化合物的对照组的5—HITE生产的抑制率作对比。计算IC50(μg/ml)。结果列于表11
表11试验化合物 IC50实施例号的化合物
10 1.1
11 2.0
12 0.94
41 0.66
30 0.50
本试验结果表明,本发明化合物具有抑制5—脂氧合酶的活性的能力。Yen,s.s.和Kreutner,W;(Agents andActions,10,274—278(1980))以及Nijkamp,F.P.和Ramakers,A.G.M.(Europ.J.Pharmaco1.,62,121—122(1980))论证了5—酯氧合酶的抑制性与抗过敏活性之间的相互关系。
由上述试验的结果可以看到,本发明化合物具有消炎、止痛和解热的活性,因此,在改善和治疗慢性关节风湿病、腰痛,颈—肩—上肢综合症等作为治疗剂是有用的。
6.抗溃疡活性
用Shay的方法〔H.Shay;Gastroenterology,5,43(1945)〕在小鼠身上试验了胃酸分泌液的抑制性。结果列于表12,由表中看出,与已知的抗溃疡药甲腈咪胺相比较,本发明化合物对胃酸分泌液具有强的抑制性。因此本发明化合物具有一定的抗溃疡活性。更令人惊奇的是,由于具有止痛和消炎活性的化合物,一般认为会引起溃疡,而不是治疗溃疡。
表12实施例号 剂量 抑制率(%)的化合物 (mg/Kg—腹腔内给药)3 10 663 30 854 10 674 30 10020 10 8420 30 93甲腈咪胺 10 62甲腈咪胺 30 58
由上述试验结果可以看到,本发明化合物具有消炎,止痛,解热和抗溃疡的活性,因此在改善和治疗慢性关节风湿病,腰痛、颈—肩—上肢综合症等中作为治疗剂是有用的。
Claims (11)
1.制备用于治疗或预防疼痛、炎症或溃疡的疾病或病症的药物组合物的方法,该方法包括将治疗和预防上述疾病或病症有效量的活性化合物与药物上可用的载体、稀释剂或赋形剂相混合,其中所述的活性化合物至少是以下式(I)表示的一种化合物或它的可用作药物的盐:其中
R1和R2各自独立地选自氢原子; C1-C6烷基;至少由一个卤素取代基取代的C1-C6烷基;C2-C4链烯基;苄基;萘基;苯基;具有由下文定义的取代基组(b)中选出的至少一个取代基取代的苯基;具有5至8个环原子的芳族杂环基团,其中环上的1到3个杂原子是选自氮、氧和硫杂原子;和卤素原子;
R3是:氢原子;C1-C6烷基;具有由下文定义的取代基组(a)中选出的至少一个取代基取代的C1-C6烷基;或苄基;
R4和R5是各自独立地选自氢原子;C1-C6烷基;具有由下文定义的取代基组(a)中选出的至少一个取代基取代的C1-C6烷基和苯基;
取代基组(a):
卤素原子、氰基和C2-C7烷氧基羰基;
取代基组(b):
C1-C6烷基;卤素原子;C1-C6烷氧基;苄氧基;氨基;C1-C4卤烷基和羟基。
2.根据权利要求1的方法,其中R1和R2是各自独立地选自氢原子;C1-C6烷基;具有至少一个卤素取代基取代的C1-C6烷基;C2-C4链烯基;苄基;萘基;苯基;具有由下文定义的取代基组(b)中选出的至少一个取代基取代的苯基;具有5或8个环原子的芳族杂环基团,其中1到3个环上杂原子是选自氮、氧和硫杂原子;和卤素原子;取代基组(b1);
C1-C4烷基;卤素原子;C1-C4烷氧基;苄氧基;氨基;和C1-C4卤烷基。
3.根据权利要求1的方法,其中R3是:氢原子;C1-C11烷基;具有由下文的取代基组(a1)中选出的至少一个取代基取代的C1-C6烷基;或苄基;
取代基组(a1):
卤素原子,氰基和C2-C4烷氧基羰基。
4.根据权利要求1的方法,其中R4和R5是各自独立地选自氢原子;C1-C6烷基;具有由下文定义的取代基组(a1)中选出的至少一个取代基取代的C1-C6烷基;和苯基;
取代基组(a1):
卤素原子、氰基和C2-C4烷氧基羰基。
5.根据权利要求1的方法,其中
R1和R2是各自独立地选自氢原子;C1-C6烷基;至少具有一个卤素取代基,取代的C1-C6烷基;C2-C4链烯基;苄基;萘基;苯基;具有由上文定义的取代基组(b1)中选出的至少一个取代基取代的苯基;具有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中环上的1到3个杂原子是选自氮、氧和硫杂原子;和卤素原子;
R3是:氢原子;C1-C6烷基;具有由上文定义的取代基组(a1)中选出的至少一个取代基取代的C1-C6烷基;或苄基;
R4和R5是各自独立的选自氢原子;C1-C6烷基;由上文定义的取代基组(a1)中选出的至少一个取代基取代的C1-C6烷基;和苯基。
6.根据权利要求1的方法,其中:
R1和R2是各自独立地选自氢原子;C1-C6烷基;至少具有一个卤素取代基取代的C1-C4烷基;苄基;苯基;萘基;具有由下文定义的取代基组(b)选出的至少一个取代基取代的苯基;有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中环上的1或2个杂原子是选自氮、氧或硫杂原子;和卤素原子;
R3是:氢原子;C1-C6烷基;具有由上文定义的取代基组(a1)中选出的至少一个取代基取代的C1-C4烷基或苄基;
R4和R5是各自独立地选自氢原子;C1-C6烷基;具有由上文定义的取代基组(a1)中选出的至少一个取代基取代的C1-C4烷基;和苯基取代基组(b2):
C1-C4烷基;卤素原子;C1-C4烷氧基;羟基;氨基和苯甲酰氧基;
7.根据权利要求1的方法,其中:
R1是氢原子或C1-C6烷基;
R2是;苯基;具有由上文定义的取代基组(b2)中选出的至少一个取代基取代的苯基;或有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中环上的1个杂原子是选自氮、氧和硫杂原子;
R3是:氢原子;C1-C4烷基;或具有由上文定义的取代基组(a1)中选出的至少有一个取代基取代的C1-C4烷基;
R4和R5是各自独立地选自氢原子;C1-C6烷基;具有由上文定义的取代基组(a1)中选出的至少一个取代基取代的C1-C4烷基;
8.根据权利要求1的方法,其中:
R1是:苯基;具有由上文定义的取代基组(b2)中选出的至少一个取代基取代的苯基;或有5或6个环原子的芳族杂环基团,其中环上的一个杂原子是选自氮、氧和硫杂原子;
R2是氢原子或C1-C6烷基;
R3是;氢原子;C1-C4烷基;或具有由上文定义的取代基组(a1)中选出的至少有一个取代基取代的C1-C4烷基;
R4和R5是各自独立地选自氢原子;C1-C4烷基;具有由上文定义的取代基组(a1)中选出的至少一个取代基取代的C1-C4烷基。
9.根据权利要求1的方法,其中:
R1是氢原子或甲基或乙基;
R2是:苯基;具有由甲基、氯原子、三氟甲基和甲氧基中选出的至少一个取代基取代的苯基;噻吩基或呋喃基;
R3是:氢原子;C1-C2烷基或苄基;
R4和R5是各自独立地选自氢原子;C1-C2烷基;和具有由C2-C3烷氧基羰基中选出的至少一个取代基取代的C1-C2烷基。
10.根据权利要求1的方法,其中:
R1是:苯基;具有由甲基、氯原子、三氟甲基和甲氧基中选出的至少一个取代基取代的苯基;噻吩基;呋喃基;
R2是氢原子或甲基或乙基;
R3是:氢原子;C1-C2烷基;或苄基;
R4和R5是各自独立地选自氢原子;C1-C2烷基;和具有由C2-C3烷氧基羰基中选出的至少一个取代基取代的C1-C2基。
11.根据权利要求1的方法,其中所说的活性化合物是选自以下的化合物或它们的可用作药物的盐:
6-苯基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑;
6-(对氯苯基)-1H-咪唑并[1,2-b ]吡唑;
7-甲基-6-苯基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑;
7-苯基-1H-咪唑并[ 1,2-b]吡唑;
6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[1,2-b ]吡唑;
7-甲基-6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[ 1,2-b]吡唑
6-甲基-7-苯基-1H-咪唑并[1,2-b ]吡唑;
6-甲基-7-(对氯苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑;
7-(对甲基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
7-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑;
6-甲基-7-(2-噻吩基)-1H-咪唑并-[1,2-b]吡唑。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18613288 | 1988-07-26 | ||
JP186132/88 | 1988-07-26 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN93120938A Division CN1034333C (zh) | 1988-07-26 | 1993-12-10 | 用作止痛药和消炎剂的咪唑并吡唑衍生物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1040196A CN1040196A (zh) | 1990-03-07 |
CN1032207C true CN1032207C (zh) | 1996-07-03 |
Family
ID=16182931
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN89107035A Expired - Fee Related CN1032207C (zh) | 1988-07-26 | 1989-07-26 | 用作止痛药和消炎剂的咪唑并吡唑衍生物的制备方法 |
CN93120938A Expired - Fee Related CN1034333C (zh) | 1988-07-26 | 1993-12-10 | 用作止痛药和消炎剂的咪唑并吡唑衍生物的制备方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN93120938A Expired - Fee Related CN1034333C (zh) | 1988-07-26 | 1993-12-10 | 用作止痛药和消炎剂的咪唑并吡唑衍生物的制备方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0353047B1 (zh) |
JP (1) | JPH0753730B2 (zh) |
KR (1) | KR940009785B1 (zh) |
CN (2) | CN1032207C (zh) |
AT (1) | ATE112569T1 (zh) |
CA (1) | CA1340444C (zh) |
DE (1) | DE68918651T2 (zh) |
DK (1) | DK369289A (zh) |
ES (1) | ES2065992T3 (zh) |
FI (1) | FI91871C (zh) |
HK (1) | HK1005732A1 (zh) |
IE (1) | IE68940B1 (zh) |
NO (1) | NO171639C (zh) |
ZA (1) | ZA895670B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5356897A (en) * | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
DE10019714A1 (de) * | 2000-04-20 | 2002-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen |
ES2632220T3 (es) * | 2009-06-15 | 2017-09-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de moléculas pequeñas de tirosina cinasa del bazo (SYK) |
CN101671336B (zh) * | 2009-09-23 | 2013-11-13 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
WO2013110590A1 (de) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenylimidazopyrazole und ihre verwendung |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2116971B (en) * | 1982-03-16 | 1985-03-27 | Erba Farmitalia | Substituted 1h-pyrazolo (1 5-a) pyrimidines and process for their preparation |
JPH0231374B2 (ja) * | 1983-08-08 | 1990-07-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | Harogenkaginkaraakankozairyo |
GB8426447D0 (en) * | 1984-10-19 | 1984-11-28 | Kodak Ltd | Photographic colour couplers |
JPS6296940A (ja) * | 1985-10-24 | 1987-05-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像感光材料 |
-
1989
- 1989-07-25 JP JP1191991A patent/JPH0753730B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-26 DK DK369289A patent/DK369289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-26 ZA ZA895670A patent/ZA895670B/xx unknown
- 1989-07-26 IE IE242889A patent/IE68940B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 KR KR1019890010576A patent/KR940009785B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 CA CA000606704A patent/CA1340444C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 FI FI893570A patent/FI91871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 DE DE68918651T patent/DE68918651T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 CN CN89107035A patent/CN1032207C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 AT AT89307596T patent/ATE112569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 EP EP89307596A patent/EP0353047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-26 ES ES89307596T patent/ES2065992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-26 NO NO893039A patent/NO171639C/no unknown
-
1993
- 1993-12-10 CN CN93120938A patent/CN1034333C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-03 HK HK98104833A patent/HK1005732A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO893039D0 (no) | 1989-07-26 |
FI91871B (fi) | 1994-05-13 |
ATE112569T1 (de) | 1994-10-15 |
HK1005732A1 (en) | 1999-01-22 |
NO171639B (no) | 1993-01-04 |
NO171639C (no) | 1993-04-14 |
CA1340444C (en) | 1999-03-16 |
ZA895670B (en) | 1991-03-27 |
FI91871C (fi) | 1994-08-25 |
DE68918651D1 (de) | 1994-11-10 |
JPH02124889A (ja) | 1990-05-14 |
DK369289D0 (da) | 1989-07-26 |
NO893039L (no) | 1990-01-29 |
FI893570A (fi) | 1990-01-27 |
FI893570A0 (fi) | 1989-07-26 |
ES2065992T3 (es) | 1995-03-01 |
EP0353047A2 (en) | 1990-01-31 |
CN1034333C (zh) | 1997-03-26 |
JPH0753730B2 (ja) | 1995-06-07 |
EP0353047B1 (en) | 1994-10-05 |
IE892428L (en) | 1990-01-26 |
KR900001701A (ko) | 1990-02-27 |
CN1094049A (zh) | 1994-10-26 |
IE68940B1 (en) | 1996-07-24 |
DK369289A (da) | 1990-01-27 |
DE68918651T2 (de) | 1995-05-24 |
CN1040196A (zh) | 1990-03-07 |
KR940009785B1 (ko) | 1994-10-17 |
EP0353047A3 (en) | 1991-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7531540B2 (en) | Phthalazinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors | |
US10618887B2 (en) | Pyrimidinyl tyrosine kinase inhibitors | |
CN1152031C (zh) | 具有血管生成抑制活性的异喹啉衍生物 | |
CN1255403C (zh) | 用作磷酸二酯酶抑制剂的β-咔啉衍生物 | |
CN1085666C (zh) | 用于抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的6-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶和1,5-二氮杂萘 | |
US20200087248A1 (en) | Fluoroallylamine Derivative And Use Thereof | |
CN1433405A (zh) | 喹唑啉化合物 | |
CN110582501A (zh) | Tyk2抑制剂、其用途和生产方法 | |
CN1922185A (zh) | 作为激酶抑制剂的吡唑并三嗪类化合物 | |
CN1525967A (zh) | N-苯基-2-嘧啶胺衍生物 | |
CN101052634A (zh) | 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲 | |
JP2019520410A (ja) | イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としての化合物、及びその応用 | |
CN101039952A (zh) | 作为pi3k抑制剂的17-羟基渥曼青霉素类似物 | |
CN1209127A (zh) | 三环酰胺类用于抑制g-蛋白功能及治疗增生疾病 | |
CN1378547A (zh) | 用作磷酸二酯酶抑制剂的5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶-3-基)-二氢吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类化合物 | |
CN1701074A (zh) | 用作依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 | |
CN1251097A (zh) | 具有血管生成抑制活性的酞嗪类化合物 | |
CN1422262A (zh) | 2-苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 | |
CN1511151A (zh) | 3-喹啉-2(1h)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物 | |
AU2002234634A1 (en) | Phthalayinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors | |
CN1509291A (zh) | 噁唑并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物以及它们作为抗肿瘤药物的用途 | |
CN1496257A (zh) | 调控免疫球蛋白e及抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物 | |
CN1198158A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的双环4-芳烷基氨基嘧啶衍生物 | |
KR20200066295A (ko) | 오렉신 수용체 길항제로서의 치환된 2-아자비시클로[3.1.1]헵탄 및 2-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 | |
US20220017520A1 (en) | Macrocyclic compound as cdk inhibitor, preparation method therefor, and use thereof in medicine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |