ES2639338T3 - Fenilimidazopirazoles sustituidos y su uso - Google Patents

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Abstract

Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula^** en la que ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está seleccionado del grupo que se compone de**Fórmula** en donde * marca el enlace con el grupo imidazopirazol e Y significa O, S o NH, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R3 representa hidrógeno, R4A y R4B independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etilo, hidroxi, metoxi o trifluorometoxi, R5 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R6 representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, Z1 representa C-R7A o N, Z2 representa C-R7B o N, Z3 representa C-R8 o N, Z4 representa C-R9 o N y Z5 representa C-R10 o N, donde en total como máximo uno de los miembros de anillo Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representa N y en donde R7A y R7B independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, hidroxi o metoxi, R8 significa hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R9 significa hidrógeno, pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trimetilsililo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo o tetrahidropiranilo, donde alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos hasta seis veces con flúor y cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo y tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de flúor, metilo, trifluorometilo e hidroxi, y R10 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo de la fórmula -L1-C(>=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(>=O)-NR13AR13B, -L2-S(>=O)2-NR13AR13B o -L3-R14, donde alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado de la serie de hidroxi, metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, amino, metilamino y dimetilamino o pueden estar sustituidos hasta seis veces con flúor y cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino y fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de flúor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo, y en donde L1 representa un enlace o -CH2-, L2 representa un enlace o -CH2-, L3 representa un enlace u -O-, R11 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R12A, R12B, R13A y R13B independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo (C1-C4), donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido en cada caso con un resto seleccionado de la serie de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R12A y R12B o bien R13A y R13B están enlazados entre sí y, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, en cada caso forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroátomo del anillo de la serie de N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4) y oxo, y R14 representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un átomo de carbono del anillo, que contiene un heteroátomo del anillo de la serie de N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4) y oxo, donde R10 no significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo, cuando Z4 representa CH o N y Z5 no representa N, cuando Z4 representa CH, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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DESCRIPCION
Fenilimidazopirazoles sustituidos y su uso
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de 1-fenil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol, a procedimientos para su preparacion, a su uso para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades y a su uso para la preparacion de medicamentos para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de enfermedades angiogenicas y de enfermedades hiperproliferativas en las que es importante la neovascularizacion, tal como, por ejemplo, enfermedades cancerosas y tumorales. Tales tratamientos se pueden realizar como monoterapia o tambien en combinacion con otros medicamentos u otras medidas terapeuticas.
El proceso de la angiogenesis, es decir la formacion de nuevos vasos sangumeos a partir de vasos existentes [W. Risau, Nature 386, 671 (1997); R.K. Jain, Nat. Med. 9, 685 (2003)], se produce en relativamente pocos casos en el organismo adulto (sanacion de heridas, ciclo ovarico), sin embargo desempena un papel importante en procesos patologicos, en particular en enfermedades tumorales, incluyendo hemangiomas y hemangioblastomas, asf como en enfermedades inflamatorias y autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, enfermedades oftalmologicas y endometriosis con angiogenesis mal regulada.
Las enfermedades cancerosas son la consecuencia del crecimiento celular no controlado de los tejidos mas diversos. En muchos casos las nuevas celulas penetran en tejido ya existente (crecimiento invasivo) o forman metastasis en organos alejados. Se producen las enfermedades cancerosas en los organos mas diversos y con frecuencia presentan evoluciones de la enfermedad espedficas del tejido. Por lo tanto la denominacion de enfermedad cancerosa describe un gran grupo de enfermedades definidas de distintos organos, tejidos y tipos de celulas.
Los tumores que se forman al principio no estan vascularizados. La condicion previa para un crecimiento posterior que exceda un volumen de pocos mm3 es la nueva formacion de vasos sangumeos para suministrar oxfgeno y nutrientes al tumor. Esta induccion de la angiogenesis, tambien denominada interruptor angiogenico forma parte de las propiedades caractensticas del desarrollo del cancer [Hanahan y Weinberg, Cell 100, 57 (2000)]. Ademas la neovascularizacion intratumoral aumenta la probabilidad de que las celulas tumorales ingresen en la circulacion sistematica, de modo que una intensa vascularizacion produce un mayor potencial de formacion de metastasis.
La dependencia de los tumores de la neovascularizacion produjo la inhibicion de la angiogenesis como un principio novedoso de tratamiento en la terapia oncologica [Ferrara et al., Nature 438, 967 (2005); Carmeliet, Nature 438, 932 (2005)]. En ese caso el suministro hacia el tumor en crecimiento se reduce debido a la inhibicion del desarrollo paralelo uniforme del sistema de vascularizacion. Esto con frecuencia produce un crecimiento mas lento, la estabilizacion de la condicion actual o incluso la regresion del tumor. Uno de los factores pro-angiogenicos mas importantes es el factor de crecimiento endotelial vascular VEGF. Mediante un anticuerpo monoclonal (Bevacizumab) que inhibe el crecimiento de los vasos sangumeos y neutraliza el VEGF fue posible prolongar la expectativa de vida de pacientes con carcinoma colorrectal. Los inhibidores de la VEGFR quinasa como sorafenib, sunitinib o pazopanib son exitosos en el tratamiento de carcinomas de celulas renales, carcinomas hepaticos y en estadios avanzados de tumores estromales gastrointestinales (GIST). Sin embargo, con frecuencia la efectividad de las terapias anti-angiogenicas disponibles hasta el momento no cumplen con las expectativas y ademas los efectos secundarios son considerables. Por lo tanto, todavfa existe una gran necesidad de compuestos novedosos y procedimientos con mejor efectividad terapeutica.
En la regulacion de la angiogenesis participan ademas de la transduccion de senal mediada por VEGF, numerosos otros sistemas de transduccion de senal, sin embargo el sistema de transduccion de senal de angiopoyetina Tie2 es uno de los emisores de senal mas selectivos de celulas endoteliales y mas importantes para la estabilizacion vascular y, junto con el VEGF, para el inicio del crecimiento vascular.
El sistema de transduccion de senal de angiopoyetina Tie humana se compone de las dos tirosinaquinasas del receptor tipo I, Tie1 y Tie2 (Tyr quinasa con dominios de homologfa con Ig y EGF) y los tres ligandos de la glucoprotema separada angiopoyetina 1 (Ang1), angiopoyetina 2 (Ang2) y angiopoyetina 4 (Ang4). Estos tres ligandos se unen con Tie2, mientras que para Tie1 hasta ahora no se pudieron identificar ligandos endogenos. Tie1 interacciona con Tie2 y regula su actividad [Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)]. Ang1 actua como agonista del receptor de Tie2 e induce tanto in vitro como in vivo la multimerizacion y autofosforilacion de Tie2 en restos tirosina en el area intracelular del extremo C-terminal del receptor, lo que permite la adicion de diferentes efectores, tal como, por ejemplo, DOKR (secuencia abajo de la protema relacionada con tirosina quinasa), GRB2 (protema 2 ligada al receptor del factor de crecimiento), la subunidad p85 de la PI3K o SHP2 (fosfatasa que contiene el dominio SH2), y tiene como consecuencia la activacion de varias cascadas de senal postconectadas. Asf las cascadas de transduccion de senal DOKR y diferentes PI3K son intermediarias en la migracion inducida por Ang1, la formacion de tubos y la germinacion de celulas endoteliales, mientras que las vfas de senal MAPK y PI3K-AKT activadas tienen efecto anti-apoptotico y ayudan a la supervivencia de las celulas endoteliales [Eklund y Olsen, Exp. Cell Res. 312, 630-641 (2006)]. Ang2 en primer lugar se identifico como antagonista de Ang1 [Maisonpierre et al., Science 277, 55-60 (1997)] que inhibe la fosforilacion de Tie2 estimulada por Ang1. Sin embargo Ang2 puede por sf mismo inducir la fosforilacion de Tie2 en determinadas condiciones en ausencia de Ang1, y por lo tanto actua como
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agonista parcial, dependiendo de las condiciones experimentales.
El significado del sistema angiopoyetina Tie para el desarrollo y el mantenimiento del sistema de vasos sangumeos se prueba por estudios con animales transgenicos y knock-out. Los fenotipos de ratones deficientes de Tie2 y deficientes de Ang1 son letales para los embriones y de manera comparativa estan caracterizados por vasos en parte ensanchados, no totalmente desarrollados, que carecen de las redes ramificadas y de las celulas de apoyo peri-endotelial. Del analisis de embriones de raton con deficiencia de Tie2 resulto ademas un papel mas importante para Tie2 en la hematopoyesis y el desarrollo del endocardio. Los embriones de raton con deficiencia de Tie1 mueren a causa de edemas y hemorragias que se deben al deficiente estado estructural de las celulas endoteliales del sistema microvascular. Los ratones con deficiencia de Ang2 pueden sobrevivir y no muestran una limitacion grave del desarrollo vascular embrional. Sin embargo, se presentan defectos en donde se producen la reestructuracion vascular postnatal y la angiogenesis, por ejemplo en la retina. En contraposicion a ello, la superexpresion transgenica de Ang2 produce un trastorno de la formacion vascular embrional con un fenotipo embrional letal similar al knock out Tie2- o Ang1. La superexpresion condicional de Ang2 en celulas endoteliales lleva a una inhibicion total de la fosforilacion de Tie2 in vivo, lo que apoya la consideracion de Ang2 como antagonista de Ang1. La superexpresion de Ang1 reduce la permeabilidad de los vasos producida por las citoquinas inflamatorias, y el tratamiento sistematico con Ang1 contrarresta la permeabilidad vascular producida por VEGF [Augustin et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 165-177 (2009)].
Los resultados de estos estudios de loss-of-function y gain-of-function, asf como de los estudios para la expresion y la funcion de las angiopoyetinas y receptores de Tie en el desarrollo del Corpus luteum y de los vasos sangumeos en la retina son indicios de un papel fundamental del sistema del receptor Tie de angiopoyetina en la mediacion de interacciones entre celulas endoteliales y los pericitos circundantes o celulas de musculos lisos, lo que es importante en particular para el proceso de angiogenesis que se compone de la desestabilizacion de un vaso existente, el brote y la invasion como tambien la estabilizacion de los nuevos vasos.
Segun las ideas publicadas en la literatura, se parte de la base que en vasos en reposo, estabilizados mediante celulas murinas (pericitos o celulas de musculos lisos) se produce una transduccion de senal Ang1-Tie2 constitutiva para mantener la integridad de los vasos y de la barrera endotelial. Ang1 se separa constitutivamente de pericitos y activa el receptor Tie2 localizado en las celulas endoteliales. Esta activacion constitutiva se controla dinamicamente por medio de Tie1 y en particular por Ang2 de accion autocrina. La expresion de Ang2 en celulas endoteliales se induce transcripcionalmente por las citoquinas, en particular VEGF, e hipoxia y se presenta aumentada en tejidos en los que se produce angiogenesis o bien reestructuracion de vasos. El Ang2 almacenado en vesmulas Weibel-Palade endoteliales puede ser liberado muy rapidamente, lo que tiene como consecuencia el desplazamiento del Ang1 enlazado con Tie2 y la represion de la transduccion de senal mediada por Ang1. Ello produce la disociacion de los pericitos de las celulas endoteliales y menor contacto de celulas con celulas endoteliales y por ende la desestabilizacion de los vasos con degradacion paralela de la membrana basal. En ausencia del VEGf este proceso produce la apoptosis de las celulas endoteliales y la regresion vascular. Con concentraciones de VEGF suficientemente altas en el tejido, por ejemplo debido a la induccion hipoxica de la expresion en el tumor, se produce la estimulacion de las celulas endoteliales en relacion con su localizacion en el vaso desestabilizado para la proliferacion o migracion y finalmente para la formacion de nuevos brotes de vasos.
Tie2 ademas esta expresado en una subpoblacion de celulas mieloides CD11b+ que infiltran el tumor, los monocitos que expresan Tie2 (TEMs). Los TEM en circulacion fomentan la angiogenesis tumoral con sus propiedades pro- angiogenicas que aumentan debido a una mayor presencia de Ang2 [Coffelt et al., Cancer Res. 70, 5270-5280 (2010)].
En los procesos patologicos que estan asociados con la formacion anomala de nuevos vasos, con frecuencia se expresan en mayor grado los factores de crecimiento angiogenicos y sus receptores. Una mayor expresion de receptores Tie2 se encontro, por ejemplo, en el endotelio de melanomas que producen metastasis [Kaipainen et al., Cancer Res. 54, 6571-6577 (1994)], en carcinomas de mama [Salven et al., Br. J. Cancer 74, 69-72 (1996)], en carcinoma de tiroides papilar recidivante [Hsueh et al., J. Surg. Oncol. 103, 395-399 (2011)], en grandes tumores hepaticos [Dhar et al., Anticancer Res. 22, 379-386 (2002)], en adenocarcinomas endometriales [Saito et al., Pathol. Int. 57, 140-147 (2007)] y en carcinomas gastricos [Moon et al., J. Korean Med. Sci. 21,272-278 (2006)].
De manera correspondiente se pudo demostrar que, mediante la administracion adenoviral de fragmentos de anticuerpo de cadena simple dirigidos contra Tie2, se produjo una reduccion significativa de la densidad vascular y del crecimiento tumoral en un trastorno funcional del receptor Tie2 en modelos de xenoinjertos de sarcomas de Kaposi humanos y carcinomas de intestino SW1222 [Popkov et al., Cancer Res. 65, 972-981 (2005)]. Ademas, para el bloqueo de la transduccion de senal de angiopoyetina Tie2 se usaron variantes Tie2 solubles que neutralizan angiopoyetina, que se componen del dominio Tie2 extracelular que enlaza ligando fusionado con Fc, en modelos tumorales de xenoinjertos y se mostro una inhibicion del crecimiento y la vascularizacion de los tumores en los ensayos [Lin et al., J. Clin. Invest. 103, 159-165 (1999); Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191 (1999)].
En el area del dominio de la Tie2 quinasa se encontraron mutaciones que producen una activacion de Tie2 independiente de ligandos y participan en la formacion de malformaciones de vasos venosos [Wouters et al., Eur. J. Hum. Genet. 18, 414-420 (2010)].
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Correlacionado con el pronostico. Se incluyen aqu diferentes tipos de cancer, entre otros, por ejemplo carcinoma de mama, carcinoma de hngado, carcinoma ovarico, carcinoma de colon metastasico, cancer de prostata, cancer de pulmon y mieloma multiple [Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)].
En estudios preclmicos con anticuerpos que estan dirigidos contra Ang2 o con protemas de fusion de peptidos (“Peptibodies”), que solamente neutralizan Ang2 o tanto Ang2 como Ang1, se pudo inhibir el crecimiento de diferentes tumores de xenoinjerto experimentales y la vascularizacion de los mismos [Oliner et al., Cancer Cell 6, 507-516 (2004); Brown et al., Mol. Cancer Ther. 9, 145-156 (2010); Huang et al., Clin. Cancer Res. 17, 1001-1011 (2011)]. Ademas, en varios estudios preclmicos, mediante la combinacion de protemas que neutralizan la angiopoyetina, se logro un efecto significativamente mejor con terapias que bloquean la transduccion de senal de VEGF o con compuestos citotoxicos respecto de las monoterapias [Brown et al., Mol. Cancer Ther. 9, 145-156 (2010); Coxon et al., Mol. Cancer Ther. 9, 2641-2651(2010)].
En resumen, los estudios in vitro e in vivo muestran la gran importancia del sistema de la angiopoyetina Tie2 para la angiogenesis tumoral y el constante crecimiento tumoral y tambien la participacion en la angiogenesis linfatica, la formacion de metastasis y procesos inflamatorios [Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)]. El sistema de angiopoyetina Tie2 por lo tanto constituye un objetivo de mayor importancia de las estrategias terapeuticas. Estas incluyen por una parte moleculas biologicas dirigidas contra angiopoyetinas y por la otra compuestos de bajo peso molecular que inhiben la actividad de la Tie2 quinasa. AMG-386 (Amgen) y CVX-060 (Pfizer) son protemas de peptidos de fusion duales que neutralizan Ang1/Ang2 o bien solo Ang2 en la fase III o II del desarrollo clmico. El inhibidor CEP-11981 (Cephalon) de Tie2/VEGFR dual se encuentra en la fase I del desarrollo clmico.
Objetivo de la presente invencion por lo tanto era proporcionar nuevos compuestos que inhiben la actividad del receptor de quinasa Tie2 y de esta manera se pueden usar para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de enfermedades cancerosas y de otras enfermedades angiogenicas.
El documento WO 2008/042639-A1 describe N-fenil-pirimidinilpirazolaminas como inhibidores de multi-quinasa para el tratamiento de enfermedades proliferativas. El documento EP 2 327 704-A1 y el documento WO 2010/ 125799-A1 divulgan derivados de azol condensados, sustituidos con ureido, entre otros, 1-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol, como inhibidores PI3K para el tratamiento de diferentes afecciones.
El documento WO 2004/056830-A1 (asf como en HANHUA HUANG ET AL: “Targeting the ANGPT-TIE2 pathway inmalignancy”, NATURE REVIEWS. CANCER, NATUR PUBLISHING GROUP, LONDRES, GB, vol. 10, n.° 8, 1 de agosto de 2010 (01/08/2010), paginas 575-585) divulgan receptores de mulcinasas que inhiben tambien la actividad del receptor de cinasa TIE2 - en particular el compuesto CE-245677, que se diferencia sin embargo estructuralmente de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Son objeto de la presente invencion compuestos de la formula general (1)
R5
imagen1
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(I)
en la que
ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros, que como propiedad estructural caractenstica contiene un
atomo del anillo de nitrogeno en posicion 3 respecto del punto de union del anillo heteroarilo como componente de un doble enlace C=N o N=N y que esta seleccionado del grupo que se compone de
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en el que * marca el enlace con el grupo imidazopirazol e
R1
R4A
R5
R6
Z1
Z2
Z3
Z4
Y representa O, S o NH, representa hidrogeno o fluor,
y R4B independientemente entre s^ representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etilo, hidroxi, metoxi o trifluorometoxi,
representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxi,
representa C-R7A o N,
representa C-R7B o N,
representa C-R8 o N,
representa C-R9 o N
y
Z5 representa C-R10 o N,
donde en total como maximo uno de los miembros de anillo Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan N y en la que
R7A y R7b independientemente entre s^ representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, hidroxi o metoxi,
R8 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
R9 representa hidrogeno, pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trimetilsililo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6), cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo o tetrahidropiranilo,
donde alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos hasta seis veces con fluor y
cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo y tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi,
y10
R representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12b, -L-C(=O)-NR13AR13B -L2-S(=O)2-NR13AR13B o -L3-R14,
donde alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) con un resto seleccionado del grupo que se compone de hidroxi, metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, amino, metilamino y dimetilamino o pueden estar sustituidos hasta seis veces con fluor y
cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de grupo que se compone de metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino y
fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo, y en la que
L1 representa un enlace o -CH2-,
L2 representa un enlace o -CH2-,
L3 representa un enlace u -O-,
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R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
12A 1 12B 13A l5fe 1 ' '
R , R , R y R independientemente entre sf representan hidrogeno o alquilo (C1-C4),
donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido respectivamente con un resto seleccionado del grupo que se
compone de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino,
o
R y R o bien R y R estan enlazados entre si y junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, respectivamente forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces, con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4) y oxo,
y14
R representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que contiene un heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4) y oxo,
donde R10 no representa hidrogeno, fluor, cloro o bromo, cuando Z4 representa CH o N, y Z5 no representa N, cuando Z4 representa CH,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de la formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la formula (I) de las formulas indicadas a continuacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales asf como los compuestos comprendidos por la formula (I) indicados a continuacion como ejemplos de realizacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en tanto los compuestos comprendidos por la formula (I) e indicados continuacion no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion dependiendo de su estructura se pueden presentar en diferentes formas estereoisomericas, es decir en forma de isomeros configuracionales o dado el caso tambien como isomeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereomeros, incluyendo aquellos en atropisomeros). La presente invencion por lo tanto comprende los enantiomeros y diastereomeros y sus respectivas mezclas. De tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros se pueden aislar de manera conocida los componentes estereoisomericamente unitarios; preferentemente se emplean para ello procedimientos cromatograficos, especialmente la cromatograffa HPLC en fase aquiral o quiral.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden presentar en formas tautomeras, la presente invencion comprende todas las formas tautomeras.
La presente invencion tambien incluye todas las variantes isotopicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Se entiende en este documento por variante isotopica de un compuesto de acuerdo con la invencion un compuesto en el que al menos un atomo dentro de un compuesto de acuerdo con la invencion se sustituyo por otro atomo del mismo numero atomico, pero con otra masa atomica que la masa atomica que se presenta de manera usual o preponderante en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que pueden ser incorporados en un compuesto de acuerdo con la invencion son aquellos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, V 17O, 18O, 32P, 4, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y
31I. Determinadas variantes isotopicas de un compuesto de acuerdo con la invencion, como especialmente aquellas en las que estan incorporados uno o varios isotopos radioactivos, pueden ser utiles, por ejemplo, para el analisis del mecanismo de accion o de la distribucion del principio activo en el organismo; debido a la preparacion y detectabilidad comparativamente sencilla, son especialmente adecuados para ello los compuestos marcados con isotopos 3H o 14C. Ademas la incorporacion de isotopos, como por ejemplo de deuterio, puede producir determinadas ventajas terapeuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabolica del compuesto, como por ejemplo una prolongacion de la semivida en el organismo o una reduccion de la dosis efectiva necesaria; tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invencion tambien pueden por lo tanto, dado el caso, constituir una forma de realizacion preferente de la presente invencion. Las variantes isotopicas de los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por el experto, asf por ejemplo segun los procedimientos descritos mas adelante y los procedimientos indicados en los ejemplos de realizacion, empleando a este respecto correspondientes modificaciones isotopicas de los respectivos reactivos y/o compuestos de partida.
Como sales se prefieren en el marco de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Tambien se incluyen las sales que no son adecuadas para los usos farmaceuticos en si mismos, pero se pueden usar, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de acuerdo con la invencion.
Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion de acidos de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales del acido clorhfdrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalendisulfonico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cftrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
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Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion tambien comprenden sales de bases usuales, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivados de amomaco o aminas organicas con 1 a 16 atomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, W,W-diisopropiletilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, dimetilaminoetanol, procama, diciclohexilamina, dibencilamina, W-metilmorfolina, W-metilpiperidina arginina, lisina y 1,2-etilendiamina.
Como solvatos se describen en el marco de la invencion aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que en estado solido o lfquido forman un complejo mediante la coordinacion con moleculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinacion se realiza con agua. Como solvatos se prefieren los hidratos en el marco de la presente invencion.
Los W-oxidos de anillos piridilo contenidos en compuestos de acuerdo con la invencion y los agrupamientos amino dclicos terciarios tambien estan comprendidos en la presente invencion.
Ademas la presente invencion tambien incluye profarmacos de los compuestos de acuerdo con la invencion. El concepto “profarmacos” denomina compuestos que por sf mismos pueden ser biologicamente activos o inactivos, pero se transforman en compuestos de acuerdo con la invencion durante el tiempo de permanencia en el organismo (por ejemplo, en forma metabolica o hidrolftica).
En el marco de la presente invencion los sustituyentes, salvo especificacion en contrario, presentan el siguiente significado:
Alquilo (C-i-Cr), alquilo (C1-C4) y alquilo (C2-C4) en el marco de la invencion representan un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 6, 1 a 4 o bien 2 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se pueden mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3- pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo.
Alquilsulfonilo (C1-C4) en el marco de la invencion representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 atomos de carbono que esta enlazado por medio de un grupo sulfonilo [-S(=O)2-] con el resto de la molecula. A modo de ejemplo y preferentemente se pueden mencionar: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
Alcoxi (Ci-Cr), alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C2-C4) representan en el marco de la invencion un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 6, 1 a 4 o bien 2 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se pueden mencionar: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, 2- pentoxi, 3-pentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi y 3-hexoxi.
Cicloalquilo (C3-Cr) en el marco de la invencion representa un grupo cicloalquilo monodclico, saturado con 3 a 6 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se pueden mencionar: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un heterociclilo de 4 a 6 miembros en el marco de la invencion representa un heterociclo saturado monodclico con un total de 4 a 6 atomos del anillo que contiene uno o dos heteroatomos del anillo iguales o diferentes del grupo que se compone de N, O y S y esta enlazado mediante un atomo de carbono del anillo o un atomo de nitrogeno del anillo. Se prefiere un heterociclilo de 4 a 6 miembros con uno o dos heteroatomos del anillo del grupo que se compone de N y/u O. Se pueden mencionar a modo de ejemplo los siguientes: azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, 1,2-oxazolinidilo, 1,3-oxazolidinilo, 1,3-tiazolodinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,2-oxazinanilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Se prefieren azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo. Se prefieren especialmente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Heteroarilo de 5 o 6 miembros en la definicion del resto R10 representa un heterociclo aromatico, monodclico (heteroaromatico) con en total 5 o bien 6 atomos del anillo, que contiene hasta tres heteroatomos del anillo iguales o diferentes del grupo que se compone de N, O y S y esta enlazado mediante un atomo de carbono del anillo o un atomo de nitrogeno del anillo. Se pueden mencionar a modo de ejemplo: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2-oxazolilo (isoxazolilo), 1,3-oxazolilo, 1,2-tiazolilo (isotiazolilo), 1,3-tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4- triazinilo y 1,3,5-triazinilo. Se prefiere un heteroarilo de 5 miembros que contiene un atomo de nitrogeno del anillo (“aza-heteroarilo”) y que ademas puede contener otro heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N, O o S, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2-tiazolilo y 1,3-tiazolilo.
Un sustituyente oxo en el marco de la invencion representa un atomo de oxfgeno que esta unido mediante un enlace doble con un atomo de carbono o atomo de azufre.
En el marco de la presente invencion rige que para todos los restos que se presentan varias veces su significado es
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independiente uno de otro. Cuando los restos estan sustituidos en los compuestos de acuerdo con la invencion, los restos, salvo especificacion en contrario, pueden estar mono- o polisustituidos. Se prefiere una sustitucion con uno o con dos o tres sustituyentes iguales o diferentes. Se prefiere especialmente la sustitucion con uno o con dos sustituyentes iguales o diferentes. Se prefiere muy especialmente la sustitucion con un sustituyente.
Una determinada forma de realizacion de la presente invencion comprende compuestos de la formula (I) en la que
ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros, que como propiedad estructural caractenstica contiene
un atomo de nitrogeno del anillo en posicion 3 respecto del punto de union del anillo heteroarilo como componente de un doble enlace C=N o N=N y que esta seleccionado del grupo que se compone de
R1
R2
R3
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2
1
N
N
II
N
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N
*N *
imagen7
e
Y representa O, S o NH, representa hidrogeno o fluor, representa hidrogeno o alquilo (C1-C4), representa hidrogeno,
R4A y R4B independientemente entre sf representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etilo, hidroxi, metoxi o trifluorometoxi,
R5 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
R6 representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxi,
Z1 representa C-R7A o N,
Z2 representa C-R7B o N,
Z3 representa C-R8 o N,
Z4 representa C-R9 o N
y
Z5 representa C-R10 o N,
en la que en total como maximo uno de los miembros de anillo Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representa N y en la que
R7A y R7b independientemente entre s^ representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, hidroxi o metoxi,
R8 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
R9 representa hidrogeno, pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trimetilsililo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6), cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo o tetrahidropiranilo,
donde alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor y
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cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo y tetrahidropiranMo pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi,
y10
R representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo (Ci- C4), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR1'2b -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B o -L3-R14 ,
donde alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que se compone de hidroxi, metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, amino, metilamino y dimetilamino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor y
cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino
y
fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, cloro, ciano y metilo, y en la que
L1 representa un enlace o -CH2-,
L2 representa un enlace o -CH2-,
L3 representa un enlace u -O-,
R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
12a 12B 13A 13B
R , R , R y R independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C4),
donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido respectivamente con un resto seleccionado del grupo que se
compone de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino,
o
R y R o bien R y R estan enlazados entre si y junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, respectivamente forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener un heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de metilo, hidroxi y oxo, y
R14 representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que contiene un heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de metilo, hidroxi y oxo, donde R10 no representa hidrogeno, fluor, cloro o bromo, cuando Z4 representa Ch o N, y Z5 no representa N, cuando Z4 representa CH,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Se prefieren en el marco de la presente invencion compuestos de la formula (I) en la que
ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros, que esta seleccionado del grupo que se compone de
ff
N
*N
imagen8
N^i
II
N
N
^N *
Y
R1
R4A y R4B
imagen9
representa S o NH, representa hidrogeno o fluor, representa hidrogeno o alquilo (C1-C4), representa hidrogeno,
independientemente entre sf representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo o metoxi,
2
R
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R
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R6 representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxi,
Z1 representa C-R7A o N,
Z2 representa C-R7B o N,
Z3 representa C-R8 o N,
Z4 representa C-R9
y
Z5 representa C-R10 o N,
donde en total como maximo uno de los miembros de anillo Z1, Z2, Z3 y Z5 representa N y en la que
R7A y R7b independientemente entre s^ representan hidrogeno o fluor,
R8 representa hidrogeno o fluor,
R9 representa hidrogeno, pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo,
donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos hasta seis veces con fluor y
ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi, y
R10 representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi alcoxi (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4),
aza-heteroarilo de 5 miembros o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR, -L1-NR12AR12 , -L1-C(=0)-Nr'I3AR13 , -L2-S(=O)2-NR13AR13B o -L3-R14,
donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que se compone de hidroxi, metoxi, etoxi y amino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor y
aza-heteroarilo de 5 miembros puede estar sustituido hasta dos veces con metilo, y en la que
L1 representa un enlace o -CH2-,
L2 representa un enlace,
L3 representa un enlace u -O-,
R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
12A 12B 13A 13B
R , R , R y R independientemente entre s^ representan hidrogeno o alquilo (C1-C4) o
R y R o bien R y R estan enlazados entre si y junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, respectivamente forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N u O y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, ciano, metilo, etilo, hidroxi, metoxi y etoxi,
y 14
R representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que contiene un heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N u O y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, ciano, metilo, etilo, hidroxi, metoxi y etoxi, donde R10 no representa hidrogeno, fluor, cloro o bromo, cuando Z4 representa CH, y Z5 no representa N, cuando Z4 representa CH,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion preferente de la presente invencion comprende compuestos de la formula (I) en la que ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros, que esta seleccionado del grupo que se compone de
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N
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■N *
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en el que * marca el enlace con el grupo imidazopirazol e
Y representa S o NH,
R1 representa hidrogeno o fluor,
R2 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
R3 representa hidrogeno,
R4A y R4B independientemente entre sf representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo o metoxi,
R5 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
R6 representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxi,

Z1 representa C-R7A o N,

Z2 representa C-R7B o N,
Z3 representa C-R8 o N,

Z4 representa C-R9
y
Z5 representa C-R10 o N,
donde en total como maximo uno de los miembros de anillo Z1, Z2, Z3 y Z5 representan N y en la que
R7A y R7b independientemente entre sf representan hidrogeno o fluor,
R8 representa hidrogeno o fluor,
R9 representa hidrogeno, pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo,
donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor y
ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi, y
R10 representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilsulfonilo (C1- C4), aza-heteroarilo de 5 miembros o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-
NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B o -L3-R14,
donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que se compone de hidroxi, metoxi, etoxi y amino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor y
aza-heteroarilo de 5 miembros puede estar sustituido hasta dos veces con metilo, y en la que
L1 representa un enlace o -CH2-,
L2 representa un enlace,
L3 representa un enlace u -O-,
R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
12A 1 12B 13A 13B 1 ' '
R , R , R y R independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C4) o
12A 12B J 13A 13B 1 ^ 1 ' '
R y R o bien R y R estan enlazados entre si y junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, respectivamente forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N u O y que puede estar sustituido con metilo o hidroxi, y R14 representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que contiene un heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N u O y que puede estar sustituido con metilo o hidroxi, donde R10 no representa hidrogeno, fluor, cloro o bromo, cuando Z4 representa CH, y Z5 no representa N, cuando Z4 representa CH,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Una forma de realizacion especial de la presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en la que
R1 representa hidrogeno o fluor,
R2 representa hidrogeno o metilo,
y
5
10
15
20
25
30
35
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en la que R4A representa fluor, cloro, metilo o trifluorometilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en la que R4B representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en la que R5 y R6 respectivamente representan hidrogeno, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en la que Z1 y Z2 respectivamente representan CH, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en la que Z3 representa CH o N, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en la que Z4 representa C-R9 en la que
R9 representa pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trimetilsililo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo,
donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos hasta seis veces con fluor y
ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Se prefieren especialmente en el marco de la presente invencion los compuestos de la formula (I) en la que ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros de la formula
imagen13
en la que * marca el enlace con el grupo imidazopirazol e
Y representa S o NH,
R1 representa hidrogeno o fluor,
R2 representa hidrogeno o metilo,
R3 representa hidrogeno,
R4A representa cloro, metilo o trifluorometilo,
R4B representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
R5 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45

Z1 representa CH,

Z2 representa CH,

Z3 representa CH o N,
Z4 representa C-R9 en la que
R9 representa pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C2-C4), alcoxi (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo u oxetan-3-ilo,
donde alquilo (C2-C4) y alcoxi (C2-C4) pueden estar sustituidos hasta cinco veces con fluor
y
ciclopropilo, ciclobutilo y oxetan-3-ilo pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que se compone de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi, y
Z5 representa C-R10 en la que
R™ representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4). hidroxi, alcoxi (C1-C4), metilsulfonilo, 1H- imidazol-1-ilo o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2- NR13AR13B o -L3-R14, donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que se compone de hidroxi, metoxi, etoxi y amino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor y
1H-imidazol-1-ilo puede estar sustituido hasta dos veces con metilo, y en la que
L1 representa un enlace o -CH2-,
L2 representa un enlace,
L3 representa un enlace u -O-,
R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
R12A y R12B independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C4) o
R12A y R12B estan enlazados entre s^ y junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N u O y que puede estar sustituido con un resto seleccionado del grupo que se compone de ciano, metilo, hidroxi y metoxi o puede estar sustituido hasta dos veces con fluor,
R y R independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C4),
y 14
R representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que como heteroatomo del anillo contiene un atomo de nitrogeno y que puede estar sustituido con un resto seleccionado del grupo que se compone de ciano, metilo, hidroxi y metoxi o puede estar sustituido hasta dos veces con fluor,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especialmente preferente de la presente invencion comprende compuestos de la formula (I) en la que
ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros de la formula
imagen14
en la que * marca el enlace con el grupo imidazopirazol e
Y representa S o NH,
R1 representa hidrogeno,
R2 representa hidrogeno o metilo,
R3 representa hidrogeno,
R4A representa cloro, metilo o trifluorometilo,
R4B representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
R5 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R6 representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxi,

Z1 representa CH,

Z2 representa CH,

Z3 representa CH o N,
Z4 representa C-R9 en la que
R9 representa pentafluorosulfanilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C2-C4), alcoxi (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo u oxetan-3-ilo,
donde alquilo (C2-C4) y alcoxi (C2-C4) pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor
y
ciclopropilo, ciclobutilo y oxetan-3-ilo pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que se compone de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi, y
Z5 representa C-R10 en la que
R10 representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4). hidroxi, alcoxi (C1-C4), metilsulfonilo, 1H- imidazol-1-ilo o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR1’2AR12B -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-
NR13AR13B o -L3-R14,
donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que se compone de hidroxi, metoxi, etoxi y amino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor y
1H-imidazol-1-ilo puede estar sustituido hasta dos veces con metilo, y en la que
L1 representa un enlace o -CH2-,
L2 representa un enlace,
L3 representa un enlace u -O-,
R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
R12A y R12B independientemente entre s^ representan hidrogeno o alquilo (C1-C4) o
R y R estan enlazados entre s^ y junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N u O y que puede estar sustituido con metilo o hidroxi,
13A 13B
R y R independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C4),
y 14
R representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que como heteroatomo del anillo contiene un atomo de nitrogeno y que puede estar sustituido con metilo o hidroxi,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Muy especialmente preferentes en el marco de la presente invencion son los compuestos de la formula (I) en la que ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros de la formula
imagen15
en la que * marca el enlace con el grupo imidazopirazol,
R1 representa hidrogeno,
R2 representa hidrogeno o metilo,
R3 representa hidrogeno,
R4A representa cloro o metilo,
R4B representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
R5 representa hidrogeno,
R6 representa hidrogeno,
Z1 representa CH,
Z2 representa CH,
Z3 representa CH o N,
Z4 representa C-R9 en la que
R9 representa pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trifluorometilo, 2-fluoropropan-2-ilo, ferc-butilo, 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, trifluorometoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi o 3-metiloxetan-3-ilo, y Z5 representa C-R10 en la que
R10 representa hidrogeno, fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), metilsulfonilo, 2-metil-1H- imidazol-1-ilo o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12aR12B -L1-C(=O)-NR13AR13B -L2-S(=O)2-
NR13AR13B o -L3-R14,
donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que se compone de hidroxi, metoxi, etoxi y amino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
y en la que
L1 representa un enlace o -CH2-,
L2 representa un enlace,
L3 representa un enlace u -O-,
R11 representa hidrogeno,
R y R independientemente entre si representan hidrogeno o metilo o
R y R estan enlazados entre si y junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1-ilo, que puede estar sustituido respectivamente con un resto seleccionado del grupo que se compone de ciano, hidroxi y metoxi, o puede formar un anillo piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo,
13A 13B
R y R independientemente entre si representan hidrogeno o metilo,
y 14
R representa un anillo azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, que respectivamente puede estar sustituido con hidroxi,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion muy especialmente preferente de la presente invencion comprende compuestos de la formula (I) en la que
ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros de la formula
imagen16
en la que * marca el enlace con el grupo imidazopirazol,
R1 representa hidrogeno,
R2 representa hidrogeno o metilo,
R3 representa hidrogeno,
R4A representa cloro o metilo,
R4B representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
R5 representa hidrogeno,
R6 representa hidrogeno,
Z1 representa CH,
Z2 representa CH,
Z3 representa CH o N,
Z4 representa C-R9 en la que
R9 representa pentafluorosulfanilo, trifluorometilo, ferc-butilo o trifluorometoxi,
y
Z5 representa C-R10 en la que
R10 representa fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), metilsulfonilo, 2-metil-1H-imidazol-1- ilo o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OFi11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B o
-L3-R14,
donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que se compone de hidroxi, metoxi, etoxi y amino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor, y en la que
L1 representa un enlace o -CH2-,
L2 representa un enlace,
L3 representa un enlace u -O-,
R11 representa hidrogeno,
R y R independientemente entre si representan hidrogeno o metilo o
R12A y R12B estan enlazados entre si y junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, que respectivamente puede estar sustituido con hidroxi, o forman un anillo piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo, r13A y r13B independientemente entre si representan hidrogeno o metilo, y
R14 representa un anillo azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, que respectivamente puede estar sustituido con hidroxi,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de restos indicadas en forma individual en las respectivas combinaciones o bien en las combinaciones preferentes de restos tambien se sustituyen a discrecion independientemente de las respectivas combinaciones de restos indicadas en cada caso, por definiciones de restos de otras combinaciones. Muy especialmente preferentes son las combinaciones de dos o mas de las areas preferentes antes mencionadas.
5 Otro objetivo de la presente invencion es un procedimiento para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion de la formula (I) caracterizado porque o bien
[A] un derivado de anilina de la formula (II)
R5
imagen17
R4B
nh2
(II),
en la que ArN, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5 y R6 tienen los significados antes indicados 10 y
(PG-) representa un grupo protector de nitrogeno opcional en el caso que Y en ArN representa NH,
se acopla en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensacion con un acido carboxflico de la formula (III)
imagen18
15 en la que Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados, dando la amida del acido carboxflico de la formula (IV)
(PG-)Ar
R
R5
,4A
R
R
4B
imagen19
z1
z
'Z4
II3
,Z3
(IV)
20
en la que ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados, y a continuacion se escinde el grupo protector PG, en caso de que exista, o
[B] un derivado de 1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la formula (V)
imagen20
en la que ArN, R1, R2 y R3 tienen los significados antes indicados
y
(PG-) representa un grupo protector de nitrogeno opcional en el caso que Y en ArN representa NH, se acopla en un disolvente inerte bajo catalisis de cobre (I) con un bromuro de fenilo de la formula (VI)
,5
R
imagen21
R
4B
O
R
imagen22
(VI)
en la que R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados,
dando el derivado de 1-fenil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la formula (IV)
-.5
(PG-)Ar'
R
,1
R
4A
R
R
4B
imagen23
z1
Z
'Z4
II3
,Z3
(IV)
10 en la que ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados,
y a continuacion se escinde el grupo protector PG, en caso de que exista, o
[C] un derivado de aminopirazol de la formula (VII)
5
4
3
R1
imagen24
R2 R3
O—R O—R
15
15
(VII)
15 en la que ArN, R1, R2 y R3 tienen los significados antes indicados,
R15 representa metilo o etilo, y
(PG-) representa un grupo protector de nitrogeno opcional en el caso que Y en ArN representa NH, se acopla en un disolvente inerte bajo catalisis de paladio con un bromuro de fenilo de la formula (VI)
5
10
15
20
25
R4^
R5 /R4B r o
Br
\ N
R6 H I2 II3 Z^7^Z3 ^Z° (VI)
en la que R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados, dando un compuesto de la formula (VIII)
R5
imagen25
R
4B
O
imagen26
Z
72 U3
Z^ 5^Z
^Z5
(VIII)
en la que ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R15, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados,
despues se cicla el compuesto de la formula (VIII) mediante tratamiento con acido dando el derivado de 1-fenil-1H- imidazo[1,2-b]pirazol de la formula (IV)
R
R
1 R
4A
(PG-)Ar
R
R
4B
imagen27
2 H3
^5^
(IV),
en la que ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados, y a continuacion se escinde el grupo protector PG, en caso de que exista,
y eventualmente los compuestos de la formula (I) asf obtenidos se hacen reaccionar con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases obteniendo sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
En el caso que el grupo ArN en la formula (I) represente aza-heteroarilo de 5 miembros de las estructuras antes representadas y el miembro del anillo Y contenido allf represente NH, en los pasos de procedimiento antes descritos puede ser adecuado o conveniente bloquear este atomo de nitrogeno del anillo transitoriamente con un grupo protector PG. Para ello entran en consideracion grupos protectores de amino conocidos como en particular bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo o tetrahidro-2H-piran-2-ilo (THP). La introduccion y eliminacion de tales grupos protectores aqrn se efectuan segun los procedimientos usuales en general [vease p.ej. T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999]. Preferentemente se usa el grupo 4- metoxibencilo. La escision de este grupo en el paso de procedimiento (IV) ^ (I) se efectua preferentemente con ayuda de un acido fuerte anhidro, como acido trifluoroacetico, cloruro de hidrogeno o bromuro de hidrogeno, eventualmente mediante la adicion de un disolvente inerte, como diclorometano, 1,4-dioxano o acido acetico glacial.
Disolventes inertes para el paso de procedimiento [A] (II) + (III) ^ (IV) [acoplamiento de amida] son por ejemplo eteres como dietileter, diisopropileter, terc-butilmetileter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o bis-(2- metoxietil)-eter, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ciclohexano o fracciones de petroleo, hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o disolventes dipolares-aproticos como acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, acetato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de etilo, piridina, dimetilsulfoxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N'- dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidinona (NMP). Tambien es posible usar mezclas de tales disolventes. Preferentemente se usa diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos.
Como agentes de condensacion para esta reaccion de acoplamiento son adecuados por ejemplo las carbodiimidas como N,N '-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N-(3- dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o isobutilcloroformiato, compuestos de 1,2-oxazolio como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfato o 2-5-metilisoxazolio- perclorato, compuestos acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, a-cloroenaminas como 1-cloro- 2-metil-1-dimetilamino-1-propeno, compuestos de azufre como anhndrido del acido propanofosfonico, dietilester del acido cianofosfonico, cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo, benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio- hexafluorofosfato (BOP) o benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio-hexafluorofosfato (PyBOP), o compuestos de uronio como 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-tetrafluoroborato (TBTU), 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio-hexafluorofosfato (HBTU), 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato (TPTU), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato (HATU) u O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato (TCTU), opcionalmente se administran en combinacion con otros adyuvantes como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), y tambien como bases carbonatos alcalinos, p. ej., carbonato de sodio o de potasio, o bases de aminas terciarias como trietilamina, N-metilmorfolino, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina. Preferentemente se usan 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato (HAtU) u O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-
tetrametiluronio-tetrafluoroborato (TBTU) en combinacion con N-metilmorfolina o N,N-diisopropiletilamina como base.
La reaccion [A] (II) + (III) ^ (IV) por lo general se realiza en un intervalo de temperatura de -20 °C a +60 °C, preferentemente a una temperatura de 0 °C a +40 °C. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar); por lo general se opera en cada caso a presion normal.
La reaccion de acoplamiento [B] (V) + (VI) ^ (IV) se realiza con ayuda de un catalizador de cobre(I), como oxido, bromuro o yoduro de cobre(I), en presencia de un ligando de cobre, como 8-hidroxiquinolina o 1,10-fenantrolina, y una base carbonato inorganica u organica, como carbonato de potasio, de cesio o de bis(tetraetilamonio). Como disolventes inertes para esta reaccion son adecuados en particular tolueno, xileno, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfoxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF) o mezclas de los mismos, eventualmente mediante la adicion de agua. Preferentemente se usa un sistema que se compone de yoduro de cobre(I), 8-hidroxiquinolina y carbonato de bis(tetraetilamonio) en dimetilformamida con una adicion de aproximadamente 10 % de agua [cf. L. Liu et al., J. Org. Chem. 70 (24), 10135-10138 (2005) y la literatura adicional allf citada]. La reaccion se realiza en general en un intervalo de temperatura de +100 °C a +200 °C, ventajosamente mediante el uso de un horno de microondas.
Catalizadores de paladio adecuados para la reaccion de acoplamiento [C] (VII) + (VI) ^ (VIII) son por ejemplo acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), cloruro de bis(acetonitrilo)paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis(dibencilidenacetona)paladio(0),
tris(dibencilidenacetono)dipaladio(0) o cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio(II), en cada caso en combinacion con un ligando de fosfina adecuado como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (X- Phos), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (S-Phos), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (Q- Phos), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), 2- diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo o 2-di-terc-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo.
La reaccion de acoplamiento [C] (VII) + (VI) ^ (VIII) por lo general se realiza en presencia de una base. Como tales son adecuadas en particular los carbonatos alcalinos como carbonato de sodio, de potasio o de cesio, fosfatos alcalinos como fosfato de sodio o de potasio, fluoruros alcalinos como fluoruro de potasio o de cesio, o terc-butilatos alcalinos como terc-butilato de sodio o de potasio. La reaccion se realiza en un disolvente inerte como por ejemplo tolueno, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilsulfoxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o mezclas de los mismos en un intervalo de temperatura de +80 °C a +200 °C, donde un calentamiento mediante un sistema de microondas tambien puede ser ventajoso en este caso.
Preferentemente se usa para esta reaccion de acoplamiento un sistema de catalizador/ligando/base que se compone de acetato de paladio(II), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) y carbonato de cesio y 1,4- dioxano como disolvente.
La ciclacion [C] (VIII) ^ (IV) preferentemente se lleva a cabo mediante el calentamiento del acetal (VIII) con un acido acuoso, como por ejemplo acido sulfurico, en un disolvente alcoholico como metanol o etanol donde nuevamente puede ser utilidad efectuar la reaccion mediante irradiacion de microondas.
En el caso que un grupo aza-heteroarilo ArN en (VIII) se presente en forma protegida con THP (PG = tetrahidro-2H- piran-2-ilo), en las condiciones de reaccion de la ciclacion mencionadas tambien se produce una escision de este grupo protector de modo que aqrn se obtiene el compuesto de acuerdo con la invencion de la formula (I) directamente como producto de reaccion. En presencia de un grupo protector de bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4- dimetoxibencilo en ArN este se separa en un paso de reaccion separado (IV) ^ (I) realizado a continuacion, tal como se ha descrito antes.
Otros compuestos de acuerdo con la invencion de la formula (I) tambien pueden prepararse, en caso adecuado, mediante la transformacion de grupos funcionales de algunos restos y sustituyentes, especialmente los indicados bajo R9 y R10, partiendo para ello de otros compuestos de la formula (I) obtenidos de acuerdo con los procedimientos antes mencionados o de sus precursores. Estas transformaciones se realizan segun procedimientos usuales para el 5 experto y comprenden por ejemplo reacciones como reacciones de sustitucion nucleofilas o electrofilas, reacciones de acoplamiento mediadas con metales de transicion (p.ej., reaccion de Ullmann o Buchwald-Hartwig), reacciones de adicion de compuestos organometalicos (p.ej. compuestos de Grignard u organometalicos de litio) a compuestos carbomlicos, reacciones de oxidacion y de reduccion, hidrogenacion, alquilacion, acilacion, sulfonilacion, aminacion, hidroxilacion, la formacion de nitrilos, esteres y amidas de acido carbox^lico, la escision e hidrolisis de esteres as^ 10 como la introduccion y separacion de grupos protectores temporales.
Asimismo tambien se pueden preparar, en caso adecuado, compuestos de la formula (I) usando en los compuestos de partida de las variantes de procedimiento antes descritas en lugar de los sustituyentes R9 y/o R10 en primer lugar otros grupos funcionales de distinto significado al de los restos R9 o bien R10, respectivamente, que posteriormente son transformados mediante reacciones usuales para el experto (como se indica previamente a modo de ejemplo) 15 en los respectivos sustituyentes R9 o bien R10 Ejemplos de tales grupos funcionales que se usan como “precursores” de R9 y/o R10 son restos como nitro, hidroxi, metanosulfonato (mesilato), trifluorometanosulfonato (triflato), formilo, alquilcarbonilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo [vease tambien la preparacion de los ejemplos de realizacion y sus precursores descrita en detalle en la siguiente parte experimental].
El intermedio aminopirazol de la formula (VII) de la ruta de procedimiento [C] se puede preparar mediante 20 condensacion catalizada con acido de una ciano-enamina o ciano-enol de la formula (IX)
R1
(PG-)ArN
CN
Q (IX),
en la que ArN, (PG-) y R1 tienen los significados antes indicados y
Q representa NH2 u OH,
25 con un hidrazino-acetal de la formula (X)
H
H2N—N
HCI1
15
R
R
5
(X),
en la que R2, R3 y R15 tienen los significados antes indicados.
La reaccion se realiza preferentemente en un disolvente alcoholico como metanol o etanol en un intervalo de temperatura de +60 °C a +120 °C, donde es ventajoso el uso de un horno de microondas. Como catalizador acido es 30 adecuado en particular acido clorhndrico acuoso. En lugar de los enoles de la formula (IX) [Q = OH] tambien se pueden usar en la reaccion las correspondientes sales de enolato, como por ejemplo enolato de litio, de sodio o de potasio.
El intermedio 1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la formula (V) de la ruta de procedimiento [B] es accesible analogamente a la reaccion [C] (VIII) ^ (IV) mediante ciclacion catalizada con acido del aminopirazol-acetal (VII).
35 Tambien a partir del aminopirazol (VII) se puede obtener el intermedio anilina de la formula (II) de la ruta de procedimiento [A] mediante (i) el acoplamiento catalizado con paladio (VII) con un bromuro de mefa-nitrofenilo de la formula (XI)
imagen28
en la que R4A, R4B,
R5 y R6 tienen los significados antes indicados,
dando el compuesto W-arilado de la formula (XII)
R
imagen29
4B
R
NO,
(XII),
en la que ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6y R15tienen los significados antes indicados, la posterior (ii) ciclacion catalizada con acido dando el 1-fenil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la formula (XIII)
5
R
imagen30
10
y posterior (iii) reduccion del grupo nitro en (XIII).
La reaccion de acoplamiento (VII) + (XI) ^ (XII) y la ciclacion (XII) ^ (XIII) se realizan de modo analogo como se ha descrito antes en el marco de la ruta de procedimiento [C] para las reacciones (VII) + (VI) ^ (VIII) o bien (VIII) ^ (IV).
5
N
La reduccion del grupo nitro en la amina en el paso de procedimiento (XIII) ^ (II) se puede efectuar, por ejemplo, con ayuda de cloruro de estano(II) o mediante hidrogenacion catalftica con hidrogeno gaseoso o, en el sentido de una hidrogenacion de transferencia, en presencia de donadores de hidrogeno como formiato de amonio, ciclohexeno o ciclohexadieno. Un procedimiento preferente es la hidrogenacion catalizada con paladio(0) con formiato de 15 amonio. La reaccion preferentemente se efectua en un disolvente alcoholico como metanol o etanol, eventualmente mediante la adicion de agua, en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C.
El intermedio bromuro de mefa-amidofenilo de la formula (VI) de las rutas de procedimiento [B] y [C] se puede obtener de manera sencilla mediante el acoplamiento de una anilina de la formula (XIV)
imagen31
20
en la que R4A, R4B, R5 y R6 tienen los significados antes indicados,
con un acido carboxflico de la formula (III) o un correspondiente cloruro de acido carboxflico de la formula (XV)
O
CI^Y^Z4
Z^ Jz3
^Z (XV),
en la que Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados.
La amidacion del acido carbox^Iico (XIV) + (III) ^ (VI) se efectua segun los procedimientos usuales con ayuda de un agente de condensacion en condiciones de reaccion similares como ya se han descrito antes para la reaccion 5 analoga [A] (II) + (III) ^ (IV). Se prefiere usar como agente de condensacion 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio-hexafluorofosfato (HATU) y como base N,N-diisopropiletilamina.
Al usar el correspondiente cloruro de acido carboxflico (XV) se efectua el acoplamiento con el componente de amina (XIV) en presencia de una base auxiliar organica usual como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina, 2,6-lutidina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,510 diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Preferentemente se usa trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La reaccion en general se realiza en un disolvente inerte como diclorometano en un intervalo de temperatura de -20 °C a +60 °C, preferentemente a una temperatura de 0 °C a +40 °C.
Los compuestos de las formulas (III), (IX), (X), (XI), (XIV) y (XV) se pueden obtener en el mercado o se han descrito como tales en la literatura o se pueden preparar mediante procedimientos obvios para el experto en analogfa a los 15 procedimientos publicados en la literatura. En la parte experimental en la seccion para la preparacion de compuestos de partida y de intermedios pueden ser encontradas numerosas instrucciones, asf como citas de literatura.
La preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion se puede explicar a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de reaccion:

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Compuesto de la formula (I)
    R5
    imagen1
    imagen2
    (I)
    en la que
    ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros, que esta seleccionado del grupo que se compone de
    imagen3
    imagen4
    N *
    imagen5
    en donde * marca el enlace con el grupo imidazopirazol e
    Y significa O, S o NH,
    R1 representa hidrogeno o fluor,
    R2 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    R3 representa hidrogeno,
    R4A y R4B independientemente entre s^ representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etilo, hidroxi, metoxi o trifluorometoxi,
    R5 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
    R6 representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxi,
    Z1 representa C-R7Ao N,
    Z2 representa C-R7B o N,
    Z3 representa C-R8 o N,
    Z4 representa C-R9 o N
    y
    Z5 representa C-R10 o N,
    donde en total como maximo uno de los miembros de anillo Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representa N y en donde
    R7A y R7B independientemente entre s^ significan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, hidroxi o metoxi,
    R8 significa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
    R9 significa hidrogeno, pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trimetilsililo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo o tetrahidropiranilo,
    donde alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos hasta seis veces con fluor
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    y
    cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo y tetrahidropiranMo pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi,
    y
    R10 significa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR1'2b -L-C(=O)-NR13AR13B -L2-S(=O)2-NR13AR13B o -L3-R14,
    donde alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado de la serie de hidroxi, metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, amino, metilamino y dimetilamino o pueden estar sustituidos hasta seis veces con fluor y
    cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino y
    fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de fluor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo, y en donde
    L1 representa un enlace o -CH2-,
    L2 representa un enlace o -CH2-,
    L3 representa un enlace u -O-,
    R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    12a 12B 13A 13B
    R , R , R y R independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido en cada caso con un resto seleccionado de la serie de
    hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino,
    o
    12a 12B 13A 13B
    R y R o bien R y R estan enlazados entre si y, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, en cada caso forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroatomo del anillo de la serie de N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de fluor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4) y oxo,
    y
    R14 representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que contiene un heteroatomo del anillo de la serie de N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de fluor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4) y oxo,
    donde R10 no significa hidrogeno, fluor, cloro o bromo, cuando Z4 representa CH o N y Z5 no representa N, cuando Z4 representa CH,
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  2. 2. Compuesto de la formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que
    ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros, que esta seleccionado del grupo que se compone de
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    N
    ^N *
    imagen9
    en donde * marca el enlace con el grupo imidazopirazol e
    Y representa S o NH,
    imagen10
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    R1 representa hidrogeno o fluor,
    R2 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    R3 representa hidrogeno,
    R4A y R4B independientemente entre s^ representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo o metoxi,
    R5 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
    R6 representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxi,
    Z1 representa C-R7Ao N,
    Z2 representa C-R7B o N,
    Z3 representa C-R8 o N,
    Z4 representa C-R9
    y
    Z5 representa C-R10 o N,
    donde en total como maximo uno de los miembros de anillo Z1, Z2, Z3 y Z5 representa N y en donde
    R7A y R7B independientemente entre s^ significan hidrogeno o fluor,
    R8 significa hidrogeno o fluor,
    R9 significa hidrogeno, pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo,
    donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos hasta seis veces con fluor y
    ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes seleccionados de la serie de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi,
    y
    R10 significa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquilsulfonilo (C1- C4), aza-heteroarilo de 5 miembros o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)- NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B o -L3-R14,
    donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado de la serie de hidroxi, metoxi, etoxi y amino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor y
    aza-heteroarilo de 5 miembros puede estar sustituido hasta dos veces con metilo, y en donde
    L1 representa un enlace o -CH2-,
    L2 representa un enlace,
    L3 representa un enlace u -O-,
    R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    12A 1 12B 13A 13b 1 ' '
    R , R , R y R independientemente entre s^ representan hidrogeno o alquilo (C1-C4) o
    12A 12B 13A 13B
    R y R o bien R y R estan enlazados entre si y, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, en cada caso forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroatomo del anillo del grupo que se compone de N u O y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de fluor, ciano, metilo, etilo, hidroxi, metoxi y etoxi,
    y
    R14 representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que contiene un heteroatomo del anillo de la serie de N u O y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que se compone de fluor, ciano, metilo, etilo, hidroxi, metoxi y etoxi,
    donde R10 no significa hidrogeno, fluor, cloro o bromo cuando Z4 representa CH, y Z5 no representa N cuando Z4 representa CH,
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto de la formula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en la que ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros de la formula
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    imagen11
    en donde * marca el enlace con el grupo imidazopirazol e
    Y representa S o NH,
    R1 representa hidrogeno o fluor,
    R2 representa hidrogeno o metilo,
    R3 representa hidrogeno,
    R4A representa cloro, metilo o trifluorometilo,
    R4B representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
    R5 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
    R6 representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxi,
    Z1 representa CH,
    Z2 representa CH,
    Z3 representa CH o N,
    Z4 representa C-R9, en donde
    R9 significa pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C2-C4), alcoxi
    (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo u oxetan-3-ilo,
    donde alquilo (C2-C4) y alcoxi (C2-C4) pueden estar sustituidos hasta cinco veces con fluor
    y
    ciclopropilo, ciclobutilo y oxetan-3-ilo pueden estar sustituidos con un resto seleccionado de la serie de fluor,
    metilo, trifluorometilo e hidroxi,
    y
    Z5 representa C-R10 en donde
    R10 representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4). hidroxi, alcoxi (C1-C4), metilsulfonilo, 1H- imidazol-1-ilo o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR1’2AR12B -L1-C(=O)-NR13AR13B -L2-S(=O)2-
    NR13AR13B o -L3-R14,
    donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado de la serie de hidroxi, metoxi, etoxi y amino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor y
    1H-imidazol-1-ilo puede estar sustituido hasta dos veces con metilo, y en donde
    L1 representa un enlace o -CH2-,
    L2 representa un enlace,
    L3 representa un enlace u -O-,
    R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    R12A y R12B independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C4) o
    12A 12B
    R y R estan enlazados entre si y, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroatomo del anillo de la serie de N u O y que puede estar sustituido con un resto seleccionado de la serie de ciano, metilo, hidroxi y metoxi o puede estar sustituido hasta dos veces con fluor,
    R y R independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    y
    R14 representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que como heteroatomo del anillo contiene un atomo de nitrogeno y que puede estar sustituido con un resto seleccionado de la serie de ciano, metilo, hidroxi y metoxi o puede estar sustituido hasta dos veces con fluor,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  4. 4. Compuesto de la formula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1,2 o 3, en la que
    ArN
    representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros de la formula
    imagen12
    en donde * marca el enlace con el grupo imidazopirazol,
    R1 representa hidrogeno,
    R2 representa hidrogeno o metilo,
    R3 representa hidrogeno,
    R4A representa cloro o metilo,
    R4B representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
    R5 representa hidrogeno,
    R6 representa hidrogeno,
    Z1 representa CH,
    Z2 representa CH,
    Z3 representa CH o N,
    Z4 representa C-R9, en donde
    R9 significa pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trifluorometilo, 2-fluoropropan-2-ilo, ferc-butilo, 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, trifluorometoxi, 1,1,2,2-tetrafluoretoxi o 3-metiloxetan-3-ilo,
    y 5 10
    Z representa C-R , en donde
    R10 significa hidrogeno, fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), metilsulfonilo, 2-metil-1H- imidazol-1-ilo o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B o -L3-R14,
    donde alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado de la serie de hidroxi, metoxi, etoxi y amino o pueden estar sustituidos hasta tres veces con fluor, y en donde
    L1 representa un enlace o -CH2-,
    L2 representa un enlace,
    L3 representa un enlace u -O-,
    R11 representa hidrogeno,
    12A 12B
    R y R independientemente entre s^ representan hidrogeno o metilo o
    12A 12B
    R y R estan enlazados entre si y, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, que puede estar sustituido en cada caso con un resto seleccionado de la serie de ciano, hidroxi y metoxi o forman un anillo piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo,
    R y R independientemente entre si representan hidrogeno o metilo,
    y
    R14 representa un anillo azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, que en cada caso puede estar sustituido con hidroxi,
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  5. 5. Procedimiento para la preparacion de compuestos de la formula (I)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen13
    en la que
    ArN representa aza-heteroarilo de 5 o 6 miembros, que esta seleccionado del grupo que se compone de
    imagen14
    en donde * marca el enlace con el grupo imidazopirazol e
    Y significa S o NH,
    R1 representa hidrogeno o fluor,
    R2 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    R3 representa hidrogeno,
    R4A y R4B independientemente entre sf representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etilo, hidroxi, metoxi o trifluorometoxi,
    R5 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
    R6 representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxi,
    Z1 representa C-R7Ao N,
    Z2 representa C-R7B o N,
    Z3 representa C-R8 o N,
    Z4 representa C-R9 o N y Z5 representa C-R10 o N,
    donde en total como maximo uno de los miembros de anillo Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representa N y en donde
    R7A y R7B independientemente entre s^ representan hidrogeno, fluor, cloro, metilo, hidroxi o metoxi,
    R8 representa hidrogeno, fluor, cloro o metilo,
    R9 representa hidrogeno, pentafluorosulfanilo, (trifluorometil)sulfanilo, trimetilsililo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6), cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo o tetrahidropiranilo,
    donde alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos hasta seis veces con fluor y
    cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo y tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes seleccionados de la serie de fluor, metilo, trifluorometilo e hidroxi,
    y
    R10 representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo de la formula -L1-C(=O)-OR,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    -L1-NR12AR12B -L1-C(=O)-NR13AR1
    -L2-S(=O)2-NR13AR13B o
    l3-r14,
    donde alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (C-i-Ca) pueden estar sustituidos con un resto seleccionado de la serie de hidroxi, metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, amino, metilamino y dimetilamino o pueden estar sustituidos hasta seis veces con fluor
    y
    cicloalquilo (C3-Ca) puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes seleccionados de la serie de metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino, y
    fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes seleccionados de la serie de fluor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo, y en donde
    L1 representa un enlace o -CH2-,
    L2 representa un enlace o -CH2-,
    L3 representa un enlace u -O-,
    R11 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    12A 1 12B 13A 13B 1 ' '
    R , R , R y R independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido en cada caso con un resto seleccionado de la serie de hidroxi,
    metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino,
    o
    12A 12B 13A 13B
    R y R o bien R y R estan enlazados entre si y, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, en cada caso forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroatomo del anillo de la serie de N, O o S y que pueden estar sustituidos hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de fluor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4) y oxo,
    y
    R14 representa un heterociclo de 4 a 6 miembros unido mediante un atomo de carbono del anillo, que contiene un heteroatomo del anillo de la serie de N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces con restos iguales o diferentes, seleccionados de la serie de fluor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4) y oxo,
    donde R10 no significa hidrogeno, fluor, cloro o bromo cuando Z4 representa CH, y Z5 no representa N cuando Z4 representa CH,
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales, caracterizado porque [A] un derivado de anilina de la formula (II)
    R5
    imagen15
    r4B
    nh2
    (II),
    en la que ArN, R1, R2, y
    R3, R4A, R4B, R5 y Ratienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4
    (PG-) significa un grupo protector de nitrogeno opcional en el caso de que Y en ArN representa NH,
    se acopla en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensacion con un acido carboxflico de la formula (III)
    O
    imagen16
    en la que Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, dando la amida del acido carboxflico de la formula (IV)
    5
    10
    (PG-)Ar
    ,4A
    R5
    R
    R
    4B
    imagen17
    z1
    z
    'Z4
    II3
    ,Z3
    (IV)
    en la que ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados, y a continuacion se escinde el grupo protector PG, en caso de que exista, o
    [B] un derivado de 1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la formula (V)
    imagen18
    en la que ArN, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y
    (PG-) significativa un grupo protector de nitrogeno opcional en caso de que Y en ArN representa NH, se acopla en un disolvente inerte bajo catalisis de cobre (I) con un bromuro de fenilo de la formula (VI)
    R5
    R4B
    O
    H Zk 5>
    ^Z5 (VI)
    imagen19
    en la que R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, dando el derivado de 1-fenil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la formula (IV)
    5
    10
    15
    R5
    ,4A
    (PG-)Ar
    R
    R
    4B
    imagen20
    ^Z4
    en la que ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados, y a continuacion se escinde el grupo protector PG, en caso de que exista, o
    [C] un derivado de aminopirazol de la formula (VII)
    j
    (PG-)Ar'
    R
    N—N
    imagen21
    ,NH
    2
    R2 R3
    15
    (VII)
    en la que ArN, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4,
    R15 representa metilo o etilo,
    y
    (PG-) significa un grupo protector de nitrogeno opcional en caso de que Y en ArN representa NH, se acopla en un disolvente inerte bajo catalisis de paladio con un bromuro de fenilo de la formula (VI)
  6. -.5
    R
    imagen22
    R
    R
    4B
    O
    imagen23
    Z
    2 “3 ^Z5 (VI)
    en la que R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, dando un compuesto de la formula (VIII)
    R
    imagen24
    R
    4B
    O
    imagen25
    Z
    72 U3
    Z^ 5^Z
    ^Z5
    (VIII)
    5
    en la que ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R15, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados,
    despues se cicla el compuesto de la formula (VIII) mediante tratamiento con acido dando el derivado de 1-fenil- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la formula (IV)
    R
    1 R
    (PG-)Ar
    4A
    R5
    imagen26
    N“N\^R3R
    R
    4B
    O
    imagen27
    Z
    N Z
    H Z^Z
    R2
    (IV),
    en la que ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 tienen los significados antes indicados, y a continuacion se escinde el grupo protector PG, en caso de que exista,
    5
    y dado el caso los compuestos de la formula (I) asf obtenidos se hacen reaccionar con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases obteniendo sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  7. 6. Compuesto, como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento y/o la 10 prevencion de enfermedades.
  8. 7. Compuesto, como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cancerosas y tumorales.
  9. 8. Medicamento que contiene un compuesto, como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinacion con uno o varios adyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente adecuados.
    15 9. Medicamento que contiene un compuesto, como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, en
    combinacion con uno o varios principios activos adicionales.
  10. 10. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9 para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cancerosas y tumorales.
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