JP4406371B2 - 新規ホスホルアミド誘導体 - Google Patents

新規ホスホルアミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4406371B2
JP4406371B2 JP2004563195A JP2004563195A JP4406371B2 JP 4406371 B2 JP4406371 B2 JP 4406371B2 JP 2004563195 A JP2004563195 A JP 2004563195A JP 2004563195 A JP2004563195 A JP 2004563195A JP 4406371 B2 JP4406371 B2 JP 4406371B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenylsulfonyl
chloro
imidazol
compound
phosphoramidate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004563195A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006512385A (ja
Inventor
ロサレス、 カルメン アルマンサ
オルピ、 ハビエル バルトロリ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Palau Pharma SA
Original Assignee
Palau Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Palau Pharma SA filed Critical Palau Pharma SA
Publication of JP2006512385A publication Critical patent/JP2006512385A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4406371B2 publication Critical patent/JP4406371B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2433—Compounds containing the structure N-P(=X)n-X-acyl, N-P(=X)n-X-heteroatom, N-P(=X)n-X-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C07F9/2437—Compounds containing the structure N-P(=X)n-S-(S)x-(X = O, S, Se; n=0,1; x>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2433—Compounds containing the structure N-P(=X)n-X-acyl, N-P(=X)n-X-heteroatom, N-P(=X)n-X-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)

Description

本発明は、新規な一連のホスホルアミド誘導体、ならびにそれらの調製方法、これらの化合物を含む薬剤組成物、およびそれらの医療における使用に関する。
近年、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の一般に記載されている胃への影響を避けることを意図した、いわゆるコキシブ（ｃｏｘｉｂｓ）またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が市場に登場した。両種類の薬とも、シクロオキシゲナーゼを阻害することによって作用する。シクロオキシゲナーゼは、血管に作用して炎症を起こす性質により急性および慢性両方の非常に多くの炎症過程に関係する物質であるプロスタグランジン（ＰＧＥ2、ＰＧＤ2、ＰＧＦ2）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ2）およびトロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）等の物質形成の触媒作用を及ぼすことによってアラキドン酸カスケードに関与する酵素である。
両種類の薬の大きな違いは、それらが作用するシクロオキシゲナーゼのイソ型に存在する。９０年代初期に２つのシクロオキシゲナーゼである、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２が記載されている。ＣＯＸ−１は、多くの組織に存在するが、主に胃、腎臓および血小板に存在する構成型である。胃濃度で粘膜の保護において重要な役割を担うプロスタグランジンの濃度の減少をもたらすことを考えると、その阻害は、ＮＳＡＩＤの胃、腎臓および抗血小板物質への影響に関与する。他方、ＣＯＸ−２は、マクロファージ、軟骨細胞、線維芽細胞および内皮細胞等の広範囲の組織における炎症性または分裂刺激の結果発現する誘導型である。コキシブの基礎となる機構のこのイソ型の選択的阻害は、改良された胃耐性を有する薬にすることが期待される。
さらに、ＣＯＸ−２の阻害は、痛みの治療、特に、例えば、外傷性全身障害、急性疾患または外科手術によりもたらされる激痛および中程度の痛みの治療のための有効な手段であることが証明されている。
特に病院における激痛および中程度の痛みの治療においては、より早い作用の発現を獲得するために非経口の製剤の使用が望ましい。手術後の不適切な管理が、深刻な合併症、長期入院、回復の遅延および薬物使用の増加につながり得るという事実にもかかわらず、その治療は、今のところ満足な方法ではなされていない。例えば、この指摘に対して現在入手可能な薬の使用は、それらが関連する副作用のために制限され、従来のＮＳＡＩＤは、上記の胃および抗血小板物質への影響と関係し、一方、痛みの治療にさらに一層効果的なオピオイドは、鎮静効果、便秘および呼吸抑制と関係する。さらに、今日市場にあるかまたは開発中のコキシブの殆どは、注射可能な製剤開発には何ら役立たない水溶性の値を示す。したがって、痛みの治療のための注射可能な製剤の現在の利用の可能性は制限されている。それ故、非経口の投与法により投与することができる抗炎症性および鎮痛作用を有する新規な化合物を見出す大きな必要性が引き続き存在している。
本発明が解決しようとする課題は、上記必要性に答えるための新規な化合物、ならびにそれらの調製方法、これらの化合物を含む薬剤組成物、およびそれらの医療における使用を提供することに関する。
本発明の態様は、一般式Ｉ：
Figure 0004406371
の新規な化合物に関するものであり、
式中、
各Ｒ1は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはフェニルＣ1〜3アルキルを表し、ただし、すべてのフェニルおよびヘテロアリール環は、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルコキシ基により場合によって置換されていてもよく、あるいは両方の置換基Ｒ1は、ひとまとめになって飽和または部分的に不飽和の５もしくは６員環を形成しており、それは場合によってベンゼン環へと融合していてもよく、
Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含んでいてもよい不飽和または部分的に不飽和の５または６員環を表し、そこには置換基ＬおよびＤが、環Ａの隣接する原子に配置されており、かつそこでさらにＡは、１つまたは複数の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよく、
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ3−を表し、
Ｂは、Ｃ1〜6アルキル、またはフェニル、ヘテロアリールおよびＣ3〜7シクロアルキルから選択される環（ただし、すべての前記環は、１つまたは複数の置換基Ｒ4により場合により置換されていてもよい）を表し、
Ｄは、両方とも１つまたは複数のハロゲンで場合により置換されていてもよいフェニルまたはピリジンを表し、
基Ａおよび−ＳＯ2ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ1）2は、環Ｄ上で互いにパラ位に配置されており、
各Ｒ2は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜4ハロアルコキシカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシＣ1〜3アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜4アルコキシＣ1〜3アルキルまたはＣ3〜7シクロアルコキシＣ1〜3アルキルを表し、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ2が、ひとまとめになってオキソ基を形成していてもよく、
Ｒ3は、ハロゲンまたはＣ1〜4アルキルを表し、
各Ｒ4は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルまたはＣ1〜4ハロアルコキシカルボニルを表し、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ4が、ひとまとめになってオキソ基を形成してもよく、そしてさらに、置換基Ｒ4の１つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含んでいてもよく、かつ１つまたは複数の置換基Ｒ5により場合によっては置換されていてもよい飽和、不飽和または部分的に不飽和の５または６員環を表してもよく、
各Ｒ5は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ1〜4アルキルカルボニルを表し、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ5が、ひとまとめになってオキソ基を形成していてもよく、そして上の記述の中のヘテロアリールが、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンを表す。
式Ｉの化合物は、優れた抗炎症性および鎮痛作用を有するＣＯＸ−２阻害剤であり、その上それらは非経口的投与に適する。
本発明は、また、式Ｉの化合物の塩ならびにそれらの溶媒和物にも関する。
式Ｉの化合物の中にはキラル中心を持ち得るものがあり、それらは様々な立体異性体を生じさせることができる。本発明は、個々の立体異性体のそれぞれおよびそれらの混合物に関する。さらに、本発明の化合物の中にはシス／トランス異性を示し得るものがある。本発明は、幾何異性体のそれぞれおよびそれらの混合物に関する。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物またはその薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量および１つまたは複数の薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物に関する。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物またはその薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物の、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾患の治療または予防のための薬剤を製造するための使用に関する。
好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾患は、炎症、痛み、発熱、プロスタノイドにより誘発される平滑筋収縮と関連する病変、新生物発生前異常、癌、脳梗塞、てんかん、１型糖尿病、神経変性疾患および炎症性成分による血管障害から選択される。より好ましくは、本発明の化合物は、外科もしくは口腔外科に由来する痛み；腰痛および頚痛；頭痛；歯痛；癌に関連する痛み；神経痛；慢性間接リューマチおよび若年性関節炎を含む関節炎；骨関節炎を含む変形性関節疾患；痛風；強直性脊椎炎；腱炎；ねんざ、筋違いおよびスポーツを実施する間に生じるもの等その他類似の損傷等の外傷性全身障害と関連する痛みおよび／または炎症；骨膜炎；筋炎；月経困難症；炎症性大腸炎；結膜炎および眼内炎を含む炎症性眼疾患；角膜移植；乾癬、やけど、湿疹および皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；敗血症および膵炎を含む全身炎症過程；滑液包炎；紅斑性狼瘡；感冒；リウマチ熱；インフルエンザまたはその他のウイルス感染と関連する症状；早期陣痛；喘息；気管支炎；家族性大腸腺腫症；肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌および大腸癌等の消化管癌を含む癌；脳梗塞；てんかん；１型糖尿病；アルツハイマー病を含む痴呆；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患の治療または予防のために有用である。
本発明の他の態様は、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾患の治療または予防のための式Ｉの化合物またはその薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾患は、炎症、痛み、発熱、プロスタノイドにより誘発される平滑筋収縮と関連する病変、新生物発生前異常、癌、脳梗塞、てんかん、１型糖尿病、神経変性疾患および炎症性成分による血管障害から選択される。より好ましくは、本発明の化合物は、外科もしくは口腔外科に由来する痛み；腰痛および頚痛；頭痛；歯痛；癌に関連する痛み；神経痛；慢性間接リューマチおよび若年性関節炎を含む関節炎；骨関節炎を含む変形性関節疾患；痛風；強直性脊椎炎；腱炎；ねんざ、筋違いおよびスポーツを実施する間に生じるもの等その他類似の損傷等の外傷性全身障害と関連する痛みおよび／または炎症；骨膜炎；筋炎；月経困難症；炎症性大腸炎；結膜炎および眼内炎を含む炎症性眼疾患；角膜移植；乾癬、やけど、湿疹および皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；敗血症および膵炎を含む全身炎症過程；滑液包炎；紅斑性狼瘡；感冒；リウマチ熱；インフルエンザまたはその他のウイルス感染と関連する症状；早期陣痛；喘息；気管支炎；家族性大腸腺腫症；肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌および大腸癌等の消化管癌を含む癌；脳梗塞；てんかん；１型糖尿病；アルツハイマー病を含む痴呆；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患の治療または予防のために有用である。
本発明の他の態様は、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾患の治療または予防のための式Ｉの化合物またはその薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾患は、炎症、痛み、発熱、プロスタノイドにより誘発される平滑筋収縮と関連する病変、新生物発生前異常、癌、脳梗塞、てんかん、１型糖尿病、神経変性疾患および炎症性成分による血管障害から選択される。より好ましくは、本発明の化合物は、外科もしくは口腔外科に由来する痛み；腰痛および頚痛；頭痛；歯痛；癌に関連する痛み；神経痛；慢性間接リューマチおよび若年性関節炎を含む関節炎；骨関節炎を含む変形性関節疾患；痛風；強直性脊椎炎；腱炎；ねんざ、筋違いおよびスポーツを実施する間に生じるもの等その他類似の損傷等の外傷性全身障害と関連する痛みおよび／または炎症；骨膜炎；筋炎；月経困難症；炎症性大腸炎；結膜炎および眼内炎を含む炎症性眼疾患；角膜移植；乾癬、やけど、湿疹および皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；敗血症および膵炎を含む全身炎症過程；滑液包炎；紅斑性狼瘡；感冒；リウマチ熱；インフルエンザまたはその他のウイルス感染と関連する症状；早期陣痛；喘息；気管支炎；家族性大腸腺腫症；肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌および大腸癌等の消化管癌を含む癌；脳梗塞；てんかん；１型糖尿病；アルツハイマー病を含む痴呆；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患の治療または予防のために有用である。
本発明の他の態様は、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾患の治療または予防を必要としている対象、特に人間における、それらの疾患の治療および予防方法に関するものであって、それは式Ｉの化合物またはその薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療的に有効な量を前記対象に投与することを含む。好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾患は、炎症、痛み、発熱、プロスタノイドにより誘発される平滑筋収縮と関連する病変、新生物発生前異常、癌、脳梗塞、てんかん、１型糖尿病、神経変性疾患および炎症性成分による血管障害から選択される。より好ましくは、本発明の化合物は、外科もしくは口腔外科に由来する痛み；腰痛および頚痛；頭痛；歯痛；癌に関連する痛み；神経痛；慢性間接リューマチおよび若年性関節炎を含む関節炎；骨関節炎を含む変形性関節疾患；痛風；強直性脊椎炎；腱炎；ねんざ、筋違いおよびスポーツを実施する間に生じるもの等その他類似の損傷等の外傷性全身障害と関連する痛みおよび／または炎症；骨膜炎；筋炎；月経困難症；炎症性大腸炎；結膜炎および眼内炎を含む炎症性眼疾患；角膜移植；乾癬、やけど、湿疹および皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；敗血症および膵炎を含む全身炎症過程；滑液包炎；紅斑性狼瘡；感冒；リウマチ熱；インフルエンザまたはその他のウイルス感染と関連する症状；早期陣痛；喘息；気管支炎；家族性大腸腺腫症；肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌および大腸癌等の消化管癌を含む癌；脳梗塞；てんかん；１型糖尿病；アルツハイマー病を含む痴呆；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患の治療または予防のために有用である。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物中の各Ｒ1が水素と異なる場合、式ＩＩ
Figure 0004406371
（式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、上で記載した意味を有する）のスルホンアミドを、式ＩＩＩ
ＸＰ（Ｏ）（ＯＲ1a）2 ＩＩＩ
（式中、Ｘは、ＨまたはＣｌを表し、各Ｒ1aは、独立して、上でＲ1に対して記載した水素を除くいずれかの意味を表す）の化合物と、塩基の存在下で反応させるか、あるいはまた、基−ＳＯ2ＮＨ2が陰イオンの形態をしている式ＩＩのスルホンアミドを式ＩＩＩの化合物と反応させるステップ、
（ｂ）式Ｉの化合物中のＲ1が、水素を表す場合、式Ｉａ’
Figure 0004406371
（式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、上で記載した意味を有しており、Ｒ1a'は、上でＲ1に対して記載した水素およびベンジルを除くいずれかの意味を表す）の化合物を加水分解するか、あるいはまた、式Ｉａ”
Figure 0004406371
（式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、上で記載した意味を有する）の化合物を水素化するステップ、
（ｃ）式Ｉの化合物中の置換基Ｒ1の１つが水素を表し、その他が水素と異なる場合、式Ｉａ’’’
Figure 0004406371
（式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、ＤおよびＲ1aは、上記の意味を有しており、Ｒ1a'''は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキルまたはフェニル基が１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルもしくはＣ1〜4アルコキシ基により場合によって置換されていてもよいフェニルＣ1〜3アルキルを表す）の化合物をモノ脱アルキル化するステップ、
（ｄ）式Ｉの化合物を、１つまたは複数のステップで、別の式Ｉの化合物に変換するステップ、および
（ｅ）必要な場合は、上のステップの後に式Ｉの化合物を塩基または酸と反応させて対応する付加塩を生じさせるステップ
を含む方法に関する。
上の定義において、基または基の一部としての用語Ｃ1〜3、Ｃ1〜4またはＣ1〜6アルキルは、それぞれ１から３個、１から４個または１から６個の炭素原子を含む直鎖状または分鎖状のアルキル基を意味する。例としては、特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基およびヘキシル基が挙げられる。
Ｃ2〜4アルケニル基は、２から４個の炭素原子を含む直鎖状であるかまたは分岐しており、さらに１つまたは複数の二重結合を含むアルキル鎖を意味する。例としては、特に、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基および１，３−ブタジエニル基が挙げられる。
Ｃ2〜4アルキニル基は、２から４個の炭素原子を含む直鎖状であるかまたは分岐しており、さらに１つまたは複数の三重結合を含むアルキル鎖を意味する。例としては、特に、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基および３−ブチニル基が挙げられる。
ハロゲン基またはその省略形のハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
Ｃ1〜4またはＣ1〜6ハロアルキル基は、Ｃ1〜4またはＣ1〜6アルキル基の１つまたは複数の水素原子の、それぞれ、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）による置換に由来する基を意味する。例としては、特に、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、ノナフルオロブチル基、５−フルオロペンチルおよび６−フルオロヘキシル基が挙げられる。
Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル基は、Ｃ1〜4アルキル基の１つまたは複数の水素原子の１つまたは複数のヒドロキシ基による置換に由来する基を意味する。例としては、特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが挙げられる。
フェニルＣ1〜3アルキル基は、Ｃ1〜3アルキル基の水素原子のフェニル基（ただし、前記フェニル環は、Ｒ1の定義において上で記載したように、場合によって置換されていてもよい）による置換に由来する基を意味する。例としては、特に、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基および３−フェニルプロピル基、およびフェニル環が置換されている対応する基が挙げられる。
Ｃ1〜4アルコキシ基は、エーテル型酸素原子に結合しているＣ1〜4アルキル基に由来する基を意味する。その例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基である。
Ｃ1〜4アルコキシＣ1〜3アルキル基は、Ｃ1〜3アルキル基の水素原子の上で定義したＣ1〜4アルコキシ基による置換に由来する基を意味する。例としては、特に、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチルおよび３−（メトキシ）プロピルが挙げられる。
Ｃ1〜4ハロアルコキシ基は、Ｃ1〜4アルコキシ基の１つまたは複数の水素原子の、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のハロゲン原子による置換に由来する基を意味する。例としては、特に、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシおよびノナフルオロブトキシが挙げられる。
Ｃ1〜4アルキルアミノまたはＣ1〜4ジアルキルアミノ基は、それぞれアミノ基の１つまたは２つの水素原子の、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つのＣ1〜4アルキル基による置換に由来する基を表す。例としては、特に、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびブチルアミノが挙げられる。
Ｃ1〜4アルキルカルボニル基は、カルボニル基に結合しているＣ1〜4アルキル基に由来する基を意味する。例としては、特に、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓ−ブチルカルボニル基およびｔ−ブチルカルボニル基が挙げられる。
Ｃ1〜4アルコキシカルボニル基は、カルボニル基に結合しているＣ1〜4アルコキシ基に由来する基を意味する。例としては、特に、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
Ｃ1〜4ハロアルコキシカルボニル基は、カルボニル基に結合しているＣ1〜4ハロアルコキシ基に由来する基を意味する。例としては、特に、トリフルオロメトキシカルボニル、フルオロメトキシカルボニル、１−クロロエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、１−フルオロエトキシカルボニル、２−フルオロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、ペンタフルオロエトキシカルボニル、３−フルオロプロポキシカルボニル、３−クロロプロポキシカルボニル、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシカルボニル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシカルボニル、ヘプタフルオロプロポキシカルボニル、４−フルオロブトキシカルボニルおよびノナフルオロブトキシカルボニルが挙げられる。
Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基（すなわち、基Ｃ1〜4アルキルＣＯＯ−）は、上で定義したＣ1〜4アルキルカルボニル基が酸素原子に結合することに由来する基を意味する。例としては、特に、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｓ−ブトルカルボニルオキシ基およびｔ−ブチルカルボニルオキシ基が挙げられる。
Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシＣ1〜3アルキル基は、Ｃ1〜3アルキル基の水素原子の、上で定義したＣ1〜4アルキルカルボニルオキシ基による置換に由来する基を意味する。例としては、特に、メチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、イソプロピルカルボニルオキシメチル基、ブチルカルボニルオキシメチル基、イソブチルカルボニルオキシメチル基、ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル基、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基、２−（メチルカルボニルオキシ）エチル基および３−（メチルカルボニルオキシ）プロピル基が挙げられる。
Ｃ1〜4アルキルチオ基は、Ｃ1〜4アルキル基がチオエーテル型硫黄原子に結合していることに由来する基を意味する。例としては、特に、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基およびｔ−ブチルチオ基が挙げられる。
基または基の一部としての用語Ｃ3〜7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
Ｃ3〜7シクロアルコキシ基は、上で定義したＣ3〜7シクロアルキルが、エーテル型酸素原子に結合していることに由来する基を表す。それらの例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基およびシクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
Ｃ3〜7シクロアルコキシＣ1〜3アルキル基は、Ｃ1〜3アルキル基の水素原子の、上で定義したＣ3〜7シクロアルコキシ基による置換に由来する基を表す。それらの例としては、特に、シクロプロポキシメチル基、シクロブトキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、シクロヘプチルオキシメチル基、２−（シクロプロポキシ）エチル基および３−（シクロプロポキシ）プロピル基が挙げられる。
Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜4アルコキシＣ1〜3アルキル基は、Ｃ1〜4アルコキシＣ1〜3アルキル基に属するＣ1〜4アルコキシ基の水素原子の、上で定義したＣ3〜7シクロアルキル基による置換に由来する基を表す。例としては、特に、シクロプロピルメトキシメチル基およびシクロブチルメトキシメチル基が挙げられる。
不飽和環という用語は、その構造中に可能な限り高い数の二重結合を有する環を指す。
部分的に不飽和の環という用語は、その構造中に少なくとも１つの二重結合を有しているが、可能性のある最大数の二重結合は有していない環を指す。
オキソという用語は、カルボニル基を意味する。
式Ｉの化合物において、Ｒ1は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはフェニルＣ1〜3アルキルを表し、ここで、このフェニル環（フェニル基またはフェニルＣ1〜3アルキル基のいずれか）およびヘテロアリール環は、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルコキシ基により場合によって置換されていてもよい。さらに、両方の置換基Ｒ1は、Ｒ1基が結合しているＰ原子および２つのＯ原子と共にひとまとめになって、飽和または部分的に不飽和の５もしくは６員環を形成していてもよい。前記環は、式Ｉに描かれているＲ1に結合しているＰ原子および２つのＯ原子以外のヘテロ原子をその構造中に含有することはできず、その構造中で利用できる任意の炭素−炭素結合を介してベンゼン環に場合によっては縮合していてもよい。前記環の例としては、特に、［１，３，２］ジオキサホスホラン、［１，３，２］ジオキサホスフィナンおよびベンゾ［１，３，２］ジオキサホスホールが挙げられる。Ｒ1に対して記載したすべての意味の中で、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはフェニル（ただし、該フェニル基は、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルコキシ基により場合によって置換されていてもよい）を好ましくは表す。
本発明の化合物の中で、環Ａは、炭素環式または複素環式（この場合は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有することができる）の不飽和または部分的に不飽和の５または６員環を表す。ＬおよびＤの置換基は、環Ａの隣の原子のところに配置されている。環Ａは、ＬおよびＤだけで置換されていてもよく、またはさらに、１つまたは複数、好ましくは１から４個、より好ましくは１から２個の、同じかまたは異なっていてもよい、環Ａの利用できる任意の位置、すなわち、炭素原子上、または複素環の場合は利用できる窒素原子上に配置され得る置換基Ｒ2を有することができる。環Ａの好ましい例としては、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、２，５−ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−ピラン、シクロペンテン、２，３−ジヒドロオキサゾールおよび４，５−ジヒドロピラゾールが挙げられ、その中で、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、２，５−ジヒドロフランおよび４Ｈ−ピランがより好ましく、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾールおよびオキサゾールがさらにより好ましく、イミダゾールが特に好ましい。
上で定義したように、各Ｒ2は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜4ハロアルコキシカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシＣ1〜3アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜4アルコキシＣ1〜3アルキルまたはＣ3〜7シクロアルコキシＣ1〜3アルキルを表す。さらに、同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ2が、ひとまとめになってオキソ基を形成していてもよい。
環Ａは、上で定義した１つまたは複数の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよいが、好ましい置換基Ｒ2の例としては、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキルおよびオキソが挙げられる。１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されている環Ａの好ましい例としては、４−クロロイミダゾール基、３−トリフルオロメチルピラゾール基、３−ジフルオロメチルピラゾール基、５−メチルイソオキサゾール基、２−メチルオキサゾール基、２−メチルチアゾール基、３Ｈ−２−オキサゾロン基、５Ｈ−２−フラノン基、２−ブルモチオフェン基、３−クロロピリジン基、４Ｈ−４−ピラノン基、２Ｈ−２−ピラノン基および４Ｈ−３−メチル−４−ピラノン基を挙げることができ、その中で４−クロロイミダゾール基、３−トリフルオロメチルピラゾール基、５−メチルイソオキサゾール基および２−メチルオキサゾール基がより好ましく、４−クロロイミダゾール基が特に好ましい。
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ3−を表し得るが、好ましくは単結合または−Ｏ−を表し、より好ましくは単結合を表す。
本発明の化合物において、Ｂは、Ｃ1〜6アルキル、またはフェニル、ヘテロアリールおよびＣ3〜7シクロアルキルから選択される環を表すことができる。Ｂが、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ3〜7シクロアルキルを表す場合、これらの環は、同じであるかまたは異なることができ、環Ｂの任意の利用できる位置に配置することができる、上で定義した１つまたは複数、好ましくは１つから３つの置換基Ｒ4により場合によっては置換されていてもよい。Ｌが、単一結合を表す場合、Ｂは、１つから３つの置換基Ｒ4により場合により置換されているフェニル、ヘテロアリールまたはＣ3〜7シクロアルキル基を好ましくは表し、より好ましくは、Ｂは、１つから３つの基Ｒ4により場合により置換されているフェニルまたはシクロヘキシルのいずれかを表し、そしてさらにより好ましくは、Ｂは、１つから３つの基Ｒ4により場合により置換されているフェニルを表す。Ｌが、−Ｏ−を表す場合、Ｂは、Ｃ1〜6アルキルまたは１つから３つの置換基Ｒ4により場合により置換されているフェニルを好ましくは表し、より好ましくは、Ｂは、イソプロピルまたは１つから３つの置換基Ｒ4により場合により置換されているフェニルを表す。
上で定義したように、Ｒ4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルまたはＣ1〜4ハロアルコキシカルボニルを表すことができる。さらに、同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ4が、ひとまとめになってオキソ置換基を形成していてもよい。さらに、置換基Ｒ4の１つが、炭素環または複素環であることができる、飽和、不飽和または部分的に不飽和の５員環もしくは６員環を表すことができ、その場合それは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含むことができる。Ｒ4が、前記環の１つを表す場合、それは１つまたは複数、好ましくは１つから３つの上で定義した置換基Ｒ5により場合によっては置換することができ、それは、同じか異なっていてもよく、炭素原子上の、または複素環の場合は窒素原子上のいずれかの環の利用可能な任意の位置に配置することができる。Ｒ4の環の例としては、特に、ベンゼン、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリン、オキサゾリジン、ピロールおよびイミダゾールが挙げられ、その中で、ピロリジンが好ましい基である。Ｒ4の対象として考えられるすべての中では、ハロゲン基、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルコキシ基およびＣ1〜4ハロアルキル基が好ましい。
本発明の化合物中で、Ｄはフェニルまたはピリジンを表し、これは、同じかまたは異なっていてもよく、環Ｄの任意の利用できる位置であり得る１つまたは複数、好ましくは１つのハロゲン原子に場合によって置換されていてもよい。基Ａおよび−ＳＯ2ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ1）2は、環Ｄ上で互いにパラ位に常に配置されている。フッ素は、環Ｄの置換基として好ましいハロゲンである。好ましくは、Ｄは、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表すか、またはＤは、ピリジンであり、より好ましくは、Ｄは、フッ素原子により場合により置換されているフェニルであり、さらにより好ましくは、Ｄはフェニルである。
本発明は、上述のすべての化合物を含むが、式Ｉの化合物であって式中Ａが、１から４個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、２，５−ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、４Ｈ−ピラン、シクロペンテン、２，３−ジヒドロオキサゾールまたは４，５−ジヒドロピラゾールを表すもの、ならびにそれらの塩および溶媒和物が好ましい。
本発明の化合物の他の好ましい種類は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、１から４個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、２，５−ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、４Ｈ−ピラン、シクロペンテン、２，３−ジヒドロオキサゾールまたは４，５−ジヒドロピラゾールを表し、そして
Ｄが、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物の他の好ましい種類は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、１から４個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、２，５−ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、４Ｈ−ピラン、シクロペンテン、２，３−ジヒドロオキサゾールまたは４，５−ジヒドロピラゾールを表し、
Ｄが、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表し、
Ｌが、単結合を表し、そして
Ｂが、１から３個の基Ｒ4により、すべて場合により置換されていてもよい、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ3〜7シクロアルキルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物の他の好ましい種類は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、１から４個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、２，５−ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、４Ｈ−ピラン、シクロペンテン、２，３−ジヒドロオキサゾールまたは４，５−ジヒドロピラゾールを表し、
各Ｒ2が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4ハロアルキルを表し、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ2が、ひとまとめになってオキソ基を形成していてもよく、
Ｄが、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表し、
Ｌが、単結合を表し、そして
Ｂが、１から３個の基Ｒ4により、すべて場合により置換されていてもよい、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ3〜7シクロアルキルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物の他の好ましい種類は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、１から４個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、２，５−ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、４Ｈ−ピラン、シクロペンテン、２，３−ジヒドロオキサゾールまたは４，５−ジヒドロピラゾールを表し、
各Ｒ2が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4ハロアルキルを表し、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ2が、ひとまとめになってオキソ基を形成していてもよく、
Ｄが、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表し、
Ｌが、単結合を表し、そして
Ｂが、１から３個の基Ｒ4により、場合により置換されているフェニルを表すか、またはＢが、シクロヘキシルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物の他の好ましい種類は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、１から４個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、２，５−ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、４Ｈ−ピラン、シクロペンテン、２，３−ジヒドロオキサゾールまたは４，５−ジヒドロピラゾールを表し、
各Ｒ2が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4ハロアルキルを表し、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ2が、ひとまとめになってオキソ基を形成していてもよく、
Ｄが、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表し、
Ｌが、単結合を表し、
Ｂが、１から３個の基Ｒ4により、場合により置換されているフェニルを表すか、またはＢが、シクロヘキシルを表し、そして
各Ｒ4が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ1〜4ハロアルキルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物の他の好ましい種類は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、１から４個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、２，５−ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、４Ｈ−ピラン、シクロペンテン、２，３−ジヒドロオキサゾールまたは４，５−ジヒドロピラゾールを表し、
Ｄが、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表し、
Ｌが、−Ｏ−を表し、そして
Ｂが、Ｃ1〜6アルキルまたは１から３個の置換基Ｒ4により、場合により置換されているフェニルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物の他の好ましい種類は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、１または２個の置換基Ｒ2により場合によって置換されている、４Ｈ−４−ピラノンを表し、
Ｄが、フェニルを表し、
Ｌが、−Ｏ−を表し、
Ｂが、１から３個の置換基Ｒ4により、場合により置換されているフェニルを表し、そして
各Ｒ4が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ1〜4ハロアルキルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物の他の好ましい種類は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、１または２個の置換基Ｒ2により場合によって置換されている、５Ｈ−２−フラノンを表し、
Ｄが、フェニルを表し、
Ｌが、−Ｏ−を表し、そして
Ｂが、イソプロピルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物のより好ましい種類は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、１または２個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾールまたはオキサゾールを表し、
各Ｒ2が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4ハロアルキルを表し、
Ｄが、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表し、
Ｌが、単結合を表し、
Ｂが、１から３個の基Ｒ4により、場合により置換されているフェニルを表すか、またはＢが、シクロヘキシルを表し、そして
各Ｒ4が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ1〜4ハロアルキルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物のさらにより好ましい種類は、式Ｉｄ：
Figure 0004406371
の化合物であって、式中、
Ｂが、１から３個の基Ｒ4により、場合により置換されているフェニルを表し、そして
各Ｒ4が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ1〜4ハロアルキルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物のなおさらにより好ましい種類は、式Ｉｄの化合物であって、式中、
Ｂが、１から３個の基Ｒ4により、場合により置換されているフェニルを表し、
各Ｒ4が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ1〜4ハロアルキルを表し、そして
各Ｒ1が、独立して、ハロゲン、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルコキシ基により場合によって置換されているＣ1〜6アルキルまたはフェニルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の化合物の特に好ましい種類は、式Ｉｄの化合物であって、式中、
Ｂが、３−フルオロ−４−メトキシフェニルを表し、そして
各Ｒ1が、独立して、ハロゲン、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルコキシ基により場合によって置換されているＣ1〜6アルキルまたはフェニルを表すもの、
およびそれらの塩および溶媒和物である。
本発明の特に好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ならびにその塩および溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態の上の定義の中で、ある一定の置換基の意味が特定されていない場合は、前記置換基が式Ｉにおけるものと同じ意味を有することを意味する。
本発明の化合物は、１つまたは複数の酸プロトンを含み、ある場合には１つまたは複数の塩基性窒素を含むことも可能であり、その結果としてそれらは有機および無機の塩基および酸による塩を形成することができ、それらもまた本発明に含まれる。治療目的で使用する場合にそれらが薬剤として許容され得ることを条件として、前記塩の種類には何ら制限はない。前記塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛、その他等の無機陽イオンとの塩；アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインおよび同種のもの等の薬剤として許容され得るアミン類により形成される塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸等の無機酸との塩；およびメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸またはマレイン酸等の有機酸との塩が、特に挙げられる。その塩は、従来の方法、例えば、式Ｉの化合物を十分な量の所望の塩基または酸で処理することにより従来のやり方での塩を生じさせることによるか、または式Ｉの化合物から予め得た塩を、イオン交換樹脂を用いてイオン交換することにより調製することができる。式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶解性等ある種の物理的性質は異なるが、それらは本発明の目的に対しては同等である。
本発明のいくつかの化合物は、水和物の形態を含む溶媒和物の形態で存在することができる。一般に、水、エタノールおよび同種のもの等、薬剤として許容される溶媒による溶媒和物の形態は、本発明の目的に対しては非溶媒和物の形態と同等である。
本発明のいくつかの化合物は、様々なジアステレオ異性体および／または様々な光学異性体として存在することができる。ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィーまたは分別結晶等、従来の技術により分離することができる。光学異性体は、光学的に純粋な異性体を与える光学分割の従来技術を用いて分割することができる。この分割は、いずれのキラルな合成中間体についてまたは一般式Ｉの生成物について行うことができる。光学的に純粋な異性体は、また、エナンチオ特異的合成を用いて個々に得ることができる。本発明は、個々の異性体と、合成によるかまたは物理的にそれらを混合して得た混合物（例えば、ラセミ混合物）との両方を対象とする。
さらに、本発明の化合物のいくつかは、シス／トランス異性を示すことができる。本発明は、個々の幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。
本発明は、また、式Ｉの化合物の調製方法も提供する。当該技術に熟達した者には明らかであろうが、特定の化合物の調製のために使用する正確な方法は、その化学構造によって変化し得る。さらに、以下で説明する方法のいくつかにおいて、反応性のもしくは不安定な基は、従来の保護基を用いて保護することが必要であるかまたは望ましいかもしれない。前記保護基の性質ならびにそれらを導入および除去する方法は、両方ともよく知られており最先端技術に属する（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ，の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年、を参照されたい）。保護基が存在する場合はいつも後からの脱保護のステップが必要であり、それは上記の参考文献に記載されているもの等の標準的な条件下で実施する。
本発明の化合物は、式ＩＩ、
Figure 0004406371
（式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、上記の意味を有する）のスルホンアミドから一般に得る。前記スルホンアミドは、必要に応じて、一般に、１つ、２つまたは３つのステップで行う化学処理により式Ｉの所望の化合物に変換する。
例えば、各Ｒ1が水素とは異なる式Ｉの化合物（すなわち、式Ｉａ
Figure 0004406371
の化合物であり、式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、上記の意味を有しており、各Ｒ1aは、独立して、水素を除きＲ1に対して上で記した意味を表す）は、式ＩＩのスルホンアミドの式ＩＩＩ
ＸＰ（Ｏ）（ＯＲ1a）2 ＩＩＩ
（式中、Ｘは、Ｈまたは塩素を表し、Ｒ1aは、上記の意味を有する）の化合物との、ＮａＯＨまたはＫＯＨ等の塩基の存在下、およびＸがＣｌを表す場合は、極性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはアセトニトリル等の適当な溶媒中、あるいはＸが水素を表す場合は、四塩化炭素またはクロロホルム等のハロゲン化溶媒中での縮合により、得ることができる。その反応は、Ｘが水素を表す場合、０℃と還流点の間、好ましくは０℃と室温の間で行う。
別法では、この変換は、２つのステップで、最初に、式ＩＩのスルホンアミドの塩を、極性のヒドロキシル溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノール等適当な溶媒中で、１当量のＮａＯＨまたはＫＯＨ等の塩基で処理することにより形成し、第２のステップでは、得られたその塩を、式ＩＩＩの化合物と、ＸがＣｌを表す場合は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンもしくはアセトニトリル等の不活性極性溶媒中で、またはＸが水素を表す場合は、四塩化炭素もしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒中で反応させることにより行うことができる。その方法は、０℃と還流点の間で行う。
式ＩＩＩの化合物は、市販されている、例えば、クロロリン酸ジメチル、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル、リン酸ジフェニル、２−クロロ［１，３，２］ジオキサホスホラン２−オキシドおよび２−クロロベンゾ［１，３，２］ジオキサホスホール２−オキシドであるか、またはそれらは、この種の化合物を対象とする文献に広範囲にわたって記載されている方法により、例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、例えばハロゲン化溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の非プロトン性溶媒中でＰＯＣｌ3またはＰＣｌ3を所望の１つのアルコールまたは複数のアルコールと反応させる（２つの基Ｒ1が異なるとき、その場合は、反応は連続するステップで２種類のアルコールを添加することにより行う）ことにより得ることができる。
各Ｒ1が、水素を表す場合の式Ｉの化合物（すなわち、式Ｉｂ
Figure 0004406371
の化合物であり、式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、上記の意味を有する）は、一般に、式Ｉａのリン酸ジエステルから基Ｒ1aを除去することにより得ることができる。
Ｒ1aが、Ｒ1に対して水素およびベンジルを除き上で記した意味を有する（すなわち、Ｒ1a'）場合、式Ｉｂの化合物は、式Ｉａ’
Figure 0004406371
（式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、ＤおよびＲ1a'は、上で記した意味を有する）の化合物の加水分解によって得ることができる。一般に、その変換は、リン酸ジエステルを、最初に、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の不活性溶媒中でブロモトリメチルシランまたはヨードトリメチルシラン等のリン酸ジエステルの加水分解用の適当な試薬により、次いでアセトン／水混合物で処理することにより行うことができる。この反応は、０℃と還流点の間にある温度、好ましくは０℃と室温の間にある温度で行う。
ベンジルリン酸ジエステルの場合、すなわち、Ｒ1aが、ベンジルを表すときは、式Ｉｂの化合物は、式Ｉａ”
Figure 0004406371
（式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、上で記した意味を有する）のベンジルリン酸ジエステルの水素化により得ることができる。この反応は、アルコール等の適当な溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中、Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在下で、０℃から還流点の間にある温度、好ましくは室温で行う。
さらに、置換基Ｒ1の１つが水素を表し、他が水素とは異なる場合の式Ｉの化合物（すなわち、式Ｉｃ
Figure 0004406371
の化合物であり、式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、ＤおよびＲ1aは、上で記した意味を有する）は、また、基Ｒ1aの少なくとも１つが、アルキルタイプの基を表す場合の式Ｉａのリン酸ジエステル［すなわち、式Ｉａ’’’
Figure 0004406371
の化合物であり、式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、ＤおよびＲ1aは、上で記した意味を有しており、Ｒ1a'''は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキルまたはフェニルＣ1〜3アルキル（この場合、フェニル環は、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルコキシ基により場合により置換されていてもよい）を表す］のモノ脱アルキル化により得ることができる。この反応は、前記リン酸ジエステルＲ1a'''を、リン酸ジエステルのモノ脱アルキル化用の適当な試薬例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム等のヨウ素塩により、アセトン等の適当な溶媒中、室温と還流点の間にある温度、好ましくは還流温度で処理することにより行う。その反応に起因する生成物が、もし使用した試薬によってナトリウム塩またはカリウム塩であれば、式Ｉｃの化合物は、そのとき、特に、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸等の例えば無機酸、あるいは、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸またはマレイン酸等の有機酸により得られた塩の処理により得ることができる。
さらに、式Ｉの化合物は、また、式Ｉの他の化合物から相互変換によって得ることもできる。例えば、式Ｉｂの化合物は、エステル化により式Ｉａの化合物に変換することができ、あるいは式Ｉａの化合物は、環Ａが未置換の対応する化合物Ｉａに置換基Ｒ2を導入することによるか、または文献に広範囲に記載されている複素環化学の標準的反応を用いる１つまたは複数のステップにより、置換基Ｒ2またはＲ4をそれぞれ他の基Ｒ2またはＲ4に変換することにより、式Ｉａの他の化合物に相互変換することができる。
式ＩＩの出発のスルホンアミドは、文献に広範囲に記載されている方法により得ることができ、それは例えば以下の参考文献に記載されているもの等である：Ａがとりわけイミダゾールである化合物の調製を対象とするＷＯ ００／２３４２６、Ａがピラゾールである化合物の調製を対象とするＷＯ ９５／１５３１６、Ａがイソオキサゾールである化合物の調製を対象とするＷＯ ９６／２５４０５、Ａが３Ｈ−２−オキサゾロンである化合物の調製を対象とするＷＯ ９７／３４８８２、Ａがオキサゾールである化合物の調製を対象とするＥＰ ７４５５９６、Ａがシクロペンテンである化合物の調製を対象とするＷＯ ９５／１１８８３、Ａがチアゾールである化合物の調製を対象とするＷＯ ９６／０３３９２、Ａが４Ｈ−４−ピラノンである化合物の調製を対象とするＷＯ ００／１８７５３およびＷＯ ０１／６８６３３、Ａが２Ｈ−２−ピラノンである化合物の調製を対象とするＷＯ ０３／００６４５１、Ａがピリジンである化合物の調製を対象とするＷＯ ９８／０３４８４、とりわけＡが５Ｈ−２−フラノンまたはチオフェンである化合物の調製を対象とするＷＯ ９５／００５０１およびＷＯ ９７／１４６９１、Ａが４，５−ジヒドロピラゾールである化合物の調製を対象とするＷＯ ９９／６２８８４、ならびにＲ4が環である化合物の調製を対象とするＷＯ ９９／６４４１５およびＷＯ ０１／８３４７５。
例えば式Ｉｃの化合物の場合のようなある一定の場合には、式Ｉの化合物は、塩として直接得ることができる。別法では、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウム等の塩基の十分な量で処理することによる従来の方法により調製することができる。塩基性窒素（１つまたは複数）を含むことができる式Ｉの化合物の場合、その塩は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、シュウ酸またはメタンスルホン酸等の酸で処理することによって得ることもできる。加えて、式Ｉの化合物の塩は、イオン交換樹脂を使用するイオン交換により式Ｉの化合物の他の塩に変換することができる。
上で述べたように、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）を阻害することにより作用する。したがって、それらは広範囲の疾患または病状と関連する炎症、痛みおよび／または発熱の治療および予防のために有用である。例えば、本発明の化合物は、特に、外科もしくは口腔外科に由来する痛み；腰痛および頚痛；頭痛；歯痛；癌に関連する痛み；神経痛；慢性間接リューマチおよび若年性関節炎を含む関節炎；骨関節炎を含む変形性関節疾患；痛風；強直性脊椎炎；腱炎；ねんざ、筋違いおよびスポーツを実施する間に生じるもの等その他類似の損傷等の外傷性全身障害と関連する痛みおよび／または炎症；骨膜炎；筋炎；月経困難症；炎症性大腸炎（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）；結膜炎および眼内炎を含む炎症性眼疾患；角膜移植；乾癬、やけど、湿疹および皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；敗血症および膵炎を含む全身炎症過程；滑液包炎；紅斑性狼瘡；感冒；リウマチ熱；インフルエンザまたはその他のウイルス感染と関連する症状の治療および予防に対して有用である。
本発明の化合物は、また、ＣＯＸ−２によって媒介される他の病変の治療に対しても有用であり得る。例えば、式Ｉの化合物は、細胞増殖を阻害することができ、そのため、それらは、家族性大腸腺腫症等の新生物発生前異常の治療および予防、ならびに、癌、特に、プロスタグランジンを生成するかまたはシクロオキシゲナーゼを発現するような癌の治療および予防に対して有用であり得る。本発明の化合物は、例えば、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肺癌、乳癌、および皮膚癌、ならびに特に大腸癌等の消化管癌の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、また、プロスタノイドにより誘発される平滑筋収縮も防止することができ、したがって、早期陣痛の防止のため、および喘息および気管支炎の予防または治療のために有用でもあり得る。式Ｉの化合物の他の用途としては、脳梗塞、てんかん、１型糖尿病、およびパーキンソン病等の神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病を含む痴呆の治療または予防、ならびにアテローム性動脈硬化症等の炎症性成分による血管障害の治療または予防が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症および歯肉炎等の疾患の炎症を治療するためにも使用することができる。
人間の治療に有用である他に、本発明の化合物は、獣医が行う、例えばコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜の治療にも有用である。
本明細書に記載した生成物の活性度に照らして、本発明は、また、１つまたは複数の賦形剤または必要な場合その他の助剤と共に本発明の化合物を含む組成物にも関する。本発明の化合物は、よく知られているように、その性質が、活性化合物の性質およびその投与経路に依存する任意の薬剤の処方の形で投与することができる。本発明の化合物は、任意の経路、例えば、経口、局所、接眼または非経口経路により投与するために有用である。しかしながら、それらの優れた溶解性を考慮すると、本発明の化合物は、非経口経路で投与するのに特に適している。
本発明の化合物の非経口投与のための、それらの注射可能な製剤は、水性またはプロピレングリコール、ポリエチレングリコールもしくは植物油等の非水性溶媒中の滅菌液、懸濁液またはエマルションを含む。これらの組成物は、また、湿潤剤、防腐剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を含むこともできる。それらは、任意の既知の方法により殺菌すること、または、殺菌した固体組成物として調製し、それを使用直前に水中または任意のその他の殺菌した注射可能な媒体中に溶解することができる。また、殺菌した材料から出発し、製造工程全体を通してその条件下にそれらを保つことも可能である。
経口投与用の固体組成物としては、錠剤、顆粒およびカプセルが挙げられる。いずれの場合も、その製造方法は、活性化合物の賦形剤との、単純な混合、乾式顆粒化または湿式顆粒化に基づいている。これらの賦形剤は、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、マンニトールまたはリン酸水素カルシウム等の希釈剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメローセナトリウム等の錠剤分解物質；および、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の平滑剤であり得る。錠剤は、それらの胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる作用の継続を提供するため、または単純にそれらの感覚刺激に反応する性質またはそれらの安定性を改良するという目的を有する既知の技術を用いることにより適当な賦形剤でさらに被覆することもできる。活性化合物は、また、不活性なペレットに天然または合成の被膜コーティング剤を用いてコーティングすることによって組み込むこともできる。軟質のゼラチンカプセルもまた可能であり、その場合、活性化合物は、水または油状媒体、例えばココナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合する。
水の添加による経口懸濁液を調製するための粉末または顆粒は、活性化合物を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および防腐剤と混合することによって得ることができる。他の賦形剤、例えば、甘味剤、香料添加剤および着色剤も添加することができる。
経口投与用の液体の形態としては、蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール等の通常使用される不活性な希釈剤を含む、エマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。前記組成物は、また、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香料添加剤、防腐剤および緩衝液などの補助剤も含むことができる。
本発明の化合物は、また、眼、皮膚および腸管等、この経路により接近可能な領域または臓器に起こる病変の治療のために、それの局所適用用に製剤化することができる。製剤としては、化合物が適当な賦形剤に分散または溶解している、クリーム、ローション、ジェル、パウダー、溶液およびパッチが挙げられる。
本発明の化合物の活性度は、以下の試験を用いて測定することができる。
試験１．ラットのカラゲナン誘発足水腫検定
雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜１７５ｇ）を使用する。その動物を、実験前に１８時間絶食させ、水は、無制限で与えたままにし、異なる処置の群に無作為に分配する。炎症は、０．１ｍＬの１％λ−カラゲナン溶液（シグマ社製）を動物の右後足に注射して誘発させ、炎症反応（足の体積が増加する）を、プレチスモメーター（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（ＵＧＯ ＢＡＳＩＬＥ社製）で測定する。足の体積を、試験化合物の投与の直前およびカラゲナンの注射後１、２、３および４時間後に測定する。化合物は、ＤＭＳＯおよび生理食塩水に溶解し、カラゲナンの注射１０分前に、尾の血管から投与する（１ｍＬ／Ｋｇ）。同時に、５ｍＬの水を、水和反応およびその後の炎症反応を容易にするために経口経路により投与する。試験した異なる処置による阻害の百分率を、処置した動物に対して得られた曲線の下の面積に対する対照実験群のそれを比較することにより計算する。前記面積は、足の体積対時間のグラフ表示から積分することにより得る。
本発明の代表的な化合物により得られた結果を次の表に示し、そこでは、試験化合物の３ｍｇ／ｋｇの静脈注射投与量における炎症阻害の％を報告している。
Figure 0004406371
本発明の化合物は、また、経口経路により投与したときもこのモデルで評価することができる。
試験２．ラットにおける空気嚢モデルの炎症
このモデルは、インビボ(in vivo)でのＣＯＸ−２の阻害を評価することを可能にする。雄のルイスラット（Ｌｅｗｉｓ ｒａｔ）（１７５〜２００ｇ）を、処置の異なる群に無作為に分配して使用する。空気腔（嚢）は、各群に対して２０ｍＬの無菌空気の皮下および肩甲骨間の注射によって形成する。空気嚢を開放状態に保つため、１０ｍＬの空気を２日毎に各群にさらに投与する。最初の空気注射の７日後、２ｍＬの１％λ−カラゲナン溶液（シグマ社製）を、炎症反応を引き起こすために各群の空気嚢に投与する。試験化合物は、ケラゲナンの注射の３０分前に経口投与する。動物を６時間後に屠殺し、滲出液の容積を測定する。その滲出液を１２００×ｇ、４℃で、５分間遠心分離にかけ、上澄み中のＰＧＥ2濃度を特別の酵素免疫測定技術を使用することにより測定する。
本発明の化合物は、また、静脈注射経路により投与したときもこのモデルで評価することができる。
試験３．ラットのカラゲナン誘発痛覚過敏試験
雄のＳｐｒａｑｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、処置の異なる群に無作為に分配して使用する。炎症を、カラゲナン懸濁液（足当たり、０．０５ｍＬの生理食塩水中の０．７５ｍｇ）を動物の右後脚パッドに注射して誘発させる。１時間４５分後、試験化合物を、静脈注射経路により投与する。カラゲナン注射の２時間後、時間を変えて両後足に熱源を用いて痛覚過敏を引き起こす。毎回、熱源から足を引っ込めるまでの潜伏の時間を対照実験の群（ビヒクル）および処置群に対して測定し、その結果を、対照群に対する炎症を起こした足の処置群の潜伏時間の増加として表す。
３ｍｇ／Ｋｇの投与量で投与した実施例６の化合物は、このモデルにおいて、特に投与から１２０分後に顕著な鎮痛作用を示した。
以下の実施例は、本発明の範囲を説明するが、限定するものではない。以下の略語が実施例では使用されている。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰｒiＯＨ：イソプロパノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル
アルゴン雰囲気下、１ＮのＮａＯＨ（７．２ｍＬ）（ｐＨ １３．４）中の４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）（ＷＯ ００／２３４２６に記載されているようにして得た）の溶液に、ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のクロロリン酸ジエチルの溶液を５分間滴下して加えた。その添加の全過程中、反応混合物の溶解を保つために、その反応混合物が混濁するごとに２ＮのＮａＯＨの数滴を加えた。その添加が終了したところで（ｐＨ ８）、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで処理して相を分離した。その有機相をｐＨ ７〜８を有するＮａＯＨ溶液で抽出し、相分離し、抽出した水相を前のものと組み合わせて、ｐＨ ４とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機相をＮａ2ＳＯ4によって乾燥し、濃縮乾固して、本実施例の表題化合物の２ｇを得た（収率７４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 δＴＭＳ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．０（広幅シグナル，Ｈ2Ｏ＋ＮＨ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ6ＰＳに対する元素分析計算値：Ｃ ４６．３８％、Ｈ ４．２８％、Ｎ ８．１１％。実測値：Ｃ ４６．５４％、Ｈ ４．３７％、Ｎ ７．８２％。
実施例２
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルナトリウム塩
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中のＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）（実施例１で得たもの）の懸濁液にＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＮａＯＨ粉末（７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間攪拌した。その混合物を濃縮乾固し、得られた固体をＰｒiＯＨ（２０ｍＬ）から再結晶させ、本実施例の表題化合物を白色固体として得た（０．８８ｇ、収率８６％）。
Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3ＮａＯ6ＰＳ．０．５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ４３．７６％、Ｈ ４．０１％、Ｎ ７．６５％。実測値：Ｃ ４３．７２％、Ｈ ３．６３％、Ｎ ７．５８％。
実施例３
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルカリウム塩
実施例２で記載したものと同様の手順に従い、しかし、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを使用して、本実施例の表題化合物を白色固体として得た（収率４８％）。
Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＫＮ3Ｏ6ＰＳ．０．５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ４２．５１％、Ｈ ４．０４％、Ｎ ７．４３％。実測値：Ｃ ４２．４０％、Ｈ ３．６５％、Ｎ ７．３５％。
実施例４
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸エチルナトリウム塩
アルゴン下のアセトン（１４ｍＬ）中のＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）（実施例１で得たもの）の懸濁液に、ＮａＩ（２８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で一晩攪拌した。それを濃縮乾固し、得られた粗製の生成物を、極性が増大するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ混合物を溶離液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を次にＰｒiＯＨから再結晶させ、本実施例の表題化合物の５５４ｍｇを得た（収率５７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ δＴＭＳ）：１．２０（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，Ｈ2Ｏ＋ＮＨ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ18Ｈ17ＣｌＦＮ3ＮａＯ6ＰＳ．０．５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ４１．５０％、Ｈ ３．４６％、Ｎ ８．０６％。実測値：Ｃ ４１．３１％、Ｈ ３．７１％、Ｎ ７．２７％。
実施例５
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸エチルカリウム塩
実施例４で記載したものと同様の手順に従い、しかし、ヨウ化ナトリウムの代わりにヨウ化カリウムを使用して、本実施例の表題化合物を２９％の収率で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ δＴＭＳ）：１．１１（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｓ，Ｈ2Ｏ＋ＮＨ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ18Ｈ17ＣｌＦＫＮ3Ｏ6ＰＳ．１Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ３９．６０％、Ｈ ３．４８％、Ｎ ７．６９％。実測値：Ｃ ３９．４０％、Ｈ ３．２７％、Ｎ ７．５６％。
実施例６
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸
方法Ａ
０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下のＣＨ2Ｃｌ2（２２ｍＬ）中のＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル（１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）（実施例１で得たもの）の懸濁液に、ヨードトリメチルシラン（１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、その混合物を濃縮乾固し、得られた残留物を、アセトン（２２ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．７６ｍＬ）の混合物で処理した。得られた混合物を、最初は０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌した。沈殿した固体を、濾過して集め、アセトンで洗浄して乾燥した。本実施例の表題化合物を８０％の収率（０．７ｇ）で得た。
方法Ｂ
ＡＣＮ（１ｍＬ）中のＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例１で得たもの）の懸濁液に、ブロモトリメチルシラン（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下して加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を濃縮乾固し、得られた残留物を乾燥し、続いてＨ2Ｏ（０．１６７ｍＬ）中で１時間攪拌した。ＥｔＯＨ（１．６７ｍＬ）を加え、その混合物をさらに半時間攪拌し、続いて４℃で一晩保った。沈殿した固体を濾過して集め、乾燥して６５ｍｇの本実施例の表題化合物を得た（収率６１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ δＴＭＳ）：３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．４６（ｓ，Ｈ2Ｏ＋３Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ16Ｈ14ＣｌＦＮ3Ｏ6ＰＳに対する元素分析計算値：Ｃ ４１．６１％、Ｈ ３．０６％、Ｎ ９．１０％。実測値：Ｃ ４１．２２％、Ｈ ２．７５％、Ｎ ９．２０％。
実施例７
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸三ナトリウム
実施例２で記載したものと同様の手順に従い、しかし、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルの代わりにＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸（実施例６で得られたもの）、およびＮａＯＨは１当量の代わりに３当量を使用し、そして次に得られた粗生成物をＰｒiＯＨから再結晶して、本実施例の表題化合物を白色固体として得た。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＦＮ3Ｎａ3Ｏ6ＰＳ．２Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ３４．１０％、Ｈ ２．６５％、Ｎ ７．４５％。実測値：Ｃ ３３．９１％、Ｈ ２．２５％、Ｎ ６．９０％。
実施例８
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸三カリウム
実施例７で記載したものと同様の手順に従い、しかし、３当量のＮａＯＨの代わりに３当量のＫＯＨを使用し、そして得られた粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して、本実施例の表題化合物を白色固体として得た。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＦＫ3Ｎ3Ｏ6ＰＳ．Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ３２．３２％、Ｈ ２．１９％、Ｎ ７．０７％。実測値：Ｃ ３２．０６％、Ｈ ２．０９％、Ｎ ６．６２％。
実施例９
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸二カリウム
実施例８で記載したものと同様の手順に従い、しかし、ＫＯＨは３当量の代わりに２当量を使用し、そして得られた粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して、本実施例の表題化合物を白色固体として得た。
Ｃ16Ｈ12ＣｌＦＫ2Ｎ3Ｏ6ＰＳ．Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ３４．５６％、Ｈ ２．５２％、Ｎ ７．５５％、Ｓ ５．７６％。実測値：Ｃ ３４．２２％、Ｈ ２．３１％、Ｎ ７．３５％、Ｓ ５．５２％。
実施例１０
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸カルシウム
Ｈ2Ｏ（３８ｍＬ）中の、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（実施例６で得られたもの）およびＣａＣＯ3（６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間攪拌した。白色の固体が形成され、それを濾過して集め、Ｈ2Ｏで洗浄して乾燥し、本実施例の表題化合物を７１％の収率で得た。
Ｃ16Ｈ12ＣａＣｌＦＮ3Ｏ6ＰＳ．２．５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ３５．１３％、Ｈ ３．１１％、Ｎ ７．６８％。実測値：Ｃ ３４．８２％、Ｈ ３．４３％、Ｎ ７．１７％。
実施例１１
ジ−［Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸］三カルシウム
実施例７で記載したものと同様の手順に従い、しかし、３当量のＮａＯＨの代わりに１．５当量のＣａ（ＯＨ）2を使用し、そして得られた粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して、本実施例の表題化合物を白色固体として得た（収率８５％）。
Ｃ32Ｈ22Ｃａ3Ｃｌ2Ｆ2Ｎ6Ｏ12Ｐ2Ｓ2に対する元素分析計算値：Ｃ ３２．３５％、Ｈ ２．２１％、Ｎ ７．０７％。実測値：Ｃ ３２．２７％、Ｈ ２．４０％、Ｎ ６．８５％。
実施例１２
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル
ａ）４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩
ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）中の４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）（ＷＯ ００／２３４２６に記載されているようにして得たもの）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、ＮａＯＨ粉末（１１５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得、それをその後の反応に直接使用した。
ｂ）表題化合物
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩（２．８９ｍｍｏｌ）（前項で得たもの）の懸濁液に、クロロリン酸ジエチル（０．４２ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた溶液を室温で１５日間攪拌した。それを次に濃縮乾固し、得られた残渣をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間に分配し、その懸濁液を濾過して相を分離した。有機相を乾燥し、濃縮して固体を得て、それを、極性を増大させたヘキサン／ＥｔＯＡｃとＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの混合物を溶離液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を次にＡＣＮから再結晶し、黄色がかった固体としての本実施例の表題化合物を得た（収率１５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 δＴＭＳ）：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．０（広幅シグナル，ＮＨ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ3Ｏ6ＰＳ．０．２５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ４８．６５％、Ｈ ５．０１％、Ｎ ８．１０％。実測値：Ｃ ４８．５９％、Ｈ ４．８９％、Ｎ ８．０８％。
実施例１３
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸
実施例６の方法Ａで記載したものと同様の手順に従い、しかし、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルの代わりにＮ−［４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル（実施例１２で得たもの）から出発して本実施例の表題化合物を６３％の収率で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ δＴＭＳ）：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、４．３０（ｓ，Ｈ2Ｏ＋３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ3Ｏ6ＰＳ．０．２５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ４４．１６％、Ｈ ３．７９％、Ｎ ９．０８％。実測値：Ｃ ４４．１７％、Ｈ ３．６５％、Ｎ ９．１０％。
実施例１４
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−ｌ−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジフェニル
実施例１２のａ項およびｂ項に記載したものと同様の手順に従い、しかし、４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ ００／２３４２６に記載されているようにして得たもの）、およびクロロリン酸ジエチルの代わりにクロロリン酸ジフェニルを使用して、本実施例の表題化合物を、１０％の収率で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 δＴＭＳ）：２．０（広幅シグナル，ＮＨ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．８８〜７．１１（ｍ，１６Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ28Ｈ22ＣｌＦＮ3Ｏ6ＰＳ．Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ５１．１５％、Ｈ ３．８３％、Ｎ ６．６５％。実測値：Ｃ ５１．１５％、Ｈ ３．４６％、Ｎ ５．９２％。
実施例１５
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−ｌ−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジフェニルナトリウム塩
実施例２に記載したものと同様の手順に従い、しかし、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルの代わりにＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−ｌ−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジフェニル（実施例１４で得たもの）から出発し、そして得られた粗生成物を再結晶せずに、本実施例の表題化合物を定量的な収率で得た。
Ｃ28Ｈ21ＣｌＦＮ3ＮａＯ6ＰＳ．３．５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ４７．９８％、Ｈ ４．０５％、Ｎ ５．８９％。実測値：Ｃ ４７．９８％、Ｈ ３．３８％、Ｎ ５．４９％。
実施例１６
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−ｌ−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジメチル
実施例１に記載したものと同様の手順に従い、しかし、クロロリン酸ジエチルの代わりにクロロリン酸ジメチルを使用し、得られた粗生成物をＰｒiＯＨから再結晶して、本実施例の表題の化合物を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 δＴＭＳ）：２．０（広幅シグナル，Ｈ2Ｏ＋ＮＨ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ18Ｈ18ＣｌＦＮ3Ｏ6ＰＳ．０．５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ４３．３３％、Ｈ ３．８１％、Ｎ ８．４２％。実測値：Ｃ ４３．６２％、Ｈ ３．６６％、Ｎ ８．１３％。
実施例１７
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−ｌ−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジメチルナトリウム塩
実施例２に記載したものと同様の手順に従い、しかし、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルの代わりにＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−ｌ−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジメチル（実施例１６で得たもの）から出発し、本実施例の表題の化合物を白色固体として得た（収率４５％）。
Ｃ18Ｈ17ＣｌＦＮ3ＮａＯ6ＰＳ．１Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ４０．７９％、Ｈ ３．５９％、Ｎ ７．９３％。実測値：Ｃ ４０．９６％、Ｈ ３．７２％、Ｎ ７．５７％。
実施例１８
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−ｌ−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジメチルカリウム塩
実施例１７に記載したものと同様の手順に従い、しかし、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを使用して、本実施例の表題の化合物を白色固体として得た（収率７９％）。
Ｃ18Ｈ17ＣｌＦＫＮ3Ｏ6ＰＳに対する元素分析計算値：Ｃ ４０．９５％、Ｈ ３．２５％、Ｎ ７．９６％。実測値：Ｃ ４１．２４％、Ｈ ３．１５％、Ｎ ７．９５％。
実施例１９
Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−ｌ−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸メチルナトリウム塩
実施例４に記載したものと同様の手順に従い、しかし、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルの代わりにＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−ｌ−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジメチルから出発し、本実施例の表題の化合物を白色固体として得た（収率７９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ δＴＭＳ）：３．３３（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｓ，Ｈ2Ｏ＋ＮＨ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ17Ｈ15ＣｌＦＮ3ＮａＯ6ＰＳ．０．４ＰｒiＯＨに対する元素分析計算値：Ｃ ４１．８８％、Ｈ ３．５０％、Ｎ ８．０５％。実測値：Ｃ ４１．８８％、Ｈ ３．６４％、Ｎ ７．８３％。
実施例２０
Ｎ−［４−［５−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル
実施例１２のａ項およびｂ項に記載したものと同様の手順に従い、しかし、４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−［５−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ ９５／１５３１６に記載されているようにして得たもの）から出発し、かくして得られた生成物を、ＡＣＮからそれを再結晶する代わりにジエチルエーテルで洗浄し、本実施例の表題の化合物を黄色がかった固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 δＴＭＳ）：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、２、０（広幅シグナル，ＮＨ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ＡＢ 四重線，Δν＝０．０４３，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２１
Ｎ−［４−［５−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸
実施例６の方法Ａに記載したものと同様の手順に従い、しかし、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルの代わりに、Ｎ−［４−［５−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルから出発して、本実施例の表題の化合物を得る。
実施例２２
Ｎ−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル
実施例１２のａ項およびｂ項に記載したものと同様の手順に従い、しかし、４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ ９６／２５４０５）に記載されているようにして得たもの）から出発し、かくして得られた生成物を、ＡＣＮの代わりにＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物から再結晶させて、本実施例の表題の化合物を黄色がかった固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 δＴＭＳ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、２、０（広幅シグナル，ＮＨ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｍ，７Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ20Ｈ23Ｎ2Ｏ6ＰＳ．１．５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ５０．３１％、Ｈ ５．４５％、Ｎ ５．８６％。実測値：Ｃ ５０．６３％、Ｈ ５．３９％、Ｎ ５．６５％。
実施例２３
Ｎ−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸
実施例６の方法Ａに記載したものと同様の手順に従い、しかし、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルの代わりに、Ｎ−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルから出発して、本実施例の表題の化合物を得る。
実施例２４
Ｎ−［４−［４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチル
実施例１２のａ項およびｂ項に記載したものと同様の手順に従い、しかし、４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−［４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＥＰ ７４５５９６に記載されているようにして得たもの）から出発して、本実施例の表題の化合物を得る。
実施例２５
Ｎ−［４−［４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニルスルホニル］ホスホルアミド酸
実施例６の方法Ａに記載したものと同様の手順に従い、しかし、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルの代わりに、Ｎ−［４−［４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニルスルホニル］ホスホルアミド酸ジエチルから出発して、本実施例の表題の化合物を得る。

Claims (41)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0004406371
     の化合物であって、
    式中、
    各Ｒ1は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはフェニルＣ1〜3アルキルを表し、ただし、すべてのフェニルおよびヘテロアリール環は、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルコキシ基により場合によって置換されていてもよく、あるいは両方の置換基Ｒ1は、ひとまとめになって飽和または部分的に不飽和の５もしくは６員環を形成しており、それは場合によってベンゼン環へと融合していてもよく、
    Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含んでいてもよい不飽和または部分的に不飽和の５または６員環を表し、そこには置換基ＬおよびＤが、環Ａの隣接する原子に配置されており、かつそこでさらにＡは、１つまたは複数の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよく、
    Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ3−を表し、
    Ｂは、Ｃ1〜6アルキル、またはフェニル、ヘテロアリールおよびＣ3〜7シクロアルキルから選択される環（ただし、すべての前記環は、１つまたは複数の置換基Ｒ4により場合により置換されていてもよい）を表し、
    Ｄは、両方とも１つまたは複数のハロゲンで場合により置換されていてもよいフェニルまたはピリジンを表し、
    基Ａおよび−ＳＯ2ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ1）2は、環Ｄ上で互いにパラ位に配置されており、
    各Ｒ2は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜4ハロアルコキシカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシＣ1〜3アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜4アルコキシＣ1〜3アルキルまたはＣ3〜7シクロアルコキシＣ1〜3アルキルを表し、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ2が、ひとまとめになってオキソ基を形成していてもよく、
    Ｒ3は、ハロゲンまたはＣ1〜4アルキルを表し、
    各Ｒ4は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルまたはＣ1〜4ハロアルコキシカルボニルを表し、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ4が、ひとまとめになってオキソ基を形成してもよく、そしてさらに、置換基Ｒ4の１つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含んでいてもよく、かつ１つまたは複数の置換基Ｒ5により場合によっては置換されていてもよい飽和、不飽和または部分的に不飽和の５または６員環を表してもよく、
    各Ｒ5は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ1〜4アルキルカルボニルを表し、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ5が、ひとまとめになってオキソ基を形成していてもよく、
    そして上の記述の中のヘテロアリールが、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンを表す化合物、
    ならびにその塩および溶媒和物。
  2. Ａが、１から４個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、２，５−ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、４Ｈ−ピラン、シクロペンテン、２，３−ジヒドロオキサゾールまたは４，５−ジヒドロピラゾールを表す請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、１から４個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、２，５−ジヒドロフラン、または４Ｈ−ピランを表す請求項２に記載の化合物。
  4. Ａが、１または２個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾールまたはオキサゾールを表す請求項３に記載の化合物。
  5. Ａが、１個の置換基Ｒ2により場合によって置換されていてもよい、イミダゾールを表す請求項４に記載の化合物。
  6. 各Ｒ2が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルもしくはＣ1〜4ハロアルキルを表すか、または同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ2が、ひとまとめになってオキソ基を形成していてもよい請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｄが、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表すか、またはＤがピリジンである請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｄが、フッ素原子により場合により置換されているフェニルを表す請求項７に記載の化合物。
  9. Ｄが、フェニルを表す請求項８に記載の化合物。
  10. Ｌが、単結合または−Ｏ−を表す請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｌが、単結合を表す請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｂが、すべて１から３個の置換基Ｒ4により場合によって置換されていてもよい、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ3〜7シクロアルキルを表す請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｂが、１から３個の基Ｒ4により場合によって置換されているフェニルを表すか、Ｂが、シクロヘキシルを表す請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｂが、１から３個の基Ｒ4により場合によって置換されているフェニルを表す請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｌが、−Ｏ−を表す請求項１０に記載の化合物。
  16. Ｂが、Ｃ1〜6アルキルまたは１から３個の基Ｒ4により場合によって置換されているフェニルを表す請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｂが、イソプロピルまたは１から３個の基Ｒ4により場合によって置換されているフェニルを表す請求項１６に記載の化合物。
  18. 各Ｒ4が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ1〜4ハロアルキルを表す請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 式Ｉｄ：
    Figure 0004406371
     式中、
    Ｂは、１から３個の基Ｒ4により場合によって置換されているフェニルを表し、
    各Ｒ4が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ1〜4ハロアルキルを表す請求項１に記載の化合物。
  20. Ｂが、３−フルオロ−４−メトキシフェニルを表す請求項１９に記載の化合物。
  21. 各Ｒ1が、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキルまたは１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルもしくはＣ1〜4アルコキシ基により場合によって置換されているフェニルを表す請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ジエチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸；
    三ナトリウムＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    三カリウムＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    二カリウムＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    カルシウムＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    三カルシウムジ−［Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート］；
    ジエチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸；
    ジフェニルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    ジメチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    ジエチルＮ−［４−［５−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    Ｎ−［４−［５−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸；
    ジエチルＮ−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    Ｎ−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸；
    ジエチルＮ−［４−［４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニルスルホニル］ホスホルアミデート；および
    Ｎ−［４−［４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸；
    から選択される請求項１に記載の化合物およびその塩および溶媒和物。
  23. ジエチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    ジエチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデートナトリウム塩；
    ジエチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデートカリウム塩；
    エチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデートナトリウム塩；
    エチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデートカリウム塩；
    Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸；
    三ナトリウムＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    三カリウムＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    二カリウムＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    カルシウムＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    三カルシウムジ−［Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート］；
    ジエチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸；
    ジフェニルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    ジフェニルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデートナトリウム塩；
    ジメチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    ジメチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデートナトリウム塩；
    ジメチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデートカリウム塩；
    メチルＮ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデートナトリウム塩；
    ジエチルＮ−［４−［５−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    Ｎ−［４−［５−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸；
    ジエチルＮ−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル］ホスホルアミデート；
    Ｎ−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸；
    ジエチルＮ−［４−［４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニルスルホニル］ホスホルアミデート；および
    Ｎ−［４−［４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニルスルホニル］ホスホルアミジン酸
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  24. 化合物が、Ｎ−［４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］フェニルスルホニル］ホスホルアミド酸である請求項１に記載の化合物およびその塩および溶媒和物。
  25. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式Ｉの化合物中の各Ｒ1が水素と異なる場合、式ＩＩ
    Figure 0004406371
     （式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、請求項１に記載した意味を有する）のスルホンアミドを、式ＩＩＩ
    ＸＰ（Ｏ）（ＯＲ1a）2 ＩＩＩ
    （式中、Ｘは、ＨまたはＣｌを表し、各Ｒ1aは、独立して、請求項１でＲ1に対して記載した水素を除くいずれかの意味を表す）の化合物と、塩基の存在下で反応させるか、あるいはまた、基−ＳＯ2ＮＨ2が陰イオンの形態をしている式ＩＩのスルホンアミドを式ＩＩＩの化合物と反応させるステップ、
    （ｂ）式Ｉの化合物中の各Ｒ1が、水素を表す場合、式Ｉａ’
    Figure 0004406371
     （式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、請求項１に記載した意味を有しており、Ｒ1a'は、請求項１でＲ1に対して記載した水素およびベンジルを除くいずれかの意味を表す）の化合物を加水分解するか、あるいはまた、式Ｉａ”
    Figure 0004406371
     （式中、Ａ、Ｌ、ＢおよびＤは、請求項１に記載した意味を有する）の化合物を水素化するステップ、
    （ｃ）式Ｉの化合物中の置換基Ｒ1の１つが水素を表し、その他が水素と異なる場合、式Ｉａ’’’
    Figure 0004406371
     （式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、ＤおよびＲ1aは、上記の意味を有しており、Ｒ1a'''は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキルまたはフェニル基が１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1〜4アルキルもしくはＣ1〜4アルコキシ基により場合によって置換されていてもよいフェニルＣ1〜3アルキルを表す）の化合物をモノ脱アルキル化するステップ、
    （ｄ）式Ｉの化合物を、１つまたは複数のステップで、別の式Ｉの化合物に変換するステップ、および
    （ｅ）必要な場合は、上のステップの後に式Ｉの化合物を塩基または酸と反応させて対応する付加塩を生じさせるステップ
    を含む方法。
  26. 薬剤組成物であって、請求項１から２４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量および１つまたは複数の薬剤として許容される賦形剤を含む組成物。
  27. 請求項１から２４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、シクロオキシゲナーゼにより媒介される疾患の治療および予防のための薬剤を製造するための使用。
  28. 請求項１から２４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、シクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患の治療および予防のための薬剤を製造するための使用。
  29. シクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患が、炎症、痛み、発熱、プロスタノイドにより誘発される平滑筋収縮と関連する病変、新生物発生前異常、癌、脳梗塞、てんかん、１型糖尿病、神経変性疾患および炎症性成分による血管障害から選択される請求項２８に記載の使用。
  30. シクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患が、炎症、痛みおよび発熱から選択される請求項２９に記載の使用。
  31. シクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患が、新生物発生前異常である請求項２９に記載の使用。
  32. 新生物発生前異常が、家族性大腸腺腫症である請求項３１に記載の使用。
  33. シクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患が、癌である請求項２９に記載の使用。
  34. 癌が、消化管癌である請求項３３に記載の使用。
  35. 消化管癌が、大腸癌である請求項３４に記載の使用。
  36. シクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患が、神経変性疾患である請求項２９に記載の使用。
  37. 神経変性疾患が、痴呆、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症から選択される請求項３６に記載の使用。
  38. 痴呆が、アルツハイマー病である請求項３７に記載の使用。
  39. シクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患が、炎症性成分による血管障害である請求項２９に記載の使用。
  40. 炎症性成分による血管障害が、アテローム性動脈硬化症である請求項３９に記載の使用。
  41. シクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患が、外科もしくは口腔外科に由来する痛み；腰痛および頚痛；頭痛；歯痛；癌に関連する痛み；神経痛；慢性間接リューマチおよび若年性関節炎を含む関節炎；骨関節炎を含む変形性関節疾患；痛風；強直性脊椎炎；腱炎；ねんざ、筋違いおよびスポーツを実施する間に生じるもの等その他類似の損傷等の外傷性全身障害と関連する痛みおよび／または炎症；骨膜炎；筋炎；月経困難症；炎症性大腸炎；結膜炎および眼内炎を含む炎症性眼疾患；角膜移植；乾癬、やけど、湿疹および皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；敗血症および膵炎を含む全身炎症過程；滑液包炎；紅斑性狼瘡；感冒；リウマチ熱；インフルエンザまたはその他のウイルス感染と関連する症状；早期陣痛；喘息；気管支炎；家族性大腸腺腫症；肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌および大腸癌等の消化管癌を含む癌；脳梗塞；てんかん；１型糖尿病；アルツハイマー病を含む痴呆；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される請求項２８に記載の使用。
JP2004563195A 2002-12-24 2003-12-23 新規ホスホルアミド誘導体 Expired - Fee Related JP4406371B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200202992A ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2002-12-24 Nuevos derivados de fosforamida.
PCT/EP2003/014818 WO2004058778A1 (en) 2002-12-24 2003-12-23 New phosphoramide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006512385A JP2006512385A (ja) 2006-04-13
JP4406371B2 true JP4406371B2 (ja) 2010-01-27

Family

ID=32669110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004563195A Expired - Fee Related JP4406371B2 (ja) 2002-12-24 2003-12-23 新規ホスホルアミド誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7550497B2 (ja)
EP (1) EP1583767B1 (ja)
JP (1) JP4406371B2 (ja)
KR (1) KR20050088144A (ja)
AR (1) AR054964A1 (ja)
AT (1) ATE473231T1 (ja)
AU (1) AU2003302287A1 (ja)
BR (1) BR0317719A (ja)
CA (1) CA2511596A1 (ja)
CL (1) CL2003002749A1 (ja)
DE (1) DE60333312D1 (ja)
ES (1) ES2215474B1 (ja)
HK (1) HK1082508A1 (ja)
MX (1) MXPA05006957A (ja)
NO (1) NO20052994L (ja)
WO (1) WO2004058778A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
CN102464652B (zh) * 2010-11-02 2013-08-28 北京欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物、制备方法及用途
KR101178947B1 (ko) * 2011-04-29 2012-09-03 한국생명공학연구원 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 ｔｌｒ 및 ｉｌ-6 매개성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PE20150228A1 (es) 2012-06-11 2015-02-19 Bristol Myers Squibb Co Profarmacos de acido fosforamidico de 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il]piridin-3-sulfonamida
WO2017127417A1 (en) * 2016-01-19 2017-07-27 Prospero Pharmaceuticals Llc Phosphopantothenate compounds
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
CA2109524A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-11 Prasun K. Chakravarty Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
US5162340A (en) * 1991-05-10 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
KR100229343B1 (ko) 1993-11-30 1999-11-01 윌리암스 로저 에이 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
AU699593B2 (en) 1995-02-13 1998-12-10 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
WO1996036617A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
EP1288206B1 (en) * 1996-04-12 2008-09-17 G.D. Searle LLC Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
TNSN99111A1 (fr) 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
ES2166710B1 (es) 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003302287A1 (en) 2004-07-22
US7550497B2 (en) 2009-06-23
US20060111326A1 (en) 2006-05-25
ES2215474A1 (es) 2004-10-01
AR054964A1 (es) 2007-08-01
CL2003002749A1 (es) 2005-01-07
WO2004058778A1 (en) 2004-07-15
NO20052994L (no) 2005-07-12
HK1082508A1 (en) 2006-06-09
ATE473231T1 (de) 2010-07-15
EP1583767A1 (en) 2005-10-12
DE60333312D1 (de) 2010-08-19
CA2511596A1 (en) 2004-07-15
KR20050088144A (ko) 2005-09-01
BR0317719A (pt) 2005-11-22
MXPA05006957A (es) 2005-09-30
EP1583767B1 (en) 2010-07-07
ES2215474B1 (es) 2005-12-16
JP2006512385A (ja) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI430999B (zh) 有機化合物之合成方法
EP1246809B1 (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
CZ79297A3 (en) Process for preparing phenylheterocyclic compounds
JP2010248209A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
GB2283745A (en) Pharmaceutically active N-acylindoles
PT2035379E (pt) Inibidores da 11-beta-hidroxiesterëide desidrogenase 1
CZ298850B6 (cs) Zpusob výroby diarylpyridinových derivátu
JP2003501464A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン
MXPA04008176A (es) Derivado de acido fenilalcanoico sustituido y uso del mismo.
JP4406371B2 (ja) 新規ホスホルアミド誘導体
EP1711457A1 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2554332A1 (en) Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
ES2223128T3 (es) Procedimiento de fabricacion de 2-aril-3-aril-5-halopiridinas utiles como inhibidoras de cox-2.
PT888316E (pt) Derivados de 2-(3h)-oxazolona e sua utilizacao como inibidores de cox-2
JP2006500372A (ja) 選択的ｃｏｘ−２阻害物質としてのピリミジン誘導体
CZ223697A3 (en) Substituted phenyl derivatives as endothelin antagonists
WO2022037648A1 (zh) 吡唑硼酸类化合物、包含其的药物组合物及它们的用途
CN101522689A (zh) 吡啶并氧氮杂孕酮受体调节剂
TWI619695B (zh) 蛋白酪胺酸磷酸酶ｓｈｐ－１之增效劑
JP7449283B2 (ja) ビアリール誘導体
JP6449470B2 (ja) Ｎ−安息香酸基置換のベンゾピロリン−２−オン誘導体及びその用途
CN117603226A (zh) 一种吡唑并氮氧双杂卓类化合物及其制备方法和用途
EP2948187B1 (en) Heterocycles and their radiolabeled analogs useful as cox-1 selective inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061221

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20080430

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080710

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20091007

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091106

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121113

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees