WO2013110590A1 - Substituierte phenylimidazopyrazole und ihre verwendung - Google Patents

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Frank SÜSSMEIER
Mario Lobell
Sylvia Grünewald
Michael Härter
Bernd Buchmann
Joachim Telser
Hannah JÖRIßEN
Melanie HEROULT
Antje Kahnert
Klemens Lustig
Niels Lindner
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Definitions

  • the present application relates to novel 1-phenyl-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or Prevention of diseases, in particular angiogenic diseases and hyperproliferative diseases, in which neovascularization plays a role, such as cancer and tumor diseases.
  • diseases in particular angiogenic diseases and hyperproliferative diseases, in which neovascularization plays a role, such as cancer and tumor diseases.
  • Such treatments may be monotherapy or in combination with other medicines or other therapeutic measures.
  • angiogenesis i. the formation of new blood vessels from existing vessels [W. Risau, Nature 386, 671 (1997); R.K. Jain, Nat. Med. 9, 685 (2003)], is relatively rare in the adult organism (wound healing, ovarian cycle), but it plays an important role in pathological processes, especially in tumoral diseases, including hemangiomas and hemangioblastomas, as well as in inflammatory and autoimmune diseases, cardiovascular Diseases, kidney diseases, eye diseases and endometriosis with dysregulated angiogenesis.
  • Cancers are the result of uncontrolled cell growth of various tissues. In many cases, the new cells invade existing tissues (invasive growth) or they metastasize to distant organs. Cancers occur in various organs and often have tissue-specific disease courses. Therefore, the term cancer as a generic term describes a large group of defined diseases of various organs, tissues and cell types.
  • Emerging tumors are initially not vascularized. The prerequisite for further growth beyond a volume of a few mm 3 is the formation of new blood vessels to supply the tumor with oxygen and nutrients. This induction of angiogenesis, also called the angiogenic switch, is one of the hallmarks of cancer development [Hanahan and Weinberg, Cell 100, 57 (2000)]. In addition, intratumoral neovascularization increases the likelihood of tumor cells entering the systemic circulation, so that severe vascularization leads to increased metastatic potential.
  • VEGF-neutralizing blood vessel growth-inhibiting monoclonal antibody (bevacizumab) has been shown to prolong the life expectancy of colorectal cancer patients.
  • VEGFR kinase inhibitors such as sorafenib, sunitinib or pazopanib have shown successes in the treatment of renal cell carcinoma, liver carcinoma and advanced stages of gastrointestinal stromal tumors (GIST). Often, however, the efficacy of currently available anti-angiogenic therapies falls short of expectations, with significant side effects to be expected. Therefore, there is still a great need for new compounds and methods with improved therapeutic efficacy.
  • angiogenesis regulates angiogenesis in numerous other signal transduction systems, but the angiopoietin-Tie2 signal transduction system is one of the endothelial cell-selective and most important vascular stabilizers and, together with VEGF, for the initiation of vascular growth.
  • the human angiopoietin Tie signal transduction system consists of the two type I receptor tyrosine kinases Tiel and Tie2 (Tyr kinase with Ig and EGF homology domains) and the three secreted glycoprotein ligands angiopoietin 1 (Angl), angiopoietin 2 (Ang2) and angiopoietin 4 ( Ang4). These three ligands bind to Tie2, while Tiel has so far failed to identify endogenous ligands. Tiel interacts with Tie2 and regulates its activity [Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)].
  • Angl acts as a Tie2 receptor agonist and induces, both in vitro and in vivo, the multimerization and autophosphorylation of Tie2 at tyrosine residues in the intracellular, C-terminal region of the receptor, thereby docking various effectors, such as DOKR (downstream of tyrosine kinase-related protein), GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2), the p85 subunit of PI3K or SHP2 (SH2 domain-containing phosphatase), allowing for the activation of multiple downstream signaling cascades.
  • DOKR downstream of tyrosine kinase-related protein
  • GRB2 growth factor receptor-bound protein 2
  • SHP2 SH2 domain-containing phosphatase
  • the DOKR and various PI3K signaling cascades mediate Angl-induced migration, tube formation, and endothelial cell recruitment, while the activated MAPK and PI3K-AKT signaling pathways are anti-apoptotic and contribute to the survival of endothelial cells [Eklund and Olsen, Exp. Cell Res. 312, 630-641 (2006)].
  • Ang2 was first identified as an Angl antagonist [Maisonpierre et al., Science 277, 55-60 (1997)], which inhibits Angl-stimulated Tie2 phosphorylation.
  • Ang2 itself is capable of inducing Tie2 phosphorylation under certain conditions in the absence of Angl, and therefore acts as a partial agonist depending on the experimental conditions.
  • the importance of the angiopoietin-tie system for the development and maintenance of the blood vessel system is evidenced by knock-out and transgenic animal studies.
  • the phenotypes of Tie2-deficient and Angl-deficient mice are embryonic lethal and similarly characterized by underdeveloped, partially dilated vessels lacking the branched networks and peri-endothelial support cells.
  • the analysis of Tie2-deficient mouse embryos also showed an important role for Tie2 in hematopoiesis and endocardium development.
  • Ang2-deficient mice die from edema and hemorrhage due to the poor structural state of endothelial cells of the microvasculature.
  • Ang2-deficient mice are viable and do not show any serious impairment of embryonic vascular development.
  • defects occur where postnatal vascular restructuring and angiogenesis occurs, such as in the retina.
  • transgenic overexpression of Ang2 results in disruption of embryonic vascularization with a Tie2 or Angl knockout-like embryonic lethal phenotype.
  • Conditional overexpression of Ang2 in endothelial cells results in complete inhibition of Tie2 phosphorylation in vivo, which supports the consideration of Ang2 as an Angl antagonist.
  • Angl Overexpression of Angl reduces the increased permeability of the vessels caused by inflammatory cytokines, and systemic treatment with Angl counteracts VEGF-induced vascular permeability [Marchin et al, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 165-177 (2009)].
  • Angl-Tie2 signal transduction to maintain vascular integrity and endothelial barrier occurs.
  • Angl is constitutively secreted by pericytes and activates the Tie2 receptor located on the endothelial cells. This constitutive activation is controlled dynamically by Tiel and especially by autocrine-acting Ang2.
  • Expression of Ang2 in endothelial cells is transcriptionally induced by cytokines, particularly VEGF, and hypoxia and is increased in tissues where angiogenesis or vessel restructuring occurs.
  • Ang2 stored in endothelial Weibel-Palade vesicles can be released very rapidly, causing the Displacement of Angl bound to Tie2 and suppression of Angl-mediated signal transduction result.
  • VEGF In the absence of VEGF, this process leads to apoptosis of endothelial cells and vascular regression.
  • the endothelial cells are stimulated depending on their localization in the destabilized vessel for proliferation or migration and ultimately for the formation of new vessel sprouts.
  • Tie2 is also expressed on a subpopulation of tumor-infiltrating CD1b + myeloid cells, Tie2-expressing monocytes (TEMs).
  • TEMs tumor-infiltrating CD1b + myeloid cells
  • the circulating TEMs promote tumor angiogenesis with their pro-angiogenic properties, which are enhanced by increased Ang2 [Coffelt et al, Cancer Res. 70, 5270-5280 (2010)].
  • Tie2 receptors have been reported e.g. in the endothelium of metastatic melanomas [Kaipainen et al, Cancer Res. 54, 6571-6577 (1994)], in breast carcinomas [Salven et al., Br. J. Cancer 74, 69-72 (1996)], in recurrent papillary thyroid carcinoma [Hsueh et al., J. Surg. Oncol. 103, 395-399 (2011)], in large liver tumors [Dhar et al, Anticancer Res.
  • angiopoietin-Tie2 system for tumor angiogenesis and persistent tumor growth and also the participation in lymphangiogenesis, metastasis and inflammatory processes [Huang et al, Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)].
  • the Angiopoietin-Tie2 system is therefore increasingly the target of therapeutic strategies. These include on the one hand directed against Angiopoietins biological molecules and on the other hand, low molecular weight compounds that inhibit the Tie2 kinase activity.
  • AMG-386 (Amgen) and CVX-060 (Pfizer) are dual Angl / Ang2 or Ang2-neutralizing peptide fusion proteins in phase III and II clinical development, respectively.
  • the dual Tie2 / VEGFR inhibitor CEP-11981 (cephalon) is in Phase I clinical development.
  • the object of the present invention was therefore to provide novel compounds which inhibit Tie2 receptor kinase activity and can thus be used for the treatment and / or prevention of diseases, in particular of cancers and other angiogenic diseases.
  • N-phenyl-pyrimidinylpyrazolamines are described as multi-kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases.
  • EP 2 327 704-A1 and WO 2010/125799-A1 disclose ureido-substituted, fused azole derivatives, inter alia, 1-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole, as PI3 K inhibitors disclosed for the treatment of various diseases.
  • Y is O, S or NH
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R is hydrogen
  • R 4A and R 4B independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethyl, hydroxyl, methoxy or trifluoromethoxy,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxyl
  • Z 1 is CR 7A or N
  • Z 2 is CR 7B or N
  • Z 3 is CR 8 or N
  • Z 4 is CR 9 or N
  • Z 5 is CR 10 or N, wherein a maximum of one of the ring members Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 is N and in which
  • R and R independently of one another, denote hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, hydroxyl or methoxy
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 9 is hydrogen, pentafluorosulfanyl, (trifluoromethyl) sulfanyl, trimethylsilyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, oxetanyl or tetrahydropyranyl, where (C 1 -C 6) -alkyl and (C 1 -C 6) -alkoxy may be substituted up to sixfold with fluorine and
  • (C 3 -C 6 ) -Cycloalkyl may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of methyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino and dimethylamino, and
  • Phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl and trifluoromethyl, and in which
  • L 1 represents a bond or -CH 2 -
  • L 2 represents a bond or -CH 2 -
  • L 3 represents a bond or -O-
  • R 11 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 12A R 12B , R 13A and R 13B independently represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl each having a radical selected from the series hydroxy, methoxy, ethoxy, amino , Methylamino and dimethylamino may be substituted, or
  • R 12A and R and R and R are linked together and together with the nitrogen atom to which they are each bonded, form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain a further ring heteroatom from the series N, O or S. and which may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and oxo, and
  • R 14 represents a 4- to 6-membered heterocycle bonded via a ring carbon atom which contains a ring heteroatom from the series N, O or S and which is up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine , Cyano, (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy and oxo may be substituted, wherein R 10 is not hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, when Z 4 is CH or N and Z 5 is not N when Z 4 is CH, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds according to the invention may therefore possibly also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, Trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, NN-diisopropylethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, arginine, lysine and 1, 2 ethylene diamine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the N-oxides of pyridyl rings and tertiary cyclic amine moieties contained in compounds of this invention are also encompassed by the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C 1 -C 6) -AlkvL (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 2 -C 4 ) -alkyl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 4 or 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. Butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 3-hexyl.
  • (C 1 -C 6 -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 2 -C 4 -alkoxy in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, 1 to 4 or 2 to 4 carbon atoms Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, ec-butoxy, tert -butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, 3-pentoxy, neopentoxy, n-hexoxy, 2-hexoxy and hexoxy.
  • (C 3 -C 6 -cycloalkyl in the context of the invention represents a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • a 4- to 6-membered heterocycle in the context of the invention is a monocyclic saturated heterocycle having a total of 4 to 6 ring atoms which contains one or two identical or different ring heteroatoms from the series N, O and S and via a ring Carbon atom or a ring nitrogen atom. Preference is given to a 4- to 6-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series N and / or O.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, 1,2-oxazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,2-oxazinanyl, morpholinyl and thiomorpholinyl.
  • azetidinyl oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
  • Particularly preferred are azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl in the definition of the radical R 10 is a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and S.
  • Examples include: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2-oxazolyl (isoxazolyl), 1,3-oxazolyl, 1, 2-thiazolyl (isothiazolyl), 1,3-thiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1, 2,4-triazinyl and 1,3,5-triazinyl.
  • 5-membered heteroaryl which contains a ring nitrogen atom
  • aza-heteroaryl may additionally contain a further ring heteroatom from the series N, O or S, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2- Oxazolyl, 1,3-oxazolyl, 1,2-thiazolyl and 1,3-thiazolyl.
  • An oxo substituent in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon or sulfur atom.
  • the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two or three identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with one or two identical or different substituents. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • a specific embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar N is a 5- or 6-membered aza-heteroaryl having as a characteristic structural feature a ring nitrogen atom in the 3-position relative to the point of attachment of the heteroaryl ring as
  • Y is O, S or NH
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 3 is hydrogen
  • R and R independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethyl, hydroxyl, methoxy or trifluoromethoxy,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxyl
  • Z 1 is CR 7A or N
  • Z 2 is CR 7B or N
  • Z 3 is CR 8 or N
  • Z 4 is CR 9 or N
  • Z 5 is CR 10 or N, wherein a maximum of one of the ring members Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 is N and in which
  • R and R independently of one another, denote hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, hydroxyl or methoxy
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 9 is hydrogen, pentafluorosulfanyl, (trifluoromethyl) sulfanyl, trimethylsilyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, oxetanyl or tetrahydropyranyl, where (C 1 -C 6) -alkyl and (C 1 -C 6) -alkoxy may be substituted up to three times by fluorine and
  • (C 3 -C 6) -cycloalkyl, oxetanyl and tetrahydropyranyl may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, methyl, trifluoromethyl and hydroxyl, and
  • (C3-C6) -cycloalkyl may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of methyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino and dimethylamino and phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl up to may be substituted twice, the same or different, with a radical selected from the group fluorine, chlorine, cyano and methyl, and wherein
  • L 1 represents a bond or -CH 2 -
  • L 2 represents a bond or -CH 2 -
  • L 3 represents a bond or -O-
  • R 11 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R i2A R i2 Bj R i3A and R i3B independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl each having a radical selected from the series hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, Methylamino and dimethylamino may be substituted, or
  • R 12A and R 12B and R 13A and R 13B are linked together and together with the nitrogen atom to which they are each bonded, form a 4- to 6-membered heterocycle which is another ring heteroatom from the series N, O or S and which may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of methyl, hydroxy and oxo, and
  • R 14 represents a 4- to 6-membered heterocycle bonded via a ring carbon atom containing a ring heteroatom selected from N, O or S and containing up to twice, identically or differently, a radical selected from the group consisting of methyl , Hydroxy and oxo may be substituted, wherein R 10 is not hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, when Z 4 is CH or N, and Z 5 is not N when Z 4 is CH, and their salts, solvates and solvates of salts.
  • Ar is 5- or 6-membered aza-heteroaryl selected from the group consisting of
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4A and R 4B independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl or methoxy,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • Z 1 is CR 7A or N
  • Z 2 is CR 7B or N
  • Z 3 is CR 8 or N
  • Z 4 stands for CR 9 and
  • Z 5 is CR 10 or N, wherein a maximum of one of the ring members Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 5 is N and in which
  • R 7A and R 7B independently of one another are hydrogen or fluorine, R 8 is hydrogen or fluorine,
  • R 9 is hydrogen, pentafluorosulfanyl, (trifluoromethyl) sulfanyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, cyclopropyl, cyclobutyl or oxetanyl, where (C 1 -C 4 ) -alkyl and ( C 1 -C 4 ) alkoxy can be substituted up to sixfold with fluorine and Cyclopropyl, cyclobutyl and oxetanyl may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from among fluorine, methyl, trifluoromethyl and hydroxy, and R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C 1 -C 4 ) -Alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl,
  • 5-membered aza-heteroaryl may be substituted up to two times by methyl, and wherein
  • L 1 represents a bond or -CH 2 -
  • L 2 represents a bond
  • L 3 represents a bond or -O-
  • R 11 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 12A R 12B , R 13A and R 13B independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl or
  • R 12A and R 12B and R 13A and R 13B are linked together and form, together with the nitrogen atom to which they are each bonded, a 4- to 6-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series N or O. and which may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, cyano, methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, and
  • R 14 represents a 4- to 6-membered heterocycle bonded via a ring carbon atom and containing a ring heteroatom from the series N or O and containing up to twice, identically or differently, a radical selected from the group consisting of fluorine , Cyano, methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, where R is not hydrogen, fluorine, chlorine or bromine when Z is CH, and Z 5 is not N when Z 4 is CH, as well as their salts, solvates and solvates of salts.
  • Another preferred embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar N is 5- or 6-membered aza-heteroaryl selected from the group consisting of
  • Y is S or NH
  • R is hydrogen or fluorine
  • R 2 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl
  • R is hydrogen
  • R 4A and R 4B independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl or methoxy,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxyl
  • Z 1 is CR 7A or N
  • Z 2 is CR 7B or N
  • Z 3 is CR 8 or N
  • Z 4 is CR 9 and Z 5 is CR 10 or N, wherein a maximum of one of the ring members Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 5 is N and in which
  • R 7A and R 7B independently of one another denote hydrogen or fluorine
  • R 8 is hydrogen or fluorine
  • R 9 is hydrogen, pentafluorosulfanyl, (trifluoromethyl) sulfanyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -
  • 5-membered aza-heteroaryl may be substituted up to two times by methyl, and wherein
  • L 1 represents a bond or -CH 2 -
  • L 2 represents a bond
  • L 3 represents a bond or -O-
  • R 11 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R i2A R i2 Bj R i3A and R i3B uricate each other hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl represent or
  • R 12A and R 12B and R 13A and R 13B are linked together and form, together with the nitrogen atom to which they are each bonded, a 4- to 6-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series N or O. and which may be substituted by methyl or hydroxy, and
  • R 14 represents a 4- to 6-membered heterocycle bonded via a ring carbon atom containing an N or O ring heteroatom and which may be substituted with methyl or hydroxy, wherein R 10 is not hydrogen, fluorine, chlorine or Bromine means when Z 4 is CH, and
  • Z 5 does not stand for N when Z 4 is CH, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a further particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which R 4A is fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl, and also to their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 4B is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 5 and R 6 are each hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • Z 1 and Z 2 are each CH, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which Z 3 is CH or N, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • Z 4 is CR 9 , in which
  • R 9 is pentafluorosulfanyl, (trifluoromethyl) sulfanyl, trimethylsilyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, cyclopropyl, cyclobutyl or oxetanyl, where (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy up to sixfold may be substituted with fluorine and
  • Cyclopropyl, cyclobutyl and oxetanyl may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from among fluorine, methyl, trifluoromethyl and hydroxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R is hydrogen or methyl
  • R is hydrogen
  • R 4A is chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • Z 2 is CH, Z 3 is CH or N,
  • Z 4 is CR 9 , in which
  • R 9 pentafluorosulfanyl, (TrifluoiTnethyl) sulfanyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 2 - C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkoxy, cyclopropyl, cyclobutyl or oxetane-3-yl, wherein (C 2 -C 4 ) -alkyl and (C 2 -C 4 ) -alkoxy can be substituted up to five times with fluorine and
  • Cyclopropyl, cyclobutyl and oxetan-3-yl may be substituted by a radical selected from the group fluorine, methyl, trifluoromethyl and hydroxy, and Z 5 is CR, wherein
  • R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • L 1 represents a bond or -CFh-
  • L 2 represents a bond
  • L 3 represents a bond or -O-
  • R 11 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 12A and R 12B independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl or
  • R 12A and R 12B are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain another ring heteroatom from the series N or O and which is selected with one radical from the series cyano, methyl, hydroxy and methoxy or may be substituted up to twice with fluorine,
  • R 13A and R 13B independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl
  • R 14 represents a 4- to 6-membered heterocycle bonded via a ring carbon atom which contains a nitrogen atom as ring heteroatom and one with a group selected from the group cyano, methyl, hydroxy and methoxy or may be substituted up to twice with fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particularly preferred embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which Ar N for 5- or 6-membered aza-heteroaryl of the formula
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4A is chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • Z 2 is CH, Z 3 is CH or N,
  • Z 4 is CR 9 , in which
  • R 9 is pentafluorosulfanyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 2 -C 12) -alkyl, (C 2 -C 4) -alkoxy, cyclopropyl, cyclobutyl or oxetan-3-yl, where (C 2 -C 4) -alkyl and (C 2 -C 4) Alkoxy can be substituted up to three times with fluorine and
  • Cyclopropyl, cyclobutyl and oxetan-3-yl may be substituted with one radical selected from the group fluorine, methyl, trifluoromethyl and hydroxy, and Z 5 is CR 10 , wherein
  • L 2 is a bond
  • L 3 is a bond or -O-
  • R 11 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 12A and R 12B independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl or
  • R 12A and R 12B are linked together and form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 4- to 6-membered heterocycle which may contain another ring heteroatom from the series N or O and which is methyl or hydroxy may be substituted
  • R 13A and R 13B independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 14 represents a 4- to 6-membered heterocycle bonded via a ring carbon atom, which contains a nitrogen atom as the ring heteroatom and which may be substituted by methyl or hydroxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4A is chlorine or methyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • Z 2 is CH, Z 3 is CH or N,
  • Z 4 is CR 9 , in which R 9 pentafluorosulfanyl, (trifluoromethyl) sulfanyl, trifluoromethyl, 2-fluoropropan-2-yl, tert. Is butyl, 1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl, trifluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy or 3-methyloxetan-3-yl, and Z 5 is CR 10 , wherein
  • L 1 represents a bond or -CH 2 -
  • L 2 represents a bond
  • L 3 represents a bond or -O-
  • R 11 represents hydrogen
  • R 12A and R 12B independently of one another represent hydrogen or methyl or R 12A and R 12B are linked to one another and, together with the nitrogen atom to which they are bonded, form an azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidine -l-yl ring, each of which may be substituted by a radical selected from cyano, hydroxy and methoxy, or a piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl or morpholin-4-yl ring
  • R 13A and R 13B independently represent hydrogen or methyl
  • R 14 represents an azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl or piperidin-4-yl ring, each of which may be substituted with hydroxy, and their salts, solvates and solvates salts.
  • a further very particularly preferred embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 9 pentafluorosulfanyl, trifluoromethyl, tert. Butyl or trifluoromethoxy, Z 5 is CR 10 wherein
  • L 1 is a bond or -CH 2 -
  • L 2 is a bond
  • L 3 is a bond or -O-
  • R 11 is hydrogen
  • R 12A and R 12B independently represent hydrogen or methyl or
  • R 12A and R 12B are linked together and, together with the nitrogen atom to which they are attached, an azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl ring, each substituted with hydroxy or form a piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl or morpholin-4-yl ring,
  • R 13A and R 13B are independently hydrogen or methyl
  • R 14 represents an azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl or piperidin-4-yl ring, each of which may be substituted with hydroxy, and their salts, solvates and solvates salts.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that either
  • (PG) represents an optional nitrogen protecting group in the case that Y is N in Ar for NH, in an inert solvent in the presence of a condensing agent with a carboxylic acid of formula (III)
  • Ar N , (PG-), R 1 , R 2 , R 3 , R 4A , R 4B , R 5 , R 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 have the abovementioned meanings and then the protective group PG, if present, splits off, or [B] an lH-imidazo [l, 2-b] pyrazole derivative of the formula (V)
  • R 4A , R 4B , R 5 , R 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 have the meanings given above, to l-phenyl-lH-imidazo [l, 2-b] pyrazole Derivative of the formula (IV) in which Ar N , (PG-), R 1 , R 2 , R 3 , R 4A , R 4B , R 5 , R 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 have the abovementioned meanings , and then deprotects the PG, if any, split off, or
  • Ar N , (PG-), R 1 , R 2 , R 3 , R 4A , R 4B , R 5 , R 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 have the abovementioned meanings , cyclized and then the protective group PG, if present, split off, and optionally the compounds of formula (I) thus obtained with the corresponding (z) solvents and / or (ii) acids or bases in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • the group Ar in formula (I) represents 5-membered aza-heteroaryl of the structures shown above and the ring member Y therein stands for NH
  • this ring nitrogen temporarily with a protective group PG to block.
  • a protective group PG for this purpose, known amino-protecting groups such as in particular benzyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl or tetrahydro-2H-pyran-2-yl ( ⁇ ) into consideration. Introduction and removal of such protecting groups are carried out by commonly used methods [see, e.g. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • the 4-methoxybenzyl group is used.
  • the cleavage of this protective group in process step (IV) - »(I) is preferably carried out with the aid of a strong, anhydrous acid such as trifluoroacetic acid, hydrogen chloride or hydrogen bromide, optionally with the addition of an inert solvent such as dichloromethane, 1, 4-dioxane or glacial acetic acid ,
  • Inert solvents for process step [A] (II) + (III) - »(IV) [amide coupling] are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert. Butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, 1, 2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride , 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as acetone, acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N
  • Suitable condensing agents for this coupling reaction are, for example, carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene D erivate as NN'-carbonyldiimidazole (CDI) or Isobutylchlorformiat, 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert.
  • carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC)
  • HATU 7-azabenzotriazole-1-yl
  • TBTU N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • the reaction [A] (II) + (III) -> (IV) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 60 ° C, preferably at 0 ° C to + 40 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar); generally one works at normal pressure.
  • the coupling reaction [B] (V) + (VI) - »(IV) is carried out with the aid of a copper (I) catalyst, such as copper (I) oxide, bromide or iodide, in the presence of a copper ligand, such as 8 -Hydroxyquinoline or 1, 10-phenanthroline, and an inorganic or organic carbonate base such as potassium, cesium or bis (tetraethylammonium) carbonate performed.
  • a copper (I) catalyst such as copper (I) oxide, bromide or iodide
  • a copper ligand such as 8 -Hydroxyquinoline or 1, 10-phenanthroline
  • an inorganic or organic carbonate base such as potassium, cesium or bis (tetraethylammonium) carbonate performed.
  • Suitable inert solvents for this reaction are in particular toluene, xylene, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylsulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF) or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DMF N-dimethylformamide
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of + 100 ° C to + 200 ° C, advantageously using a microwave oven.
  • Suitable palladium catalysts for the coupling reaction [C] (VII) + (VI) - »(VIII) are, for example, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis ( acetonitrile) palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylidene acetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) or [1-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] palladium (II) chloride, each in combination with a suitable phosphine ligand such as 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos), 2-dicyclohexylphos
  • the coupling reaction [C] (VII) + (VI) -> (VIII) is usually carried out in the presence of a base.
  • a base particularly suitable as such are alkali metal carbonates, such as sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal phosphates, such as sodium or potassium phosphate, alkali metal fluorides, such as potassium or cesium fluoride, or alkali metal tertiary butylates, such as sodium or potassium tert-butylate.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as toluene, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA) or mixtures thereof in a temperature range of + 80 ° C to + 200 ° C, with a heating by means of microwave equipment can also be beneficial here.
  • an inert solvent such as toluene, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA) or mixtures thereof in a temperature range of + 80 ° C to + 200 ° C, with a heating by means of microwave equipment can also be beneficial here.
  • a catalyst / ligand / base system consisting of palladium (II) acetate, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (xantphos) and cesium carbonate and 1,4-dioxane Solvent used.
  • the cyclization [C] (VIII) - »(IV) is preferably accomplished by heating the acetal (VIII) with an aqueous acid, such as sulfuric acid, in an alcoholic solvent, such as methanol or ethanol, with reaction under microwave irradiation again from Can be use.
  • an aqueous acid such as sulfuric acid
  • an alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • PG tetrahydro-2H-pyran-2-yl
  • a cleavage of this protective group takes place under the reaction conditions of the cyclization mentioned above in that the corresponding compound of the formula (I) according to the invention is obtained directly as the reaction product.
  • PG tetrahydro-2H-pyran-2-yl
  • transformations are carried out by customary methods familiar to the person skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions (eg Ullmann reaction, Buchwald-Hartwig reaction, Suzuki coupling, Negishi coupling), addition reactions of organometallics (eg Grignard compounds or organolithium) on carbonyl compounds, oxidation and reduction reactions, hydrogenation, alkylation, acylation, sulfonylation, amination, hydroxylation, the formation of nitriles, carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides, the ester cleavage and Hydrolysis and the introduction and removal of temporary protecting groups.
  • reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions (eg Ullmann reaction, Buchwald-Hartwig reaction, Suzuki coupling, Negishi coupling), addition reactions of organometallics (eg Grignard compounds or organolithium) on
  • compounds of the formula (I) according to the invention can also be prepared by initially substituting other functional groups outside the scope of R 9 or R 10 instead of the substituents R 9 and / or R 10 in the starting compounds of the process variants described above 10 , which are then converted by subsequent, familiar to those skilled transformations (as exemplified above) into the respective substituents R 9 and R 10 .
  • substituents R 9 and / or R 10 serving functional groups are radicals such as chlorine, bromine, iodine, nitro, hydroxy, methanesulfonate (mesylate), trifluoromethanesulfonate (triflate), formyl and alkylcarbonyl [cp.
  • aminopyrazole intermediate of the formula (VII) from process route [C] can be obtained by acid-catalyzed condensation of a cyano-enamine or -enol of the formula (IX)
  • R, R and R have the meanings given above, getting produced.
  • the reaction is preferably carried out in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol in a temperature range of + 60 ° C to + 120 ° C, wherein the use of a microwave oven is advantageous.
  • aqueous hydrochloric acid is suitable.
  • the aniline intermediate of the formula (II) can be prepared from process route [A] by (i) palladium-catalyzed coupling of (VII) with a weia-nitrophenyl bromide of the formula (XI)
  • the reduction of the nitro group to the amine in process step (XIII) -> (II) can, for example, by means of stannous chloride or by catalytic hydrogenation with gaseous hydrogen or, in the sense of a transfer hydrogenation, in the presence of hydrogen donors such as ammonium formate, cyclohexene or cyclohexadiene.
  • the preferred method is palladium (0) -catalyzed hydrogenation with ammonium formate.
  • the reaction is preferably carried out in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, optionally with the addition of water, in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C.
  • the white amidophenyl bromide intermediate of the formula (VI) from process [B] and [C] can be prepared in a simple manner by coupling an aniline of the formula (XIV)
  • R 4A , R 4B , R 5 and R 6 have the abovementioned meanings, with a carboxylic acid of the formula (III) or a corresponding carboxylic acid chloride of the formula (XV) in which Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 have the meanings given above, accessible.
  • the carboxylic acid amidation (XIV) + (III) -> (VI) is carried out by conventional methods using a condensing agent under similar reaction conditions as previously for the analogous reaction [A] (II) + (III) - »(IV ).
  • the condensing agent used is preferably 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and NN-diisopropylethylamine as the base.
  • a customary organic auxiliary base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, pyridine, 2,6-lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • triethylamine or NN-diisopropylethylamine is used.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent such as dichloromethane in a temperature range from -20 ° C to + 60 ° C, preferably at 0 ° C to + 40 ° C.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are highly potent inhibitors of Tie2 receptor kinase and can be administered orally. Because of this profile of action, the inventive Compounds in particular for the treatment of angiogenic diseases in humans and in mammals in general.
  • angiogenic diseases include, in particular, cancers and tumors, which in the context of the present invention are understood to mean, but are not limited to, the following diseases: breast and breast tumors (breast cancers including ductal and lobular forms, also in situ), respiratory tract tumors ( small cell and non-small cell lung carcinoma, bronchial carcinoma), brain tumors (eg of the brainstem and hypothalamus, astrocytoma, ependymoma, glioblastoma, gliomas, medulloblastoma, meningiomas and neuro-ectodermal and pineal tumors), tumors of the digestive organs (esophageal, gastric , Gallbladder, small intestine, colon, rectal and anal cancers), liver tumors (including hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and mixed hepatocellular cholangiocarcinoma), tumors of the head and neck (laryngeal, hypopharynge
  • the endocrine and exocrine glands
  • proliferative disorders of the blood, lymphatic system and spinal cord in solid form and as circulating cells, such as leukemias, lymphomas and myeloproliferative disorders, e.g. acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic myeloid, chronic lymphocytic and hairy cell leukemia, multiple myeloma (plasmocytoma) as well as AIDS-correlated lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma and lymphoma central nervous system.
  • leukemias e.g. acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic myeloid, chronic lymphocytic and hairy cell leukemia, multiple myeloma (plasmocytoma) as well as AIDS-correlated lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymph
  • the treatment of the aforementioned cancers may comprise both treatment of solid tumors and treatment of metastatic or circulatory forms thereof.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of breast, colorectal, liver, kidney and ovarian carcinomas, glioblastomas, acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia (CML) and multiple myeloma.
  • the compounds of the present invention may also be used to treat vascular malformations, such as hemangiomas, hemangioblastomas, cavernomas and lymphangiomas, as well as other diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis.
  • diabetic retinopathy include but are not limited to diabetic retinopathy, ischemic retinal vein occlusion and retinopathy in preterm labor, age-related macular degeneration, neovascular glaucoma, psoriasis, retrolental fibroplasia, angiofibroma, inflammation, rheumatoid arthritis, restenosis, intrinsic restenosis and restenosis after vascular implantation, endometriosis, renal disease (eg, glomerulonephritis , diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis) and fibrotic diseases (eg liver cirrhosis, mesangiosis, arteriosclerosis).
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary hypertension.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, reducing, restricting, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • a further subject of the present invention are therefore medicaments containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the abovementioned disorders.
  • the compounds of the present invention may be combined with known anti-angiogenic, anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic agents for the treatment of cancers.
  • suitable combination active ingredients are:
  • Abarelix Abiraterone, Aclarubicin, Afatinib, Aflibercept, Aldesleukin, Alemtuzumab, Alitretinoin, Altretamine, AMG-386, Aminoglutethimide, Amonafide, Amrubicin, Amsacrine, Anastrozole, Androstomine, Arglabine, Asparaginase, Axitinib, 5-Azacitidine, Basiliximab, Belotecan, Bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bicalutamide, bisantrene, bleomycin, bortezomib, bosutinib, brivanib alaninate, buserelin, busulfan, cabazitaxel, calcium folinate, calcium levofolinate, camptothecin, capecitabine, carboplatin, carmofur, carmustine, catumaxomab, ce
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • involvement of resorption eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • par- enteral administration are suitable as application forms, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g.
  • Albumin e.g antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • Instrument Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ , 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A 0.1 min 90% A -> ⁇ 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Temperature: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 16 (preparative HPLC): column: XBridge C18, 5 ⁇ m, 100 mm ⁇ 30 mm; Eluent: water with 0.1% formic acid / acetonitrile; Gradient: 99: 1 -> 1: 99.
  • the reaction was carried out in a 3 liter 3-necked flask with internal thermometer under argon. 50 g (537 mmol) of 1H-pyrazole-4-carbonitrile were suspended in 1.66 liter of methylene chloride and cooled after 3 h with an ice bath to 3 ° C. At this temperature, 10.2 g (53.7 mmol) of 4-toluenesulfonic acid monohydrate were added. 58.8 ml (54.2 g, 644 mmol) of 3,4-dihydro-2H-pyran were then added dropwise at 3 ° to 6 ° C. within 30 minutes. The mixture was then stirred overnight at RT.
  • Step 3 1 - (2,2-Diethoxyethyl) -1 '- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H, 1' H-3,4'-bipyrazol-5-amine
  • Step 1 1 - (4-Methoxybenzyl) -1H-pyrazole-4-carbonitrile
  • Step 3 1- (2,2-Diethoxyethyl) -1 '- (4-methoxybenzyl) -1H, 1' H-3,4'-bipyrazol-5-amine
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2-methyl-5-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-aniline
  • the crude product thus obtained was purified by suction filtration through silica gel (eluent gradient ethyl acetate / petroleum ether 4: 1 ⁇ 100% ethyl acetate).
  • the product fractions were combined and freed from the solvent on a rotary evaporator. After stirring with diisopropyl ether at RT, filtering off the solid and drying in a high vacuum, 195 g (84% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 1 1 - (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2-methyl-5-nitrophenyl) -1 '- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H, 1 ⁇ -
  • Step 2 1- (2-Methyl-5-nitrophenyl) -6- (1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • the compound from Example 7A / Step 1 (5.5 g, 1.3 mmol) was dissolved in 80 ml of ethanol and treated with 17 ml of 2 M sulfuric acid. The batch was then distributed to five 20 ml microwave reactor tubes and each sub-set was heated to 120 ° C for 15 minutes in a single-mode microwave (Biotage Emrys Optimizer). The partial batches were then combined again, poured onto dilute aqueous sodium bicarbonate solution and extracted twice with methylene chloride. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified in four portions by preparative HPLC (Method 25). 2.1 g (86% purity, 52% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 3 4-Methyl-3 - [6- (1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazol-1-yl] aniline
  • Example 7A / Step 2 The compound of Example 7A / Step 2 (906 mg, 2.94 mmol) was dissolved in 45 ml of ethanol and treated under argon with 10%> Pd / C (272 mg) and cyclohexene (3.30 ml, 32.3 mmol). The approach was heated under reflux for 16 h, then filtered with suction through kieselguhr and concentrated. The title compound was obtained in a yield of 810 mg (99% of theory).
  • Step 1 1 - (2,2-Diethoxyethyl) -1 '- (4-methoxybenzyl) -N- (2-methyl-5-nitrophenyl) -1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-amine
  • Step 2 6- [1- (4-Methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (2-methyl-5-nitrophenyl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • Step 3 3 - ⁇ 6- [1- (4-Methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-1-yl ⁇ -4-methylaniline trifluoroacetate
  • Step 1 1 - (1,1-Dimethoxypropan-2-yl) -1 '- (4-methoxybenzyl) -N- (2-methyl-5-nitrophenyl) -
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2-methoxy-5-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine
  • Step 3 4-Methoxyl-3 - [6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-1-yljaniline
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2,4-dimethyl-5-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amine
  • Step 2 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (4-fluoro-2-methyl-5-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amm
  • Step 3 1- (4-Fluoro-2-methyl-5-nitrophenyl) -6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • Step 4 2-Fluoro-4-methyl-5- [6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazol-1-yl] aniline
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amine
  • the crude product thus obtained was combined with the crude product from a test batch carried out analogously, starting from 100 mg (0.36 mmol) of the compound from Example 4A and purified together by means of a Biotage system (100 g Snap column, mobile phase gradient hexane / ethyl acetate, from 0% ethyl acetate to 100% ethyl acetate slowly increasing, then ethyl acetate / methanol, increasing slowly to 80%> methanol). In this way 342 mg (38% of theory) of the title compound were obtained.
  • the crude product thus obtained was purified by means of a Biotage system (50 g Snap column, mobile phase gradient hexane / ethyl acetate, steadily increasing from 0% ethyl acetate to 100% ethyl acetate, then ethyl acetate / methanol, increasing slowly to 80% methanol). In this way 198 mg (67% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (4-methyl-3-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine
  • Example 14A / Step 2 a crude product was obtained from a test batch containing 841 mg (2.04 mmol) and the main batch containing 1.1 g (2.67 mmol) of the compound from Example 14A / Step 1, which was first purified on a Biotage plant (100 g snap column, mobile phase gradient hexane / ethyl acetate, steadily increasing from 0% ethyl acetate to 100% ethyl acetate, then ethyl acetate / methanol, increasing slowly from 0% methanol to 80% methanol). In this way, 623 mg (69% of theory) of the title compound and still contaminated material were obtained.
  • the contaminated material was purified by repeated chromatography on a Biotage unit (25 g Snap column, eluent gradient ethyl acetate / methanol, increasing slowly from 0% methanol to 80% methanol). This provided an additional 225 mg (25% of theory) of the title compound.
  • Butylmethylether adduct and 43.8 mg (0.09 mmol) of dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-tri-isopropylbiphenyl-2-yl) phosphane was added and the mixture stirred at 110 ° C for a further 3 h. Thereafter, the batch was filtered hot through diatomaceous earth and the mother liquor was concentrated on a rotary evaporator. The residue was suspended in 50 ml of pH 7 buffer solution and the precipitated solid was filtered off. The filter cake was washed with water and dried in vacuo. The residue was stirred with 20 ml of methylene chloride, the suspension filtered again and the filter cake dried again in vacuo. This gave 2.98 g (72% of theory) of the title compound.
  • the batch was stirred for 30 min in a microwave oven (Biotage Initiator, with dynamic control of the irradiation power) at 130 ° C.
  • the mixture was then stirred into 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and extracted twice with 30 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with pH 4 buffer solution, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue was tert in 5 ml.
  • Butyl methyl ether dissolved and treated with 10 ml of pentane.
  • the resulting precipitate was filtered off and dried. 1.04 g (68% of
  • Example 19A Analogously to the procedure for Example 19A was obtained from 250 mg (0.76 mmol) of the compound from Example 15A and 0.25 ml (1.15 mmol) of tert. Butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate after purification by preparative HPLC (Method 27) 65 mg (20% of theory) of the title compound.
  • 'H-NMR 400 MHz, DMSO-de, ⁇ / ppm): 13.82 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.89 (s, 1H ), 4.09 (quart, 4H), 1.43 (s, 9H).
  • Step 1 3- ⁇ [3- (Dimethylamino) propyl] (methyl) amino ⁇ -5- (trifluoromethyl) benzonitrile
  • Step 2 3- ⁇ [3- (Dimethylamino) propyl] (methyl) amino ⁇ -5- (trifluoromethyl) benzoic acid dihydrochloride
  • Example 36A 280 mg (0.98 mmol) of the compound from Example 35A / Step 1 were initially charged in 2.5 ml of half-concentrated hydrochloric acid and heated in a microwave oven (Biotage Initiator, with dynamic control of the Einstrahl art) for 60 min at 140 ° C. After completion of the reaction, the reaction was evaporated and the residue was dried in vacuo. 370 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 16A The compound from Example 16A (320 mg, 0.74 mmol) was dissolved in 2.3 ml of DMF, HATU (309 mg, 0.81 mmol) followed by 4-methylmorpholine (0.32 ml) was added and the mixture was stirred at RT for 30 min. Subsequently, at -5 ° C., the compound from Example 7A (103 mg, 0.37 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 16 h. Thereafter, a few milliliters of centered aqueous ammonia solution was added. The mixture was stirred at RT for 15 min and then extracted with ethyl acetate. The organic phase was treated with conc.
  • Example 8A 60 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 8A and 31.6 mg (0.12 mmol) of 3- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzoic acid [Lit: WO 2004/005281 -AI, Example 91b] were reacted and worked up analogously to the procedure for Example 48A. There was obtained 61 mg (77% of theory) of the title compound.
  • Example 8A 70 mg (0.14 mmol) of the compound from Example 8A and 51 mg (0.14 mmol) of the compound Example 22A were reacted analogously to the procedure for Example 48A. 83 mg (88% purity, 83% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 9A 70 mg (0.17 mmol) of the compound from Example 9A and 78 mg (0.17 mmol) of the compound from Example 17A were reacted and worked up analogously to the procedure for Example 48A. 125 mg (95% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 56A 3 -cyano-N- (3 - ⁇ 6- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3-methyl-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-1 - yl ⁇ -4-methylphenyl) -5- (pentafluoro- ⁇ 6 -sulfanyl) benzamide
  • Step 1 Sodium 2-cyano-1 - (pyrazin-2-yl) ethenolate
  • Example 8A / Step 2 490 mg (1.14 mmol) of the compound from Example 8A / Step 2 were reacted and worked up in analogy to Example 9A / Step 3. In this case, the batch was refluxed for 30 minutes (instead of 1.5 hours). 436 mg (77% of theory, 80% purity) of the title compound were obtained.
  • Step 1 1 - (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2,4-dimethyl-5-nitrophenyl) -1 '- (4-methoxybenzyl) -1H, 1 ⁇ - 3,4'-bipyrazol-5 amine
  • Step 3 5- ⁇ 6- [1- (4-Methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1H-imidazo [1,2-b] pyrazol-1-yl ⁇ -2,4-dimethylaniline
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (3-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amine
  • Step 2 1- (3-Nitrophenyl) -6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- [5-nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine
  • Step 2 1- [5-Nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • Example 13A / Step 2 a crude product was obtained from 2.03 g (4.36 mmol) of the compound from Example 63A / Step 1, which was purified by a single chromatography on a Biotage system (50 g Snap column, mobile phase gradient dichloromethane / methanol , steadily increasing from 2% methanol to 8% methanol). This gave 1.17 g (65% of theory) of the title compound.
  • Example 13A / Step 3 Analogously to Example 13A / Step 3, from 1.17 g (3.13 mmol) of the compound from Example 63A / Step 2, 866 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 1 N- (2-Chloro-5-nitrophenyl) -1- (2,2-diethoxyethyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amine
  • Step 2 1- (2-Chloro-5-nitrophenyl) -6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • Step 3 4-Chloro-3- [6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazol-1-yl] aniline
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2,3-dimethyl-5-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amine
  • Step 2 1- (2,3-Dimethyl-5-nitrophenyl) -6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • Example 13A / Step 2 a crude product was obtained from 1.31 g (3.08 mmol) of the compound from Example 65 A / Step 1, which was purified by a single chromatography on a Biotage system (50 g Snap column, eluent gradient dichloromethane / Methanol, steadily increasing from 0% methanol to 10% methanol). 670 mg (63% of theory) of the title compound were obtained in this manner.
  • Step 1 N- (3-Fluoro-2-methyl-5-nitrophenyl) -1- (2,2-diethoxyethyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amine
  • Step 2 1- (3-Fluoro-2-methyl-5-nitrophenyl) -6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • Example 13A / Step 2 a crude product was obtained from 1.19 g (2.77 mmol) of the compound from Example 66A / Step 1, which was purified by a single chromatography on a biotage system (25 g Snap column; mobile phase gradient hexane / Ethyl acetate, from 0%> ethyl acetate to 100%) ethyl acetate rising steadily, then ethyl acetate / methanol, methanol content of 0-80% o slowly increasing). 587 mg (60% of theory) of the title compound were obtained in this manner.
  • Step 3 3-Fluoro-4-methyl-5- [6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazol-1-yl] aniline
  • Step 1 N- (3-Chloro-2-methyl-5-nitrophenyl) -1- (2,2-diethoxyethyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amine
  • Step 2 1- (3-Chloro-2-methyl-5-nitrophenyl) -6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • Example 13A / Step 2 a crude product was obtained from 670 mg (1.50 mmol) of the compound from Example 67A / Step 1, which was purified by a single chromatography on a Biotage system (25 g Snap column, mobile phase gradient hexane / ethyl acetate , from 0%> ethyl acetate to 100%) ethyl acetate steadily increasing, then ethyl acetate / methanol, methanol content of 0-80% o increasing slowly). This gave 309 mg (52% of theory) of the title compound.
  • Step 3 3-Chloro-4-methyl-5- [6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazol-1-yl] aniline
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2,6-dimethyl-3-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amine
  • Step 2 1- (2,6-Dimethyl-3-nitrophenyl) -6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole
  • Example 13A / Step 2 a crude product was obtained from two batches, each containing 1.58 g (3.70 mmol) of the compound from Example 68A / Step 1, which was first purified on a Biotage system (100 g Snap column; Mobile phase gradient hexane / ethyl acetate, from 0%> ethyl acetate to 100%> ethyl acetate steadily increasing, then ethyl acetate / methanol, methanol content from 0- 80%) slowly increasing). A second purification was then carried out by preparative HPLC (Method 16). 534 mg (22% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2-methyl-3-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5-amine
  • Step 1 1- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (2-fluoro-3-nitrophenyl) -3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine
  • Step 2 1- (2-Fluoro-3-nitrophenyl) -6- (pyridin-3-yl) -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 1-Phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-Derivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere von angiogenen Erkrankungen und hyperproliferativen Erkrankungen, bei denen Neovaskularisierung eine Rolle spielt, wie beispielsweise Krebs- und Tumorerkrankungen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.

Description

Substituierte Phenylimidazopyrazole und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue l-Phenyl-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krank- heiten, insbesondere von angiogenen Erkrankungen und hyperproliferativen Erkrankungen, bei denen Neovaskularisierung eine Rolle spielt, wie beispielsweise Krebs- und Tumorerkrankungen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.
Der Prozess der Angiogenese, d.h. die Bildung neuer Blutgefäße aus existierenden Gefäßen [W. Risau, Nature 386, 671 (1997); R.K. Jain, Nat. Med. 9, 685 (2003)], kommt im erwachsenen Organismus relativ selten vor (Wundheilung, ovarieller Zyklus), er spielt jedoch eine wichtige Rolle in pathologischen Prozessen, insbesondere bei Tumorerkrankungen, einschliesslich Hämangiomen und Hämangioblastomen, sowie bei Entzündungskrankheiten und Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Augenerkrankungen und der Endometriose mit fehlregulierter Angiogenese.
Krebserkrankungen sind die Folge unkontrollierten Zellwachstums verschiedenster Gewebe. In vielen Fällen dringen die neuen Zellen in bestehende Gewebe ein (invasives Wachstum), oder sie metastasieren in entfernte Organe. Krebserkrankungen treten in verschiedensten Organen auf und haben oft gewebespezifische Krankheitsverläufe. Daher beschreibt die Bezeichnung Krebserkran- kung als Oberbegriff eine große Gruppe definierter Erkrankungen verschiedener Organe, Gewebe und Zelltypen.
Entstehende Tumore sind anfänglich nicht vaskularisiert. Voraussetzung für weiteres Wachstum über ein Volumen von wenigen mm3 hinaus ist die Neubildung von Blutgefäßen, um den Tumor mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. Diese Induktion der Angiogenese, auch angiogener Schalter ("angiogenic switch") genannt, gehört zu den charakteristischen Kennzeichen der Krebsentwicklung [Hanahan und Weinberg, Cell 100, 57 (2000)]. Darüber hinaus erhöht die intratumorale NeoVaskularisation die Wahrscheinlichkeit, dass Tumorzellen in die systemische Zirkulation gelangen, so dass starke Vaskularisierung zu erhöhtem Metastasierungspotential führt.
Die Abhängigkeit der Tumore von der Neovaskularisierung führte zur Angiogenese-Hemmung als neuartigem Behandlungsprinzip in der Krebstherapie [Ferrara et al., Nature 438, 967 (2005); Carmeliet, Nature 438, 932 (2005)]. Dabei wird die Versorgung des wachsenden Tumors durch eine Hemmung des gleichmäßigen Mitwachsens des Blutgefäßsystems verschlechtert. Dies führt häufig zu verlangsamtem Wachstum, zur Stabilisierung des bestehenden Zustandes oder sogar zur Regres- sion des Tumors. Einer der wichtigsten pro-angiogenen Faktoren ist der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF. Mit einem VEGF-neutralisierenden, das Blutgefäßwachstum hemmenden monoklonalen Antikörper (Bevacizumab) ist es gelungen, die Lebenserwartung von Kolorektal- karzinom-Patienten zu verlängern. VEGFR-Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib, Sunitinib oder Pazopanib zeigen Erfolge bei der Behandlung von Nierenzellkarzinomen, Leberkarzinomen bzw. fortgeschrittenen Stadien von gastrointestinalen stromalen Tumoren (GIST). Oft bleibt jedoch die Wirksamkeit der derzeit verfügbaren anti-angiogenen Therapien hinter den Erwartungen zurück, wobei zudem erhebliche Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen. Daher besteht nach wie vor ein großer Bedarf an neuen Verbindungen und Verfahren mit verbesserter therapeutischer Wirksamkeit.
An der Regulation der Angiogenese sind neben der VEGF -vermittelten Signaltransduktion zahlreiche andere Signaltransduktionssysteme beteiligt, jedoch ist das Angiopoietin-Tie2-Signaltransduktions- system eines der Endothelzell-selektivsten und wichtigsten Signalgeber für die Gefäßstabilisierung und, zusammen mit VEGF, für die Initiation des Gefäßwachstums. Das humane Angiopoietin-Tie-Signaltransduktionssystem besteht aus den beiden Typ I-Rezeptor- tyrosinkinasen Tiel und Tie2 (Tyr kinase with Ig and EGF homology domains) sowie den drei sezernierten Glykoproteinliganden Angiopoietin 1 (Angl), Angiopoietin 2 (Ang2) und Angiopoietin 4 (Ang4). Diese drei Liganden binden an Tie2, während für Tiel bislang keine endogenen Liganden identifiziert werden konnten. Tiel interagiert mit Tie2 und reguliert dessen Aktivität [Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)]. Angl wirkt als Tie2-Rezeptor-Agonist und induziert sowohl in vitro wie in vivo die Multimerisierung und Autophosphorylierung von Tie2 an Tyrosinresten im intrazellulären, C-terminalen Bereich des Rezeptors, was das Andocken verschiedener Effektoren, wie z.B. DOKR (downstream of tyrosine kinase-related protein), GRB2 (growth factor receptor- bound protein 2), die p85-Untereinheit der PI3K oder SHP2 (SH2 domain-containing Phosphatase), erlaubt und die Aktivierung mehrerer nachgeschalteter Signalkaskaden zur Folge hat. So vermitteln die DOKR- und verschiedene PI3K-Signaltransduktionskaskaden die Angl -induzierte Migration, Schlauchbildung (tube formation) und Sprossung von Endothelzellen, während die aktivierten MAPK- und PI3K-AKT-Signalwege anti-apoptotisch wirken und zum Überleben der Endothelzellen beitragen [Eklund und Olsen, Exp. Cell Res. 312, 630-641 (2006)]. Ang2 wurde zunächst als Angl- Antagonist identifiziert [Maisonpierre et al., Science 277, 55-60 (1997)], der die Angl -stimulierte Tie2-Phosphorylierung hemmt. Ang2 ist jedoch selbst in der Lage, unter bestimmten Bedingungen in Abwesenheit von Angl die Tie2-Phosphorylierung zu induzieren, und wirkt daher abhängig von den experimentellen Bedingungen wie ein partieller Agonist. Die Bedeutung des Angiopoietin-Tie-Systems für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des Blutgefäßsystems wird durch knock-out und transgene Tierstudien belegt. Die Phänotypen von Tie2- defizienten und Angl-defizienten Mäusen sind embryonal lethal und in vergleichbarer Weise gekennzeichnet durch nicht voll ausgebildete, teilweise erweiterte Gefäße, denen die verzweigten Netze und peri-endothelialen Stützzellen fehlen. Die Analyse Tie2-defizienter Mausembryonen ergab ferner eine wichtige Rolle für Tie2 in der Hämatopoese und der Entwicklung des Endokardiums. Tiel-defiziente Mausembryonen sterben an Ödemen und Blutungen, die auf den schlechten strukturellen Zustand der Endothelzellen des Mikrogefäßsystems zurückzuführen sind. Ang2-defizi- ente Mäuse sind lebensfähig und zeigen keine schwerwiegende Beeinträchtigung der embryonalen vaskulären Entwicklung. Es treten jedoch Defekte dort auf, wo postnatal vaskuläre Restrukturierung und Angiogenese stattfindet, wie z.B. in der Retina. Im Gegensatz dazu führt die transgene Überexpression von Ang2 zu einer Störung der embryonalen Gefäßbildung mit einem dem Tie2- oder Angl -knock-out ähnlichen, embryonal lethalen Phänotyp. Die konditionale Überexpression von Ang2 in Endothelzellen führt zu einer vollständigen Hemmung der Tie2-Phosphorylierung in vivo, was die Betrachtung von Ang2 als Angl -Antagonisten unterstützt. Überexpression von Angl verringert die durch inflammatorische Cytokine hervorgerufene verstärkte Permeabilität der Gefäße, und systemische Behandlung mit Angl wirkt der durch VEGF hervorgerufenen Gefäßpermeabilität entgegen [Augustin et al, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 165-177 (2009)].
Die Ergebnisse dieser loss-of-function- und gain-of-function-Studi sowie von Untersuchungen zur Expression und Funktion der Angiopoietine und Tie-Rezeptoren in der Entwicklung des Corpus luteum und der Blutgefäßentwicklung in der Netzhaut deuten auf eine grundlegende Rolle des Angiopoietin-Tie-Rezeptorsystems bei der Vermittlung von Wechselwirkungen zwischen Endothelzellen und umgebenden Perizyten oder glatten Muskelzellen hin, was insbesondere für den Angio- geneseprozess, bestehend aus der Destabilisierung eines bestehenden Gefäßes, Sprossung und Invasion sowie der Stabilisierung der neuen Gefäße, bedeutsam ist.
Entsprechend den in der Literatur publizierten Vorstellungen geht man davon aus, dass in ruhenden, durch murale Zellen (Perizyten oder glatte Muskelzellen) stabilisierten Gefäßen eine konstitutive Angl-Tie2-Signaltransduktion zur Aufrechterhaltung der Gefäßintegrität und endothelialen Barriere erfolgt. Angl wird konstitutiv von Perizyten sezerniert und aktiviert den auf den Endothelzellen lokalisierten Tie2-Rezeptor. Diese konstitutive Aktivierung wird dynamisch durch Tiel und besonders durch autokrin wirkendes Ang2 kontrolliert. Die Expression von Ang2 in Endothelzellen wird transkriptioneil durch Zytokine, insbesondere VEGF, und Hypoxie induziert und ist in Geweben erhöht, in denen Angiogenese bzw. Restrukturierung von Gefäßen stattfindet. In endothelialen Weibel-Palade-Vesikeln gespeichertes Ang2 kann sehr rasch ausgeschüttet werden, was die Verdrängung des an Tie2 gebundenen Angl und die Unterdrückung der Angl -vermittelten Signal- transduktion zur Folge hat. Dies führt zur Dissoziation der Perizyten von den Endothelzellen und verringerten Endothelzell-Zell-Kontakten und somit zur Destabilisierung der Gefäße mit einhergehendem Abbau der Basalmembran. In Abwesenheit von VEGF führt dieser Prozess zur Apoptose der Endothelzellen und Gefäßregression. Bei genügend hohen VEGF-Konzentrationen im Gewebe, z.B. durch hypoxische Induktion der Expression im Tumor, werden die Endothelzellen in Abhängigkeit von ihrer Lokalisation im destabilisierten Gefäß zur Proliferation oder Migration und letztlich zur Bildung neuer Gefäßsprossen stimuliert.
Tie2 ist außerdem auf einer Subpopulation von Tumor-infiltrierenden, CDl lb+ myeloiden Zellen exprimiert, den Tie2-exprimierenden Monozyten (TEMs). Die zirkulierenden TEMs fördern die Tumorangiogenese mit ihren pro-angiogenen Eigenschaften, welche durch erhöhtes Ang2 verstärkt werden [Coffelt et al, Cancer Res. 70, 5270-5280 (2010)].
In den pathologischen Prozessen, die mit einer anomalen Gefäßneubildung assoziiert sind, werden angiogene Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren oft verstärkt exprimiert. Eine erhöhte Expression von Tie2-Rezeptoren wurde z.B. im Endothelium von metastasierenden Melanomen [Kaipainen et al, Cancer Res. 54, 6571-6577 (1994)], in Brustkarzinomen [Salven et al., Br. J. Cancer 74, 69-72 (1996)], in wiederkehrendem papillären Schilddrüsenkarzinom [Hsueh et al., J. Surg. Oncol. 103, 395-399 (2011)], in großen Lebertumoren [Dhar et al, Anticancer Res. 22, 379-386 (2002)], in endometrialen Adenokarzinomen [Saito et al, Pathol. Int. 57, 140-147 (2007)] und in Magenkarzinomen [Moon et al, J. Korean Med. Sei. 21, 272-278 (2006)] gefunden.
Entsprechend konnte gezeigt werden, dass eine funktionelle Störung des Tie2-Rezeptors in Xeno- graft-Modellen von humanen Karposi-Sarkomen und SW1222-Darmkarzinomen durch adenovirale Verabreichung von emkettigen, gegen Tie2 gerichteten Antikörperfragmenten zu einer signifikanten Reduktion der Gefäßdichte und des Tumorwachstums führt [Popkov et al, Cancer Res. 65, 972-981 (2005)]. Ferner wurden zur Blockierung der Angiopoietin-Tie2-Signaltransduktion lösliche Angiopoietin-neutralisierende Tie2 -Varianten, bestehend aus der Fc-fusionierten extrazellulären ligandenbindenden Tie2-Domäne, in Xenograft-Tumormodellen eingesetzt und eine Hemmung des Wachstums und der Vaskularisierung der experimentellen Tumore gezeigt [Lin et al, J. Clin. Invest. 103, 159-165 (1999); Siemeister et al, Cancer Res. 59, 3185-3191 (1999)]. Im Bereich der Tie2-Kinasedomäne wurden Mutationen gefunden, die zu Liganden-unabhängiger Tie2 -Aktivierung führen und in die Entstehung von venösen Gefäßfehlbildungen involviert sind [Wouters et al, Eur. J. Hum. Genet. 18, 414-420 (2010)]. Mehrere Studien haben ergeben, dass die Überexpression von Ang2 und ein daraus resultierendes höheres Ang2/Angl -Verhältnis im Tumor im Vergleich zu normalem Gewebe mit einer schlechten Prognose korreliert. Dazu gehören verschiedene Krebsindikationen, darunter z.B. Brustkarzinom, Leberkarzinom, Ovarialkarzinom, metastasierendes Kolonkarzinom, Prostatakrebs, Lungenkrebs und multiples Myelom [Huang et al, Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)].
In präklinischen Studien mit Antikörpern, die gegen Ang2 gerichtet sind, oder mit Peptidfusions- proteinen ("Peptibodies"), die entweder nur Ang2 oder sowohl Ang2 als auch Angl neutralisieren, konnte das Wachstum verschiedener experimenteller Xenograft-Tumore und deren Vaskularisierung gehemmt werden [Oliner et al, Cancer Cell 6, 507-516 (2004); Brown et al., Mol. Cancer Ther. 9, 145-156 (2010); Huang et al, Clin. Cancer Res. 17, 1001-1011 (2011)]. Ferner wurde in mehreren präklinischen Studien durch Kombination von Angiopoietin-neutralisierenden Proteinen mit VEGF- Signaltransduktion-blockierenden Therapien oder zytotoxischen Verbindungen eine signifikant verbesserte Wirkung gegenüber den Monotherapien erzielt [Brown et al, Mol. Cancer Ther. 9, 145- 156 (2010); Coxon ei al, Mol. Cancer Ther. 9, 2641-2651(2010)]. Zusammenfassend zeigen in vitro- und in vz'vo-Studien die große Bedeutung des Angiopoietin-Tie2- Systems für die Tumorangiogenese und andauerndes Tumorwachstum und auch die Beteiligung bei Lymphangiogenese, Metastasierung und Entzündungsprozessen [Huang et al, Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)]. Das Angiopoietin-Tie2-System ist daher verstärkt Ziel therapeutischer Strategien. Diese umfassen zum einen gegen Angiopoietine gerichtete biologische Moleküle und zum anderen niedermolekulare Verbindungen, die die Tie2-Kinaseaktivität hemmen. AMG-386 (Amgen) und CVX-060 (Pfizer) sind duale Angl/Ang2- bzw. allein Ang2 -neutralisierende Peptidfusionsproteine in Phase III bzw. II der klinischen Entwicklung. Der duale Tie2/VEGFR-Inhibitor CEP- 11981 (Cephalon) ist in Phase I der klinischen Entwicklung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche die Tie2-Rezeptorkinaseaktivität hemmen und auf diese Weise zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere von Krebserkrankungen und anderen angiogenen Erkrankungen, eingesetzt werden können.
In WO 2008/042639-Al werden N-Phenyl-Pyrimidinylpyrazolamine als Multi-Kinase-Inhibitoren für die Behandlung proliferativer Erkrankungen beschrieben. In EP 2 327 704-A1 und WO 2010/ 125799-A1 werden Ureido-substituierte, anellierte Azol-Derivate, unter anderem l-Phenyl-2,3- dihydro-lH-imidazo[l,2-b]pyrazole, als PI3 K-Inhibitoren zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen offenbart.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000008_0001
in welcher ArN für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl steht, das als kennzeichnendes Strukturmerkmal ein Ring- Stickstoffatom in 3-Position relativ zur Verknüpfungsstelle des Heteroaryl-Rings als Bestandteil einer C=N- oder N=N-Doppelbindung enthält und das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000008_0002
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert und
Y O, S oder NH bedeutet,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R für Wasserstoff steht, R4A und R4B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Fluormethyl, Difluor- methyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Trifluormethoxy stehen,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
Z1 für C-R7A oder N steht,
Z2 für C-R7B oder N steht,
Z3 für C-R8 oder N steht,
Z4 für C-R9 oder N steht und
Z5 für C-R10 oder N steht, wobei insgesamt maximal eines der Ringglieder Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 für N steht und worin
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet,
R9 Wasserstoff, Pentafluorsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, (CI-CÖ)- Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, ( C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl und Tetrahydropyranyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, und R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel -L'-C^C -OR11, -L'-NR^R1213, -Ll-C(=0)- NR13AR13B, -L2-S(=0)2-NR13AR13B oder -L3-R14 bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino oder bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino substituiert sein kann und
Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L2 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L3 eine Bindung oder -O- darstellt, R11 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellt,
R12A R12B, R13A und R13B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellen, wobei (C1-C4)-Alkyl jeweils mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino substituiert sein kann, oder
R12A und R beziehungsweise R und R miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Oxo substituiert sein kann, und
R14 einen über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der ein Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthält und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Oxo substituiert sein kann, wobei R10 nicht Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, wenn Z4 für CH oder N steht, und Z5 nicht für N steht, wenn Z4 für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Dia- stereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Ver- bindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der je- weiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, NN-Diisopropylethylamin, Monoethanolamin, Diethanol- amin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und 1 ,2-Ethylendiamin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die N-Oxide von in erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Pyridyl-Ringen und tertiären cyclischen Amin-Gruppierungen sind gleichfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci-C6)-AlkvL (Ci-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert. -Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.
(Ci-C4)-Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonyl-Gruppe [-S(=0)2-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert. -Butylsulfonyl. (C1-C6VAlkoxy, (Ci^VAlkoxy und (C2-C4 -Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, ec-Butoxy, tert. -Butoxy, «-Pentoxy, 2-Pentoxy, 3 -Pentoxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, 2-Hexoxy und 3-Hexoxy.
(C3-C6 -Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Ein 4- bis 6-griedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen gesät- tigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, welcher ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 4- bis 6-gliedriger Heterocyclus mit einem oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, 1,2- Oxazolidinyl, 1,3-Oxazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,3-Dioxanyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,2-Oxazinanyl, Morpholinyl und Thiomorpho- linyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl. Besonders bevorzugt sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R10 steht für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bzw. 6 Ringatomen, welcher bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2-Oxazolyl (Isoxazolyl), 1,3-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl (Isothiazolyl), 1,3-Thiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl und 1,3,5-Triazinyl. Bevorzugt ist 5-gliedriges Heteroaryl, das ein Ring- Stickstoffatom enthält ("Aza-Heteroaryl") und darüber hinaus ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann, wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl und 1,3-Thiazolyl.
Ein Oxo-Substituent steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom gebunden ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Eine bestimmte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
ArN für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl steht, das als kennzeichnendes Strukturmerkmal ein Ring- Stickstoffatom in 3-Position relativ zur Verknüpfungsstelle des Heteroaryl-Rings als
Bestandteil einer C=N- oder N=N-Doppelbindung enthält und das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000015_0001
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert und
Y O, S oder NH bedeutet, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Fluormethyl, Difluor- methyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Trifluormethoxy stehen,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
Z1 für C-R7A oder N steht,
Z2 für C-R7B oder N steht,
Z3 für C-R8 oder N steht,
Z4 für C-R9 oder N steht und
Z5 für C-R10 oder N steht, wobei insgesamt maximal eines der Ringglieder Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 für N steht und worin
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet,
R9 Wasserstoff, Pentafluorsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, (CI-CÖ)- Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Ce)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl und Tetrahydropyranyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, und
R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel -L'-C^C -OR11, -L'-NR^R1213, -L'-C^O)- NR13AR13B, -L2-S(=0)2-NR13AR13B oder -L3-R14 bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Ce)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino substituiert sein kann und Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein können, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L2 eine Bindung oder -CH2- darstellt,
L3 eine Bindung oder -O- darstellt, R11 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
Ri2A Ri2Bj Ri3A und Ri3B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellen, wobei (Ci-C4)-Alkyl jeweils mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino substituiert sein kann, oder
R12A und R12B beziehungsweise R13A und R13B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann, und
R14 einen über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der ein Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthält und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann, wobei R10 nicht Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, wenn Z4 für CH oder N steht, und Z5 nicht für N steht, wenn Z4 für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000018_0001
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert und
Y S oder NH bedeutet, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4A und R4B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Fluormethyl, Difluor- methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder Methoxy stehen,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
Z1 für C-R7A oder N steht,
Z2 für C-R7B oder N steht, Z3 für C-R8 oder N steht,
Z4 für C-R9 steht und
Z5 für C-R10 oder N steht, wobei insgesamt maximal eines der Ringglieder Z1, Z2, Z3 und Z5 für N steht und worin
R7A und R7B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten, R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R9 Wasserstoff, Pentafluorsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4 )- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Oxetanyl bedeutet, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und Cyclopropyl, Cyclobutyl und Oxetanyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, und R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4 )-Alkylsulfonyl, 5-gliedriges Aza-Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B oder -L3-R14 bedeutet, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und
5-gliedriges Aza-Heteroaryl bis zu zweifach mit Methyl substituiert sein kann, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt,
L2 eine Bindung darstellt,
L3 eine Bindung oder -O- darstellt,
R11 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellt,
R12A R12B, R13A und R13B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellen oder
R12A und R12B beziehungsweise R13A und R13B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und
R 14 einen über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 6-gliedrigen Hetero- cyclus darstellt, der ein Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthält und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, wobei R nicht Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, wenn Z für CH steht, und Z5 nicht für N steht, wenn Z4 für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
ArN für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000021_0001
worin die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert und
Y S oder NH bedeutet,
R für Wasserstoff oder Fluor steht,
R 2 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R für Wasserstoff steht, R4A und R4B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Fluormethyl, Difluor- methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder Methoxy stehen,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, Z1 für C-R7A oder N steht,
Z2 für C-R7B oder N steht,
Z3 für C-R8 oder N steht,
Z4 für C-R9 steht und Z5 für C-R10 oder N steht, wobei insgesamt maximal eines der Ringglieder Z1, Z2, Z3 und Z5 für N steht und worin
R7A und R7B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R9 Wasserstoff, Pentafluorsulfanyl, (Trifluormethyl) sulfanyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-
Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Oxetanyl bedeutet, wobei (Ci-C i)-Alkyl und (Ci-C i)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und Cyclopropyl, Cyclobutyl und Oxetanyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, und
R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, 5-gliedriges Aza-Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel -L1-C(=0)-ORu, -L'-N ^R128, -L1-C(=0)-NR13AR13B, -L2-S(=0)2-NR13AR13B oder -L3-R14 bedeutet, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und
5-gliedriges Aza-Heteroaryl bis zu zweifach mit Methyl substituiert sein kann, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L2 eine Bindung darstellt,
L3 eine Bindung oder -O- darstellt,
R11 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellt,
Ri2A Ri2Bj Ri3A und Ri3B uriabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellen oder
R12A und R12B beziehungsweise R13A und R13B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der mit Methyl oder Hydroxy substituiert sein kann, und
R14 einen über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der ein Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthält und der mit Methyl oder Hydroxy substituiert sein kann, wobei R10 nicht Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, wenn Z4 für CH steht, und
Z5 nicht für N steht, wenn Z4 für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, und
R3 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher R4A für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z1 und Z2 jeweils für CH stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher Z3 für CH oder N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z4 für C-R9 steht, worin
R9 Pentafluorsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Oxetanyl bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
Cyclopropyl, Cyclobutyl und Oxetanyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
ArN für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl der Formel
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert und
Y S oder NH bedeutet, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R für Wasserstoff steht,
R4A für Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
Z1 für CH steht,
Z2 für CH steht, Z3 für CH oder N steht,
Z4 für C-R9 steht, worin
R9 Pentafluorsulfanyl, (TrifluoiTnethyl)sulfanyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C2- C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Oxetan-3-yl bedeutet, wobei (C2-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können und
Cyclopropyl, Cyclobutyl und Oxetan-3-yl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, und Z5 für C-R steht, worin
R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy,
Methylsulfonyl, lH-Imidazol-l -yl oder eine Gruppe der Formel -L1-C(=0)-OR11,
-i -NR^R1213, -L1-C(=0)-NR13AR13B, -L2-S(=0)2-NR13AR13b oder -L3-R14 bedeutet, wobei (Ci-C i)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und lH-Imidazol-l-yl bis zu zweifach mit Methyl substituiert sein kann, und worin
L1 eine Bindung oder -CFh- darstellt, L2 eine Bindung darstellt, L3 eine Bindung oder -O- darstellt, R11 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R12A und R12B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellen oder
R12A und R12B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Methyl, Hydroxy und Methoxy oder bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
R13A und R13B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellen, und R14 einen über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der als Ring-Heteroatom ein Stickstoffatom enthält und der mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Methyl, Hydroxy und Methoxy oder bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher ArN für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl der Formel
Figure imgf000028_0001
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert und Y S oder NH bedeutet,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4A für Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
Z1 für CH steht,
Z2 für CH steht, Z3 für CH oder N steht,
Z4 für C-R9 steht, worin
R9 Pentafluorsulfanyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C2-C i)-Alkyl, ( C2-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Oxetan-3-yl bedeutet, wobei (C2-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und
Cyclopropyl, Cyclobutyl und Oxetan-3-yl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, und Z5 für C-R10 steht, worin
R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Methylsulfonyl, lH-Imidazol-l-yl oder eine Gruppe der Formel -L1-C(=0)-ORu, -L'-N ^R128, -L1-C(=0)-NR13AR13B, -L2-S(=0)2-NR13AR13B oder -L3-R14 bedeutet, wobei (Ci-C i)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und lH-Imidazol-l-yl bis zu zweifach mit Methyl substituiert sein kann, und worin L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt,
L2 eine Bindung darstellt, L3 eine Bindung oder -O- darstellt, R11 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellt,
R12A und R12B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellen oder
R12A und R12B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der mit Methyl oder Hydroxy substituiert sein kann,
R13A und R13B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellen, und
R14 einen über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 6-gliedrigen Hetero- cyclus darstellt, der als Ring-Heteroatom ein Stickstoffatom enthält und der mit Methyl oder Hydroxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
ArN für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl der Formel
Figure imgf000030_0001
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4A für Chlor oder Methyl steht, R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
Z1 für CH steht,
Z2 für CH steht, Z3 für CH oder N steht,
Z4 für C-R9 steht, worin R9 Pentafluorsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trifluormethyl, 2-Fluorpropan-2-yl, tert. -Butyl, 1,1,1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl, Trifluormethoxy, 1 , 1 ,2,2-Tetra- fluorethoxy oder 3-Methyloxetan-3-yl bedeutet, und Z5 für C-R10 steht, worin
R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Methylsulfonyl, 2-Methyl-lH-imidazol-l-yl oder eine Gruppe der Formel -L1-C(=0)-ORu, -L'-N ^R128, -L1-C(=0)-NR13AR13B, -L2-S(=0)2-NR13AR13B oder -L3-R14 bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C i)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L2 eine Bindung darstellt,
L3 eine Bindung oder -O- darstellt, R11 Wasserstoff darstellt,
R12A und R12B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen oder R12A und R12B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidin-l-yl-, Pyrrolidin- 1-yl- oder Piperi- din-l-yl-Ring, der jeweils mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, oder einen Piperazin-l-yl-, 4- Methylpiperazin-l-yl- oder Morpholin-4-yl-Ring bilden, R13A und R13B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen, und R14 einen Azetidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-yl- Ring, der jeweils mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellt, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Ver- bindungen der Formel (I), in welcher
ArN für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl der Formel
Figure imgf000032_0001
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff steht, für Chlor oder Methyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff steht, für CH steht, für CH steht, für CH oder N steht, für C-R9 steht, worin
R9 Pentafluorsulfanyl, Trifluormethyl, tert. -Butyl oder Trifluonnethoxy bedeutet, Z5 für C-R10 steht, worin
Rlü Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Methylsulfonyl, 2-Methyl-lH-imidazol-l-yl o der eine Grupp e der Formel -L1-C(=0)-ORu, -i -NR^R™, -L1-C(=0)-NR13AR13B, -L2-S(=0)2-NR13AR13B oder -L3-R14 bedeutet, wobei (Ci-C i)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L2 eine Bindung darstellt, L3 eine Bindung oder -O- darstellt, R11 Wasserstoff darstellt,
R12A und R12B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen oder
R12A und R12B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidin-l-yl-, Pyrrolidin- 1-yl- oder Piperi- din-l-yl-Ring, der jeweils mit Hydroxy substituiert sein kann, oder einen Piperazin-l-yl-, 4-Methylpiperazin-l-yl- oder Morpholin-4-yl-Ring bilden,
R13A und R13B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen, und
R14 einen Azetidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-yl- Ring, der jeweils mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellt, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zweien oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] ein Anilin-Derivat der Formel (II)
Figure imgf000034_0001
in welcher ArN, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
(PG-) eine optionale Stickstoff-Schutzgruppe im Fall, dass Y in ArN für NH steht, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einer Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000034_0002
in welcher Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum Carbonsäureamid der Formel (IV)
Figure imgf000034_0003
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend die Schutzgruppe PG, falls vorhanden, abspaltet, oder [B] ein lH-Imidazo[l,2-b]pyrazol-Derivat der Formel (V)
Figure imgf000035_0001
in welcher ArN, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
(PG-) eine optionale Stickstoff-Schutzgruppe im Fall, dass Y in Ar für ΝΗ steht, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel unter Kupfer(I)-Katalyse mit einem Phenylbromid der Formel (VI)
Figure imgf000035_0002
in welcher R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum l-Phenyl-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-Derivat der Formel (IV)
Figure imgf000036_0001
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend die Schutzgruppe PG, falls vorhanden, abspaltet, oder
[C] ein Aminopyrazol-Derivat der Formel (VII)
Figure imgf000036_0002
in welcher Ar , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, für Methyl oder Ethyl steht, und
(PG-) eine optionale Stickstoff-Schutzgruppe im Fall, dass Y in Ar für NH steht, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel unter Palladium-Katalyse mit einem Phenylbromid der Formel (VI)
Figure imgf000037_0001
in welcher R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000037_0002
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R15, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, die Verbindung der Formel (VIII) dann durch Säure-Behandlung zum 1-Phenyl-1H- imidazo[l,2-b]pyrazol-Derivat der Formel (IV)
Figure imgf000037_0003
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert und anschließend die Schutzgruppe PG, falls vorhanden, abspaltet, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) mit den entsprechenden (z) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Im Fall, dass die Gruppe Ar in Formel (I) für 5-gliedriges Aza-Heteroaryl der oben dargestellten Strukturen steht und das Ringglied Y darin für NH steht, kann es bei den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten zweckmäßig oder erforderlich sein, dieses Ring- Stickstoffatom vorübergehend mit einer Schutzgruppe PG zu blockieren. Hierfür kommen bekannte Amino-Schutzgruppen wie insbesondere Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl oder Tetrahydro-2H-pyran-2-yl (ΤΗΡ) in Betracht. Einführung und Entfernung solcher Schutzgruppen erfolgen nach allgemein üblichen Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Bevorzugt wird die 4-Methoxybenzyl-Gruppe verwendet. Die Abspaltung dieser Schutzgruppe im Verfahrensschritt (IV)— » (I) wird vorzugsweise mit Hilfe einer starken, wasserfreien Säure, wie Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Dichlormethan, 1 ,4-Dioxan beziehungsweise Eisessig, durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt [A] (II) + (III)— » (IV) [Amid-Kupplung] sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert. -Butyl-methylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4- Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulf- oxid (DMSO), NN-Dimethylformamid (DMF), NN-Dimethylacetamid (DMA), NN'-Dimethylpro- pylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ). Ebenso ist es möglich, Gemische solcher Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylform- amid oder Gemische hiervon verwendet.
Als Kondensationsmittel für diese Kupplungsreaktion eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-D erivate wi e NN'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1 ,2-Oxazolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acyl- amino-Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, α-Chlorenamine wie l-Chlor-2-methyl-l-dimethylamino-l-propen, Phosphor- Verbindungen wie Propanphosphonsäurean- hydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotri- azol-l-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat (BOP) oder Benzotriazol-l-yl- oxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium- Verbindungen wie 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 - yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit einer Aktivester-Komponente wie 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt), N-Hydroxysuccinimid (HOSu), 4-Nitrophenol oder Pentafluorphenol, sowie als Base einem Alkalicarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Amin wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethyl- amin, Pyridin oder 4-NN-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt eingesetzt werden 0-(7-Azabenzotria- zol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder O-(Benzotriazol-l-yl)- NNN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) in Kombination mit N-Methylmorpholin oder NN-Diisopropylethylamin als Base.
Die Umsetzung [A] (II) + (III)—> (IV) erfolgt in der Regel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C. Die Reaktion kann bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Kupplungsreaktion [B] (V) + (VI)— » (IV) wird mit Hilfe eines Kupfer(I)-Katalysators, wie Kupfer(I)oxid, -bromid oder -iodid, in Gegenwart eines Kupfer-Liganden, wie 8-Hydroxychinolin oder 1 , 10-Phenanthrolin, und einer anorganischen oder organischen Carbonat-Base, wie Kalium-, Cäsium- oder Bis(tetraethylammonium)carbonat, durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich insbesondere Toluol, Xylol, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), NN-Dimethylformamid (DMF) oder Gemische hiervon, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt wird ein System bestehend aus Kupfer(I)iodid, 8-Hydroxychinolin und Bis(tetra- ethylammonium)carbonat in Dimethylformamid mit etwa 10% Wasser-Zusatz eingesetzt [vgl. L. Liu et al, J. Org. Chem. 70 (24), 10135-10138 (2005) und dort zitierte weitere Literatur]. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +100°C bis +200°C, vorteilhafterweise unter Verwendung eines Mikrowellenofens.
Geeignete Palladium-Katalysatoren für die Kupplungsreaktion [C] (VII) + (VI)— » (VIII) sind bei- spielsweise Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Bis(acetonitril)palladium(II)chlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(dibenzyliden- aceton)palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) oder [l,l'-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen]palladium(II)chlorid, jeweils in Kombination mit einem geeigneten Phosphin-Liganden wie zum Beispiel 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos), 2-Dicyclohexylphos- phino-2',6'-dimethoxybiphenyl (S-Phos), l,2,3,4,5-Pentaphenyl- -(di-feri.-butylphosphino)ferrocen (Q-Phos), 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos), 2,2'-Bis(diphenyl- phosphino)- 1 , 1 '-binaphthyl (ΒΓΝΑΡ), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl oder 2-Di-teri.-butylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl. Die Kupplungsreaktion [C] (VII) + (VI)— » (VIII) wird in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als solche eignen sich insbesondere Alkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkaliphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat, Alkalifluoride wie Kaliumoder Cäsiumfluorid, oder Alkali-teri.-butylate wie Natrium- oder Kalium-teri.-butylat. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO), NN-Dimethylformamid (DMF), NN- Dimethylacetamid (DMA) oder Mischungen hiervon in einem Temperaturbereich von +80°C bis +200°C, wobei ein Erhitzen mittels Mikrowellenapparatur auch hier von Vorteil sein kann.
Bevorzugt wird für diese Kupplungsreaktion ein Katalysator/Ligand/Base-System bestehend aus Palladium(II)acetat, 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) und Cäsiumcarbo- nat eingesetzt und 1,4-Dioxan als Lösungsmittel verwendet.
Die Cyclisierung [C] (VIII)— » (IV) wird vorzugsweise durch Erhitzen des Acetals (VIII) mit einer wässrigen Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol bewerkstelligt, wobei eine Reaktionsführung unter Mikrowellen-Einstrahlung wiederum von Nutzen sein kann. Im Fall, dass die Aza-Heteroaryl-Gruppe ArN in (VIII) in THP-geschützter Form vorliegt (PG = Tetrahydro-2H-pyran-2-yl), erfolgt unter den genannten Reaktionsbedingungen der Cyclisierung auch eine Abspaltung dieser Schutzgruppe, so dass hier direkt die entsprechende erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) als Reaktionsprodukt erhalten wird. Bei Anwesenheit einer Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl-Schutzgruppe in ArN wird diese in einem nachfolgen- den, separaten Reaktionsschritt (IV)— » (I), wie oben beschrieben, entfernt.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter R9 und R10 aufgeführten, hergestellt werden, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangsmetall-vermittelte Kupplungsreaktionen (z.B. Ullmann-Reaktion, Buchwald-Hartwig-Reaktion, Suzuki-Kupplung, Negishi-Kupplung), Additionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard- Verbindungen oder Lithiumorganylen) an Carbonylverbindungen, Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Alkylierung, Acylierung, Sulfonylierung, Aminierung, Hydroxylierung, die Bildung von Nitrilen, Carbonsäureestern, Carbonsäureamiden und Sulfonsäureamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Ebenso können, falls zweckmäßig, erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) auch dadurch hergestellt werden, dass man bei den Ausgangsverbindungen der zuvor beschriebenen Verfahrensvarianten anstelle der Substituenten R9 und/oder R10 zunächst andere funktionelle Gruppen außerhalb des Bedeutungsumfangs von R9 bzw. R10 einsetzt, die dann durch nachfolgende, dem Fachmann geläufige Transformationen (wie oben beispielhaft aufgeführt) in die jeweiligen Substituenten R9 bzw. R10 umgewandelt werden. Beispiele für solche als "Vorstufe" zu R9 und/oder R10 dienende funktionelle Gruppen sind Reste wie Chlor, Brom, Iod, Nitro, Hydroxy, Methansulfonat (Mesylat), Trifluormethansulfonat (Triflat), Formyl und Alkylcarbonyl [vgl. auch die im nachfolgenden Experimentellen Teil detailliert beschriebene Herstellung der Ausführungsbeispiele und ihrer Vorstufen]. Das Aminopyrazol-Intermediat der Formel (VII) aus Verfahrensweg [C] kann durch säurekatalysierte Kondensation eines Cyano-enamins oder -enols der Formel (IX)
Figure imgf000041_0001
in welcher ArN, (PG-) und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q für NH2 oder OH steht, mit einem Hydrazino-acetal der Formel (X)
Figure imgf000041_0002
in welcher R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol in einem Temperaturbereich von +60°C bis +120°C durchgeführt, wobei die Verwendung eines Mikrowellenofens von Vorteil ist. Als Säurekatalysator ist insbesondere wässrige Salzsäure geeignet. Anstelle der Enole der Formel (IX) [Q = OH] können auch entsprechenden Enolat-Salze, wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumenolate, in der Reaktion eingesetzt werden.
Das lH-Imidazo[l,2-b]pyrazol-Intermediat der Formel (V) aus Verfahrensweg [B] ist analog zur Umsetzung [C] (VIII)— » (IV) durch säurekatalysierte Cychsierung des Aminopyrazol-Acetals (VII) zugänglich.
Ebenfalls ausgehend vom Aminopyrazol (VII) kann das Anilin-Intermediat der Formel (II) aus Verfahrensweg [A] durch (i) Palladium-katalysierte Kupplung von (VII) mit einem weia-Nitrophenyl- bromid der Formel (XI)
Figure imgf000042_0001
in welcher R4A, R4B, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur N-arylierten Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000042_0002
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6 und R15 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
(ii) nachfolgende säurekatalysierte Cychsierung zum l-Phenyl-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol der Formel (XIII)
Figure imgf000043_0001
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und (iii) anschließende Reduktion der Nitro-Gruppe in (XIII) erhalten werden.
Die Kupplungsreaktion (VII) + (XI)— »■ (XII) und die Cyclisierung (XII)— »■ (XIII) werden auf ana- löge Weise durchgeführt wie zuvor im Rahmen des Verfahrenswegs [C] für die Umsetzungen (VII) + (VI) -> (VIII) bzw. (VIII) -> (IV) beschrieben.
Die Reduktion der Nitro-Gruppe zum Amin im Verfahrensschritt (XIII)—> (II) kann beispielsweise mit Hilfe von Zinn(II)chlorid oder durch katalytische Hydrierung mit gasförmigem Wasserstoff oder, im Sinne einer Transfer-Hydrierung, in Gegenwart von Wasserstoff-Donatoren wie Ammonium- formiat, Cyclohexen oder Cyclohexadien erfolgen. Bevorzugte Methode ist die Palladium(0)- katalysierte Hydrierung mit Arnmoniumforrniat. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C durchgeführt.
Das weifl-Amidophenylbromid-Intermediat der Formel (VI) aus den Verfahrenswegen [B] und [C] ist auf einfache Weise durch Kupplung eines Anilins der Formel (XIV)
Figure imgf000043_0002
in welcher R4A, R4B, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel (III) oder einem entsprechenden Carbonsäurechlorid der Formel (XV)
Figure imgf000044_0001
in welcher Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zugänglich.
Die Carbonsäure-Amidierung (XIV) + (III)—> (VI) erfolgt nach üblichen Methoden mit Hilfe eines Kondensationsmittels unter ähnlichen Reaktionsbedingungen, wie sie zuvor schon für die analoge Umsetzung [A] (II) + (III)— » (IV) beschrieben wurden. Bevorzugt wird als Kondensationsmittel 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) und als Base NN-Diisopropylethylamin eingesetzt.
Bei Verwendung des entsprechenden Carbonsäurechlorids (XV) erfolgt die Kupplung mit der Amin- Komponente (XIV) in Gegenwart einer üblichen organischen Hilfsbase wie Triethylamin, NN-Diiso- propylethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 2,6-Lutidin, 4-NN-Dimethyl- aminopyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt wird Triethylamin oder NN-Diisopropylethylamin verwendet. Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan in einem Temperaturbereich von - 20°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln (III), (IX), (X), (XI), (XIV) und (XV) sind kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offenkundigem Wege in Analogie zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche ausführliche Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der jeweiligen Ausgangsmaterialien befin- den sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden:
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hochpotente Inhibitoren der Tie2-Rezeptorkinase dar und können oral appliziert werden. Aufgrund dieses Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung von angiogenen Erkrankungen beim Menschen und bei Säugetieren allgemein.
Zu diesen angiogenen Erkrankungen gehören insbesondere Krebs- und Tumorerkrankungen, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere die folgenden Erkrankungen verstanden werden, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein: Brustkarzinome und Brusttumore (Mammakarzinome einschließlich ductaler und lobulärer Formen, auch in situ), Atemwegstumore (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Bronchialkarzinome), Hirntumore (z.B. des Hirnstamms und des Hypothalamus, Astrocytoma, Ependymoma, Glioblastoma, Gliome, Medulloblas- toma, Meningiome sowie neuro-ektodermale und pineale Tumore), Tumore der Verdauungsorgane (Speiseröhren-, Magen-, Gallenblasen-, Dünndarm-, Dickdarm-, Rektum- und Analkarzinome), Lebertumore (u.a. hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom und gemischt-hepatozelluläres Cholangiokarzinom), Tumore des Kopf- und Halsbereiches (Larynx-, Hypopharynx-, Nasopharynx-, Oropharynx-, Lippen- und Mundhöhlenkarzinome, orale Melanome), Hauttumore (Basaliome, Spinaliome, Plattenepithelkarzinome, Kaposi-Sarkom, maligne Melanome, nicht-melanomartiger Hautkrebs, Merkelzell-Hautkrebs, Mastzelltumore), Tumore des Stütz- und Bindegewebes (u.a. Weichteilsarkome, Osteosarkome, maligne fibröse Histiozytome, Chondrosarkome, Fibrosarkome, Hämangiosarkome, Leiomyosarkome, Liposarkome, Lymphosarkome und Rhabdomyosarkome), Tumore der Augen (u.a. intraokuläres Melanom und Retinoblastom), Tumore der endokrinen und exokrinen Drüsen (z.B. der thyroiden und parathyroiden Drüsen, Bauchspeicheldrüsen- und Speicheldrüsenkarzinome, Adenokarzinome), Tumore des Harntrakts (Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken- und Harnleitertumore) sowie Tumore der reproduktiven Organe (Endometrium-, Zervix-, Ovarial-, Vaginal-, Vulva- und Uteruskarzinome der Frau sowie Prostata- und Hodenkarzinome des Mannes). Dazu gehören auch proliferative Erkrankungen des Blutes, des Lymphsystems und des Rückenmarks, in solider Form und als zirkulierende Zellen, wie Leukämien, Lymphome und myeloproliferative Erkrankungen, z.B. akute myeloische, akute lymphoblastische, chronische myeloische, chronische lymphozytische und Haarzell-Leukämie, multiples Myelom (Plasmozytom) sowie AIDS -korrelierte Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, Burkitt-Lymphome und Lymphome im zentralen Nervensystem.
Die Behandlung der zuvor genannten Krebserkrankungen kann im Sinne der vorliegenden Erfindung sowohl eine Behandlung der soliden Tumore als auch eine Behandlung metastasierter oder zirkulierender Formen hiervon umfassen.
Aufgrund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung von Brust-, Kolorektal-, Leber-, Nieren- und Ovarialkarzinomen, Glioblastomen, akuter myeloischer Leukämie (AML), chronischer myeloischer Leukämie (CML) und multiplem Myelom. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner zur Behandlung von Gefäßfehlbildungen, wie Hämangiomen, Hämangioblastomen, Kavernomen und Lymphangiomen, sowie weiterer Erkrankungen, die mit exzessiver oder anormaler Angiogenese verbunden sind, verwendet werden. Hierzu gehören unter anderem diabetische Retinopathie, ischämische Retinalvenenokklusion und Retinopathie bei Frühgeburt, altersabhängige Makuladegeneration, neovaskuläres Glaukom, Psoriasis, retrolentale Fibroplasie, Angiofibrom, Entzündung, rheumatische Arthritis, Restenose, in- stent-Restenose sowie Restenose nach Gefäßimplantation, Endometriose, Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose) und fibrotische Erkrankungen (z.B. Leberzirrhose, Mesangiose, Arteriosklerose). Darüber hinaus eignen sich die erfin- dungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie.
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten anti-angiogenen, anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
Abarelix, Abirateron, Aclarubicin, Afatinib, Aflibercept, Aldesleukin, Alemtuzumab, Alitretinoin, Altretamin, AMG-386, Aminoglutethimid, Amonafid, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Andro- mustin, Arglabin, Asparaginase, Axitinib, 5-Azacitidin, Basiliximab, Belotecan, Bendamustin, Bevacizumab, Bexaroten, Bicalutamid, Bisantren, Bleomycin, Bortezomib, Bosutinib, Brivanib- Alaninat, Buserelin, Busulfan, Cabazitaxel, Calciumfolinat, Calciumlevofolinat, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carmofur, Carmustin, Catumaxomab, Cediranib, Celmoleukin, Cetuxi- mab, Chlorambucil, Chlormadinon, Chlormethin, Cidofovir, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Combretastatin, Crisantaspase, Crizotinib, CVX-060, Cyclophosphamid, Cyproteron, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Darbepoetin-alfa, Darinaparsin, Dasatinib, Daunorubicin, Decitabin, Degarelix, Denileukin-Diftitox, Denosumab, Deslorelin, Dibrospidiumchlorid, Docetaxel, Dovitinib, Doxifluridin, Doxorubicin, Dutasterid, Eculizumab, Edrecolomab, Eflornithin, Elliptiniumacetat, Eltrombopag, Endostatin, Enocitabin, Epimbicin, Epirubicin, Epitiostanol, Epoetin-alfa, Epoetin-beta, Epothilon, Eptaplatin, Eribulin, Erlotinib, Estradiol, Estramustin, Eto- posid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Exisulind, Fadrozol, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Flavopiridol, Fludarabin, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Foretinib, Formestan, Fote- mustin, Fulvestrant, Ganirelix, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gimatecan, Gimeracil, Glufos- famid, Glutoxim, Goserelin, Histrelin, Hydroxyharnstoff, Ibandronsäure, Ibritumomab-Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Imiquimod, Improsulfan, Intedanib, Interferon-alpha, Interferon- alpha-2a, Interferon-alpha-2b, Interferon-beta, Interferon-gamma, Interleukin-2, Ipilimumab, Irinotecan, Ixabepilon, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lenalidomid, Lenograstim, Lentinan, Lestaurtinib, Letrozol, Leuprorelin, Levamisol, Linifanib, Linsitinib, Lisurid, Lobaplatin, Lomustin, Lonidamin, Lurtotecan, Mafosfamid, Mapatumumab, Masitinib, Masoprocol, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melarsoprol, Melphalan, Mepitiostan, Mercaptopurin, Methotrexat, Methyl- Aminolevulinat, Methyltestosteron, Mifamurtid, Mifepriston, Miltefosin, Miriplatin, Mitobronitol, Mitoguazon, Mitolactol, Mitomycin, Mitotan, Mitoxantron, Molgramostim, Motesanib, Nandrolon, Nedaplatin, Nelarabin, Neratinib, Nilotinib, Nilutamid, Nimotuzumab, Nimustin, Nitracrin, Nolatrexed, Ofatumumab, Oprelvekin, Oxaliplatin, Paclitaxel, Palifermin, Pamidronsäure, Panitu- mumab, Pazopanib, Pegaspargase, Peg-epoetin-beta, Pegfilgrastim, Peg-interferon-alpha-2b, Pelitrexol, Pemetrexed, Pemtumomab, Pentostatin, Peplomycin, Perfosfamid, Pertuzumab, Picibanil, Pirambicin, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, Poliglusam, Polyestradiol-Phosphat, Porfimer- Natrium, Pralatrexat, Prednimustin, Procarbazin, Procodazol, Quinagolid, Raloxifen, Raltitrexed, Ranibizumab, Ranimustin, Razoxan, Regorafenib, Risedronsäure, Rituximab, Romidepsin, Romiplostim, Rubitecan, Saracatinib, Sargramostim, Satraplatin, Selumetinib, Sipuleucel-T, Sirolimus, Sizofiran, Sobuzoxan, Sorafenib, Streptozocin, Sunitinib, Talaporfin, Tamibaroten, Tamoxifen, Tandutinib, Tasonermin, Teceleukin, Tegafur, Telatinib, Temoporfin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testolacton, Testosteron, Tetrofosmin, Thalidomid, Thiotepa, Thymalfasin, Tioguanin, Tipifarnib, Tivozanib, Toceranib, Tocilizumab, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Trabectedin, Trastuzumab, Treosulfan, Tretinoin, Triapin, Trilostan, Trimetrexat, Triptorelin, Trofosfamid, Ubenimex, Valrubicin, Vandetanib, Vapreotid, Varlitinib, Vatalanib, Vemurafenib, Vidarabin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflunin, Vinorelbin, Volociximab, Vorinostat, Zinostatin, Zoledronsäure, Zorubicin. Generell können mit der Kombination von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen, anti-angiogen, anti-hyperproliferativ, zytostatisch oder zytotoxisch wirkenden Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Be- handlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen; • die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie; · eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur derzeitigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und besonders bevorzugt etwa 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
aq. wässrig, wässrige Lösung
br. breit (bei NMR)
Bsp. Beispiel
Bu Butyl
ca. circa, ungefähr
CI chemische Ionisation (bei MS)
d Dublett (bei NMR)
d Tag(e)
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dq Dublett von Quartett (bei NMR)
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) Et Ethyl
GC Gaschromatographie
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,NN' N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck- / Hochleistungsflüssigchromatographie
'Pr Isopropyl
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Lit. Literatur(stelle)
m Multiplett (bei NMR)
Me Methyl
min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieselgel; auch "flash-
Chromatographie" genannt)
MS Massenspektrometrie
NBS N-Bromsuccinimid
n-Bu n-Butyl
NMM N-Methylmorpholin
NMP N-Methyl-2-pyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
PEG Polyethylenglykol
PMB para-Methoxybenzyl
Pr Propyl
/>TsOH para-Toluolsulfonsäure
Q-Phos 1 ,2,3,4,5-Pentaphenyl- 1 '-(di-tert. -butylphosphino)ferrocen quart Quartett (bei NMR)
quint Quintett (bei NMR)
Rf Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR) sept Septett (bei NMR)
t Triplett (bei NMR)
TBTU N- [( lH-Benzotriazol- 1 -yloxy)(dimethylamino)methylen] -N-methyl- methanaminium-Tetrafluoroborat
†Bu tert. -Butyl
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofüran
THP Tetrahydro-2H-pyran-2-yl
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
Xantphos 4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen
zus. zusammen
HPLC-, LC/MS- und GC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μηι, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 0.1 min 90% A -»■ 1.5 min 10% A ->· 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -»■ 0.5 min 97% A -»■ 3.2 min 5% A ->· 4.0 min 5% A; Fluss: 0.3 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->· 1.2 min 5% A ->· 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 210-400 nm. Methode 4 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μητ, 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->· 1.2 min 5% A ->· 2.0 min 5% A; Fluss: 0.60 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity UPLC/MS 100-800 Dalton, 20 V (Waters ZQ 4000); Säule: BEH C18 (Waters), 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μιη; Eluent A: Wasser / 0.05%> Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril / 0.05% Ameisensäure; Gradient: 10% B -> 98% B in 1.7 min, 90% B für 0.2 min, 98% B -> 2% B in 0.6 min; Fluss: 1.3 ml/min; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 6 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity UPLC/MS 100-800 Dalton, 20 V (Waters SQD); Säule: BEH C18 (Waters), 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μιη; Eluent A: Wasser / 0.05%> Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril / 0.05% Ameisensäure; Gradient: 10% B -> 98% B in 1.7 min, 90% B für 0.2 min, 98% B -> 2% B in 0.6 min; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 7 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity UPLC/MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 μηι, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser / 0.1%> Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1% B -> 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; UV-Detektion (DAD): 210- 400 nm.
Methode 8 (GC/MS):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Einlass: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten). Methode 9 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 10:90 -> 90:10. Methode 10 (präparative HPLC):
Anlage: SFC Prep 200; Säule: 2-Ethylpyridin 12 μ, 300 mm x 100 mm; Eluent: Kohlendioxid / Methanol; Gradient: 85:15— » 70:30; Gesamtlaufzeit 5 min.
Methode 11 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.05% Tri- fluoressigsäure; Gradient: 30:70— » 100:0.
Methode 12 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 40 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.05%> Tri- fluoressigsäure; Gradient: 30:70— » 100:0. Methode 13 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 40 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.05% Tri- fluoressigsäure; Gradient: 15:85— » 100:0.
Methode 14 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 40 mm; Eluent: Methanol / Wasser mit 0.05% Trifluor- essigsäure; Gradient: 30:70 ->· 100:0.
Methode 15 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol / Wasser mit 0.05% Trifluor- essigsäure; Gradient: 30:70 -» 100:0.
Methode 16 (präparative HPLC): Säule: XBridge C18, 5 μηι, 100 mm x 30 mm; Eluent: Wasser mit 0.1% Ameisensäure / Acetonitril; Gradient: 99:1 -> 1 :99.
Methode 17 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 40 mm; Eluent: Methanol / Wasser mit 0.05% Trifluor- essigsäure; Gradient: 15:85 -» 100:0. Methode 18 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.05% Tri- fluoressigsäure; Gradient: 20:80 -» 100:0. Methode 19 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol / Wasser mit 0.05% Trifluoressigsäure; Gradient: 40:60 -» 100:0.
Methode 20 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 40 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.05%> Trifluoressigsäure; Gradient: 20:80 -» 100:0.
Methode 21 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol / Wasser mit 0.05%> Trifluoressigsäure; Gradient: 50:50 -» 100:0. Methode 22 (präparative HPLC):
Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 75 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser / Trifluoressigsäure 45:50:5 (isokratisch).
Methode 23 (präparative HPLC):
Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 75 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser; Gradient: 20:80 -»■ 95:5. Methode 24 (präparative HPLC):
Säule: XBridge C18, 5 μηι, 150 mm x 19 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser / 0.2% aq. Diethylamin; Gradient: 45:50:5 -> 60:35:5.
Methode 25 (präparative HPLC):
Säule: GROM-SiL 120 ODS-4HE, 10 μιη, 40 mm x 250 mm; Eluent: Methanol / Wasser + 0.05% Trifluoressigsäure; Gradient: 0-8 min 35% Methanol, 8-20 min Rampe auf 55% Methanol, 20-32 min Rampe auf 70% Methanol, dann isokratisch 70% Methanol; Fluss: 50 ml/min.
Methode 26 (präparative HPLC):
Säule: Interchim Puriflash-SiHC, 120 g-Kartusche; Eluent: Cyclohexan / Ethylacetat; Gradient: 0-8 min isokratisch 80:20, 8-25 min Rampe auf 40:60, 25-55 min isokratisch 40:60; Fluss: 25 ml/ min. Methode 27 (präparative HPLC):
Säule: GROM-SiL 120 ODS-4HE, 10 μιη, 30 mm x 250 mm; Eluent: Methanol / Wasser + 0.05% Trifluoressigsäure; Gradient: 0-3 min 20% Methanol, 3-20 min Rampe auf 50% Methanol, 20-45 min isokratisch 50% Methanol; Fluss: 25 ml/min. Methode 28 (präparative HPLC):
Säule: Kromasil C18 5 μηι 100A, 30 mm x 250 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser + 0.05% Trifluor- essigsäure; Gradient: 0-15 min 50%> Acetonitril, 15-32 min Rampe auf 70% Acetonitril, 32-50 min isokratisch 70% Acetonitril; Fluss: 25 ml/min. Methode 29 (präparative HPLC):
Säule: Kromasil C18 5 μιη 100A, 20 mm x 250 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser + 0.05% Trifluor- essigsäure; Gradient: 0-5 min 30%> Acetonitril, 5-20 min Rampe auf 70% Acetonitril, 20-30 min Rampe auf 80% Acetonitril, 30-45 min isokratisch 80% Acetonitril; Fluss: 12 ml/min.
Methode 30 (präparative HPLC):
Säule: Kromasil C18 5 μιη 100A, 20 mm x 250 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser + 0.05% Trifluor- essigsäure; Gradient: 0-8 min 10% Acetonitril, 8-15 min Rampe auf 25% Acetonitril, 15-25 min Rampe auf 30% Acetonitril, 25-50 min isokratisch 30% Acetonitril; Fluss: 15 ml/min.
Methode 31 (LC/MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025%> Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.025%> Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A ->■ 0.9 min 25% A -> 1.0 min 5% A -> 1.4 min 5% A ->■ 1.41 min 98% A -> 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion (DAD): 210 nm.
Methode 32 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 40:60—> 100:0 innerhalb von 20 min.
Methode 33 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 30:70—> 95:5 innerhalb von 38 min. Methode 34 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan / Ethanol mit 0.2% Diethylamin 50:50 (isokratisch).
Methode 35 (präparative HPLC):
Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 75 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser 55:45 (isokratisch). Methode 36 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 30:70—> 95:5 innerhalb von 20 min.
Methode 37 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 20:80—> 95:5 innerhalb von 20 min.
Methode 38 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril / Wasser mit 0.1%> Ameisensäure; Gradient: 10:90—> 95:5 innerhalb von 20 min. Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 'H-NMR-Signalen orientieren sich an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals; bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
1 -(2,2-Diethoxyethyl)- 1 '-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H, 1 'H-3,4'-bipyrazol-5-amin
Figure imgf000065_0001
Schritt 1: l-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-4-carbonitril
Figure imgf000065_0002
Die Reaktion wurde in einem 3 Liter-Dreihalskolben mit Innenthermometer unter Argon durchgeführt. 50 g (537 mmol) lH-Pyrazol-4-carbonitril wurden in 1.66 Liter Methylenchlorid suspendiert und nach 3 h mit einem Eisbad auf 3°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 10.2 g (53.7 mmol) 4-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben. Man tropfte dann 58.8 ml (54.2 g, 644 mmol) 3,4 Dihydro-2H-pyran bei 3° bis 6°C innerhalb von 30 min zu. Der Ansatz wurde anschließend über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde die klare Reaktionslösung mit 2 M wässriger Natrium- carbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan verrührt, und der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt und 4 h bei 30°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhielt 91.8 g (96% d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.50 (dd, J1 = 9.66 Hz, J2 = 2.57 Hz, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 3H), 1.76-1.40 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.70 min, m/z = 178 [M+H] Schritt 2: (2£)-3 -Amino-3 - [ 1 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- lH-pyrazol-4-yl] acrylonitril
Figure imgf000066_0001
2.8 ml (53.6 mmol) Acetonitril wurden unter Argon in 150 ml THF vorgelegt und bei -70°C mit 21.4 ml (53.6 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Buthyllithium in «-Hexan versetzt. Nach 15 min bei - 70°C wurde dann eine Lösung von 9.5 g (53.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 1 in 20 ml THF portionsweise zugegeben. Der Ansatz wurde 1 h bei -70°C und anschließend 1 h bei RT nachgerührt und dann mit 1 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit tert. -Butylmethylether verrührt, und die Kristalle wurden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 6.46 g (54% d. Th.) der Titelverbindung.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.39 (dd, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.70-3.46 (m, 1H), 2.16-1.38 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 219 [M+H]+.
Schritt 3: 1 -(2,2-Diethoxyethyl)- 1 '-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H, 1 'H-3,4'-bipyrazol-5-amin
Figure imgf000066_0002
15.2 g (69.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 2 und 11.4 g (76.6 mmol) (2,2-Di- ethoxyethyl)hydrazin wurden in 150 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0.7 ml 1 M Salzsäure zugegeben, und die Lösung wurde auf mehrere Mikrowellenreaktorgefäße (20 ml) verteilt. Jeder Teilansatz wurde 1 h lang in einer single-mode-Mikrowelle (Biotage Emrys Optimizer) auf 120°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurden die Teilansätze vereinigt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittelgradient Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 — > 100% Ethylacetat, Nachspülen der Säule mit Ethylacetat/Methanol 20:1). Es wurden 17.4 g (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.92 (d, 3H), 3.73-3.37 (m, 5H), 1.91 (br. s, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.06 (t, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 350 [M+H]+.
Beispiel 2A
1 -(2,2-Diethoxyethyl)- 1 '-(4-methoxybenzyl)- 1H, 1 'H-3,4'-bipyrazol-5-amin
Figure imgf000067_0001
Schritt 1: 1 -(4-Methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-carbonitril
Figure imgf000067_0002
1 g (10.7 mmol) lH-Pyrazol-4-carbonitril und 2.4 g (11.8 mmol) 4-Methoxybenzylbromid wurden bei 0°C in 22 ml THF vorgelegt. 1.3 g (11.8 mmol) Kalium-tert. -butylat wurden portionsweise zugesetzt, und der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, und die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt so 2 g (87% d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wurde.
GC/MS (Methode 8, EIpos): Rt = 6.73 min, m/z = 213 [M] Schritt 2: (2£)-3 -Amino-3 - [ 1 -(4-methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] acrylonitril
Figure imgf000068_0001
105 ml THF wurden vorgelegt und auf -70°C gekühlt. Dann gab man 25.8 ml (41.3 mmol) einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in «-Hexan hinzu. Unter starkem Rühren wurden 2.2 ml (41.3 mmol) Acetonitril innerhalb von 5 min zugetropft, und der Ansatz wurde 10 min nachgerührt. Dann wurde eine Lösung von 8.0 g (37.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 1 in 4 ml THF bei -70°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 30 min bei -70°C und dann 1 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde der Ansatz unter Eisbadkühlung mit 12 ml Wasser versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde mit je 50 ml Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit etwas Cyclohexan versetzt. Durch langsames Eindampfen bei RT unter Normaldruck bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde mit n- Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.26 g (44.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.61 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.73 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 255 [M+H]+.
Schritt 3: 1 -(2,2-Diethoxyethyl)- 1 '-(4-methoxybenzyl)- 1H, 1 'H-3,4'-bipyrazol-5-amin
Figure imgf000068_0002
1.27 g (4.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 2 und 0.77 g (5.2 mmol) (2,2-Di- ethoxyethyl)hydrazin wurden in 10.6 ml Ethanol vorgelegt und mit 50 μΐ 1 M Salzsäure versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei 120°C in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt (1.87 g, 97% d. Th.) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt. LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 372 [M+H]+. Beispiel 3A
1 -(1 , 1 -Dimethoxypropan-2-yl)- 1 '-(4-methoxybenzyl)- 1H, 1 'H-3,4'-bipyrazol-5-amin
Figure imgf000069_0001
Schritt 1: (1,1 -Dimethoxypropan-2-yl)hydrazin
Figure imgf000069_0002
6.25 g (34.1 mmol) 2-Brom-l,l-dimethoxypropan wurden mit 6.65 ml (137 mmol) Hydrazinhydrat im Ölbad bei 140°C 6 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das zweiphasige Reaktionsgemisch mit 50 ml tert. -Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wurde filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.89 g (21% d. Th.) eines fahlgelben Öls, welches direkt, ohne weitere Reinigung, in der Folgestufe umgesetzt wurde. Schritt 2: 1 -(1 , 1 -Dimethoxypropan-2-yl)- 1 '-(4-methoxybenzyl)- 1H, 1 'H-3,4'-bipyrazol-5-amin
Figure imgf000070_0001
1.35 g (5.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 2 wurden zusammen mit 1.78 g der Verbindung aus Beispiel 3A / Schritt 1 in 32 ml Methanol gelöst und mit 53 μΐ (53 μιηοΐ) 1 M Salz- säure versetzt. Die Lösung wurde auf zwei Ansätze aufgeteilt und in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 15 min lang bei 120°C gerührt. Die beiden Ansätze wurden danach wieder vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 990 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.24 (quin, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.29 (d, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 372 [M+H]+. Beispiel 4A l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000070_0002
125 g (812 mmol, Reinheit 95%) 3-Oxo-3-(pyridin-3-yl)propanonitril [Lit. z.B.: P. Seneci et al., Synth. Commun. 1999, 29 (2), 31 1-341 ; auch kommerziell erhältlich] wurden in 1.25 Liter Ethanol unter leichtem Erwärmen gelöst. Anschließend wurden 126 g (853 mmol) (2,2-Diethoxyethyl)- hydrazin und 4.1 ml (4.06 mmol) 1 M Salzsäure hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt worden war, wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde zur Trockene eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mit Diisopropylether bei RT verrührt. Anschließend wurde der resultierende Feststoff abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 153 g (65% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.88 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.37 (dd, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.85 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 1.07 (t, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.52 min, m/z = 277 [M+H]+. Beispiel 5A
6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000071_0001
155 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A wurden in 0.4 ml Ethanol und 0.2 ml 2 M Schwefelsäure in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 15 min lang auf 120°C erhitzt. Der Ansatz wurde anschließend direkt mittels prä- parativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 54 mg (46%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 1 1.44 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 294 [M+H]+.
Beispiel 6A
4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000072_0001
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-aniin
Figure imgf000072_0002
155 g (561 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden zusammen mit 133 g (617 mmol) 2-Brom-4-nitrotoluol, 12.6 g (56.1 mmol) Palladium(II)acetat, 48.7 g (84.1 mmol) Xantphos [4,5- Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen] und 548 g (1683 mmol) Cäsiumcarbonat in 3.1 Liter 1 ,4-Dioxan unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Nach 4 h wurde auf RT abgekühlt, über Kieselgur filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel gereinigt (Laufmittelgradient Ethylacetat/Petrolether 4:1 — > 100% Ethylacetat). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Nach Verrühren mit Diisopropylether bei RT, Absaugen des Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 195 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.00 (t, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 412 [M+H]+, 823 [2M+H]+. Schritt 2: l-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000073_0001
Eine Lösung von 170 g (413 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A / Schritt 1 in 1.7 Liter Ethanol wurde mit 496 ml (992 mmol) 2 M Schwefelsäure versetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Dabei fiel ein weißer Feststoff aus. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Feststoff abgesaugt und mit wenig Ethanol nachgewaschen. Dann wurde der Feststoff zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und das heterogene Gemisch durch Zusatz von verdünnter Natronlauge neutral bis schwach alkalisch gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit wenig Acetonitril bei RT verrührt, und der Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 127 g (93% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.06 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 320 [M+H]+. Schritt 3: 4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljanilin
Figure imgf000073_0002
In zwei Teilansätzen wurden jeweils 63.5 g (398 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A / Schritt 2 in 1.25 Liter Ethanol gelöst und mit 6.35 g Palladium (10%> auf Aktivkohle) versetzt. Es wurde 48 h bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Anschließend wurde über wenig Kieselgur filtriert, um den Katalysator abzutrennen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingedampft. Die Rohprodukte aus den beiden Ansätzen wurden vereinigt und bei RT mit Diisopropylether, dem wenig Ethylacetat beigefügt war, verrührt. Nach Absaugen des Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 108 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.05 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 290 [M+H]+.
Beispiel 7A 4-Methyl-3 - [6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000074_0001
Schritt 1: 1 -(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)- 1 '-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H, 1 Ή-
3,4'-bipyrazol-5-amin
Figure imgf000074_0002
12.3 g (35.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A, 9.9 g (45.8 mmol) 2-Brom-4-nitrotoluol, 0.79 g (3.52 mmol) Palladium(II)acetat, 22.9 g (70.4 mmol) Cäsiumcarbonat und 2.04 g (3.52 mmol) Xantphos [4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen] wurden in 170 ml 1,4-Dioxan unter Argon 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde über Kieselgur filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und das Gemisch mit halbkonzentrierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit konzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittelgradient Dichlormethan/Ethylacetat 2:1 —> 1 :3). Man erhielt 15.9 g (92% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.99 (t, 6H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 485 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-6-(lH-pyrazol-4-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000075_0001
Die Verbindung aus Beispiel 7A / Schritt 1 (5.5 g, 1 1.3 mmol) wurde in 80 ml Ethanol gelöst und mit 17 ml 2 M Schwefelsäure versetzt. Der Ansatz wurde dann auf fünf 20 ml-Mikrowellenreaktor- gefäße verteilt, und jeder Teilansatz wurde 15 min lang in einer single-mode-Mikrowelle (Biotage Emrys Optimizer) auf 120°C erhitzt. Die Teilansätze wurden danach wieder vereinigt, auf verdünnte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in vier Portionen über präparative HPLC gereinigt (Methode 25). Es wurden 2.1 g (86% Reinheit, 52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.26-8.22 (m, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 309 [M+H]+.
Schritt 3: 4-Methyl-3 - [6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]anilin
Figure imgf000075_0002
Die Verbindung aus Beispiel 7A / Schritt 2 (906 mg, 2.94 mmol) wurde in 45 ml Ethanol gelöst und unter Argon mit 10%> Pd/C (272 mg) und Cyclohexen (3.30 ml, 32.3 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt, dann über Kieselgur abgesaugt und eingeengt. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 810 mg (99% d. Th.) erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.80 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.58 min, m/z = 278 [M+H]+.
Beispiel 8A
3- {6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl}-4-methylanilin- Trifluoracetat
Figure imgf000076_0001
Schritt 1: 1 -(2,2-Diethoxyethyl)- 1 '-(4-methoxybenzyl)-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)- 1H, 1 'H-3,4'- bipyrazol-5-amin
Figure imgf000076_0002
Ein Gemisch aus der Verbindung aus Beispiel 2A (2.9 g, 7.5 mmol), 2-Brom-4-nitrotoluol (2.11 g, 9.78 mmol), Palladium(II)acetat (0.17 g, 0.75 mmol), Cäsiumcarbonat (4.90 g, 15.1 mmol) und Xantphos (4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen; 0.44 g, 0.75 mmol) in 37 ml 1,4- Dioxan wurde unter Argon auf mehrere 20 ml-Mikrowellenreaktorgefäße verteilt. Jeder Teilansatz wurde in einer single-mode-Mikrowelle (Biotage Emrys Optimizer) 30 min lang auf 150°C erhitzt. Die Teilansätze wurden danach vereinigt, über Kieselgur filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit halbkonzentrierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit konzentrierter Natriumchlorid-Lösung ge- waschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Methode 26). Man erhielt 2.74 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.98 (t, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 521 [M+H]+.
Schritt 2: 6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-l-(2-methyl-5-nitrophenyl)-lH-imidazo- [l,2-b]pyrazol
Figure imgf000077_0001
1.70 g (3.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 1 wurden in 12 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1.63 ml 2 M Schwefelsäure hinzugegeben, und die Mischung wurde in einem single-mode- Mikrowellengerät (Biotage Emrys Optimizer) 35 min lang auf 120°C erhitzt. Nach Reaktionsende wurde der Ansatz auf verdünnte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 1.32 g (80% d. Th., 85% Reinheit) erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.24-8.21 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 2.42 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 429 [M+H]+.
Schritt 3: 3 - {6- [ 1 -(4-Methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] - lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl} -4-methyl- anilin-Trifluoracetat
Figure imgf000077_0002
789 mg (1.25 mmol; Reinheit 67%) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 2 wurden zusammen mit 393 mg (6.23 mmol) Arnmoniumformiat und 16.0 mg (0.02 mmol) 10% Palladium auf Aktivkohle in 11 ml Ethanol und 0.55 ml Wasser vorgelegt. Der Ansatz wurde in einem single-mode- Mikrowellengerät (Biotage Emrys Optimizer) 1 h lang bei 90°C gerührt. Nach dem Erkalten wurde von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt (Methode 27). Es wurden 510 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.92-6.81 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 399 [M+H]+.
Beispiel 9A
3 - {6- [ 1 -(4-Methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] -3 -methyl- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl} -4-methyl- anilin
Figure imgf000078_0001
Schritt 1: 1 -( 1 , 1 -Dimethoxypropan-2-yl)- 1 '-(4-methoxybenzyl)-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)-
1H, 1 'H-3,4'-bipyrazol-5-amin
Figure imgf000078_0002
980 mg (2.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 627 mg (2.90 mmol) 2-Brom-4-nitrotoluol wurden in 13 ml Dioxan gelöst, mit Argon entgast und mit 59 mg (0.26 mmol) Palladium(II)acetat, 229 mg (0.40 mmol) Xantphos [4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen] sowie 2.57 g (7.91 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 30 min auf 150°C erhitzt. Der Ansatz wurde danach über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel flash-chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Ethylacetat 2:1). Man erhielt 980 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.39 (d, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 507 [M+H]+. Schritt 2: 6- [ 1 -(4-Methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] -3 -methyl- 1 -(2-methyl-5-nitrophenyl)- 1H- imidazo[l ,2-b]pyrazol
Figure imgf000079_0001
980 mg (385 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A / Schritt 1 wurden in 9.8 ml Methanol unter Zusatz von 1.16 ml (2.32 mmol) 2 M Schwefelsäure in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 60 min auf 120°C erhitzt. Der Ansatz wurde danach im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 792 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.21-8.18 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 443 [M+H] Schritt 3: 3 - {6- [ 1 -(4-Methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] -3 -methyl- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl} - 4-methylanilin
Figure imgf000080_0001
790 mg (1.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A / Schritt 2, 563 mg (8.93 mmol) Ammonium- formiat und 23 mg (0.02 mmol) Palladium (10% auf Kohle) wurden in 9.6 ml Ethanol und 0.5 ml Wasser 1.5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan suspendiert, mit Natriumsulfat versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 740 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.17 (br, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 413 [M+H]+. Beispiel 10A 4-Methoxy-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000080_0002
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000081_0001
200 mg (0.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden zusammen mit 201 mg (0.87 mmol) 2-Brom-4-nitroanisol in 3.6 ml Dioxan gelöst, mit Argon entgast und mit 16 mg (0.07 mmol) Palla- dium(II)acetat, 63 mg (0.11 mmol) Xantphos [4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen] sowie 589 mg (1.81 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 30 min auf 150°C erhitzt. Der Ansatz wurde anschließend über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 12) in seine Komponenten aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum fast vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde mit etwas gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 210 mg (92% Reinheit, 62% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.15 min, m/z = 428 [M+H]+. Schritt 2: 1 -(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol
Figure imgf000081_0002
Eine Lösung von 210 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A / Schritt 1 in 4.8 ml Ethanol und 0.49 ml (0.98 mmol) 2 M Schwefelsäure wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 15 min auf 120°C erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz direkt mittels präparativer HPLC (Methode 12) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum fast vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde mit etwas gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt, und der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 112 mg (89% Reinheit, 61% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 336 [M+H]+.
Schritt 3: 4-Methoxyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljanilin
Figure imgf000082_0001
110 mg (89% Reinheit, 0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A / Schritt 2, 92 mg (1.46 mmol) Ammoniumformiat und 31 mg (0.1 mmol) Palladium (10%> auf Kohle) wurden in 9.7 ml Ethanol und 0.97 ml Wasser 15 min unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan suspendiert, mit Natriumsulfat versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 46 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.52 min, m/z = 306 [M+H]+. Beispiel IIA
2,4-Dimethyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000082_0002
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2,4-dimethyl-5-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5- amin
Figure imgf000083_0001
Variante A:
200 mg (0.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden zusammen mit 200 mg (0.87 mmol) 1- Brom-2,4-dimethyl-5-nitrobenzol analog der Vorschrift zu Beispiel 10A / Schritt 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 200 mg (86% Reinheit, 56% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 426 [M+H]+.
Variante B:
1.02 g (3.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden zusammen mit 931 mg (4.05 mmol) l-Brom-2,4-dimethyl-5-nitrobenzol in 15 ml Dioxan gelöst, mit Argon entgast und mit 83 mg (0.37 mmol) Palladium(II)acetat, 319 mg (0.55 mmol) Xantphos [4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-di- methylxanthen] sowie 3.60 g (11.0 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 60 min auf 140°C erhitzt. Die Rohprodukte von drei identischen solchen Ansätzen wurden vereinigt und anschließend über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels MPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 — > 1 :2). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es wurden insgesamt 4.18 g (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.02 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.07 (dt, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (t, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 426 [M+H] Schritt 2: l-(2,4-Dimethyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000084_0001
Variante A:
Eine Lösung von 195 mg (86% Reinheit, 0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA / Schritt 1 in 3.9 ml Ethanol und 0.39 ml (0.78 mmol) 2 M Schwefelsäure wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 15 min auf 120°C erhitzt. Der Ansatz wurde danach in 50 ml Ethylacetat eingerührt. Es wurde mit gesättigter wässriger Kaliumcarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum erhielt man 136 mg (85% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.89 min, m/z = 334 [M+H]+.
Variante B:
Eine Lösung von 4.17 g (9.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A / Schritt 1 in 42 ml Ethanol und 9.8 ml (19.6 mmol) 2 M Schwefelsäure wurde auf vier Mikrowellen-Reaktionsgefäße verteilt, die anschließend in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) jeweils für 15 min auf 130°C erhitzt wurden. Der Inhalt der vier Reaktionsgefäße wurde danach in ca. 100 ml Wasser eingerührt. Durch Zusatz von gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung wurde die wässrige Phase auf einen neutralen pH- Wert eingestellt. Es wurde dann mit Ethylacetat wiederholt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit wenig Acetonitril verrührt, abermals filtriert und der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.8 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.05 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.12 (s, 1 7.94 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 334 [M+H]+. Schritt 3: 2,4-Dimethyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljanilin
Figure imgf000085_0001
Variante A:
135 mg (85% Reinheit, 0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA / Schritt 2 wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 10A / Schritt 3 zu 110 mg (87% Reinheit, 92% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.63 min, m/z = 304 [M+H]+. Variante B:
2.78 g (8.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA / Schritt 2, 2.63 g (41.7 mmol) Ammonium- formiat und 107 mg (0.10 mmol) Palladium (10%> auf Kohle) wurden in 55 ml Ethanol und 5.5 ml Wasser 2.5 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.18 g (86%> d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 304 [M+H]+. Beispiel 12A
2-Fluor-4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000086_0001
Schritt 1: 1 -Brom-4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol
Figure imgf000086_0002
2.21 g (16.7 mmol) Nitroniumtetrafluoroborat wurden in 30 ml Dichlormethan suspendiert. Unter Rückfluss wurde eine Lösung von 3.0 g (15.9 mmol) 2-Brom-5-fluortoluol in 30 ml Dichlormethan zugetropft. Anschließend wurde das Gemisch noch 6 h unter Rückfluss nachgerührt. Man goss dann auf Eis, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete sie über Natriumsulfat und engte am Rotationsverdampfer ein. Man erhielt ein gelbes Öl, aus dem sich über Nacht Kristalle bildeten. Diese wurden abgetrennt, mit 2 ml Pentan gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 265 mg (6.9% d. Th.) der Titelverbindung.
GC/MS (Methode 8, EIpos): Rt = 4.49 min, m/z = 232/234 [M]+.
Schritt 2: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5- amm
Figure imgf000086_0003
250 mg (0.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden zusammen mit 254 mg (1.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A / Schritt 1 analog der Vorschrift zu Beispiel 10A / Schritt 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Abweichend hiervon wurden die nach der präparativen HPLC bis auf ein Restvolumen eingeengten, mit etwas gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellten produkthaltigen Fraktionen mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands erhielt man 120 mg (85% Reinheit, 26% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 430 [M+H]+.
Schritt 3: l-(4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000087_0001
Eine Lösung von 120 mg (85% Reinheit, 0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A / Schritt 2 in 2.8 ml Ethanol und 0.28 ml (0.56 mmol) 2 M Schwefelsäure wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 30 min auf 120°C erhitzt. Der Ansatz wurde danach im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat suspendiert. Es wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands erhielt man 85 mg (90% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.81 min, m/z = 338 [M+H]+.
Schritt 4: 2-Fluor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000087_0002
80 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A / Schritt 3 wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 10A / Schritt 3 zu 65 mg (94% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Abweichend zu der Vorschrift wurde hier 30 min (statt 15 min) unter Rückfluss gerührt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.04 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.29 (br, 2H), 2.07 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 308 [M+H]+.
Beispiel 13A 4-Fluor-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000088_0001
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-fluor-5-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000088_0002
576 mg (2.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden zusammen mit 504 mg (2.29 mmol) 2- Brom-l-fluor-4-nitrobenzol, 49.8 mg (0.21 mmol) Palladium(II)acetat, 181 mg (0.31 mmol) Xant- phos [4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen] und 2.04 g (6.25 mmol) Cäsiumcarbonat in 8.6 ml 1,4-Dioxan unter Stickstoff 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über Celite filtriert, mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit dem Rohprodukt aus einem analog durchgeführten Probeansatz, ausgehend von 100 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A, vereinigt und zusammen mittels einer Biotage-Anlage gereinigt (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 0% Ethylacetat bis 100% Ethylacetat langsam ansteigend, dann Ethylacetat/Methanol, langsam auf 80%> Methanol ansteigend). Auf diese Weise wurden 342 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.00 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.56 (dq, 2H), 3.39 (dq, 2H), 0.95 (t, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 416 [M+H]+. Schritt 2: l-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000089_0001
Eine Lösung von 341 mg (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A / Schritt 1 in 10 ml Ethanol wurde mit 0.99 ml (1.97 mmol) 2 M Schwefelsäure versetzt und anschließend für 30 min in der Mikrowelle auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 15 ml gesättigte wässrige Kaliumcarbonat-Lösung gegeben und gerührt. Die Mischung wurde zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels einer Biotage-Anlage gereinigt (50 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 0% Ethylacetat bis 100% Ethylacetat stetig ansteigend, dann Ethylacetat/Methanol, langsam auf 80% Methanol ansteigend). Auf diese Weise wurden 198 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.29 (ddd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 324 [M+H]+. Schritt 3: 4-Fluor-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljanilin
Figure imgf000089_0002
Zu einer Lösung von 198 mg (0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A / Schritt 2 in einem Gemisch aus 7.55 ml Ethanol und 0.38 ml Wasser wurden 13 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) gegeben. Nach Zugabe von 193 mg (3.1 mmol) Ammoniumformiat wurde die Reaktionsmischung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt der Titelverbindung (149 mg, 70% d. Th.) wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.02 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.16 (dt, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.46-6.54 (m, 2H), 5.28 (br. s, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 294 [M+H]+. Beispiel 14A
2-Methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000090_0001
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000090_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurden aus einem Probeansatz mit 200 mg (0.72 mmol) und dem Hauptansatz mit 1.76 g (6.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 172 mg (0.80 mmol) bzw. 1.51 g (7.01 mmol) 4-Brom-2-nitrotoluol 1.11 g (40%> d. Th.) der Titelverbindung sowie 842 mg (29%o d. Th.) einer leicht verunreinigten Charge der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.99 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (dt, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.57 (dq, 2H), 3.36 (dq, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.96 (t, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 412 [M+H]+. Schritt 2: 1 -(4-Methyl-3 -nitrophenyl)-6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol
Figure imgf000091_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurden aus einem Probeansatz mit 841 mg (2.04 mmol) und dem Hauptansatz mit 1.1 g (2.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A / Schritt 1 ein Rohprodukt erhalten, welches zunächst über eine Biotage-Anlage gereinigt wurde (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 0% Ethylacetat bis 100% Ethylacetat stetig ansteigend, danach Ethylacetat/Methanol, von 0% Methanol bis 80% Methanol langsam ansteigend). Auf diese Weise wurden 623 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung sowie noch verunreinigtes Material erhalten. Das verunreinigte Material wurde durch nochmalige Chromatographie mittels Biotage-Anlage gereinigt (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Methanol, von 0% Methanol bis 80% Methanol langsam ansteigend). Dies lieferte weitere 225 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.08 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.49 (s, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 320 [M+H]+.
Schritt 3: 2-Methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000091_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurde aus einem Probeansatz mit 225 mg (0.71 mmol) und dem Hauptansatz mit 622 mg (1.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A / Schritt 2 ein Roh- produkt der Titelverbindung erhalten (730 mg, 95% d. Th.), welches ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 5.13 (br. s, 2H), 2.05 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 290 [M+H]+.
Beispiel 15A
3-Brom-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000092_0001
150 g (604 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure [Lit. z.B.: C. Zarantonello et al, J. Fluorine Chem. 2007, 128 (12), 1449-1453; WO 2005/047240-Al ; auch kommerziell erhältlich] wurden in 300 ml Trifluoressigsäure vorgelegt und mit 90 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Zu der erhaltenen klaren Lösung wurden 161.4 g (907 mmol) N-Bromsuccinimid (NBS) hinzugefügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht (ca. 18 h) bei einer Temperatur von 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch vorsichtig in ca. 2.25 Liter Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 193 g (96% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 14.03 (br, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.26 (dd, 1H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.99 min, m/z = 325/327 [M-H] ~. Beispiel 16A
3 - [A- tert. -Butoxycarbonyl)piperazin- 1 -yl] -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000093_0001
3.0 g (9.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 2.05 g (11.0 mmol) teri.-Butyl-piperazin-l- carboxylat wurden in 80 ml Toluol vorgelegt und mit Argon entgast. Zu dieser Lösung gab man nacheinander 135 mg (0.18 mmol) [2-(2-Aminoethyl)phenyl](chlor)palladium-dicyclohexyl-(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan feri.-Butylmethylether-Addukt , 87 . 5 mg ( 0 . 1 8 mm o l ) Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan sowie 2.1 g (22.0 mmol) Natrium-feri. - butylat. Das Gemisch wurde 3 h bei 110°C gerührt. Nach dieser Zeit wurden nochmals 67.8 mg (0.09 mmol) [2-(2-Arninoethyl)phenyl](chlor)palladium-dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2- yl)phosphan tert. -Butylmethylether-Addukt sowie 43.8 mg (0.09 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'-tri- isopropylbiphenyl-2-yl)phosphan hinzugefügt und die Mischung weitere 3 h bei 110°C nachgerührt. Danach wurde der Ansatz heiß über Kieselgur filtriert, und die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml pH 7-Pufferlösung suspendiert und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit 20 ml Methylenchlorid verrührt, die Suspension erneut filtriert und der Filterkuchen wieder im Vakuum getrocknet. Es wurden so 2.98 g (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 433 [M+H]+. Beispiel 17A
3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure-Trifluoracetat
Figure imgf000094_0001
2.5 g (7.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 0.92 g (9.17 mmol) 1 -Methylpiperazin wurden in 50 ml Toluol gelöst und mit Argon entgast. Zu dieser Lösung gab man nacheinander 126 mg (0.15 mmol) [2-(2-Aminoethyl)phenyl](chlor)palladium-dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropyl- biphenyl-2-yl)phosphan tert. -Butylmethylether-Addukt, 73 mg (0.15 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan sowie 1.76 g (18.3 mmol) Natrium-tert. -butylat. Der Ansatz wurde 4 h unter Rückfluss gerührt, anschließend heiß über Kieselgur filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml tert. -Butylmethylether suspendiert und zweimal mit je 15 ml 1 M Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure neutral gestellt, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt (Methode 13). Man erhielt 1.06 g (30% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.73 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 3.60-3.20 (br, 8H), 2.85 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 347 [M+H]+. Beispiel 18A
3-(Mo^holin-4-yl)-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000094_0002
1.5 g (4.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 0.48 g (5.5 mmol) Morpholin wurden in 15 ml Toluol gelöst und mit Argon entgast. Zu dieser Lösung gab man nacheinander 75 mg (0.09 mmol) [2-(2-Aminoethyl)phenyl](chlor)palladium-dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)- phosphan tert. -Butylmethylether-Addukt, 44 mg (0.09 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropyl- biphenyl-2-yl)phosphan sowie 1.06 g (11.0 mmol) Natrium-feri. -butylat. Der Ansatz wurde 30 min in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) bei 130°C gerührt. Der Ansatz wurde anschließend in 10 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung eingerührt und zweimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit pH 4- Pufferlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml tert. -Butylmethylether gelöst und mit 10 ml Pentan versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 1.04 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.73 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.35 (s, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.20 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
Beispiel 19A
3-(2-Hydroxypropan-2-yl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000095_0001
7.6 g (23.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden unter Argon in 76 ml THF gelöst und mit einigen Körnchen 4Ä-Molekularsieb versetzt. Dann wurde der Ansatz auf 0°C abgekühlt, und 53.7 ml (69.8 mmol) einer 1.3 M Lösung von 2-Propylmagnesiumchlorid-Lithiumchlorid-Komplex in THF wurden langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei 0°C nachgerührt. Dann wurden 2.6 ml (34.9 mmol) wasserfreies Aceton zugegeben und der Ansatz 1 h bei 0°C weitergerührt. Nun setzte man 90 ml 1 M Salzsäure zu und ließ den Ansatz über 40 min langsam auf RT kommen. Dann extrahierte man dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Petrolether unter Zusatz von etwas Diethylether verrieben, abfiltriert und getrocknet. Es wurden 5.8 g (80% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 1.48 (s, 6 H).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 305 [M-H] ~. Beispiel 20A 3-[\-(tert. -Butoxycarbonyl)-3-hydroxyazetidin-3-yl]-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000096_0001
Analog der Vorschrift zu Beispiel 19A erhielt man aus 250 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 0.25 ml (1.15 mmol) tert. -Butyl-3-oxoazetidin-l-carboxylat nach Aufreinigung mittels präparativer HPLC (Methode 27) 65 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.82 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.09 (quart, 4H), 1.43 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H] . Beispiel 21A
3-tert.-Butyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)benzoesäure-Trifluoracetat
Figure imgf000096_0002
500 mg (1.9 mmol) 3-Brom-5-tert.-butylbenzoesäure und 233 mg (2.3 mmol) 1 -Methylpiperazin wurden in 12.7 ml Toluol vorgelegt und mit Argon entgast. Zu dieser Lösung gab man nacheinander 32.2 mg (0.04 mmol) [2-(2-Aminoethyl)phenyl](chlor)palladium-dicyclohexyl(2',4',6'-tri- isopropylbiphenyl-2-yl)phosphan tert. -Butylmethylether-Addukt, 18.5 mg (0.04 mmol) Dicyclo- hexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 448.5 mg (4.7 mmol) Natrium-feri. -butylat. Die Reaktionsmischung wurde 30 min in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) bei 130°C gerührt. Der Ansatz wurde danach heiß filtriert und der Rückstand gut mit Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 13). Es wurden so 255 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.94 (br, 1 H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.91 (br, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.17 (br, 2H), 2.99 (br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 277 (M+H)+.
Beispiel 22A
Figure imgf000097_0001
0.38 g (1.7 mmol) Methyl-3-tert.-butyl-5-formylbenzoat [zur Herstellung siehe z.B. WO 2008/ 089034-A2, Intermediat K / Stufe 1] wurden in 20 ml Wasser vorgelegt, mit 0.5 g Lithiumhydroxid- Monohydrat versetzt und 1 h bei RT gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit 1 M Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 0.31 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.46-13.20 (m, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 1.36 (s, 9H). LC/MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+.
Schritt 2: 3-tert.-Butyl-5-(pyrrolidin-l-ylmethyl)benzoesäure-Trifluoracetat
Figure imgf000098_0001
500 mg (2.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A / Schritt 1 wurden in 24 ml Methylenchlorid vorgelegt und nacheinander mit 258 mg (3.6 mmol) Pyrrolidin, 719 mg (3.4 mmol) Natriumtriacet- oxyborhydrid sowie 1 ml (17.5 mmol) Essigsäure versetzt. Der Ansatz wurde 2 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit etwas Wasser versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 13). Es wurden 560 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.11 (br, 2H), 2.02 (br, 2H), 1.89 (br, 2H), 1.33 (s, 9H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen].
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 262 (M+H)+. Beispiel 23A
3-Cyano-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000098_0002
200 mg (0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 2.0 ml DMF gelöst und mit Argon entgast. Nach Zugabe von 79 mg (0.67 mmol) Zinkcyanid und 42 mg (0.04 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium(0) wurde der Ansatz 30 min in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen wur- de von festen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 115 mg (88% Reinheit, 61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 14.18 (br, 1H), 8.89 (t, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.50 (t, 1H). LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.83 min, m/z = 272 [M-H] ~. Beispiel 24A
3-Hydroxy-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000099_0001
2.0 g (6.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser gelöst, mit Argon entgast, mit 280 mg (0.31 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 325 mg (0.76 mmol) 2-Di-tert.-butylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-l, -biphenyl sowie 1.37 g (24.5 mmol) gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt und 2 h bei 100°C gerührt. Der Ansatz wurde danach in 50 ml 1 M Salzsäure eingerührt und zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/Pentan (9:1) suspendiert, der Feststoff abfiltriert und der Filterkuchen im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so 980 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.58 (br, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (t, 1H). LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.78 min, m/z = 263 [M-H] , Beispiel 25A
3-Methoxy-5-( entafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000100_0001
150 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A wurden in 1.5 ml Methanol gelöst, mit 0.25 ml (1.14 mmol) einer 25%-igen Lösung von Natriummethylat in Methanol sowie mit 0.04 ml (0.62 mmol) Methyliodid versetzt und in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 30 min auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und am Rotationsverdampfer etwas eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 96 mg (94% Reinheit, 57% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 4, ESIneg): Rt = 0.98 min, m/z = 277 [M-H] ~.
Beispiel 26A
3-(2-Methyl-lH-imidazol-l-yl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000100_0002
1.0 g (3.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 276 mg (3.36 mmol) 2-Methylimidazol wurden in 20 ml DMF und 2 ml Wasser gelöst und mit Argon entgast. Vorsichtig versetzte man mit 2.06 g (6.42 mmol) Tetraethylammoniumbicarbonat und anschließend mit 232 mg (1.22 mmol) Kupfer(I)iodid sowie 177 mg (1.22 mmol) 8-Hydroxychinolin. Das Gemisch wurde in einem Mikro- wellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 60 min auf 160°C erhitzt. Der Ansatz wurde danach filtriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 17) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 238 mg (94% Reinheit, 22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.61 (t, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 2.54 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 329 [M+H]+. Beispiel 27A
3-tert. -Butyl-5-(2-methyl- lH-imidazol- 1 -yl)benzoesäure
Figure imgf000101_0001
Analog der Vorschrift zu Beispiel 26A erhielt man aus 500 mg (1.95 mmol) 3-Brom-5-tert.-butyl- benzoesäure und 175 mg (2.14 mmol) 2-Methylimidazol 405 mg (56%> d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.15 (t, 1H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.78 (d, 1H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen]. LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 259 [M+H]+.
Beispiel 28A
3-tert. -Butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)benzoesäure
Figure imgf000101_0002
3.0 g (12.7 mmol) 3-feri.-Butyl-5-(methoxycarbonyl)benzoesäure wurden in 40 ml abs. THF gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 12.7 ml einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in THF zugetropft und das Gemisch 1 h ohne Kühlung nachgerührt. Anschließend wurden weitere 12.7 ml Methylmagnesiumbromid-Lösung zugegeben und erneut 1 h bei RT nachgerührt. Danach wurden abermals 12.7 ml Methylmagnesiumbromid-Lösung zugesetzt und 72 h bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde dann mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.40 g (47% d.Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.83 (br, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 5.14 (br, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.31 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.84 min, m/z = 235 [M-H] ~. Beispiel 29 A
3- {2-[(tert. -Butoxycarbonyl)amino]ethoxy} -5-(pentafiuor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000102_0001
150 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A, 140 mg (0.63 mmol) tert. -Butyl-(2-brom- ethyl)carbamat und 388 mg (1.2 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 1.5 ml DMF vorgelegt und über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden 1.7 ml 1 M Natronlauge zugegeben und der Ansatz 1 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Essigsäure leicht sauer gestellt und direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 18). Es wurden 63 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 408 [M+H] Beispiel 30A
3- {3-[(tert. -Butoxycarbonyl)amino]propoxy} -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000103_0001
1.25 g (4.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A wurden unter Argon mit 1.46 g (6.2 mmol) teri.-Butyl-(3-brompropyl)carbamat und 4.62 g (14.2 mmol) Cäsiumcarbonat in 25 ml DMF zusammengegeben und bis zur vollständigen Umsetzung bei RT gerührt. Danach wurde der Ansatz mit 4 M Salzsäure sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 ml THF und 12 ml Wasser aufgenommen und nach Zugabe von 596 mg (14.2 mmol) Lithiumhydroxid- Monohydrat 4 h bei 40°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde Wasser und Ethylacetat zugesetzt und die Mischung mit 1 M Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde über präparative HPLC gereinigt (Methode 19). Es wurden 1.64 g (92% Reinheit, 76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.73 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.10 (quart, 2H), 1.85 (quint, 2H), 1.36 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 422 [M+H]+.
Beispiel 31A
3 - { [ 1 -{tert. -Butoxycarbonyl)azetidin-3 -yl] oxy} -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000104_0001
100 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 104 mg (0.42 mmol) teri.-Butyl-3- [(methylsulfonyl)oxy]azetidin-l-carboxylat wurden zusammen mit 259 mg (0.80 mmol) Cäsium- carbonat in 1 ml DMF vorgelegt und bei 90°C über Nacht gerührt. Danach wurde der Ansatz in 10 ml 0.1 M Salzsäure eingerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand reinigte man mittels präparativer HPLC (Methode 18). Es wurden 60 mg (88% Reinheit, 33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.80 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 1.10 min, m/z = 418 [M-H] ~.
Beispiel 32A
3-(Methylsulfonyl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000104_0002
Ein Gemisch von 250 mg (0.764 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A, 86 mg (0.841 mmol) Natriummethansulfinat, 19 mg (0.168 mmol) (S)-Prolin und 23 mg (0.168 mmol) Kaliumcarbonat in 3 ml DMSO/Wasser (4:1) wurde zunächst entgast, dann mit 16 mg (0.084 mmol) Kupfer(I)iodid versetzt und schließlich unter einer Argonatmosphäre in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 30 min auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch über wenig Celite filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 9) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 83 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 14.27 (br, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (dd, 1H), 3.46 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.75 min, m/z = 325 [M-H] ~.
Beispiel 33A
3-Chlor-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000105_0001
Eine Lösung von 250 mg (0.764 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 3 ml wasserfreiem DMF wurde zunächst entgast, dann mit 378 mg (3.82 mmol) Kupfer(I)chlorid und 73 mg (0.382 mmol) Kupfer(I)iodid versetzt und schließlich unter einer Argonatmosphäre in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 60 min auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch über wenig Celite filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 9) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 127 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 14.04 (br, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.20 (t, 1H). LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 1.02 min, m/z = 281/283 [M-H] . Beispiel 34A
3-Methyl-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000106_0001
Eine Lösung von 250 mg (0.764 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 27 mg (0.023 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2.5 ml wasserfreiem THF wurde mit 1.15 ml (2.29 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Hexanfraktion versetzt und anschließend unter einer Argonatmosphäre in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 120 min auf 1 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 10 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) isoliert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 98 mg (47% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.64 (sehr breit, 1H), 8.09 (br, 1H), 8.04 (br, 2H), 2.48 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.97 min, m/z = 261 [M-H] ~. Beispiel 35A
3- {[3-(Dimethylarnino)propyl](methyl)arnino}-5-(trifluormethyl)benzoesäure-Dihydrochlorid
Figure imgf000106_0002
Schritt 1: 3- {[3-(Dimethylamino)propyl](methyl)amino}-5-(trifluormethyl)benzonitril
Figure imgf000107_0001
500 mg (2.64 mmol) 3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzonitril, 338 mg (2.91 mmol) NNN'-Trimethyl- propan-l,3-diamin und 767 mg (5.52 mmol) Kaliumcarbonat in 5.0 ml DMSO wurden 8 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend direkt mittels präparativer HPLC (Methode 12) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in Ethylacetat suspendiert und nacheinander mit gesättigter wässriger Kalium- carbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 290 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.44 (t,
(s, 3H), 2.18 (t, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.62 (quint, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 286 [M+H]+.
Schritt 2: 3- {[3-(Dimethylamino)propyl](methyl)amino}-5-(trifluormethyl)benzoesäure- Dihydrochlorid
Figure imgf000107_0002
280 mg (0.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A / Schritt 1 wurden in 2.5 ml halbkonzentrierter Salzsäure vorgelegt und in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 60 min auf 140°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Ansatz eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 370 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Beispiel 36A
3-Formyl-5-( entafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000108_0001
Zu einer Lösung von 3.0 g (9.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 1.6 ml abs. THF wurden unter Eisbadkühlung 11.5 ml (23 mmol) einer 2 M Lösung von 2-Propylmagnesiumchlorid in Diethylether getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 30 min ohne Kühlung nachgerührt. Anschließend wurde unter Eisbadkühlung mit 1.76 ml (22.9 mmol) DMF versetzt und weitere 30 min ohne Kühlung nachgerührt. Der Ansatz wurde dann mit 20 ml 1 M Salzsäure versetzt und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan/ Pentan (1 :1) suspendiert und der Feststoff ab filtriert und getrocknet. Noch vorhandene Verunreinigungen wurden mittels präparativer HPLC (Methode 22) entfernt. Man erhielt so 780 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 14.06 (br, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.87 min, m/z = 275 [M-H] ~. Beispiel 37A
3-(Hydroxymethyl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000108_0002
Zu einer Lösung von 90 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 3.2 ml Dichlormethan gab man nacheinander 54 mg (0.49 mmol) 3-Hydroxyazetidin-Hydrochlorid, 97 mg (0.46 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.13 ml (2.35 mmol) Essigäure hinzu und ließ 1 h bei RT rühren. Der Ansatz wurde dann mit etwas Wasser versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 60 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung als Produkt der Umsetzung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.68 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.67 (s, 2H). LC/MS (Methode 4, ESIneg): Rt = 0.78 min, m/z = 277 [M-H] ~.
Beispiel 38A
3-(Pentafluor-λ6-sulfanyl)-5-(pyrrolidin-l-ylmethyl)benzoesäure-Trifluoracetat
Figure imgf000109_0001
Zu einer Lösung von 50 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 1.8 ml abs. THF gab man 0.03 ml (0.36 mmol) Pyrrolidin und 0.001 ml (0.018 mmol) Essigäure hinzu und ließ 1 h bei RT rühren. Anschließend versetzte man mit 54 mg (0.25 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und rührte 16 h bei RT nach. Der Ansatz wurde dann mit etwas Wasser versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 70 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 332 [M+H]+.
Beispiel 39A
3 - { [(3S)-3 -Hydroxypyrro lidin- 1 -yljmethyl} -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure-Trifluoracetat
Figure imgf000110_0001
Analog der Vorschrift zu Beispiel 38A wurden aus 100 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 63 mg (0.72 mmol) (S)-3-Hydroxypyrrolidin 140 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.48 min, m/z = 348 [M+H]+. Beispiel 40A
3-[(4-Methylpiperazin-l-yl)methyl]-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure-Trifluoracetat
Figure imgf000110_0002
Analog der Vorschrift zu Beispiel 38A wurden aus 150 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 109 mg (1.09 mmol) N-Methylpiperazin 205 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.80 (br, 1H), 9.52 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 2.37 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.60 min, m/z = 361 [M+H]+.
Beispiel 41A 3-Cyano-5-(trifluormethoxy)benzoesäure
Figure imgf000111_0001
Ein Gemisch von 2.0 g (7.02 mmol) 3-Brom-5-(trifluormethoxy)benzoesäure, 906 mg (7.72 mmol) Zinkcyanid und 486 mg (0.42 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 23 ml DMF wurde zunächst entgast und dann unter einer Argonatmosphäre 4 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurden weitere 243 mg (0.21 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 453 mg (3.86 mmol) Zinkcyanid zugegeben und das Gemisch 16 h unter Rückfluss nachgerührt. Der Ansatz wurde dann im Vakuum auf ein Volumen von ca. 5 ml eingeengt und in 100 ml 0.1 M Natronlauge eingerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt und der entstandene Niederschlag erneut ab filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit je 50 ml tert.- Butylmethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 20) isoliert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 75 mg (92% Reinheit, 4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.99 (br, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.33 (br, 1H), 8.11 (br, 1H).
LC/MS (Methode 4, ESIneg): Rt = 0.85 min, m/z = 230 [M-H] ~.
Beispiel 42A
3-Cyano-5-(trifluormethyl)benzoesäure
Figure imgf000111_0002
Ein Gemisch von 2.0 g (7.43 mmol) 3-Brom-5-(trifluormethyl)benzoesäure [US 2006/0069261-A1, Verbindung 1.2], 995 mg (8.48 mmol) Zinkcyanid und 859 mg (0.743 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(0) in 75 ml DMF/Wasser (99:1) wurde zunächst entgast und dann unter einer Argonatmosphäre 3 h auf 120°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) isoliert. Nach Eindampfen der Produkt- fraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 421 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 14.03 (br, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.42 (t, 1H). LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.82 min, m/z = 214 [M-H] ~. Beispiel 43A 1-tert. -Butyl-6-chlorisonicotinsäure
Figure imgf000112_0001
1.0 g (4.39 mmol) 2-tert.-Butyl-6-chlorisonicotinsäuremethylester [Lit: O. Isler et al, Helvetica Chimica Acta 1955, 38 (4), 1033-1046] wurden in 17 ml THF und 8.8 ml (8.8 mmol) 1 M Natronlauge 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten des Ansatzes wurde mit konzentrierter Salz- säure auf pH 1 gestellt und am Rotationsverdampfer fast vollständig eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 870 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 214 [M+H]+. Beispiel 44A 1-tert. -Butyl-6-(methylamino)isonicotinsäure
Figure imgf000112_0002
1.0 g (4.39 mmol) 2-feri.-Butyl-6-chlorisonicotinsäuremethylester [Lit: O. Isler et ah, Helvetica Chimica Acta 1955, 38 (4), 1033-1046] wurden mit 3.8 ml (43.9 mmol) einer 40%-igen wässrigen Methylamin-Lösung in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 6 h lang auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestand- teile am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde in 4 ml halbkonzentrierter Salzsäure aufgenommen und erneut in der Mikrowelle für 1 h auf 130°C erhitzt. Das Produkt wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 12) isoliert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 180 mg (92% Reinheit, 18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.39 min, m/z = 209 [M+H]+.
Beispiel 45A
N-(3 -Brom-4-methylphenyl)-3 -(trifluormethyl)benzamid
Figure imgf000113_0001
5.51 g (29.6 mmol) 3-Brom-4-methylanilin wurden in 127 ml Dichlormethan gelöst, nacheinander mit 6.18 g (29.6 mmol) 3-(Trifluormethyl)benzoesäurechlorid und 4.54 ml (32.6 mmol) Triethylamin versetzt und 30 min bei RT gerührt. Im Vakuum wurden alle flüchtigen Bestandteile entfernt und der Rückstand in 50 ml Methanol suspendiert. Der Festkörper wurde ab filtriert und das Filtrat in 100 ml 1 M Salzsäure eingerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7.05 g (90% Reinheit, 60% d. Th.) der Titelverbindung. Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.44 min, m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 46A
N-(3 -Brom-4-methylphenyl)-3 -tert. -butylbenzamid
Figure imgf000114_0001
285 mg (1.53 mmol) 3-Brom-4-methylanilin, 300 mg (1.68 mmol) 3-feri.-Butylbenzoesäure und 698 mg (1.83 mmol) HATU wurden in 3 ml DMF gelöst, mit 0.32 ml (1.83 mmol) N,N-Diisopropyl- ethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach in 20 ml 0.1 M Natronlauge eingerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden 490 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 347 [M+H]+.
Beispiel 47A tert. -Butyl-4-[3-( {4-methyl-3-[6-(lH-pyrazol-4-yl)-lH-imidazo[l ,2-b]pyrazol-l -yl]phenyl} - carbamoyl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]piperazin-l-carboxylat
Figure imgf000114_0002
Die Verbindung aus Beispiel 16A (320 mg, 0.74 mmol) wurde in 2.3 ml DMF gelöst, HATU (309 mg, 0.81 mmol) und anschließend 4-Methylmorpholin (0.32 ml) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend gab man bei -5°C die Verbindung aus Beispiel 7A (103 mg, 0.37 mmol) hinzu und rührte 16 h bei RT nach. Danach wurden einige Milliliter kon- zentrierte wässrige Ammoniak-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit konz. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über präparative HPLC gereinigt (Methode 28). Es wurden 210 mg (Reinheit 61%, 50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung im nächsten Syntheseschritt eingesetzt wurde.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 692 [M+H]+. Beispiel 48A
N-(3- {6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl}-4-methylphenyl)- 3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000115_0001
70 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 62.9 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 62 mg (0.16 mmol) HATU wurden in 0.79 ml DMF gelöst, mit 0.07 ml (0.41 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend rührte man den Ansatz in 10 ml 0.1 M Natronlauge ein, rührte 10 min bei RT nach und filtrierte den entstandenen Niederschlag ab. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 94 mg (94% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen].
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 727 [M+H]+. Beispiel 49 A
N-(3- {6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl}-4-methylphenyl)- 3-(mor holin-4-yl)-5-( entafluor-λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000116_0001
82 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 59 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A und 73 mg (0.192 mmol) HATU wurden in 1 ml DMF gelöst. Anschließend wurden 53 μΐ (0.48 mmol) 4-Methylmorpholin hinzugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit 10 ml 0.1 M Natronlauge versetzt, wobei das Produkt als Feststoff ausfiel. Es wurde noch 10 min nachgerührt, dann wurde das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 104 mg (70% d. Th., 77% Reinheit) der Titelverbindung als graubrauner Feststoff erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 714 [M+H]+.
Beispiel 50A
N-(3- {6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl}-4-methylphenyl)- 3-(trifluormethyl)benzamid
Figure imgf000116_0002
55 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 74 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A wurden in 1.24 ml DMF und 0.12 ml Wasser gelöst und vorsichtig mit 126 mg (0.39 mmol) Bis(tetraethylammonium)carbonat versetzt. Das Gemisch wurde mit Argon entgast und an- schließend mit 14.3 mg (0.08 mmol) Kupfer(I)iodid und 10.9 mg (0.08 mmol) 8-Hydroxychinolin versetzt. Der Ansatz wurde dann in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 1 h lang auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 10 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 26 mg (57% Reinheit, 14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 571 [M+H]+.
Beispiel 51A
N-(3- {6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl}-4-methylphenyl)- 3-(2-methyl- lH-imidazol- 1 -yl)-5-(trifluormethyl)benzamid
Figure imgf000117_0001
60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 31.6 mg (0.12 mmol) 3-(2-Methyl-lH- imidazol-l-yl)-5-(trifluormethyl)benzoesäure [Lit: WO 2004/005281 -AI, Beispiel 91b] wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 48A umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 61 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 651 [M+H]+.
Beispiel 52A
3-tert. -Butyl-N-(3 - {6- [ 1 -(4-methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] - lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl} -4- methylphenyl)benzamid
Figure imgf000117_0002
3-tert. -Butyl-N-(3 - { [ 1 -(2,2-diethoxyethyl)- 1 '-(4-methoxybenzyl)- 1H, 1 Ή-3 ,4'-bipyrazol- 5-yl]amino}-4-methylphenyl)benzamid
Figure imgf000118_0001
200 mg (0.44 mmol, Reinheit 85%) der Verbindung aus Beispiel 2A und 199 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 2.18 ml 1,4-Dioxan wurden mit Argon entgast. Man fügte 9.9 mg (0.044 mmol) Palladium(II)acetat, 38.3 mg (0.066 mmol) Xantphos und 431 mg (1.32 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu und erhitzte das Gemisch in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 30 min auf 150°C. Der Ansatz wurde danach über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel flash- chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Ethylacetat 1 :1). Die Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand getrocknet. Es wurden 180 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.04 (s, 1 H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1 H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.06 (t, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 651 [M+H]+.
3-tert. -Butyl-N-(3 - {6- [ 1 -(4-methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] - lH-imidazo [ 1 ,2-b] - pyrazol- 1 -yl} -4-methylphenyl)benzamid
Figure imgf000118_0002
150 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A / Schritt 1 in 1.2 ml Ethanol und 58 μΐ (0.12 mmol) 2 M Schwefelsäure wurden in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 30 min auf 120°C erhitzt. Der Ansatz wurde danach im Vakuum eingeengt und der Rückstand getrocknet. Man erhielt so 140 mg (78% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurde.
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 559 [M+H]+.
Beispiel 53A
3-tert. -Butyl-N-(3 - {6- [ 1 -(4-methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] - lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl} -4- methylphenyl)-5-(pyrrolidin- 1 -ylmethyl)benzamid
Figure imgf000119_0001
70 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 51 mg (0.14 mmol) der Verbindung Beispiel 22A wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 48A umgesetzt. Es wurden 83 mg (88 Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 642 [M+H]+.
Beispiel 54A
N-(3 - {6- [ 1 -(4-Methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] -3 -methyl- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl} -4- methylphenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzarnid
Figure imgf000120_0001
70 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 78 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 48A umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 125 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [weitere Signale unter Lösungsmittel- Peaks verborgen].
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 741 [M+H]+. Beispiel 55A
3-Formyl-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000120_0002
320 mg (1.1 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A, 336 mg (1.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 504 mg (1.33 mmol) HATU wurden in 3.3 ml DMF gelöst, mit 0.23 ml (1.33 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde der Ansatz in 30 ml halbkonzentrierte wässrige Natriumhydrogencarboant-Lösung eingerührt. Nach 10 min Nachrühren bei RT wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden 100 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.88 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 548 [M+H]+.
Beispiel 56A 3 -Cyano-N-(3 - {6- [ 1 -(4-methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] -3 -methyl- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 - yl}-4-methylphenyl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000121_0001
100 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 66 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 48A umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 153 mg (77% Reinheit, 73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 2.66 min, m/z = 576 [M+H]+.
Beispiel 57A
3- tert. -Butyl-N-(3- {6-[l -(4-methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l ,2-b]pyrazol-l -yl} -
4- methylphenyl)-5-(4-methylpiperazin- 1 -yl)benzamid
Figure imgf000122_0001
65 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A und 58 mg (0.15 mmol) HATU wurden in 0.73 ml DMF gelöst, mit 0.07 ml (0.63 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Man versetzte dann mit 10 ml 0.1 M Natron- lauge und rührte noch 10 min bei RT nach. Der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 70 mg (76% Reinheit, 64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 657 [M+H]+. Beispiel 58A tert. -Butyl-3 -hydroxy-3 - [3 -( {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} - carbamoyl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]azetidin-l-carboxylat
Figure imgf000122_0002
64 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A und 70 mg (0.18 mmol) HATU wurden in 0.88 ml DMF vorgelegt, mit 0.13 ml (1.22 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 30 min bei RT gerührt. Bei -5°C wurden 44 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A zugegeben und das Gemisch dann 16 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Wasser und 2 M Natronlauge versetzt und 15 min bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 67 mg (93% Reinheit, 60%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 691 [M+H]+. Beispiel 59A l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(pyrazin-2-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000123_0001
Schritt 1: Natrium-2-cyano- 1 -(pyrazin-2-yl)ethenolat
Figure imgf000123_0002
Zu einer Suspension von 434 mg Natriumhydrid (60%>-ige Suspension in Mineralöl) in 10 ml THF, die unter Rückfluss erhitzt wurde, wurde eine Lösung von 1.5 g (10.9 mmol) Pyrazin-2-carbonsäure- methylester und 446 mg (10.9 mmol) Acetonitril in 16.5 ml THF getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 50 ml Methyl-tert.-butylether hinzugegeben und das Gemisch für 30 Minuten gerührt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde über eine Fritte abgesaugt und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 1.77 g (96%o d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne weitere Charakterisierung in der Folgestufe eingesetzt wurde. Schritt 2: l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(pyrazin-2-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000124_0001
1.76 g (10.4 mmol) des Natrium-Salzes aus Beispiel 59A / Schritt 1 wurden in 10.5 ml Ethanol suspendiert und nacheinander mit 1.62 g (10.9 mmol) (2,2-Diethoxyethyl)hydrazin, 0.6 ml (10.4 mmol) Essigsäure und 52 μΐ 1 M Salzsäure versetzt. Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt und mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde jeweils einmal mit je 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über eine Biotage-Anlage gereinigt (50 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/0-10% Methanol). Man erhielt auf diese Weise 1.17 g (40% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.63 (dq, 2H), 3.41 (dq, 2H), 1.04 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 278 [M+H]+. Beispiel 60A
3- {6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl}-4-methylanilin
Figure imgf000124_0002
490 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 2 wurden in Analogie zu Beispiel 9A / Schritt 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Der Ansatz wurde in diesem Fall 30 min (statt 1.5 h) unter Rückfluss erhitzt. Es wurden 436 mg (77% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 399 [Μ+Η] Beispiel 61A
5- {6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl}-2,4-dimethylanilm
Figure imgf000125_0001
Schritt 1: 1 -(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2,4-dimethyl-5-nitrophenyl)- 1 '-(4-methoxybenzyl)- 1H, 1 Ή- 3,4'-bipyrazol-5-amin
Figure imgf000125_0002
980 mg (2.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A wurden in Analogie zu Beispiel 9A umgesetzt. Abweichend von der dort beschriebenen Aufarbeitung wurde der Ansatz hier über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 35) in seine Bestandteile aufgetrennt. Man erhielt 1.12 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.81 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.00 (t, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.68 min, m/z = 535 [M+H]+.
Figure imgf000126_0001
1.12 g (2.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A / Schritt 1 wurden in 21 ml Ethanol unter Zusatz von 2.5 ml (5.03 mmol) 2 M Schwefelsäure 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten des Ansatzes wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Der Filterkuchen wurde in 20 ml Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde mit je 10 ml gesättigter wässriger Kaliumcarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat am Rotationsver- dampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 410 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.05 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 443 [M+H]+.
Schritt 3: 5- {6-[l-(4-Methoxybenzyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl}-2,4- dimethylanilin
Figure imgf000126_0002
200 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A / Schritt 2 wurden in Analogie zu Beispiel 61 A umgesetzt. Nach Reaktionsende wurde der Ansatz filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 21) in seine Bestandteile aufgetrennt. Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum fast vollständig eingeengt und mit etwas gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der dabei entstan- dene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 120 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 413 [M+H]+.
Beispiel 62A
3 - [6-(Pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000127_0001
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(3-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000127_0002
Analog zu dem unter Beispiel 6A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (3.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 804 mg (3.98 mmol) l-Brom-3-nitrobenzol 1.26 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Isolierung des Produktes erfolgte in diesem Fall mittels MPLC (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2); auf ein anschließendes Verrühren mit Diisopropylether wurde verzichtet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.02 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H, teilweise überdeckt vom CHCL-Signal), 6.47 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 1.28 (t, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 398 [M+H]+.
Schritt 2: l-(3-Nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000128_0001
Eine Lösung von 1.25 g (3.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A / Schritt 1 in 12.5 ml Ethanol wurde mit 3.8 ml (7.55 mmol) 2 M Schwefelsäure versetzt und anschließend 15 Minuten in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in ca. 25 ml gesättigte wässrige Kaliumcarbonat-Lösung gegeben. Diese Mischung wurde zweimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 874 mg (82% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.13 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.26 (dt, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.12 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.72 min, m/z = 306 [M+H]+.
Schritt 3: 3 - [6-(Pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljanilin
Figure imgf000128_0002
Analog zu dem unter Beispiel 9A / Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 855 mg (2.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A / Schritt 2 760 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 30 Minuten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.09 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.21 (dt, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 5.41 (s, breit, 2H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 276 [M+H]+.
Beispiel 63A
3 - [6-(Pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] -4-(trifluormethyl)anilin
Figure imgf000129_0001
Schritt 1: 1 -(2,2-Diethoxyethyl)-N- [5-nitro-2-(trifluormethyl)phenyl] -3 -(pyridin-3 -yl)- 1H- pyrazol-5-amin
Figure imgf000129_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurden aus 1.50 g (5.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 1 .47 g (5.43 mmol) 2-Brom-4-nitro-l-(trifluormethyl)benzol 2.03 g (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.1 1 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.56 (dq, 2H), 3.36 (dq, 2H), 0.94 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 466 [M+H]+.
Schritt 2: l-[5-Nitro-2-(trifluormethyl)phenyl]-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000129_0003
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurde aus 2.03 g (4.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A / Schritt 1 ein Rohprodukt erhalten, welches durch einmalige Chromatographie über eine Biotage-Anlage gereinigt wurde (50 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Dichlormethan/Methanol, von 2% Methanol bis 8% Methanol stetig ansteigend). Man erhielt auf diese Weise 1.17 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.08 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.20 (s, 1H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 374 [M+H]+.
Schritt 3: 3 - [6-(Pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] -4-(trifluormethyl)anilin
Figure imgf000130_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 1.17 g (3.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A / Schritt 2 866 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.05 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.84 (s, 2H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 344 [M+H]+.
Beispiel 64A
4-Chlor-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000130_0002
Schritt 1: N-(2-Chlor-5-nitrophenyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000131_0001
Analog zu dem unter Beispiel 9A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (3.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 941 mg (3.98 mmol) l-Brom-2-chlor-5-nitrobenzol 1.26 g (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit in der Mikrowelle betrug in diesem Fall 1 h bei einer Temperatur von 140°C. Die chromatographische Isolierung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2).
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.09 (dt, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 1.26 (t, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 432/434 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2-Chlor-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000131_0002
Eine Lösung von 1.44 g (3.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A / Schritt 1 in 14 ml Ethanol wurde mit 4 ml (8 mmol) 2 M Schwefelsäure versetzt und anschließend 60 Minuten in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in ca. 50 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Diese Mischung wurde zweimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Aus dem so erhaltenen Rückstand wurde das Produkt mittels MPLC isoliert (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 50:1). Es wurden 160 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.05 (d, IH), 8.53 (d, IH), 8.50 (dd, IH), 8.34 (dd, IH), 8.19 (dt, IH), 8.08 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 6.47 (s, IH). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 340/342 [M+H]+.
Schritt 3: 4-Chlor-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000132_0001
Analog zu dem unter Beispiel 9A / Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 310 mg (0.912 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A / Schritt 2 nach einer Reaktionszeit von 60 Minuten 267 mg (73%o Reinheit, 68% d. Th.) eines Gemisches erhalten, welches aus der Titelverbindung und der Verbindung aus Beispiel 62A im Verhältnis 73:27 bestand. Dieses Gemisch wurde ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen eingesetzt.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm, zur Titelverbindung): 9.05 (d, IH), 8.53 (dd, IH), 8.16 (dt, IH), 7.48 (d, IH), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.08 (d, IH), 6.82 (d, IH), 6.67 (dd, IH), 6.12 (s, IH), 3.91 (s, breit, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.66 min, m/z = 310/312 [M+H]+.
Beispiel 65A
3 ,4-Dimethyl-5- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000132_0002
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2,3-dimethyl-5-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5- amin
Figure imgf000133_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurden aus zwei Ansätzen mit 100 mg (0.36 mmol) bzw. 1.50 g (5.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 92 mg (0.40 mmol) bzw. 1.37 g (5.97 mmol) l-Brom-2,3-dimethyl-5-nitrobenzol insgesamt 1.31 g (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.99 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.58 (dq, 2H), 3.41 (dq, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 0.98 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 426 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2,3-Dimethyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000133_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurde aus 1.31 g (3.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65 A / Schritt 1 ein Rohprodukt erhalten, welches durch einmalige Chromatographie über eine Biotage-Anlage gereinigt wurde (50 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Dichlormethan/Methanol, von 0% Methanol bis 10% Methanol stetig ansteigend). Man erhielt auf diese Weise 670 mg (63%> d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.00 (dd, IH), 8.45 (dd, IH), 8.19 (d, IH), 8.14 (dt, IH), 8.10 (d, IH), 7.92 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 7.38 (ddd, IH), 6.35 (s, IH), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 334 [M+H]+.
Schritt 3: 3,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000134_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 670 mg (2.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A / Schritt 2 524 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.00 (dd, IH), 8.43 (dd, IH), 8.14 (dt, IH), 7.78 (dd, IH), 7.36 (ddd, IH), 7.32 (d, IH), 6.50 (d, IH), 6.42 (d, IH), 6.19 (d, IH), 5.08 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 304 [M+H]+.
Beispiel 66A
3 -Fluor-4-methyl-5- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000134_0002
Schritt 1: N-(3-Fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol- 5-amin
Figure imgf000135_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurden aus 1.5 g (5.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 1.4 g (5.97 mmol) 1 -Brom-3-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol 1.19 g (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.51- 3.61 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.24 (d, 3H), 0.96 (t, 6H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 430 [M+H]+.
Schritt 2: l-(3-Fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000135_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurde aus 1.19 g (2.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A / Schritt 1 ein Rohprodukt erhalten, welches durch einmalige Chromatographie über eine Bio- tage- Anlage gereinigt wurde (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 0%> Ethylacetat bis 100%) Ethylacetat stetig ansteigend, danach Ethylacetat/Methanol, Methanol- Anteil von 0-80%o langsam ansteigend). Man erhielt auf diese Weise 587 mg (60%> d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.01 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.12-8.24 (m, 3H), 7.97 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.30 (d, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 338 [M+H]+.
Schritt 3: 3-Fluor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000136_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 570 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A / Schritt 2 520 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.01 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 1.95 (d, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 308 [M+H]+.
Beispiel 67A
3 -Chlor-4-methyl-5- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000136_0002
Schritt 1: N-(3-Chlor-2-methyl-5-nitrophenyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol- 5-amin
Figure imgf000137_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurden aus 1.0 g (3.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 1.0 g (3.98 mmol) l-Brom-3-chlor-2-methyl-5-nitrobenzol 670 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Ausgangsverbindung l-Brom-3-chlor-2-methyl-5-nitrobenzol ist aus 2-Chlor-l-methyl-4-nitrobenzol gemäß einem Verfahren herstellbar, das in US-Patent 5 877 191 zur Herstellung von 3-Brom-5-fluor-4-methyl-l-nitrobenzol beschrieben ist.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.50-3.63 (m, 2H), 3.33- 3.46 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.96 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 446/448 [M+H]+.
Schritt 2: l-(3-Chlor-2-methyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000137_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurde aus 670 mg (1.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A / Schritt 1 ein Rohprodukt erhalten, welches durch einmalige Chromatographie über eine Biotage-Anlage gereinigt wurde (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 0%> Ethylacetat bis 100%) Ethylacetat stetig ansteigend, danach Ethylacetat/Methanol, Methanol- Anteil von 0-80%o langsam ansteigend). Man erhielt auf diese Weise 309 mg (52%> d. Th.) der Titelverbin- dung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.01 (d, IH), 8.45 (dd, IH), 8.40 (d, IH), 8.27 (d, IH), 8.15 (dt, IH), 7.96 (d, IH), 7.62 (d, IH), 7.39 (dd, IH), 6.46 (s, IH), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 354/356 [M+H]+.
Schritt 3: 3-Chlor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000138_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 253 mg (0.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A / Schritt 2 249 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.01 (d, IH), 8.44 (dd, IH), 8.15 (dt, IH), 7.83 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 6.73 (d, IH), 6.58 (d, IH), 6.30 (s, IH), 5.51 (s, 2H), 2.04 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 324/326 [M+H]+.
Beispiel 68A
2,4-Dimethyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000138_0002
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5- amin
Figure imgf000139_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurden aus einem Probeansatz mit 1.0 g (3.62 mmol) bzw. dem Hauptansatz mit 2.0 g (7.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 916 mg (3.98 mmol) bzw. 1.83 g (7.96 mmol) 4-Brom-l,3-dimethyl-2-nitrobenzol insgesamt 3.15 g (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.83 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.06 (t, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 426 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2,6-Dimethyl-3-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000139_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurde aus zwei Ansätzen mit je 1.58 g (3.70 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 68A / Schritt 1 ein Rohprodukt erhalten, welches zunächst über eine Biotage- Anlage aufgereinigt wurde (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 0%> Ethyl- acetat bis 100%> Ethylacetat stetig ansteigend, danach Ethylacetat/Methanol, Methanol- Anteil von 0- 80%) langsam ansteigend). Eine zweite Reinigung erfolgte dann mittels präparativer HPLC (Methode 16). Es wurden 534 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.99 (dd, IH), 8.44 (dd, IH), 8.13 (dt, IH), 8.03 (d, IH), 7.92 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.37 (ddd, IH), 6.23 (d, IH), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 334 [M+H]+.
Schritt 3: 2,4-Dimethyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000140_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 530 mg (1.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A / Schritt 2 507 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.99 (dd, IH), 8.42 (dd, IH), 8.13 (dt, IH), 7.80 (dd, IH), 7.35 (ddd, IH), 7.25 (d, IH), 6.91 (d, IH), 6.69 (d, IH), 6.08 (d, IH), 4.96 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 304 [M+H]+.
Beispiel 69A
2-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000140_0002
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-methyl-3-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000141_0001
Analog zu dem unter Beispiel 64A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (3.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 860 mg (3.98 mmol) 2-Brom-6-nitrotoluol 1.45 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (t, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 412 [M+H]+. Schritt 2: l-(2-Methyl-3-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000141_0002
Analog zu dem unter Beispiel 64A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.43 g (3.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A / Schritt 1 1.09 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit in der Mikrowelle betrug in diesem Fall 15 min bei 130°C. Auf eine chroma- tographische Reinigung des Produktes konnte hier verzichtet werden.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.06 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 320 [M+H] Schritt 3: 2-Methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000142_0001
Analog zu dem unter Beispiel 9A / Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.08 g (3.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A / Schritt 2 940 mg (93% d. TL, 97% Reinheit) der Titelver- bindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 30 Minuten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.04 (d, IH), 8.52 (dd, IH), 8.15 (dt, IH), 7.49 (d, IH), 7.32 (dd, IH), 7.14 (t, IH), 6.90 (d, IH), 6.80 (d, IH), 6.77 (d, IH), 5.96 (s, IH), 3.86 (breit, 2H), 2.06 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 290 [M+H]+. Beispiel 70A
2-Fluor-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000142_0002
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-fluor-3-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000142_0003
Analog zu dem unter Beispiel 64A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (3.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 876 mg (3.98 mmol) l-Brom-2-fluor-3-nitrobenzol 1.11 g (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.00 (d, IH), 8.56 (dd, IH), 8.09 (dt, IH), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.34 (t, IH), 7.17 (t, IH), 6.44 (s, IH), 4.81 (t, IH), 4.31 (d, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 1.28 (t, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 416 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2-Fluor-3-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000143_0001
Analog zu dem unter Beispiel 69A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.10 g (2.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70A / Schritt 1 570 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wurde abschließend zur Reinigung mit wenig Acetonitril bei RT verrührt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.07 (d, IH), 8.51 (dd, IH), 8.21 (dt, IH), 8.18 (d, IH), 8.15 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.74 (dd, IH), 7.63 (td, IH), 7.45 (dd, IH), 6.66 (d, IH). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 324 [M+H]+.
Schritt 3: 2-Fluor-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000143_0002
Analog zu dem unter Beispiel 69A / Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 560 mg (1.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70A / Schritt 2 490 mg (96%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.07 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.20 (dt, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.49 (s, 1 H), 5.56 (s, breit, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.60 min, m/z = 294 [M+H]+. Beispiel 71A
2-Amino-6-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenol
Figure imgf000144_0001
Schritt 1: 2-(Benzyloxy)- 1 -brom-3 -nitrobenzol
Ein Gemisch aus 5.22 g (23.9 mmol) 2-Brom-6-nitrophenol, 3.0 ml (25.1 mmol) Benzylbromid und 3.64 g (26.3 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde vom Feststoff ab filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Mag- nesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7.53 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.84 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 5.20 (s, 2H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.26 min, keine Ionisation. Schritt 2: N- [2-(Benzyloxy)-3 -nitrophenyl] - 1 -(2,2-diethoxyethyl)-3 -(pyridin-3 -yl)- lH-pyrazol-5- amin
Figure imgf000145_0001
Analog zu dem unter Beispiel 64A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (3.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 1.23 g (3.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71 A / Schritt 1 1.44 g der Titelverbindung erhalten (63% d. Th., Gehalt 80%, Verunreinigung: debenzy- liertes Produkt). Die chromatographische Reinigung erfolgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 als Laufmittel.
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.54 min, m/z = 504 [M+H]+. Schritt 3: 2-Nitro-6- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenol
Figure imgf000145_0002
Eine Lösung von 1.43 g (2.27 mmol, Gehalt 80%) der Verbindung aus Beispiel 71 A / Schritt 2 in 10 ml Ethanol wurde mit 2.7 ml (5.45 mmol) 2 M Schwefelsäure versetzt und anschließend 20 min in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in ca. 50 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Diese Mischung wurde zweimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt. Das Ungelöste wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so 75 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung gewonnen. Das erhaltene Filtrat wurde weiter bearbeitet, siehe nachfolgenden
Schritt 4.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 9.06 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.22 (s, 1H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 322 [M+H]+.
Schritt 4: 1 - [2-(Benzyloxy)-3 -nitrophenyl] -6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol
Figure imgf000146_0001
Das aus dem vorangegangenen Schritt 3 erhaltene Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, und der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 263 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 9.05 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.83 (s, 2H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 412 [M+H]+.
Schritt 5: 2-Amino-6-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenol
Figure imgf000146_0002
Variante A: Herstellung ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 71A / Schritt 3:
Analog zu dem unter Beispiel 9A / Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 72 mg (0.224 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A / Schritt 3 57 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 1 h. Variante B: Herstellung ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 71A / Schritt 4:
Analog zu dem unter Beispiel 9A / Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 260 mg (0.632 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A / Schritt 4 200 mg (86% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 1 h.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.04 (d, IH), 8.47 (dd, IH), 8.18 (dt, IH), 7.80 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 6.76 (t, IH), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.32 (s, IH), 3.50 (breit, IH).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 292 [M+H]+.
Beispiel 72A
4-Methyl-3 - [6-(pyrazin-2-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000147_0001
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)-3-(pyrazin-2-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000147_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurden aus 1.16 g (4.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A und 994 mg (4.60 mmol) 2-Brom-4-nitrotoluol 1.64 g (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.14 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.97 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 413 [M+H]+. Schritt 2: l-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-6-(pyrazin-2-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000148_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurde aus 1.63 g (3.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A / Schritt 1 ein Rohprodukt erhalten, welches durch einmalige Chromatographie über eine Biotage-Anlage gereinigt wurde (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Dichlormethan/Methanol, von 2% Methanol bis 8% Methanol stetig ansteigend). Man erhielt auf diese Weise 346 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.16 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 321 [M+H]+. Schritt 3: 4-Methyl-3-[6-(pyrazin-2-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000148_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 343 mg (1.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A / Schritt 2 255 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.14 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.19 (br. s, 2H), 2.05 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 291 [M+H]+. Beispiel 73A
3 -Cyano-5-( 1 -hydroxycyclobutyl)b
Figure imgf000149_0001
Eine Lösung von 3.88 g (11.8 mmol) Natrium-3-iod-5-(methoxycarbonyl)benzoat [J. H. Ackermann et al, J. Med. Chem. 1966, 9 (1), 165-168] in 100 ml Wasser wurde mit 20 ml 1 M Salzsäure versetzt. Nach 10 min wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in 75 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 5.2 ml (59.1 mmol) Oxalylchlorid und einem kleinen Tropfen DMF versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Dann wurde der Rückstand in 50 ml Dioxan gelöst und bei einer Temperatur von ca. 0°C langsam zu 44 ml einer 25 %-igen wäss- rigen Ammoniak-Lösung getropft. Nach beendetem Zutropfen wurde das Kältebad entfernt und das Rühren 30 min bei RT fortgesetzt. Anschließend wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.02 g (81% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.47 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.25 (s, breit, 1H), 7.63 (s, breit, 1H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 306 [M+H]+. Schritt 2: Methyl-3-cyano-5-iodbenzoat
Figure imgf000150_0001
Eine Lösung von 2.80 g (9.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A / Schritt 1 und 8 ml (45.9 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 150 ml Dichlormethan wurde bei einer Temperatur von ca. 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 2.8 ml (16.5 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 50 ml Dichlormethan versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 30 min bei 0°C wurde das Gemisch mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10 min intensiv bei RT gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration gereinigt (ca. 200 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylac etat 3 : 1). Es wurden 2.24 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.59 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H). GC/MS (Methode 8, EIpos): Rt = 5.62 min, m/z = 287 [M]+. Schritt 3: Methyl-3-cyano-5-(l -hydroxycyclobutyl)benzoat
Figure imgf000150_0002
Eine Lösung von 400 mg (1.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A / Schritt 2 in 10 ml wasserfreiem THF wurde bei einer Temperatur von -40°C tropfenweise mit 1.1 ml (1.46 mmol) einer 1.3 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid-Lithiumchlorid-Komplex in THF versetzt. Nach beendetem Zutropfen wurde das Gemisch noch 1.5 h bei -40°C bis -30°C nachgerührt, bevor die Temperatur auf -78°C gesenkt wurde. Dann wurde diese Lösung langsam bei -78°C zu einer Lösung von 209 μΐ (2.79 mmol) Cyclobutanon in 4 ml wasserfreiem THF getropft. Zehn Minuten nach beendeter Zugabe und weiterem Rühren bei -78°C wurde das Reaktionsgemisch zunächst auf 0°C und dann nach weiteren 45 min auf RT erwärmt. Nach 1 h Rühren bei RT wurde bei ca. -20°C mit 250 ml Wasser versetzt. Es wurde dreimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wurde aus dem so erhaltenen Rückstand mittels MPLC isoliert (ca. 50 g Kieselgel, Laufmittelgradient Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 — »■ 4 : 1 ). Es wurden 94 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.41 (dd, 1 H), 8.23 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H).
GC/MS (Methode 8, EIpos): Rt = 6.60 min, m/z = 213 [M-H20]+. Schritt 4: 3-Cyano-5-(l-hydroxycyclobutyl)benzoesäure
Figure imgf000151_0001
85 mg (0.368 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A / Schritt 3 wurden in einem Gemisch aus 1 ml Methanol und 1 ml THF gelöst und bei RT mit einer Lösung von 19 mg (0.441 mmol) Lithium- hydroxid-Monohydrat in 1 ml Wasser versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h gerührt worden war, wurde es mit je 50 ml Wasser und Ethylacetat sowie 2 ml 1 M Salzsäure versetzt und intensiv gerührt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase noch einmal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise wurden 78 mg (95% d. Th., 97%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.53 (breit, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 5.90 (s, breit, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.68 min, m/z = 216 [M-H] ~, 433 [2M-H]-. Beispiel 74A
3-(Methoxymethyl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000152_0001
108 mg (2.70 mmol) Natriumhydrid (als 60%-ige Suspension in Mineralöl) wurden mit Pentan entölt und anschließend in 5 ml wasserfreiem THF suspendiert. Zu dieser Suspension wurde bei 0°C eine Lösung von 250 mg (0.899 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 2.5 ml wasserfreiem THF langsam hinzugetropft. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurden 170 μΐ (2.70 mmol) Iodmethan hinzugefügt und das Kältebad entfernt. Da nach 6 h bei RT der Umsatz laut analytischer HPLC noch nicht vollständig war, wurde erneut auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit weiteren 560 μΐ (9.0 mmol) Iodmethan und 36 mg (0.897 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig mit ca. 75 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Es wurde dreimal mit je ca. 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit je ca. 30 ml Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der erhaltene Rückstand mit Pentan verrührt. Das so gewonnene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 32) gereinigt. Nach Vereinigung der Produktfraktionen, Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer und Trocknen im Hochvakuum wurden 153 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.75 (breit, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.36 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.94 min, m/z = 291 [M-H] ~.
Beispiel 75A
3 -Cyano-N-(3 - {6- [ 1 -(4-methoxybenzyl)- lH-pyrazol-4-yl] - lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl} -4- methylphenyl)-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000153_0001
80 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A und 66 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in Analogie zu Beispiel 48A miteinander umgesetzt. Abweichend von der dort beschriebenen Aufarbeitung wurde der Ansatz hier direkt mittels präparativer HPLC (Methode 21) in seine Bestandteile aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 84 mg (64% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 654 [M+H]+. Beispiel 76A 3-Cyano-N-(5- {6-[l-(4-methoxybenzyl) H-pyrazol-4-yl]-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl}-2,4- dimethylphenyl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000153_0002
105 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A und 82 mg (0,24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in Analogie zu Beispiel 48A miteinander umgesetzt. Abweichend von der dort beschriebenen Aufarbeitung wurde der Ansatz hier direkt mittels präparativer HPLC (Methode 21) in seine Bestandteile aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 125 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.40 (s, 1 H), 8.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 668 [M+H] Beispiel 77 A
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-irm^
fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000154_0001
214 mg (0.659 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 36A und 301 mg (0.791 mmol) HATU wurden in 2.3 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 140 μΐ (0.791 mmol) N,N-Diisopropyl- ethylamin versetzt. Nach 30 min wurden 200 mg (0.659 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1.5 h bei RT gerührt worden war, wurden ca. 50 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (30 g Kieselgel, Laufmittelgradient Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 —> 1 :5). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 160 mg (36% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 562 [M+H]+. Beispiel 78A l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(pyrimidin-5-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000154_0002
In Analogie zu Beispiel 59A / Schritte 1 und 2 wurden aus 5.0 g (32.9 mmol) 5-Pyrimidincarbon- säureethylester 3.01 g der Titelverbindung erhalten (27% d. Th. über beide Stufen).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.01 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.41 (dd, 2H), 1.04 (t, 6H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 278 [M+H]+.
Beispiel 79A l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(pyridazin-4-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000155_0001
In Analogie zu Beispiel 59A / Schritte 1 und 2 wurden aus 5.0 g (32.9 mmol) Pyridazin-4-carbon- säureethylester 4.5 g der Titelverbindung erhalten (49% d. Th. über beide Stufen).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.46 (dd, 1H), 9.10 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 3H), 1.03 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 278 [M+H]+.
Beispiel 80A l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(pyridazin-3-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000155_0002
In Analogie zu Beispiel 59A / Schritte 1 und 2 wurden aus 2.5 g (16.4 mmol) Pyridazin-3-carbon- säureethylester 1.09 g der Titelverbindung erhalten (24% d. Th. über beide Stufen).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.05 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.04 (t, 6H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 278 [M+H]+.
Beispiel 81A l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(l,3-thiazol-5-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000156_0001
Schritt 1: Natrium-2-cyano-l-(l,3-thiazol-5-yl)ethenolat
Figure imgf000156_0002
Zu einer Suspension von 419 mg Natriumhydrid (60%>-ige Suspension in Mineralöl) in 16 ml THF, die unter Rückfluss erhitzt wurde, wurde eine Lösung von 1.5 g (10.5 mmol) Methyl-l,3-thiazol-5- carboxylat und 430 mg (10.8 mmol) Acetonitril in 15 ml THF getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 50 ml Methyl-tert. -butylether hin- zugegeben und das Gemisch für 30 Minuten gerührt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde über eine Fritte abgesaugt und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 1.71 g (94% d. Th.) der Titelverbindung, welche mit dem Produkt (3.48 g, 95% d. Th.) aus einem zweiten Ansatz, ausgehend von 3.0 g (21 mmol) Methyl-l,3-thiazol-5-carboxylat, vereinigt wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Charakterisierung in der nächsten Stufe eingesetzt. Schritt 2: l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(l,3-thiazol-5-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000157_0001
5.19 g (29.8 mmol) des Natrium-Salzes aus Beispiel 81A / Schritt 1 wurden in 30 ml Ethanol suspendiert und nacheinander mit 4.64 g (31.3 mmol) (2,2-Diethoxyethyl)hydrazin, 1.7 ml (29.8 mmol) Essigsäure und 149 μΐ 1 M Salzsäure versetzt. Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt und mit 400 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde jeweils einmal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über eine Biotage- Anlage gereinigt (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/0-8% Methanol). Man erhielt auf diese Weise 2.93 g (34% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.88 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 3.31-3.46 (m, 2H), 1.03 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 283 [M+H]+.
Beispiel 82A
6-Amino-3 -methyl-2- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenol
Figure imgf000157_0002
Schritt 1: Methyl-2-brom-3 -hydroxy-4-nitrobenzoat
Figure imgf000158_0001
Eine Lösung von 1 ml (20.3 mmol) Brom in 5 ml Dichlormethan wurde bei -78°C langsam zu einer Lösung von 4.3 ml (40.6 mmol) tert. -Butylamin in 35 ml Dichlormethan getropft. Nach beendeter Brom-Zugabe wurde das Gemisch noch eine weitere Stunde bei -78°C gerührt, bevor eine Lösung von 4.0 g (20.3 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-nitrobenzoat in 5 ml Dichlormethan hinzugefügt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde danach im Verlaufe von ca. 16 h langsam auf RT erwärmt. Dabei fiel ein Feststoff aus, der abgesaugt und mit je ca. 25 ml Dichlormethan und 2 M Salzsäure verrührt wurde. Die Dichlormethan-Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft ("Rückstand 1 "). Ebenso wurde das zuvor erhaltene Filtrat des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer eingedampft ("Rückstand 2"). Rückstand 1 wurde in 5 Portionen und Rückstand 2 in 2 Portionen mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 33). Die Produktfraktionen wurden, getrennt nach Rückstand 1 und 2, vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Aus Rückstand 1 wurden 1.79 g (31% d. Th.) eines Gemisches aus der Titelverbindung und dem isomeren Methyl-2-brom-5-hydroxy-4-nitrobenzoat im Verhältnis 85:15 erhalten; aus Rückstand 2 wurden 0.77 g (13% d. Th.) des gleichen Gemisches, jedoch im Verhältnis 73:27, gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.03 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.90 min, m/z = 274/276 [Μ-ΗΓ (79Br/81Br).
Schritt 2: Methyl-3 -(benzyloxy)-2-brom-4-nitrobenzoat
Figure imgf000158_0002
1.79 g (6.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A / Schritt 1 (Produktgemisch aus "Rückstand 1 ") wurden zusammen mit 0.81 ml (6.80 mmol) Benzylbromid und 0.99 g (7.12 mmol) Kalium- carbonat in 30 ml Acetonitril 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde vom Feststoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde in ca. 75 ml Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Die Titelverbindung wurde mittels MPLC isoliert (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Es wurden 1.95 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.79 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 1.20 min, m/z = 364/366 [Μ-ΗΓ (79Br/81Br).
Schritt 3: [3 -(Benzyloxy)-2-brom-4-nitrophenyl]methanol
Figure imgf000159_0001
Eine Lösung von 1.95 g (5.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A / Schritt 2 in 40 ml wasser- freiem THF wurde bei -78°C tropfenweise mit 2.9 ml (2.93 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Kältebad entfernt, das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt und das Rühren noch 1 h bei RT fortgesetzt. Dann wurden vorsichtig ca. 5 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Es wurden 1.12 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.04 (d, 1 H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 5.75 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 (d, 2H). Schritt 4: 2-(Benzyloxy)-3 -brom-4-(brommethyl)- 1 -nitrobenzol
Figure imgf000160_0001
1.02 g (3.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A / Schritt 3 wurden 18 ml THF gelöst und mit 0.95 g (3.62 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Nachdem dieses in Lösung gegangen war, wurden 1.20 g (3.62 mmol) Tetrabrommethan hinzugefügt und das Reaktionsgemisch ca. 20 h bei RT gerührt. Dabei fiel ein feiner weißer Niederschlag aus. Die Fällung wurde durch Zugabe von 50 ml Cyclohexan vervollständigt. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde aus diesem Rückstand mittels MPLC isoliert (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es wurden 1.01 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.01 (d, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (s, 2H).
Schritt 5: 2-(Benzyloxy)-3 -brom-4-methyl- 1 -nitrobenzol
Figure imgf000160_0002
Eine Lösung von 1.0 g (2.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A / Schritt 4 in 25 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C tropfenweise mit 0.75 ml (0.75 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Kältebad entfernt, das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt und das Rühren noch 1 h bei RT fortgesetzt. Da die Umsetzung laut DC-Kontrolle nicht vollständig war, wurde erneut auf -78°C abgekühlt und mit weiteren 0.75 ml (0.75 mmol) der 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach Erwärmen auf RT wurde wiederum 1 h bei RT nachgerührt, bevor vorsichtig ca. 5 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt wurden. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1). Nach Einengen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 622 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.93 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). MS (DCI, NH3): m/z = 339/341 [Μ-ΗΓ (79Br/81Br).
Schritt 6: N- [2-(Benzyloxy)-6-methyl-3 -nitrophenyl] - 1 -(2,2-diethoxyethyl)-3 -(pyridin-3 -yl)- 1H- pyrazol-5-amin
und
2- { [ 1 -(2,2-Diethoxyethyl)-3 -(pyridin-3 -yl)- lH-pyrazol-5-yl] amino} -3 -methyl-6-nitro- phenol
Figure imgf000161_0001
452 mg (1.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A / Schritt 5 wurden zusammen mit 580 mg (1.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A, 37 mg (0.164 mmol) Palladium(II)acetat, 142 mg (0.245 mmol) Xantphos [4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen] und 1.6 g (4.91 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml 1 ,4-Dioxan in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 1 h auf 140°C erhitzt. Anschließend wurde über Kieselgur filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC über Kieselgel gereinigt (Laufmittelgradient Cyclohexan/Ethylacetat 10:1—> 1 :1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 230 mg (27% d. Th.) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen erhalten, das als solches in der Folgereaktion eingesetzt wurde.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 518 [M+H]+ (Benzylether);
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 428 [M+H]+ (Phenol). Schritt 7: 1 - [2-(Benzyloxy)-6-methyl-3 -nitrophenyl] -6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol und
3 -Methyl-6-nitro-2- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenol
Figure imgf000162_0001
Eine Lösung von 230 mg (0.444 mmol) des Produktgemisches aus Beispiel 82A / Schritt 6 in 2 ml Ethanol und 533 μΐ (1.07 mmol) 2 M Schwefelsäure wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 30 min auf 130°C erhitzt. Der Ansatz wurde danach mit 4 ml DMF verdünnt und in 2 Portionen mittels präparativer HPLC (Methode 36) in seine Komponenten aufgetrennt. Dabei wurden auch das Benzylether- und das Phenol-Produkt voneinander getrennt. Nach Vereinigen der jeweiligen Produktfraktionen wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Abschließendes Trocknen im Hochvakuum ergab 23 mg (12% d. Th.) des Benzylethers sowie 63 mg (42% d. Th.) des Phenols.
1 - [2-(Benzyloxy)-6-methyl-3 -nitrophenyl] -6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol:
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 426 [M+H]+.
3 -Methyl-6-nitro-2- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenol:
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 336 [Μ+Η] Schritt 8: 6-Amino-3 -methyl-2- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenol
Figure imgf000163_0001
Das Benzylether- und das Phenol-Produkt aus Beispiel 82A / Schritt 7 wurden wieder vereinigt. 85 mg (0.253 mmol) dieses Gemisches wurden in 1.7 ml Ethanol und 0.8 ml Wasser gelöst. Es wur- den 80 mg (1.27 mmol) Arnmoniumforrniat und 3.3 mg Palladium (10% auf Aktivkohle, 0.003 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde danach ca. 20 h unter Rückfluss erhitzt. Da die Umsetzung nach dieser Zeit noch nicht vollständig war, wurde filtriert und 10 mg frisches Palladium (10% auf Aktivkohle, 0.01 mmol) zum Filtrat hinzugefügt. Es wurde anschließend ca. 40 h bei RT unter einer Atmosphäre von 1 bar Wasserstoff hydriert. Danach wurde das Reaktionsgemisch über wenig Kieselgur filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode 37) gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 40 mg (51%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.54 min, m/z = 306 [M+H]+.
Beispiel 83A 3 - [7-Fluor-6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] -4-methylanilin
Figure imgf000163_0002
Schritt 1: 7-Fluor-l-(2-methyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000163_0003
Eine Suspension von 1.15 g (3.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A / Schritt 2 in 34.5 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit 1.91 g (5.40 mmol) l-Chlormethyl-4-fluor-l,4-diazabicyclo[2.2.2]- octan-bis(tetrafluoroborat) versetzt und 45 min bei dieser Temperatur gerührt. Dabei entstand eine klare Lösung. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 100 ml Wasser und 100 ml Ethyl- acetat versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung schwach basisch gestellt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mittels MPLC über ca. 70 g Kieselgel mit einem Laufmittelgradienten Dichlormethan/Ethylacetat/ Methanol 1 :1 :0 —> 1 :2:0 —> 10:0: 1 gereinigt. Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Abdampfen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 400 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.98 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 2.47 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 338 [M+H]+. Schritt 2: 3 - [7-Fluor-6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] -4-methylanilin
Figure imgf000164_0001
400 mg (1.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A / Schritt 1 wurden in 8 ml Ethanol und 0.8 ml Wasser gelöst. Es wurden 374 mg (5.93 mmol) Ammoniumformiat und 15 mg (0.014 mmol) Palladium (10% auf Aktivkohle) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2.5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde über wenig Celite filtriert und der größte Teil des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit festem Magnesiumsulfat versetzt, gerührt und nach einer Weile filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und in 2 Portionen mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 37). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Fa. Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Nach erneutem Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 191 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 9.15 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.70-6.68 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 308 [M+H]+.
Beispiel 84A 4-Chlor-2-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000165_0001
Schritt 1: N-(2-Chlor-4-methyl-5-nitrophenyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5- amin
Figure imgf000165_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurde aus zwei Ansätzen (273 mg und 1.58 g; insgesamt 6.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A sowie 250 mg und 1.45 g (insgesamt 7.4 mmol) l-Brom-2-chlor-4-methyl-5-nitrobenzol nach 2 h Erhitzen unter Rückfluss ein Rohprodukt erhalten, welches durch zweimalige Chromatographie mittels einer Biotage- Anlage gereinigt wurde (jeweils 50 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 20% Ethylacetat bis 100%) Ethylacetat schnell ansteigend, dann Ethylacetat/Methanol, langsam auf 100% Methanol ansteigend). Auf diese Weise wurden 1.96 g (69%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.99 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.60 (dq, 2H), 3.43 (dq, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.99 (t, 6H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 446/448 [M+H]+ (35C1/37C1).
Schritt 2: l-(2-Chlor-4-methyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000166_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurden aus 2.32 g (5.2 mmol) der unter Beispiel 84A / Schritt 1 hergestellten Verbindung nach zweimaliger Chromatographie mittels einer Biotage- Anlage (jeweils 50 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 20% Ethylacetat bis 100% Ethylacetat schnell ansteigend, dann Ethylacetat/Methanol, langsam auf 100%> Methanol ansteigend) 420 mg (10%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 354/356 [M+H]+ (35C1/37C1).
Schritt 3: 4-Chlor-2-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000166_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 420 mg (1.2 mmol) der unter Beispiel 84A / Schritt 2 hergestellten Verbindung 395 mg (102% d. Th.) der Titelverbindung als noch stark verunreinigtes Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurde.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 324/326 [M+H]+ (35C1/37C1). Beispiel 85A 4-Methyl-3-[6-(pyrimidin-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000167_0001
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)-3-(pyrimidin-5-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000167_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurde aus 2.22 g (8.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78A und 1.90 g (8.81 mmol) 2-Brom-4-nitrotoluol nach 3 h Erhitzen unter Rückfluss ein Rohprodukt erhalten, welches durch Chromatographie mittels einer Biotage-Anlage gereinigt wurde (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/0-8% Methanol). Auf diese Weise wurden 1.93 g (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.18 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.97 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 413 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-6-(pyrimidin-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000167_0003
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurden aus 1.93 g (4.7 mmol) der unter Beispiel 85A / Schritt 1 hergestellten Verbindung nach Chromatographie mittels einer Biotage-Anlage (50 g Snap- Säule; Laufmittelgradient Methylenchlorid/0-7% Methanol) 180 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.18 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.39 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 321 [M+H]+.
Schritt 3: 4-Methyl-3-[6-(pyrimidin-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000168_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 169 mg (0.53 mmol) der unter Beispiel 85A / Schritt 2 hergestellten Verbindung 113 mg (63% d. Th., Reinheit ca. 85%) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wurde.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.17 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.54-6.61 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 291 [M+H]+.
Beispiel 86A 2,4-Dimethyl-5-[6-(pyrirnidin-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000168_0002
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2,4-dimethyl-5-nitrophenyl)-3-(pyrimidin-5-yl)-lH-pyrazol-5- amin
Figure imgf000169_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurde aus 3.01 g (10.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78A und 2.75 g (11.9 mmol) 5-Brom-2,4-dimethylnitrobenzol nach 3 h Erhitzen unter Rückfluss ein Rohprodukt erhalten, welches durch Chromatographie mittels Biotage- Anlage gereinigt wurde (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/0-8% Methanol). Auf diese Weise wurden 3.70 g (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.16 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 0.98 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 427 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2,4-Dimethyl-5-nitrophenyl)-6-(pyrimidin-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000169_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurde aus zwei Ansätzen zu je 1.85 g (4.3 mmol) der in Beispiel 86A / Schritt 1 hergestellten Verbindung ein vereinigtes Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie mittels einer Biotage- Anlage (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Methylen- chlorid/0-7% Methanol) gereinigt wurde. Man erhielt auf diese Weise 502 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.17 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H), 7.59-7.63 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 335 [M+H]+.
Schritt 3: 2,4-Dimethyl-5-[6-(pyrimidin-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000170_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 498 mg (1.49 mmol) der in Beispiel 86A / Schritt 2 hergestellten Verbindung 331 mg (62% d. Th., Reinheit ca. 85%) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wurde.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.17 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 305 [M+H]+.
Beispiel 87A
4-Methyl-3 - [6-(pyridazin-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000170_0002
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)-3-(pyridazin-4-yl)-lH-pyrazol-5-amin
Figure imgf000171_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 1 wurde aus 4.5 g (16.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A und 3.86 g (17.8 mmol) 2-Brom-4-nitrotoluol nach 3 h Erhitzen unter Rückfluss ein Rohpro- dukt erhalten, welches durch Chromatographie mittels Biotage- Anlage gereinigt wurde (100 g Snap- Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/0-8% Methanol). Auf diese Weise wurden 5.52 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.62 (dd, 1H), 9.20 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.97 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 413 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridazin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000171_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurde aus zwei Ansätzen zu je 2.76 g (6.7 mmol) der in Beispiel 87A / Schritt 1 hergestellten Verbindung ein vereinigtes Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie mittels einer Biotage- Anlage (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Methylen- chlorid/0-7% Methanol) gereinigt wurde. Man erhielt auf diese Weise 1.56 g (36% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.63 (dd, 1H), 9.17 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 321 [M+H]+.
Schritt 3: 4-Methyl-3 - [6-(pyridazin-4-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljanilin
Figure imgf000172_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus zwei Ansätzen zu 500 mg (1.56 mmol) bzw. 1.06 g (3.31 mmol) der in Beispiel 87A / Schritt 2 hergestellten Verbindung insgesamt 1.14 g (80% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter gereinigt wurde.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.63 (dd, IH), 9.15 (dd, IH), 7.95-7.98 (m, IH), 7.87 (dd, IH), 7.49 (d, IH), 7.04 (d, IH), 6.56-6.61 (m, 2H), 6.53 (s, IH), 5.20 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 291 [M+H]+. Beispiel 88A
2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridazin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2,4-dimethyl-5-nitrophenyl)-3-(pyridazin-3-yl)-lH-pyrazol-5- amin
Figure imgf000173_0001
In Analogie zu Beispiel 13 A / Schritt 1 wurde aus 1.09 g (3.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 80A und 996 mg (4.33 mmol) 5-Brom-2,4-dimethylnitrobenzol nach 3 h Erhitzen unter Rückfluss ein Rohprodukt erhalten, welches durch Chromatographie mittels einer Biotage- Anlage gereinigt wurde (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/0-8% Methanol). Auf diese Weise wurden 1.38 g (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.13 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.98 (t, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 427 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2,4-Dimethyl-5-nitrophenyl)-6-(pyridazin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000173_0002
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 2 wurden aus 1.38 g (3.24 mmol) der in Beispiel 88A / Schritt 1 hergestellten Verbindung nach Chromatographie mittels Biotage- Anlage (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Methylenchlorid/0-7%> Methanol) 277 mg (23%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.11 (dd, 1H), 8.09-8.16 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 335 [M+H]+.
Schritt 3: 2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridazin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]anilin
Figure imgf000174_0001
In Analogie zu Beispiel 13A / Schritt 3 wurden aus 272 mg (0.81 mmol) der in Beispiel 88A / Schritt 2 hergestellten Verbindung 182 mg (63% d. Th., ca. 85% Reinheit) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wurde.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.09 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 305 [M+H]+.
Beispiel 89A
4-Methyl-3 - [6-( 1 ,3 -thiazol-5-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] anilin
Figure imgf000174_0002
Schritt 1: l-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)-3-(l,3-thiazol-5-yl)-lH-pyrazol-5- amin
Figure imgf000175_0001
2.93 g (10.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A wurden unter Stickstoff zusammen mit 2.47 g (11.4 mmol) 2-Brom-4-nitrotoluol, 233 mg (1.04 mmol) Palladium(II)acetat, 901 mg (1.56 mmol) Xantphos [4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen] und 10.2 g (31.1 mmol) Cäsium- carbonat in 43 ml 1 ,4-Dioxan für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels einer Biotage- Anlage gereinigt (100 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/0-8% Methanol). Auf diese Weise wurden 3.26 g (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.99 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.96 (t, 6H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 418 [M+H]+.
Schritt 2: l-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-6-(l,3-thiazol-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol
Figure imgf000175_0002
Eine Lösung von 308 mg (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A / Schritt 1 in 2.6 ml Ethanol wurde mit 0.9 ml (1.77 mmol) 2 M Schwefelsäure versetzt und anschließend für 20 min in der Mikrowelle auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit zwei weiteren Ansätzen zu je 1.63 g (3.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A / Schritt 1 zusammengefasst und mit 350 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde einmal mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels einer Biotage- Anlage gereinigt (100 g Snap-Säule; Lauf- mittelgradient Methylenchlorid/0-7% Methanol). Auf diese Weise wurden 1.94 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.97 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 326 [M+H]+. Schritt 3: 4-Methyl-3 - [6-( 1 ,3 -thiazol-5-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]anilin
Figure imgf000176_0001
Zu einer Lösung von 132 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A / Schritt 2 in einem Gemisch aus 3.2 ml Ethanol und 0.01 ml Wasser wurden 13 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) gegeben. Nach Zugabe von 128 mg (2.3 mmol) Ammoniumformiat wurde die Reaktionsmischung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über Celite ab filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde einmal mit 30 ml Wasser und einmal mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt enthielt noch Startmaterial und wurde daher zusammen mit weiteren 1.81 g (5.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A / Schritt 2 unter analogen Bedingungen nochmals zur Reaktion gebracht. Da auch das hieraus resultierende Rohprodukt noch Startmaterial enthielt, wurde dieses Material noch einmal zur Reaktion gebracht, wobei in diesem Falle nur die halbe Menge an Palladium-Katalysator eingesetzt wurde. Das so erhaltene Rohprodukt wurde schließlich mittels einer Biotage-Anlage gereinigt (500 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/60-100%) Ethylacetat, dann Ethylacetat/0-15% Methanol). Auf diese Weise wurden 904 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.53-6.60 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 296 [M+H]+. Beispiel 90A
3 -(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)benzoesäure
Figure imgf000177_0001
Schritt 1: Methyl-3-(4,4-difluorpiperidin-l-yl)benzoat
Figure imgf000177_0002
In einem Mikrowellenreaktionsgefäß wurde eine Lösung von 500 mg (2.33 mmol) Methyl-3-brom- benzoat und 366 mg (2.33 mmol) 4,4-Difluoφiperidin-Hydrochlorid in 15 ml Dioxan durch Hindurchleiten von Argon sauerstofffrei gemacht. Dann wurden 52 mg (0.233 mmol) Palladium(II)- acetat, 202 mg (0.349 mmol) 4,5-Bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) und 2.27 g (6.98 mmol) Cäsiumcarbonat hinzugefügt. Das Mikrowellengefäß wurde mit einem Kramp- verschluss verschlossen und unter Magnetrührung 1.5 Stunden in einem Mikrowellenofen auf 120- 140°C erhitzt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch über wenig Kieselgur filtriert und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 33) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 342 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.52-7.50 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 2.06 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 256 [M+H] Schritt 2: 3-(4,4-ΟίΑυοφί θ άίη-1^1)0θηζοθ8αυΓθ
Figure imgf000178_0001
335 mg (1.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A / Schritt 1 wurden in 13 ml Methanol gelöst und mit 3.9 ml (3.94 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 7 h bei RT gerührt worden war, wurde das Methanol am Rotationsverdampfer entfernt und der verbliebene wässrige Rückstand unter Eiskühlung mit 1 M Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel ein Teil des Produktes aus, der abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wurde (280 mg, 88% d. Th.). Eine zweite Fraktion des Produktes wurde durch Extraktion der wässrigen Mutterlauge mit Ethylacetat und Eindampfen und Trocknen des organischen Extraktes gewonnen (32 mg, 10% d. Th.). Insgesamt wurden somit 312 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.51 (m, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.06 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 242 [M+H]+. Beispiel 91A 3 -( 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzoesäure
Figure imgf000178_0002
Schritt 1: 2-(3 -Bromphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-ol
Figure imgf000178_0003
Unter Argon und unter Rühren wurde bei 0°C eine Lösung von 5.22 g (20.6 mmol) l-(3-Brom- phenyl)-2,2,2-trifluorethanon in 40 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 22.7 ml (22.7 mmol) einer 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 30 min bei 0°C nachgerührt. Dann wurde - weiterhin bei 0°C - überschüssiges Grignard-Reagenz durch vorsichtige Zugabe von Wasser hydrolysiert. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von 2 M Salzsäure auf einem pH- Wert von ca. 5 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je ca. 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurden 5.32 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.69 (s, 3H).
GC/MS (Methode 8, EIpos): Rt = 3.62 min, m/z = 268/270 [M]+, 199/201 [M-CF3]+ (79Br/81Br).
Schritt 2: 2-(3 -Bromphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-yl-methansulfonat
Figure imgf000179_0001
Unter Argon und unter Rühren wurde bei RT eine Lösung von 3.15 g (1 1.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A / Schritt 1 in 20 ml wasserfreiem THF tropfenweise zu einer Suspension von 937 mg (23.4 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 30 ml wasserfreiem THF hinzugefügt. Nach beendetem Zutropfen wurde noch 1 h bei RT nachgerührt. Dann wurde das Gemisch auf 40°C erwärmt. Nach 30 min - weiterhin bei 40°C - wurde eine Lösung von 1.8 ml (23.4 mmol) Methan- sulfonsäurechlorid in 5 ml wasserfreiem THF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde danach 1 h bei dieser Temperatur gerührt, bevor es auf RT abgekühlt wurde. Es wurden vorsichtig und tropfenweise 50 ml Wasser und dann 50 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wurde durch Verrühren mit wenig Hexan bei RT gereinigt. Nach Filtration und Trocknen im Vakuum wurden 3.70 g (91%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
GC/MS (Methode 8, EIpos): Rt = 5.34 min, m/z = 346/348 [M]+, 250/252 [M-CH3S03H]+ (79Br/
Schritt 3: l-Brom-3-(l ,l,l-trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzol
Figure imgf000180_0001
Unter Argon und unter Rühren wurde bei 0°C eine Lösung von 4.0 g (11.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91 A / Schritt 2 in 20 ml Dichlormethan tropfenweise mit 11.5 ml (23.0 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol versetzt. Nach beendetem Zutropfen wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren noch 1.5 h bei RT fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurden vorsichtig und tropfenweise 40 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann 12 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung hinzugefügt. Die dabei ausgefallenen organischen Salze wurden über wenig Kieselgur abfiltriert. Es wurde zweimal mit Dichlormethan nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 2.9 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 1.55 (s, 6H). GC/MS (Methode 8, EIpos): Rt = 3.14 min, m/z = 266/268 [M]+, 197/199 [M-CF3]+ (79Br/81Br). Schritt 4: 3 -( 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzoesäure
Figure imgf000180_0002
Unter Argon und unter Rühren wurde bei 0°C eine Lösung von 500 mg (1.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A / Schritt 3 in 15 ml wasserfreiem Diethylether tropfenweise mit 824 μΐ (2.06 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexanfraktion versetzt. Nachdem das Zutropfen beendet war, wurde noch 1 h bei 0°C nachgerührt, bevor trockenes Kohlendioxid-Gas in die Apparatur eingeleitet wurde. Nach einer weiteren Stunde bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt und mit ca. 50 ml Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die Etherphase wurde einmal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden dann durch Zusatz von 1 M Salzsäure angesäuert und anschließend dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 95 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.07 (breit, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 1.59 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.96 min, m/z = 231 [M-H] -.
Beispiel 92A
3-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzoesäure
Figure imgf000181_0001
Unter Argon wurde bei -78°C eine Lösung von 1.0 g (4.97 mmol) 3 -Brombenzoesäure in 20 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 4 ml (9.95 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexanfraktion versetzt. Nach 20 min wurden bei der gleichen Temperatur 730 μΐ (9.95 mmol) Aceton hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei -78°C nachgerührt, bevor man es im Verlauf von ca. 1 h auf RT aufwärmen ließ. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe von einigen Tropfen gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Es wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je ca. 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in vier Portionen mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 36). Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 356 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.85 (breit, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.42 (t, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.44 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.62 min, m/z = 179 [M-H] , Beispiel 93A
3-(Pentafluor-λ6-sulfanyl)-5-( i eridin-l-yl)benzoesäure
Figure imgf000182_0001
Schritt 1: Methyl-3-brom-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoat
Figure imgf000182_0002
5.0 g (15.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 150 ml Methanol gelöst und tropfenweise bei RT mit 2.2 ml (30.6 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Großteil des Lösungsmittels bis auf ein Restvolumen von ca. 50 ml am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rest wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über ca. 50 g Kieselgel mit Dichlormethan als Laufmittel gereinigt. Nach neuerlichem Eindampfen wurden 5.06 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.51 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.27 min, keine Ionisierung. Schritt 2: 3-(Pentafluor-λ6-sulfanyl)-5-( i eridin-l-yl)benzoesäure
Figure imgf000183_0001
Eine Mischung aus 200 mg (0.586 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A / Schritt 1, 70 μΐ (0.704 mmol) Piperidin, 27 mg (0.029 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 42 mg (0.088 mmol) 2- Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl und 141 mg (1.47 mmol) Natrium-fert. -butylat in 6 ml Toluol wurde in einem Mikrowellenofen für 90 min auf 80°C erwärmt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 20 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 33). Es wurden zwei Fraktionen erhalten: 41 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung sowie 27 mg (13% d. Th.) des korrespondierenden Methylesters.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 332 [M+H]+. Beispiel 94A
3-(4-Cyanopiperidin-l-yl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000183_0002
Analog zu dem unter Beispiel 93 A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (1.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A / Schritt 1 und 155 mg (1.41 mmol) 4-Cyanopiperidin 158 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung sowie 104 mg (23% d. Th.) des korrespondierenden Methylesters erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.61 (breit, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 3.54- 3.48 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 357 [M+H]+.
Beispiel 95A
3-(4-Methoxypiperidin-l-yl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000184_0001
Analog zu dem unter Beispiel 93A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.586 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A / Schritt 1 und 81 mg (0.704 mmol) 4-Methoxypiperidin 49 mg (23%o d. Th.) der Titelverbindung sowie 23 mg (10%> d. Th.) des korrespondierenden Methylesters erhalten. LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 362 [M+H]+.
Beispiel 96A
3-(3-Methoxyazetidin-l-yl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000185_0001
Methyl-3-(3-methoxyazetidin-l-yl)-5-( entafluor-λ6-sulfanyl)benzoat
Figure imgf000185_0002
Analog zu dem unter Beispiel 93A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 220 mg (0.645 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A / Schritt 1 und 120 mg (0.967 mmol) 3-Methoxyazetidin- Hydrochlorid 88 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung sowie 35 mg (16% d. Th.) der korrespondierenden Benzoesäure erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.54 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.18 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (dd, 2H), 3.25 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 348 [M+H] Schritt 2: 3-(3-Methoxyazetidin-l-yl)-5-( entafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000186_0001
80 mg (0.230 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96A / Schritt 1 wurden in 3 ml Methanol gelöst und mit 691 μΐ (0.691 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst ca. 18 h bei RT und dann 10 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1 M Salzsäure sauer gestellt. Es wurde dreimal mit je ca. 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 78 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.49 (breit, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.17 (dd, 2H), 3.77 (dd, 2H), 3.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 334 [M+H]+.
Beispiel 97A
3-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000186_0002
Schritt 1: Methyl-3-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-5-( entafluor-λ6-sulfanyl)benzoat
Figure imgf000187_0001
Unter Argon wurden 2.40 g (36.6 mmol) Zinkstaub in 20 ml wasserfreiem Diethylether vorgelegt und mit 265 μΐ (2.09 mmol) Chlortrimethylsilan versetzt. Nach 15 min Rühren bei RT wurde das Gemisch unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Heizbad entfernt, und 5.4 ml (36.6 mmol) tert.- Butyl-bromacetat wurden so zugetropft, dass die Mischung am Sieden blieb. Nach beendetem Zu- tropfen wurde mit Hilfe des Heizbades noch 1 h weiter unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man die so erhaltene Zinkorganyl-Lösung auf RT abkühlen.
Unter Argon wurden 9 ml der oben hergestellten Zinkorganyl-Lösung [entsprechend ca. 14.7 mmol Brom(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)zink] mit einer Lösung von 2.5 g (7.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93 A / Schritt 1 in 15 ml wasserfreiem THF versetzt. Dann wurden 104 mg (0.147 mmol) l,2,3,4,5-Pentaphenyl-l'-(di-tert.-butylphosphino)ferrocen (Q-Phos) und 84 mg (0.147 mmol) Bis- (dibenzylidenaceton)palladium hinzugefügt, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Da nach dieser Zeit der Umsatz noch nicht vollständig war, wurde die restliche Zinkorganyl-Lösung hin- zugefügt und das resultierende Gemisch für 20 h auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 400 ml Ethylacetat verdünnt. Es wurde nacheinander mit je ca. 200 ml Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über ca. 120 g Kieselgel mit Petrolether/Dichlormethan 2:1—» 1 :3 als Laufmittel gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 1.21 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.33 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
GC/MS (Methode 8, EIpos): Rt = 5.37 min, m/z = 289 [M-87]+. Schritt 2: 3-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-( entafluor-λ6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000188_0001
Eine Lösung von 1.21 g (3.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A / Schritt 1 in 28 ml THF wurde bei RT mit 25.7 ml (6.43 mmol) 0.25 M wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach 2 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegossen und mit Essigsäure auf einen schwach sauren pH- Wert eingestellt. Es wurde zügig dreimal mit je ca. 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde 20 min bei RT in 20 ml Pentan/Diisopropylether 20:1 verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Pentan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 845 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.68 (breit, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.1 1 (dd, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 1.12 min, m/z = 361 [M-H] ~. Beispiel 98A
3 - [(2-Methoxyethoxy)methyl] -5-(pentafiuor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000188_0002
Schritt 1: 2-Methoxyethyl-3-[(2-methoxyethoxy)methyl]-5-( entafluor-λ6-sulfanyl)benzoat
Figure imgf000189_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.719 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 5.7 ml wasserfreiem DMF wurde bei 0°C mit 86 mg (2.16 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) versetzt und anschließend auf RT erwärmt. Dann wurden 300 mg (2.16 mmol) 2-Bromethyl- methylether hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde ca. 16 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde 1 ml Methanol hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in zwei Portionen mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 33). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand im Hoch- vakuum getrocknet. Es wurden so 58 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Daneben wurden 138 mg (57% d. Th.) 2-Methoxyethyl-3-(hydroxymethyl)-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzoat isoliert, die nochmals in der zuvor beschriebenen Weise mit 2-Bromethyl-methylether umgesetzt wurden und weitere 30 mg der Titelverbindung lieferten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 395 [M+H]+.
Schritt 2: 3 - [(2-Methoxyethoxy)methyl] -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000189_0002
85 mg (0.194 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98A / Schritt 1 wurden in 2 ml THF gelöst und mit 204 μΐ (0.204 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 1 h bei RT und dann ca. 16 h bei 5-8°C gerührt. Nach dem Aufwärmen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml Wasser und 14 μΐ (0.242 mmol) Eisessig versetzt und anschließend mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 36). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 60 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.70 (breit, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.96 min, m/z = 335 [M-H] ~.
Beispiel 99 A
3 -(3 -Bromphenyl)-3 -methyloxetan
Figure imgf000190_0001
Schritt 1: Diethyl-(3-bromphenyl)malonat
Figure imgf000190_0002
Darstellung von Ethyl-3-bromphenylacetat: Zu einer Lösung von 25 g (116 mmol) 3-Bromphenyl- essigsäure in 170 ml Ethanol wurden 2.5 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 800 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde dreimal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 0-20% Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 27.8 g (98%> d. Th.) 3-Brom- phenylessigsäureethylester.
Darstellung der Titelverbindung: Zu einer Suspension von 13.7 g (343 mmol) Natriumhydrid (60%>- ige Suspension in Mineralöl) in 299 ml Toluol und 54 g (457 mmol) Diethylcarbonat wurde bei 150°C eine Lösung von 27.8 g (114 mmol) 3-Bromphenylessigsäureethylester in 100 ml Toluol innerhalb von 30 Minuten zugetropft und die Mischung dann für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen und dreimal mit je 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/0-20% Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 31.8 g (88% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.56 (t, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.06-4.18 (m, 4H), 1.14 (t, 6H). LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 1.32 min, m/z = 315 [M-H] ~.
Schritt 2: 3 -(3 -Bromphenyl)-3 -methyloxetan
Figure imgf000191_0001
Methylierung: Zu einer Lösung von 31.8 g (101 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99A / Schritt 1 in 220 ml Ethanol wurden bei RT 6.55 g (121 mmol) Natriummethylat gegeben. Nach dem vollständigen Auflösen wurden 7.54 ml (121 mmol) Iodmethan zugetropft und die Mischung 24 h bei RT gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 800 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit je 50 ml Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Da das so erhaltene Rohprodukt noch Startmaterial enthielt, wurde das Rohprodukt noch drei weitere Male in oben beschriebenen Art umgesetzt, wobei jeweils nur 1.5 g (24.1 mmol) Natriummethylat und 1.5 g (27.8 mmol) Iodmethan eingesetzt wurden. Das schließlich erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 0-20%> Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 25.7 g einer Mischung von Methyl- und Ethylestern mit Diethyl-(3-bromphenyl)(methyl)malonat als Hauptkomponente.
Reduktion: Zu einer Lösung von 171 mg (4.5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml THF wurden bei 0°C 988 mg (3.0 mmol) des zuvor hergestellten Diesters, gelöst in 100 ml THF, getropft. Die Mischung wurde zunächst 30 min bei RT und anschließend 4 h bei 40°C gerührt. Dann wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig 20 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde über Celite filtriert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte zusammen mit dem eines zweiten analogen Ansatzes mit 21 g (44.8 mmol) des zuvor hergestellten Diesters durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 8:1 —» 1 :2 als Laufmittel. Auf diese Weise wurden 9.0 g (76% d. Th.) 2-(3- Bromphenyl)-2-methylpropan-l,3-diol erhalten.
Darstellung der Titelverbindung: Zu einer Lösung von 200 mg (0.82 mmol) des zuvor hergestellten Diols in 5.0 ml Toluol wurden 428 mg (1.63 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 374 mg (1.22 mmol) Ziram (Zinkdimethyldithiocarbamat) zugegeben und danach 284 mg (1.63 mmol) Diethylazodicarboxylat als 40%>-ige Lösung in Toluol zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 18 h bei RT gerührt. Nach Filtration über Celite wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Dieses Rohprodukt wurde mit dem aus zwei weiteren Ansätzen (200 mg bzw. 1.1 g Diol) vereinigt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 0-10% Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Die so erhaltenen 700 mg noch verunreinigten Materials wurden zusammen mit dem aus vier weiteren Ansätzen (einmal 1.1 g Diol und dreimal jeweils 2.33 g Diol) gewonnenen Material in gleicher Weise nochmals gereinigt. Man erhielt so 5.0 g (69%> d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.37-7.43 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 1.57 (s, 3H).
Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1
N- {4-Methyl-3 - [6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafiuor-λ6- sulfanyl)-5-(piperazin- 1 -yl)benzamid
Figure imgf000193_0001
210 mg (0.19 mmol, Reinheit 61%) der Verbindung aus Beispiel 47A wurden in 4.4 ml einer 25%- igen Lösung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid 30 min bei RT gerührt. Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Methanol gelöst und auf halbkonzentrierte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 15 ml Ethylacetat zugesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert, und die organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 41 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.85 (br. s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 593 [M+H]+. Beispiel 2
3 -(4-Methylpiperazin- 1 -yl)-N- {4-methyl-3 - [6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl} -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000194_0001
90 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A wurden in 0.61 ml Trifluoressigsäure 3 h bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde danach eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 18). Die Produktfraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 40 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.85 (br, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81-7.71 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.27 (s, 3H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen].
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 607 [M+H]+.
Beispiel 3
N- {4-Methyl-3-[6-(lH-pyrazol-4-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(morpholin-4-yl)-5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000194_0002
98 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A wurden in 0.56 ml Trifluoressigsäure 3 h bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde danach eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Methode 29) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurde eine erste Produktfraktion (39 mg) erhalten. Eine zweite Produktfraktion von wei- teren 19 mg wurde aus den vereinigten Mischfraktionen der HPLC-Trennung gewonnen, indem diese eingedampft und nochmals nach gleicher Methode mittels präparativer HPLC gereinigt wurden. Insgesamt wurden somit 58 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.85 (br. s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.27 (s, 3H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen].
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 594 [M+H]+.
Beispiel 4
3 -(2-Hydroxypropan-2-yl)-N- {4-methyl-3 - [6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl}-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000195_0001
Die Verbindung aus Beispiel 7A (2.63 g, 9.45 mmol) wurde in 55 ml DMF gelöst. Es wurden HATU (7.91 g, 20.8 mmol) und N-Methylmorpholin (8.31 ml, 75.6 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf -5°C abgekühlt und die Verbindung aus Beispiel 19A (5.79 g, 18.9 mmol) hinzugefügt. Es wurde 45 min weitergerührt, dann mit konzentrierter wässriger Ammoniak-Lösung versetzt und noch 15 min nachgerührt. Darauf wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit konz. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch prä- parative HPLC gereinigt [Säule: Waters Sunfire C-18 5 μηι, 250 mm x 20 mm; ternärer Gradient Wasser/Acetonitril/1% TFA in Wasser: 0-6.7 min 45:50:5, Rampe, 6.9-9.0 min 0:95:5]. Es wurden so 3.86 g (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.64 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 594 [M+H]+.
Beispiel 5
N- {4-Methyl-3-[6-(lH-pyrazol-4-yl)-lH-irnidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(trifluormethyl)- benzamid
Figure imgf000196_0001
25 mg (0.025 mmol, 57% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 50A wurden in 0.5 ml Trifluor- essigsäure 6 h bei 80°C gerührt. Nach Einengen des Ansatzes im Vakuum wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 11). Es wurden 6.0 mg (53% d. Th.) der Titelverbin- dung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 451 [M+H]+.
Beispiel 6 3-(2-Methyl-lH-iniidazol-l-yl)-N- {4-methyl-3-[6-(lH-pyrazol-4-yl)-lH-irnidazo[l,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(trifluormethyl)benzamid
Figure imgf000197_0001
60 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 20 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.85 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 531 [M+H]
Beispiel 7
3-tert. -Butyl-N- {4-methyl-3 - [6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljphenyl} benzamid
Figure imgf000197_0002
140 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 2 umgesetzt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte hier durch präparative HPLC nach Methode 11. Es wurden 38 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.36 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 439 [M+H]+.
Beispiel 8
3-tert. -Butyl-5-(4-methylpiperazin- 1 -yl)-N- {4-methyl-3 - [6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b] - pyrazol- 1 -yljphenyl} benzamid
Figure imgf000198_0001
68 mg (76% Reinheit, 79 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 57A wurden in 0.32 ml Trifluoressig- säure vorgelegt und 3 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde direkt über präparative HPLC gereinigt (Methode 29). Die Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden 41 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.84 (br. s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen].
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 537 [M+H]+. Beispiel 9
3-tert.-Butyl-N- {4-methyl-3-[6-(lH-pyrazol-4-yl)-lH-irnidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5- (Pyrrolidin- 1 -ylmethyl)benzamid
Figure imgf000198_0002
80 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 2 umgesetzt. Es wurden 27 mg (39%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 12.84 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 3.65 (br, 2H), 2.46 (br, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.71 (br, 4H), 1.33 (s, 9H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen]. LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 522 [M+H]+. Beispiel 10
N- {4-Methyl-3 - [3 -methyl-6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(penta- fluor^6-sulfanyl)-5-(piperazin- 1 -yl)benzamid
Figure imgf000199_0001
65 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A, 68 mg (0.158 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A und 72 mg (0.19 mmol) HATU wurden in 0.9 ml DMF vorgelegt, mit 0.033 ml (0.19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und 1 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach in 10 ml 0.1 M Natronlauge eingerührt. Nach 10 min weiterem Rühren bei RT wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Zwischenverbin- dung wurde in 0.5 ml Trifluoressigsäure gelöst und 6 h bei 80°C gerührt. Dann wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch zweimalige präparative HPLC gereinigt (Methode 18). Es wurden 18 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.84 (br, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.10-7.80 (br, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 607 [M+H] Beispiel 11
N- {4-Methyl-3 - [3 -methyl-6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(4-methyl- piperazin- 1 -yl)-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000200_0001
115 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 64 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.85 (br, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.05-7.78 (br, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen]. LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 621 [M+H]+.
Beispiel 12
3 -Cyano-N- {4-methyl-3 - [3 -methyl-6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000200_0002
115 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A wurden in 1.5 ml Trifluoressigsäure 60 min bei 90°C gerührt. Der Ansatz wurde danach im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präpa- rativer HPLC (Methode 21) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum fast vollständig eingeengt und mit etwas gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung alka- lisch gestellt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 60 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.85 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05-7.78 (br, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 548 [M+H]+.
Beispiel 13
3 -Methoxy-N- {4-methyl-3 - [3 -methyl-6-( lH-pyrazol-4-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} - 5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000201_0001
60 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 40 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 10 umgesetzt, mit dem Unterschied, dass hier nur 3 h (statt 6 h) mit Trifluoressigsäure bei 80°C gerührt wurde. Es wurden 36 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.84 (br, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 553 [M+H]+.
Beispiel 14 3-(2-Methyl-lH-imidazol-l-yl)-N- {4-methyl-3-[3-methyl-6-(lH-pyrazol-4-yl)-lH-imidazo[l,2-b]- pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(trifluormethyl)benzamid
Figure imgf000202_0001
70 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 50 mg (0.19 mmol) 3-(2-Methyl-lH- imidazol-l-yl)-5-(trifluormethyl)benzoesäure [Lit.: WO 2004/005281 -AI, Beispiel 91b] wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 13 umgesetzt. Es wurden 58 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.84 (br, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 545 [M+H]+. Beispiel 15
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafluor^6-sulfanyl)- benzamid
Figure imgf000202_0002
150 mg (0.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A, 128 mg (0.52 mmol) 3-(Pentafluor^6- sulfanyl)benzoesäure und 237 mg (0.62 mmol) HATU wurden in 1.8 ml DMF vorgelegt, mit 0.11 ml (0.62 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und 1 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach in 15 ml 0.1 M Natronlauge eingerührt. Nach 10 min weiterem Rühren bei RT wurde der entstandene Niederschlag ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 235 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.69 (s, IH), 9.06 (s, IH), 8.48 (d, IH), 8.41 (s, IH), 8.28 (s, IH), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.96 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.55 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 6.37 (s, IH), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.24 min, m/z = 520 [M+H]+. Beispiel 16
3 -(2-Methyl- lH-imidazol- 1 -yl)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl}-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000203_0001
50 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A, 57 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Bei- spiel 26A und 79 mg (0.207 mmol) HATU wurden in 0.6 ml DMF vorgelegt, mit 36 μΐ (0.207 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach in 10 ml 0.1 M Natronlauge eingerührt. Nach 10 min weiterem Rühren bei RT wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 66 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.70 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.47 (m, 2H), 8.36 (s, 2H), 8.19 (d, IH), 7.94 (m, 2H), 7.80 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.99 (s, IH), 6.36 (s, IH), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.86 min, m/z = 600 [M+H]
Beispiel 17 N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafluor^6-sulfanyl)- 5-(piperazin- 1 -yl)benzamid
Figure imgf000204_0001
120 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 179 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden auf diese Weise 260 mg (89% d. Th.) des Boc-geschützten Zwischenprodukts tert. -Butyl-4- [3-({4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}carbamoyl)-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)phenyl]piperazin-l-carboxylat erhalten. Diese Verbindung wurde in 3 ml 1,4-Dioxan und 1 ml Methanol gelöst, mit 0.31 ml (1.24 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 1 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt (Methode 18). Die Produktfraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden so 155 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.54 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 604 [M+H]+.
Beispiel 18
3 -(4-Methylpiperazin- 1 -yl)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl} -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000205_0001
50 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 79.6 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 82 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.55 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [weitere Signale unter Lösungsmittel- Peaks verborgen].
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 618 [M+H]+. Beispiel 19
N- {4-Methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(morpholin-4-yl)-5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000205_0002
50 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A, 58 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Bei- spiel 18A und 79 mg (0.21 mmol) HATU wurden in 1.0 ml DMF gelöst, mit 38 μΐ (0.35 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Man versetzte danach mit 10 ml 0.1 M Natronlauge und rührte noch 10 min bei RT nach. Der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Dieses Rohprodukt wurde anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 29) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden 55 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.56 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.93 (t, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.77 (t, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 605 [M+H]+. Beispiel 20
3-Hydroxy-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000206_0001
300 mg (1.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A, 301 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 473 mg (1.24 mmol) HATU wurden in 3.6 ml DMF vorgelegt, mit 0.36 ml (2.07 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und zwei Tage bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt mittels präparativer HPLC (Methode 18) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 180 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.73 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 536 [M+H]+.
Beispiel 21
3-Methoxy-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluoro- λ6-sυΙfanyl)benzamid
Figure imgf000207_0001
30 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 29 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 32 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.63 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 550 [M+H]
Beispiel 22 3 -(2-Aminoethoxy)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000207_0002
40 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 62 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden auf diese Weise 81 mg (86% d. Th.) des Boc-geschützten Zwischenprodukts tert. -Butyl- {2- [3-({4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}carbamoyl)-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)phenoxy]ethyl}carbamat erhalten. Diese Verbindung wurde in 1 ml Dichlormethan und 0.5 ml Trifluoressigsäure 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 18). Die produkthaltigen Fraktionen wur- den vereinigt und im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die orga- nische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden so 61 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.63 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.71 min, m/z = 579 [M+H]+.
Beispiel 23
3 -(3 -Aminopropoxy)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000208_0001
50 mg (0,17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 73 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden auf diese Weise 118 mg (98% d. Th.) des Boc-geschützten Zwischenprodukts tert. -Butyl- {3 - [3-({4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}carbamoyl)-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)phenoxy]propyl}carbamat erhalten. Diese Verbindung wurde in 3 ml 1,4-Dioxan und 1 ml Methanol gelöst, mit 0.13 ml (0.52 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 1 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 18). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden so 41 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.61 (br, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 593 [M+H] Beispiel 24
3 -(Azetidin-3 -yloxy)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000209_0001
37.6 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 60 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt, mit dem Unterschied, dass die Isolierung des Zwischenprodukts, der Boc-geschützten Verbindung teri.-Butyl-3-[3-({4- methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}carbamoyl)-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)phenoxy]azetidin-l-carboxylat, hier mittels präparativer HPLC (Methode 11) erfolgte. Es wurden auf diese Weise 42 mg (47% d. Th.) des Boc-geschützten Zwischenprodukts erhalten. Diese Verbindung wurde in 1 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0.5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 18). Nach Einengen der produkthaltigen Fraktionen wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden so 24 mg (90%) Reinheit, 28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.64 (br, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.22 (quint, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (m, 1H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 591 [M+H]+.
Beispiel 25
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafiuor^6-sulfanyl)- 5-(pyrrolidin-3-yloxy)benzamid
Figure imgf000210_0001
150 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20, 89 mg (0.34 mmol) feri.-Butyl-3-[(methyl- sulfonyl)oxy]pyrrolidin-l-carboxylat [Lit. z.B.: P. Kocalka et al, Tetrahedron 2006, 62 (24), 5763- 5774] und 201 mg (0.62 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 3 ml DMF 6 h lang auf 90°C erhitzt. Der Ansatz wurde danach in 15 ml 0.1 M Natronlauge eingerührt und das Gemisch noch 10 min bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Zwischenprodukt wurde in 3 ml Dichlormethan und 1 ml Trifluoressigsäure 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 18). Nach Einengen der produkthaltigen Fraktionen wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden so 101 mg (90% Reinheit, 60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.70 (br, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.09 (br, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 605 [M+H]+.
Beispiel 26 N- {4-Methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(methylsulfonyl)-5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000211_0001
66 mg (0.228 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 74 mg (0.228 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A wurden in 1.5 ml wasserfreiem DMF gelöst und nacheinander mit 104 mg (0.273 mmol) HATU und 48 μΐ (0.273 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nachdem das Reaktions- gemisch 4 h bei RT gerührt worden war, wurde es komplett mittels präparativer HPLC (Methode 9) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Hierdurch wurde die Titelverbindung in Form ihres Ameisensäure-Salzes erhalten. Zur Überführung in die salzfreie Form wurde das Formiat in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Fa. Polymerlabs, Strato- spheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Nach neuerlichem Eindampfen wurde der Rückstand mit wenig Diisopropylether bei RT verrührt. Nach Absaugen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 72.6 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 9.73 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 598 [M+H]+.
Beispiel 27
3-Chlor-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000211_0002
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.276 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 78 mg (0.276 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A 101 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 554/556 [M+H]
Beispiel 28
3-Cyano-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000212_0001
1.00 g (3.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A, 944 mg (3.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 1.58 g (4.15 mmol) HATU wurden in 12.1 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 0.72 ml (4.15 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde es in 120 ml 0.1 M Natronlauge eingerührt. Nach 10 min weiterem Rühren bei RT wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wurde anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 23) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde in einem Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 10 ml Wasser suspendiert, mit etwas gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und 10 min bei RT gerührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 1.12 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.80 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1 H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.94 (dd, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 545 [M+H] Beispiel 29
N- {4-Methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyra
isophthalamid
Figure imgf000213_0001
Die Titelverbindung wurde bei der Herstellung und Aufarbeitung von Beispiel 28 als Nebenprodukt isoliert. Die entsprechenden Fraktionen aus der HPLC-Trennung (nach Methode 23) wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde anschließend in einem Gemisch aus 2 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert, mit etwas gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und 10 min bei RT gerührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden so 154 mg der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.80 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.48 (dd, 1H), 8.46 (br, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (br, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 563 [M+H]+.
Beispiel 30
3-Methyl-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000213_0002
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.276 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 73 mg (0.276 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A 101 mg (61% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.02 (d, 1H), 8.51 (br. s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 534 [M+H]+.
Beispiel 31
3 -(Hydroxymethyl)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000214_0001
62 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 60 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) nachgereinigt. Die produkt- haltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden 40 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.70 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (dt, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.69 (d, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 550 [M+H] Beispiel 32
3 -(2-Hydroxypropan-2-yl)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} - 5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000215_0001
50 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 52.9 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 19 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 49 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.65 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 578 [M+H]+.
Beispiel 33
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafiuor^6-sulfanyl)- 5-(pyrrolidin- 1 -ylmethyl)benzamid
Figure imgf000215_0002
45 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 70 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt, mit dem Unterschied, dass der Ansatz hier nach Reaktionsende direkt mittels präparativer HPLC (Methode 15) in seine Komponenten aufgetrennt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden 48 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.68 (s, IH), 9.05 (d, IH), 8.48 (dd, IH), 8.32 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.19 (m, IH), 8.03 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.93 (d, IH), 7.80 (dd, IH), 7.56 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 6.37 (s, IH), 3.79 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.73 (br, 4H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen].
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 603 [M+H]+. Beispiel 34
3 - { [(3S)-3 -Hydroxypyrrolidin- 1 -yl]methyl} -N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b] - pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000216_0001
Analog der Vorschrift zu Beispiel 33 wurden aus 44 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 70 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A 38 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.69 (br, IH), 9.05 (d, IH), 8.48 (d, IH), 8.32 (s, IH), 8.19 (m, 2H), 8.00 (s, IH), 7.94 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 6.37 (s, IH), 4.75 (br, IH), 4.21 (m, IH), 3.75 (quart, 2H), 2.70 (quart, IH), 2.63 (quart, IH), 2.45 (m, IH), 2.35 (dd, IH), 2.27 (s, 3H), 2.01 (m, IH), 1.57 (m, IH).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 619 [M+H] Beispiel 35
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafluor^6-sulfanyl)- 5-(piperazin- 1 -ylmethyl)benzamid
Figure imgf000217_0001
90 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A und 34 mg (0.18 mmol) tert. -Butyl-piperazin- 1-carboxylat wurden in 3.2 ml Dichlormethan gelöst, mit 52 mg (0.25 mmol) Natrium- triacetoxyborhydrid versetzt und 3 h bei RT gerührt. Danach wurde mit 3 ml Wasser versetzt und mit 6 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend in 2 ml Dichlormethan und 1 ml Trifluoressigsäure 2 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde dann am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 24) in seine Komponenten aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 11 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.67 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.71 (br, 4H), 2.34 (br, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.77 min, m/z
Beispiel 36 3 - [(4-Methylpiperazin- 1 -yl)methyl] -N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000218_0001
Analog der Vorschrift zu Beispiel 33 wurden aus 60 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 85 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A 73 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.68 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.50-2.20 (br, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 632 [M+H]+.
Beispiel 37 3 -(3 -Hydroxyazetidin-3 -yl)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl}-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzarnid-Bis(trifluoracetat)
Figure imgf000218_0002
65 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A wurden in 0.5 ml 1 ,4-Dioxan gelöst, mit 2.0 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in etwas Methanol gelöst, in halbkonzentrierte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt und 15 min bei RT nachgerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 30) nachgereinigt. Es wurden so 33 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.77 (s, 1H), 9.29 (br. s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.82 (br, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 591 [M+H]+. Beispiel 38
3-Cyano-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(trifluormeth- oxy)benzamid
Figure imgf000219_0001
Analog der Vorschrift zu Beispiel 33 wurden 50 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 40 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 A miteinander umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohprodukts durch präparative HPLC wurden die produkthaltigen Fraktionen bis auf ein kleines Restvolumen eingeengt und mit etwas gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung alkalisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 56 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.69 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 503 [M+H]+.
Beispiel 39 N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(trifluormethyl)benzamid
Figure imgf000219_0002
19 mg (0.1 mmol) 3-(Trifluormethyl)benzoesäure wurden in einer Vertiefung einer 96er-Multititer- platte vorgelegt. Dazu wurden 27.1 mg (0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 41.7 mg (0.13 mmol) N-[(lH-Benzotriazol-l-yloxy)(dimethylamino)methylen]-N-methylmethanaminium- Tetrafluoroborat (TBTU), jeweils gelöst in 0.3 ml DMF, sowie 26 mg (0.2 mmol) N,N-Diisopropyl- ethylamin gegeben. Die Multititerplatte wurde abgedeckt und 18 h bei RT geschüttelt. Danach wurde filtriert und das Filtrat direkt mittels präparativer LC/MS nach einer der folgenden Methoden aufgereinigt:
Methode A:
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Methanol + 0.05%) Ameisensäure, mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion (DAD): 210-400 nm.
Methode B:
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Phenomenex Luna 5μ C 18(2) 100A, AXIA Tech. 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Eluent B: Methanol + 0.05% Triethylamin, mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion (DAD): 210-400 nm.
Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in jeweils 0.6 ml DMSO gelöst und die Lösungen dann vereinigt. Anschließend wurde im Zentrifugaltrockner das Lösungsmittel vollständig abgedampft. Es wurden so 28.5 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 462 [M+H]+, Reinheit 100%.
Beispiel 40
3 -(2-Methyl- lH-imidazol- 1 -yl)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl} -5-(trifluormethyl)benzamid
Figure imgf000220_0001
35 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 33 mg (0.12 mmol) 3-(2-Methyl-lH- imidazol-l-yl)-5-(trifluormethyl)benzoesäure [Lit.: WO 2004/005281 -AI, Beispiel 91b] wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 53 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.67 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 542 [M+H]
Beispiel 41 3 -(4-Methylpiperazin- 1 -yl)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl} -5-(trifluormethyl)benzamid
Figure imgf000221_0001
40 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 44 mg (0.14 mmol) 3-(4-Methylpiperazin- l-yl)-5-(trifluormethyl)benzoesäure [Lit.: WO 2004/029038-Al, Beispiel 14.2] wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 33 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 43 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.50 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.47 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [weitere Signale unter Lösungsmittel-Peaks verborgen].
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.70 min, m/z = 560 [M+H]+. Beispiel 42
3 - { [3 -(Dimethylamino)propyl] (methyl)amino} -N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b] - pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(trifluormethyl)benzamid
Figure imgf000222_0001
40 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 57 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 33 umgesetzt und aufgearbeitet, mit dem Unterschied, dass hier 3 Äquivalente N,N-Diisopropylethylamin bei der Reaktion verwendet wurden. Es wurden 22 mg (90% Reinheit, 25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.47 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.65 (quint, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): R, = 0.79 min, m/z = 576 [M+H]+.
Beispiel 43
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-irmdazo[ 1 ^
benzamid
Figure imgf000222_0002
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoesäure 17.8 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31 , ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 530 [M+H]+, Reinheit 100%. Beispiel 44
3 -Cyano-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(trifluor- methyl)benzamid
Figure imgf000223_0001
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.276 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 60 mg (0.276 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A 72 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Falle 18 h, und auf ein abschließendes Verrühren des Produkts mit Diisopropylether konnte hier verzichtet werden.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 9.38 (br. s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50-8.46 (m, 3H), 8.1 1 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 487 [M+H]+. Beispiel 45
4-Fluor-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(trifluormethyl)- benzamid
Figure imgf000223_0002
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzoesäure 32.2 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 480 [M+H]+, Reinheit 100%. Beispiel 46
2-Fluor-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(trifluormethyl)- benzamid
Figure imgf000224_0001
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 2-Fluor-3-(trifluormethyl)benzoesäure 20.6 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 480 [M+H]+, Reinheit 100%.
Beispiel 47
3 -tert. -Butyl-5-(2-methyl- lH-imidazol- 1 -yl)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b] - pyrazol-l-yl]phenyl}benzamid
Figure imgf000224_0002
50 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 64 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 65 mg (97%> Reinheit, 69%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.48 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 530 [M+H]+. Beispiel 48
3-feri.-Butyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)^
1 -yl]phenyl} benzamid
Figure imgf000225_0001
35 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 47 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 25 mg (95% Reinheit, 38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.26 (s, IH), 9.05 (d, IH), 8.48 (dd, IH), 8.19 (dt, IH), 7.94 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.79 (dd, IH), 7.54 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.41 (m, IH), 7.36 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.13 (s, IH), 6.37 (s, IH), 3.21 (t, 4H), 2.47 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC/MS (Methode 4, ESIneg): Rt = 0.72 min, m/z = 546 [M-H] ~. Beispiel 49
3-teri.-Butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol- l-yl]phenyl} benzamid
Figure imgf000225_0002
40 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 33 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 33 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 31 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.34 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 508 [M+H]+.
Beispiel 50
3-tert. -Butyl-5-cyano-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} - benzamid
Figure imgf000226_0001
Zu einer Lösung von 91 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 173 mg (Reinheit 37%, 0.31 mmol) 3-tert. -Butyl-5-cyanobenzoesäure [Lit: WO 2008/021388-A1, Intermediat E, Seite 164] in 2.0 ml DMSO wurden 144 mg (0.38 mmol) HATU und 81 mg (0.63 mmol) N,N- Diisopropylethylamin gegeben. Der Ansatz wurde 16 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit Ethylacetat verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit je 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch zweimalige Chromatographie an einer Biotage- Anlage gereinigt (1. Lauf: 25 g Snap-Säule, Laufmittelgradient Ethylacetat/Hexan, beginnend mit 20%> Ethylacetat, dann schnell auf 100%) Ethylacetat ansteigend, danach Ethylacetat/Methanol, von 0%> Methanol bis 50%> Methanol stetig ansteigend; 2. Lauf: 10 g Snap-Säule, Laufmittelgradient Ethylacetat/Hexan, beginnend mit 20%) Ethylacetat, dann schnell auf 100%> Ethylacetat ansteigend, danach Ethylacetat/ Methanol, von 0%) Methanol bis 50% Methanol stetig ansteigend). Auf diese Weise wurden 17.8 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (300 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 9.03 (s, IH), 8.51 (d, IH), 8.09-8.18 (m, 3H), 7.93 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.32 (dd, IH), 6.96 (d, IH), 6.02 (s, IH), 2.32 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 475 [M+H]+. Beispiel 51
3-tert. -Butyl-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pyrrolidin- 1 -ylmethyl)benzamid
Figure imgf000227_0001
35 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 47 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 55 mg (95% Reinheit, 81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.36 (s, IH), 9.06 (d, IH), 8.48 (dd, IH), 8.19 (dt, IH), 7.96 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.53 (s, IH), 7.45 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 6.37 (s, IH), 3.63 (s, 2H), 2.45 (br, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.70 (br, 4H), 1.33 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.76 min, m/z
Beispiel 52
3 ,5-Dimethyl-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljphenyl} benzamid
Figure imgf000227_0002
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3,5-Dimethylbenzoesäure 9.6 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 422 [M+H]+, Reinheit 95%.
Beispiel 53 2-Hydroxy-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(propan- 2-yl)benzamid
Figure imgf000228_0001
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 2-Hydroxy-5-isopropylbenzoesäure 9.2 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 452 [M+H]+, Reinheit 89%.
Beispiel 54
3 '-Cyano-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} biphenyl-3 - carboxamid
Figure imgf000228_0002
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3 '-Cyanobiphenyl-3 -carbonsäure 9.1 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 495 [M+H]+, Reinheit 100%. Beispiel 55
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -( lH-pyrazol- 1 -yl)benz- amid
Figure imgf000229_0001
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3-(lH-Pyrazol-l-yl)benzoesäure 31.7 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31 , ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 460 [M+H]+, Reinheit 100%.
Beispiel 56
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(Pyrrolidin- 1 -yl)benz- amid
Figure imgf000229_0002
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3-(Pyrrolidin-l -yl)benzoesäure 26.3 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 463 [M+H]+, Reinheit 100%. Beispiel 57
2-Chlor-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pyrrolidin- 1 -yl)benzamid
Figure imgf000230_0001
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 2-Chlor-5-(pyrrolidin-l-yl)benzoesäure 15.2 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 497 [M+H]+, Reinheit 100%. Beispiel 58
4-Chlor-N- |4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)- lH-imidazo[l ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3-(piperidin-l -yl)- benzamid
Figure imgf000230_0002
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 4-Chlor-3-(piperidin-l-yl)benzoesäure 23.2 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31 , ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 511 [M+H]+, Reinheit 100%.
Beispiel 59
3 -(Dimethylamino)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} benz- amid
Figure imgf000231_0003
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3-(Dimethylamino)benzoesäure 26.1 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 437 [M+H]+, Reinheit 100%. Beispiel 60
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(propan-2-yloxy)benz- amid
Figure imgf000231_0001
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3-Isopropoxybenzoesäure 41.2 mg (69%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 452 [M+H]+, Reinheit 76%.
Beispiel 61
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -propoxybenzamid
Figure imgf000231_0002
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3-Propoxybenzoesäure 40.3 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 452 [M+H]+, Reinheit 75%. Beispiel 62
3 -(2-Methylpropoxy)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} benz- amid
Figure imgf000232_0001
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3-Isobutoxybenzoesäure 26.9 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 466 [M+H]+, Reinheit 100%.
Beispiel 63 3 ,5-Dimethoxy-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljphenyl} benzamid
Figure imgf000232_0002
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 3,5-Dimethoxybenzoesäure 18.3 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 454 [M+H]+, Reinheit 100%. Beispiel 64
1-tert. -Butyl-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} isonicotinamid
Figure imgf000233_0001
60 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 37 mg (0.21 mmol) 2-tert. -Butylisonicotin- säure wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 33 umgesetzt und aufgearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Reaktionsdauer in diesem Fall 16 h betrug. Es wurden 13 mg (96% Reinheit, 13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.63 (br, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
LC/MS (Methode 4, ESIneg): Rt = 0.92 min, m/z = 449 [M-H] ~. Beispiel 65
2-tert. -Butyl-6-chlor-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} iso- nicotinamid
Figure imgf000233_0002
50 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 37 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 15 umgesetzt, mit dem Unterschied, dass hier zur Aufarbeitung nur 6 ml 0.1 M Natronlauge (statt 15 ml) verwendet wurden. Das erhaltene Produkt wurde nochmals mittels präparativer HPLC nachgereinigt (Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol/Wasser mit 0.05% TFA, mit Gradient). Die produkt- haltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden 44 mg (97% Reinheit, 51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.68 (br, IH), 9.05 (d, IH), 8.48 (d, IH), 8.19 (d, IH), 7.93 (m, 2H), 7.84 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.78 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.42 (dd, IH), 6.37 (s, IH), 2.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 485 [M+H]+. Beispiel 66
1-tert. -Butyl-6-(methylamino)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl} isonicotinamid
Figure imgf000234_0001
60 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 43 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 33 umgesetzt, mit dem Unterschied, dass die Reaktionszeit in diesem Fall 16 h betrug. Es wurden 31 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.40 (s, IH), 9.05 (d, IH), 8.48 (dd, IH), 8.19 (dt, IH), 7.93 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.77 (dd, IH), 7.54 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 6.89 (s, IH), 6.67 (s, IH), 6.60 (quart, IH), 6.37 (s, IH), 2.82 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIneg): Rt = 0.78 min, m/z = 478 [M-H] ~.
Beispiel 67
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -2-(pyrrolidin- 1 -yl)pyridin- 4-carboxamid
Figure imgf000235_0001
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 2-(Pyrrolidin-l-yl)pyridin-4-carbonsäure 8.6 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 462 [M+H]+, Reinheit 100%. Beispiel 68
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -2-(piperidin- 1 -yl)pyridin- 4-carboxamid
Figure imgf000235_0002
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 2-(Piperidin-l-yl)pyridin-4-carbonsäure 30.0 mg (63%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 478 [M+H]+, Reinheit 100%.
Beispiel 69
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -2-(morpholin-4-yl)pyridin- 4-carboxamid
Figure imgf000236_0001
Nach dem unter Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurden aus der Verbindung aus Beispiel 6A und 2-(Morpholin-4-yl)pyridin-4-carbonsäure 10.9 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 31, ESIneg): Rt = 1.01 min, m/z = 478 [M-H] ~, Reinheit 100%. Beispiel 70
N- {4-Fluor-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(pentafluor-λ6-sulfanyl)- benzamid
Figure imgf000236_0002
In Analogie zur Vorschrift von Beispiel 50 wurde aus 70 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Bei- spiel 13A und 59 mg (0.24 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure ein Rohprodukt erhalten, welches, abweichend zu Beispiel 50, nach dem ersten Reinigungslauf auf einer Biotage-Anlage durch präparative Dickschicht-Chromatographie (Laufmittel Ethylacetat/Methanol 9:1) weiter gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden 39 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.09 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.34 (s, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 524 [M+H]+. Beispiel 71
3-Cyano-N- {4-fluor-5-[6-( yridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b] yrazol-l-yl] henyl}-3-( entafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000237_0001
In Analogie zur Vorschrift von Beispiel 50 wurde aus 80 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 74 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A ein Rohprodukt erhalten, welches, abweichend zu Beispiel 50, auch im zweiten Lauf auf der Biotage-Anlage mit einer 25 g Snap-Säule (statt 10 g) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden 38 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.85 (s, IH), 9.03 (d, IH), 8.84 (t, IH), 8.72 (s, IH), 8.64 (t, IH), 8.48 (dd, IH), 8.13-8.21 (m, 2Η), 7.96 (d, IH), 7.74 (ddd, IH), 7.63 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 6.54 (s, IH).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 549 [M+H]+. Beispiel 72 N- {4-Methoxy-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000237_0002
45 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 37 mg (0.15 mmol) 3-(Pentafluor^6- sulfanyl)benzoesäure wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 16 umgesetzt und aufge- arbeitet. Es wurden 72 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.63 (s, IH), 9.05 (d, IH), 8.49 (dd, IH), 8.42 (s, IH), 8.29 (d, IH), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.03 (d, IH), 7.88 (d, IH), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.57 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 6.43 (s, IH), 3.91 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 536 [M+H]+. Beispiel 73
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000238_0001
45 mg (87% Reinheit, 0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 32 mg (0.153 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 38 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 36 mg (96%> Reinheit, 50%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.32 (s, IH), 9.04 (s, IH), 8.48 (d, IH), 8.42 (s, IH), 8.29 (d, IH), 8.17 (m, 2H), 7.90 (d, IH), 7.81 (t, IH), 7.51 (s, IH), 7.49 (d, IH), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.31 (s, IH), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 534 [M+H]+.
Beispiel 74
3-Cyano-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sυΙfanyl)benzamid
Figure imgf000238_0002
Variante A:
60 mg (87% Reinheit, 0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A und 55 mg (85% Reinheit, 0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 38 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 38 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.42 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 559 [M+H]+.
Variante B: 5.75 g (18.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 A und 5.18 g (18.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in 30 ml DMF gelöst und nacheinander mit 8.65 g (22.7 mmol) HATU und 6.6 ml (37.9 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 4 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch in ca. 120 ml kalte, gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt. Dann wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (350 g Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100:1— > 50:1). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde ein Produkt von ca. 95% Reinheit erhalten. Eine weitergehende Aufreinigung wurde durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus 100 ml Isopropanol und 80 ml Wasser erreicht. Nach Filtration bei RT und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden so 9.01 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.42 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 559 [M+H]+. Beispiel 75
3-Cyano-N- {2-fluor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000240_0001
55 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 58 mg (85% Reinheit, 0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A wurden in Analogie zur Vorschrift von Beispiel 38 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 43 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.77 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 563 [M+H]+.
Beispiel 76 N- {2-Methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(pentafluor-λ6-sulfanyl)- benzamid
Figure imgf000240_0002
In Analogie zur Vorschrift von Beispiel 50 wurde aus 100 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 86 mg (0.35 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure ein Rohprodukt erhalten, welches, abweichend zu Beispiel 50, nach dem ersten Reinigungslauf auf der Biotage-Anlage zunächst durch präparative Dickschicht-Chromatographie (Laufmittel Ethylacetat/Methanol 95:5) und anschließend durch präparative HPLC (Methode 15) weiter gereinigt wurde. Die so erhaltenen 7 mg an Produkt wurden in wenig Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 15 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organi- sehe Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Auf diese Weise wurden 5.6 mg (2.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (300 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 9.11 (br. s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.43 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 520 [M+H]+. Beispiel 77
3-Cyano-N- {2-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000241_0001
Zu einer Lösung von 189 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 200 mg (0.69 mmol) 3-Cyano-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure aus Beispiel 23A in 4.4 ml DMSO wurden 315 mg (0.83 mmol) HATU und 179 mg (1.38 mmol) NN-Diisopropylethylamin gegeben. Der Ansatz wurde 16 h bei 25°C gerührt. Dann wurden nochmals 60 mg (0.22 mmol) 3-Cyano-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzoesäure, 150 mg (0.41 mmol) HATU sowie 74 mg (0.57 mmol) NN-Diiso- propylethylamin hinzugegeben und das Gemisch mehrere Stunden auf 40°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Biotage-Anlage gereinigt (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Hexan, beginnend mit 20% Ethylacetat, dann schnell auf 100% Ethylacetat ansteigend, danach Ethylacetat/ Methanol, von 0% Methanol bis 50%> Methanol stetig ansteigend). Das so erhaltene Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit je 25 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Auf diese Weise wurden 60 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.47 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 545 [M+H]+. Beispiel 78
3-Brom-5-tert.-butyl-N- {2-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000242_0001
In Analogie zur Vorschrift von Beispiel 77 wurden aus 200 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 248 mg (0.96 mmol) 3-Brom-5-fert.-butylbenzoesäure ein Rohprodukt erhalten, welches zunächst durch Chromatographie an einer Biotage-Anlage, wie zuvor beschrieben, gereinigt wurde. Man erhielt so 145 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wurden, sowie 60 mg an noch verunreinigtem Material, welches durch weitere Trennung mittels präparativer HPLC (Methode 16) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden weitere 14 mg (3.6%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.13 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.20 (dt, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 528/530 [M+H]+. Beispiel 79
3-Cyano-5-tert.-butyl-N- {2-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000243_0001
Zu einer Lösung von 145 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78 in 5.0 ml DMF (unter Argon entgast) wurden 35.5 mg (0.30 mmol) Zinkcyanid und 19 mg (0.016 mmol) Tetrakis(tri- phenylphosphin)palladium(O) gegeben und das Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktions- gemisch wurde nach dem Abkühlen mit Ethylacetat versetzt, und die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Biotage- Anlage gereinigt (10 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Hexan, beginnend mit 20% Ethylacetat, dann schnell auf 100%) Ethylacetat ansteigend, danach Ethylacetat/Methanol, von 0%> Methanol bis 30%> Methanol stetig ansteigend). Auf diese Weise wurden 44 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.12 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.16-8.25 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 475 [M+H]+.
Beispiel 80
3-Cyano-N- {2-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000243_0002
100 mg (0.346 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A und 111 mg (0.346 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in 1.9 ml wasserfreiem DMF gelöst und nacheinander mit 158 mg (0.415 mmol) HATU und 72 μΐ (0.415 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht (ca. 15 h) bei RT gerührt worden war, wurde es in ca. 10 ml Wasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit halbgesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der so erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 33). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde der Feststoff in Ethylacetat erneut gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, um das Produkt in die freie Basenform zu überführen. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen wurde das Produkt abschließend mit 3 ml Pentan, dem einige Tropfen Diisopropylether beigefügt waren, verrührt. Nach Absaugen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden so 66 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, breit, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 545 [M+H]
Beispiel 81
3-Cyano-N- {2-fluor-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000244_0001
Analog zu dem unter Beispiel 96 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.341 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70A und 110 mg (0.341 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 23A 52 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung erfolgte hier mittels präpara- tiver HPLC nach Methode 33, und auf ein abschließendes Verrühren des Produktes konnte verzichtet werden. 'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 9.05 (d, 1H), 8.59 (breit, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 8.17 (dt, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.25 (s, 1H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 549 [M+H]+. Beispiel 82
N- {2-Hydroxy-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafiuor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000245_0001
80 mg (0.192 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A und 48 mg (0.192 mmol) 3-(Pentafluor^6- sulfanyl)benzoesäure wurden in 1.5 ml wasserfreiem DMF gelöst und nacheinander mit 88 mg (0.231 mmol) HATU und 40 μΐ (0.231 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt worden war, wurde es in ca. 10 ml Wasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, in 3 ml Methanol gelöst und mit 385 μΐ (0.385 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und dann komplett mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 33). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 5 ml Pentan und 1 ml Dichlormethan bei RT verrührt. Nach Absaugen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 32 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.36 (s, breit, 1H), 9.78 (s, breit, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.40 (s, 1H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 522 [M+H]+.
Beispiel 83
3-Cyano-N- {2-hydroxy-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000246_0001
74 mg (0.178 mmol, 70% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 71A und 44 mg (0.160 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in 1 ml wasserfreiem DMF gelöst und nacheinander mit 81 mg (0.213 mmol) HATU und 37 μΐ (0.213 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt worden war, wurde es in ca. 10 ml Wasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, in ca. 3 ml Methanol gelöst und mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 33). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit wenig Dichlormethan bei RT verrührt. Nach Absaugen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 36 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.49 (s, breit, 1H), 9.81 (s, breit, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.41 (s, 1H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 547 [M+H]+. Beispiel 84
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyrazin-2-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafiuor^6-sulfanyl)- benzamid
Figure imgf000246_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 80 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A und 75 mg (0.30 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure 64 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.65 (s, IH), 9.16 (d, IH), 8.58 (dd, IH), 8.50 (d, I H), 8.37 (t, IH), 8.24 (d, IH), 8.12 (dd, IH), 7.94 (t, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.62 (d, IH), 7.43 (d, IH), 6.36 (d, IH), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 521 [M+H]+. Beispiel 85
3-Cyano-N- {4-methyl-3-[6-(lH-pyrazol-4-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l -yl]phenyl}-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000247_0001
80 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A wurden in 0.8 ml Trifluoressigsäure für 60 min bei 90°C gerülirt. Der Ansatz wurde danach im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 34) gereinigt. Es wurden 49 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.86 (breit, IH), 10.78 (s, I H), 8.86 (s, I H), 8.74 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.92 (d, IH), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.48 (d, IH), 7.42 (d, IH), 5.92 (s, IH), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 534 [M+H]+.
Beispiel 86
3-Cyano-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(lH-pyrazol-4-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000247_0002
120 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 76A wurden in Analogie zu Beispiel 12 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 61 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.84 (breit, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 5.86 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 548 [M+H]+.
Beispiel 87
3-Cyano-5-(pentafluor-λ6-sulfanyl)-N- {3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}- benzamid
Figure imgf000248_0001
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.363 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A und 117 mg (0.363 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A 62 mg (32%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall ca. 15 h.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.57 (s, breit, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.22-8.16 (m, 3H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.47 (s, 1H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 531 [M+H]+.
Beispiel 88
3-Fluor-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000248_0002
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.346 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 97 mg (0.363 mmol) 3-Fluor-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure (JRD Fluorochemicals Ltd., Großbritannien) 165 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall ca. 15 h. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.72 (s, breit, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (dt, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 538 [M+H]+.
Beispiel 89 3-Brom-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000249_0001
10.0 g (34.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 11.3 g (34.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 120 ml wasserfreiem DMF gelöst und nacheinander mit 15.8 g (41.5 mmol) HATU und 7.2 ml (41.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht (ca. 15 h) bei RT gerührt worden war, wurde es in 1.6 Liter Wasser eingerührt. Nach 40 Minuten wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gründlich mit weiteren 0.5 Liter Wasser gewaschen und schließlich in 1.8 Liter Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration gereinigt (ca. 330 g Kieselgel, Laufmittelgradient Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 —> 1 :3). Es wurden 1 1 .95 g (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.73 (s, breit, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 598/600 [M+H]+. Beispiel 90
2-Methoxy-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000250_0001
Zu einer Lösung von 200 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 288 mg (1.04 mmol) 2-Methoxy-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure in 2.2 ml DMF wurden 394 mg (1.04 mmol) HATU und 127 mg (1.04 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin (DMAP) gegeben. Der Ansatz wurde 16 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Es wurden 222 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.40 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.96-8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29-7.44 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 550 [M+H]+. Beispiel 91
2-Methyl-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000250_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 200 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 272 mg (1.04 mmol) 2-Methyl-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure 150 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.65 (s, IH), 9.01 (d, IH), 8.44 (dd, IH), 8.14 (dt, IH), 7.82-7.95 (m, 4H), 7.67 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.38 (ddd, IH), 6.30 (s, IH), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 534 [M+H]+. Beispiel 92
3 -Cyano-5-( 1 -hydroxycyclobutyl)-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl} benzamid
Figure imgf000251_0001
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.276 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 6A und 60 mg (0.276 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A 115 mg (82% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 1 h. Das abschließende Verrühren des Produktes erfolgte in einem Gemisch aus 10 ml Pentan und 2 ml Diisopropylether.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.61 (s, breit, IH), 9.06 (d, IH), 8.48 (dd, IH), 8.33 (dd, IH), 8.30 (dd, IH), 8.19 (dt, IH), 8.12 (dd, IH), 7.96 (d, IH), 7.93 (d, IH), 7.81 (dd, IH), 7.56 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.42 (dd, IH), 6.38 (s, IH), 5.92 (s, IH), 2.51-2.43 (m, 2H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, IH), 1.80-1.69 (m, IH).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 489 [M+H]+.
Beispiel 93 2-tert. -Butyl-6-cyano-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} - isonicotinamid
Figure imgf000252_0001
Eine Mischung aus 137 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65, 4.04 mg (0.012 mmol) Palladium(II)trifluoracetat, 9.91 mg (0.025 mmol) racemischem 2-Di-tert.-butylphosphino-l,l'-bi- naphthyl, 3.51 mg (0.054 mmol) Zink-Flocken und 18.6 mg (0.16 mmol) Zinkcyanid in 1.5 ml NN- Dimethylacetamid wurde unter Argon 20 Stunden bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 80 ml Ethylacetat verdünnt und das Gemisch je einmal mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Biotage-Anlage gereinigt (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/ Hexan, beginnend mit 70% Ethylacetat, dann schnell auf 100% Ethylacetat ansteigend). Eine weitere Reinigung erfolgte mittels präparativer Dickschicht-Chromatographie (2 mm Schichtdicke mit Konzentrierungszone, Laufmittel Ethylacetat, Elution mit Methylenchlorid/Methanol 7:3). Es wurden so 56 mg (38%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.75 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 2H), 7.90 (dd, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 476 [M+H]
Beispiel 94
3 -Brom-5-(pentafiuor^6-sulfanyl)-N- {3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] -4-(tri- fluormethyl)phenyl}benzamid
Figure imgf000252_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 660 mg (1.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63 A und 692 mg (2.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A 253 mg (70% Reinheit, 14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall insgesamt 80 h bei einer Temperatur von 60°C, wobei zwischenzeitlich erneut HATU und DMAP zugegeben wurden. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte mittels zweimaliger Chromatographie an einer Biotage-Anlage (25 g Snap- Säule; Laufmittelgradient zunächst Ethylacetat/Hexan mit schnell ansteigendem Ethylacetat- Anteil bis 100%), danach Ethylacetat/Methanol, von 0-20%> Methanol langsam ansteigend).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 652/654 [M+H]+.
Beispiel 95 3 -Cyano-5-(pentafiuor^6-sulfanyl)-N- {3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] -4-(tri- fluormethyl)phenyl} benzamid
Figure imgf000253_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 253 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94 27 mg (11%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte hier mittels prä- parativer HPLC (Methode 16).
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.83 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89-7.97 (m, 3H), 7.44 (ddd, 1H), 7.05 (s, 1H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 599 [M+H]+. Beispiel 96
N- {4-Chlor-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafiuor^6-sulfanyl)- benzamid
Figure imgf000254_0001
130 mg (0.420 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A und 104 mg (0.420 mmol) 3-(Pentafluor^6- sulfanyl)benzoesäure wurden in 2.5 ml wasserfreiem DMF gelöst und nacheinander mit 191 mg (0.504 mmol) HATU und 88 μΐ (0.504 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit einigen ml Methanol verdünnt und anschließend komplett mittels präparativer HPLC (Methode 9) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Hierdurch wurde die Titelverbindung in Form ihres Ameisensäure-Salzes erhalten. Um das Produkt in die salzfreie Form zu überführen, wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde abschließend mit 3 ml Pentan, dem einige Tropfen Diisopropylether zugesetzt waren, verrührt. Nach Absaugen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 53 mg (22% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.10 (s, breit, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.09 (s, 1H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 540/542 [M+H]
Beispiel 97 N- {4-Chlor-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-cyano-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000254_0002
Analog zu dem unter Beispiel 96 beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.420 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A und 135 mg (0.420 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 23 A 49 mg (19% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.95 (s, breit, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.11 (s, 1H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 565/567 [M+H]+. Beispiel 98
3-Brom-N- {4-methoxy-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000255_0001
In Analogie zu Beispiel 50 wurden aus 400 mg (1.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 428 mg (1.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A nach einmaliger chromatographischer Reinigung an einer Biotage- Anlage 701 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.61 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.15 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 614/616 [M+H]+.
Beispiel 99 3-Cyano-N- {4-methoxy-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000256_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 700 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 nach zweimaliger chromatographischer Reinigung an einer Biotage- Anlage und abschließender präpara- tiver HPLC (Methode 16) 75 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.68 (s, IH), 9.02 (d, IH), 8.80 (dd, IH), 8.71 (s, IH), 8.61-8.66 (m, IH), 8.47 (dd, IH), 8.17 (dt, IH), 7.99 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.73 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 6.38 (s, IH), 3.87 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 561 [M+H]+.
Beispiel 100 N- {3,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000256_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 150 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A und 134 mg (0.54 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure 178 mg (66% d. Th.) der Titelverbin- dung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.58 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.45 (d, IH), 8.38 (t, IH), 8.23 (d, IH), 8.17 (dt, IH), 8.12 (dd, IH), 7.88 (d, IH), 7.77 (dd, 2H), 7.68 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.39 (dd, IH), 6.29 (s, IH), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 534 [M+H]+. Beispiel 101
3-Brom-N- {3,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafl^ λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000257_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurde aus 370 mg (1.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A und 439 mg (1.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A ein Rohprodukt erhalten, welches, in Abweichung zu Beispiel 90, durch Chromatographie an einer Biotage-Anlage (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 70% Ethylacetat bis 100%) Ethylacetat stetig ansteigend) gereinigt wurde. Es wurden 977 mg (>100%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die nicht weiter auf- gereinigt wurden.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 612/614 [M+H]+.
Beispiel 102
3-Cyano-N- {3,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sυΙfanyl)benzamid
Figure imgf000257_0002
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 970 mg (1.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101 nach Reinigung mittels HPLC (Methode 16) 221 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.68 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 559 [M+H]+. Beispiel 103
N- {3-Fluor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000258_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 150 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A und 133 mg (0.54 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure 151 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.78 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.71-7.85 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.17 (d, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 538 [M+H]+.
Beispiel 104
3-Brom-N- {3-fluor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000258_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurde aus 400 mg (1.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A und 468 mg (1.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A ein Rohprodukt erhalten, welches durch Chromatographie an einer Biotage-Anlage (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/Ethylacetat, von 70% Ethylacetat bis 100%> Ethylacetat stetig ansteigend) gereinigt wurde. Es wurden 772 mg (94%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.80 (s, IH), 9.02 (d, IH), 8.43-8.48 (m, 2H), 8.40 (t, IH), 8.36 (t, IH), 8.15 (dt, IH), 7.92 (d, 2H), 7.79 (dd, IH), 7.71 (s, IH), 7.54 (d, IH), 7.39 (ddd, IH), 6.40 (d, IH), 2.17 (d, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 616/618 [M+H]+. Beispiel 105
3-Cyano-N- {3-fluor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000259_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 755 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 nach Reinigung mittels HPLC (Methode 16) 287 mg (41 %> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.87 (s, IH), 9.02 (dd, IH), 8.83 (dd, IH), 8.70 (s, IH), 8.62 (dd, IH), 8.46 (dd, IH), 8.15 (dt, IH), 7.92 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 7.71 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.39 (ddd, IH), 6.39 (s, IH), 2.17 (d, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 563 [M+H]+. Beispiel 106
N- {3-Chlor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000260_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 240 mg (0.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A und 202 mg (0.82 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure 242 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.75 (s, IH), 9.02 (d, IH), 8.45 (dd, IH), 8.39 (t, IH), 8.24 (d, IH), 8.11-8.18 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.88 (d, IH), 7.79 (t, IH), 7.54 (d, IH), 7.38 (ddd, IH), 6.39 (s, IH), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 554/556 [M+H]
Beispiel 107 N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-fluor-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000260_0002
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.330 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 88 mg (0.330 mmol) 3-Fluor-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoe- säure (JRD Fluorochemicals Ltd., Großbritannien) 103 mg (56%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 1 h. Auf die abschließende Neutralisation mittels einer Hydrogencarbonat-Kartusche konnte hier verzichtet werden, da das Produkt nach der HPLC-Reini- gung bereits als freie Base angefallen war.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.36 (s, IH), 9.05 (d, IH), 8.49 (dd, IH), 8.30 (s, IH), 8.25 (dt, IH), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.90 (d, IH), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.40 (s, IH), 6.32 (s, IH), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = min, m/z = 552 [M+H]
Beispiel 108
3-Chlor-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000261_0001
Analog zu dem unter Beispiel 107 beschriebenen Verfahren wurden aus 90 mg (0.297 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 84 mg (0.297 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A 119 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.38 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.38-8.35 (m, 3H), 8.19 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 568/570 [M+H]+. Beispiel 109
3-Brom-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000261_0002
Analog zu dem unter Beispiel 89 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.75 g (5.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A und 1.89 g (5.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A 3.02 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das nach der chromatographischen Reinigung erhaltene Produkt wurde hier abschließend noch mit Pentan/Dichlormethan 10:1 verrührt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.38 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 612/614 [M+H]+. Beispiel 110
3-({2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}carbamoyl)-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzoesäure
Figure imgf000262_0001
100 mg (0.142 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 77A wurden in 2 ml DMSO gelöst und bei RT mit einer Lösung von 48 mg (0.350 mmol) Natriumdihydrogenphosphat-Hydrat in 0.7 ml Wasser versetzt. Dann wurde eine Lösung von 39 mg (0.342 mmol) Natriumchlorit in 0.3 ml Wasser zugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 32). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde der Rückstand in einem Gemisch aus 2 ml Pentan, 0.5 ml Dichlormethan und 0.5 ml Diisopropylether 10 min lang verrührt. Nach Absaugen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 43 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 14.04 (breit, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49-8.46 (m, 2H), 8.18 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 578 [M+H]+. Beispiel 111
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-irm^
fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000263_0001
Analog zu dem unter Beispiel 107 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.330 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 86 mg (0.330 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A 105 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.27 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.1 1 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 548 [M+H]+.
Beispiel 112
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(methoxymethyl)-5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000263_0002
Eine Lösung von 51 mg (0.173 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A in 1 ml wasserfreiem DMF wurde nacheinander mit 75 mg (0.198 mmol) HATU, 24 mg (0.198 mmol) 4-NN-Dimethylamino- pyridin (DMAP) und 50 mg (0.165 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit ca. 2 ml Methanol verdünnt und dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 32) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 60 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.36 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 578 [M+H]
Beispiel 113
3-Brom-5-tert.-butyl-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}- benzamid
Figure imgf000264_0001
250 mg (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 212 mg (0.82 mmol) 3-Brom-5-fert.- butylbenzoesäure wurden in Analogie zu Beispiel 77 umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch einmalige Chromatographie an einer Biotage- Anlage gereinigt (25 g Snap- Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Hexan, beginnend mit 70% Ethylacetat, dann schnell auf 100%) Ethylacetat ansteigend). Auf diese Weise wurden 352 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.05 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.28-7.46 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 542/544 [M+H]+.
Beispiel 114
3-tert.-Butyl-5-cyano-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}- benzamid
Figure imgf000265_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurde aus 347 mg (0.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113 ein Rohprodukt erhalten, welches durch präparative HLPC (Methode 16) gereinigt wurde. Es wurden 82 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18-8.24 (m, 3H), 8.06 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 489 [M+H]
Beispiel 115 2-tert.-Butyl-6-chlor-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}- isonicotinamid
Figure imgf000265_0002
250 mg (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 176 mg (0.82 mmol) 2-tert. -Butyl-6- chlor-4-pyridincarbonsäure wurden in Analogie zu Beispiel 77 umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch einmalige Chromatographie an einer Biotage- Anlage gereinigt (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Hexan, beginnend mit 70% Ethylacetat, dann schnell auf 100%> Ethylacetat ansteigend). Auf diese Weise wurden 341 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.27 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 499 [M+H]+. Beispiel 116
2-tert.-Butyl-6-cyano-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}- isonicotinamid
Figure imgf000266_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurde aus 337 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 115 ein Rohprodukt erhalten, welches durch präparative HLPC (Methode 16) gereinigt wurde. Es wurden 105 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.13-8.19 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 490 [M+H]+.
Beispiel 117
3-Brom-5-tert.-butyl-N- {2-fluor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]- phenyl}benzamid
Figure imgf000266_0002
In Analogie zu Beispiel 50 wurden aus 235 mg (0.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 197 mg (0.77 mmol) 3-Brom-5-fert.-butylbenzoesäure nach einmaliger Chromatographie an einer Biotage- Anlage (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/70-100%) Ethylacetat) 180 mg (66%> Reinheit, 29%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 546/548 [M+H]+. Beispiel 118
3-tert.-Butyl-5-cyano-N- {2-fluor-4-methyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]- phenyl} benzamid
Figure imgf000267_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 180 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117 nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 16) 35 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.42 (s, IH), 9.01 (dd, IH), 8.44 (dd, IH), 8.20 (dt, 2H), 8.14 (dt, IH), 8.07 (t, IH), 7.87 (dd, IH), 7.76 (d, IH), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.37 (ddd, IH), 6.30 (d, IH), 2.24 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 493 [M+H]+. Beispiel 119
N- {2,4-Dimethyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000267_0002
In Analogie zu Beispiel 50 wurde aus 125 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A und 102 mg (0.41 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure ein Rohprodukt erhalten, welches nach dem ersten Lauf auf der Biotage- Anlage noch weiter durch präparative HPLC (Methode 16) gereinigt wurde. Man erhielt auf diese Weise 90 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.37 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09-8.19 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 534 [M+H]+. Beispiel 120
3-Brom-N- {2,4-dimethyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sυΙfanyl)benzamid
Figure imgf000268_0001
In Analogie zu Beispiel 50 wurde aus 370 mg (1.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A und 398 mg (1.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A ein Rohprodukt erhalten, welches durch einmalige Chromatographie an einer Biotage-Anlage (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Hexan/ 70- 100% Ethylacetat) gereinigt wurde. Es wurden 573 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.41 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H), 8.14 (dt, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.65 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 612/614 [M+H]
Beispiel 121
3-Cyano-N- {2,4-dimethyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sυΙfanyl)benzamid
Figure imgf000268_0002
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus zwei getrennten Ansätzen mit 560 mg (0.91 mmol) bzw. 535 mg (0.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 120 nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 16) 47 mg (4.8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.48 (s, IH), 9.00 (d, IH), 8.82 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.43 (dd, IH), 8.14 (dt, IH), 7.89 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.33 (d, IH), 6.13 (s, IH), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 559 [M+H]
Beispiel 122
N- {4-Methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-sulfamoyl-5-(trifluor- methyl)benzamid
Figure imgf000269_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 150 mg (0.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 129 mg (0.47 mmol) 3-Sulfamoyl-5-(trifluormethyl)benzoesäure nach 3 h Rühren bei 50°C und HPLC-Reinigung (Methode 16) 68.5 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.83 (s, IH), 9.08 (d, IH), 8.63 (s, IH), 8.51-8.55 (m, 2H), 8.35 (dt, IH), 8.30 (s, IH), 7.93 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.77 (dd, IH), 6.42 (s, IH), 7.69 (s, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, IH), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 451 [M+H]+.
Beispiel 123 3-tert. -Butyl-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yljphenyl} benzamid
Figure imgf000270_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 200 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 136 mg (0.76 mmol) 3-teri.-Butylbenzoesäure nach 16 h Rühren bei RT und HPLC-Reinigung (Methode 16) 165 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.32 (s, IH), 9.02 (d, IH), 8.44 (dd, IH), 8.15 (dt, IH), 7.94 (d, IH), 7.89 (t, IH), 7.87 (dd, IH), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, IH), 7.50 (d, IH), 7.35- 7.46 (m, 3H), 6.32 (s, IH), 2.23 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 450 [M+H]+.
Beispiel 124 3-Methyl-N- {4-methyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-sulfamoyl- benzamid
Figure imgf000270_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 150 mg (0.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 123 mg (0.57 mmol) 3-Methyl-5-sulfamoylbenzoesäure nach 3 h Rühren bei RT und HPLC-Reini- gung (Methode 16) 92.7 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.59 (s, IH), 9.08 (d, IH), 8.53 (dd, IH), 8.36 (dt, IH), 8.15 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.82 (s, IH), 7.77 (dd, IH), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 6.42 (s, IH), 2.24 (s, 3H) [weiteres Signal im Lösungsmittel-Peak verborgen]. LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 487 [M+H]+. Beispiel 125 -tert. -Butyl-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} pyridin-2- carboxamid
Figure imgf000271_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 200 mg (0.691 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 119 mg (0.63 mmol) 4-teri.-Butylpyridin-2-carbonsäure nach 3 h Rühren bei 50°C und HPLC- Reinigung (Methode 16) 172 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.82 (s, IH), 9.02 (d, IH), 8.61 (d, IH), 8.45 (dd, IH), 8.16 (dt, IH), 8.10 (t, 2H), 7.86-7.94 (m, 2H), 7.67 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.35-7.44 (m, 2H), 6.35 (s, IH), 2.24 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 451 [M+H]+.
Beispiel 126
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-[(trifluormethyl)- sulfanyljbenzamid
Figure imgf000271_0002
80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 A und 62 mg (0.277 mmol) 3-[(Trifluormethyl)- sulfanyfjbenzoesäure wurden in 2 ml DMF gelöst und nacheinander mit 120 mg (0.316 mmol) HATU und 60 μΐ (0.343 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach ca. 16 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ml Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 36). Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 89 mg (95% Reinheit, 63%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.18 (s, IH), 9.06 (s, IH), 8.50 (d, IH), 8.29 (s, IH), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.96 (d, IH), 7.90 (d, IH), 7.73 (t, IH), 7.51 (s, IH), 7.49 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.38 (s, IH), 6.32 (s, IH), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 508 [M+H]+. Beispiel 127
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(trifluormethoxy)- benzamid
Figure imgf000272_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1 A und 57 mg (0.277 mmol) 3-(Trifluormethoxy)benzoesäure 85 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.14 (s, IH), 9.05 (d, IH), 8.49 (dd, IH), 8.20 (dt, IH), 8.04 (d, IH), 7.91 (s, IH), 7.89 (d, IH), 7.70 (t, IH), 7.62 (d, IH), 7.50 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 6.38 (s, IH), 6.32 (s, IH), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 492 [M+H]+.
Beispiel 128
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(difluormethoxy)- benzamid
Figure imgf000272_0002
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 52 mg (0.277 mmol) 3-(Difluormethoxy)benzoesäure 106 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.07 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.21 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51-7.33 (m, 6H), 6.31 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 474 [M+H]+. Beispiel 129
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l ,2-b]pyrazol-l -yl]phenyl} -3-(l , 1 ,2,2-tetrafluor- ethoxy)benzamid
Figure imgf000273_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 66 mg (0.277 mmol) 3-(l ,l,2,2-Tetrafluorethoxy)benzoesäure 87 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.14 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 524 [M+H]+.
Beispiel 130
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(2,2,2-trifluor- ethoxy)benzamid
Figure imgf000273_0002
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 61 mg (0.277 mmol) 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzoesäure 95 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.96 (s, IH), 9.07 (d, IH), 8.50 (dd, IH), 8.23 (dt, IH), 7.89 (d, IH), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.37 (s, IH), 7.30 (dd, IH), 6.31 (s, IH), 4.85 (quart, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 506 [M+H]+. Beispiel 131
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-methoxybenzamid
Figure imgf000274_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A und 42 mg (0.277 mmol) 3-Methoxybenzoesäure 83 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.93 (s, IH), 9.10 (d, IH), 8.56 (d, IH), 8.37 (d, IH), 7.90 (d, IH), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.45 (t, IH), 7.37 (s, IH), 7.16 (dd, IH), 6.37 (s, IH), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 438 [M+H]+. Beispiel 132
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-irmdazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-isopropoxybenzamid
Figure imgf000274_0002
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 50 mg (0.277 mmol) 3-Isopropoxybenzoesäure 88 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.90 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.53-7.43 (m, 5H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.70 (sept, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.29 (d, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 466 [M+H]+. Beispiel 133
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-isobutoxybenzamid
Figure imgf000275_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 A und 54 mg (0.277 mmol) 3-Isobutoxybenzoesäure 84 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.93 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.82 (d, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.00 (d, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 480 [M+H]+. Beispiel 134
3-tert.-Butoxy-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}benz- amid
Figure imgf000275_0002
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.330 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 74 mg (0.363 mmol, Gehalt 95%) 3-tert.-Butoxybenzoesäure 131 mg (83%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.93 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54-7.36 (m, 6H), 7.21 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.34
(s, 9Η).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 480 [M+H]+. Beispiel 135
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(2-ethoxyethoxy)- benzamid
Figure imgf000276_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 58 mg (0.277 mmol) 3-(2-Ethoxyethoxy)benzoesäure 103 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.93 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.23 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.16 (dd, 2H), 3.72 (dd, 2H), 3.51 (quart, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.13 (t, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 496 [M+H]+.
Beispiel 136
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(2-hydroxyethoxy)- benzamid
Figure imgf000276_0002
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.330 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 63 mg (0.346 mmol) 3-(2-Hydroxyethoxy)benzoesäure 82 mg (51% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Für die präparative HPLC-Reinigung wurde in diesem Fall die Methode 38 verwendet. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.92 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 486 [M+H]
Beispiel 137 3 - [2-(Dimethylamino)ethoxy] -N- {2,4-dimethyl-5- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl} benzamid
Figure imgf000277_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 68 mg (0.277 mmol) des Hydrochlorids von 3-[2-(Dimethyl- amino)ethoxy]benzoesäure [Lit: US 6 069 149, Production Example 8] 72 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Abweichend von Beispiel 126 wurden hier 2.5 Äquivalente (115 μΐ, 0.659 mmol) N,N-Diisopropylethylamin eingesetzt. Die Titelverbindung wurde nach der präparativen HPLC-Reinigung zunächst als Ameisensäure-Salz isoliert. Die Freisetzung der Base erfolgte durch Lösen des Formiats in einer kleinen Menge Methanol und anschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche (Fa. Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Nach Eindampfen des Perkolats und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurde die Titelverbindung in oben genannter Menge erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.92 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56-7.39 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 495 [M+H]+. Beispiel 138
3-(4,4-Difluo^iperidin-l-yl)-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyraz phenyl} benzamid
Figure imgf000278_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.330 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 87 mg (0.363 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A 110 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.88 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.21 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 527 [M+H]+. Beispiel 139
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l ,2-b]pyrazol-l -yfjphenyl} -3-(l , 1 , 1 -trifluor-2- methylpropan-2-yl)benzamid
Figure imgf000278_0002
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.330 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 80 mg (0.346 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A 115 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.05 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 518 [M+H]+. Beispiel 140
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(3-methyloxetan- 3-yl)benzamid
Figure imgf000279_0001
In einem Mikrowellenreaktionsgefäß wurde eine Mischung aus 200 mg (0.660 mmol) der Verbin- dung aus Beispiel 11A, 150 mg (0.660 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99A, 209 mg (0.793 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 19 mg (0.066 mmol) Tri-tert.-butylphosphoniumtetrafluoroborat und 62 mg (0.066 mmol) ira«i'-Bis-(acetato)-bis-[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]-dipalladium(II) in 4.5 ml THF mit 302 mg (1.98 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) versetzt. Nach der Zugabe des DBUs wurde das Reaktionsgefäß zügig mit einem Krampverschluss verschlossen. Dann wurde das Gemisch 30 min in einem Mikrowellenofen auf 140°C erhitzt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der verbliebene Rückstand mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 33). Da die Produktfraktion noch verunreinigt war, wurde die präparative HPLC-Reinigung mit dieser Fraktion noch einmal nach gleicher Methode wiederholt. Es wurde so eine noch verunreinigte Fraktion von 15 mg erhalten sowie eine saubere Fraktion, die aus 6 mg (2% d. Th.) der Titelverbindung bestand. Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.99 (s, 1 H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, 1 H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.87 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 478 [M+H] Beispiel 141
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(2-hydroxypropan-2 yl)benzamid
Figure imgf000280_0001
250 mg (0.824 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 156 mg (0.865 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A wurden in 6.3 ml DMF gelöst und nacheinander mit 376 mg (0.989 mmol) HATU und 215 μΐ (1.24 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach ca. 16 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 3 ml Acetonitril verdünnt und anschließend in drei Portionen mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 36). Nach Vereinigen und Eindampfen der Produktfraktionen wurde der erhaltene Rückstand in einer kleinen Menge Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Fa. Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um aus dem Formiat-Salz aus der HPLC-Reinigung die freie Base herzustellen. Da das so erhaltene Produkt noch verunreinigt war, wurde es mittels MPLC weiter aufgereinigt (ca. 15 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat/ Methanol 50:50:0— > 0:100:0 —> 0:91 :9). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 238 mg (58% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.94 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50-7.39 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 466 [M+H]+.
Beispiel 142
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(2-fluorpropan- 2-yl)benzamid
Figure imgf000281_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.215 mmol) der Verbindung aus Beispiel 141 in 4.5 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei -78°C tropfenweise mit einer Lösung von 34 μΐ (0.258 mmol) Diethyl- aminoschwefeltrifluorid (DAST) in 0.5 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei -78°C gerührt worden war, wurde es mit ca. 5 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und auf RT erwärmt. Es wurde mit ca. 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen wurde der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 9) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 40 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.02 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (d, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 468 [M+H]+.
Beispiel 143
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(pentafluor-λ6- sulfanyl)-5-(piperidin- 1 -yl)benzamid
Figure imgf000281_0002
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 35 mg (0.115 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 40 mg (0.121 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A 53 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 3.32 (m, 4H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.66-1.55 (m, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 617 [M+H]+.
Beispiel 144
3-(4-Cyanopiperidin-l-yl)-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]- phenyl} -5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000282_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 122 mg (0.401 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A und 150 mg (0.421 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94A 120 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.21 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 642 [M+H]+. Beispiel 145
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(4-methoxy- piperidin- 1 -yl)-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000283_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 39 mg (0.127 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 48 mg (0.133 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95A 54 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.21 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 647 [M+H]+. Beispiel 146
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(3-methoxyazetidin- l-yl)-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000283_0002
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 61 mg (0.200 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 70 mg (0.210 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96A 75 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.16 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.19 (dd, 2H), 3.78 (dd, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 619 [M+H]+. Beispiel 147
3-Cyano-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid-Dihydrochlorid
Figure imgf000284_0001
1.0 g (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74 wurden in 9 ml Dioxan gelöst und mit 4.5 ml (17.9 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nachdem das Gemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.14 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 496 mg dieses Materials wurden durch Umkristallisation aus 23 ml Ethanol in einen kristallinen Zustand überführt.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.58 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 559 [M+H]+. Beispiel 148
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(2-hydroxypropan-2- yl)-5-(pentafluor λ6-sυΙfanyl)benzamid
Figure imgf000285_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.824 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A und 252 mg (0.824 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A 281 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC erfolgte hier in zwei Portionen. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft, in wenig Methanol wieder aufgenommen und anschließend über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Fa. Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um aus dem Formiat-Salz aus der HPLC-Reinigung die freie Base herzustellen.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.31 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 592 [M+H]+.
Beispiel 149
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(2-fluorpropan- 2-yl)-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000285_0002
Eine Lösung von 100 mg (0.169 mmol) der Verbindung aus Beispiel 148 in 3.5 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei -78°C tropfenweise mit einer Lösung von 27 μΐ (0.203 mmol) Diethyl- aminoschwefeltrifluorid (DAST) in 0.5 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei -78°C gerührt worden war, wurde es mit 1 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und auf RT erwärmt. Das Gemisch wurde über eine Extrelut-Kartusche NT3 (Fa. Merck, Darmstadt) von Salzen und wässrigen Bestandteilen befreit. Nach Eindampfen wurde der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 36) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 50 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.37 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (dt, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.75 (d, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 594 [M+H]+. Beispiel 150 tert. -Butyl-[3-( {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l ,2-b]pyrazol-l -yfjphenyl} - carbamoyl)-5-(pentafluor^6-sulfanyl)phenyl]acetat
Figure imgf000286_0001
836 mg (2.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A und 1.05 g (2.77 mmol) HATU wurden in 14 ml DMF gelöst und langsam mit 338 mg (2.77 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt. Dann wurden 700 mg (2.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde es mit ca. 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC über ca. 100 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 50:50 —> 0:100 als Laufmittel gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 966 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 9.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) [weiteres Signal unter CHC13-Peak verborgen].
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 648 [M+H]+. Beispiel 151
[3-({2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}carbamoyl)-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)phenyl]essigsäure
Figure imgf000287_0001
920 mg (1.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 150 wurden in 18 ml (71 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt worden war, wurden ca. 5 ml Methanol hinzugefügt und anschließend alles Flüchtige am Rotationsverdampfer entfernt. 85 mg des so erhaltenen Rohprodukts wurden mittels präparativer HPLC (Methode 36) gereinigt. Nach Vereinigung der Produktfraktionen, Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 31 mg der Titelverbindung sowie 34 mg des korrespondierenden Methyl- esters (siehe Beispiel 152) erhalten. Das restliche Rohprodukt wurde mittels MPLC über ca. 30 g Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Hier wurden nach Vereinigung der Produktfraktionen, Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum 301 mg der Titelverbindung sowie 387 mg des korrespondierenden Methylesters erhalten. Insgesamt wurden so 332 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung gewonnen. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.62 (breit, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 592 [M+H] Beispiel 152
Methyl- [3 -( {2,4-dimethyl-5- [6-(pyri&^
( entafluor-λ6-sulfanyl) henyl]acetat
Figure imgf000288_0001
920 mg (1.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 150 wurden in 18 ml (71 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt worden war, wurden ca. 5 ml Methanol hinzugefügt und anschließend alles Flüchtige am Rotationsverdampfer entfernt. 85 mg des so erhaltenen Rohprodukts wurden mittels präparativer HPLC (Methode 36) gereinigt. Nach Vereinigung der Produktfraktionen, Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 34 mg der Titelverbindung sowie 31 mg der korrespondierenden Carbonsäure (siehe Beispiel 151) erhalten. Das restliche Rohprodukt wurde mittels MPLC über ca. 30 g Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Hier wurden nach Vereinigung der Produktfraktionen, Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum 387 mg der Titelverbindung sowie 301 mg der korrespondierenden Carbonsäure erhalten. Insgesamt wurden so 421 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.03 (s, 1H), 9.52 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 606 [M+H]+. Beispiel 153
3 -(2-Amino-2-oxoethyl)-N- {2,4-dimethyl-5- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl}-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000289_0001
85 mg (0.128 mmol) der Verbindung aus Beispiel 151 und 58 mg (0.154 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF vorgelegt und anschließend mit 67 μΐ (0.384 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.3 ml (0.640 mmol) einer 0.5 M Lösung von Ammoniak in THF versetzt. Nachdem das Reaktions- gemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde der komplette Ansatz mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 36). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Zur weiteren Aufreinigung wurde das Produkt 10 min bei RT mit wenigen ml Pentan/Diisopropylether 4:1 verrührt. Der Feststoff wurde abgetrennt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 9 mg (11% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 591 [M+H]+. Beispiel 154
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-(2-hydroxy-2- methylpropyl)-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000289_0002
Unter Argon und bei 0°C wurde eine Lösung von 100 mg (0.165 mmol) der Verbindung aus Beispiel 152 in 3 ml wasserfreiem THF mit 661 μΐ (0.661 mmol) einer 1 M Lösung von Methyl- magnesiumbromid in THF versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wurde entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach ca. 16 h wurden 0.5 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zum Reak- tionsgemisch gegeben. Es wurde einige Minuten nachgerührt und dann mit ca. 20 ml Ethylacetat verdünnt. Unter Rühren wurde festes Magnesiumsulfat zugesetzt. Dann wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Pentan aufgenommen und mit einigen Tropfen Diisopropylether versetzt. Der Feststoff wurde in dieser Mischung 10 min bei RT verrührt. Danach wurde abgesaugt, mit Pentan nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 60 mg (57% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.00 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (dt, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 606 [M+H]+. Beispiel 155
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-3-[(2-methoxyethoxy)- methyl]-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000290_0001
58 mg (0.173 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98A und 75 mg (0.198 mmol) HATU wurden in 1 ml DMF gelöst und langsam mit 24 mg (0.198 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt. Danach wurden 50 mg (0165 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 A hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 16 h bei RT gerührt und dann mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 36). Nach Vereinigen der Produktfraktionen, Eindampfen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 76 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhal- ten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.33 (s, IH), 9.06 (d, IH), 8.50 (dd, IH), 8.35 (s, IH), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.07 (s, IH), 7.89 (d, IH), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 6.32 (s, IH), 4.70 (s, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 622 [M+H]+. Beispiel 156
3 -Cyano-N- {2-hydroxy-4-methyl-3 - [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000291_0001
Analog zu dem unter Beispiel 155 beschriebenen Verfahren wurden 37 mg (0.109 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 82A und 28 mg (0.104 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A zu 9 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die präparative HPLC-Reinigung erfolgte hier nach Methode 37.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.39 (s, IH), 9.62 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.83 (s, IH), 8.73-8.72 (m, 2H), 8.56 (d, IH), 8.41 (d, IH), 7.86 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 7.45 (d, IH), 7.36 (d, IH), 6.96 (d, IH), 6.27 (s, IH), 2.10 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 561 [M+H]+.
Beispiel 157
N- {4-Chlor-2-methyl-5- [6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000291_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 330 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84A und 278 mg (0.63 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure nach 16 h Rühren bei 50°C und HPLC- Reinigung (Methode 16) 57.2 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.37 (s, IH), 9.01 (d, IH), 8.46 (dd, IH), 8.38 (t, IH), 8.25 (d, IH), 8.11-8.18 (m, 3H), 7.90 (d, IH), 7.79 (t, IH), 7.74 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.51 (d, IH), 7.39 (dd, IH), 6.32 (s, IH), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 554/556 [M+H]+.
Beispiel 158
N- {3 - [7-Fluor-6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] -4-methylphenyl} -3 -(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000292_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 60 mg (0.195 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A und 48 mg (0.195 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure 35 mg (33%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das aus der präparativen HPLC-Reinigung gewonnene Produkt wurde in wenig Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Fa. Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Nach Eindampfen des Eluats wurde der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.98 (m, IH), 8.55 (dd, IH), 8.41 (m, IH), 8.28 (d, IH), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.98 (m, IH), 7.94 (d, IH), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.61 (d, IH), 7.51-7.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 538 [M+H]+.
Beispiel 159
3 -Cyano-N- {3 - [7-fluor-6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] -4-methylphenyl} -5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000293_0001
Analog zu dem unter Beispiel 126 beschriebenen Verfahren wurden aus 60 mg (0.195 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A und 53 mg (0.195 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A 61 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das aus der präparativen HPLC-Reinigung gewonnene Produkt wurde in wenig Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Fa. Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Nach Eindampfen des Eluats wurde der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.79 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 563 [M+H]+.
Beispiel 160
N- {3 - [7-Fluor-6-(pyridin-3 -yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] -4-methylphenyl} -3 -(2-hydroxy- propan-2-yl)-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000293_0002
60 mg (0.195 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83 A und 60 mg (0.195 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A wurden in 2 ml DMF gelöst und nacheinander mit 89 mg (0.234 mmol) HATU und 41 μΐ (0.234 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach ca. 16 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ml Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 36). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in wenig Methanol gelöst und die Lösung über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Fa. Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL- HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um das nach der präparativen HPLC erhaltene Formiat-Salz in die freie Base zu überführen. Nach Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 42 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.66 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 596 [M+H]+.
Beispiel 161 3 -Brom-N- {4-methyl-3 - [6-(pyrazin-2-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pentafluor^6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000294_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurde aus 170 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A und 211 mg (0.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A nach 20 h bei RT ein Rohprodukt erhalten, welches nach Chromatographie mittels einer Biotage-Anlage (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Methanol bis auf 8% Methanol steigend) 261 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung lieferte.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.71 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37-8.44 (m, 2H), 7.96 (dd, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.42 min, m/z = 599/601 [M+H]+.
Beispiel 162
3 -Cyano-N- {4-methyl-3 - [6-(pyrazin-2-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pentafluor^6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000295_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 241 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 161 nach Aufreinigung mittels HPLC (Methode 16) 58.4 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.75 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.63 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 546 [M+H]+. Beispiel 163
N- {4-Methyl-3 - [6-(pyrimidin-5-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000295_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurde aus 107 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A und 101 mg (0.41 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure nach 20 h bei RT ein Rohprodukt erhalten, welches nach HPLC-Reinigung (Methode 16) 108 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung lieferte.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.65 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 521 [M+H]+. Beispiel 164
N- {2,4-Dimethyl-5-[6-( yrimidin-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b] yrazol-l-yl] henyl}-3-( entafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000296_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 80 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A und 72 mg (0.29 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure nach 20 h Rühren bei RT und HPLC- Reinigung (Methode 16) 75.8 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.29 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 535 [M+H]+.
Beispiel 165
3-Brom-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyrimidin-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000296_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurde aus 210 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A und 248 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A nach 20 h bei RT ein Rohprodukt erhalten, welches nach Chromatographie mittels einer Biotage-Anlage (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Methanol bis auf 8% Methanol steigend) 356 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung lieferte. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.33 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35-8.40 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 613/615 [M+H]+ (79Br/81Br). Beispiel 166
3-Cyano-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyrimidin-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000297_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 340 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 165 nach Aufreinigung mittels HPLC (Methode 16) 117 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.40 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 560 [M+H]+. Beispiel 167
3 -Brom-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridazin-4-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pentafluor^6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000297_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurde aus 250 mg (0.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A und 310 mg (0.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A nach 20 h bei RT ein Rohprodukt erhalten, welches nach Chromatographie mittels einer Biotage-Anlage (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Methanol bis auf 8% Methanol steigend) 429 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung lieferte.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.69 (s, IH), 9.63 (dd, IH), 9.16 (dd, IH), 8.47 (s, IH), 8.38 (dt, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.90 (d, IH), 7.77 (dd, IH), 7.61 (d, IH), 7.47 (d, IH), 6.58-6.62 (m, IH), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 599/601 [M+H]+ (79Br/81Br). Beispiel 168
3 -Cyano-N- {4-methyl-3 - [6-(pyridazin-4-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000298_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 413 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 167 nach Aufreinigung mittels HPLC (Methode 16) 39 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.77 (s, IH), 9.63 (dd, IH), 9.16 (dd, IH), 8.82 (t, IH), 8.70 (s, IH), 8.63 (t, IH), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.90 (d, IH), 7.77 (dd, IH), 7.62 (d, IH), 7.48 (d, IH), 6.61 (s, IH), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 546 [M+H]+. Beispiel 169
N- {2,4-Dimethyl-5- [6-(pyridazin-3 -yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000298_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 50 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A und 45 mg (0.18 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure nach 20 h Rühren bei RT und HPLC- Reinigung (Methode 16) 61.3 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.29 (s, 1H), 9.12 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 535 [M+H]
Beispiel 170
3-Brom-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridazin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000299_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurde aus 1 15 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A und 136 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A nach 20 h bei RT ein Rohprodukt erhalten, welches nach Chromatographie mittels einer Biotage- Anlage (10 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Methanol bis auf 8% Methanol steigend) 226 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung lieferte.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.12 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): R = 1.36 min, m/z = 613/615 [M+H]+ (79Br/81Br).
Beispiel 171
3-Cyano-N- {2,4-dimethyl-5-[6-(pyridazin-3-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(penta- fluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000300_0001
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 215 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 170 nach Aufreinigung mittels HPLC (Methode 16) 76 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.40 (s, 1H), 9.12 (dd, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 560 [M+H]+.
Beispiel 172
N- {4-Methyl-3 - [6-( 1 ,3 -thiazol-5-yl)- IH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -3 -(pentafluor-λ6- sulfanyl)benzamid
Figure imgf000300_0002
Zu einer Lösung von 100 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A und 92 mg (0.37 mmol) 3-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure in 2 ml DMF wurden 193 mg (0.51 mmol) HATU und 62 mg (0.51 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) gegeben. Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Es wurden 50.2 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.66 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.26 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 526 [M+H]+. Beispiel 173
3 -Fluor-N- {4-methyl-3 - [6-( 1 ,3 -thiazol-5-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000301_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 100 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A und 99 mg (0.37 mmol) 3-Fluor-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzoesäure nach 20 h Rühren bei RT und HPLC-Reinigung (Methode 16) 27.8 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.68 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.28 (s, IH), 8.19-8.24 (m, 2H), 8.17 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.87 (d, IH), 7.78 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 7.47 (d, IH), 6.25 (s, IH), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 544 [M+H]+.
Beispiel 174
3 -Chlor-N- {4-methyl-3 - [6-( 1 ,3 -thiazol-5-yl)- lH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000301_0002
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 100 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A und 105 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A nach 20 h Rühren bei RT und HPLC- Reinigung (Methode 16) 47.2 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 10.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35-8.38 (m, 2H), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 560/562 [M+H]+ (35C1/37C1). Beispiel 175
3 -Brom-N- {4-methyl-3 - [6-( 1 ,3 -thiazol-5-yl)- IH-imidazo [ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl]phenyl} -5-(pentafluor- λ6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000302_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurde aus 250 mg (0.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A und 305 mg (0.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A nach 20 h bei RT ein Rohprodukt erhalten, welches nach Chromatographie mittels einer Biotage-Anlage (25 g Snap-Säule; Laufmittelgradient Ethylacetat/Methanol bis auf 8% Methanol steigend) 264 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung lieferte.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.42 min, m/z = 604/606 [M+H]+ (79Br/81Br). Beispiel 176
3-(Methylsulfonyl)-N- {4-methyl-3-[6-(l,3-thiazol-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5- (pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000303_0001
Zu einer Lösung von 100 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A und 122 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 2 ml DMF wurden 193 mg (0.51 mmol) HATU und 62 mg (0.51 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) gegeben. Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Es wurden 86.4 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.91 (s, IH), 8.98 (d, I H), 8.79 (s, IH), 8.74 (t, IH), 8.55 (t, IH), 8.22 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.87 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.49 (d, IH), 6.25 (s, IH), 3.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 604 [M+H]+.
Beispiel 177
3-Cyano-N- {4-methyl-3-[6-(l,3 hiazol-5-yl)-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-l-yl]phenyl}-5-(pentafluor- λ6-sυΙfanyl)benzamid
Figure imgf000303_0002
In Analogie zu Beispiel 79 wurden aus 260 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 175 nach Aufreinigung mittels HPLC (Methode 16) 57.2 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.77 (s, IH), 7.91 (d, IH), 8.98 (s, IH), 8.81-8.85 (m, IH), 8.73 (s, IH), 8.63-8.68 (m, IH), 8.22 (s, IH), 7.87 (d, IH), 7.78 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.49 (d, IH), 6.24 (s, IH), 2.26 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 551 [M+H] Beispiel 178
3 -(2-Hydroxypropan-2-yl)-N- {4-methyl-3 - [6-( 1 ,3 -thiazol-5-yl)- lH-imidazo[ 1 ,2-b]pyrazol- 1 -yl] - phenyl}-5-(pentafluor^6-sulfanyl)benzamid
Figure imgf000304_0001
In Analogie zu Beispiel 90 wurden aus 100 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A und 114 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A nach 20 h Rühren bei RT und HPLC- Reinigung (Methode 16) 76.2 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.63 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.25-8.30 (m, 2H), 8.23 (s, IH), 8.16 (t, IH), 7.92 (d, IH), 7.87 (d, IH), 7.79 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 7.47 (d, IH), 6.25 (s, IH), 5.49-5.52 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 584 [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vz'vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
Ahx 6-Aminohexansäure
ATP Adenosintriphosphat
BSA bovines Serumalbumin
DMSO Dimethylsulfoxid
EDTA Ethylendiamin-N N N', N'-tetr aes sigs äur e
EGTA Ethylenglykol-bis(aminoethylether)-N,N,N'N'-tetraessigsäure
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
FCS fötales Kälberserum
GST Glutathion-S-Transferase
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin- 1 -ethansulfonsäure
HRP Meerrettichperoxidase
HUVEC human umbilical vein endothelial cells
PAGE Polyacrylamid-Gelelektrophorese
PBS Phosphat-gepufferte Kochsalz-Lösung
PEG Polyethylenglykol
PMSF Phenylmethylsulfonylfluorid
pTyr Phosphotyrosin
SDS Natriumdodecylsulfat
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
VEGF vascular endothelial growth factor
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
w/v Gewicht zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
B-1. Tie2-Kinase-Assay:
Die Tie2-inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen wurde mit Hilfe eines in den folgenden Abschnitten beschriebenen Tie2-TR-FRET-Assays bei einer ATP-Konzentration von 1 mM bestimmt (TR-FRET = Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer): Als Enzym wurde ein rekombinantes Fusionsprotein aus Glutathion-S-Transferase (GST) und der intrazellulären Domäne von humanem Tie2 (Aminosäuren 776-1124) verwendet, das in Baculovirus- infizierten Insektenzellen (Hi5) exprimiert und über Affinitätschromatographie an Glutathion- Sepharose gereinigt wurde. Alternativ kann auch kommerziell verfügbares GST-His6-Tie2- Fusionsprotein (ProQinase GmbH, Freiburg im Breisgau) verwendet werden. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das kommerziell erhältlich ist ( z.B. Firma Biosyntan, Berlin).
Für den Assay wurden 50 nl einer 100-fach konzentrierten Lösung der jeweiligen Testsubstanz in DMSO in eine schwarze low-volume 384-we//-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen) pipettiert. Es wurden 2 μΐ einer Lösung des Tie2-Fusionsproteins in Assaypuffer [50 mM HEPES/ HCl pH 7, 10 mM MgCl2, 2.5 mM MnCl2, 1 mM Dithiothreitol, 0.01% (v/v) Nonidet P-40, 0.1% (w/v) bovines Serumalbumin (BSA), 1 x Complete EDTA-free Protease-Inhibitorengemisch (Roche)] hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanz an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von Adenosintriphosphat (ATP, 1.67 mM— »■ Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen = 1 mM) und Substrat (1.67 μΜ—> Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen = 1 μΜ) in Assaypuffer, und die resultierende Mischung wurde für eine Reaktionszeit von 60 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des Tie2-Fusionsproteins wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich er- folgte. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 30 ng/ml.
Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μΐ einer Lösung von TR-FRET-Detektions- reagentien [200 nM Streptavidin-XL665 und 2 nM PT66-Eu-Chelat, ein Europiumchelat-markierter anti-Phosphotyrosin-Antikörper (Perkin-Elmer); alternativ kann auch PT66-Tb-Kryptat (Cisbio Bioassays, Codolet, Frankreich) verwendet werden] in wässriger EDTA-Lösung [90 mM EDTA, 0.28%) (w/v) bovines Serumalbumin (BSA) in 50 mM HEPES pH 7.5]. Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung des Komplexes aus dem biotinylierten phospho- rylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrats bestimmt durch Messung des Resonanzenergietransfers vom PT66-Eu- Chelat zum Streptavidin-XL665. Hierzu wurden in einem TR-FRET-Messgerät (z.B. Viewlux, Perkin-Elmer) die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und bei 620 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die so erhaltenen Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0%> Inhibition; alle anderen Assaykomponenten, jedoch kein Enzym = 100% Inhibition). Üblicherweise wurde die jeweilige Testsubstanz auf derselben Mikrotiterplatte bei zehn verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0.073 nM (z.B. bei 20 μΜ, 5.7 μΜ, 1.6 μΜ, 0.47 μΜ, 0.13 μΜ, 38 nM, 11 nM, 3.1 nM, 0.89 nM, 0.25 nM und 0.073 nM) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet. Die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay auf der Ebene der 100- fach konzentrierten Lösung durch serielle Verdünnungen hergestellt (die exakten Konzentrationen können variieren in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Pipettoren). IC50- Werte wurden mit einem 4-Parameter-Fit berechnet, wofür eine inhouse- Software verwendet wurde.
In der folgenden Tabelle 1 sind für individuelle Ausführungsbeispiele die IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Figure imgf000307_0001
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000309_0001
Figure imgf000310_0001
B-2. Tie2-pTyr-ELISA:
Die zelluläre Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Tie2-Kinaseinhibitoren wurde in humanen Endothelzellen (HUVEC) durch Messung der Hemmung der durch Behandlung mit Natriumorthovanadat erhöhten Autophosphorylierung des endogenen Tie2-Rezeptors mittels Tie2 / Phosphotyrosin-Sandwich-ELISA bestimmt.
Zellkultur:
Humane Endothelzellen (human umbilical vein endothelial cells, HUVEC) wurden von der Firma Cellsystems (FC-0003) bezogen, in Vasculife VEGF-Vollmedium (Cellsystems, LL-1020) mit 2% fötalem Kälberserum (FCS) bei 37°C / 5% C02 kultiviert und für Tie2-ELISA-Messungen bis Passage 8 verwendet.
Zellbehandlung:
HUVEC wurden in einem Kulturvolumen von 100 μΐ Vasculife VEGF-Vollmedium mit einer Zelldichte von 30 000 Zellen pro Vertiefung in transparenten, Collagen-beschichteten 96-well-Zell- kulturplatten (Falcon, #353075) ausplattiert und über Nacht im Brutschrank bei 37°C / 5% CO2 inkubiert. Von den in DMSO gelösten Testsubstanzen wurde jeweils eine Verdünnungsreihe in Vasculife VEGF-Magermedium [Basalmedium mit Lifefactors (Cellsystems, LM-0002), ohne FCS, mit 0.1% BSA] ohne Natriumorthovanadat und eine Verdünnungsreihe in Vasculife VEGF-Magermedium mit 8 mM Natriumorthovanadat in den gewünschten Konzentrationen im Bereich von 10 pM bis 10 μΜ hergestellt, wobei die finale DMSO-Konzentration 1% betrug. Nach Ausschlagen des Vollmediums wurden pro Plattenvertiefung j e 100 μΐ der verdünnten Substanzen in Magermedium ohne Natriumorthovanadat auf die Zellen pipettiert und 10 min im Brutschrank bei 37°C / 5% CO2 inkubiert. Dann wurden weitere 100 μΐ der gleichen Substanzverdünnung in Magermedium mit 8 mM Natriumorthovanadat in die jeweilige Plattenvertiefung hinzupipettiert und die Zellen in einem Volumen von nun 200 μΐ in Gegenwart von 4 mM Natriumorthovanadat bei der ge- wünschten Substanzkonzentration weitere 20 min im Brutschrank bei 37°C / 5% CO2 inkubiert. Danach wurde der Zellkulturüberstand der Platten ausgeschlagen und die Zellen pro Vertiefung einmal mit 250 μΐ kaltem PBS, das 4 mM Natriumorthovanadat enthielt, gewaschen. Dann wurden pro Vertiefung 120 μΐ Duschl-Lysepuffer [50 mM HEPES pH 7.2, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 10% Glycerin, 1.5% Triton X-100, 4 mM Natriumorthovanadat, 250 μΐ S-PIC Phosphatase- Inhibitor-Cocktail 2 (Sigma, P5726) und 1 Tablette Complete Proteinase-Inhibitorengemisch (Roche, #1836145) pro 10 ml] auf die Zellen gegeben. Es wurde kurz geschüttelt, dann 20 min auf Eis inkubiert und anschließend die Lysate in den Zellkulturplatten bei -80°C für mindestens 30 min eingefroren.
Sandwich-ELISA: Für die Messung der Autophosphorylierung des endogenen Tie2-Rezeptors in den hergestellten Zell- lysaten wurden ein selbst hergestellter, gegen den N-Terminus des Tie2-Rezeptors gerichteter anti- Tie2 -Antikörper (1.09 mg/ml) und ein HRP-gekoppelter anti-Phosphotyrosin- Antikörper (Sigma, A4595, Klon pY-20) verwendet. Weiße 96-well-ELISA-Platten (Lumitrac600, Greiner, #655074) wurden pro Vertiefung mit 100 μΐ einer 1 : 1000-Verdünnung des anti-Tie2 -Antikörpers in Beschichtungspuffer [15 mM Na2C03, 35 mM NaHCOs, pH 9.6] unter Schütteln bei 4°C über Nacht inkubiert. Die beschichteten ELISA-Platten wurden dreimal mit 250 μΐ PBST-Puffer [0.1% Tween-20 in PBS] gewaschen, die Vertiefungen mit 250 μΐ 3% BSA in PBST-Puffer 1-6 h unter Schütteln bei RT geblockt und wiederum dreimal mit 250 μΐ PBST-Puffer gewaschen. Aus den im Kühlschrank aufgetauten Zelllysatplatten wurden jeweils 100 μΐ Lysat in die beschichteten Vertie- fungen der ELISA-Platten übertragen und über Nacht bei 4°C unter Schütteln inkubiert. Nach dreimaligem Waschen der Platten mit je 250 μΐ PBST-Puffer wurden 100 μΐ einer 1 :5000-Verdünnung des anti-Phosphotyrosin-HRP -Antikörpers in 3% Prionex (Calbiochem, #529600) in PBST injede Vertiefung pipettiert und lichtgeschützt über Nacht bei 4°C unter Schütteln inkubiert. Nach dreimaligem Waschen der Platten mit je 250 μΐ PBST wurden 100 μΐ Chemilumineszenzsubstrat [BM Chemiluminescence ELISA Substrate (POD) Reagent A und B 1 :100, Roche, #1582950] injede Vertiefung pipettiert, und nach 3 min wurde mit einem Lumineszenzmessgerät gemessen. Die Mittelwerte und Standardabweichungen einzelner Messungen wurden aus Dreifachbestimmungen mit Microsoft Excel berechnet. Das GraphPad Prism 5-Software-Paket wurde zur Datenanalyse und Ermittlung der IC50- Werte verwendet. In der folgenden Tabelle 2 sind für repräsentative Ausführungsbeispiele die aus 2-7 unabhängigen Messungen ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt:
Figure imgf000313_0001
B-3. Inhibition der Angl -vermittelten Tie2-Phosphorylierung in vivo:
Zur Bewertung der Wirkung von ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Ziel- protein in vivo wurde in ex vz'vo-Analysen die Hemmung der Phosphorylierung von Tie2 in den Lungen von immundefizienten Mäusen untersucht.
Dazu wurde zum Zeitpunkt 0 je drei Tieren pro Gruppe 50 oder 100 mg/kg der jeweiligen Testsubstanz p.o. appliziert und die Tie2-Phosphorylierung nach 2 h 45 min durch i.v. -Applikation von 12.5 μg Angiopoietin-1 (R&D Systems, Best. -Nr. 923-AN/CF) pro Tier induziert. Nach 15 min wurden die Tiere getötet, die Lungen entnommen und sofort in flüssigem Stickstoff schockgefroren. Die Lungen wurden unter Trockeneiskühlung zerkleinert und mittels Ultra-Turrax (T10 basic, IKA- Werke) in Orthovanadat- und Proteaseinhibitor-haltigem Lysepuffer [50 mM Tris-Cl pH ~ 8, 150 mM NaCl, 10% Glycerin, 1.5% Triton X-100, 1 mM EGTA, 50 mM NaF, 10 mM Na4P207, 4 mM Na3V04, 1%) Phosphatase-Inhibitor-Cocktail 2 (Sigma, P5726), 1 mM PMSF, Complete mini EDTA-free Protease Inhibitor Cocktail Tablet (Roche, Best. -Nr. 1836170)] dispergiert. Nach einer 20-minütigen Inkubation auf Eis wurden die Lungenhomogenisate bei 4°C und 13 000 rpm 10 min lang zentrifugiert und die Proteinkonzentration der Überstände (Lungenlysate) mittels BCA-Assay (Pierce Thermo Scientific, Best. -Nr. 23225) bestimmt.
Für die Immunpräzipitation wurden 5-8 mg Lysatprotein mit 5 μg eines gegen den humanen Tie2- Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörpers (Anti-human Tie2 mouse monoclonal Ab, USBio- logical, #T5498-72) gemischt und bei 4°C auf einem Rotator überkopf-rotierend 1 h inkubiert. Dann wurden zur Lysat- Antikörper-Lösung 30 μΐ gepackte und in Lysepuffer gewaschene Protein G- Sepharose-Kügelchen (Protein G Sepharose 4 Fast Flow, GE Healthcare, Best. -Nr. 17-0618-01) gegeben und unter den gleichen Bedingungen über Nacht weiter inkubiert. Die Protein G-Sepharose- Kügelchen wurden durch Zentrifugation (30 sec) sedimentiert, der Überstand verworfen und die Kügelchen dreimal mit kaltem Lysepuffer gewaschen. Die Kügelchen wurden in je 40-70 μΐ reduzierendem SDS-PAGE-Probenpuffer [NuPAGE LDS Sample Buffer (4x), Invitrogen, #NP0007, NuPAGE Sample Reducing Agent, Invitrogen, #NP0004] 7 min lang bei 95°C erhitzt, und 15-25 μΐ jeder Probe pro Gelspur wurden auf einem 4-12% Criterion Gel (Criterion XT Precast Gel, BIO-RAD) aufgetrennt. Die Proteine wurden aus dem Polyacrylamid-Gel mittels einer Trans- Blot Semi-Dry-Apparatur (BIO-RAD Trans-Blot SD Semi-Dry Electrophoretic Transfer Cell, Kat- Nr. 170-3940) auf eine Nitrozellulosemembran (BIO-RAD Trans-Blot Transfer Medium Pure Nitrocellulose Membrane, Kat.-Nr. 162-0114) transferiert. Zum Blockieren unspezifischer Bindungsstellen wurde die Membran 1 h unter Schütteln bei RT in TBST-Puffer [50 mM Tris-Cl pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.05% Tween-20] mit 3% BSA inkubiert. Zum Nachweis von phosphoryliertem Tie2 wurde die Membran über Nacht bei 4°C mit einer Lösung von 0.5 μg/ml eines Anti-Phospho(Y992)-Tie2 -Antikörpers (R&D Systems, Best. -Nr. AF2720) in dem gleichen BSA-haltigen Puffer inkubiert, dreimal mit TBST gewaschen und 1 h bei RT mit einem entsprechenden HRP-gekoppelten Zweitantikörper (Dianova, Best. -Nr. 711-035-152) inkubiert. Nach drei weiteren Waschschritten wurden die Banden, die dem an Tyrosin-992 phosphorylierten Tie2-Protein entsprechen, über Chemilumineszenz (SuperSignal® West Dura Extended Duration Substrate, Pierce Thermo Scientific, #34075) mit dem BIO-RAD Molecular Imager ChemiDoc XRS detektiert. Zum Nachweis von Tie2-Gesamtprotein auf der Blotmembran wurden zunächst die auf der Membran gebundenen Antikörper durch 30-minütiges Erhitzen im Wasserbad auf 50°C in einem Tris-HCl-Puffer (62.5 mM Tris-Cl pH 6.5) mit 2% SDS und 100 mM ß-Mercaptoethanol und anschliessendem dreimaligen Waschen entfernt. Die Membranen wurden dann über Nacht bei 4°C mit einem das gesamte Tie2-Protein erkennenden Antikörper (Anti-mouse Tie2 goat polyclonal Ab, R&D Systems, #AF762, 0.2 μg/ml) inkubiert. Nach Waschen und Inkubation mit dem entsprechenden Zweitantikörper (Dianova, #705-035-147) wurden die Tie2- Proteinbanden wie oben beschrieben detektiert. Die Proteinbanden wurden mit der Software des BIO-RAD-Imagers densitometrisch ausgewertet und das Verhältnis von phosphoryliertem zu Gesamt-Tie2-Protein bestimmt.
B-4. Hemmung des Tumorwachstums in humanen Tumor-Xenograftmodellen:
Zur Bewertung der Substanzwirkung in vivo wurden humane Tumor-Xenograftmodelle in immun- defizienten Mäusen herangezogen. Dazu wurden Tumorzellen in vitro kultiviert und subkutan in nu/nu-Mäusen implantiert. Die Behandlung der Tiere erfolgte durch perorale Applikation der Testsubstanz nach der Etablierung des Tumors. Der Gesundheitszustand der Tiere wurde täglich überprüft, und die Behandlungen erfolgten entsprechend den Tierschutzbestimmungen. Die Tumorfläche wurde mit Schublehren gemessen (Länge L, Breite B = kleinere Ausdehnung). Das Tumorvolumen wurde nach der Formel (L x B2)/2 berechnet. Die Hemmung des Tumorwachstums wurde am Ende des Versuches als T/C-Verhältnis der Tumorflächen bzw. Tumorgewichte und als TGI-Wert (tumor growth Inhibition, berechnet nach der Formel [1-(T/C)] x 100) bestimmt (T = Tumorgröße der behandelten Gruppe; C = Tumorgröße der unbehandelten Kontrollgruppe).
B-5. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und peroraler Gabe: Die zu untersuchende Substanz wurde Tieren (z.B. Mäusen oder Ratten) intravenös als Lösung appliziert (z.B. in entsprechendem Plasma mit geringem DMSO-Zusatz oder in einem PEG/ Ethanol/Wasser-Gemisch), die perorale Applikation erfolgte als Lösung (z.B. in Solutol/Ethanol/ Wasser- oder PEG/Ethanol/Wasser-Gemischen) oder als Suspension (z.B. in Tylose) jeweils über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wurde den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnom- men. Dieses wurde heparinisiert, anschließend wurde daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wurde im Plasma über LC-MS/MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen wurden unter Verwendung eines internen Standards und mit Hilfe eines validierten Rechenprogramms die pharmakokinetischen Kenngrößen berechnet, wie AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve), Cmax (maximale Plasmakonzentration), ti 2 (Halb- wertszeit), Vss (Verteilungsvolumen) und CL (Clearance) sowie die absolute und die relative Bioverfügbarkeit F bzw. Frei (i.v./p.o. -Vergleich bzw. Vergleich von Suspension zu Lösung nach p.o.-Gabe). C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000318_0001
in welcher ArN für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000318_0002
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert und
Y O, S oder NH bedeutet, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R4A und R4B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Trifluormethoxy stehen, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, Z1 für C-R7A oder N steht, Z2 für C-R7B oder N steht, Z3 für C-R8 oder N steht, Z4 für C-R9 oder N steht und Z5 für C-R10 oder N steht, wobei insgesamt maximal eines der Ringglieder Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 für N steht und worin
R7A und R7B unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet,
R9 Wasserstoff, Pentafluorsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl oder Tetra- hydropyranyl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Ce)-Alkoxy bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl und Tetrahydropyranyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, und R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, (CI-CÖ)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-glied- riges Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel -L1-C(=0)-ORu, -L -NR12AR12B, -L1-C(=0)-NR13AR13B, -L2-S(=0)2-NR13AR13b oder -L3-R14 bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2- Ethoxyethoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino oder bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino substituiert sein kann und
Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L2 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L3 eine Bindung oder -O- darstellt, R11 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
Ri2A Ri2B^ Ri3A und Ri3B unab ängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellen, wobei (Ci-C4)-Alkyl jeweils mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino substituiert sein kann, oder
R12A und R12B beziehungsweise R13A und R13B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy und Oxo substituiert sein kann, und
R14 einen über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der ein Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthält und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Oxo substituiert sein kann, wobei R10 nicht Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, wenn Z4 für CH oder N steht, und Z5 nicht für N steht, wenn Z4 für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
Ar für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000321_0001
und Y S oder NH bedeutet,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff steht, R4A und R4B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Fluormethyl,
Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl oder Methoxy stehen,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
Z1 für C-R7A oder N steht, Z2 für C-R7B oder N steht,
Z3 für C-R8 oder N steht,
Z4 für C-R9 steht und
Z5 für C-R10 oder N steht, wobei insgesamt maximal eines der Ringglieder Z1, Z2, Z3 und Z5 für N steht und worin
R7A und R7B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten, R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R9 Wasserstoff, Pentafluorsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Oxetanyl bedeutet, wobei (C1-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und Cyclopropyl, Cyclobutyl und Oxetanyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluor- methyl und Hydroxy substituiert sein können, und R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4 )-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, 5-gliedriges Aza-Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel -L1-C(=0)-ORu, -L'-NR^R1213, -L1-C(=0)-NR13AR13B, -L2-S(=0)2-NR13AR13B oder -L3-R14 bedeutet, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und
5-gliedriges Aza-Heteroaryl bis zu zweifach mit Methyl substituiert sein kann, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt,
L2 eine Bindung darstellt,
L3 eine Bindung oder -O- darstellt,
R11 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellt,
Ri2A Ri2B^ Ri3A und Ri3B unab ängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl darstellen oder
R12A und R12B beziehungsweise R13A und R13B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und
R14 einen über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der ein Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthält und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, wobei R10 nicht Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, wenn Z4 für CH steht, und Z5 nicht für N steht, wenn Z4 für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
Ar für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl der Formel
Figure imgf000324_0001
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert und
Y S oder NH bedeutet, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Wasserstoff steht,
R4A für Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
Z1 für CH steht, Z2 für CH steht,
Z3 für CH oder N steht,
Z4 für C-R9 steht, worin
R9 Pentafluorsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trifluormethyl, Trifluormeth- oxy, (C2-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Oxetan- 3 -yl bedeutet, wobei (C2-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können und
Cyclopropyl, Cyclobutyl und Oxetan-3-yl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, und
Z5 für C-R10 steht, worin
R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Methylsulfonyl, lH-Imidazol-l-yl oder eine Gruppe der Formel
-L1-C(=0)-ORu, -i -NR^R™, -L1-C(=0)-NR13AR13B, -L2-S(=0)2-
NR13AR13B oder _L3 R14 bedeutetj wobei (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und lH-Imidazol-l-yl bis zu zweifach mit Methyl substituiert sein kann, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L2 eine Bindung darstellt, L3 eine Bindung oder -O- darstellt,
R11 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R12A und R12B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellen oder R12A und R12B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Methyl, Hydroxy und Methoxy oder bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
R13A und R13B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellen, und
R14 einen über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der als Ring-Heteroatom ein Stickstoffatom enthält und der mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Methyl, Hydroxy und Methoxy oder bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
Ar für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl der Formel
Figure imgf000327_0001
worin * die Verknüpfung zur Imidazopyrazol-Gruppierung markiert,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Wasserstoff steht,
R4A für Chlor oder Methyl steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht, Z1 für CH steht,
Z2 für CH steht,
Z3 für CH oder N steht,
Z4 für C-R9 steht, worin
R9 Pentafluorsulfanyl, (Trifluomiethyl)sulfanyl, Trifluormethyl, 2-Fluorpro- pan-2-yl, tert. -Butyl, 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl, Trifluormethoxy,
1,1,2,2-Tetrafluorethoxy oder 3-Methyloxetan-3-yl bedeutet, und
Z5 für C-R10 steht, worin
R10 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Methylsulfonyl, 2-Methyl-lH-imidazol-l-yl oder eine Gruppe der Formel
-L1-C(=O)-ORu, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B,
-L2-S(=O)2-NR13AR13B oder -L3-R14 bedeutet, wobei (Ci-C i)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin
L1 eine Bindung oder -CH2- darstellt, L2 eine Bindung darstellt, L3 eine Bindung oder -O- darstellt, R11 Wasserstoff darstellt,
R12A und R12B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen oder
R12A und R12B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidin-l-yl-, Pyrrolidin- 1-yl- oder Piperidin-l-yl-Ring, der jeweils mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, oder einen Piperazin-l-yl-,
4-Methylpiperazin-l-yl- oder Morpholin-4-yl-Ring bilden,
R13A und R13B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen, und
R14 einen Azetidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl- oder Piperidin- 4-yl-Ring, der jeweils mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellt, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] ein Anilin-Derivat der Formel (II)
Figure imgf000329_0001
in welcher ArN, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
(PG-) eine optionale Stickstoff-Schutzgruppe im Fall, dass Y in ArN für NH steht, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einer Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000329_0002
in welcher Z1, Z2, Z3, Z4 und Z~ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zum Carbonsäureamid der Formel (IV)
Figure imgf000329_0003
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend die Schutzgruppe PG, falls vorhanden, abspaltet, oder
[B] ein lH-Imidazo[l,2-b]pyrazol-Derivat der Formel (V)
Figure imgf000330_0001
in welcher ArN, R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
(PG-) eine optionale Stickstoff-Schutzgruppe im Fall, dass Y in ArN für ΝΗ steht, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel unter Kupfer(I)-Katalyse mit einem Phenylbromid der Formel (VI)
Figure imgf000330_0002
in welcher R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zum l-Phenyl-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-Derivat der Formel (IV)
Figure imgf000331_0001
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend die Schutzgruppe PG, falls vorhanden, abspaltet, oder
[C] ein Aminopyrazol-Derivat der Formel (VII)
Figure imgf000331_0002
in welcher ArN, R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, R15 für Methyl oder Ethyl steht, und
(PG-) eine optionale Stickstoff-Schutzgruppe im Fall, dass Y in Ar für NH steht, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel unter Palladium-Katalyse mit einem Phenylbromid der Formel (VI)
Figure imgf000332_0001
in welcher R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000332_0002
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R15, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, die Verbindung der Formel (VIII) dann durch Säure-Behandlung zum l-Phenyl-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-Derivat der Formel (IV)
Figure imgf000332_0003
in welcher ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert und anschließend die Schutzgruppe PG, falls vorhanden, abspaltet, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prä- vention von Krankheiten.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- und Tumorerkrankungen.
8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- und Tumor- erkrankungen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- und Tumorerkrankungen.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- und Tumorerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Ver- bindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20142421A1 (es) * 2012-01-25 2015-01-11 Bayer Pharma AG Fenilimidazopirazoles sustituidos y su uso
AU2014296032A1 (en) 2013-07-31 2016-03-17 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
WO2016071499A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Basf Se 3-pyridyl heterobicyclic compound for controlling invertebrate pests
KR20180057716A (ko) * 2015-10-08 2018-05-30 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 헤테로사이클-치환된 비시클릭 아졸 살충제
TW202019901A (zh) * 2018-09-13 2020-06-01 瑞士商先正達合夥公司 殺有害生物活性唑-醯胺化合物
CN109096195A (zh) * 2018-09-27 2018-12-28 上海雅本化学有限公司 一种艾曲波帕的制备方法
US20220348538A1 (en) * 2019-10-16 2022-11-03 Bayer Aktiengesellschaft Process of preparing 1,1'-disulfandiylbis(4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzol)
BR112022015110A2 (pt) * 2020-01-29 2022-11-08 Foghorn Therapeutics Inc Compostos e usos dos mesmos

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056830A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0753730B2 (ja) * 1988-07-26 1995-06-07 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
US7419978B2 (en) * 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
KR101061599B1 (ko) * 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
US8377945B2 (en) * 2009-06-15 2013-02-19 Rigel Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (SYK)
KR101116756B1 (ko) * 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
PE20142421A1 (es) * 2012-01-25 2015-01-11 Bayer Pharma AG Fenilimidazopirazoles sustituidos y su uso

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056830A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HANHUA HUANG ET AL: "Targeting the ANGPT-TIE2 pathway in malignancy", NATURE REVIEWS. CANCER, NATUR PUBLISHING GROUP, LONDON, GB, vol. 10, no. 8, 1 August 2010 (2010-08-01), pages 575 - 585, XP002663788, ISSN: 1474-175X, DOI: 10.1038/NRC2894 *

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