KR20140117582A - 치환된 페닐이미다조피라졸 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원은 하기 화학식 I의 신규 1-페닐-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환, 특히 신생혈관화가 연관된 혈관신생 장애 및 과다증식성 장애, 예를 들어 암 및 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 이러한 치료는 단독요법으로서 또는 다르게는 다른 의약 또는 추가의 치료 수단과 조합하여 수행될 수 있다.
<화학식 I>

Description

치환된 페닐이미다조피라졸 및 그의 용도 {SUBSTITUTED PHENYLIMIDAZOPYRAZOLES AND USE THEREOF}
본원은 신규 1-페닐-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환, 특히 신생혈관화가 역할을 하는 혈관신생 장애 및 과다증식성 장애, 예컨대 예를 들어 신생물성 장애 및 종양 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 이러한 치료는 단독요법으로서 또는 다르게는 다른 의약 또는 추가의 치료 수단과 조합하여 수행될 수 있다.
혈관신생, 즉 기존 혈관으로부터 새로운 혈관의 형성의 과정 [W. Risau, Nature 386, 671 (1997); R.K. Jain, Nat. Med. 9, 685 (2003)]은 성인 유기체 (상처 치유, 난소 주기)에서 비교적 거의 드물지만; 이는 병리학적 과정에서, 특히 혈관종 및 혈관모세포종을 비롯한 종양 장애에서, 및 또한 조절이상 혈관신생을 갖는 염증성 질환 및 자가면역 장애, 심혈관 장애, 신장 장애, 눈 장애 및 자궁내막증에서 중요한 역할을 한다.
신생물성 장애는 다양한 조직의 탈제어된 세포 성장의 결과이다. 다수의 경우에, 새로운 세포는 기존 조직 내로 침투하거나 (침습성 성장), 이들은 원위 기관으로 전이된다. 신생물성 장애는 다양한 기관에서 발생하고, 그의 진행은 종종 조직-특이적이다. 따라서, 용어 신생물성 장애는 다양한 기관, 조직 및 세포 유형의 거대 군의 정의된 장애를 기재한다.
초기에, 신생 종양은 혈관화되지 않는다. 수 mm3의 부피를 초과하는 추가의 성장을 위한 전제-조건은 종양에 산소 및 영양소를 제공하기 위한 새로운 혈관의 형성이다. 혈관신생 스위치로도 또한 지칭되는 이러한 혈관신생의 유발은 암 발병의 특성화 특징 중 하나이다 [Hanahan and Weinberg, Cell 100, 57 (2000)]. 또한, 종양내 신생혈관화는 종양 세포가 체순환에 진입하는 확률을 증가시키므로, 강력한 혈관화는 전이의 잠재성을 증가시킨다.
신생혈관화에 대한 종양의 의존성은 암 요법에서 신규한 치료 원리로서의 혈관신생의 억제를 도출하였다 [Ferrara et al., Nature 438, 967 (2005); Carmeliet, Nature 438, 932 (2005)]. 여기서, 성장하는 종양의 공급은 심지어 수반되는 혈관계 성장을 억제함으로써 제한된다. 결과적으로, 빈번하게 성장은 지연되며, 현 상태는 안정화되고, 종양은 심지어 퇴행된다. 가장 중요한 혈관신생유발 인자 중 하나는 혈관 내피 성장 인자 VEGF이다. VEGF를 중화시키고 혈관의 성장을 억제하는 모노클로날 항체 (베바시주맙)를 사용하여, 결장직장 암종을 앓고 있는 환자의 기대-수명을 연장하는 것이 가능하였다. VEGFR 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙, 수니티닙 또는 파조파닙은 신세포 암종, 간 암종 및 위장 기질 종양 (GIST)의 진행 단계의 치료에서 긍정적인 결과를 나타낸다. 그러나, 빈번하게 현재까지 이용가능한 항혈관신생 요법의 효능은 기대를 충족시키지 못하고, 또한 부작용이 상당하다. 따라서, 개선된 치료 효능을 갖는 신규 화합물 및 방법에 대한 큰 필요성이 여전히 존재한다.
VEGF-매개 신호 전달 이외에도, 다수의 다른 신호 전달 시스템이 혈관신생의 조절에 참여하지만; 안지오포이에틴-Tie2 신호 전달 시스템이, 가장 내피 세포-선택적이고, 혈관 안정화 및 VEGF와 함께 혈관 성장의 개시에 가장 중요한 신호 발생기 중 하나이다.
인간 안지오포이에틴-Tie 신호 전달 시스템은 2종의 유형 I 수용체 티로신 키나제 Tie1 및 Tie2 (Ig 및 EGF 상동성 도메인을 갖는 Tyr 키나제,) 및 3종의 분비된 당단백질 리간드 안지오포이에틴 1 (Ang1), 안지오포이에틴 2 (Ang2) 및 안지오포이에틴 4 (Ang4)로 이루어진다. 이들 3종의 리간드는 Tie2에 결합하는 한편, Tie1에 대해서는 현재까지 어떠한 내인성 리간드도 확인되지 않았다. Tie1은 Tie2와 상호작용하며, 그의 활성을 조절한다 [Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)]. Ang1은 Tie2 수용체 효능제로서 작용하고, 수용체의 세포내 C-말단 영역 내 티로신 잔기에서의 Tie2의 다량체화 및 자가인산화를 시험관내 및 생체내 둘 다로 유도하며, 이는 이펙터, 예컨대 예를 들어 DOKR (티로신 키나제-관련 단백질의 하류), GRB2 (성장 인자 수용체-결합된 단백질 2), PI3K의 p85 서브유닛 또는 SHP2 (SH2 도메인-함유 포스파타제)의 도킹을 허용하고, 여러 신호 캐스케이드 하류의 활성화를 유발한다. 따라서, DOKR 신호 전달 캐스케이드 및 다양한 PI3K 신호 전달 캐스케이드는 Ang1-유도된 이동, 튜브 형성 및 내피 세포의 발아를 매개하는 한편, 활성화된 MAPK 및 PI3K-AKT 신호 경로는 항아폽토시스 작용을 갖고, 내피 세포의 생존에 기여한다 [Eklund and Olsen, Exp. Cell Res. 312, 630-641 (2006)]. Ang2는 처음에, Ang1-자극된 Tie2 인산화를 억제하는 Ang1 길항제 [Maisonpierre et al., Science 277, 55-60 (1997)]로서 확인되었다. 그러나, Ang2는 Ang1의 부재 시에 특정 조건 하에 자발적으로 Tie2 인산화를 유도할 수 있으며, 따라서 실험 조건에 따라 부분 효능제와 같이 작용한다.
혈관계의 발생 및 유지를 위한 안지오포이에틴-Tie 시스템의 중요성은 녹-아웃 및 트랜스제닉 동물 연구에서 확인된다. Tie2-결핍 및 Ang1-결핍 마우스의 표현형은 배아 치사성이며, 필적하는 방식으로 분지형 네트워크 및 주변-내피 지지 세포가 결핍된 불완전하게 형성된, 부분 확장된 혈관에 의해 특성화된다. Tie2-결핍 뮤린 배아의 분석은 조혈 및 심내막의 발생에서의 Tie2에 대한 중요한 역할을 추가로 나타내었다. Tie1-결핍 뮤린 배아는 미세혈관계의 내피 세포의 불량한 구조적 상태의 결과인 부종 및 출혈로 인하여 치사한다. Ang2-결핍 마우스는 생존가능하고, 배아성 혈관 발생의 심각한 손상을 나타내지 않는다. 그러나, 출생후 혈관 재구축 및 혈관신생이 예를 들어 망막에서 발생할 수 있는 결점이 있다. 대조적으로, Ang2의 트랜스제닉 과다발현은 Tie2- 또는 Ang1-녹-아웃과 유사한 배아 치사성 표현형을 갖는 손상된 배아성 혈관 형성을 유발한다. 내피 세포에서 Ang2의 조건적 과다발현은 생체내 Tie2 인산화의 완전한 억제로 이어지며, 이는 Ang1 길항제로서의 Ang2에 대한 견해를 지지한다. Ang1의 과다발현은 염증성 시토카인에 의해 유발된 증가된 혈관 투과성을 감소시키고, Ang1로의 전신 치료는 VEGF에 의해 유발된 혈관 투과성을 약화시킨다 [Augustin et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 165-177 (2009)].
이들 기능 상실 및 기능 획득 연구, 및 황체의 발생 및 망막 내 혈관의 발생에서의 안지오포이에틴 및 Tie 수용체의 발현 및 기능의 연구의 결과는 내피 세포와 주변의 혈관주위세포 또는 평활근 세포 사이의 상호작용의 매개에서의 안지오포이에틴-Tie 수용체 시스템의 근본적인 역할을 나타내며, 이는 특히 기존 혈관의 탈안정화, 새로운 혈관의 발아 및 침습 및 안정화로 이루어지는 혈관신생의 과정에 대해 중요하다.
문헌에서 공개된 가설에 따르면, 뮤린 세포 (혈관주위세포 또는 평활근 세포)에 의해 안정화된 휴지기 혈관에서 혈관 완전성 및 내피 장벽을 유지하기 위한 구성적 Ang1-Tie2 신호 전달이 존재하는 것으로 추정된다. Ang1은 혈관주위세포에 의해 구성적으로 분비되며, 내피 세포 상에 국재화된 Tie2 수용체를 활성화시킨다. 이러한 구성적 활성화는 Tie1에 의해, 특히 자가분비-작용 Ang2에 의해 동력학적으로 조절된다. 내피 세포에서의 Ang2의 발현은 시토카인, 특히 VEGF에 의해 전사적으로 유도되며, 저산소증은 혈관신생 및/또는 혈관의 재구축이 발생하는 조직에서 증가된다. 내피 바이벨-펠라드(Weibel-Palade) 소체에 저장된 Ang2는 매우 신속하게 방출되어, Tie2에 결합된 Ang1의 전위 및 Ang1-매개 신호 전달의 억제를 유발할 수 있다. 이는 내피 세포로부터의 혈관주위세포의 해리 및 감소된 내피 세포-세포 접촉 및 이에 따라 기저막의 분해가 수반되는 혈관의 탈안정화로 이어진다. VEGF의 부재 시에, 이 과정은 내피 세포의 아폽토시스 및 혈관 퇴행으로 이어진다. VEGF 조직 농도가 충분히 높은 경우에, 예를 들어 종양에서의 발현의 저산소 유도의 결과로서, 내피 세포는 탈안정화된 혈관에서의 그의 국재화에 따라 새로운 혈관 발아를 증식시키거나 또는 이동시키고 결국에는 이를 형성하도록 자극된다.
더욱이, Tie2는 종양-침윤된 CD11b+ 골수 세포의 하위집단인 Tie2-발현 단핵구 (TEM) 상에서 발현된다. 순환 TEM은 증가된 Ang2에 의해 증진되는 그의 혈관신생유발 특성을 갖는 종양 혈관신생을 촉진시킨다 [Coffelt et al., Cancer Res. 70, 5270-5280 (2010)].
이상 신생혈관화와 연관된 병리학적 과정에서, 혈관신생 성장 인자 및 그의 수용체는 빈번하게 점차적으로 발현된다. Tie2 수용체의 증가된 발현은, 예를 들어 전이성 흑색종의 내피에서 [Kaipainen et al., Cancer Res. 54, 6571-6577 (1994)], 유방암에서 [Salven et al., Br. J. Cancer 74, 69-72 (1996)], 재발성 유두상 갑상선암에서 [Hsueh et al., J. Surg. Oncol. 103, 395-399 (2011)], 거대 간 종양에서 [Dhar et al., Anticancer Res. 22, 379-386 (2002)], 자궁내막 선암종에서 [Saito et al., Pathol. Int. 57, 140-147 (2007)] 및 위암에서 [Moon et al., J. Korean Med. Sci. 21, 272-278 (2006)] 관찰되었다.
따라서, Tie2에 대해 지시된 단일-쇄 항체 단편의 아데노바이러스 투여에 의한 인간 카포시 육종 및 SW1222 장 암종의 이종이식편 모델에서의 Tie2 수용체의 기능적 손상은 혈관 밀도 및 종양 성장의 유의한 감소를 유발하는 것으로 입증될 수 있다 [Popkov et al., Cancer Res. 65, 972-981 (2005)]. 또한, Fc-융합된 세포외 리간드-결합 Tie2 도메인으로 이루어진 가용성 안지오포이에틴-중화 Tie2 변이체를 안지오포이에틴-Tie2 신호 전달을 차단하기 위해 이종이식편 종양 모델에서 사용하였으며, 실험적 종양의 성장 및 혈관화의 억제가 나타났다 [Lin et al., J. Clin. Invest. 103, 159-165 (1999); Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191 (1999)].
Tie2 키나제 도메인의 영역에서, 돌연변이는 리간드-독립적 Tie2 활성화로 이어지며 정맥 혈관 기형의 형성에 관여하는 것으로 밝혀졌다 [Wouters et al., Eur. J. Hum. Genet. 18, 414-420 (2010)].
여러 연구는 정상 조직에 비해 Ang2의 과다발현 및 이에 따른 종양에서의 보다 높은 Ang2/Ang1 비가 불량한 예후와 상관관계가 있음을 나타내었다. 이는 다양한 암 적응증, 특히 예를 들어 유방암, 간암, 난소 암종, 전이성 결장 암종, 전립선암, 폐암 및 다발성 골수종을 포함한다 [Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)].
Ang2에 대해 지시된 항체, 또는 Ang2 단독 또는 Ang2 및 Ang1 둘 다를 중화시키는 펩티드 융합 단백질 ("펩티바디")을 사용하는 전임상 연구에서, 다양한 실험적 이종이식편 종양의 성장 및 그의 혈관화를 억제하는 것이 가능하였다 [Oliner et al., Cancer Cell 6, 507-516 (2004); Brown et al., Mol. Cancer Ther. 9, 145-156 (2010); Huang et al., Clin. Cancer Res. 17, 1001-1011 (2011)]. 또한, 여러 전임상 연구에서 안지오포이에틴-중화 단백질을 VEGF 신호 전달-차단 요법 또는 세포독성 화합물과 조합함으로써 단독요법에 비해 유의한 개선이 달성되었다 [Brown et al., Mol. Cancer Ther. 9, 145-156 (2010); Coxon et al., Mol. Cancer Ther. 9, 2641-2651 (2010)].
요약하면, 시험관내 및 생체내 연구는 종양 혈관신생 및 지속적인 종양 성장, 및 또한 림프관신생, 전이 및 염증 과정에의 관여에 대한 안지오포이에틴-Tie2 시스템의 큰 유의성을 입증한다 [Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)]. 결과적으로, 안지오포이에틴-Tie2 시스템은 점차적으로 치료 전략의 표적이다. 이들은 일차적으로 안지오포이에틴에 대해 지시된 생물학적 분자 및 이차적으로 Tie2 키나제 활성을 억제하는 저분자량 화합물을 포함한다. AMG-386 (암젠(Amgen)) 및 CVX-060 (화이자(Pfizer))은 각각 Ang1 및 Ang2, 및 단지 Ang2를 중화시키며 각각 임상 개발 III상 및 II상에 있는 이중 펩티드 융합 단백질이다. 이중 Tie2/VEGFR-억제제 CEP-11981 (세팔론(Cephalon))은 임상 개발 I상에 있다.
따라서, Tie2 수용체 키나제 활성을 억제하고, 이러한 방식으로 장애, 특히 신생물성 장애 및 다른 혈관신생 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
WO 2008/042639-A1은 증식성 장애의 치료를 위한 멀티키나제 억제제로서의 N-페닐피리미디닐피라졸아민을 기재하고 있다. EP 2 327 704-A1 및 WO 2010/125799-A1은 다양한 장애의 치료를 위한 PI3K 억제제로서의 우레이도-치환된 융합된 아졸 유도체, 그 중에서도 1-페닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸을 개시하고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
ArN은 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고, 이는 특성화 구조적 특징으로서 헤테로아릴 고리의 부착 지점에 대해 3-위치에 고리 질소 원자를 C=N- 또는 N=N 이중 결합의 성분으로서 함유하고, 이는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure pct00002
식 중, *는 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
Y는 O, S 또는 NH를 나타내고,
R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R3은 수소를 나타내고,
R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R5는 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록시를 나타내고,
Z1은 C-R7A 또는 N을 나타내고,
Z2는 C-R7B 또는 N을 나타내고,
Z3은 C-R8 또는 N을 나타내고,
Z4는 C-R9 또는 N을 나타내고,
Z5는 C-R10 또는 N을 나타내고,
여기서 고리원 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 전체적으로 최대 1개가 N을 나타내고,
여기서
R7A 및 R7B는 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 히드록시 또는 메톡시를 나타내고,
R8은 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R9는 수소, 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 트리메틸실릴, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시는 플루오린에 의해 6회 이하 치환될 수 있고,
(C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐 및 테트라히드로피라닐은 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
R10은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C6)-알킬, 히드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-알킬술포닐, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 6회 이하 치환될 수 있고,
(C3-C6)-시클로알킬은 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
여기서
L1은 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L2는 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L3은 결합 또는 -O-를 나타내고,
R11은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R12A, R12B, R13A 및 R13B는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 각 경우에 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R12A 및 R12B, 및 R13A 및 R13B는 각각 서로 부착되고, 이들이 각각 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이는 플루오린, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
R14는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 고리 헤테로원자를 함유하고, 이는 플루오린, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
여기서 Z4가 CH 또는 N을 나타내는 경우에 R10은 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내지 않고, Z4가 CH를 나타내는 경우에 Z5는 N을 나타내지 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 하기에 언급되는 화학식 중 화학식 I에 포함되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 작업 실시예로서 하기에 언급되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 포함되고 하기에 언급되는 화합물은 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 다양한 입체이성질체 형태, 즉 배위 이성질체의 형태로, 또는 임의로 또한 입체형태 이성질체 (거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것 포함))로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 특정한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이를 위해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상의 HPLC 크로마토그래피가 사용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는, 본 발명에 따른 화합물 내의 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 특정한 동위원소 변형체는, 예를 들어 체내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조성 및 검출성으로 인하여, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서의 특정한 치료 이점, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 도출할 수 있고; 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형체는 일부 경우에 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 사용되는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 방법에 의해, 그의 특정한 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형체를 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체가 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한, 통상적인 염기의 염, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 프로카인, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 아르기닌, 리신 및 1,2-에틸렌디아민으로부터 유도된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 수화물이 바람직한 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물에 함유된 피리딜 고리 및 3급 시클릭 아민 기의 N-옥시드가 유사하게 본 발명에 포함된다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 그의 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 지정한다.
본 발명의 문맥에서, 치환기는 달리 명시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알킬은 각각 1 내지 6개, 1 내지 4개 및 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 3-헥실이 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알킬술포닐은 술포닐 기 [-S(=O)2-]를 통해 분자의 나머지에 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-알콕시 및 (C2-C4)-알콕시는 각각 1 내지 6개, 1 내지 4개 및 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시 및 3-헥속시가 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 (C3-C6)-시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬 기를 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 부착된, 총 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타낸다. N 및 O로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이 바람직하다. 하기가 예로서 언급될 수 있다: 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,2-옥사지나닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐. 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐이 바람직하다. 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 특히 바람직하다.
라디칼 R10의 정의에서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 부착된, 각각 총 5 및 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 하기가 예로서 언급될 수 있다: 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2-옥사졸릴 (이속사졸릴), 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴 (이소티아졸릴), 1,3-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,3,5-트리아지닐. 고리 질소 원자를 함유하고 ("아자헤테로아릴"), N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 5-원 헤테로아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴 및 1,3-티아졸릴이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자 또는 황 원자에 결합된 산소 원자를 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명에 따른 화합물 내의 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다. 1개의 치환기에 의한 치환이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 특정 실시양태는
ArN이 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고, 이것이 특성화 구조적 특징으로서 헤테로아릴 고리의 부착 지점에 대해 3-위치에 고리 질소 원자를 C=N- 또는 N=N 이중 결합의 성분으로서 함유하고, 이것이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure pct00003
식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
Y가 O, S 또는 NH를 나타내고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
R4A 및 R4B가 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록시를 나타내고,
Z1이 C-R7A 또는 N을 나타내고,
Z2가 C-R7B 또는 N을 나타내고,
Z3이 C-R8 또는 N을 나타내고,
Z4가 C-R9 또는 N을 나타내고,
Z5가 C-R10 또는 N을 나타내고,
여기서 고리원 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 전체적으로 최대 1개가 N을 나타내고,
여기서
R7A 및 R7B가 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 히드록시 또는 메톡시를 나타내고,
R8이 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R9가 수소, 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 트리메틸실릴, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시가 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
(C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐 및 테트라히드로피라닐이 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
R10이 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C6)-알킬, 히드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-알킬술포닐, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
(C3-C6)-시클로알킬이 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴이 플루오린, 염소, 시아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
여기서
L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L2가 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
R11이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R12A, R12B, R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬이 각 경우에 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R12A 및 R12B, 및 R13A 및 R13B가 각각 서로 부착되고, 이들이 각각 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이것이 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이것이 메틸, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
R14가 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이것이 고리 탄소 원자를 통해 부착되고, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 고리 헤테로원자를 함유하고, 이것이 메틸, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
여기서 Z4가 CH 또는 N을 나타내는 경우에 R10이 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내지 않고, Z4가 CH를 나타내는 경우에 Z5가 N을 나타내지 않는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서
ArN이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
Figure pct00004
식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
Y가 S 또는 NH를 나타내고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
R4A 및 R4B가 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 메톡시를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록시를 나타내고,
Z1이 C-R7A 또는 N을 나타내고,
Z2가 C-R7B 또는 N을 나타내고,
Z3이 C-R8 또는 N을 나타내고,
Z4가 C-R9를 나타내고,
Z5가 C-R10 또는 N을 나타내고,
여기서 고리원 Z1, Z2, Z3 및 Z5 중 전체적으로 최대 1개가 N을 나타내고,
여기서
R7A 및 R7B가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R8이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R9가 수소, 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 플루오린에 의해 6회 이하 치환될 수 있고,
시클로프로필, 시클로부틸 및 옥세타닐이 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
R10이 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬술포닐, 5-원 아자헤테로아릴, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
5-원 아자헤테로아릴이 메틸에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
여기서
L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L2가 결합을 나타내고,
L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
R11이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R12A, R12B, R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R12A 및 R12B, 및 R13A 및 R13B가 각각 서로 부착되고, 이들이 각각 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이것이 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이것이 플루오린, 시아노, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
R14가 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이것이 고리 탄소 원자를 통해 부착되고, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 고리 헤테로원자를 함유하고, 이것이 플루오린, 시아노, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
여기서 Z4가 CH를 나타내는 경우에 R10이 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내지 않고, Z4가 CH를 나타내는 경우에 Z5가 N을 나타내지 않는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는
ArN이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
Figure pct00005
식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
Y가 S 또는 NH를 나타내고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
R4A 및 R4B가 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 메톡시를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록시를 나타내고,
Z1이 C-R7A 또는 N을 나타내고,
Z2가 C-R7B 또는 N을 나타내고,
Z3이 C-R8 또는 N을 나타내고,
Z4가 C-R9를 나타내고,
Z5가 C-R10 또는 N을 나타내고,
여기서 고리원 Z1, Z2, Z3 및 Z5 중 전체적으로 최대 1개가 N을 나타내고,
여기서
R7A 및 R7B가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R8이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R9가 수소, 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
시클로프로필, 시클로부틸 및 옥세타닐이 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
R10이 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬술포닐, 5-원 아자헤테로아릴, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
5-원 아자헤테로아릴이 메틸에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
여기서
L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L2가 결합을 나타내고,
L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
R11이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R12A, R12B, R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R12A 및 R12B, 및 R13A 및 R13B가 각각 서로 부착되고, 이들이 각각 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이것이 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이것이 메틸 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R14가 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이것이 고리 탄소 원자를 통해 부착되고, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 고리 헤테로원자를 함유하고, 이것이 메틸 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 Z4가 CH를 나타내는 경우에 R10이 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내지 않고, Z4가 CH를 나타내는 경우에 Z5가 N을 나타내지 않는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 특정한 실시양태는
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R4A가 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R4B가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R5 및 R6 각각이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Z1 및 Z2 각각이 CH를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Z3이 CH 또는 N을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Z4가 C-R9를 나타내고, 여기서
R9가 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 트리메틸실릴, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 플루오린에 의해 6회 이하 치환될 수 있고,
시클로프로필, 시클로부틸 및 옥세타닐이 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서
ArN이 하기 화학식의 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
Figure pct00006
식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
Y가 S 또는 NH를 나타내고,
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
R4A가 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록시를 나타내고,
Z1이 CH를 나타내고,
Z2가 CH를 나타내고,
Z3이 CH 또는 N을 나타내고,
Z4가 C-R9를 나타내고, 여기서
R9가 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C2-C4)-알킬, (C2-C4)-알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄-3-일을 나타내고,
여기서 (C2-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알콕시가 플루오린에 의해 5회 이하 치환될 수 있고,
시클로프로필, 시클로부틸 및 옥세탄-3-일이 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고,
Z5가 C-R10을 나타내고, 여기서
R10이 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 메틸술포닐, 1H-이미다졸-1-일, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
1H-이미다졸-1-일이 메틸에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
여기서
L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L2가 결합을 나타내고,
L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
R11이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R12A 및 R12B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R12A 및 R12B가 서로 부착되고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이것이 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이것이 시아노, 메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R14가 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이것이 고리 탄소 원자를 통해 부착되고, 고리 헤테로원자로서 질소 원자를 함유하고, 이것이 시아노, 메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린으로 2회 이하 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시양태는
ArN이 하기 화학식의 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
Figure pct00007
식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
Y가 S 또는 NH를 나타내고,
R1이 수소를 나타내고,
R2가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
R4A가 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록시를 나타내고,
Z1이 CH를 나타내고,
Z2가 CH를 나타내고,
Z3이 CH 또는 N을 나타내고,
Z4가 C-R9를 나타내고, 여기서
R9가 펜타플루오로술파닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C2-C4)-알킬, (C2-C4)-알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄-3-일을 나타내고,
여기서 (C2-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알콕시가 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
시클로프로필, 시클로부틸 및 옥세탄-3-일이 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고,
Z5가 C-R10을 나타내고, 여기서
R10이 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 메틸술포닐, 1H-이미다졸-1-일, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
1H-이미다졸-1-일이 메틸에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
여기서
L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L2가 결합을 나타내고,
L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
R11이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R12A 및 R12B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R12A 및 R12B가 서로 부착되고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이것이 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이것이 메틸 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R14가 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이것이 고리 탄소 원자를 통해 부착되고, 고리 헤테로원자로서 질소 원자를 함유하고, 이것이 메틸 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서
ArN이 하기 화학식의 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
Figure pct00008
식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
R1이 수소를 나타내고,
R2가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
R4A가 염소 또는 메틸을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R5가 수소를 나타내고,
R6이 수소를 나타내고,
Z1이 CH를 나타내고,
Z2가 CH를 나타내고,
Z3이 CH 또는 N을 나타내고,
Z4가 C-R9를 나타내고, 여기서
R9가 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 트리플루오로메틸, 2-플루오로프로판-2-일, tert-부틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일, 트리플루오로메톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 또는 3-메틸옥세탄-3-일을 나타내고,
Z5가 C-R10을 나타내고, 여기서
R10이 수소, 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 메틸술포닐, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
여기서
L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L2가 결합을 나타내고,
L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
R11이 수소를 나타내고,
R12A 및 R12B가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나,
또는
R12A 및 R12B가 서로 부착되고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일- 또는 피페리딘-1-일 고리 (이들 각각은 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있음), 또는 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 형성하고,
R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
R14가 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 나타내고, 이들 각각이 히드록시에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 매우 특히 바람직한 실시양태는
ArN이 하기 화학식의 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
Figure pct00009
식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
R1이 수소를 나타내고,
R2가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3이 수소를 나타내고,
R4A가 염소 또는 메틸을 나타내고,
R4B가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R5가 수소를 나타내고,
R6이 수소를 나타내고,
Z1이 CH를 나타내고,
Z2가 CH를 나타내고,
Z3이 CH 또는 N을 나타내고,
Z4가 C-R9를 나타내고, 여기서
R9가 펜타플루오로술파닐, 트리플루오로메틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
Z5가 C-R10을 나타내고, 여기서
R10이 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 메틸술포닐, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
여기서
L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
L2가 결합을 나타내고,
L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
R11이 수소를 나타내고,
R12A 및 R12B가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나,
또는
R12A 및 R12B가 서로 부착되고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일- 또는 피페리딘-1-일 고리 (이들 각각은 히드록시에 의해 치환될 수 있음), 또는 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 형성하고,
R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
R14가 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 나타내고, 이들 각각이 히드록시에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에 구체적으로 명시된 라디칼의 정의는, 원하는 경우에, 라디칼에 대해 명시된 특정한 조합과는 독립적으로 또한 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 대체된다. 상기 언급된 바람직한 범위 중 2가지 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한
[A] 하기 화학식 II의 아닐린 유도체를 불활성 용매 중에서 축합제의 존재 하에 하기 화학식 III의 카르복실산과 커플링시켜 하기 화학식 IV의 카르복스아미드를 수득하고, 이어서 보호기 PG를, 존재하는 경우에, 제거하는 것; 또는
<화학식 II>
Figure pct00010
(상기 식에서, ArN, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5 및 R6은 상기 주어진 의미를 갖고,
(PG-)는 ArN에서의 Y가 NH를 나타내는 경우에 임의적인 질소 보호기를 나타냄)
<화학식 III>
Figure pct00011
(상기 식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
Figure pct00012
(상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
[B] 하기 화학식 V의 1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체를 불활성 용매 중에서 구리(I) 촉매작용 하에 하기 화학식 VI의 페닐 브로마이드와 커플링시켜 하기 화학식 IV의 1-페닐-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체를 수득하고, 이어서 보호기 PG를, 존재하는 경우에, 제거하는 것; 또는
<화학식 V>
Figure pct00013
(상기 식에서, ArN, R1, R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
(PG-)는 ArN에서의 Y가 NH를 나타내는 경우에 임의적인 질소 보호기를 나타냄)
<화학식 VI>
Figure pct00014
(상기 식에서, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
Figure pct00015
(상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
[C] 하기 화학식 VII의 아미노피라졸 유도체를 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매작용 하에 하기 화학식 VI의 페닐 브로마이드와 커플링시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 VIII의 화합물을 산으로 처리하여 고리화시켜 하기 화학식 IV의 1-페닐-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체를 수득하고, 이어서 보호기 PG를, 존재하는 경우에, 제거하는 것;
<화학식 VII>
Figure pct00016
(상기 식에서, ArN, R1, R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
R15는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
(PG-)는 ArN에서의 Y가 NH를 나타내는 경우에 임의적인 질소 보호기를 나타냄)
<화학식 VI>
Figure pct00017
(상기 식에서, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 VIII>
(상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R15, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
Figure pct00019
(상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
및 이러한 방식으로 수득한 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 I에서의 기 ArN이 상기 제시된 구조의 5-원 아자헤테로아릴을 나타내고, 이 구조의 고리원 Y가 NH를 나타내는 경우에, 이 고리 질소 원자를 일시적으로 보호기 PG로 차단하는 것이 편리하거나 또는 요구될 수 있다. 공지된 아미노 보호기, 예컨대 특히 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 또는 테트라히드로-2H-피란-2-일 (THP)이 이러한 목적에 적합하다. 이러한 보호기의 도입 및 제거는 일반적으로 통상적인 방법에 의해 수행된다 [예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 참조]. 4-메톡시벤질 기를 사용하는 것이 바람직하다. 공정 단계 (IV) → (I)에서 이 보호기의 제거는 바람직하게는 강한 무수 산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 염화수소 또는 브로민화수소의 보조로, 적절한 경우에 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,4-디옥산 또는 빙초산의 첨가와 함께 수행된다.
공정 단계 [A] (II) + (III) → (IV) [아미드 커플링]를 위한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 이러한 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
이들 커플링 반응을 위한 적합한 축합제는, 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸 5-메틸이속사졸륨 퍼콜레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, α-클로로엔아민, 예컨대 1-클로로-2-메틸-1-디메틸아미노-1-프로펜, 인 화합물, 예컨대 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 우로늄 화합물, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU)이며, 적절한 경우에 활성화된 에스테르 성분, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 4-니트로페놀 또는 펜타플루오로페놀, 및 염기로서의 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 조합된다. 염기로서의 N-메틸모르폴린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합된 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 [A] (II) + (III) → (IV)는 일반적으로 -20℃ 내지 +60℃의 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 수행될 수 있으며; 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
커플링 반응 [B] (V) + (VI) → (IV)는 구리 리간드, 예컨대 8-히드록시퀴놀린 또는 1,10-페난트롤린, 및 무기 또는 유기 카르보네이트 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 비스(테트라에틸암모늄) 카르보네이트의 존재 하에 구리(I) 촉매, 예컨대 산화구리(I), 브로민화구리(I) 또는 아이오딘화구리(I)의 보조로 수행된다. 이 반응에 적합한 불활성 용매는 특히 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 이들의 혼합물이며, 적절한 경우에 물이 첨가된다. 약 10% 물이 첨가된 디메틸포름아미드 중 아이오딘화구리(I), 8-히드록시퀴놀린 및 비스(테트라에틸암모늄) 카르보네이트로 이루어진 시스템을 사용하는 것이 바람직하다 [문헌 [L. Liu et al., J. Org. Chem. 70 (24), 10135-10138 (2005)] 및 그에 인용된 추가의 문헌 참조]. 상기 반응은 일반적으로 +100℃ 내지 +200℃의 온도 범위에서, 유리하게는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행된다.
커플링 반응 [C] (VII) + (VI) → (VIII)에 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들어 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드이며, 각 경우에 적합한 포스핀 리간드, 예컨대 예를 들어 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (X-Phos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (S-Phos), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 (Q-Phos), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 또는 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 조합된다.
커플링 반응 [C] (VII) + (VI) → (VIII)는 일반적으로 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기는 특히 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨 또는 인산칼륨, 알칼리 금속 플루오린화물, 예컨대 플루오린화칼륨 또는 플루오린화세슘, 또는 알칼리 금속 tert-부톡시드, 예컨대 소듐 tert-부톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드이다. 상기 반응은 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 이들의 혼합물 중에서 +80℃ 내지 +200℃의 온도 범위에서 수행되며, 여기서 마이크로웨이브 장치에 의한 가열이 또한 유리할 수 있다.
이 커플링 반응을 위해, 아세트산팔라듐(II), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스) 및 탄산세슘, 및 용매로서의 1,4-디옥산으로 이루어진 촉매/리간드/염기 시스템을 사용하는 것이 바람직하다.
고리화 [C] (VIII) → (IV)는 바람직하게는 아세탈 (VIII)을 수성 산, 예컨대 예를 들어 황산과 함께 알콜성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 가열함으로써 수행되며, 여기서 마이크로웨이브 조사와 함께 반응을 1회 더 수행하는 것이 유리할 수 있다.
(VIII)에서의 아자헤테로아릴 기 ArN이 THP-보호된 형태 (PG = 테트라히드로-2H-피란-2-일)로 존재하는 경우에, 언급된 고리화 반응 조건 하에 이 보호기를 또한 제거하여, 여기서 본 발명에 따른 화학식 I의 상응하는 화합물이 반응 생성물로서 직접 수득되도록 한다. 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 보호기가 ArN에 존재하는 경우에, 이는 상기 기재된 바와 같이 후속적인 분리 반응 단계 (IV) → (I)에서 제거한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 추가의 화합물은 편리한 경우에 또한, 상기 공정에 의해 수득된 화학식 I의 다른 화합물 또는 그의 전구체로 출발하여 개별 라디칼 및 치환기의 관능기, 특히 R9 및 R10 하에 열거된 것들을 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 전환은 당업자에게 친숙한 통상의 방법에 의해 수행되며, 예를 들어 반응, 예컨대 친핵성 또는 친전자성 치환 반응, 전이 금속-촉매화 커플링 반응 (예를 들어 울만(Ullmann) 반응, 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 반응, 스즈키(Suzuki) 커플링, 네기시(Negishi) 커플링), 카르보닐 화합물 상에의 유기금속 화합물의 부가 반응 (예를 들어 그리냐르(Grignard) 화합물 또는 유기리튬 화합물), 산화 및 환원 반응, 수소화, 알킬화, 아실화, 술포닐화, 아미노화, 히드록실화, 니트릴, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미드의 형성, 에스테르 절단 및 가수분해, 및 또한 임시적 보호기의 도입 및 제거를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 편리한 경우에, 치환기 R9 및/또는 R10 대신에 처음에 각각 R9 및 R10의 의미의 범주 내에 있지 않은 다른 관능기 (이는 이어서 당업자에게 친숙한 후속적인 변형 (예컨대 상기 예시적 방식으로 언급된 것들)에 의해 각각의 치환기 R9 및 R10으로 전환됨)를 상기 기재된 공정 변형의 출발 물질에 도입함으로써 제조될 수 있다. R9 및/또는 R10에 대한 "전구체"로서 작용하는 이러한 관능기의 예는 라디칼, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 니트로, 히드록시, 메탄술포네이트 (메실레이트), 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트), 포르밀 및 알킬카르보닐이다 [하기 실험 부분에 상세히 기재된 작업 실시예 및 그의 전구체의 제조 또한 참조].
공정 경로 [C]로부터의 화학식 VII의 아미노피라졸 중간체는 하기 화학식 IX의 시아노엔아민 또는 -엔올과 하기 화학식 X의 히드라지노아세탈의 산-촉매화 축합에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 IX>
Figure pct00020
(상기 식에서, ArN, (PG-) 및 R1은 상기 주어진 의미를 갖고,
Q는 NH2 또는 OH를 나타냄)
<화학식 X>
Figure pct00021
(상기 식에서, R2, R3 및 R15는 상기 주어진 의미를 가짐)
상기 반응은 바람직하게는 알콜성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 +60℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서 수행되며, 마이크로웨이브 오븐을 사용하는 것이 유리하다. 특히 적합한 산 촉매는 수성 염산이다. 화학식 IX의 엔올 [Q = OH] 대신에, 상기 반응을 위해 상응하는 엔올레이트 염, 예컨대 예를 들어 리튬 엔올레이트, 소듐 엔올레이트 또는 포타슘 엔올레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다.
공정 경로 [B]로부터의 화학식 V의 1H-이미다조[1,2-b]피라졸 중간체는 아미노피라졸 아세탈 (VII)의 산-촉매화 고리화에 의해 반응 [C] (VIII) → (IV)와 유사하게 접근가능하다.
마찬가지로 아미노피라졸 (VII)로 출발하여, 공정 경로 [A]로부터의 화학식 II의 아닐린 중간체는,
(i) (VII)을 하기 화학식 XI의 메타-니트로페닐 브로마이드와 팔라듐-촉매화 커플링시켜 하기 화학식 XII의 N-아릴화 화합물을 수득하는 것;
<화학식 XI>
Figure pct00022
(상기 식에서, R4A, R4B, R5 및 R6은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 XII>
Figure pct00023
(상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6 및 R15는 상기 주어진 의미를 가짐)
(ii) 하기 화학식 XIII의 1-페닐-1H-이미다조[1,2-b]피라졸로의 후속적인 산-촉매화 고리화;
<화학식 XIII>
Figure pct00024
(상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5 및 R6은 상기 주어진 의미를 가짐)
및 (iii) (XIII)에서의 니트로 기의 후속적인 환원
에 의해 수득될 수 있다.
커플링 반응 (VII) + (XI) → (XII) 및 고리화 (XII) → (XIII)는 반응 (VII) + (VI) → (VIII) 및 (VIII) → (IV)을 위한 공정 경로 [C]의 문맥에서 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 수행된다.
공정 단계 (XIII) → (II)에서 니트로 기의 아민으로의 환원은, 예를 들어 염화주석(II)의 보조로 또는 기체상 수소로의 촉매적 수소화에 의해 또는 전달 수소화의 경우에는 수소 공여자, 예컨대 포름산암모늄, 시클로헥센 또는 시클로헥사디엔의 존재 하에 수행될 수 있다. 바람직한 방법은 포름산암모늄으로의 팔라듐(0)-촉매화 수소화이다. 상기 반응은 바람직하게는 알콜성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 적절한 경우에 물의 첨가와 함께 +20℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행된다.
공정 경로 [B] 및 [C]로부터의 화학식 VI의 메타-아미도페닐 브로마이드 중간체는 하기 화학식 XIV의 아닐린을 화학식 III의 카르복실산 또는 하기 화학식 XV의 상응하는 카르보닐 클로라이드와 커플링시킴으로써 간단한 방식으로 수득될 수 있다.
<화학식 XIV>
Figure pct00025
(상기 식에서, R4A, R4B, R5 및 R6은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 XV>
Figure pct00026
(상기 식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
카르복실산 아미드화 (XIV) + (III) → (VI)는 유사한 반응 [A] (II) + (III) → (IV)에 대해 상기 기재된 것과 유사한 반응 조건 하에 축합제의 보조로 통상의 방법에 의해 수행된다. 바람직하게는, 사용되는 축합제는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이고, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
상응하는 카르보닐 클로라이드 (XV)가 사용되는 경우에, 아민 성분 (XIV)과의 커플링은 통상의 유기 보조 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)의 존재 하에 수행된다. 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 -20℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 III, IX, X, XI, XIV 및 XV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에서의 것과 같이 기재되어 있거나, 또는 이들은 당업자에게 명백한 방식으로 문헌에 공개된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 출발 물질을 제조하기 위한 다수의 상세한 절차 및 참고 문헌은 또한 출발 물질 및 중간체의 제조에 대한 섹션 내의 실험 부분에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 반응식에 의해 예시적인 방식으로 예시될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00027
<반응식 2>
Figure pct00028
<반응식 3>
Figure pct00029
<반응식 4>
Figure pct00030
<반응식 5>
Figure pct00031
<반응식 6>
Figure pct00032
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리학적 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 Tie2 수용체 키나제의 고도로 강력한 억제제이고, 경구 투여될 수 있다. 이러한 활성 프로파일에 의해, 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 인간 및 포유동물에서 특히 혈관신생 장애의 치료에 적합하다.
이들 혈관신생 장애는, 본 발명의 문맥에서 특히 비제한적으로 하기 장애를 의미하는 것으로서 이해되어야 하는 특히 신생물성 장애 및 종양 장애를 포함한다: 유방 암종 및 유방 종양 (유관 및 소엽 형태 (또한 상피내)를 포함하는 유방 암종), 기도의 종양 (소세포 및 비소세포 폐 암종, 기관지 암종), 뇌 종양 (예를 들어 뇌간 및 시상하부의 종양, 성상세포종, 상의세포종, 교모세포종, 신경교종, 수모세포종, 수막종 및 신경외배엽 및 송과체 종양), 소화 기관의 종양 (식도, 위, 담낭, 소장, 대장, 직장 및 항문 암종), 간 종양 (특히 간세포성 암종, 담관세포 암종 및 혼합 간세포성 및 담관세포 암종), 두경부 영역의 종양 (후두, 하인두, 비인두, 구인두, 구순 및 구강 암종, 경구 흑색종), 피부 종양 (기저세포암종, 가시세포암종, 편평 상피 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 비-흑색종 피부암, 메르켈 세포 피부암, 비만 세포 종양), 지지 및 결합 조직의 종양 (특히 연부 조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 섬유육종, 혈관육종, 평활근육종, 지방육종, 림프육종 및 횡문근육종), 눈의 종양 (특히 안내 흑색종 및 망막모세포종), 내분비선 및 외분비선의 종양 (예를 들어 갑상선 및 부갑상선, 췌장 및 타액선 암종, 선암종), 요로의 종양 (방광, 음경, 신장, 신우 및 요관의 종양) 및 생식 기관의 종양 (여성의 자궁내막, 자궁경부, 난소, 질, 외음부 및 자궁의 암종, 및 남성의 전립선 및 고환의 암종). 이들은 또한 고형 형태로 및 순환 세포로서 혈액, 림프계 및 척수의 증식성 장애, 예컨대 백혈병, 림프종 및 골수증식성 질환, 예를 들어 급성 골수성, 급성 림프모구성, 만성 골수성, 만성 림프구성 및 모발 세포 백혈병, 다발성 골수종 (형질세포종) 및 AIDS-관련 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종, 버킷 림프종 및 중추 신경계에서의 림프종을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 상기 언급된 신생물성 장애의 치료는 고형 종양의 치료 및 그의 전이 또는 순환 형태의 치료 둘 다를 포함할 수 있다.
그의 활성 프로파일에 의해, 본 발명에 따른 화합물은 유방, 결장직장, 간, 신장 및 난소 암종, 교모세포종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 (CML) 및 다발성 골수종의 치료에 특히 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈관 기형, 예컨대 혈관종, 혈관모세포종, 해면종 및 림프관종, 및 과도한 또는 이상 혈관신생과 연관된 추가의 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 특히 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막 정맥 폐쇄 및 미숙아 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스성 관절염, 재협착, 스텐트내 재협착 및 혈관 이식 후 재협착, 자궁내막증, 신장 장애 (예를 들어 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증) 및 섬유화 장애 (예를 들어 간 경변증, 사구체간질용해, 동맥경화증)를 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 폐고혈압을 치료하는데 적합하다.
상기 언급된 인간의 널리 기재된 질환은 또한 다른 포유동물에서 필적하는 병인으로 발생할 수 있고, 마찬가지로 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 질환, 병태, 장애, 손상 및 건강 문제, 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 저지, 개선, 감쇠, 제한, 감소, 저해, 역전 또는 치유를 포함한다. 여기서, 용어 "요법"은 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "예방", "방지" 또는 "예방조치"는 동의어로 사용되며, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병 또는 진행에 걸리거나, 이를 겪거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적으로 또는 완전히 일어날 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 필요한 경우에 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합하여 (이 조합이 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않는 한) 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 신생물성 장애의 치료를 위한 공지된 항혈관신생, 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과 조합될 수 있다. 예로서 언급될 수 있는, 조합에 적합한 활성 화합물은 다음과 같다:
아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, AMG-386, 아미노글루테티미드, 아모나피드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안드로무스틴, 아르글라빈, 아스파라기나제, 악시티닙, 5-아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 보수티닙, 브리바닙-알라니네이트, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 세디라닙, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 콤브레타스타틴, 크리산타스파제, 크리조티닙, CVX-060, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴-알파, 다리나파르신, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨-디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 도비티닙, 독시플루리딘, 독소루비신, 두타스테리드, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 에플로르니틴, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보파그, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에핌비신, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴-알파, 에포에틴-베타, 에포틸론, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑사테칸, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 펜레티니드, 필그라스팀, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포레티닙, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 기마테칸, 기메라실, 글루포스파미드, 글루톡심, 고세렐린, 히스트렐린, 히드록시우레아, 이반드론산, 이브리투모맙-티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인테다닙, 인터페론 알파, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 인터페론 베타, 인터페론-감마, 인터류킨-2, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 라소폭시펜, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레스타우르티닙, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리니파닙, 린시티닙, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 루르토테칸, 마포스파미드, 마파투무맙, 마시티닙, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메틸-아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 모테사닙, 난드롤론, 네다플라틴, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 놀라트렉세드, 오파투무맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리페르민, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타, 페그필그라스팀, PEG-인터페론 알파-2b, 펠리트렉솔, 페메트렉세드, 펨투모맙, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 피람비신, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 포르피머-소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로코다졸, 퀴나골라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니비주맙, 라니무스틴, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 루비테칸, 사라카티닙, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, 셀루메티닙, 시푸류셀-T, 시롤리무스, 시조피란, 소부족산, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 탄두티닙, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 텔라티닙, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토락톤, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 티피파르닙, 티보자닙, 토세라닙, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트리아핀, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 트로포스파미드, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 바를리티닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 비다라빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 빈노렐빈, 볼로식시맙, 보리노스타트, 지노스타틴, 졸레드론산, 조루비신.
일반적으로, 하기 목적은 본 발명의 화합물과 항혈관신생, 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 작용을 갖는 기타 작용제와의 조합으로 달성될 수 있다:
ㆍ 종양 성장의 저속화, 종양 크기의 감소 또는 심지어 종양의 완전한 제거에 있어서, 개별 활성 화합물을 사용한 치료에 비해 개선된 활성;
ㆍ 사용되는 화학요법제를 단독요법에서보다 더 낮은 투여량으로 사용하는 가능성;
ㆍ 개별 투여와 비교하여 더 적은 부작용을 갖는 보다 허용되는 요법의 가능성;
ㆍ 종양 질환의 보다 광범위한 스펙트럼의 치료 가능성;
ㆍ 요법에 대한 보다 높은 반응률의 달성;
ㆍ 현대 표준 요법과 비교하여 환자의 보다 긴 생존 시간.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 외과적 개입과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 통상적으로 하나 이상의 불활성, 비-독성의 제약상 적합한 보조 물질과 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이들은 예컨대 예를 들어 경구로, 비경구로, 폐로, 비내로, 설하로, 설측으로, 협측으로, 직장으로, 피부로, 경피로, 결막으로, 귀로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서, 이러한 목적에 적합한 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
선행 기술에 따라 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출시키는 작용을 하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태가 경구 투여에 적합하며, 예컨대 예를 들어 정제 (비-코팅되거나 또는 코팅된 정제, 예를 들어 위액에 대해 저항성이거나 또는 지연된 방식으로 용해되거나 또는 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅 포함), 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물 또는 구강에서 신속하게 붕해되는 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 거치지 않으면서 (예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로) 달성되거나, 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 대해 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제이다.
다른 투여 경로를 위해, 예를 들어 흡입 의약 형태 (특히 분말 흡입기, 네뷸라이저), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안구 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.
경구 및 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 불활성, 비-독성의 제약상 적합한 보조 물질과 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이들 보조 물질은 특히 담체 물질 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 예를 들어 아스코르브산), 염료 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 예를 들어 산화철), 및 향미 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg (체중)의 양을 투여하여 효과적인 결과를 달성하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 경구 투여의 경우에, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg (체중)이다.
그럼에도 불구하고, 특히 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별 거동, 제제의 특질, 및 투여가 일어나는 시점 또는 간격에 따라 언급된 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야 한다. 비교적 다량이 투여되는 경우에, 이를 1일에 걸쳐 여러 개별 용량으로 분배하는 것이 권장될 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예에 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율 데이터는 중량 백분율이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피에 대한 것이다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
abs. 무수
aq. 수성, 수용액
br. 넓음 (NMR에서)
Ex. 실시예
Bu 부틸
CI 화학적 이온화 (MS에서)
d 이중선 (NMR에서)
d 일
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
TLC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
dd 이중선의 이중선 (NMR에서)
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
dq 사중선의 이중선 (NMR에서)
dt 삼중선의 이중선 (NMR에서)
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
GC 기체 크로마토그래피
GC/MS 기체 크로마토그래피-결합된 질량 분광측정법
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
conc. 진한
LC/MS 액체 크로마토그래피-결합된 질량 분광측정법
Lit. 문헌 (참고문헌)
m 다중선 (NMR에서)
Me 메틸
min 분
MPLC 중압 액체 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서; 또한 "플래쉬 크로마토그래피"로 지칭됨)
MS 질량 분광측정법
NBS N-브로모숙신이미드
n-Bu n-부틸
NMM N-메틸모르폴린
NMP N-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
Pd/C 활성 탄소 상 팔라듐
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PMB 파라-메톡시벤질
Pr 프로필
p-TsOH 파라-톨루엔술폰산
Q-Phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
quart 사중선 (NMR에서)
quint 오중선 (NMR에서)
Rf 체류 지수 (DC에서)
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
s 단일선 (NMR에서)
sept 칠중선 (NMR에서)
t 삼중선 (NMR에서)
TBTU N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
THP 테트라히드로-2H-피란-2-일
UV 자외선 분광측정법
v/v 부피 대 부피 비 (용액 중)
크산트포스 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
HPLC, LC/MS 및 GC/MS 방법:
방법 1 (LC/MS):
기기: 워터스(Waters) UPLC 액퀴티(Acquity)를 포함하는 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 1.9 μm, 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; 유량 0.33 ml/min; 온도: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (LC/MS):
기기: 워터스 UPLC 액퀴티를 포함하는 마이크로매스 쿼트로 프리미어; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9 μm, 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A; 유량 0.3 ml/min; 온도: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 유량 0.40 ml/min; 온도: 50℃; UV 검출: 210-400 nm.
방법 4 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm, 30 mm x 2 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 유량 0.60 ml/min; 온도: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 5 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC/MS 100-800 달톤, 20 V (워터스 ZQ 4000); 칼럼: BEH C18 (워터스), 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm; 이동상 A: 물 / 0.05% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 / 0.05% 포름산; 구배: 1.7 min 내 10% B → 98% B, 0.2 min 동안 90% B, 0.6 min 내 98% B → 2% B; 유량 1.3 ml/min; UV 검출: 200-400 nm.
방법 6 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC/MS 100-800 달톤, 20 V (워터스 SQD); 칼럼: BEH C18 (워터스), 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm; 이동상 A: 물 / 0.05% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 / 0.05% 포름산; 구배: 1.7 min 내 10% B → 98% B, 0.2 min 동안 90% B, 0.6 min 내 98% B → 2% B; 유량 0.8 ml/min; UV 검출: 200-400 nm.
방법 7 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC/MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18, 1.7 μm, 50 mm x 2.1 mm; 이동상 A: 물 / 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6 min 1% B → 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 유량 0.8 ml/min; 온도: 60℃; UV 검출 (DAD): 210-400 nm.
방법 8 (GC/MS):
기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 칼럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유량: 0.88 ml/min; 오븐: 70℃; 유입구: 250℃; 구배: 70℃, 30℃/min → 310℃ (3 min 동안 유지함).
방법 9 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르(Reprosil-Pur) C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산 함유); 구배: 10:90 → 90:10.
방법 10 (정제용 HPLC):
시스템: SFC 프레프(Prep) 200; 칼럼: 2-에틸피리딘 12 μ, 300 mm x 100 mm; 이동상: 이산화탄소 / 메탄올; 구배: 85:15 → 70:30; 총 실행 시간 5 min.
방법 11 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 30:70 → 100:0.
방법 12 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 40 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 30:70 → 100:0.
방법 13 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 40 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 15:85 → 100:0.
방법 14 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 40 mm; 이동상: 메탄올 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 30:70 → 100:0.
방법 15 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 메탄올 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 30:70 → 100:0.
방법 16 (정제용 HPLC):
칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 5 μm, 100 mm x 30 mm; 이동상: 물 (0.1% 포름산 함유) / 아세토니트릴; 구배: 99:1 → 1:99.
방법 17 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 40 mm; 이동상: 메탄올 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 15:85 → 100:0.
방법 18 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 20:80 → 100:0.
방법 19 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 메탄올 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 40:60 → 100:0.
방법 20 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 40 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 20:80 → 100:0.
방법 21 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 메탄올 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 50:50 → 100:0.
방법 22 (정제용 HPLC):
칼럼: 선파이어(Sunfire) C18, 5 μm, 75 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 / 트리플루오로아세트산 45:50:5 (등용매).
방법 23 (정제용 HPLC):
칼럼: 선파이어 C18, 5 μm, 75 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물; 구배: 20:80 → 95:5.
방법 24 (정제용 HPLC):
칼럼: 엑스브리지 C18, 5 μm, 150 mm x 19 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 / 0.2% 수성 디에틸아민; 구배: 45:50:5 → 60:35:5.
방법 25 (정제용 HPLC):
칼럼: 그롬-실(GROM-SiL) 120 ODS-4HE, 10 μm, 40 mm x 250 mm; 이동상: 메탄올 / 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 0-8 min 35% 메탄올, 8-20 min 55% 메탄올로 경사, 20-32 min 70% 메탄올로 경사, 이어서 등용매 70% 메탄올; 유량 50 ml/min.
방법 26 (정제용 HPLC):
칼럼: 인터킴 퓨리플래쉬-SiHC(Interchim Puriflash-SiHC), 120 g 카트리지; 이동상: 시클로헥산 / 에틸 아세테이트; 구배: 0-8 min 등용매 80:20, 8-25 min 40:60으로 경사, 25-55 min 등용매 40:60; 유량 25 ml/ min.
방법 27 (정제용 HPLC):
칼럼: 그롬-실 120 ODS-4HE, 10 μm, 30 mm x 250 mm; 이동상: 메탄올 / 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 0-3 min 20% 메탄올, 3-20 min 50% 메탄올로 경사, 20-45 min 등용매 50% 메탄올; 유량 25 ml/min.
방법 28 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마실(Kromasil) C18 5 μm 100A, 30 mm x 250 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 0-15 min 50% 아세토니트릴, 15-32 min 70% 아세토니트릴로 경사, 32-50 min 등용매 70% 아세토니트릴; 유량 25 ml/min.
방법 29 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마실 C18 5 μm 100A, 20 mm x 250 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 0-5 min 30% 아세토니트릴, 5-20 min 70% 아세토니트릴로 경사, 20-30 min 80% 아세토니트릴로 경사, 30-45 min 등용매 80% 아세토니트릴; 유량 12 ml/min.
방법 30 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마실 C18 5 μm 100A, 20 mm x 250 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 0-8 min 10% 아세토니트릴, 8-15 min 25% 아세토니트릴로 경사, 15-25 min 30% 아세토니트릴로 경사, 25-50 min 등용매 30% 아세토니트릴; 유량 15 ml/min.
방법 31 (LC/MS):
MS 기기: 워터스 SQD; HPLC 기기: 워터스 UPLC; 칼럼: 조르박스(Zorbax) SB-Aq (애질런트(Agilent)), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; 이동상 A: 물 + 0.025% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.025% 포름산; 구배: 0.0 min 98% A → 0.9 min 25% A → 1.0 min 5% A → 1.4 min 5% A → 1.41 min 98% A → 1.5 min 98% A; 오븐: 40℃; 유량 0.60 ml/min; UV 검출 (DAD): 210 nm.
방법 32 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산 함유); 구배: 20 min의 기간에 걸쳐 40:60 → 100:0.
방법 33 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산 함유); 구배: 38 min의 기간에 걸쳐 30:70 → 95:5.
방법 34 (정제용 HPLC):
칼럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산 / 에탄올 (0.2% 디에틸아민 함유) 50:50 (등용매).
방법 35 (정제용 HPLC):
칼럼: 선파이어 C18, 5 μm, 75 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 55:45 (등용매).
방법 36 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스(Chromatorex) C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산 함유); 구배: 20 min의 기간에 걸쳐 30:70 → 95:5.
방법 37 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산 함유); 구배: 20 min의 기간에 걸쳐 20:80 → 95:5.
방법 38 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산 함유); 구배: 20 min의 기간에 걸쳐 10:90 → 95:5.
1H NMR 신호의 커플링 패턴의 하기 기재는 당해 신호의 광학적 외관을 기초로 하고, 반드시 엄격하고 물리학적으로 정확한 해석에 해당되는 것은 아니다. 일반적으로, 언급된 화학적 이동은 당해 신호의 중앙을 지칭하며; 넓은 다중선의 경우에, 범위가 언급된다.
융점 및 용융 범위는 언급되는 경우에 보정되지 않는다.
제조가 이하에 명시적으로 기재되지 않은 모든 반응물 또는 시약은 일반적으로 접근가능한 공급원으로부터 상업적으로 입수하였다. 마찬가지로 제조가 이하에 기재되지 않고 상업적으로 입수가능하지 않았거나 또는 일반적으로 접근가능하지 않은 공급원으로부터 입수한 모든 나머지 반응물 또는 시약에 대해, 그의 제조를 기재하고 있는 공개된 문헌을 참조한다.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
1-(2,2-디에톡시에틸)-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00033
단계 1: 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00034
반응을 아르곤 하에 내부 온도계를 구비한 3 리터 3구 플라스크에서 수행하였다. 1H-피라졸-4-카르보니트릴 50 g (537 mmol)을 메틸렌 클로라이드 1.66 리터 중에 현탁시키고, 3시간 후에, 빙조를 사용하여 3℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 4-톨루엔술폰산 1수화물 10.2 g (53.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 3℃ 내지 6℃에서, 3,4 디히드로-2H-피란 58.8 ml (54.2 g, 644 mmol)를 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 투명한 반응 용액을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로 연화처리하고, 수득된 고체를 흡인 하에 여과하고, 진공 건조 캐비닛에서 4시간 동안 30℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 91.8 g (이론치의 96%)을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00035
단계 2: (2E)-3-아미노-3-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴로니트릴
Figure pct00036
아르곤 하에, 아세토니트릴 2.8 ml (53.6 mmol)를 처음에 THF 150 ml에 충전하고, n-헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 21.4 ml (53.6 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. -70℃에서 15분 후에, THF 20 ml 중 실시예 1A / 단계 1의 화합물 9.5 g (53.6 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 연화처리하고, 결정을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 6.46 g (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00037
단계 3: 1-(2,2-디에톡시에틸)-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00038
실시예 1A / 단계 2의 화합물 15.2 g (69.6 mmol) 및 (2,2-디에톡시에틸)히드라진 11.4 g (76.6 mmol)을 에탄올 150 ml 중에 용해시켰다. 1 M 염산 0.7 ml를 첨가하고, 용액을 여러 마이크로웨이브 반응기 용기 (20 ml)에 나누었다. 각각의 배치를 단일-모드 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer))에서 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응이 종료된 후에 배치를 합하고, 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 구배 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 100% 에틸 아세테이트, 칼럼은 에틸 아세테이트/메탄올 20:1로 세척함). 이와 같이 하여 표제 화합물 17.4 g (이론치의 67%)을 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 2A
1-(2,2-디에톡시에틸)-1'-(4-메톡시벤질)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00040
단계 1: 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00041
0℃에서, 1H-피라졸-4-카르보니트릴 1 g (10.7 mmol) 및 4-메톡시벤질 브로마이드 2.4 g (11.8 mmol)을 처음에 THF 22 ml에 충전하였다. 포타슘 tert-부톡시드 1.3 g (11.8 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 침전된 고체를 여과하고, 모액을 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2 g (이론치의 87%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00042
단계 2: (2E)-3-아미노-3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]아크릴로니트릴
Figure pct00043
THF 105 ml를 처음에 충전하고, -70℃로 냉각시켰다. 이어서, n-헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 25.8 ml (41.3 mmol)를 첨가하였다. 격렬한 교반 하에, 아세토니트릴 2.2 ml (41.3 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 적가하고, 반응물을 추가 10분 동안 교반하였다. 이어서, THF 4 ml 중 실시예 2A / 단계 1의 화합물 8.0 g (37.5 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 처음에 -70℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙조 냉각 하에, 물 12 ml를 첨가하고, 반응물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 녹이고, 용액을 각 경우에 50 ml의 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 메틸렌 클로라이드 20 ml 중에 용해시키고, 약간의 시클로헥산을 첨가하였다. 대기압 하에 실온에서 천천히 농축시켜 침전물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 고체를 n-펜탄으로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.26 g (이론치의 44.6%)을 수득하였다.
Figure pct00044
단계 3: 1-(2,2-디에톡시에틸)-1'-(4-메톡시벤질)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00045
실시예 2A / 단계 2의 화합물 1.27 g (4.99 mmol) 및 (2,2-디에톡시에틸)히드라진 0.77 g (5.2 mmol)을 처음에 에탄올 10.6 ml에 충전하고, 1 M 염산 50 μl를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator), 다이나믹 필드 튜닝(Dynamic Field Tuning) 포함)에서 45분 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물 (1.87 g, 이론치의 97%)을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00046
실시예 3A
1-(1,1-디메톡시프로판-2-일)-1'-(4-메톡시벤질)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00047
단계 1: (1,1-디메톡시프로판-2-일)히드라진
Figure pct00048
2-브로모-1,1-디메톡시프로판 6.25 g (34.1 mmol) 및 히드라진 수화물 6.65 ml (137 mmol)를 140℃에서 6시간 동안 오일조에서 환류 하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 2-상 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 50 ml로 추출하였다. 유기 상을 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 연황색 오일 1.89 g (이론치의 21%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 직접 반응시켰다.
단계 2: 1-(1,1-디메톡시프로판-2-일)-1'-(4-메톡시벤질)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00049
실시예 2A / 단계 2의 화합물 1.35 g (5.31 mmol) 및 실시예 3A / 단계 1의 화합물 1.78 g을 메탄올 32 ml 중에 용해시키고, 1 M 염산 53 μl (53 μmol)를 첨가하였다. 용액을 두 배치로 나누고, 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 15분 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서, 두 배치를 다시 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 990 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 4A
1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00051
온화하게 가열하면서, 3-옥소-3-(피리딘-3-일)프로피오니트릴 [문헌, 예를 들어: P. Seneci et al., Synth. Commun. 1999, 29 (2), 311-341; 또한 상업적으로 입수가능함] 125 g (812 mmol, 순도 95%)을 에탄올 1.25 리터 중에 용해시켰다. 이어서, (2,2-디에톡시에틸)히드라진 126 g (853 mmol) 및 1 M 염산 4.1 ml (4.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 모든 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 실질적으로 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 용액을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 혼합물을 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 실온에서 디이소프로필 에테르로 연화처리하였다. 이어서, 생성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 153 g (이론치의 65%, 순도 96%)을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 5A
6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00053
마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서, 에탄올 0.4 ml 중 실시예 2A의 화합물 155 mg (0.40 mmol) 및 2 M 황산 0.2 ml를 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 54 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 6A
4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00055
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00056
아르곤 하에, 실시예 4A의 화합물 155 g (561 mmol)을 1,4-디옥산 3.1 리터 중 2-브로모-4-니트로톨루엔 133 g (617 mmol), 아세트산팔라듐(II) 12.6 g (56.1 mmol), 크산트포스 [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐] 48.7 g (84.1 mmol) 및 탄산세슘 548 g (1683 mmol)과 함께 환류 하에 가열하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 실리카 겔 (이동상 구배 에틸 아세테이트/석유 에테르 4:1 → 100% 에틸 아세테이트)을 통해 흡인 하에 여과하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 실온에서 디이소프로필 에테르로 연화처리하고, 고체를 흡인 하에 여과하여 제거하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 195 g (이론치의 84%)을 수득하였다.
Figure pct00057
단계 2: 1-(2-메틸-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00058
2 M 황산 496 ml (992 mmol)를 에탄올 1.7 리터 중 실시예 6A / 단계 1의 화합물 170 g (413 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이와 같이 하여 백색 고체가 침전되었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하였다. 이어서, 고체를 물과 에틸 아세테이트 사이에 나누고, 묽은 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 불균질 혼합물을 약간 알칼리성으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 수득된 잔류물을 실온에서 약간의 아세토니트릴로 연화처리하고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 127 g (이론치의 93%, 97% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00059
단계 3: 4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00060
두 배치에서, 각 경우에 실시예 6A / 단계 2의 화합물 63.5 g (398 mmol)을 에탄올 1.25 리터 중에 용해시키고, 팔라듐 (활성 탄소 상 10%) 6.35 g을 첨가하였다. 혼합물을 대기압의 수소 분위기 하에 48시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 약간의 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 두 배치의 조 생성물을 합하고, 실온에서, 약간의 에틸 아세테이트가 첨가된 디이소프로필 에테르로 연화처리하였다. 고체를 흡인 하에 여과하여 제거하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 108 g (이론치의 94%)을 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 7A
4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00062
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00063
아르곤 하에, 1,4-디옥산 170 ml 중 실시예 1A의 화합물 12.3 g (35.2 mmol), 2-브로모-4-니트로톨루엔 9.9 g (45.8 mmol), 아세트산팔라듐(II) 0.79 g (3.52 mmol), 탄산세슘 22.9 g (70.4 mmol) 및 크산트포스 [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐] 2.04 g (3.52 mmol)을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 혼합물을 반농축 중탄산나트륨 용액에 이어서 진한 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (이동상 구배 디클로로메탄/에틸 아세테이트 2:1 → 1:3) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 15.9 g (이론치의 92%)을 수득하였다.
Figure pct00064
단계 2: 1-(2-메틸-5-니트로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00065
실시예 7A / 단계 1로부터의 화합물 (5.5 g, 11.3 mmol)을 에탄올 80 ml 중에 용해시키고, 2 M 황산 17 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 5개의 20 ml-마이크로웨이브 반응기 용기에 나누고, 각각의 배치를 단일-모드 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지 엠리스 옵티마이저)에서 15분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 배치를 다시 합하고, 묽은 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 4 부분으로, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 25)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.1 g (86% 순도, 이론치의 52%)을 수득하였다.
Figure pct00066
단계 3: 4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00067
실시예 7A / 단계 2로부터의 화합물 (906 mg, 2.94 mmol)을 에탄올 45 ml 중에 용해시키고, 10% Pd/C (272 mg) 및 시클로헥센 (3.30 ml, 32.3 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 16시간 동안 가열한 다음, 규조토를 통해 흡인 하에 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 810 mg (이론치의 99%)의 수율로 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 8A
3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸아닐린 트리플루오로아세테이트
Figure pct00069
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-1'-(4-메톡시벤질)-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00070
아르곤 하에, 1,4-디옥산 37 ml 중 실시예 2A로부터의 화합물 (2.9 g, 7.5 mmol), 2-브로모-4-니트로톨루엔 (2.11 g, 9.78 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.17 g, 0.75 mmol), 탄산세슘 (4.90 g, 15.1 mmol) 및 크산트포스 (4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; 0.44 g, 0.75 mmol)의 혼합물을 여러 20 ml-마이크로웨이브 반응기 용기에 나누었다. 각각의 배치를 단일-모드 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지 엠리스 옵티마이저)에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 배치를 후속적으로 합하고, 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 반농축 중탄산나트륨 용액에 이어서 진한 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (방법 26)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.74 g (이론치의 70%)을 수득하였다.
Figure pct00071
단계 2: 6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00072
실시예 8A / 단계 1의 화합물 1.70 g (3.27 mmol)을 에탄올 12 ml 중에 용해시켰다. 2 M 황산 1.63 ml를 첨가하고, 혼합물을 단일-모드 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지 엠리스 옵티마이저)에서 35분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응이 종료된 후에, 혼합물을 묽은 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 1.32 g (이론치의 80%, 85% 순도)의 수율로 수득하였다.
Figure pct00073
단계 3: 3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸아닐린 트리플루오로아세테이트
Figure pct00074
실시예 8A / 단계 2로부터의 화합물 789 mg (1.25 mmol; 순도 67%)을 포름산암모늄 393 mg (6.23 mmol) 및 활성 탄소 상 10% 팔라듐 16.0 mg (0.02 mmol)과 함께 처음에 에탄올 11 ml 및 물 0.55 ml에 충전하였다. 반응물을 단일-모드 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지 엠리스 옵티마이저)에서 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 불용성 성분을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 27)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 510 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 9A
3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸아닐린
Figure pct00076
단계 1: 1-(1,1-디메톡시프로판-2-일)-1'-(4-메톡시벤질)-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00077
실시예 3A의 화합물 980 mg (2.64 mmol) 및 2-브로모-4-니트로톨루엔 627 mg (2.90 mmol)을 디옥산 13 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 아세트산팔라듐(II) 59 mg (0.26 mmol), 크산트포스 [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐] 229 mg (0.40 mmol), 탄산세슘 2.57 g (7.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이동상 디클로로메탄/에틸 아세테이트 2:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 적용하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 980 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
Figure pct00078
단계 2: 6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00079
메탄올 9.8 ml 중 실시예 9A / 단계 1의 화합물 980 mg (385 mmol)을 2 M 황산 1.16 ml (2.32 mmol)와 함께 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 60분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 792 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
Figure pct00080
단계 3: 3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸아닐린
Figure pct00081
에탄올 9.6 ml 및 물 0.5 ml 중 실시예 9A / 단계 2의 화합물 790 mg (1.78 mmol), 포름산암모늄 563 mg (8.93 mmol) 및 팔라듐 (탄소 상 10%) 23 mg (0.02 mmol)을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 740 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 10A
4-메톡시-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00083
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-메톡시-5-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00084
실시예 4A의 화합물 200 mg (0.72 mmol)을 2-브로모-4-니트로아니솔 201 mg (0.87 mmol)과 함께 디옥산 3.6 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 아세트산팔라듐(II) 16 mg (0.07 mmol), 크산트포스 [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐] 63 mg (0.11 mmol) 및 탄산세슘 589 mg (1.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 12)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 거의 완전히 농축시켰다. 잔류물을 약간의 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 210 mg (92% 순도, 이론치의 62%)을 수득하였다.
Figure pct00085
단계 2: 1-(2-메톡시-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00086
에탄올 4.8 ml 및 2 M 황산 0.49 ml (0.98 mmol) 중 실시예 10A / 단계 1의 화합물 210 mg (0.49 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 15분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 정제용 HPLC (방법 12)에 의해 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 거의 완전히 농축시켰다. 잔류물을 약간의 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 112 mg (89% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
Figure pct00087
단계 3: 4-메톡실-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00088
9.7 ml 에탄올 및 물 0.97 ml 중 실시예 10A / 단계 2의 화합물 110 mg (89% 순도, 0.29 mmol), 포름산암모늄 92 mg (1.46 mmol) 및 팔라듐 (탄소 상 10%) 31 mg (0.1 mmol)을 환류 하에 15분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 46 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 11A
2,4-디메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00090
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00091
변형 A:
실시예 4A의 화합물 200 mg (0.72 mmol)을 1-브로모-2,4-디메틸-5-니트로벤젠 200 mg (0.87 mmol)과 함께 실시예 10A / 단계 1의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 200 mg (86% 순도, 이론치의 56%)을 수득하였다.
Figure pct00092
변형 B:
실시예 4A의 화합물 1.02 g (3.68 mmol)을 1-브로모-2,4-디메틸-5-니트로벤젠 931 mg (4.05 mmol)과 함께 디옥산 15 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 아세트산팔라듐(II) 83 mg (0.37 mmol), 크산트포스 [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐] 319 mg (0.55 mmol) 및 탄산세슘 3.60 g (11.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 60분 동안 140℃에서 가열하였다. 이러한 종류의 3개의 동일한 반응의 조 생성물을 합한 다음, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MPLC (실리카 겔, 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 1:2)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 총 4.18 g (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093
단계 2: 1-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00094
변형 A:
에탄올 3.9 ml 및 2 M 황산 0.39 ml (0.78 mmol) 중 실시예 11A / 단계 1의 화합물 195 mg (86% 순도, 0.40 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 15분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 50 ml 내로 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 136 mg (85% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
Figure pct00095
변형 B:
에탄올 42 ml 및 2 M 황산 9.8 ml (19.6 mmol) 중 실시예 11A / 단계 1의 화합물 4.17 g (9.81 mmol)의 용액을 4개의 마이크로웨이브 반응 용기에 나눈 다음, 이를 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 15분 동안 130℃에서 각각 가열하였다. 이어서, 4개의 반응 용기의 내용물을 약 100 ml의 물 내로 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여, 수성 상을 중성 pH로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 약간의 아세토니트릴로 연화처리하고, 다시 여과하고, 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.8 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
Figure pct00096
단계 3: 2,4-디메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00097
변형 A:
실시예 11A / 단계 2의 화합물 135 mg (85% 순도, 0.34 mmol)을 실시예 10A / 단계 3의 절차와 유사하게 표제 화합물 110 mg (87% 순도, 이론치의 92%)으로 전환시켰다.
Figure pct00098
변형 B:
에탄올 55 ml 및 물 5.5 ml 중 실시예 11A / 단계 2의 화합물 2.78 g (8.34 mmol), 포름산암모늄 2.63 g (41.7 mmol) 및 팔라듐 (탄소 상 10%) 107 mg (0.10 mmol)을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.18 g (이론치의 86%)을 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 12A
2-플루오로-4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00100
단계 1: 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠
Figure pct00101
니트로늄 테트라플루오로보레이트 2.21 g (16.7 mmol)을 디클로로메탄 30 ml 중에 현탁시켰다. 디클로로메탄 30 ml 중 2-브로모-5-플루오로톨루엔 3.0 g (15.9 mmol)의 용액을 환류 하에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 추가 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 황색 오일을 수득하였으며, 이는 밤새 결정을 형성하였다. 이들을 분리하고, 펜탄 2 ml로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 265 mg (이론치의 6.9%)을 수득하였다.
Figure pct00102
단계 2: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00103
실시예 4A의 화합물 250 mg (0.91 mmol)을 실시예 12A / 단계 1의 화합물 254 mg (1.09 mmol)과 함께 실시예 10A / 단계 1의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이러한 절차로부터의 변형으로, 정제용 HPLC 후에 수득하여, 잔류 부피로 농축시키고, 약간의 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시킨 생성물-함유 분획을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 120 mg (85% 순도, 이론치의 26%)을 수득하였다.
Figure pct00104
단계 3: 1-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00105
에탄올 2.8 ml 및 2 M 황산 0.28 ml (0.56 mmol) 중 실시예 12A / 단계 2의 화합물 120 mg (85% 순도, 0.28 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 85 mg (90% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 4: 2-플루오로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00107
실시예 12A / 단계 3의 화합물 80 mg (0.23 mmol)을 실시예 10A / 단계 3의 절차와 유사하게 반응시켜 표제 화합물 65 mg (94% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다. 여기서, 상기 절차로부터의 변형으로, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 (15분 대신에) 교반하였다.
Figure pct00108
실시예 13A
4-플루오로-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00109
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00110
질소 하에, 실시예 4A의 화합물 576 mg (2.08 mmol)을 1,4-디옥산 8.6 ml 중 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠 504 mg (2.29 mmol), 아세트산팔라듐(II) 49.8 mg (0.21 mmol), 크산트포스 [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐] 181 mg (0.31 mmol) 및 탄산세슘 2.04 g (6.25 mmol)과 함께 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디옥산으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 실시예 4A의 화합물 100 mg (0.36 mmol)으로 출발하여 유사하게 수행한 시험 반응으로부터의 조 생성물과 합하고, 합한 생성물을 바이오타지 시스템 (100 g 스냅(Snap) 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (0% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 천천히 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (80% 메탄올로 천천히 증가시킴)) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 342 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
Figure pct00111
단계 2: 1-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00112
2 M 황산 0.99 ml (1.97 mmol)를 에탄올 10 ml 중 실시예 13A / 단계 1의 화합물 341 mg (0.82 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 130℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨 용액 15 ml에 첨가하고, 교반하였다. 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 바이오타지 시스템 (50 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (0% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 지속적으로 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (80% 메탄올로 천천히 증가시킴)) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 198 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
Figure pct00113
단계 3: 4-플루오로-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00114
팔라듐 (활성 탄소 상 10%) 13 mg을 에탄올 7.55 ml 및 물 0.38 ml의 혼합물 중 실시예 13A / 단계 2의 화합물 198 mg (0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 포름산암모늄 193 mg (3.1 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물의 이러한 방식으로 수득한 조 생성물 (149 mg, 이론치의 70%)을 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00115
실시예 14A
2-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00116
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00117
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 각각, 실시예 4A의 화합물 200 mg (0.72 mmol)과 4-브로모-2-니트로톨루엔 172 mg (0.80 mmol)의 시험 반응 및 실시예 4A의 화합물 1.76 g (6.37 mmol)과 4-브로모-2-니트로톨루엔 1.51 g (7.01 mmol)의 주요 반응으로 표제 화합물 1.11 g (이론치의 40%) 및 표제 화합물의 약간 불순한 배치 842 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
Figure pct00118
단계 2: 1-(4-메틸-3-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00119
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 실시예 14A / 단계 1의 화합물 841 mg (2.04 mmol)의 시험 반응 및 1.1 g (2.67 mmol)의 주요 반응으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 처음에 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (0% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 지속적으로 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (0% 메탄올에서 80% 메탄올로 천천히 증가시킴)) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 623 mg (이론치의 69%)의 표제 화합물 및 여전히 불순한 물질을 수득하였다. 불순한 물질을 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/메탄올 (0% 메탄올에서 80% 메탄올로 천천히 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피에 의해 1회 더 정제하였다. 이와 같이 하여 추가 225 mg (이론치의 25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00120
단계 3: 2-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00121
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 14A / 단계 2의 화합물 225 mg (0.71 mmol)의 시험 반응 및 622 mg (1.95 mmol)의 주요 반응으로 표제 화합물의 조 생성물 (730 mg, 이론치의 95%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00122
실시예 15A
3-브로모-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00123
3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 [문헌, 예를 들어: C. Zarantonello et al., J. Fluorine Chem. 2007, 128 (12), 1449-1453; WO 2005/047240-A1; 또한 상업적으로 입수가능함] 150 g (604 mmol)을 처음에 트리플루오로아세트산 300 ml에 충전하고, 진한 황산 90 ml를 첨가하였다. N-브로모숙신이미드 (NBS) 161.4 g (907 mmol)을 생성된 투명한 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃의 온도에서 밤새 (약 18시간) 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙수 약 2.25 리터 내에 조심스럽게 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 193 g (이론치의 96%, 98% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 16A
3-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00125
실시예 15A의 화합물 3.0 g (9.2 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 2.05 g (11.0 mmol)을 처음에 톨루엔 80 ml에 충전하고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. [2-(2-아미노에틸)페닐](클로로)팔라듐디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판/tert-부틸 메틸 에테르 부가물 135 mg (0.18 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판 87.5 mg (0.18 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 2.1 g (22.0 mmol)을 이 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 추가의 [2-(2-아미노에틸)페닐](클로로)팔라듐디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판/tert-부틸 메틸 에테르 부가물 67.8 mg (0.09 mmol) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판 43.8 mg (0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 뜨거운 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 모액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 pH 7 완충액 50 ml 중에 현탁시키고, 침전된 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 20 ml로 연화처리하고, 현탁액을 다시 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 1회 더 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.98 g (이론치의 72%)을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 17A
3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00127
실시예 15A의 화합물 2.5 g (7.6 mmol) 및 1-메틸피페라진 0.92 g (9.17 mmol)을 톨루엔 50 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. [2-(2-아미노에틸)페닐](클로로)팔라듐-디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판/tert-부틸 메틸 에테르 부가물 126 mg (0.15 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판 73 mg (0.15 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 1.76 g (18.3 mmol)을 이 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 4시간 동안 교반한 다음, 여전히 뜨겁게 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 10 ml 중에 현탁시키고, 각 경우에 1 M 수성 수산화나트륨 용액 15 ml로 2회 추출하였다. 수성 상을 진한 염산을 사용하여 중화시키고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.06 g (이론치의 30%)을 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 18A
3-(모르폴린-4-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00129
실시예 15A의 화합물 1.5 g (4.6 mmol) 및 모르폴린 0.48 g (5.5 mmol)을 톨루엔 15 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. [2-(2-아미노에틸)페닐](클로로)팔라듐-디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판/tert-부틸 메틸 에테르 부가물 75 mg (0.09 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판 44 mg (0.09 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 1.06 g (11.0 mmol)을 이 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 130℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화나트륨 용액 10 ml 내로 교반하고, 각 경우에 에틸 아세테이트 30 ml로 2회 추출하였다. 유기 상을 pH 4 완충액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 5 ml 중에 용해시키고, 펜탄 10 ml를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.04 g (이론치의 68%)을 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 19A
3-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00131
아르곤 하에, 실시예 15A의 화합물 7.6 g (23.3 mmol)을 THF 76 ml 중에 용해시키고, 4Å 분자체의 약간의 과립을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중 2-프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 착물의 1.3 M 용액 53.7 ml (69.8 mmol)를 천천히 적가하였다. 첨가가 종료된 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 아세톤 2.6 ml (34.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M 염산 90 ml를 첨가하고, 반응물을 실온으로 40분의 기간에 걸쳐 천천히 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 약간의 디에틸 에테르가 첨가된 석유 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.8 g (이론치의 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 20A
3-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일]-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00133
실시예 19A의 절차와 유사하게, 실시예 15A의 화합물 250 mg (0.76 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 0.25 ml (1.15 mmol)로, 정제용 HPLC (방법 27)에 의해 정제한 후에 표제 화합물 65 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 21A
3-tert-부틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00135
3-브로모-5-tert-부틸벤조산 500 mg (1.9 mmol) 및 1-메틸피페라진 233 mg (2.3 mmol)을 처음에 톨루엔 12.7 ml에 충전하고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. [2-(2-아미노에틸)페닐](클로로)팔라듐디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판/tert-부틸 메틸 에테르 부가물 32.2 mg (0.04 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판 18.5 mg (0.04 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 448.5 mg (4.7 mmol)을 이 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 130℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 여전히 뜨겁게 여과하고, 잔류물을 톨루엔으로 완전히 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 255 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 22A
3-tert-부틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00137
단계 1: 3-tert-부틸-5-포르밀벤조산
Figure pct00138
메틸 3-tert-부틸-5-포르밀벤조에이트 [제조에 대해서는, 예를 들어 WO 2008/089034-A2, 중간체 K / 단계 1 참조] 0.38 g (1.7 mmol)을 처음에 물 20 ml에 충전하고, 수산화리튬 1수화물 0.5 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 1 M 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 0.31 g (이론치의 87%)을 수득하였다.
Figure pct00139
단계 2: 3-tert-부틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00140
실시예 22A / 단계 1의 화합물 500 mg (2.4 mmol)을 처음에 메틸렌 클로라이드 24 ml에 충전하고, 피롤리딘 258 mg (3.6 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 719 mg (3.4 mmol) 및 아세트산 1 ml (17.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 560 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 23A
3-시아노-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00142
실시예 15A의 화합물 200 mg (0.61 mmol)을 DMF 2.0 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 시안화아연 79 mg (0.67 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 42 mg (0.04 mmol)을 첨가한 후에, 반응물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 120℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 고체 성분을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 115 mg (88% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 24A
3-히드록시-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00144
실시예 15A의 화합물 2.0 g (6.11 mmol)을 디옥산 20 ml 및 물 2 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 280 mg (0.31 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 325 mg (0.76 mmol) 및 분말 수산화칼륨 1.37 g (24.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1 M 염산 50 ml 내로 교반하고, 각 경우에 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/펜탄 (9:1) 중에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 필터 케이크를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 980 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 25A
3-메톡시-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00146
실시예 24A의 화합물 150 mg (0.57 mmol)을 메탄올 1.5 ml 중에 용해시키고, 메탄올 중 소듐 메톡시드의 25% 농도 용액 0.25 ml (1.14 mmol) 및 메틸 아이오다이드 0.04 ml (0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 1 M 염산을 사용하여 산성화시키고, 회전 증발기 상에서 약간 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 96 mg (94% 순도, 이론치의 57%)을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 26A
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00148
실시예 15A의 화합물 1.0 g (3.06 mmol) 및 2-메틸이미다졸 276 mg (3.36 mmol)을 DMF 20 ml 및 물 2 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 테트라에틸암모늄 중탄산염 2.06 g (6.42 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 아이오딘화구리(I) 232 mg (1.22 mmol) 및 8-히드록시퀴놀린 177 mg (1.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 60분 동안 160℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진한 염산을 사용하여 pH 1에서 조정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 17)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 238 mg (94% 순도, 이론치의 22%)을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 27A
3-tert-부틸-5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산
Figure pct00150
실시예 26A에 대한 절차와 유사하게, 3-브로모-5-tert-부틸벤조산 500 mg (1.95 mmol) 및 2-메틸이미다졸 175 mg (2.14 mmol)으로 표제 화합물 405 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 28A
3-tert-부틸-5-(2-히드록시프로판-2-일)벤조산
Figure pct00152
3-tert-부틸-5-(메톡시카르보닐)벤조산 3.0 g (12.7 mmol)을 무수 THF 40 ml 중에 용해시켰다. 빙조 냉각 하에, THF 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 12.7 ml를 적가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 냉각 없이 교반하였다. 이어서, 추가 12.7 ml의 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 메틸마그네슘 브로마이드 용액 12.7 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.40 g (이론치의 47%)을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 29A
3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00154
실시예 24A의 화합물 150 mg (0.57 mmol), tert-부틸-(2-브로모에틸)카르바메이트 140 mg (0.63 mmol) 및 탄산세슘 388 mg (1.2 mmol)을 처음에 DMF 1.5 ml에 충전하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1 M 수성 수산화나트륨 용액 1.7 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진한 아세트산을 사용하여 약간 산성화시키고, 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 63 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 30A
3-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00156
아르곤 하에, 실시예 24A의 화합물 1.25 g (4.73 mmol)을 DMF 25 ml 중 tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 1.46 g (6.2 mmol) 및 탄산세슘 4.62 g (14.2 mmol)과 합하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 4 M 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF 25 ml 및 물 12 ml에 녹이고, 수산화리튬 1수화물 596 mg (14.2 mmol)을 첨가한 후에, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 M 염산을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 19)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.64 g (92% 순도, 이론치의 76%)을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 31A
3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00158
실시예 24A의 화합물 100 mg (0.38 mmol) 및 tert-부틸 3-[(메틸술포닐)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 104 mg (0.42 mmol)을 탄산세슘 259 mg (0.80 mmol)과 함께 처음에 DMF 1 ml에 충전하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0.1 M 염산 10 ml 내로 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 60 mg (88% 순도, 이론치의 33%)을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 32A
3-(메틸술포닐)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00160
DMSO/물 (4:1) 3 ml 중 실시예 15A의 화합물 250 mg (0.764 mmol), 소듐 메탄술피네이트 86 mg (0.841 mmol), (S)-프롤린 19 mg (0.168 mmol) 및 탄산칼륨 23 mg (0.168 mmol)의 혼합물을 처음에 탈기한 다음, 아이오딘화구리(I) 16 mg (0.084 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 최종적으로 아르곤 분위기 하에 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 약간의 셀라이트를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 83 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 33A
3-클로로-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00162
무수 DMF 3 ml 중 실시예 15A의 화합물 250 mg (0.764 mmol)의 용액을 처음에 탈기한 다음, 염화구리(I) 378 mg (3.82 mmol) 및 아이오딘화구리(I) 73 mg (0.382 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 최종적으로 아르곤 분위기 하에 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 60분 동안 150℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 약간의 셀라이트를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 127 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 34A
3-메틸-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00164
헥산 분획 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 1.15 ml (2.29 mmol)를 무수 THF 2.5 ml 중 실시예 15A의 화합물 250 mg (0.764 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 27 mg (0.023 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 120분 동안 150℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 약 10 ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 단리시켰다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 98 mg (이론치의 47%, 95% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 35A
3-{[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤조산 디히드로클로라이드
Figure pct00166
단계 1: 3-{[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00167
DMSO 5.0 ml 중 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 500 mg (2.64 mmol), N,N,N'-트리메틸프로판-1,3-디아민 338 mg (2.91 mmol) 및 탄산칼륨 767 mg (5.52 mmol)을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 12)에 의해 그의 성분으로 직접 분리하였다. 생성물 분획을 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 현탁액을 포화 수성 탄산칼륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 290 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
Figure pct00168
단계 2: 3-{[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤조산 디히드로클로라이드
Figure pct00169
실시예 35A / 단계 1의 화합물 280 mg (0.98 mmol)을 처음에 반농축 염산 2.5 ml에 충전하고, 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 60분 동안 140℃에서 가열하였다. 반응이 종료된 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 370 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
실시예 36A
3-포르밀-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00170
빙조 냉각 하에, 디에틸 에테르 중 2-프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 11.5 ml (23 mmol)를 무수 THF 1.6 ml 중 실시예 15A의 화합물 3.0 g (9.17 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 종료된 후에, 교반을 추가 30분 동안 냉각 없이 계속하였다. DMF 1.76 ml (22.9 mmol)를 빙조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 냉각 없이 교반하였다. 이어서, 1 M 염산 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하였다. 유기 상을 1 M 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/펜탄 (1:1) 50 ml 중에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 건조시켰다. 존재하는 임의의 오염물을 정제용 HPLC (방법 22)에 의해 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 780 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 37A
3-(히드록시메틸)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00172
3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 54 mg (0.49 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 97 mg (0.46 mmol) 및 아세트산 0.13 ml (2.35 mmol)를 디클로로메탄 3.2 ml 중 실시예 36A의 화합물 90 mg (0.32 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 반응 생성물로서의 표제 화합물 60 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 38A
3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00174
피롤리딘 0.03 ml (0.36 mmol) 및 아세트산 0.001 ml (0.018 mmol)를 무수 THF 1.8 ml 중 실시예 36A의 화합물 50 mg (0.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 54 mg (0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 70 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 39A
3-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00176
실시예 38A에 대한 절차와 유사하게, 실시예 36A의 화합물 100 mg (0.36 mmol) 및 (S)-3-히드록시피롤리딘 63 mg (0.72 mmol)으로 표제 화합물 140 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 40A
3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00178
실시예 38A에 대한 절차와 유사하게, 실시예 36A의 화합물 150 mg (0.54 mmol) 및 N-메틸피페라진 109 mg (1.09 mmol)으로 표제 화합물 205 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 41A
3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00180
DMF 23 ml 중 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조산 2.0 g (7.02 mmol), 시안화아연 906 mg (7.72 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 486 mg (0.42 mmol)의 혼합물을 처음에 탈기한 다음, 아르곤 분위기 하에 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 추가 243 mg (0.21 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 시안화아연 453 mg (3.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 약 5 ml의 부피로 농축시키고, 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 100 ml 내로 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 여과물을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 조정하고, 형성된 침전물을 다시 여과하였다. 여과물을 각 경우에 tert-부틸 메틸 에테르 50 ml로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 20)에 의해 단리시켰다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 75 mg (92% 순도, 이론치의 4%)을 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 42A
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure pct00182
DMF/물 (99:1) 75 ml 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조산 [US 2006/0069261-A1, 화합물 1.2] 2.0 g (7.43 mmol), 시안화아연 995 mg (8.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 859 mg (0.743 mmol)의 혼합물을 처음에 탈기한 다음, 아르곤 분위기 하에 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 약 300 ml의 물로 희석하고, 각 경우에 에틸 아세테이트 약 150 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 단리시켰다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 421 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 43A
2-tert-부틸-6-클로로이소니코틴산
Figure pct00184
THF 17 ml 중 메틸 2-tert-부틸-6-클로로이소니코티네이트 [문헌: O. Isler et al., Helvetica Chimica Acta 1955, 38 (4), 1033-1046] 1.0 g (4.39 mmol) 및 1 M 수성 수산화나트륨 용액 8.8 ml (8.8 mmol)를 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 조정하고, 회전 증발기 상에서 거의 완전히 농축시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 870 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 44A
2-tert-부틸-6-(메틸아미노)이소니코틴산
Figure pct00186
메틸 2-tert-부틸-6-클로로이소니코티네이트 [문헌: O. Isler et al., Helvetica Chimica Acta 1955, 38 (4), 1033-1046] 1.0 g (4.39 mmol) 및 40% 농도 수성 메틸아민 용액 3.8 ml (43.9 mmol)를 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 6시간 동안 160℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 반농축 염산 4 ml에 녹이고, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 130℃에서 1회 더 가열하였다. 이어서, 생성물을 정제용 HPLC (방법 12)에 의해 직접 단리시켰다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 180 mg (92% 순도, 이론치의 18%)을 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 45A
N-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00188
3-브로모-4-메틸아닐린 5.51 g (29.6 mmol)을 디클로로메탄 127 ml 중에 용해시키고, 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 6.18 g (29.6 mmol) 및 트리에틸아민 4.54 ml (32.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 50 ml 중에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 1 M 염산 100 ml 내로 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.05 g (90% 순도, 이론치의 60%)을 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 46A
N-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-tert-부틸벤즈아미드
Figure pct00190
3-브로모-4-메틸아닐린 285 mg (1.53 mmol), 3-tert-부틸벤조산 300 mg (1.68 mmol) 및 HATU 698 mg (1.83 mmol)을 DMF 3 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.32 ml (1.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 20 ml 내로 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 490 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 47A
tert-부틸 4-[3-({4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00192
실시예 16A로부터의 화합물 (320 mg, 0.74 mmol)을 DMF 2.3 ml 중에 용해시키고, HATU (309 mg, 0.81 mmol)에 이어서 4-메틸모르폴린 (0.32 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. -5℃에서, 이어서 실시예 7A의 화합물 (103 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 수 밀리리터의 진한 수성 암모니아 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 28)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 210 mg (순도 61%, 이론치의 50%)을 수득하였으며, 이를 후속 합성 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00193
실시예 48A
N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00194
실시예 8A의 화합물 70 mg (0.14 mmol), 실시예 17A의 화합물 62.9 mg (0.14 mmol) 및 HATU 62 mg (0.16 mmol)을 DMF 0.79 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.07 ml (0.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 10 ml 내로 교반하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 형성된 침전물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 94 mg (94% 순도, 이론치의 89%)을 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 49A
N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)-3-(모르폴린-4-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00196
실시예 8A의 화합물 82 mg (0.16 mmol), 실시예 18A의 화합물 59 mg (0.18 mmol) 및 HATU 73 mg (0.192 mmol)을 DMF 1 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 4-메틸모르폴린 53 μl (0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 10 ml를 첨가하고, 이 때 생성물이 고체로서 침전되었다. 혼합물을 추가 10분 동안 교반한 다음, 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 104 mg (이론치의 70%, 77% 순도)을 회색빛-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 50A
N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00198
실시예 5A의 화합물 55 mg (0.19 mmol) 및 실시예 45A의 화합물 74 mg (0.21 mmol)을 DMF 1.24 ml 및 물 0.12 ml 중에 용해시키고, 비스(테트라에틸암모늄) 카르보네이트 126 mg (0.39 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기한 다음, 아이오딘화구리(I) 14.3 mg (0.08 mmol) 및 8-히드록시퀴놀린 10.9 mg (0.08 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 1시간 동안 160℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 10 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 26 mg (57% 순도, 이론치의 14%)을 수득하였으며, 이를 이러한 형태로 추가로 반응시켰다.
Figure pct00199
실시예 51A
N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00200
실시예 8A의 화합물 60 mg (0.12 mmol) 및 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 [문헌: WO 2004/005281-A1, 실시예 91b] 31.6 mg (0.12 mmol)을 실시예 48A의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 52A
3-tert-부틸-N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct00202
단계 1: 3-tert-부틸-N-(3-{[1-(2,2-디에톡시에틸)-1'-(4-메톡시벤질)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-일]아미노}-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct00203
1,4-디옥산 2.18 ml 중 실시예 2A로부터의 화합물 200 mg (0.44 mmol, 순도 85%) 및 실시예 46A의 화합물 199 mg (0.57 mmol)을 아르곤으로 탈기하였다. 아세트산팔라듐(II) 9.9 mg (0.044 mmol), 크산트포스 38.3 mg (0.066 mmol) 및 탄산세슘 431 mg (1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 적용하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 180 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00204
단계 2: 3-tert-부틸-N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct00205
에탄올 1.2 ml 중 실시예 52A / 단계 1의 화합물 150 mg (0.23 mmol) 및 2 M 황산 58 μl (0.12 mmol)를 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 140 mg (78% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00206
실시예 53A
3-tert-부틸-N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00207
실시예 8A의 화합물 70 mg (0.14 mmol) 및 실시예 22A의 화합물 51 mg (0.14 mmol)을 실시예 48A의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 83 mg (88% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 54A
N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00209
실시예 9A의 화합물 70 mg (0.17 mmol) 및 실시예 17A의 화합물 78 mg (0.17 mmol)을 실시예 48A의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 125 mg (이론치의 95%)을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 55A
3-포르밀-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00211
실시예 6A의 화합물 320 mg (1.11 mmol), 실시예 36A의 화합물 336 mg (1.22 mmol) 및 HATU 504 mg (1.33 mmol)을 DMF 3.3 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.23 ml (1.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 반농축 수성 중탄산나트륨 용액 30 ml 내로 교반하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 12)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 100 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 56A
3-시아노-N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00213
실시예 9A의 화합물 100 mg (0.24 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 66 mg (0.24 mmol)을 실시예 48A의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 153 mg (77% 순도, 이론치의 73%)을 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 57A
3-tert-부틸-N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00215
실시예 8A의 화합물 65 mg (0.13 mmol), 실시예 21A의 화합물 50 mg (0.13 mmol) 및 HATU 58 mg (0.15 mmol)을 DMF 0.73 ml 중에 용해시키고, 4-메틸모르폴린 0.07 ml (0.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 70 mg (76% 순도, 이론치의 64%)을 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 58A
tert-부틸 3-히드록시-3-[3-({4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00217
실시예 20A의 화합물 64 mg (0.15 mmol) 및 HATU 70 mg (0.18 mmol)을 처음에 DMF 0.88 ml에 충전하고, 4-메틸모르폴린 0.13 ml (1.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. -5℃에서, 실시예 6A의 화합물 44 mg (0.15 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 2 M 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 67 mg (93% 순도, 이론치의 60%)을 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 59A
1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피라진-2-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00219
단계 1: 소듐 2-시아노-1-(피라진-2-일)에텐올레이트
Figure pct00220
THF 16.5 ml 중 메틸 피라진-2-카르복실레이트 1.5 g (10.9 mmol) 및 아세토니트릴 446 mg (10.9 mmol)의 용액을, 환류 하에 가열한 THF 10 ml 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 농도 현탁액) 434 mg의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 메틸 tert-부틸 에테르 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 프릿 상에서 흡인 하에 여과하고, 오일 펌프 진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.77 g (이론치의 96%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 특성화 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피라진-2-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00221
실시예 59A / 단계 1의 나트륨 염 1.76 g (10.4 mmol)을 에탄올 10.5 ml 중에 현탁시키고, (2,2-디에톡시에틸)히드라진 1.62 g (10.9 mmol), 아세트산 0.6 ml (10.4 mmol) 및 1 M 염산 52 μl를 연속적으로 첨가하였다. 환류 하의 가열 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 200 ml로 희석하였다. 유기 상을 각 경우에 30 ml의 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 각 경우에 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 바이오타지 시스템 (50 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/0-10% 메탄올) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.17 g (이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 60A
3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸아닐린
Figure pct00223
실시예 8A / 단계 2의 화합물 490 mg (1.14 mmol)을 실시예 9A / 단계 3과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이러한 경우에, 반응물을 환류 하에 30분 (1.5시간 대신에) 가열하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 436 mg (이론치의 77%, 80% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 61A
5-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-2,4-디메틸아닐린
Figure pct00225
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)-1'-(4-메톡시벤질)-1H,1'H-3,4'-비피라졸-5-아민
Figure pct00226
실시예 2A의 화합물 980 mg (2.64 mmol)을 실시예 9A와 유사하게 반응시켰다. 그에 기재된 후처리로부터의 변형으로, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 35)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.12 g (이론치의 66%)을 수득하였다.
Figure pct00227
단계 2: 1-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)-6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00228
2 M 황산 2.5 ml (5.03 mmol)가 첨가된 에탄올 21 ml 중 실시예 61A / 단계 1의 화합물 1.12 g (2.10 mmol)을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 20 ml에 녹이고, 용액을 각 경우에 10 ml의 포화 수성 탄산칼륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 여과물을 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 410 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
Figure pct00229
단계 3: 5-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-2,4-디메틸아닐린
Figure pct00230
실시예 61A / 단계 2의 화합물 200 mg (0.45 mmol)을 실시예 61A와 유사하게 반응시켰다. 반응이 종료된 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 21)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 거의 완전히 농축시키고, 약간의 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 120 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 62A
3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00232
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00233
실시예 6A / 단계 1 하에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4A의 화합물 1.0 g (3.62 mmol) 및 1-브로모-3-니트로벤젠 804 mg (3.98 mmol)으로 표제 화합물 1.26 g (이론치의 87%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 생성물을 MPLC (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 크로마토그래피 단리시켰으며; 디이소프로필 에테르로의 후속적인 연화처리는 생략하였다.
Figure pct00234
단계 2: 1-(3-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00235
2 M 황산 3.8 ml (7.55 mmol)를 에탄올 12.5 ml 중 실시예 62A / 단계 1의 화합물 1.25 g (3.14 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 15분 동안 130℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 약 25 ml의 포화 수성 탄산칼륨 용액에 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 50 ml로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후에, 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 874 mg (이론치의 82%, 91% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00236
단계 3: 3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00237
실시예 9A / 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 62A / 단계 2의 화합물 855 mg (2.80 mmol)으로 표제 화합물 760 mg (이론치의 98%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 30분이었다.
Figure pct00238
실시예 63A
3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00239
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-[5-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00240
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 실시예 4A의 화합물 1.50 g (5.43 mmol) 및 2-브로모-4-니트로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 1.47 g (5.43 mmol)으로 표제 화합물 2.03 g (이론치의 75%)을 수득하였다.
Figure pct00241
단계 2: 1-[5-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00242
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 실시예 63A / 단계 1의 화합물 2.03 g (4.36 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (50 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 디클로로메탄/메탄올 (2% 메탄올에서 8% 메탄올로 지속적으로 증가시킴)) 상에서 단일 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.17 g (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00243
단계 3: 3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00244
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 63A / 단계 2의 화합물 1.17 g (3.13 mmol)으로 표제 화합물 866 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 64A
4-클로로-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00246
단계 1: N-(2-클로로-5-니트로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00247
실시예 9A / 단계 1에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4A의 화합물 1.0 g (3.62 mmol) 및 1-브로모-2-클로로-5-니트로벤젠 941 mg (3.98 mmol)으로 표제 화합물 1.26 g (이론치의 80%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 마이크로웨이브 반응기에서의 반응 시간은 140℃의 온도에서 1시간이었다. 생성물을 MPLC (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 크로마토그래피 단리시켰다.
Figure pct00248
단계 2: 1-(2-클로로-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00249
2 M 황산 4 ml (8 mmol)를 에탄올 14 ml 중 실시예 64A / 단계 1의 화합물 1.44 g (3.33 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 60분 동안 130℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 약 50 ml의 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 50 ml로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후에, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 잔류물로부터, 생성물을 MPLC (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 50:1)에 의해 단리시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 160 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
Figure pct00250
단계 3: 4-클로로-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00251
실시예 9A / 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 64A / 단계 2의 화합물 310 mg (0.912 mmol)으로, 60분의 반응 시간 후에, 73:27의 비의 표제 화합물 및 실시예 62A로부터의 화합물로 이루어진 혼합물 267 mg (73% 순도, 이론치 68%)을 수득하였다. 이 혼합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00252
실시예 65A
3,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00253
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2,3-디메틸-5-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00254
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 각각 실시예 4A의 화합물 100 mg (0.36 mmol) 및 1-브로모-2,3-디메틸-5-니트로벤젠 92 mg (0.40 mmol), 및 각각 실시예 4A의 화합물 1.50 g (5.43 mmol) 및 1-브로모-2,3-디메틸-5-니트로벤젠 1.37 g (5.97 mmol)의 두 배치로 총 1.31 g (이론치의 23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00255
단계 2: 1-(2,3-디메틸-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00256
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 실시예 65A / 단계 1의 화합물 1.31 g (3.08 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (50 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 디클로로메탄/메탄올 (0% 메탄올에서 10% 메탄올로 지속적으로 증가시킴)) 상에서 단일 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 670 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00257
단계 3: 3,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00258
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 65A / 단계 2의 화합물 670 mg (2.01 mmol)으로 표제 화합물 524 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 66A
3-플루오로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00260
단계 1: N-(3-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00261
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 실시예 4A의 화합물 1.5 g (5.43 mmol) 및 1-브로모-3-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠 1.4 g (5.97 mmol)으로 표제 화합물 1.19 g (이론치의 50%)을 수득하였다.
Figure pct00262
단계 2: 1-(3-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00263
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 실시예 66A / 단계 1의 화합물 1.19 g (2.77 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (0% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 지속적으로 증가시킴) 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (메탄올 비율을 0에서 80%로 천천히 증가시킴)) 상에서 단일 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 587 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
Figure pct00264
단계 3: 3-플루오로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00265
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 66A / 단계 2의 화합물 570 mg (1.69 mmol)으로 표제 화합물 520 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 67A
3-클로로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00267
단계 1: N-(3-클로로-2-메틸-5-니트로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00268
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 실시예 4A의 화합물 1.0 g (3.62 mmol) 및 1-브로모-3-클로로-2-메틸-5-니트로벤젠 1.0 g (3.98 mmol)으로 표제 화합물 670 mg (이론치의 42%)을 수득하였다. 출발 물질 1-브로모-3-클로로-2-메틸-5-니트로벤젠은 3-브로모-5-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠의 제조에 대해 US 특허 5 877 191에 기재된 방법에 의해 2-클로로-1-메틸-4-니트로벤젠으로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00269
단계 2: 1-(3-클로로-2-메틸-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00270
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 실시예 67A / 단계 1의 화합물 670 mg (1.50 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (0% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 지속적으로 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (메탄올 비율을 0에서 80%로 증가시킴)) 상에서 단일 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 309 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
Figure pct00271
단계 3: 3-클로로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00272
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 67A / 단계 2의 화합물 253 mg (0.72 mmol)으로 표제 화합물 249 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 68A
2,4-디메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00274
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2,6-디메틸-3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00275
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 각각 실시예 4A의 화합물 1.0 g (3.62 mmol)과 4-브로모-1,3-디메틸-2-니트로벤젠 916 mg (3.98 mmol)의 시험 반응, 및 각각 실시예 4A의 화합물 2.0 g (7.24 mmol)과 4-브로모-1,3-디메틸-2-니트로벤젠 1.83 g (7.96 mmol)의 주요 반응으로 총 3.15 g (이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00276
단계 2: 1-(2,6-디메틸-3-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00277
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 각 경우에 실시예 68A / 단계 1의 화합물 1.58 g (3.70 mmol)의 두 배치로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 처음에 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (0% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 지속적으로 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (메탄올 비율을 0에서 80%로 증가시킴)) 상에서 정제하였다. 이어서, 제2 정제를 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 수행하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 534 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
Figure pct00278
단계 3: 2,4-디메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00279
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 68A / 단계 2의 화합물 530 mg (1.59 mmol)으로 표제 화합물 507 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 69A
2-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00281
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-메틸-3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00282
실시예 64A / 단계 1에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4A의 화합물 1.0 g (3.62 mmol) 및 2-브로모-6-니트로톨루엔 860 mg (3.98 mmol)으로 표제 화합물 1.45 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
Figure pct00283
단계 2: 1-(2-메틸-3-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00284
실시예 64A / 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 69A / 단계 1의 화합물 1.43 g (3.47 mmol)으로 표제 화합물 1.09 g (이론치의 95%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 마이크로웨이브에서의 반응 시간은 130℃에서 15분이었다. 여기서, 생성물의 크로마토그래피 정제는 생략할 수 있었다.
Figure pct00285
단계 3: 2-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00286
실시예 9A / 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 69A / 단계 2의 화합물 1.08 g (3.38 mmol)으로 표제 화합물 940 mg (이론치의 93%, 97% 순도)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 30분이었다.
Figure pct00287
실시예 70A
2-플루오로-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00288
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-플루오로-3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00289
실시예 64A / 단계 1에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4A의 화합물 1.0 g (3.62 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠 876 mg (3.98 mmol)으로 표제 화합물 1.11 g (이론치의 73%)을 수득하였다.
Figure pct00290
단계 2: 1-(2-플루오로-3-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00291
실시예 69A / 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 70A / 단계 1의 화합물 1.10 g (2.65 mmol)으로 표제 화합물 570 mg (이론치의 63%)을 수득하였다. 정제를 위해, 이어서 생성물을 실온에서 약간의 아세토니트릴로 연화처리하였다.
Figure pct00292
단계 3: 2-플루오로-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00293
실시예 69A / 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 70A / 단계 2의 화합물 560 mg (1.73 mmol)으로 표제 화합물 490 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 71A
2-아미노-6-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페놀
Figure pct00295
단계 1: 2-(벤질옥시)-1-브로모-3-니트로벤젠
Figure pct00296
아세토니트릴 50 ml 중 2-브로모-6-니트로페놀 5.22 g (23.9 mmol), 벤질 브로마이드 3.0 ml (25.1 mmol) 및 탄산칼륨 3.64 g (26.3 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.53 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
Figure pct00297
단계 2: N-[2-(벤질옥시)-3-니트로페닐]-1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00298
실시예 64A / 단계 1에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4A의 화합물 1.0 g (3.62 mmol) 및 실시예 71A / 단계 1의 화합물 1.23 g (3.98 mmol)으로 표제 화합물 1.44 g (이론치의 63%, 함량 80%, 오염물: 탈벤질화 생성물)을 수득하였다. 여기서, 크로마토그래피 정제를 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00299
단계 3: 2-니트로-6-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페놀
Figure pct00300
2 M 황산 2.7 ml (5.45 mmol)를 에탄올 10 ml 중 실시예 71A / 단계 2로부터의 화합물 1.43 g (2.27 mmol, 함량 80%)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 20분 동안 130℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 약 50 ml의 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 50 ml로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후에, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 아세토니트릴로 연화처리하였다. 불용성 물질을 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 75 mg (이론치의 10%)을 수득하였다. 수득한 여과물을 추가로 처리하였으며, 하기 단계 4를 참조한다.
Figure pct00301
단계 4: 1-[2-(벤질옥시)-3-니트로페닐]-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00302
상기 단계 3에서 수득한 여과물을 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 263 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
Figure pct00303
단계 5: 2-아미노-6-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페놀
Figure pct00304
변형 A: 실시예 71A / 단계 3으로부터의 화합물로 출발하는 제조
실시예 9A / 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 71A / 단계 3의 화합물 72 mg (0.224 mmol)으로 표제 화합물 57 mg (이론치의 87%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 1시간이었다.
변형 B: 실시예 71A / 단계 4로부터의 화합물로 출발하는 제조
실시예 9A / 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 71A / 단계 4의 화합물 260 mg (0.632 mmol)으로 표제 화합물 200 mg (이론치의 86%, 80% 순도)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 1시간이었다.
Figure pct00305
실시예 72A
4-메틸-3-[6-(피라진-2-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00306
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-(피라진-2-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00307
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 실시예 59A의 화합물 1.16 g (4.18 mmol) 및 2-브로모-4-니트로톨루엔 994 mg (4.60 mmol)으로 표제 화합물 1.64 g (이론치의 86%)을 수득하였다.
Figure pct00308
단계 2: 1-(2-메틸-5-니트로페닐)-6-(피라진-2-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00309
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 실시예 72A / 단계 1의 화합물 1.63 g (3.95 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 디클로로메탄/메탄올 (2% 메탄올에서 8% 메탄올로 지속적으로 증가시킴)) 상에서 단일 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 346 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
Figure pct00310
단계 3: 4-메틸-3-[6-(피라진-2-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00311
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 72A / 단계 2의 화합물 343 mg (1.07 mmol)으로 표제 화합물 255 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 73A
3-시아노-5-(1-히드록시시클로부틸)벤조산
Figure pct00313
단계 1: 메틸 3-카르바모일-5-아이오도벤조에이트
Figure pct00314
1 M 염산 20 ml를 물 100 ml 중 소듐 3-아이오도-5-(메톡시카르보닐)벤조에이트 [J. H. Ackermann et al., J. Med. Chem. 1966, 9 (1), 165-168] 3.88 g (11.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 100 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄 75 ml 중에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 5.2 ml (59.1 mmol) 및 작은 한 방울의 DMF를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 모든 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 디옥산 50 ml 중에 용해시키고, 약 0℃의 온도에서 25% 농도 수성 암모니아 용액 44 ml에 천천히 적가하였다. 적가가 종료된 후에, 냉각조를 제거하고, 교반을 실온에서 30분 동안 계속하였다. 이어서, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 냉수로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.02 g (이론치의 81%, 97% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00315
단계 2: 메틸 3-시아노-5-아이오도벤조에이트
Figure pct00316
약 0℃의 온도에서, 디클로로메탄 50 ml 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 2.8 ml (16.5 mmol)의 용액을 디클로로메탄 150 ml 중 실시예 73A / 단계 1의 화합물 2.80 g (9.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 8 ml (45.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분의 반응 시간 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 흡인 하의 여과 (약 200 g의 실리카 겔, 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.24 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
Figure pct00317
단계 3: 메틸 3-시아노-5-(1-히드록시시클로부틸)벤조에이트
Figure pct00318
-40℃의 온도에서, THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 착물의 1.3 M 용액 1.1 ml (1.46 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 실시예 73A / 단계 2의 화합물 400 mg (1.39 mmol)의 용액에 적가하였다. 적가가 종료된 후에, 혼합물을 추가 1.5시간 동안 -40℃ 내지 -30℃에서 교반한 다음, 온도를 -78℃로 저하시켰다. -78℃에서, 이어서 이 용액을 무수 THF 4 ml 중 시클로부타논 209 μl (2.79 mmol)의 용액에 천천히 적가하였다. 첨가가 종료된 후 및 -78℃에서 추가로 교반한 후 10분에, 반응 혼합물을 처음에 0℃로 가온한 다음, 추가 45분 후에 실온으로 가온하였다. 실온에서 교반 1시간 후에, 물 250 ml를 약 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 이러한 방식으로 수득한 잔류물로부터 생성물을 MPLC (실리카 겔의 약 50 g, 이동상 구배 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1)에 의해 수득하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 94 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
Figure pct00319
단계 4: 3-시아노-5-(1-히드록시시클로부틸)벤조산
Figure pct00320
실시예 73A / 단계 3의 화합물 85 mg (0.368 mmol)을 메탄올 1 ml 및 THF 1 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 물 1 ml 중 수산화리튬 1수화물 19 mg (0.441 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 각 경우에 50 ml의 물 및 에틸 아세테이트 및 1 M 염산 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 78 mg (이론치의 95%, 97% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00321
실시예 74A
3-(메톡시메틸)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00322
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 농도 현탁액으로서) 108 mg (2.70 mmol)을 펜탄을 사용하여 오일을 제거한 다음, 무수 THF 5 ml 중에 현탁시켰다. 0℃에서, 무수 THF 2.5 ml 중 실시예 37A의 화합물 250 mg (0.899 mmol)의 용액을 이 현탁액에 천천히 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 아이오도메탄 170 μl (2.70 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 분석용 HPLC에 의하면, 전환이 실온에서 6시간 후에 여전히 불완전하였기 때문에, 혼합물을 0℃로 1회 더 냉각시키고, 추가 560 μl (9.0 mmol)의 아이오도메탄 및 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 농도 현탁액) 36 mg (0.897 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후에, 약 75 ml의 물을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 1 M 염산의 첨가에 의해 산성화시켰다. 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 25 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 각 경우에 약 30 ml의 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 수득한 잔류물을 펜탄으로 연화처리하였다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 32)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하고, 고진공 하에 제거하여 표제 화합물 153 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 75A
3-시아노-N-(3-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-4-메틸페닐)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00324
실시예 60A의 화합물 80 mg (0.16 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 66 mg (0.24 mmol)을 실시예 48A와 유사하게 서로 반응시켰다. 그에 기재된 후처리로부터의 변형으로, 여기서, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 21)에 의해 그의 성분으로 직접 분리하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 84 mg (이론치의 64%, 80% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 76A
3-시아노-N-(5-{6-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}-2,4-디메틸페닐)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00326
실시예 61A의 화합물 105 mg (0.26 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 82 mg (0.24 mmol)을 실시예 48A와 유사하게 서로 반응시켰다. 그에 기재된 후처리로부터의 변형으로, 여기서, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 21)에 의해 그의 성분으로 직접 분리하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 125 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00327
실시예 77A
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-포르밀-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00328
실시예 36A로부터의 화합물 214 mg (0.659 mmol, 85% 순도) 및 HATU 301 mg (0.791 mmol)을 무수 DMF 2.3 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 140 μl (0.791 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 실시예 11A의 화합물 200 mg (0.659 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 물 약 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 MPLC (30 g의 실리카 겔, 이동상 구배 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 1:5)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 160 mg (이론치의 36%, 85% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00329
실시예 78A
1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00330
실시예 59A / 단계 1 및 2와 유사하게, 에틸 5-피리미딘카르복실레이트 5.0 g (32.9 mmol)으로 표제 화합물 3.01 g (2 단계에 걸쳐 이론치의 27%)을 수득하였다.
Figure pct00331
실시예 79A
1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리다진-4-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00332
실시예 59A / 단계 1 및 2와 유사하게, 에틸 피리다진-4-카르복실레이트 5.0 g (32.9 mmol)으로 표제 화합물 4.5 g (2 단계에 걸쳐 이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 80A
1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리다진-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00334
실시예 59A / 단계 1 및 2와 유사하게, 에틸 피리다진-3-카르복실레이트 2.5 g (16.4 mmol)으로 표제 화합물 1.09 g (2 단계에 걸쳐 이론치의 24%)을 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 81A
1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(1,3-티아졸-5-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00336
단계 1: 소듐 2-시아노-1-(1,3-티아졸-5-일)에텐올레이트
Figure pct00337
THF 15 ml 중 메틸 1,3-티아졸-5-카르복실레이트 1.5 g (10.5 mmol) 및 아세토니트릴 430 mg (10.8 mmol)의 용액을 환류 하에 가열한 THF 16 ml 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 농도 현탁액) 419 mg의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 메틸 tert-부틸 에테르 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 프릿을 통해 흡인 하에 여과하고, 오일 펌프 진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.71 g (이론치의 94%)을 수득하였으며, 이를 메틸 1,3-티아졸-5-카르복실레이트 3.0 g (21 mmol)으로 출발한 제2 배치로부터의 생성물 (3.48 g, 이론치의 95%)과 합하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가의 특성화 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(1,3-티아졸-5-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00338
실시예 81A / 단계 1의 나트륨 염 5.19 g (29.8 mmol)을 에탄올 30 ml 중에 용해시키고, (2,2-디에톡시에틸)히드라진 4.64 g (31.3 mmol), 아세트산 1.7 ml (29.8 mmol) 및 149 μl 1 M 염산을 연속적으로 첨가하였다. 환류 하에 가열 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 400 ml로 희석하였다. 유기 상을 각 경우에 50 ml의 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/0-8% 메탄올) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.93 g (이론치의 34%)을 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 82A
6-아미노-3-메틸-2-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페놀
Figure pct00340
단계 1: 메틸 2-브로모-3-히드록시-4-니트로벤조에이트
Figure pct00341
-78℃에서, 디클로로메탄 5 ml 중 브로민 1 ml (20.3 mmol)의 용액을 디클로로메탄 35 ml 중 tert-부틸아민 4.3 ml (40.6 mmol)의 용액에 천천히 적가하였다. 브로민의 첨가가 종료된 후에, 혼합물을 78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 5 ml 중 메틸 3-히드록시-4-니트로벤조에이트 4.0 g (20.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 약 16시간의 기간에 걸쳐, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 이와 같이 하여 고체가 침전되었으며, 이를 흡인 하에 여과하고, 각 경우에 약 25 ml의 디클로로메탄 및 2 M 염산과 함께 교반하였다. 디클로로메탄 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다 ("잔류물 1"). 상기 수득한 반응 혼합물의 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다 ("잔류물 2"). 정제용 HPLC (방법 33)에 의해 잔류물 1을 5 부분으로 나누어 정제하고, 잔류물 2를 2 부분으로 나누어 정제하였다. 잔류물 1 및 2로서 분리된 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물 1로, 85:15의 비의 표제 화합물 및 이성질체 메틸 2-브로모-5-히드록시-4-니트로벤조에이트의 혼합물 1.79 g (이론치의 31%)을 수득하였고; 잔류물 2로, 동일하지만 73:27의 상기 혼합물 0.77 g (이론치의 13%)을 수득하였다.
Figure pct00342
단계 2: 메틸 3-(벤질옥시)-2-브로모-4-니트로벤조에이트
Figure pct00343
실시예 82A / 단계 1의 화합물 (생성 혼합물의 "잔류물 1") 1.79 g (6.48 mmol)을 아세토니트릴 30 ml 중 벤질 브로마이드 0.81 ml (6.80 mmol) 및 탄산칼륨 0.99 g (7.12 mmol)과 함께 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트 약 75 ml에 녹이고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 MPLC (실리카 겔, 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 단리시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.95 g (이론치의 82%)을 수득하였다.
Figure pct00344
단계 3: [3-(벤질옥시)-2-브로모-4-니트로페닐]메탄올
Figure pct00345
-78℃에서, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 2.9 ml (2.93 mmol)를 무수 THF 40 ml 중 실시예 82A / 단계 2의 화합물 1.95 g (5.32 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 종료된 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 실온에서 추가 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 포화 수성 염화암모늄 용액 약 5 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후에, 수득된 잔류물을 MPLC (실리카 겔, 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.12 g (이론치의 62%)을 수득하였다.
Figure pct00346
단계 4: 2-(벤질옥시)-3-브로모-4-(브로모메틸)-1-니트로벤젠
Figure pct00347
실시예 82A / 단계 3의 화합물 1.02 g (3.02 mmol)을 THF 18 ml 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 0.95 g (3.62 mmol)을 첨가하였다. 이것이 용액이 되었을 때, 테트라브로모메탄 1.20 g (3.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다. 이와 같이 하여 미세한 백색 침전물이 형성되었다. 시클로헥산 50 ml를 첨가하여 침전이 완결되었다. 혼합물을 후속적으로 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 증발 건조시켰다. 이 잔류물로부터, 생성물을 MPLC (실리카 겔, 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 단리시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.01 g (이론치의 83%)을 수득하였다.
Figure pct00348
단계 5: 2-(벤질옥시)-3-브로모-4-메틸-1-니트로벤젠
Figure pct00349
-78℃에서, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 0.75 ml (0.75 mmol)를 무수 THF 25 ml 중 실시예 82A / 단계 4의 화합물 1.0 g (2.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 실온에서 추가 1시간 동안 계속하였다. TLC에 따르면 반응이 여전히 불완전하였기 때문에, 반응물을 -78℃로 1회 더 냉각시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 추가 0.75 ml (0.75 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 1회 더 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액 약 5 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후에, 수득된 잔류물을 MPLC (실리카 겔, 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 622 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
Figure pct00350
단계 6: N-[2-(벤질옥시)-6-메틸-3-니트로페닐]-1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
및
2-{[1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-3-메틸-6-니트로페놀
Figure pct00351
실시예 82A / 단계 5의 화합물 452 mg (1.64 mmol)을 1,4-디옥산 10 ml 중 실시예 4A의 화합물 580 mg (1.80 mmol), 아세트산팔라듐(II) 37 mg (0.164 mmol), 크산트포스 [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐] 142 mg (0.245 mmol) 및 탄산세슘 1.6 g (4.91 mmol)과 함께 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 1시간 동안 140℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 실리카 겔 (이동상 구배 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 1:1) 상에서 MPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 이와 같이 하여 2개의 표제 화합물의 혼합물 230 mg (이론치의 27%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그 자체로 사용하였다.
Figure pct00352
단계 7: 1-[2-(벤질옥시)-6-메틸-3-니트로페닐]-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
및
3-메틸-6-니트로-2-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페놀
Figure pct00353
에탄올 2 ml 및 2 M 황산 533 μl (1.07 mmol) 중 실시예 82A / 단계 6으로부터의 생성 혼합물 230 mg (0.444 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 130℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 DMF 4 ml로 희석하고, 2 부분으로, 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 이러한 조작으로 벤질 에테르 및 페놀 생성물을 또한 분리하였다. 이어서, 각각의 생성물 분획을 합하고, 용매를 후속적으로 회전 증발기 상에서 분리하였다. 최종적으로 고진공 하에 건조시켜 벤질 에테르 23 mg (이론치의 12%) 및 페놀 63 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
1-[2-(벤질옥시)-6-메틸-3-니트로페닐]-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸:
Figure pct00354
3-메틸-6-니트로-2-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페놀:
Figure pct00355
단계 8: 6-아미노-3-메틸-2-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페놀
Figure pct00356
실시예 82A / 단계 7로부터의 벤질 에테르 생성물 및 페놀 생성물을 다시 합하였다. 이 혼합물 85 mg (0.253 mmol)을 에탄올 1.7 ml 및 물 0.8 ml 중에 용해시켰다. 포름산암모늄 80 mg (1.27 mmol) 및 팔라듐 (활성 탄소 상 10%, 0.003 mmol) 3.3 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 약 20시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에 반응이 여전히 불완전하였기 때문에, 혼합물을 여과하고, 새로운 팔라듐 (활성 탄소 상 10%, 0.01 mmol) 10 mg을 여과물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 bar의 수소 분위기 하에 약 40시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 약간의 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 37)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 40 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 83A
3-[7-플루오로-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]-4-메틸아닐린
Figure pct00358
단계 1: 7-플루오로-1-(2-메틸-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00359
0℃에서, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트) 1.91 g (5.40 mmol)을 아세토니트릴 34.5 ml 중 실시예 6A / 단계 2의 화합물 1.15 g (3.60 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 투명한 용액이 형성되었다. 이어서, 약 100 ml의 물 및 100 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 약하게 알칼리화시켰다. 상 분리 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 MPLC에 의해 약 70 g의 실리카 겔 상에서 이동상 구배 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 1:1:0 → 1:2:0 → 10:0:1을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 400 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00360
단계 2: 3-[7-플루오로-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]-4-메틸아닐린
Figure pct00361
실시예 83A / 단계 1의 화합물 400 mg (1.18 mmol)을 에탄올 8 ml 및 물 0.8 ml 중에 용해시켰다. 포름산암모늄 374 mg (5.93 mmol) 및 팔라듐 (활성 탄소 상 10%) 15 mg (0.014 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 약간의 셀라이트를 통해 여과하고, 용매 중 대부분을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 고체 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 잠시 후에 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 2 부분으로, 정제용 HPLC (방법 37)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 중탄산염 카트리지 (폴리머랩스(Polymerlabs)로부터, 스트라토스피어스(Stratospheres) SPE, PL-HCO3 MP SPE, 용량 0.9 mmol)에 통과시켰다. 재농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 191 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 84A
4-클로로-2-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00363
단계 1: N-(2-클로로-4-메틸-5-니트로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00364
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 실시예 4A의 화합물 (273 mg 및 1.58 g; 총 6.72 mmol)과 1-브로모-2-클로로-4-메틸-5-니트로벤젠 250 mg 및 1.45 g (총 7.4 mmol)의 2개의 반응물로부터 환류 하의 2시간 가열 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (각 경우에 50 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (20% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 신속하게 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (100% 메탄올로 천천히 증가시킴)) 상에서 이중 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.96 g (이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00365
단계 2: 1-(2-클로로-4-메틸-5-니트로페닐)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00366
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 실시예 84A / 단계 1에서 제조한 화합물 2.32 g (5.2 mmol)으로 바이오타지 시스템 (각 경우에 50 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (20% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 신속하게 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (100% 메탄올로 천천히 증가시킴)) 상에서 이중 크로마토그래피 후에 표제 화합물 420 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
Figure pct00367
단계 3: 4-클로로-2-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00368
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 84A / 단계 2에서 제조한 화합물 420 mg (1.2 mmol)으로 표제 화합물 395 mg (이론치의 102%)을 여전히 매우 불순한 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00369
실시예 85A
4-메틸-3-[6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00370
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00371
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 실시예 78A의 화합물 2.22 g (8.01 mmol) 및 2-브로모-4-니트로톨루엔 1.90 g (8.81 mmol)으로 환류 하의 3시간 가열 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/0-8% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.93 g (이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00372
단계 2: 1-(2-메틸-5-니트로페닐)-6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00373
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 실시예 85A / 단계 1에서 제조한 화합물 1.93 g (4.7 mmol)으로 바이오타지 시스템 (50 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 메틸렌 클로라이드/0-7% 메탄올) 상에서 크로마토그래피 후에 표제 화합물 180 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
단계 3: 4-메틸-3-[6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00375
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 85A / 단계 2에서 제조한 화합물 화합물 169 mg (0.53 mmol)으로 표제 화합물 113 mg (이론치의 63%, 순도 약 85%)을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않았다.
Figure pct00376
실시예 86A
2,4-디메틸-5-[6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00377
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)-3-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00378
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 실시예 78A의 화합물 3.01 g (10.8 mmol) 및 5-브로모-2,4-디메틸니트로벤젠 2.75 g (11.9 mmol)으로 환류 하에 3시간 가열 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/0-8% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.70 g (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00379
단계 2: 1-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)-6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00380
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 각 경우에 실시예 86A / 단계 1에서 제조한 화합물 1.85 g (4.3 mmol)의 2개의 반응으로, 합한 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 메틸렌 클로라이드/0-7% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 502 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
Figure pct00381
단계 3: 2,4-디메틸-5-[6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00382
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 86A / 단계 2에서 제조한 화합물 498 mg (1.49 mmol)으로 표제 화합물 331 mg (이론치의 62%, 순도 약 85%)을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00383
실시예 87A
4-메틸-3-[6-(피리다진-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00384
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-(피리다진-4-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00385
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 실시예 79A의 화합물 4.5 g (16.2 mmol) 및 2-브로모-4-니트로톨루엔 3.86 g (17.8 mmol)으로 환류 하의 3시간 가열 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/0-8% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.52 g (이론치의 82%)을 수득하였다.
Figure pct00386
단계 2: 1-(2-메틸-5-니트로페닐)-6-(피리다진-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00387
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 각 경우에 실시예 87A / 단계 1에서 제조한 화합물 2.76 g (6.7 mmol)의 2개의 반응으로, 합한 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 메틸렌 클로라이드/0-7% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.56 g (이론치의 36%)을 수득하였다.
Figure pct00388
단계 3: 4-메틸-3-[6-(피리다진-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00389
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 각각 실시예 87A / 단계 2에서 제조한 화합물 500 mg (1.56 mmol) 및 1.06 g (3.31 mmol)의 2개의 반응으로 총 1.14 g (이론치의 80%)의 표제 생성물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않았다.
Figure pct00390
실시예 88A
2,4-디메틸-5-[6-(피리다진-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00391
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)-3-(피리다진-3-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00392
실시예 13A / 단계 1과 유사하게, 실시예 80A의 화합물 1.09 g (3.93 mmol) 및 5-브로모-2,4-디메틸니트로벤젠 996 mg (4.33 mmol)으로 환류 하의 3시간 가열 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/0-8% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.38 g (이론치의 77%)을 수득하였다.
Figure pct00393
단계 2: 1-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)-6-(피리다진-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00394
실시예 13A / 단계 2와 유사하게, 실시예 88A / 단계 1에서 제조한 화합물 1.38 g (3.24 mmol)으로 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 메틸렌 클로라이드/0-7% 메탄올) 상에서 크로마토그래피 후에 표제 화합물 277 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
Figure pct00395
단계 3: 2,4-디메틸-5-[6-(피리다진-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00396
실시예 13A / 단계 3과 유사하게, 실시예 88A / 단계 2에서 제조한 화합물 272 mg (0.81 mmol)으로 표제 화합물 182 mg (이론치의 63%, 약 85% 순도)을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않았다.
Figure pct00397
실시예 89A
4-메틸-3-[6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00398
단계 1: 1-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-(1,3-티아졸-5-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00399
질소 하에, 실시예 81A의 화합물 2.93 g (10.4 mmol)을 1,4-디옥산 43 ml 중 2-브로모-4-니트로톨루엔 2.47 g (11.4 mmol), 아세트산팔라듐(II) 233 mg (1.04 mmol), 크산트포스 [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐] 901 mg (1.56 mmol) 및 탄산세슘 10.2 g (31.1 mmol)과 함께 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/0-8% 메탄올) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.26 g (이론치의 75%)을 수득하였다.
Figure pct00400
단계 2: 1-(2-메틸-5-니트로페닐)-6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸
Figure pct00401
2 M 황산 0.9 ml (1.77 mmol)를 에탄올 2.6 ml 중 실시예 89A / 단계 1의 화합물 308 mg (0.82 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 125℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 각 경우에 실시예 89A / 단계 1의 화합물 1.63 g (3.9 mmol)의 2개의 추가의 반응물과 합하고, 에틸 아세테이트 350 ml로 희석하였다. 유기 상을 30 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 바이오타지 시스템 (100 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 메틸렌 클로라이드/0-7% 메탄올) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.94 g (이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00402
단계 3: 4-메틸-3-[6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00403
팔라듐 (활성 탄소 상 10%) 13 mg을 에탄올 3.2 ml 및 물 0.01 ml의 혼합물 중 실시예 89A / 단계 2의 화합물 132 mg (0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 포름산암모늄 128 mg (2.3 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 에틸 아세테이트 200 ml로 희석하였다. 유기 상을 물 30 ml로 1회 및 포화 염화나트륨 용액 30 ml로 1회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후에, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물은 여전히 출발 물질을 함유하고 있었고, 따라서 유사한 조건 하에 추가 1.81 g (5.56 mmol)의 실시예 89A / 단계 2의 화합물과 1회 더 반응시켰다. 이 반응으로부터 생성된 조 생성물도 마찬가지로 출발 물질을 함유하였기 때문에, 이 물질을 1회 더 반응시켰고, 이 때 각 경우에 팔라듐 촉매의 양의 절반만을 사용하였다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 최종적으로 바이오타지 시스템 (500 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/60-100% 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/0-15% 메탄올) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 904 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00404
실시예 90A
3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00405
단계 1: 메틸 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤조에이트
Figure pct00406
마이크로웨이브 반응 용기에서, 디옥산 15 ml 중 메틸 3-브로모벤조에이트 500 mg (2.33 mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 366 mg (2.33 mmol)의 용액을 아르곤에 통과시켜 탈산소화하였다. 이어서, 아세트산팔라듐(II) 52 mg (0.233 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스) 202 mg (0.349 mmol) 및 탄산세슘 2.27 g (6.98 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 용기를 크림프 마개로 폐쇄하고, 자기 교반하며 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 1.5시간 동안 120-140℃에서 가열하였다. 반응이 종료된 후에, 반응 혼합물을 약간의 규조토를 통해 여과한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 33)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 342 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
Figure pct00407
단계 2: 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00408
실시예 90A / 단계 1의 화합물 335 mg (1.31 mmol)을 메탄올 13 ml 중에 용해시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 용액 3.9 ml (3.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후에, 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 수성 잔류물을 빙냉시키며 1 M 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성물의 일부가 침전되었고, 이를 흡인 하에 여과하고, 중화될 때까지 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다 (280 mg, 이론치의 88%). 수성 모액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 건조시켜 생성물의 제2 분획을 수득하였다 (32 mg, 이론치의 10%). 따라서, 총 312 mg (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00409
실시예 91A
3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤조산
Figure pct00410
단계 1: 2-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00411
아르곤 하에 교반하면서, 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 22.7 ml (22.7 mmol)를 무수 THF 40 ml 중 1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 5.22 g (20.6 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, - 여전히 0℃에서 - 물을 조심스럽게 첨가하여 과량의 그리냐르 시약을 가수분해하였다. 이어서, 혼합물을 2 M 염산을 첨가하여 약 5의 pH로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 각 경우에 디에틸 에테르 약 20 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.32 g (이론치의 95%)을 수득하였다.
Figure pct00412
단계 2: 2-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일-메탄술포네이트
Figure pct00413
아르곤 하에 교반하면서, 무수 THF 20 ml 중 실시예 91A / 단계 1의 화합물 3.15 g (11.7 mmol)의 용액을 무수 THF 30 ml 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) 937 mg (23.4 mmol)의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 적가가 종료된 후에, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 40℃로 가온하였다. 30분 후에 - 여전히 40℃에서 - 무수 THF 5 ml 중 메탄술포닐 클로라이드 1.8 ml (23.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 50 ml에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 50 ml를 조심스럽게 적가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 100 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 실온에서 약간의 헥산으로 연화처리하여 정제하였다. 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 3.70 g (이론치의 91%)을 수득하였다.
Figure pct00414
단계 3: 1-브로모-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠
Figure pct00415
아르곤 하에 교반하면서, 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 11.5 ml (23.0 mmol)를 디클로로메탄 20 ml 중 실시예 91A / 단계 2의 화합물 4.0 g (11.5 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 적가가 종료된 후에, 얼음/수조를 제거하고, 교반을 실온에서 추가 1.5시간 동안 계속하였다. 후속적으로, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 40 ml에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 12 ml를 조심스럽게 적가하였다. 생성된 침전 유기 염을 약간의 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 합한 여과물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켜 표제 화합물 2.9 g (이론치의 84%)을 수득하였다.
Figure pct00416
단계 4: 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤조산
Figure pct00417
아르곤 하에 교반하면서, 헥산 분획 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 824 μl (2.06 mmol)를 무수 디에틸 에테르 15 ml 중 실시예 91A / 단계 3의 화합물 500 mg (1.87 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 적가가 종료된 후에, 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 건조 이산화탄소 기체를 장치 내에 도입하였다. 0℃에서 추가 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물 약 50 ml를 첨가하였다. 상을 분리하고, 에테르 상을 물로 1회 추출하였다. 이어서, 합한 수성 상을 1 M 염산의 첨가에 의해 산성화시킨 다음, 각 경우에 에틸 아세테이트 약 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 95 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
Figure pct00418
실시예 92A
3-(2-히드록시프로판-2-일)벤조산
Figure pct00419
아르곤 하에 -78℃에서, 헥산 분획 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 4 ml (9.95 mmol)를 무수 THF 20 ml 중 3-브로모벤조산 1.0 g (4.97 mmol)의 용액에 적가하였다. 20분 후에, 아세톤 730 μl (9.95 mmol)를 동일한 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 약 1시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 몇 방울의 포화 수성 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 가수분해하였다. 혼합물을 물 200 ml로 희석하고, 각 경우에 에틸 아세테이트 약 25 ml로 5회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 수득된 잔류물을 4 부분으로 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 356 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
Figure pct00420
실시예 93A
3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00421
단계 1: 메틸 3-브로모-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조에이트
Figure pct00422
실시예 15A의 화합물 5.0 g (15.3 mmol)을 메탄올 150 ml 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 2.2 ml (30.6 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 약 50 ml의 잔류 부피를 제외하고 용매의 대부분을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 약 50 g의 실리카 겔 상에서 이동상으로서 디클로로메탄을 사용하여 흡인 하에 여과하여 정제하였다. 다시 농축시켜 표제 화합물 5.06 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
Figure pct00423
단계 2: 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00424
톨루엔 6 ml 중 실시예 93A / 단계 1의 화합물 200 mg (0.586 mmol), 피페리딘 70 μl (0.704 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 27 mg (0.029 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 42 mg (0.088 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 141 mg (1.47 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 90분 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 약 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 33)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 2 분획: 표제 화합물 41 mg (이론치의 21%) 및 상응하는 메틸 에스테르 27 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
Figure pct00425
실시예 94A
3-(4-시아노피페리딘-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00426
실시예 93A / 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 93A / 단계 1의 화합물 400 mg (1.17 mmol) 및 4-시아노피페리딘 155 mg (1.41 mmol)으로 표제 화합물 158 mg (이론치의 37%) 및 상응하는 메틸 에스테르 104 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
Figure pct00427
실시예 95A
3-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00428
실시예 93A / 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 93A / 단계 1의 화합물 200 mg (0.586 mmol) 및 4-메톡시피페리딘 81 mg (0.704 mmol)으로 표제 화합물 49 mg (이론치의 23%) 및 상응하는 메틸 에스테르 23 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
Figure pct00429
실시예 96A
3-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00430
단계 1: 메틸 3-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조에이트
Figure pct00431
실시예 93A / 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 93A / 단계 1의 화합물 220 mg (0.645 mmol) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 120 mg (0.967 mmol)으로 표제 화합물 88 mg (이론치의 37%) 및 상응하는 벤조산 35 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
Figure pct00432
단계 2: 3-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00433
실시예 96A / 단계 1의 화합물 80 mg (0.230 mmol)을 메탄올 3 ml 중에 용해시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 용액 691 μl (0.691 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 처음에 실온에서 약 18시간에 이어서 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 염산의 첨가에 의해 산성화시켰다. 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 78 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
Figure pct00434
실시예 97A
3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00435
단계 1: 메틸 3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조에이트
Figure pct00436
아르곤 하에, 아연 분진 2.40 g (36.6 mmol)을 처음에 무수 디에틸 에테르 20 ml에 충전하고, 클로로트리메틸실란 265 μl (2.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 이어서, 가열조를 제거하고, tert-부틸 브로모아세테이트 5.4 ml (36.6 mmol)를 적가하여 비등 시에 혼합물이 남아있도록 하였다. 적가가 종료된 후에, 가열조의 보조로 혼합물을 추가 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, 이러한 방식으로 수득한 유기아연 용액을 실온으로 냉각되도록 하였다.
아르곤 하에, 무수 THF 15 ml 중 실시예 93A / 단계 1의 화합물 2.5 g (7.33 mmol)의 용액을 상기 제조된 유기아연 용액 9 ml [브로모(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연 약 14.7 mmol에 상응함]에 첨가하였다. 이어서, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 (Q-Phos) 104 mg (0.147 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 84 mg (0.147 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 단계에서 반응이 여전히 불완전하였기 때문에, 나머지 유기아연 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 400 ml로 희석하였다. 혼합물을 각 경우에 약 200 ml의 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 약 120 g의 실리카 겔을 통해 이동상 석유 에테르/디클로로메탄 2:1 → 1:3을 사용하여 흡인 하에 여과하여 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.21 g (이론치의 43%)을 수득하였다.
Figure pct00437
단계 2: 3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00438
실온에서, 0.25 M 수성 수산화리튬 용액 25.7 ml (6.43 mmol)를 THF 28 ml 중 실시예 97A / 단계 1의 화합물 1.21 g (3.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 물 250 ml에 붓고, 아세트산을 사용하여 약한 산성 pH로 조정하였다. 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 75 ml로 3회 빠르게 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 실온에서, 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 펜탄/디이소프로필 에테르 20:1 20 ml 중에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 845 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
Figure pct00439
실시예 98A
3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00440
단계 1: 2-메톡시에틸 3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조에이트
Figure pct00441
0℃에서, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 농도 현탁액) 86 mg (2.16 mmol)을 무수 DMF 5.7 ml 중 실시예 37A의 화합물 200 mg (0.719 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 300 mg (2.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메탄올 1 ml를 첨가하였다. 이어서, 2 부분으로, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 33)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 58 mg (이론치의 20%)을 수득하였다. 또한, 2-메톡시에틸 3-(히드록시메틸)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조에이트 138 mg (이론치의 57%)을 단리시킨 다음, 이를 상기 기재된 방식으로 1회 더 2-브로모에틸 메틸 에테르와 반응시켜 추가 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00442
단계 2: 3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00443
실시예 98A / 단계 1의 화합물 85 mg (0.194 mmol)을 THF 2 ml 중에 용해시키고, 물 중 수산화리튬의 1 M 용액 204 μl (0.204 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 처음에 실온에서 1시간에 이어서 5-8℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후에, 물 2 ml 및 빙초산 14 μl (0.242 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 60 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 99A
3-(3-브로모페닐)-3-메틸옥세탄
Figure pct00445
단계 1: 디에틸 (3-브로모페닐)말로네이트
Figure pct00446
에틸 3-브로모페닐아세테이트의 제조: 진한 황산 2.5 ml를 에탄올 170 ml 중 3-브로모페닐아세트산 25 g (116 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 800 ml 중에 용해시켰다. 유기 상을 각 경우에 포화 수성 중탄산나트륨 용액 50 ml로 3회 및 각 경우에 포화 수성 염화나트륨 용액 50 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상 헥산/ 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 에틸 3-브로모페닐아세테이트 27.8 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
표제 화합물의 제조: 150℃에서, 톨루엔 100 ml 중 에틸 3-브로모페닐아세테이트 27.8 g (114 mmol)의 용액을 톨루엔 299 ml 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 농도 현탁액) 13.7 g (343 mmol) 및 디에틸 카르보네이트 54 g (457 mmol)의 현탁액의 30분의 기간에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 각 경우에 에틸 아세테이트 250 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상 헥산/0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31.8 g (이론치의 88%)을 수득하였다.
Figure pct00447
단계 2: 3-(3-브로모페닐)-3-메틸옥세탄
Figure pct00448
메틸화: 실온에서, 소듐 메톡시드 6.55 g (121 mmol)을 에탄올 220 ml 중 실시예 99A / 단계 1의 화합물 31.8 g (101 mmol)의 용액에 첨가하였다. 완전한 용해 후에, 아이오도메탄 7.54 ml (121 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 800 ml에 녹였다. 유기 상을 각 경우에 50 ml의 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물은 여전히 출발 물질을 함유하였기 때문에, 조 생성물을 상기 기재된 방식으로 각 경우에 단지 소듐 메톡시드 1.5 g (24.1 mmol) 및 아이오도메탄 1.5 g (27.8 mmol)을 사용하여 3회 더 반응시켰다. 최종적으로 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상 헥산/ 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 주성분으로서의 디에틸 (3-브로모페닐)(메틸)말로네이트와 메틸 및 에틸 에스테르의 혼합물 25.7 g을 수득하였다.
환원: 0℃에서, THF 100 ml 중에 용해시킨, 상기 제조한 디에스테르 988 mg (3.0 mmol)을 THF 200 ml 중 수소화알루미늄리튬 171 mg (4.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 처음에 실온에서 30분에 이어서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 20 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물의 정제를 상기 제조한 디에스테르 21 g (44.8 mmol)과의 제2의 유사한 반응의 조 생성물의 정제와 함께, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상 헥산/에틸 아세테이트 8:1 → 1:2를 사용하여 수행하였다. 이와 같이 하여 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올 9.0 g (이론치의 76%)을 수득하였다.
표제 화합물의 제조: 트리페닐포스핀 428 mg (1.63 mmol)을 톨루엔 5.0 ml 중 상기 제조한 디올 200 mg (0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 지람 (아연 디메틸디티오카르바메이트) 374 mg (1.22 mmol)을 첨가하고, 톨루엔 중 40% 농도 용액으로서의 디에틸 아조디카르복실레이트 284 mg (1.63 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후에, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이 조 생성물을 2개의 추가의 반응물 (각각 디올 200 mg 및 1.1 g)과 합하고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상 헥산/ 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 이러한 방식으로 수득한 여전히 불순한 물질 700 mg을 4개의 추가의 반응물 (디올 1.1 g의 1개의 반응물 및 각 경우에 디올 2.33 g의 3개의 반응물)로부터 수득한 물질과 함께 동일한 방식으로 재정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.0 g (이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00449
작업 실시예:
실시예 1
N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00450
실시예 47A로부터의 화합물 210 mg (0.19 mmol, 순도 61%)을 메틸렌 클로라이드 중 트리플루오로아세트산의 25% 농도 용액 4.4 ml 중에서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 반농축 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 15 ml를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여과물의 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 41 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
Figure pct00451
실시예 2
3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00452
80℃에서, 실시예 48A의 화합물 90 mg (0.12 mmol)을 트리플루오로아세트산 0.61 ml 중에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 40 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00453
실시예 3
N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(모르폴린-4-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00454
80℃에서, 실시예 49A의 화합물 98 mg (0.14 mmol)을 트리플루오로아세트산 0.56 ml 중에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후에, 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 29)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜 제1 생성물 분획 (39 mg)을 수득하였다. HPLC 분리의 합한 혼합 분획으로부터 이들 분획을 농축시키고 이어서 정제용 HPLC에 의한 동일한 방법에 의해 재정제하여 추가 19 mg의 제2 생성물 분획을 수득하였다. 이와 같이 하여 총 58 mg (이론치의 69%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00455
실시예 4
3-(2-히드록시프로판-2-일)-N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00456
실시예 7A로부터의 화합물 (2.63 g, 9.45 mmol)을 DMF 55 ml 중에 용해시켰다. HATU (7.91 g, 20.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (8.31 ml, 75.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 실시예 19A로부터의 화합물 (5.79 g, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 45분 동안 교반한 다음, 진한 수성 암모니아 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: 워터스 선파이어 C-18 5 μm, 250 mm x 20 mm; 3원 구배 물/아세토니트릴/1% TFA (물 중): 0-6.7 min 45:50:5, 경사, 6.9-9.0 min 0:95:5]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.86 g (이론치의 72%)을 수득하였다.
Figure pct00457
실시예 5
N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00458
80℃에서, 실시예 50A로부터의 화합물 25 mg (0.025 mmol, 57% 순도)을 트리플루오로아세트산 0.5 ml 중에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 6.0 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00459
실시예 6
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00460
실시예 51A의 화합물 60 mg (0.09 mmol)을 실시예 2의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00461
실시예 7
3-tert-부틸-N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00462
실시예 52A의 화합물 140 mg (0.2 mmol)을 실시예 2의 절차와 유사하게 반응시켰다. 여기서, 조 생성물을 방법 11에 따른 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 38 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
Figure pct00463
실시예 8
3-tert-부틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00464
실시예 57A의 화합물 68 mg (76% 순도, 79 μmol)을 처음에 트리플루오로아세트산 0.32 ml에 충전하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 29)에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 41 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
Figure pct00465
실시예 9
3-tert-부틸-N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00466
실시예 53A의 화합물 80 mg (0.13 mmol)을 실시예 2의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 27 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
Figure pct00467
실시예 10
N-{4-메틸-3-[3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00468
실시예 9A의 화합물 65 mg (0.16 mmol), 실시예 16A의 화합물 68 mg (0.158 mmol) 및 HATU 72 mg (0.19 mmol)을 처음에 DMF 0.9 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.033 ml (0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 10 ml 내로 교반하였다. 실온에서 10분 추가로 교반한 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이러한 방식으로 수득한 중간체를 트리플루오로아세트산 0.5 ml 중에 용해시키고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 이중 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 18 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
Figure pct00469
실시예 11
N-{4-메틸-3-[3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00470
실시예 54A의 화합물 115 mg (0.16 mmol)을 실시예 2의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 64 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00471
실시예 12
3-시아노-N-{4-메틸-3-[3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00472
90℃에서, 실시예 56A의 화합물 115 mg (0.23 mmol)을 트리플루오로아세트산 1.5 ml 중에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 21)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 거의 완전히 농축시키고, 약간의 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 60 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
Figure pct00473
실시예 13
3-메톡시-N-{4-메틸-3-[3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00474
실시예 9A의 화합물 60 mg (0.15 mmol) 및 실시예 25A의 화합물 40 mg (0.15 mmol)을, 여기서 트리플루오로아세트산과 함께 80℃에서 단지 3시간 (6시간 대신에) 동안만 교반한 것을 제외하고는 실시예 10의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
Figure pct00475
실시예 14
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-{4-메틸-3-[3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00476
실시예 9A의 화합물 70 mg (0.17 mmol) 및 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 [문헌: WO 2004/005281-A1, 실시예 91b] 50 mg (0.19 mmol)을 실시예 13의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 58 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00477
실시예 15
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00478
실시예 6A의 화합물 150 mg (0.52 mmol), 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 128 mg (0.52 mmol) 및 HATU 237 mg (0.62 mmol)을 처음에 DMF 1.8 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.11 ml (0.62 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 15 ml 내로 교반하였다. 실온에서 추가 10분 교반한 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 235 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
Figure pct00479
실시예 16
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00480
실시예 6A의 화합물 50 mg (0.17 mmol), 실시예 26A의 화합물 57 mg (0.17 mmol) 및 HATU 79 mg (0.207 mmol)을 처음에 DMF 0.6 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 36 μl (0.207 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 10 ml 내로 교반하였다. 실온에서 추가 10분 교반한 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 66 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
Figure pct00481
실시예 17
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00482
실시예 6A의 화합물 120 mg (0.42 mmol) 및 실시예 16A의 화합물 179 mg (0.42 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이러한 방식으로, Boc-보호된 중간체 tert-부틸 4-[3-({4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 260 mg (이론치의 89%)을 수득하였다. 이 화합물을 1,4-디옥산 3 ml 및 메탄올 1 ml 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 0.31 ml (1.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 155 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
Figure pct00483
실시예 18
3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00484
실시예 6A의 화합물 50 mg (0.17 mmol) 및 실시예 17A의 화합물 79.6 mg (0.17 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 82 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
Figure pct00485
실시예 19
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(모르폴린-4-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00486
실시예 6A의 화합물 50 mg (0.17 mmol), 실시예 18A의 화합물 58 mg (0.17 mmol) 및 HATU 79 mg (0.21 mmol)을 DMF 1.0 ml 중에 용해시키고, 4-메틸모르폴린 38 μl (0.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이어서, 이 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 29)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액에 녹였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 55 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00487
실시예 20
3-히드록시-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00488
실시예 6A의 화합물 300 mg (1.04 mmol), 실시예 24A의 화합물 301 mg (1.14 mmol) 및 HATU 473 mg (1.24 mmol)을 처음에 DMF 3.6 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.36 ml (2.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 그의 성분으로 직접 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 180 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
Figure pct00489
실시예 21
3-메톡시-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00490
실시예 6A의 화합물 30 mg (0.10 mmol) 및 실시예 25A의 화합물 29 mg (0.10 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
Figure pct00491
실시예 22
3-(2-아미노에톡시)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00492
실시예 6A의 화합물 40 mg (0.14 mmol) 및 실시예 29A의 화합물 62 mg (0.15 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이러한 방식으로, Boc-보호된 중간체 tert-부틸 {2-[3-({4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페녹시]에틸}카르바메이트 81 mg (이론치의 86%)을 수득하였다. 이 화합물을 디클로로메탄 1 ml 및 트리플루오로아세트산 0.5 ml 중에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 61 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
Figure pct00493
실시예 23
3-(3-아미노프로폭시)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00494
실시예 6A의 화합물 50 mg (0.17 mmol) 및 실시예 30A의 화합물 73 mg (0.17 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이러한 방식으로, Boc-보호된 중간체 tert-부틸 {3-[3-({4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페녹시]프로필}카르바메이트 118 mg (이론치의 98%)을 수득하였다. 이 화합물을 1,4-디옥산 3 ml 및 메탄올 1 ml 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 0.13 ml (0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 41 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
Figure pct00495
실시예 24
3-(아제티딘-3-일옥시)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00496
실시예 6A의 화합물 37.6 mg (0.13 mmol) 및 실시예 31A의 화합물 60 mg (0.14 mmol)을, 여기서 중간체, Boc-보호된 화합물 tert-부틸 3-[3-({4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트의 단리를 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 수행한 것을 제외하고는 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이러한 방식으로, Boc-보호된 중간체 42 mg (이론치의 47%)을 수득하였다. 이 화합물을 메틸렌 클로라이드 1 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 24 mg (90% 순도, 이론치의 28%)을 수득하였다.
Figure pct00497
실시예 25
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피롤리딘-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00498
DMF 3 ml 중 실시예 20의 화합물 150 mg (0.28 mmol), tert-부틸 3-[(메틸술포닐)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 [문헌, 예를 들어: P. Kocalka et al., Tetrahedron 2006, 62 (24), 5763-5774] 89 mg (0.34 mmol) 및 탄산세슘 201 mg (0.62 mmol)을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 15 ml 내로 교반하고, 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로 수득한 중간체를 디클로로메탄 3 ml 및 트리플루오로아세트산 1 ml 중에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 101 mg (90% 순도, 이론치의 60%)을 수득하였다.
Figure pct00499
실시예 26
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(메틸술포닐)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00500
실시예 6A의 화합물 66 mg (0.228 mmol) 및 실시예 32A의 화합물 74 mg (0.228 mmol)을 무수 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, HATU 104 mg (0.273 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 48 μl (0.273 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 그의 성분으로 완전히 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물을 그의 포름산 염의 형태로 수득하였다. 염-유리 형태로의 전환을 위해, 포르메이트를 메탄올 약 5 ml 중에 용해시키고, 중탄산염 카트리지 (폴리머랩스로부터, 스트라토스피어스 SPE, PL-HCO3 MP SPE, 용량 0.9 mmol) 상에 통과시켰다. 재증발 후에, 잔류물을 실온에서 약간의 디이소프로필 에테르로 연화처리하였다. 흡인 하에 여과하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 72.6 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00501
실시예 27
3-클로로-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00502
실시예 26에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 80 mg (0.276 mmol) 및 실시예 33A의 화합물 78 mg (0.276 mmol)으로 표제 화합물 101 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
Figure pct00503
실시예 28
3-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00504
실시예 6A의 화합물 1.00 g (3.46 mmol), 실시예 23A의 화합물 944 mg (3.46 mmol) 및 HATU 1.58 g (4.15 mmol)을 무수 DMF 12.1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.72 ml (4.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 120 ml 내로 교반하였다. 실온에서 추가 10분 교반한 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 이어서, 이 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 23)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 생성물을 아세토니트릴 10 ml 및 물 10 ml의 혼합물 중에 현탁시키고, 약간의 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.12 g (이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00505
실시예 29
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)이소프탈아미드
Figure pct00506
실시예 28의 제조 및 후처리에서, 표제 화합물을 부산물로서 단리시켰다. HPLC 분리 (방법 23에 따름)로부터의 적절한 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켰다. 이어서, 수득된 생성물을 아세토니트릴 2 ml 및 물 2 ml의 혼합물 중에 현탁시키고, 약간의 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 154 mg을 수득하였다.
Figure pct00507
실시예 30
3-메틸-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00508
실시예 26에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 80 mg (0.276 mmol) 및 실시예 34A의 화합물 73 mg (0.276 mmol)으로 표제 화합물 101 mg (이론치의 61%, 90% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00509
실시예 31
3-(히드록시메틸)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00510
실시예 6A의 화합물 62 mg (0.21 mmol) 및 실시예 37A의 화합물 60 mg (0.21 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이러한 방식으로 수득한 생성물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 재정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 40 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
Figure pct00511
실시예 32
3-(2-히드록시프로판-2-일)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00512
실시예 6A의 화합물 50 mg (0.17 mmol) 및 실시예 19A의 화합물 52.9 mg (0.17 mmol)을 실시예 19의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 49 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00513
실시예 33
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00514
실시예 6A의 화합물 45 mg (0.16 mmol) 및 실시예 38A의 화합물 70 mg (0.16 mmol)을, 여기서 반응이 종료된 후에 반응물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 그의 성분으로 직접 분리한 것을 제외하고는 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시켰다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 48 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
Figure pct00515
실시예 34
3-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00516
실시예 33에 대한 절차와 유사하게, 실시예 6A의 화합물 44 mg (0.15 mmol) 및 실시예 39A의 화합물 70 mg (0.15 mmol)으로 표제 화합물 38 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
Figure pct00517
실시예 35
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00518
실시예 55A의 화합물 90 mg (0.16 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 34 mg (0.18 mmol)을 디클로로메탄 3.2 ml 중에 용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 52 mg (0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 6 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄 2 ml 및 트리플루오로아세트산 1 ml 중에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 24)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 11 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
Figure pct00519
실시예 36
3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00520
실시예 33에 대한 절차와 유사하게, 실시예 6A의 화합물 60 mg (0.18 mmol) 및 실시예 40A의 화합물 85 mg (0.18 mmol)으로 표제 화합물 73 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00521
실시예 37
3-(3-히드록시아제티딘-3-일)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00522
실시예 58A의 화합물 65 mg (0.09 mmol)을 1,4-디옥산 0.5 ml 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 2.0 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 반농축 수성 중탄산나트륨 용액 내로 교반하고, 혼합물을 실온에서 추가 15분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이러한 방식으로 수득한 생성물을 정제용 HPLC (방법 30)에 의해 재정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 33 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
Figure pct00523
실시예 38
3-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00524
실시예 33에 대한 절차와 유사하게, 실시예 6A의 화합물 50 mg (0.17 mmol) 및 실시예 41A의 화합물 40 mg (0.18 mmol)을 서로 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제한 후에, 생성물-함유 분획을 적은 잔류 부피로 농축시키고, 약간의 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 56 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00525
실시예 39
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00526
3-(트리플루오로메틸)벤조산 19 mg (0.1 mmol)을 처음에 96-웰 멀티타이터 플레이트의 웰에 충전하였다. 각 경우에 DMF 0.3 ml 중에 용해시킨 실시예 6A의 화합물 27.1 mg (0.1 mmol) 및 N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 41.7 mg (0.13 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 26 mg (0.2 mmol)을 첨가하였다. 멀티타이터 플레이트를 덮개로 덮고, 실온에서 18시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 하기 방법 중 하나를 사용하여 정제용 LC/MS에 의해 직접 정제하였다:
방법 A:
MS 기기: 워터스, HPLC 기기: 워터스; 칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5μ C18(2) 100A, 악시아 테크.(AXIA Tech.) 50 mm x 21.2 mm; 이동상 A: 물 + 0.05% 포름산, 이동상 B: 메탄올 + 0.05% 포름산 (구배를 가짐); 유량: 40 ml/분; UV 검출 (DAD): 210-400 nm.
방법 B:
MS 기기: 워터스, HPLC 기기: 워터스; 칼럼: 페노메넥스 루나 5μ C18(2) 100A, 악시아 테크. 50 mm x 21.2 mm; 이동상 A: 물 + 0.05% 트리에틸아민, 이동상 B: 메탄올 + 0.05% 트리에틸아민 (구배를 가짐); 유량: 40 ml/분; UV 검출 (DAD): 210-400 nm.
생성물-함유 분획을 감압 하에 원심 건조기를 사용하여 농축시켰다. 개별 분획의 잔류물을 각각 DMSO 0.6 ml 중에 용해시킨 다음, 용액을 합하였다. 이어서, 용매를 원심 건조기에서 완전히 증발시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 28.5 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
Figure pct00527
실시예 40
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00528
실시예 6A의 화합물 35 mg (0.12 mmol) 및 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 [문헌: WO 2004/005281 A1, 실시예 91b] 33 mg (0.12 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 53 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
Figure pct00529
실시예 41
3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00530
실시예 6A의 화합물 40 mg (0.14 mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 [문헌: WO 2004/029038-A1, 실시예 14.2] 44 mg (0.14 mmol)을 실시예 33의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 43 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00531
실시예 42
3-{[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노}-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00532
실시예 6A의 화합물 40 mg (0.14 mmol) 및 실시예 35A의 화합물 57 mg (0.15 mmol)을, 여기서 반응을 위해 3 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 33의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 22 mg (90% 순도, 이론치의 25%)을 수득하였다.
Figure pct00533
실시예 43
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00534
실시예 39에 기재된 방법에 의해 실시예 6A로부터의 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산으로 표제 화합물 17.8 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
Figure pct00535
실시예 44
3-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00536
실시예 26에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 80 mg (0.276 mmol) 및 실시예 42A의 화합물 60 mg (0.276 mmol)으로 표제 화합물 72 mg (이론치의 54%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 18시간이었고, 생성물의 디이소프로필 에테르로의 후속적인 연화처리는 생략할 수 있었다.
Figure pct00537
실시예 45
4-플루오로-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00538
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A으로부터의 화합물 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산으로 표제 화합물 32.2 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
Figure pct00539
실시예 46
2-플루오로-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00540
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산으로 표제 화합물 20.6 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
Figure pct00541
실시예 47
3-tert-부틸-5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00542
실시예 6A의 화합물 50 mg (0.17 mmol) 및 실시예 27A의 화합물 64 mg (0.17 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 65 mg (97% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00543
실시예 48
3-tert-부틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00544
실시예 6A의 화합물 35 mg (0.12 mmol) 및 실시예 21A의 화합물 47 mg (0.12 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 25 mg (95% 순도, 이론치의 38%)을 수득하였다.
Figure pct00545
실시예 49
3-tert-부틸-5-(2-히드록시프로판-2-일)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00546
실시예 6A의 화합물 40 mg (0.14 mmol) 및 실시예 28A의 화합물 33 mg (0.14 mmol)을 실시예 33의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
Figure pct00547
실시예 50
3-tert-부틸-5-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00548
HATU 144 mg (0.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 81 mg (0.63 mmol)을 DMSO 2.0 ml 중 실시예 6A의 화합물 91 mg (0.31 mmol) 및 3-tert-부틸-5-시아노벤조산 [문헌: WO 2008/021388 A1, 중간체 E, 페이지 164] 173 mg (순도 37%, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 각 경우에 포화 중탄산나트륨 용액 50 ml로 2회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이러한 방식으로 수득한 잔류물을 바이오타지 시스템 (제1 실행: 25 g 스냅 칼럼, 이동상 구배 에틸 아세테이트/헥산 (20% 에틸 아세테이트로 출발하고, 이어서 100% 에틸 아세테이트로 신속하게 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (0% 메탄올에서 50% 메탄올로 지속적으로 증가시킴); 제2 실행: 10 g 스냅 칼럼, 이동상 구배 에틸 아세테이트/헥산 (20% 에틸 아세테이트로 출발하고, 이어서 100% 에틸 아세테이트로 신속하게 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (0% 메탄올에서 50% 메탄올로 지속적으로 증가시킴)) 상에서 이중 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 17.8 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
Figure pct00549
실시예 51
3-tert-부틸-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00550
실시예 6A의 화합물 35 mg (0.12 mmol) 및 실시예 22A의 화합물 47 mg (0.12 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 55 mg (95% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
Figure pct00551
실시예 52
3,5-디메틸-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00552
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 3,5-디메틸벤조산으로 표제 화합물 9.6 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
Figure pct00553
실시예 53
2-히드록시-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00554
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 2-히드록시-5-이소프로필벤조산으로 표제 화합물 9.2 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
Figure pct00555
실시예 54
3'-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}비페닐-3-카르복스아미드
Figure pct00556
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 3'-시아노비페닐-3-카르복실산으로 표제 화합물 9.1 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
Figure pct00557
실시예 55
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure pct00558
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 3-(1H-피라졸-1-일)벤조산으로 표제 화합물 31.7 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00559
실시예 56
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00560
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 3-(피롤리딘-1-일)벤조산으로 표제 화합물 26.3 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
Figure pct00561
실시예 57
2-클로로-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00562
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 2-클로로-5-(피롤리딘-1-일)벤조산으로 표제 화합물 15.2 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
Figure pct00563
실시예 58
4-클로로-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00564
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 4-클로로-3-(피페리딘-1-일)벤조산으로 표제 화합물 23.2 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
Figure pct00565
실시예 59
3-(디메틸아미노)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00566
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 3-(디메틸아미노)벤조산으로 표제 화합물 26.1 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
Figure pct00567
실시예 60
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(프로판-2-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00568
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 3-이소프로폭시벤조산으로 표제 화합물 41.2 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00569
실시예 61
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-프로폭시벤즈아미드
Figure pct00570
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 3-프로폭시벤조산으로 표제 화합물 40.3 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
Figure pct00571
실시예 62
3-(2-메틸프로폭시)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00572
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 3-이소부톡시벤조산으로 표제 화합물 26.9 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
Figure pct00573
실시예 63
3,5-디메톡시-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00574
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 3,5-디메톡시벤조산으로 표제 화합물 18.3 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00575
실시예 64
2-tert-부틸-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
Figure pct00576
실시예 6A의 화합물 60 mg (0.21 mmol) 및 2-tert-부틸이소니코틴산 37 mg (0.21 mmol)을, 이러한 경우에 반응 시간이 16시간인 것을 제외하고는 실시예 33의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 13 mg (96% 순도, 이론치의 13%)을 수득하였다.
Figure pct00577
실시예 65
2-tert-부틸-6-클로로-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
Figure pct00578
실시예 6A의 화합물 50 mg (0.17 mmol) 및 실시예 43A의 화합물 37 mg (0.17 mmol)을, 여기서 후처리를 위해 단지 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액 6 ml (15 ml 대신에)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 절차와 유사하게 반응시켰다. 수득된 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 레프로실-푸르 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 메탄올/물 (0.05% TFA 함유), 구배를 가짐)에 의해 재정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 44 mg (97% 순도, 이론치의 51%)을 수득하였다.
Figure pct00579
실시예 66
2-tert-부틸-6-(메틸아미노)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
Figure pct00580
실시예 6A의 화합물 60 mg (0.21 mmol) 및 실시예 44A의 화합물 43 mg (0.21 mmol)을, 이러한 경우에 반응 시간이 16시간인 것을 제외하고는 실시예 33의 절차와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
Figure pct00581
실시예 67
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00582
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-카르복실산으로 표제 화합물 8.6 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
Figure pct00583
실시예 68
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-2-(피페리딘-1-일)피리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00584
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 2-(피페리딘-1-일)피리딘-4-카르복실산으로 표제 화합물 30.0 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00585
실시예 69
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00586
실시예 39에 기재된 방법에 의해, 실시예 6A로부터의 화합물 및 2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-카르복실산으로 표제 화합물 10.9 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
Figure pct00587
실시예 70
N-{4-플루오로-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타풀루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00588
실시예 50의 절차와 유사하게, 실시예 13A의 화합물 70 mg (0.24 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 59 mg (0.24 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실시예 50으로부터의 변형으로, 바이오타지 시스템 상에서 제1 정제 실행 후에, 정제용 후층 크로마토그래피 (이동상 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 39 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
Figure pct00589
실시예 71
3-시아노-N-{4-플루오로-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00590
실시예 50의 절차와 유사하게, 실시예 13A의 화합물 80 mg (0.27 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 74 mg (0.27 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실시예 50으로부터의 변형으로, 제2 실행 시에 25 g 스냅 칼럼 (10 g 대신에)을 사용하여 바이오타지 시스템 상에서 또한 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 38 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
Figure pct00591
실시예 72
N-{4-메톡시-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00592
실시예 10A의 화합물 45 mg (0.15 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 37 mg (0.15 mmol)을 실시예 16의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 72 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
Figure pct00593
실시예 73
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00594
실시예 11A의 화합물 45 mg (87% 순도, 0.13 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 32 mg (0.153 mmol)을 실시예 38의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36 mg (96% 순도, 이론치의 50%)을 수득하였다.
Figure pct00595
실시예 74
3-시아노-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00596
변형 A:
실시예 11A의 화합물 60 mg (87% 순도, 0.17 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 55 mg (85% 순도, 0.17 mmol)을 실시예 38의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 38 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00597
변형 B:
실시예 11A의 화합물 5.75 g (18.9 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 5.18 g (18.9 mmol)을 DMF 30 ml 중에 용해시키고, HATU 8.65 g (22.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 6.6 ml (37.9 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 약 120 ml의 차가운 포화 수성 중탄산나트륨 용액 내로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 100 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 MPLC (350 g의 실리카 겔, 이동상 디클로로메탄/메탄올 100:1 → 50:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜 약 95%의 순도의 생성물을 수득하였다. 추가 정제를 이소프로판올 100 ml 및 물 80 ml로 이루어진 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 달성하였다. 실온에서 여과하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 9.01 g (이론치의 84%)을 수득하였다.
Figure pct00598
실시예 75
3-시아노-N-{2-플루오로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00599
실시예 12A의 화합물 55 mg (0.18 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 58 mg (85% 순도, 0.18 mmol)을 실시예 38의 절차와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 43 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
Figure pct00600
실시예 76
N-{2-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00601
실시예 50의 절차와 유사하게, 실시예 14A의 화합물 100 mg (0.35 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 86 mg (0.35 mmol)으로 조 생성물을 수득하고, 이를 실시예 50으로터의 변형으로, 바이오타지 시스템 상에서 제1 정제 실행 후에, 처음에 정제용 후층 크로마토그래피 (이동상 에틸 아세테이트/메탄올 95:5)에 이어서 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 추가로 정제하였다. 이러한 방식으로 수득한 생성물 7 mg을 약간의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액 15 ml로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.6 mg (이론치의 2.6%)을 수득하였다.
Figure pct00602
실시예 77
3-시아노-N-{2-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00603
HATU 315 mg (0.83 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 179 mg (1.38 mmol)을 DMSO 4.4 ml 중 실시예 14A의 화합물 189 mg (0.69 mmol) 및 실시예 23A로부터의 3-시아노-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 200 mg (0.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 3-시아노-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 60 mg (0.22 mmol), HATU 150 mg (0.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 74 mg (0.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 수시간 동안 가온하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 각 경우에 포화 중탄산나트륨 용액 50 ml로 2회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이러한 방식으로 수득한 잔류물을 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/헥산 (20% 에틸 아세테이트로 출발하고, 이어서 100% 에틸 아세테이트로 신속하게 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (0% 메탄올에서 50% 메탄올로 지속적으로 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로 수득한 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 각 경우에 25 ml 중탄산나트륨 용액으로 3회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 60 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
Figure pct00604
실시예 78
3-브로모-5-tert-부틸-N-{2-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00605
실시예 77의 절차와 유사하게, 실시예 14A의 화합물 200 mg (0.69 mmol) 및 3-브로모-5-tert-부틸벤조산 248 mg (0.96 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 상기 기재된 바와 같이, 처음에 바이오타지 시스템 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 145 mg (이론치의 40%) (이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용함) 및 여전히 불순한 물질 60 mg (이를 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 추가로 정제함)을 수득하였다. 이와 같이 하여 추가 14 mg (이론치의 3.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00606
실시예 79
3-시아노-5-tert-부틸-N-{2-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00607
시안화아연 35.5 mg (0.30 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 19 mg (0.016 mmol)을 5.0 ml DMF (아르곤 하에 탈기됨) 중 실시예 78의 화합물 145 mg (0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후에, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 잔류물을 바이오타지 시스템 (10 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/헥산 (20% 에틸 아세테이트로 출발하고, 이어서 100% 에틸 아세테이트로 신속하게 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (0% 메탄올에서 30% 메탄올로 지속적으로 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 44 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
Figure pct00608
실시예 80
3-시아노-N-{2-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00609
실시예 69A의 화합물 100 mg (0.346 mmol) 및 실시예 23A로부터의 화합물 111 mg (0.346 mmol, 85% 순도)을 무수 DMF 1.9 ml 중에 용해시키고, HATU 158 mg (0.415 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 72 μl (0.415 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 15시간) 교반한 다음, 물 약 10 ml 내로 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 이러한 방식으로 수득한 잔류물을 정제용 HPLC (방법 33)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후에, 고체를 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 생성물을 유리 염기 형태로 전환시켰다. 무수 황산마그네슘 상에서 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 후에, 생성물을 몇 방울의 디이소프로필 에테르가 첨가된 펜탄 3 ml로 최종적으로 연화처리하였다. 흡인 하에 여과하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 66 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
Figure pct00610
실시예 81
3-시아노-N-{2-플루오로-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00611
실시예 96에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 70A의 화합물 100 mg (0.341 mmol) 및 실시예 23A로부터의 화합물 110 mg (0.341 mmol, 85% 순도)으로 표제 화합물 52 mg (이론치의 28%)을 수득하였다. 여기서, 방법 33에 따른 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물의 최종 연화처리는 생략할 수 있었다.
Figure pct00612
실시예 82
N-{2-히드록시-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00613
실시예 71A의 화합물 80 mg (0.192 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 48 mg (0.192 mmol)을 1.5 ml 무수 DMF 중에 용해시키고, HATU 88 mg (0.231 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 40 μl (0.231 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 약 10 ml 내로 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 메탄올 3 ml 중에 용해시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 용액 385 μl (0.385 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC에 의해 그의 성분으로 완전히 분리하였다 (방법 33). 생성물 분획을 합하고, 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 펜탄 5 ml 및 디클로로메탄 1 ml의 혼합물로 실온에서 연화처리하였다. 흡인 하에 여과하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 32 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00614
실시예 83
3-시아노-N-{2-히드록시-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00615
실시예 71A로부터의 화합물 74 mg (0.178 mmol, 70% 순도) 및 실시예 23A의 화합물 44 mg (0.160 mmol)을 1 ml 무수 DMF 중에 용해시키고, HATU 81 mg (0.213 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 37 μl (0.213 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 약 10 ml 내로 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 메탄올 약 3 ml 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 33)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매로부터 유리시켰다. 수득된 잔류물을 실온에서 약간의 디클로로메탄으로 연화처리하였다. 흡인 하에 여과하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 36 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
Figure pct00616
실시예 84
N-{4-메틸-3-[6-(피라진-2-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00617
실시예 90과 유사하게, 실시예 72A의 화합물 80 mg (0.28 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 75 mg (0.30 mmol)으로 표제 화합물 64 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
Figure pct00618
실시예 85
3-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00619
실시예 75A의 화합물 80 mg (0.10 mmol)을 트리플루오로아세트산 0.8 ml 중에서 60분 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 34)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 49 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
Figure pct00620
실시예 86
3-시아노-N-{2,4-디메틸-5-[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00621
실시예 76A의 화합물 120 mg (0.19 mmol)을 실시예 12와 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
Figure pct00622
실시예 87
3-시아노-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-N-{3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00623
실시예 26에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 62A의 화합물 100 mg (0.363 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 117 mg (0.363 mmol)으로 표제 화합물 62 mg (이론치의 32%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 약 15시간이었다.
Figure pct00624
실시예 88
3-플루오로-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00625
실시예 26에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 100 mg (0.346 mmol) 및 3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 (제이알디 플루오로케미칼스 리미티드(JRD Fluorochemicals Ltd.), 영국) 97 mg (0.363 mmol)으로 표제 화합물 165 mg (이론치의 89%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 약 15시간이었다.
Figure pct00626
실시예 89
3-브로모-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00627
실시예 6A의 화합물 10.0 g (34.6 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 11.3 g (34.6 mmol)을 120 ml 무수 DMF 중에 용해시키고, HATU 15.8 g (41.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 7.2 ml (41.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 15시간) 교반한 다음, 물 1.6 리터 내로 교반하였다. 40분 후에, 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 추가 0.5 리터의 물로 철저히 세척하고, 최종적으로 에틸 아세테이트 1.8 리터 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 흡인 하의 여과 (약 330 g의 실리카 겔, 이동상 구배 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 1:3)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 11.95 g (이론치의 57%)을 수득하였다.
Figure pct00628
실시예 90
2-메톡시-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00629
HATU 394 mg (1.04 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 127 mg (1.04 mmol)을 DMF 2.2 ml 중 실시예 6A의 화합물 200 mg (0.69 mmol) 및 2-메톡시-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 288 mg (1.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 222 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00630
실시예 91
2-메틸-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00631
실시예 90과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 200 mg (0.69 mmol) 및 2-메틸-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 272 mg (1.04 mmol)으로 표제 화합물 150 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
Figure pct00632
실시예 92
3-시아노-5-(1-히드록시시클로부틸)-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00633
실시예 26에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 80 mg (0.276 mmol) 및 실시예 73A의 화합물 60 mg (0.276 mmol)으로 표제 화합물 115 mg (이론치의 82%, 96% 순도)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 1시간이었다. 생성물의 최종 연화처리를 펜탄 10 ml 및 디이소프로필 에테르 2 ml의 혼합물을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00634
실시예 93
2-tert-부틸-6-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
Figure pct00635
아르곤 하에, 1.5 ml N,N-디메틸아세트아미드 중 실시예 65의 화합물 137 mg (0.28 mmol), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트 4.04 mg (0.012 mmol), 라세미 2-디-tert-부틸포스피노-1,1'-비나프틸 9.91 mg (0.025 mmol), 아연 박편 3.51 mg (0.054 mmol) 및 시안화아연 18.6 mg (0.16 mmol)의 혼합물을 95℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 80 ml로 희석하고, 혼합물을 각 경우에 물 10 ml 및 포화 염화나트륨 용액 10 ml로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 잔류물을 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/헥산 (70% 에틸 아세테이트로 출발하고, 이어서 100% 에틸 아세테이트로 신속하게 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제용 후층 크로마토그래피 (농축 구역을 포함하는 2 mm 층 두께, 이동상 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드/메탄올 7:3으로 용리)에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 56 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
Figure pct00636
실시예 94
3-브로모-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-N-{3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}벤즈아미드
Figure pct00637
실시예 90과 유사하게, 실시예 63A의 화합물 660 mg (1.92 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 692 mg (2.12 mmol)으로 표제 화합물 253 mg (70% 순도, 이론치의 14%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 60℃의 온도에서 총 80시간이었으며, 간격에 추가의 HATU 및 DMAP를 첨가하였다. 조 생성물을 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배: 처음에 에틸 아세테이트/헥산 (에틸 아세테이트의 비율을 100%로 신속하게 증가시킴), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (천천히 증가하는 0-20% 메탄올)) 상에서 이중 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00638
실시예 95
3-시아노-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-N-{3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}벤즈아미드
Figure pct00639
실시예 79와 유사하게, 실시예 94의 화합물 253 mg (0.39 mmol)으로 표제 화합물 27 mg (이론치의 11%)을 수득하였다. 여기서, 조 생성물의 정제를 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 수행하였다.
Figure pct00640
실시예 96
N-{4-클로로-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00641
실시예 64A의 화합물 130 mg (0.420 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 104 mg (0.420 mmol)을 무수 DMF 2.5 ml 중에 용해시키고, HATU 191 mg (0.504 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 88 μl (0.504 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 수 ml의 메탄올로 희석하고, 후속적으로 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 그의 성분으로 완전히 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물을 그의 포름산 염의 형태로 수득하였다. 생성물을 염-유리 형태로 전환시키기 위해, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 이러한 방식으로 수득한 잔류물을 몇 방울의 디이소프로필 에테르가 첨가된 펜탄 3 ml로 최종적으로 연화처리하였다. 흡인 하에 여과하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 53 mg (이론치의 22%, 95% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00642
실시예 97
N-{4-클로로-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-시아노-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00643
실시예 96에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 64A의 화합물 130 mg (0.420 mmol) 및 실시예 23A로부터의 화합물 135 mg (0.420 mmol, 85% 순도)으로 표제 화합물 49 mg (이론치의 19%, 95% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00644
실시예 98
3-브로모-N-{4-메톡시-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00645
실시예 50과 유사하게, 실시예 10A의 화합물 400 mg (1.31 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 428 mg (1.31 mmol)으로 바이오타지 시스템 상에서 단일 크로마토그래피 정제 후에 표제 화합물 701 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
Figure pct00646
실시예 99
3-시아노-N-{4-메톡시-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00647
실시예 79와 유사하게, 실시예 98의 화합물 700 mg (1.14 mmol)으로 바이오타지 시스템 상에서 이중 크로마토그래피 정제 및 최종 정제용 HPLC (방법 16) 후에 표제 화합물 75 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
Figure pct00648
실시예 100
N-{3,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00649
실시예 90과 유사하게, 실시예 65A의 화합물 150 mg (0.49 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 134 mg (0.54 mmol)으로 표제 화합물 178 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
Figure pct00650
실시예 101
3-브로모-N-{3,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00651
실시예 90과 유사하게, 실시예 65A의 화합물 370 mg (1.22 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 439 mg (1.34 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실시예 90으로부터의 변형으로, 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (70% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 지속적으로 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 977 mg (이론치의 >100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않았다.
Figure pct00652
실시예 102
3-시아노-N-{3,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00653
실시예 79와 유사하게, 실시예 101의 화합물 970 mg (1.58 mmol)으로 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 221 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
Figure pct00654
실시예 103
N-{3-플루오로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00655
실시예 90과 유사하게, 실시예 66A의 화합물 150 mg (0.49 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 133 mg (0.54 mmol)으로 표제 화합물 151 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
Figure pct00656
실시예 104
3-브로모-N-{3-플루오로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00657
실시예 90과 유사하게, 실시예 66A의 화합물 400 mg (1.30 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 468 mg (1.43 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/에틸 아세테이트 (70% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로 지속적으로 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 772 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
Figure pct00658
실시예 105
3-시아노-N-{3-플루오로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00659
실시예 79와 유사하게, 실시예 104의 화합물 755 mg (1.23 mmol)으로 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 287 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
Figure pct00660
실시예 106
N-{3-클로로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00661
실시예 90과 유사하게, 실시예 67A의 화합물 240 mg (0.74 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 202 mg (0.82 mmol)으로 표제 화합물 242 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
Figure pct00662
실시예 107
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00663
실시예 26에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 100 mg (0.330 mmol) 및 3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 (제이알디 플루오로케미칼스 리미티드, 영국) 88 mg (0.330 mmol)으로 표제 화합물 103 mg (이론치의 56%)을 수득하였다. 이러한 경우에, 반응 시간은 1시간이었다. 여기서, HPLC 정제 후에 생성물이 이미 유리 염기로서 수득되었기 때문에 중탄산염 카트리지를 사용하는 최종 중화는 생략할 수 있었다.
Figure pct00664
실시예 108
3-클로로-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00665
실시예 107에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 90 mg (0.297 mmol) 및 실시예 33A의 화합물 84 mg (0.297 mmol)으로 표제 화합물 119 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
Figure pct00666
실시예 109
3-브로모-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00667
실시예 89에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 1.75 g (5.77 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 1.89 g (5.77 mmol)으로 표제 화합물 3.02 g (이론치의 85%)을 수득하였다. 여기서, 크로마토그래피 정제 후에 수득한 생성물을 펜탄/디클로로메탄 10:1로 최종적으로 연화처리하였다.
Figure pct00668
실시예 110
3-({2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산
Figure pct00669
실시예 77A로부터의 화합물 100 mg (0.142 mmol, 80% 순도)을 DMSO 2 ml 중에 용해시키고, 물 0.7 ml 중 인산이수소나트륨 수화물 48 mg (0.350 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 물 0.3 ml 중 아염소산나트륨 39 mg (0.342 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 물 100 ml로 희석하고, 각 경우에 에틸 아세테이트 약 100 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 32)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후에, 잔류물을 펜탄 2 ml, 디클로로메탄 0.5 ml 및 디이소프로필 에테르 0.5 ml의 혼합물 중에서 10분 동안 교반하였다. 흡인 하에 여과하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 43 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
Figure pct00670
실시예 111
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-메틸-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00671
실시예 107에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 100 mg (0.330 mmol) 및 실시예 34A의 화합물 86 mg (0.330 mmol)으로 표제 화합물 105 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
Figure pct00672
실시예 112
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(메톡시메틸)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00673
HATU 75 mg (0.198 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 24 mg (0.198 mmol) 및 실시예 11A의 화합물 50 mg (0.165 mmol)을 무수 DMF 1 ml 중 실시예 74A의 화합물 51 mg (0.173 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 메탄올 약 2 ml로 희석하고, 후속적으로 정제용 HPLC (방법 32)에 의해 그의 성분으로 직접 분리하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 60 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00674
실시예 113
3-브로모-5-tert-부틸-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00675
실시예 11A의 화합물 250 mg (0.82 mmol) 및 3-브로모-5-tert-부틸벤조산 212 mg (0.82 mmol)으로 실시예 77과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/헥산 (70% 에틸 아세테이트로 출발하고, 이어서 100% 에틸 아세테이트로 신속하게 증가시킴)) 상에서 단일 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 352 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00676
실시예 114
3-tert-부틸-5-시아노-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00677
실시예 79와 유사하게, 실시예 113의 화합물 347 mg (0.64 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 82 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
Figure pct00678
실시예 115
2-tert-부틸-6-클로로-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
Figure pct00679
실시예 11A의 화합물 250 mg (0.82 mmol) 및 2-tert-부틸-6-클로로-4-피리딘카르복실산 176 mg (0.82 mmol)으로 실시예 77과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/헥산 (70% 에틸 아세테이트로 출발하고, 이어서 100% 에틸 아세테이트로 신속하게 증가시킴)) 상에서 단일 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 341 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00680
실시예 116
2-tert-부틸-6-시아노-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
Figure pct00681
실시예 79와 유사하게, 실시예 115의 화합물 337 mg (0.68 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 105 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00682
실시예 117
3-브로모-5-tert-부틸-N-{2-플루오로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00683
실시예 50과 유사하게, 실시예 12A의 화합물 235 mg (0.77 mmol) 및 3-브로모-5-tert-부틸벤조산 197 mg (0.77 mmol)으로 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/70-100% 에틸 아세테이트) 상에서 단일 크로마토그래피 후에 표제 화합물 180 mg (66% 순도, 이론치의 29%)을 수득하였다.
Figure pct00684
실시예 118
3-tert-부틸-5-시아노-N-{2-플루오로-4-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00685
실시예 79와 유사하게, 실시예 117의 화합물 180 mg (0.33 mmol)으로 정제용 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 35 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
Figure pct00686
실시예 119
N-{2,4-디메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00687
실시예 50과 유사하게, 실시예 68A의 화합물 125 mg (0.41 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 102 mg (0.41 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 상에서 제1 실행 후에 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 90 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
Figure pct00688
실시예 120
3-브로모-N-{2,4-디메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00689
실시예 50과 유사하게, 실시예 68A의 화합물 370 mg (1.22 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 398 mg (1.22 mmol)으로 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 헥산/70-100% 에틸 아세테이트) 상에서 단일 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 573 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00690
실시예 121
3-시아노-N-{2,4-디메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00691
실시예 79와 유사하게, 각각 실시예 120의 화합물 560 mg (0.91 mmol) 및 535 mg (0.87 mmol)과의 2개의 개별 반응으로, 정제용 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 47 mg (이론치의 4.8%)을 수득하였다.
Figure pct00692
실시예 122
N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-술파모일-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00693
실시예 90과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 150 mg (0.52 mmol) 및 3-술파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조산 129 mg (0.47 mmol)으로 50℃에서의 3시간 교반 및 HPLC 정제 (방법 16) 후에 표제 화합물 68.5 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
Figure pct00694
실시예 123
3-tert-부틸-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00695
실시예 90과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 200 mg (0.69 mmol) 및 3-tert-부틸벤조산 136 mg (0.76 mmol)으로 실온에서의 16시간 교반 및 HPLC 정제 (방법 16) 후에 표제 화합물 165 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
Figure pct00696
실시예 124
3-메틸-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-술파모일벤즈아미드
Figure pct00697
실시예 90과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 150 mg (0.52 mmol) 및 3-메틸-5-술파모일벤조산 123 mg (0.57 mmol)으로 실온에서의 3시간 교반 및 HPLC 정제 (방법 16) 후에 표제 화합물 92.7 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
Figure pct00698
실시예 125
4-tert-부틸-N-{4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00699
실시예 90과 유사하게, 실시예 6A의 화합물 200 mg (0.691 mmol) 및 4-tert-부틸피리딘-2-카르복실산 119 mg (0.63 mmol)으로 50℃에서의 3시간 교반 및 HPLC 정제 (방법 16) 후에 표제 화합물 172 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00700
실시예 126
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤즈아미드
Figure pct00701
실시예 11A의 화합물 80 mg (0.264 mmol) 및 3-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤조산 62 mg (0.277 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, HATU 120 mg (0.316 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 60 μl (0.343 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 아세토니트릴 1 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 89 mg (95% 순도, 이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00702
실시예 127
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00703
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 80 mg (0.264 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)벤조산 57 mg (0.277 mmol)으로 표제 화합물 85 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00704
실시예 128
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(디플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00705
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 80 mg (0.264 mmol) 및 3-(디플루오로메톡시)벤조산 52 mg (0.277 mmol)으로 표제 화합물 106 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
Figure pct00706
실시예 129
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드
Figure pct00707
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 80 mg (0.264 mmol) 및 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산 66 mg (0.277 mmol)으로 표제 화합물 87 mg (이론치의 의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00708
실시예 130
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드
Figure pct00709
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 80 mg (0.264 mmol) 및 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 61 mg (0.277 mmol)으로 표제 화합물 95 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00710
실시예 131
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-메톡시벤즈아미드
Figure pct00711
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 80 mg (0.264 mmol) 및 3-메톡시벤조산 42 mg (0.277 mmol)으로 표제 화합물 83 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00712
실시예 132
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-이소프로폭시벤즈아미드
Figure pct00713
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 80 mg (0.264 mmol) 및 3-이소프로폭시벤조산 50 mg (0.277 mmol)으로 표제 화합물 88 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00714
실시예 133
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-이소부톡시벤즈아미드
Figure pct00715
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 80 mg (0.264 mmol) 및 3-이소부톡시벤조산 54 mg (0.277 mmol)으로 표제 화합물 84 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
Figure pct00716
실시예 134
3-tert-부톡시-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00717
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 100 mg (0.330 mmol) 및 3-tert-부톡시벤조산 74 mg (0.363 mmol, 함량 95%)으로 표제 화합물 131 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
Figure pct00718
실시예 135
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00719
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 80 mg (0.264 mmol) 및 3-(2-에톡시에톡시)벤조산 58 mg (0.277 mmol)으로 표제 화합물 103 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
Figure pct00720
실시예 136
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00721
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 100 mg (0.330 mmol) 및 3-(2-히드록시에톡시)벤조산 63 mg (0.346 mmol)으로 표제 화합물 82 mg (이론치의 51%, 97% 순도)을 수득하였다. 이러한 경우에, 정제용 HPLC 정제를 위해 방법 38을 사용하였다.
Figure pct00722
실시예 137
3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00723
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 68 mg (0.277 mmol) 및 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조산의 히드로클로라이드 [문헌: US 6 069 149, 제조 실시예 8] 80 mg (0.264 mmol)으로 표제 화합물 72 mg (이론치의 55%)을 수득하였다. 실시예 126의 변형으로, 여기서 N,N-디이소프로필에틸아민 2.5 당량 (115 μl, 0.659 mmol)을 사용하였다. 정제용 HPLC 정제 후에, 표제 화합물을 처음에 포름산 염으로서 단리시켰다. 포르메이트를 소량의 메탄올 중에 용해시킴으로써 염기를 유리시키고, 이어서 중탄산염 카트리지 (폴리머랩스로부터, 스트라토스피어스 SPE, PL-HCO3 MP SPE, 용량 0.9 mmol)를 통해 퍼콜레이션하였다. 퍼콜레이트를 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 상기 언급된 양의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00724
실시예 138
3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure pct00725
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 100 mg (0.330 mmol) 및 실시예 90A의 화합물 87 mg (0.363 mmol)으로 표제 화합물 110 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00726
실시예 139
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00727
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 100 mg (0.330 mmol) 및 실시예 91A의 화합물 80 mg (0.346 mmol)으로 표제 화합물 115 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
Figure pct00728
실시예 140
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(3-메틸옥세탄-3-일)벤즈아미드
Figure pct00729
마이크로웨이브 반응 용기에서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 302 mg (1.98 mmol)을 THF 4.5 ml 중 실시예 11A의 화합물 200 mg (0.660 mmol), 실시예 99A의 화합물 150 mg (0.660 mmol), 몰리브데넘 헥사카르보닐 209 mg (0.793 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 19 mg (0.066 mmol) 및 트랜스-비스-(아세테이토)-비스-[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II) 62 mg (0.066 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. DBU를 첨가한 후에, 반응 용기를 크림프 마개로 빠르게 폐쇄하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (바이오타지 이니시에이터, 다이나믹 필드 튜닝 포함)에서 30분 동안 140℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 약 15 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 15 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시킨 후에, 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 33)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획이 여전히 불순하였기 때문에, 동일한 방법을 사용하여 이 분획으로 정제용 HPLC 정제를 반복하였다. 이와 같이 하여 불순한 분획 15 mg, 및 표제 화합물 6 mg (이론치의 2%)으로 이루어진 깨끗한 분획을 수득하였다.
Figure pct00730
실시예 141
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(2-히드록시프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00731
실시예 11A의 화합물 250 mg (0.824 mmol) 및 실시예 92A의 화합물 156 mg (0.865 mmol)을 DMF 6.3 ml 중에 용해시키고, HATU 376 mg (0.989 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 215 μl (1.24 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 아세토니트릴 약 3 ml로 희석한 다음, 3 부분으로, 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 모으고, 증발시킨 후에, 수득된 잔류물을 소량의 메탄올 중에 용해시키고, 중탄산염 카트리지 (폴리머랩스로부터, 스트라토스피어스 SPE, PL-HCO3 MP SPE, 용량 0.9 mmol)에 통과시켜 HPLC 정제로부터의 포르메이트 염으로부터 유리 염기를 제조하였다. 이러한 방식으로 수득한 생성물이 여전히 불순하였기 때문에, 이를 MPLC (약 15 g의 실리카 겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트/메탄올 50:50:0 → 0:100:0 → 0:91:9)에 의해 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 238 mg (이론치의 58%, 95% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00732
실시예 142
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(2-플루오로프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00733
-78℃에서, 무수 디클로로메탄 0.5 ml 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 34 μl (0.258 mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄 4.5 ml 중 실시예 141의 화합물 100 mg (0.215 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 약 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 약 10 ml로 희석하고, 각 경우에 디클로로메탄 약 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시킨 후에, 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 40 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
Figure pct00734
실시예 143
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-(피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00735
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 35 mg (0.115 mmol) 및 실시예 93A의 화합물 40 mg (0.121 mmol)으로 표제 화합물 53 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
Figure pct00736
실시예 144
3-(4-시아노피페리딘-1-일)-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00737
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 122 mg (0.401 mmol) 및 실시예 94A의 화합물 150 mg (0.421 mmol)으로 표제 화합물 120 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
Figure pct00738
실시예 145
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00739
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 39 mg (0.127 mmol) 및 실시예 95A의 화합물 48 mg (0.133 mmol)으로 표제 화합물 54 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
Figure pct00740
실시예 146
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00741
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 61 mg (0.200 mmol) 및 실시예 96A의 화합물 70 mg (0.210 mmol)으로 표제 화합물 75 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
Figure pct00742
실시예 147
3-시아노-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00743
실시예 74의 화합물 1.0 g (1.79 mmol)을 디옥산 9 ml 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 4.5 ml (17.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후에, 이를 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.14 g (이론치의 100%)을 수득하였다. 에탄올 23 ml로부터의 재결정화에 의해, 이 물질 496 mg을 결정질 상태로 전환시켰다.
Figure pct00744
실시예 148
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00745
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 11A의 화합물 250 mg (0.824 mmol) 및 실시예 19A의 화합물 252 mg (0.824 mmol)으로 표제 화합물 281 mg (이론치의 57%)를 수득하였다. 여기서, 정제용 HPLC에 의한 조 생성물의 정제를 2 부분으로 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 약간의 메탄올 중에 용해시킨 다음, 중탄산염 카트리지 (폴리머랩스로부터, 스트라토스피어스 SPE, PL-HCO3 MP SPE, 용량 0.9 mmol)에 통과시켜, HPLC 정제에서 수득한 포르메이트 염으로부터 유리 염기를 제조하였다.
Figure pct00746
실시예 149
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(2-플루오로프로판-2-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00747
-78℃에서, 무수 디클로로메탄 0.5 ml 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 27 μl (0.203 mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄 3.5 ml 중 실시예 148의 화합물 100 mg (0.169 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 엑스트렐루트(Extrelut) 카트리지 NT3 (머크(Merck)로부터, 독일 다름슈타트)을 사용하여, 혼합물을 염 및 수성 성분으로부터 유리시켰다. 농축시킨 후에, 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 50 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
Figure pct00748
실시예 150
tert-부틸 [3-({2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]아세테이트
Figure pct00749
실시예 97A의 화합물 836 mg (2.31 mmol) 및 HATU 1.05 g (2.77 mmol)을 DMF 14 ml 중에 용해시키고, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 338 mg (2.77 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 실시예 11A의 화합물 700 mg (2.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 약 200 ml를 첨가하고, 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 약 200 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물을 약 100 g의 실리카 겔 상에서 이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 50:50 → 0:100을 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 966 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
Figure pct00750
실시예 151
[3-({2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]아세트산
Figure pct00751
실시예 150의 화합물 920 mg (1.42 mmol)을 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 18 ml (71 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 메탄올 약 5 ml를 첨가한 다음, 모든 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물 85 mg을 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 31 mg 및 상응하는 메틸 에스테르 34 mg을 수득하였다 (참조: 실시예 152). 나머지 조 생성물을 약 30 g의 실리카 겔 상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. 여기서, 생성물 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공 하에 건조시킨 후에, 표제 화합물 301 mg 및 상응하는 메틸 에스테르 387 mg을 수득하였다. 이와 같이 하여 총 332 mg (이론치의 39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00752
실시예 152
메틸 [3-({2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}카르바모일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]아세테이트
Figure pct00753
실시예 150의 화합물 920 mg (1.42 mmol)을 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 18 ml (71 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 메탄올 약 5 ml를 첨가한 다음, 모든 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이러한 방식으로 수득한 조 생성물 85 mg을 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 34 mg 및 상응하는 카르복실산 31 mg을 수득하였다 (참조: 실시예 151). 나머지 조 생성물을 약 30 g의 실리카 겔 상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. 여기서, 생성물 분획을 모으고, 증발시키고, 고진공 하에 건조시킨 후에, 표제 화합물 387 mg 및 상응하는 카르복실산 301 mg을 수득하였다. 이와 같이 하여 총 421 mg (이론치의 48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00754
실시예 153
3-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00755
실시예 151의 화합물 85 mg (0.128 mmol) 및 HATU 58 mg (0.154 mmol)을 처음에 DMF 2 ml에 충전한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 67 μl (0.384 mmol) 및 THF 중 암모니아의 0.5 M 용액 1.3 ml (0.640 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후에, 전체 혼합물을 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 추가 정제를 위해, 생성물을 실온에서 10분 동안 수 ml의 펜탄/디이소프로필 에테르 4:1로 연화처리하였다. 고체를 분리하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 9 mg (이론치의 11%, 95% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00756
실시예 154
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00757
아르곤 하에 0℃에서, THF 중 메틸마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 661 μl (0.661 mmol)를 무수 THF 3 ml 중 실시예 152의 화합물 100 mg (0.165 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얼음/수조를 제거하고, 교반을 실온에서 계속하였다. 약 16시간 후에, 포화 수성 염화암모늄 용액 0.5 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 추가 몇 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 약 20 ml로 희석하였다. 고체 황산마그네슘을 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 펜탄 5 ml에 녹이고, 몇 방울의 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 고체를 이 혼합물 중에서 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체를 흡인 하에 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 60 mg (이론치의 57%, 95% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00758
실시예 155
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00759
실시예 98A의 화합물 58 mg (0.173 mmol) 및 HATU 75 mg (0.198 mmol)을 DMF 1 ml 중에 용해시키고, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 24 mg (0.198 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 실시예 11A의 화합물 50 mg (0.165 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 모으고, 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 76 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
Figure pct00760
실시예 156
3-시아노-N-{2-히드록시-4-메틸-3-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00761
실시예 155에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 82A의 화합물 37 mg (0.109 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 28 mg (0.104 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 9 mg (이론치의 15%)을 수득하였다. 여기서, 정제용 HPLC 정제를 방법 37에 따라 수행하였다.
Figure pct00762
실시예 157
N-{4-클로로-2-메틸-5-[6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00763
실시예 90과 유사하게, 실시예 84A의 화합물 330 mg (1.02 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 278 mg (0.63 mmol)으로 50℃에서의 16시간 교반 및 HPLC 정제 (방법 16) 후에 표제 화합물 57.2 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
Figure pct00764
실시예 158
N-{3-[7-플루오로-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]-4-메틸페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00765
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 83A의 화합물 60 mg (0.195 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 48 mg (0.195 mmol)으로 표제 화합물 35 mg (이론치의 33%)을 수득하였다. 정제용 HPLC 정제로부터 수득한 생성물을 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 중탄산염 카트리지 (폴리머랩스로부터, 스트라토스피어스 SPE, PL-HCO3 MP SPE, 용량 0.9 mmol)에 통과시켰다. 용리액을 농축시킨 후에, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00766
실시예 159
3-시아노-N-{3-[7-플루오로-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]-4-메틸페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00767
실시예 126에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 83A의 화합물 60 mg (0.195 mmol) 및 실시예 23A의 화합물 53 mg (0.195 mmol)으로 표제 화합물 61 mg (이론치의 55%)을 수득하였다. 정제용 HPLC 정제로부터 수득한 생성물을 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 중탄산염 카트리지 (폴리머랩스로부터, 스트라토스피어스 SPE, PL-HCO3 MP SPE, 용량 0.9 mmol)에 통과시켰다. 용리액을 농축시킨 후에, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00768
실시예 160
N-{3-[7-플루오로-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]-4-메틸페닐}-3-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00769
실시예 83A의 화합물 60 mg (0.195 mmol) 및 실시예 19A의 화합물 60 mg (0.195 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, HATU 89 mg (0.234 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 41 μl (0.234 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 아세토니트릴 1 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 36)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 용액을 중탄산염 카트리지 (폴리머랩스로부터, 스트라토스피어스 SPE, PL-HCO3 MP SPE, 용량 0.9 mmol)에 통과시켜, 정제용 HPLC 후에 수득한 포르메이트 염을 유리 염기로 전환시켰다. 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 42 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
Figure pct00770
실시예 161
3-브로모-N-{4-메틸-3-[6-(피라진-2-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00771
실시예 90과 유사하게, 실시예 72A의 화합물 170 mg (0.59 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 211 mg (0.64 mmol)으로 실온에서 20시간 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/메탄올 (8% 메탄올로 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피 후에 표제 화합물 261 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00772
실시예 162
3-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(피라진-2-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00773
실시예 79와 유사하게, 실시예 161의 화합물 241 mg (0.40 mmol)으로 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 58.4 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
Figure pct00774
실시예 163
N-{4-메틸-3-[6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00775
실시예 90과 유사하게, 실시예 85A의 화합물 107 mg (0.37 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 101 mg (0.41 mmol)으로 실온에서 20시간 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 정제 (방법 16)한 후에 표제 화합물 108 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00776
실시예 164
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00777
실시예 90과 유사하게, 실시예 86A의 화합물 80 mg (0.26 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 72 mg (0.29 mmol)으로 실온에서의 20시간 교반 및 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 75.8 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00778
실시예 165
3-브로모-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00779
실시예 90과 유사하게, 실시예 86A의 화합물 210 mg (0.69 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 248 mg (0.76 mmol)으로 실온에서 20시간 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/메탄올 (8% 메탄올로 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피 후에 표제 화합물 356 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
Figure pct00780
실시예 166
3-시아노-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00781
실시예 79와 유사하게, 실시예 165의 화합물 340 mg (0.55 mmol)으로 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 117 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
Figure pct00782
실시예 167
3-브로모-N-{4-메틸-3-[6-(피리다진-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00783
실시예 90과 유사하게, 실시예 87A의 화합물 250 mg (0.86 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 310 mg (0.95 mmol)으로 실온에서 20시간 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/메탄올 (8% 메탄올로 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피 후에 표제 화합물 429 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
Figure pct00784
실시예 168
3-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(피리다진-4-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00785
실시예 79와 유사하게, 실시예 167의 화합물 413 mg (0.69 mmol)으로 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 39 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
Figure pct00786
실시예 169
N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리다진-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00787
실시예 90과 유사하게, 실시예 88A의 화합물 50 mg (0.16 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 45 mg (0.18 mmol)으로 실온에서의 20시간 교반 및 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 61.3 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
Figure pct00788
실시예 170
3-브로모-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리다진-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00789
실시예 90과 유사하게, 실시예 88A의 화합물 115 mg (0.38 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 136 mg (0.42 mmol)으로 실온에서 20시간 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (10 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/메탄올 (8% 메탄올로 증가시킴)) 상에서 크로마토그래 후에 표제 화합물 226 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
Figure pct00790
실시예 171
3-시아노-N-{2,4-디메틸-5-[6-(피리다진-3-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00791
실시예 79와 유사하게, 실시예 170의 화합물 215 mg (0.35 mmol)으로 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 76 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
Figure pct00792
실시예 172
N-{4-메틸-3-[6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00793
HATU 193 mg (0.51 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 62 mg (0.51 mmol)을 DMF 2 ml 중 실시예 89A의 화합물 100 mg (0.34 mmol) 및 3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 92 mg (0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 50.2 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
Figure pct00794
실시예 173
3-플루오로-N-{4-메틸-3-[6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00795
실시예 90과 유사하게, 실시예 89A의 화합물 100 mg (0.34 mmol) 및 3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤조산 99 mg (0.37 mmol)으로 실온에서의 20시간 교반 및 HPLC 정제 (방법 16) 후에 표제 화합물 27.8 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
Figure pct00796
실시예 174
3-클로로-N-{4-메틸-3-[6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00797
실시예 90과 유사하게, 실시예 89A의 화합물 100 mg (0.34 mmol) 및 실시예 33A의 화합물 105 mg (0.37 mmol)으로 실온에서의 20시간 교반 및 HPLC 정제 (방법 16) 후에 표제 화합물 47.2 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
Figure pct00798
실시예 175
3-브로모-N-{4-메틸-3-[6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00799
실시예 90과 유사하게, 실시예 89A의 화합물 250 mg (0.85 mmol) 및 실시예 15A의 화합물 305 mg (0.93 mmol)으로 실온에서 20시간 후에 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 시스템 (25 g 스냅 칼럼; 이동상 구배 에틸 아세테이트/메탄올 (8% 메탄올로 증가시킴)) 상에서 크로마토그래피 후에 표제 화합물 264 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00800
실시예 176
3-(메틸술포닐)-N-{4-메틸-3-[6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00801
HATU 193 mg (0.51 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 62 mg (0.51 mmol)을 DMF 2 ml 중 실시예 89A의 화합물 100 mg (0.34 mmol) 및 실시예 32A의 화합물 122 mg (0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 86.4 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
Figure pct00802
실시예 177
3-시아노-N-{4-메틸-3-[6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00803
실시예 79와 유사하게, 실시예 175의 화합물 260 mg (0.43 mmol)으로 HPLC (방법 16)에 의한 정제 후에 표제 화합물 57.2 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
Figure pct00804
실시예 178
3-(2-히드록시프로판-2-일)-N-{4-메틸-3-[6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]페닐}-5-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤즈아미드
Figure pct00805
실시예 90과 유사하게, 실시예 89A의 화합물 100 mg (0.34 mmol) 및 실시예 19A의 화합물 114 mg (0.37 mmol)으로 실온에서의 20시간 교반 및 HPLC 정제 (방법 16) 후에 표제 화합물 76.2 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
Figure pct00806
B. 약리학적 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 활성은 당업자에게 공지된 바와 같이 시험관내 및 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 하기 용도 실시예는 본 발명을 이들 실시예에 제한하지 않으면서 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 기재한다.
약어 및 두문자어:
Ahx 6-아미노헥산산
ATP 아데노신 트리포스페이트
BSA 소 혈청 알부민
DMSO 디메틸 술폭시드
EDTA 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산
EGTA 에틸렌 글리콜-비스(아미노에틸에테르)-N,N,N'N'-테트라아세트산
ELISA 효소-연결 면역흡착 검정
FCS 소 태아 혈청
GST 글루타티온 S-트랜스퍼라제
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
HRP 양고추냉이 퍼옥시다제
HUVEC 인간 제대 정맥 내피 세포
PAGE 폴리아크릴아미드 겔 전기영동
PBS 포스페이트-완충 염수
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PMSF 페닐메틸술포닐 플루오라이드
pTyr 포스포티로신
SDS 소듐 도데실술페이트
Tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
VEGF 혈관 내피 성장 인자
v/v 부피 비 (용액 중)
w/v 중량 비 (용액 중)
B-1. Tie2 키나제 검정:
본 발명에 따른 물질의 Tie2-억제 활성은 1 mM의 ATP 농도에서 하기 섹션에 기재된 Tie2-TR-FRET 검정 중 하나의 보조로 결정하였다 (TR-FRET = 시간-분해 형광 공명 에너지 전달):
사용된 효소는 바큘로바이러스-감염된 곤충 세포 (Hi5)에서 발현되어 글루타티온-세파로스 상에서 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST) 및 인간 Tie2의 세포내 도메인 (아미노산 776-1124)의 재조합 융합 단백질이다. 대안적으로, 상업적으로 입수가능한 GST-His6-Tie2 융합 단백질 (프로퀴나제 게엠베하(ProQinase GmbH), 독일 프라이부르크 임 브라이스가우)을 사용하는 것이 또한 가능하다. 키나제 반응을 위해 사용된 기질은 상업적으로 입수가능한 (예를 들어 독일 베를린 소재 바이오신탄(Biosyntan)으로부터) 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (아미드 형태의 C-말단)였다.
검정을 위해, DMSO 중 각각의 시험 물질의 100-배 농축된 용액 50 nl를 흑색 저부피 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하였다. 검정 완충제 [50 mM HEPES/ HCl pH 7, 10 mM MgCl2, 2.5 mM MnCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) 노니뎃(Nonidet) P-40, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 1 x 컴플릿(Complete) EDTA-무함유 프로테아제 억제제 혼합물 (로슈(Roche))] 중 Tie2 융합 단백질의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 인큐베이션하여 키나제 반응 전에 효소에 대한 물질의 사전-결합을 허용하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신 트리포스페이트 (ATP, 1.67 mM → 5 μl 검정 부피 중 최종 농도 = 1 mM) 및 기질 (1.67 μM → 5 μl 검정 부피 중 최종 농도 = 1 μM)의 용액 3 μl를 첨가하여 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 60분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. Tie2 융합 단백질의 농도를 효소의 각각의 활성에 적합화하고 조정하여 검정이 선형 범위에서 수행되도록 하였다. 전형적인 농도는 30 ng/ml의 범위였다.
수성 EDTA 용액 [90 mM EDTA, 50 mM HEPES pH 7.5 중 0.28% (w/v) 소 혈청 알부민(BSA)] 중 TR-FRET 검출 시약 [200 nM 스트렙타비딘-XL665 및 2 nM PT66-Eu 킬레이트, 유로퓸 킬레이트-표지된 항-포스포티로신 항체 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)); 대안적으로, PT66-Tb 크립테이트 (시스바이오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays), 프랑스 꼬도르)를 사용하는 것이 또한 가능함]의 용액 5 μl를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 기질 및 검출 시약의 복합체가 형성되도록 하였다. 이어서, PT66-Eu 킬레이트에서 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달을 측정하여 인산화 기질의 양을 결정하였다. 이를 위해, 350 nm에서의 여기 후에 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 측정 기기 (예를 들어 뷰럭스(Viewlux), 퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 620 nm에서의 방출의 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로 채택하였다. 이러한 방식으로 얻은 데이터를 표준화하였다 (억제제가 없는 효소 반응 = 0% 억제; 효소를 제외한 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제).
통상적으로, 당해 시험 물질을 20 μM 내지 0.073 nM 범위의 10개의 상이한 농도에서 (예를 들어 20 μM, 5.7 μM, 1.6 μM, 0.47 μM, 0.13 μM, 38 nM, 11 nM, 3.1 nM, 0.89 nM, 0.25 nM 및 0.073 nM에서) 각 농도에 대해 2중으로 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 시험하였다. 연속 희석물을 연속 희석에 의해 100-배 농축된 용액 (정확한 농도는 각 경우에 사용된 피펫터에 따라 달라질 수 있음)의 단계에서 검정 전에 제조하였다. IC50 값은 4-파라미터 피트를 사용하여 사내 소프트웨어의 보조로 계산하였다.
하기 표 1은 개별 작업 실시예에 대한 상기 검정으로부터의 IC50 값 (일부 경우에 여러 독립적 개별 결정의 수단으로서)을 열거한다:
<표 1>
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
B-2. Tie2-pTyr-ELISA:
본 발명에 따른 화합물의 Tie2 키나제 억제제로서의 세포 활성을 인간 내피 세포 (HUVEC)에서 오르토바나듐산나트륨으로의 처리에 의해 상승된 내인성 Tie2 수용체의 자가인산화의 억제를 Tie2 / 포스포티로신 샌드위치 ELISA에 의해 측정함으로써 결정하였다.
세포 배양:
인간 내피 세포 (인간 제대 정맥 내피 세포, HUVEC)를 셀시스템즈(Cellsystems) (FC-0003)로부터 입수하여, 37℃ / 5% CO2에서 2% 소 태아 혈청 (FCS)을 함유하는 바스큘라이프(Vasculife) VEGF 완전 배지 (셀시스템즈, LL-1020) 중에서 배양하고, 계대수 8까지 Tie2-ELISA 측정을 위해 사용하였다.
세포 처리:
HUVEC를 투명한 콜라겐-코팅된 96-웰 세포 배양 플레이트 (팔콘(Falcon), #353075) 내에서 웰당 30,000개 세포의 세포 밀도로 배양 부피 100 μl의 바스큘라이프 VEGF 완전 배지에서 플레이팅하고, 인큐베이션 캐비넷에서 밤새 37℃ / 5% CO2에서 인큐베이션하였다. DMSO 중에 용해된 시험 물질을 사용하여, 각 경우에 10 pM 내지 10 μM 범위의 원하는 농도로, 오르토바나듐산나트륨을 함유하지 않는 바스큘라이프 VEGF 저-혈청 배지 [라이프팩터즈(LifeFactors) (셀시스템즈, LM-0002)를 함유하고, FCS를 함유하지 않으며, 0.1% BSA를 함유하는 기초 배지] 중 1개의 연속 희석물, 및 8 mM 오르토바나듐산나트륨을 함유하는 바스큘라이프 VEGF 저-혈청 배지 중 1개의 연속 희석물을 제조하였으며, 최종 DMSO 농도는 1%였다. 완전 배지의 제거 후에, 오르토바나듐산나트륨을 함유하지 않는 저-혈청 배지 중 희석 물질을 웰당 100 μl로 세포 상에 피펫팅하고, 플레이트를 인큐베이션 캐비넷에서 10분 동안 37℃ / 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 이어서, 8 mM 오르토바나듐산나트륨을 함유하는 저-혈청 배지 중 동일한 물질 희석물 추가 100 μl를 각각의 웰 내로 피펫팅하고, 세포를 인큐베이션 캐비넷에서 추가 20분 동안 37℃ / 5% CO2에서 4 mM 오르토바나듐산나트륨의 존재 하에 원하는 물질 농도에서 현상태 200 μl의 부피로 세포를 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트의 세포 상청액을 제거하고, 세포를 4 mM 오르토바나듐산나트륨을 함유한, 웰당 250 μl의 차가운 PBS로 1회 세척하였다. 이어서, 두슐(Duschl) 용해 완충제 [10 ml당 50 mM HEPES pH 7.2, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 10% 글리세롤, 1.5% 트리톤(Triton) X-100, 4 mM 오르토바나듐산나트륨, 250 μl S-PIC 포스파타제 억제제 칵테일 2 (시그마(Sigma), P5726) 120 μl 및 컴플릿 프로테이나제 억제제 혼합물 (로슈, #1836145)의 1 정제]를 각 웰 내 세포에 첨가하였다. 플레이트를 간단히 진탕시킨 다음, 20분 동안 빙상에서 인큐베이션한 다음, 세포 배양 플레이트 내 용해물을 -80℃에서 30분 이상 동안 동결시켰다.
샌드위치 ELISA:
제조된 세포 용해물의 내인성 Tie2 수용체의 자가인산화를 측정하기 위해, Tie-2 수용체의 N-말단에 대해 지시된 자가-제조된 항-Tie2 항체 (1.09 mg/ml) 및 HRP-커플링된 항-포스포티로신 항체 (시그마, A4595, 클론 pY-20)를 사용하였다. 백색 96-웰 ELISA 플레이트 (루미트랙600(Lumitrac600), 그라이너, #655074)를 웰당 100 μl의, 코팅 완충제 [15 mM Na2CO3, 35 mM NaHCO3, pH 9.6] 중 항-Tie2 항체의 1:1000 희석물과 함께 4℃에서 밤새 진탕시키며 인큐베이션하였다. 코팅된 ELISA 플레이트를 250 μl PBST 완충제 [PBS 중 0.1% 트윈(Tween)-20]로 3회 세척하고, 웰을 실온에서 1-6시간 동안 PBST 완충제 중 250 μl 3% BSA로 차단하고, 250 μl PBST 완충제로 3회 초과로 세척하였다. 냉장고에서 해동된 세포 용해물 플레이트로부터, 각 경우에 용해물 100 μl를 ELISA 플레이트의 코팅된 웰 내로 옮기고, 플레이트를 4℃에서 밤새 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 각 경우에 PBST 완충제 250 μl로 3회 세척한 다음, PBST 중 3% 프리오넥스(Prionex) (칼바이오켐(Calbiochem), #529600) 중 항-포스포티로신 HRP 항체의 1:5000 희석물 100 μl를 각 웰 내로 피펫팅하고, 플레이트를 4℃에서 밤새 진탕시키고 광으로부터 보호하면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 각 경우에 PBST 250 μl로 3회 세척한 다음, 화학발광 기질 [BM 화학발광 ELISA 기질 (POD) 시약 A 및 B 1:100, 로슈, #1582950] 100 μl를 각 웰 내로 피펫팅하고, 3분 후에 플레이트를 발광 판독기를 사용하여 측정하였다. 개별 측정의 평균 및 표준 편차를 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 3중 결정으로부터 계산하였다. 데이터 분석 및 IC50 값의 결정을 위해, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 소프트웨어 패키지를 사용하였다.
하기 표 2는 대표적인 작업 실시예에 대한 상기 검정으로부터의 2-7개의 독립적 측정치로부터 결정된 IC50 값을 열거한다:
<표 2>
Figure pct00811
B-3. 생체내 Ang1-매개 Tie2 인산화의 억제:
생체내 표적 단백질에 대한 선택된 본 발명에 따른 화합물의 활성을 평가하기 위해, 면역결핍 마우스의 폐에서 Tie2의 인산화의 억제를 생체외 분석으로 검사하였다.
이를 위해, 시점 0에서, 각각의 시험 물질 50 또는 100 mg/kg을 군당 3마리의 동물에게 p.o. 투여하고, 2시간 45분 후에 동물당 안지오포이에틴-1 (알앤디 시스템즈(R&D Systems), 주문 번호 923-AN/CF) 12.5 μg의 i.v. 투여에 의해 Tie2 인산화를 유도하였다. 15분 후에, 동물을 희생시키고, 폐를 제거하고, 즉시 액체 질소에서 충격-동결시켰다. 폐를 드라이 아이스 냉각으로 분쇄하고, 울트라-투락스(Ultra-Turrax) (T10 베이직, 독일 이카-베르케(IKA-Werke))를 사용하여 오르토바나데이트- 및 프로테아제 억제제-함유 용해 완충제 [50 mM Tris-Cl pH ~ 8, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1.5% 트리톤 X-100, 1 mM EGTA, 50 mM NaF, 10 mM Na4P2O7, 4 mM Na3VO4, 1% 포스파타제 억제제 칵테일 2 (시그마, P5726), 1 mM PMSF, 컴플릿 소형 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (로슈, 주문 번호 1836170)] 중에 분산시켰다. 빙상에서 20분의 인큐베이션 후에, 폐 균질물을 4℃ 및 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액 (폐 용해물)의 단백질 농도를 BCA 검정 (피어스 써모 사이언티픽(Pierce Thermo Scientific), 주문 번호 23225)에 의해 결정하였다.
면역침전을 위해, 용해물 단백질 5-8 mg을 인간 Tie2 수용체에 대해 지시된 모노클로날 항체 (항-인간 Tie2 마우스 모노클로날 Ab, 유에스바이올로지칼(USBiological), #T5498-72) 5 μg과 혼합하고, 오버헤드 회전하는 회전기 상에서 1시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 용해 완충제 중에서 세척한 패킹된 단백질 G-세파로스 비드 (단백질 G 세파로스 4 고속 유량, 지이 헬스케어(GE Healthcare), 주문 번호 17-0618-01) 30 μl를 용해물 항체 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 조건 하에 밤새 추가로 인큐베이션하였다. 단백질 G-세파로스 비드를 원심분리 (30초)에 의해 침강시키고, 상청액을 폐기하고, 비드를 차가운 용해 완충제로 3회 세척하였다. 비드를 각 경우에 40-70 μl 환원 SDS-PAGE 샘플 완충제 [NuPAGE LDS 샘플 완충제 (4x), 인비트로젠(Invitrogen), #NP0007, NuPAGE 샘플 환원제, 인비트로젠, #NP0004] 중에서 7분 동안 95℃에서 가열하고, 겔 레인당 각 샘플 15-25 μl를 4-12% 크리테리온(Criterion) 겔 (크리테리온 XT 프리캐스트 겔(Criterion XT Precast Gel), 바이오-라드(BIO-RAD)) 상에서 분리하였다. 단백질을 폴리아크릴아미드 겔로부터 트랜스-블롯(Trans-Blot) 반-건조 장치 (바이오-라드 트랜스-블롯 SD 반건조 전기영동 전달 셀, 카탈로그 번호 170-3940)에 의해 니트로셀룰로스 막 (바이오-라드 트랜스-블롯 전달 배지 순수 니트로셀룰로스 막, 카탈로그 번호 162-0114)으로 옮겼다. 비특이적 결합 부위를 차단하기 위해, 막을 3% BSA를 함유하는 TBST 완충제 [50 mM Tris-Cl pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.05% 트윈-20] 중에서 1시간 동안 실온에서 진탕시키면서 인큐베이션하였다.
인산화된 Tie2의 검출을 위해, 막을 동일한 BSA-함유 완충제 중 항-포스포(Y992)-Tie2 항체 (알앤디 시스템즈, 주문 번호 AF2720) 0.5 μg/ml의 용액과 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하고, TBST로 3회 세척하고, 적절한 HRP-커플링된 제2 항체 (디아노바(Dianova), 주문 번호 711-035-152)와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 3개의 추가의 세척 단계 후에, 티로신-992에서 인산화된 Tie2 단백질에 상응하는 밴드를 화학발광 (슈퍼시그널(SuperSignal)® 웨스트 듀라 익스텐디드 듀레이션 서브스트레이트(West Dura Extended Duration Substrate), 피어스 써모 사이언티픽, #34075)을 통해 바이오-라드 몰레큘라 이미저 케미닥 XRS(BI0-RAD Molecular Imager ChemiDoc XRS)와 함께 검출하였다. 블롯 막 상의 Tie2 전체 단백질의 검출을 위해, 우선 막 상에 결합한 항체를 수조 내 2% SDS 및 100 mM β-메르캅토에탄올을 함유하는 Tris-HCl 완충제 (62.5 mM Tris-Cl pH 6.5) 중에서 30분 동안 50℃에서 가열한 다음, 3회 세척함으로써 제거하였다. 이어서, 막을 전체 Tie2 단백질 (항-마우스 Tie2 염소 폴리클로날 Ab, 알앤디 시스템즈, #AF762, 0.2 μg/ml)을 인식할 수 있는 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세척하고, 적절한 제2 항체 (디아노바, #705-035-147)와 함께 인큐베이션한 후에, Tie2 단백질 밴드를 상기 기재된 바와 같이 검출하였다. 단백질 밴드를 바이오-라드 이미저의 소프트웨어를 사용하여 밀도측정으로 평가하고, 전체 Tie2 단백질에 대한 인산화 비를 결정하였다.
B-4. 인간 종양 이종이식편 모델에서의 종양 성장의 억제:
면역결핍 마우스의 인간 종양 이종이식편 모델을 사용하여 상기 물질의 효과를 평가하였다. 이러한 목적을 위해, 종양 세포를 시험관내 배양하고, nu/nu 마우스 내로 피하 이식하였다. 종양이 확립된 후에 동물을 시험 물질의 구강내 투여에 의해 처리하였다. 동물의 건강 상태를 매일 검사하고, 처리를 동물 복지 규정에 따라 수행하였다. 종양 면적을 슬라이드 게이지로 측정하였다 (길이 L, 폭 B = 보다 짧은 치수). 종양 부피를 식 (L x B2)/2에 의해 계산하였다. 연구 말미에 종양 성장의 억제를 종양 면적 및 종양 중량의 T/C 비로서 및 TGI 값 (식 [1-(T/C)] x 100으로부터 계산된 종양 성장 억제) (T = 처리 군에서의 종양 크기; C = 비처리 대조군에서의 종양 크기)으로서 결정하였다.
B-5. 정맥내 및 구강내 투여 후의 약동학적 파라미터의 결정:
조사할 물질을 동물 (예를 들어 마우스 또는 래트)에게 용액 (예를 들어, 적은 첨가량의 DMSO를 함유하는 상응하는 혈장 중, 또는 PEG/에탄올/물 혼합물 중)으로서 정맥내로 투여하였고, 경구 투여는 용액 (예를 들어, 솔루톨/에탄올/물 또는 PEG/에탄올/물 혼합물 중)으로서 또는 현탁액 (예를 들어, 틸로스 중)으로서, 각 경우에 위관영양을 통해 수행하였다. 물질의 투여 후에, 혈액을 지정된 시점에 동물로부터 채취하였다. 혈액을 헤파린처리한 다음, 원심분리에 의해 그로부터 혈장을 수득하였다. 물질을 LC-MS/MS를 통해 혈장 중에서 분석학적으로 정량화하였다. 이러한 방식으로 결정된 혈장 농도/시간 플롯으로부터, 약동학적 파라미터, 예컨대 AUC (농도/시간 곡선하 면적), Cmax (최대 혈장 농도), t1 /2 (반감기), VSS (분포 부피) 및 CL (클리어런스), 및 절대 및 상대 생체이용률 F 및 Frel (i.v./p.o. 비교, 또는 p.o. 투여 후의 현탁액 대 용액 비교)을 내부 표준물을 사용하고 유효한 컴퓨터 프로그램의 보조로 계산하였다.
C. 제약 조성물의 작업 실시예
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같이 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF), 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 용액 (w/w)을 사용하여 과립화하였다. 건조시킨 후에, 과립을 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 타정기로 압축하였다 (정제 치수에 대해서는 상기 참조). 압축에 사용된 가이드 값은 15 kN의 가압력이었다.
경구 투여용 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (FMC로부터의 크산탄 검, 미국 펜실베니아주) 400 mg 및 물 99g.
본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 현탁액 10 ml에 해당한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 종료될 때까지 대략 6시간 동안 상기 혼합물을 교반하였다.
경구 투여용 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 용액 20 g에 해당한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 조작을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과에 적용하고, 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기 내로 분배하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00812

    상기 식에서,
    ArN은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
    Figure pct00813

    식 중, *는 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
    Y는 O, S 또는 NH를 나타내고,
    R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R3은 수소를 나타내고,
    R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록시를 나타내고,
    Z1은 C-R7A 또는 N을 나타내고,
    Z2는 C-R7B 또는 N을 나타내고,
    Z3은 C-R8 또는 N을 나타내고,
    Z4는 C-R9 또는 N을 나타내고,
    Z5는 C-R10 또는 N을 나타내고,
    여기서 고리원 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 전체적으로 최대 1개가 N을 나타내고,
    여기서
    R7A 및 R7B는 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 히드록시 또는 메톡시를 나타내고,
    R8은 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R9는 수소, 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 트리메틸실릴, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고,
    여기서 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시는 플루오린에 의해 6회 이하 치환될 수 있고,
    (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐 및 테트라히드로피라닐은 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    R10은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C6)-알킬, 히드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-알킬술포닐, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
    여기서 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 6회 이하 치환될 수 있고,
    (C3-C6)-시클로알킬은 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    여기서
    L1은 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
    L2는 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
    L3은 결합 또는 -O-를 나타내고,
    R11은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R12A, R12B, R13A 및 R13B는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 각 경우에 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    R12A 및 R12B, 및 R13A 및 R13B는 각각 서로 부착되고, 이들이 각각 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이는 플루오린, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    R14는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 고리 헤테로원자를 함유하고, 이는 플루오린, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    여기서 Z4가 CH 또는 N을 나타내는 경우에 R10은 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내지 않고, Z4가 CH를 나타내는 경우에 Z5는 N을 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    ArN이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
    Figure pct00814

    식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
    Y가 S 또는 NH를 나타내고,
    R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R3이 수소를 나타내고,
    R4A 및 R4B가 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 메톡시를 나타내고,
    R5가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R6이 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록시를 나타내고,
    Z1이 C-R7A 또는 N을 나타내고,
    Z2가 C-R7B 또는 N을 나타내고,
    Z3이 C-R8 또는 N을 나타내고,
    Z4가 C-R9를 나타내고,
    Z5가 C-R10 또는 N을 나타내고,
    여기서 고리원 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 전체적으로 최대 1개가 N을 나타내고,
    여기서
    R7A 및 R7B가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R8가 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R9가 수소, 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 나타내고,
    여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 플루오린에 의해 6회 이하 치환될 수 있고,
    시클로프로필, 시클로부틸 및 옥세타닐이 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    R10이 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬술포닐, 5-원 아자헤테로아릴, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
    여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    5-원 아자헤테로아릴이 메틸에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    여기서
    L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
    L2가 결합을 나타내고,
    L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
    R11이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R12A, R12B, R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
    또는
    R12A 및 R12B, 및 R13A 및 R13B가 각각 서로 부착되고, 이들이 각각 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이것이 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이것이 플루오린, 시아노, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    R14가 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이것이 고리 탄소 원자를 통해 부착되고, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 고리 헤테로원자를 함유하고, 이것이 플루오린, 시아노, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    여기서 Z4가 CH를 나타내는 경우에 R10이 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내지 않고, Z4가 CH를 나타내는 경우에 Z5가 N을 나타내지 않는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ArN이 하기 화학식의 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
    Figure pct00815

    식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
    Y가 S 또는 NH를 나타내고,
    R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2가 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R3이 수소를 나타내고,
    R4A가 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R4B가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R5가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R6이 수소, 플루오린, 메틸 또는 히드록시를 나타내고,
    Z1이 CH를 나타내고,
    Z2가 CH를 나타내고,
    Z3이 CH 또는 N을 나타내고,
    Z4가 C-R9를 나타내고, 여기서
    R9가 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C2-C4)-알킬, (C2-C4)-알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄-3-일을 나타내고,
    여기서 (C2-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알콕시가 플루오린에 의해 5회 이하 치환될 수 있고,
    시클로프로필, 시클로부틸 및 옥세탄-3-일이 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고,
    Z5가 C-R10을 나타내고, 여기서
    R10이 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 메틸술포닐, 1H-이미다졸-1-일, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
    여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    1H-이미다졸-1-일이 메틸에 의해 2회 이하 치환될 수 있고,
    여기서
    L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
    L2가 결합을 나타내고,
    L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
    R11이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R12A 및 R12B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
    또는
    R12A 및 R12B가 서로 부착되고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이것이 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이것이 시아노, 메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R14가 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이것이 고리 탄소 원자를 통해 부착되고, 고리 헤테로원자로서 질소 원자를 함유하고, 이것이 시아노, 메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린으로 2회 이하 치환될 수 있는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    ArN이 하기 화학식의 5- 또는 6-원 아자헤테로아릴을 나타내고,
    Figure pct00816

    식 중, *가 이미다조피라졸 기에 대한 부착을 표시하고,
    R1이 수소를 나타내고,
    R2가 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R3이 수소를 나타내고,
    R4A가 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R4B가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R5가 수소를 나타내고,
    R6이 수소를 나타내고,
    Z1이 CH를 나타내고,
    Z2가 CH를 나타내고,
    Z3이 CH 또는 N을 나타내고,
    Z4가 C-R9를 나타내고, 여기서
    R9가 펜타플루오로술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 트리플루오로메틸, 2-플루오로프로판-2-일, tert-부틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일, 트리플루오로메톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 또는 3-메틸옥세탄-3-일을 나타내고,
    Z5가 C-R10을 나타내고, 여기서
    R10이 수소, 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 메틸술포닐, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 또는 화학식 -L1-C(=O)-OR11, -L1-NR12AR12B, -L1-C(=O)-NR13AR13B, -L2-S(=O)2-NR13AR13B 또는 -L3-R14의 기를 나타내고,
    여기서 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시가 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    여기서
    L1이 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
    L2가 결합을 나타내고,
    L3이 결합 또는 -O-를 나타내고,
    R11이 수소를 나타내고,
    R12A 및 R12B가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나,
    또는
    R12A 및 R12B가 서로 부착되고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일 고리 (이들 각각은 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있음), 또는 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 형성하고,
    R13A 및 R13B가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R14가 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 나타내고, 이들 각각이 히드록시에 의해 치환될 수 있는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  5. [A] 하기 화학식 II의 아닐린 유도체를 불활성 용매 중에서 축합제의 존재 하에 하기 화학식 III의 카르복실산과 커플링시켜 하기 화학식 IV의 카르복스아미드를 수득하고, 이어서 보호기 PG를, 존재하는 경우에, 제거하는 것; 또는
    <화학식 II>
    Figure pct00817

    (상기 식에서, ArN, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5 및 R6은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    (PG-)는 ArN에서의 Y가 NH를 나타내는 경우에 임의적인 질소 보호기를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure pct00818

    (상기 식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 IV>
    Figure pct00819

    (상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
    [B] 하기 화학식 V의 1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체를 불활성 용매 중에서 구리(I) 촉매작용 하에 하기 화학식 VI의 페닐 브로마이드와 커플링시켜 하기 화학식 IV의 1-페닐-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체를 수득하고, 이어서 보호기 PG를, 존재하는 경우에, 제거하는 것; 또는
    <화학식 V>
    Figure pct00820

    (상기 식에서, ArN, R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    (PG-)는 ArN에서의 Y가 NH를 나타내는 경우에 임의적인 질소 보호기를 나타냄)
    <화학식 VI>
    Figure pct00821

    (상기 식에서, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 IV>
    Figure pct00822

    (상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
    [C] 하기 화학식 VII의 아미노피라졸 유도체를 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매작용 하에 하기 화학식 VI의 페닐 브로마이드와 커플링시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 VIII의 화합물을 산으로 처리하여 고리화시켜 하기 화학식 IV의 1-페닐-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체를 수득하고, 이어서 보호기 PG를, 존재하는 경우에, 제거하는 것;
    <화학식 VII>
    Figure pct00823

    (상기 식에서, ArN, R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    R15는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    (PG-)는 ArN에서의 Y가 NH를 나타내는 경우에 임의적인 질소 보호기를 나타냄)
    <화학식 VI>
    Figure pct00824

    (상기 식에서, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 VIII>
    Figure pct00825

    (상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R15, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 IV>
    Figure pct00826

    (상기 식에서, ArN, (PG-), R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 상기 주어진 의미를 가짐)
    및 이러한 방식으로 수득한 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것
    을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물성 장애 및 종양 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
  8. 신생물성 장애 및 종양 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 불활성의 비독성 제약상 적합한 보조제와 조합하여 포함하는 의약.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 신생물성 장애 및 종양 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  12. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서의 신생물성 장애 및 종양 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
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