JPH11512111A

JPH11512111A - 置換ホスフィン酸化合物およびその医薬としての用途

Info

Publication number: JPH11512111A
Application number: JP9510936A
Authority: JP
Inventors: フレストル，ヴォルフガング; ミッケル，スチュアート・ジョン; クック，ナイジェル・グラハム; ベネット，スチュアート・ノーマン・ライル; ウィリアムズ，アン・レイチェル・バートン
Original assignee: ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1995-09-07
Filing date: 1996-08-30
Publication date: 1999-10-19
Also published as: CZ66498A3; TR199800414T1; HUP9802260A2; CN1196057A; EP0853626A1; IL123191A0; KR19990044452A; SK30198A3; PL324987A1; NO980994L; NO980994D0; MX9801839A; CA2229036A1; AU6831996A; HUP9802260A3; WO1997009335A1; AR004682A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉで示される置換ホスフィン酸化合物またはその塩もしくはエステル：式中、R¹は炭素原子を介して表示した炭素原子に結合する一価の芳香環もしくは芳香環置換脂肪族基であり、R²は置換もしくは非置換ヒドロカルビル基であり、R^xは水素または置換もしくは非置換ヒドロカルビル基であり、R^yは水素、R^y _aまたはNH−保護基であり、R^y _aは置換もしくは非置換ヒドロカルビル基である。

Description

【発明の詳細な説明】置換ホスフィン酸化合物およびその医薬としての用途本発明は置換ホスフィン酸有機化合物またはその塩もしくはエステル、ならびにその製造法およびその医薬としての用途に関する。 WO94/22843には下記式のホスフィン酸が記載されている：ただし、式中R₁およびR₂は共にHであるか、R¹およびR²が共にメチルであるか、あるいはR¹およびR²が一緒になって結合する炭素原子と共にシクロペンチルであることを表わす。これらの化合物はGABA_Bアンタゴニストとして作用すると言われている。顕著に高いGABA_B受容体結合親和性を有する化合物は、モルホリン環含有新規置換ホスフィン酸を製造することで可能となることが現在見出されている。従って、本発明は下記式で示される置換ホスフィン酸化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。式中、R¹は炭素原子を介して表示した炭素原子に結合する一価の芳香環もしくは芳香環置換脂肪族基であり、R²は置換もしくは非置換ヒドロカルビル基であり、 R^Xは水素または置換もしくは非置換ヒドロカルビル基であり、R^yは水素、R^y _aまたはNH−保護基であり、R^y _aは置換もしくは非置換ヒドロカルビル基である。芳香環基としてのR¹は炭素数４０までのものであって、フェニル、トリル、キシリルもしくはナフチル基などのアリール基、またはチエニル、フリル、インドリルもしくはピリジル基などのヘテロ環状芳香族基である；これらの基は非置換であるかまたは１またはそれ以上の置換基を有していてもよく、置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アルコキシ、カルボキシル、機能的に修飾したカルボキシル（エステル化カルボキシル、アミド化カルボキシルおよびシアノを包含する）、カルボキシ−C₁−C₈アルキル、機能的に修飾したカルボキシ−C₁−C₈ アルキル、またはニトロが例示される。好ましい芳香環基としてのR¹は炭素数６ないし１５のアリール基であって、一個所またはそれ以上の位置が置換されていても非置換であってもよく、それらの置換基としてはハロゲン、カルボキシル、機能的に修飾したカルボキシル、カルボキシ−C₁−C₈アルキル、機能的に修飾したカルボキシ−C₁−C₈アルキル、またはニトロが例示される；また、好ましい芳香環基としてのR¹は１ないし２ケの窒素原子を環内に有する５ないし１０−員環のヘテロ環状芳香族基である。より好ましくは、置換または非置換アリール基としてのR¹はフェニルであるか、または表示したモルホリン環に結合している炭素原子から見てメタ位およびパラ位の一方もしくは双方に置換基を有するフェニルであって、それらの置換基としてはハロゲン、カルボキシル、機能的に修飾したカルボキシル、またはニトロが例示される。そのような置換フェニル基を例示するとモノ−もしくはジ−置換フェニルが挙げられ、置換基としてはクロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、−COOR³ （式中、R³はハロゲン、ヒドロキシもしくはC₁ないしC₄アルコキシで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどのC₁ないしC₈アルキルを示す）、カルバモイル、N−C₁−C₄ アルキルカルバモイル（例えば、メチル−またはエチル−カルバモイル）、N,N −ジ（C₁−C₄アルキル）カルバモイル（例えば、ジメチル−またはジエチル−カルバモイル）、シアノ、カルボキシ−C₁−C₄アルキル（例えば、カルボキシメチル）、C₁ないしC₈アルコキシ−カルボニル−C₁−C₄アルキル（例えば、メトキシ −またはエトキシ−カルボニルメチル）、カルバモイル−C₁−C₄アルキル（例えば、カルバモイルメチル）、N−C₁−C₄アルキルカルバモイル−C₁−C₄アルキル（例えば、メチル−またはエチル−カルバモイルメチル）、N,N−ジ（C₁−C₄アルキル）カルバモイル−C₁−C₄アルキル（例えば、ジメチル−またはジエチル− カルバモイルメチル）、シアノ−C₁−C₄アルキル（例えば、シアノメチル）、またはニトロなどである。より好ましくは、ヘテロ環状芳香族基としてのR¹は唯一の環内ヘテロ原子として窒素原子１ケを有する５ないし１０員環のヘテロ環状基（例えば、ピリジルまたはインドリル）である。芳香環置換脂肪族基としてのR¹は炭素数７ないし４０を有するフェニル−低級アルキル（例えば、ベンジルまたは２−フェニルエチル）、α、α−ジフェニル −低級アルキル（例えば、ジフェニルメチル）、またはα−ナフチル−低級アルキル（例えば、ナフチルメチル）などであり、そのいずれの基も非置換であるかあるいはその一個所ないしそれ以上の位置で置換されていてもよく、その置換位置はオルト、メタもしくはパラ位であってよく、その置換基は前記芳香環基としてのR¹について特定した置換基から選択される。好ましい芳香環置換脂肪族基としてのR¹はα−フェニル−C₁−C₄アルキルであって、非置換であるかあるいはその一個所ないしそれ以上の位置においてハロゲン、カルボキシル、機能的に修飾したカルボキシルまたはニトロで置換されているものである。本発明の特に好ましい化合物におけるR¹はフェニル、３−ヨードフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、３− （メトキシカルボニル）フェニル、３−ニトロフェニル、ベンジル、４−ヨードベンジル、４−カルボキシベンジル、４−エトキシカルボニルベンジルまたはインド−ル−３−イルである。置換もしくは非置換ヒドロカルビル基としてのR²は一般に炭素数１ないし４０からなるものである。それらを例示すれば、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基あるいは１ケないしそれ以上の置換基を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であって、その置換基としては例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁ないしC₈アルコキシ、チオ、C₁ないしC₈アルキルチオ、シアノ、アシルアミノ、C₃ないしC₈シクロアルキル、１ケないしそれ以上の置換基を有するC₃ないしC₈シクロアルキル（置換基としては例えば、ヒドロキシ、C₁ ないしC₈アルコキシ、チオまたはC₁ないしC₈アルキルチオ）、C₃ないしC₈シクロアルキル、C₆ないしC₁₅アリール、１ケないしそれ以上の置換基を有するC₆ないしC₁₅ アリール（置換基としては例えば、ヒドロキシ、C₁ないしC₈アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル）、ヘテロアリール、または１ケないしそれ以上の置換基を有するヘテロアリール（置換基としては例えばハロゲン）である。脂肪族基のR²しては例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、オキソ−低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはジヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−もしくはジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキル、モノ−もしくはジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルケニル、モノ−もしくはジ−もしくはポリ−ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、モノ−もしくはジ−もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ（ハロ）−低級アルキル、低級アルキルチオ −低級アルキル、およびジ−低級アルキルチオ−低級アルキルが例示できる。環状脂肪族基のＲ²としては例えば、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、オキサ−、ジオキサ−、チア−およびジチア−シクロアルキルが例示できる。環状脂肪族−脂肪族基のR²としては例えば、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキル、および（低級アルキルチオ）シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキルが例示できる。芳香環置換脂肪族基のR²としては例えば、フェニル−低級アルキル基であって、この基は非置換体であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換された基であり、好ましくは上記のごとき置換基を有するα−フェニル −低級アルキル基または非置換のα、α−ジフェニル−もしくはα−ナフチル− 低級アルキル基である。ヘテロアリ−ル脂肪族基のＲ²としては例えば、チエニル−、フリル−もしくはピリジル−低級アルキル基であって、非置換であるかまたは置換されており、とりわけハロゲンによりモノ−もしくはジ−置換された基であり、好ましくは非置換のα−チェニル−、α−フリル−もしくはα−ピリジル−低級アルキルである。前記および以後の記載において、低級基および低級化合物とは、例えば、炭素数が７を含む７までのもの、好ましくは、４を含む４までのものと解釈する。低級アルキル基とは、例えば、C₁−C₇アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルなどのC₁−C₄アルキルであるが、あるいはイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、あるいはペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基などのC₅−C₇アルキル基であってもよい。低級アルケニルとは、例えば、ビニル、アリルまたは２−ブテニルなどのC₂− C₄アルケニルであるが、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニル基などのC₅− C₇アルケニル基であってもよい。低級アルキニルとは、例えば、C₂−C₇アルキニルであり、好ましくはC₃−C₅アルキニルであってα，β−位よりも高位置に二重結合を有するもの、例えば、２ −プロピニル（プロパルギル）、３−ブチン−１−イル、２−ブチン−１−イルまたは３−ペンチン−１−イルである。オキソ−低級アルキルとは、好ましくはα−位よりも高位置にオキソ基を有する、例えば、オキソ−C₂−C₇アルキル、特に、２−オキソプロピル、２−もしくは３−オキソブチルまたは３−オキソペンチルなどのオキソ−C₃−C₆アルキルである。フェニル−低級アルキルとは、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２− フェニルプロパン−２−イル、あるいは第二順位としての２−フェニルエチル、２−フェニルプロパン−１−イル、または３−フェニルプロパン−１−イルである。チエニル−、フリル−またはピリジル−低級アルキルとは、例えば、チエニル −、フリル−もしくはピリジル−メチル、１−チエニル−、１−フリル−もしくは１−ピリジル−エチル、２−チエニルー、２−フリル−もしくは２−ピリジル −プロパン−２−イル、または第二順位としての２−チエニル−、２−フリル− もしくは２−ピリジル−エチル、２−チエニル−、２−フリル−もしくは２−ピリジル−プロパン−１−イル、または３−チエニル−、３−フリル−もしくは３ −ピリジル−プロパン−１−イルである。ヒドロキシ−低級アルキルとは、好ましくはα−またはβ−位にヒドロキシ基を有するもので、例えば、１−ヒドロキシエチル、１−もしくは２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−もしくは２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシイソブチル、または２−ヒドロキシ−３−メチルブチルなどの対応するヒドロキシ−C₂−C₇アルキルである。ジヒドロキシ−低級アルキルとは、好ましくは、α、β−位にヒドロキシ基を有するもので、例えば、１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イルなどのα、β −ジヒドロキシ−C₃−C₇アルキルである。ヒドロキシ−低級アルケニルとは、好ましくはα−位にヒドロキシ基を有し、且つ、α、β−位よりも高位置に二重結合を有するもので、例えば、１−ヒドロキシ−２−ブテニルなどの対応するα−ヒドロキシ−C₃−C₅アルケニルである。モノ−、ジ−またはポリ−ハロ−低級アルケニルとは、例えば、１−フルオロ −２−ブテニルなどのモノ−、ジ−またはトリ−フルオロ−C₂−C₅アルケニルである。モノ−、ジ−またはポリ−ハロ（ヒドロキシ）−低級アルキルは、好ましくは α−位にヒドロキシ基を有し、且つ、好ましくはα−位よりも高位置にハロゲン原子を有するもので、例えば、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブチルなどの対応するモノ−、ジ−またはトリ−フルオロ−α−ヒドロキシ−C₂−C₇ アルキルである。モノ−、ジ−またはポリ−ハロ−低級アルキルとは、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１−もしくは２−フルオロブチル、または１，１−ジフルオロブチルなどのモノ−、ジ−またはトリ− フルオロ−C₂−C₅アルキルである。低級アルコキシとは、例えば、C₁−C₇アルコキシ、好ましくはC₁−C₄アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはブトキシであるが、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、あるいはペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、またはヘプチルオキシなどのC₅−C₇アルコキシ基であってもよい。アシルアミノ−低級アルキルとは、例えば、アセチルアミノプロピルなどのC₁ −C₄アルキルカルボニルアミノ−C₁−C₄アルキルまたはベンゾイルアミノメチルなどのC₆−C₁₀アリールカルボニルアミノ−C₁−C₄アルキルである。シアノ−低級アルキルとは、例えば、シアノメチルまたは２−シアノエチルなどのシアノ−C₁−C₄アルキルである。モノ−、ジ−またはポリ−ハロ（ヒドロキシ）−低級アルケニルとは、好ましくはα−位にヒドロキシ基を有し、且つ、好ましくはα−位よりも高位置にハロゲン原子を有するもので、例えば、２−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−ブテニルなどの対応するモノ−、ジ−またはトリ−フルオロ−α−ヒドロキシ−C₂−C₅ アルケニルである。低級アルコキシ−低級アルキルとは、例えば、メトキシ−もしくはエトキシ− メチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシ−もしくは３ −エトキシ−プロピル、または１−もしくは２−メトキシブチルなどのC₁−C₄アルコキシ−C₁−C₄アルキルである。ジ低級アルコキシ−低級アルキルとは、例えば、ジメトキシメチル、ジプロポキシメチル、１，１−もしくは２，２−ジエトキシエチル、ジイソプロポキシメチル、ジブトキシメチル、または３，３−ジメトキシプロピルなどのジ−C₁−C₄ アルコキシ−C₁−C₄アルキルである。低級アルコキシ（ヒドロキシ）−低級アルキルとは、例えば、２−ヒドロキシ −３−メトキシプロパン−２−イルなどのC₁−C₄アルコキシ−C₂−C₇−（ヒドロキシ）アルキルである。低級アルコキシ（ハロ）−低級アルキルとは、例えば、２−フルオロ−３−メトキシブチルなどのC₁−C₄アルコキシ−C₂−C₅−（ハロ）アルキルである。低級アルキルチオ−低級アルキルとは、例えば、メチルチオ−もしくはエチルチオ−メチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオエチル、３−メチルチオ−もしくは３−エチルチオ−プロピル、または１−もしくは２−メチルチオブチルなどのC₁−C₄アルキルチオ−C_l−C₄アルキルである。ジ−低級アルキルチオ−低級アルキルとは、例えば、ジメチルチオメチル、ジプロピルチオメチル、１，１−もしくは２，２−ジエチルチオエチル、ジイソプロピルチオメチル、ジブチルチオメチル、または３，３−ジメチルチオプロピルなどのジ−C₁−C₄アルキルチオ−C₁−C₄アルキルである。ハロゲンとは原子番号が５３を含む５３までのハロゲンであり、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。シクロアルキルとは、例えば、C₃−C₈シクロアルキル、特に、C₃−C₆シクロアルキルであって、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどである。ヒドロキシシクロアルキルとは、例えば、１−ヒドロキシシクロプロピル、１ −ヒドロキシシクロブチル、または１−ヒドロキシシクロヘキシルなどのα−ヒドロキシ−C₃−C₆シクロアルキルである。オキサ−またはチア−シクロアルキルとは、例えば、オキサ−またはチア−C₃ −C₈シクロアルキル、とりわけ２−オキサシクロプロピル（オキシラニル）、２ −もしくは３−オキサシクロブチル（オキセタニル）、２−もしくは３−チアシクロブチル（チエタニル）、２−もしくは３−オキサシクロペンチル（テトラヒドロフラニル）、２−もしくは３−チアシクロペンチル（チオラニル）、または２−オキサシクロヘキシル（テトラヒドロピラニル）などのオキサ−またはチア −C₃−C₈シクロアルキルである。ジオキサシクロアルキルとは、例えば、１，３−ジオキソラン−２−イルまたは１，３−ジオキサン−２−イルなどの１，３−ジオキサ−C₃−C₈シクロアルキルである。ジチアシクロアルキルとは、例えば、１，３−ジチオラン−２−イルまたは１，３−ジチアン−２−イルなどの１，３−ジチア−C₃−C₈シクロアルキルである。シクロアルキル−低級アルキルとは、例えば、C₃−C₈シクロアルキル−C₁−C₄ アルキル、とりわけα−（C₃−C₆シクロアルキル）−C₁−C₄アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチル）などのC₃−C₆シクロアルキル−C₁−C₄アルキルである。シクロアルケニル−低級アルキルとは、例えば、C₃−C₈シクロアルケニル−C₁ −C₄アルキル、とりわけα−（C₃−C₆シクロアルケニル）−C₁−C₄アルキル（例えば、１−シクロペンテニルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、１−シクロヘキセニルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、または３−シクロヘキセニルメチル）などのC₃−C₆シクロアルケニル−C₁−C₄ アルキルである。シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキルとは、例えば、α−（C₃−C₆シクロアルキル）−α−ヒドロキシ−C₁−C₄アルキル（例えば、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル、シクロブチル（ヒドロキシ）メチル、またはシクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）などのC₃−C₆シクロアルキル−C₁−C₄（ヒドロキシ）アルキルである。（低級アルキルチオシクロアルキル）（ヒドロキシ）−低級アルキルとは、例えば、（２−メチルチオシクロプロパン−１−イル）ヒドロキシメチルなどの１ −（C₁−C₄アルキルチオ−C₃−C₆シクロアルキル）−１−ヒドロキシ−C₁−C₄アルキルである。本発明の好ましい化合物において、R₂は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、オキソ−低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはジヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルケニル、モノ−、ジ− もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ −ハロ（ヒドロキシ）−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ− 低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ（ハロ）−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、アシルアミノ− 低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、オキサ−、ジオキサ −、チア−およびジチア−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキル、（低級アルキルチオ）シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキル、またはモノ−もしくはジ−フェニル−低級アルキル（該基は非置換であるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび/またはトリフルオロメチル、ナフチル−低級アルキルまたは非置換もしくはハロ−置換チエニル −、フリル−もしくはピリジル−低級アルキルによりモノ−、ジ−もしくはトリ −置換されている）である。式Iのより好ましい化合物におけるR²は、C₁−C₇アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イオソプロピル、ブチル、イソブチル、またはペンチル）、 α、α−ジ−C₁−C₄アルコキシ−C₁−C₄アルキル、特に、α、α−ジ−C₁−C₄アルコキシ−メチルもしくはエチル（例えば、ジメトキシ−もしくはジエトキシ− メチルまたは１，１−ジエトキシエチル）、シアノ−C₁−C₄アルキル（例えば、シアノメチルまたは２−シアノエチル）、アシルアミノ−C₁−C₅アルキル（例えば、アセチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル、アセチルアミノペンチル、またはベンゾイルアミノメチル）、C₃−C₆シクロアルキル−C₁−C₄アルキル（例えば、シクロプロピル−もしくはシクロヘキシル−メチル）、C₃−C₆シクロアルケニル−C₁−C₄アルキル（例えば、３−シクロヘキセニルメチル）、あるいはベンジルなどのフェニル−C₁−C₄アルキルであり、後者は非置換体であるか、メチルなどのC₁−C₄アルキル、メトキシなどのC₁−C₄アルコキシ、ヒドロキシにより、および/またはフッ素、塩素または臭素などのハロゲンによりモノ−、ジ− またはトリ−置換されている。式Iのより好ましい化合物におけるR²は、C₁−C₅アルキル（例えば、メチル、エチル、またはブチル）、α、α−ジ−（C₁−C₄アルコキシ）メチル（例えば、ジエトキシメチル）、α、α−ジ−（C₁−C₄アルコキシ）エチル（例えば、１，１−ジエトキシエチル）、C₃−C₆シクロアルキル−C₁−C₄アルキル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル）、ベンジル、または４−メトキシベンジルである。特に好ましい化合物でのR²はシクロヘキシルメチルまたは４−メトキシベンジルである。置換または非置換ヒドロカルビル基としてのR^xは炭素数４０までのものであり、C₁ないしC₁₀アルキル、C₂ないしC₁₀アルケニル、C₃ないしC₈シクロアルキル、 C₄ないしC₁₃シクロアルキルアルキル、C₆ないしC₁₀アリ−ル、またはC₇ないしC₁ ₃ アラルキル基である；これらいずれの基も前記R¹特定した置換基から選択される１ケもしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。好ましいR^xは水素、低級アルキル、C₃ないしC₆シクロアルキル、C₆ないしC₈アリール、またはC₇ ないしC₉アラルキルであり、とりわけ水素またはイソプロピルが好ましい。置換または非置換ヒドロカルビル基R^y _aとしてのR^yは炭素数４０までのものであり、C₁ないしC₁₀アルキル、C₃ないしC₈シクロアルキル、またはC₇ないしC₁₃アラルキル基である；これらの基はいずれも非置換であってもよいし、ヒドロキシまたはC₁−C₄アルコキシにより置換されていてもよい。NH−保護基としてのR^yは、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルもしくはｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、またはtert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニルもしくはアラルコキシカルボニル基である。好ましいR^yとしては水素、低級アルキル、C₇ないしC₉アラルキル、アセチル、ベンゾイル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルオキシカルボニルなどであり、とりわけ水素、メチル、エチル、ベンジル、アセチル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが好ましい。本発明のとりわけ好ましい化合物は、式IにおいてR¹がフェニル、３−ヨードフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−シアノフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３−カルボキシフェニル、３−ニトロフェニル、ベンジル、４−ヨードベンジル、４−カルボキシベンジル、４−エトキシカルボニルベンジルまたはインドール−３−イルであり、R²がシクロヘキシルメチルまたは４− メトキシベンジルであり、R^Xが水素またはイソプロピルであり、R^yが水素、メチルまたはベンジルオキシカルボニルである化合物、およびそれらの塩およびエステルである。式Iの化合物は内部塩の形であってもよく、また、常套の塩形成反応により形成する酸付加塩および塩基との塩であってもよい。式Iの化合物の酸付加塩とは、例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸などの適当な鉱酸との製薬的に可能な塩（例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、またはリン酸塩）または適当な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸もしくはN−置換スルファミン酸との塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩またはN−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シクラメート））などである。式Iの化合物と塩基との塩とは、例えば、製薬的に可能な塩基との塩、例えば、Ia，Ib，IIaおよびIIb族金属から誘導される無毒性金属塩（例えば、アルカリ金属塩、とりわけナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土金属塩、とりわけカルシウムまたはマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは有機アミンまたは四級アンモニウム塩基とのアンモニウム塩、例えば、非置換もしくはC−ヒドロキシル化脂肪族アミン、とりわけモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、メチル−、エチル−またはジエチル−アミン）、モノ−、ジ−もしくはトリ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン（例えば、エタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノール−アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン）、またはN−（ヒドロキシ −低級アルキル）−N,N−ジ−低級アルキルアミンもしくはN−（ポリヒドロキシ −低級アルキル）−低級アルキルアミン（例えば、２−（ジメチルアミノ）エタノールまたはD-グルカミン）、あるいは四級脂肪族アンモニウム水酸化物（例えば、テトラブチルアンモニウム水酸化物）などである。塩基との塩を形成すると同様、式Iにおけるリンに結合した水酸基はエステル化されていてもよい。このように、本発明は式Iの化合物がアルコールとのエステル形であるものをも包含する；当該アルコールとしてはC₁ないしC₁₀アルカノール（そのアルキル基は非置換であっても、また、例えば、ハロゲン、シアノまたはC₁ないしC₄アルコキシにより置換されていてもよく、その具体例はメタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、２−エチルヘキサノール、２−クロロエタノール、２−シアノエタノール、２−エトキシエタノール、または２−ｎ−ブトキシエタノールである）、C₃ないしC₈環状脂肪族アルコール（例えば、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、メチルシクロヘキサノール、またはシクロオクタノール）、またはC₇ないしC₁₃芳香環置換脂肪族アルコール（例えば、ベンジルアルコール）などである。不斉炭素原子が存在する場合、本発明に関わる化合物は異性体混合物の形であってもよく、特に、ラセミ化物の形、あるいは純粋な異性体の形、とりわけ光学的鏡像体であってもよい。式Iの化合物の好ましい異性体としてはR¹および表示したモルホリン環の２位に結合した基が互いにトランスの関係にある化合物、すなわち、式IA：または式IB：（ただし、式中、R¹、R²、R^xおよびR^yは前記定義のとおりである）で表わされる化合物である。式Iの化合物の他の好ましい異性体としてはR¹および表示したモルホリン環の２位に結合した基が互いにシスの関係にある化合物、すなわち、式IC：または式ID：（ただし、式中、R¹、R²、R^xおよびR^yは前記定義のとおりである）で表わされる化合物である。式Iの特定化合物を例示すると以下のとおりである：３−{（３R*，６R*）−６−[（５−アセチルアミノペンチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イル}安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−[（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イル}安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−[（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イル}安息香酸、３−［（３R*，６R*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イル］安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−[（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イル}安息香酸、３−［（３R*，６R*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イル］安息香酸、ジエトキシメチル−{（２R*，５R*）−５−［（３−メトキシカルボニル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル}ホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５R*）−５−フェニルモルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ジエトキシメチル−［（２R*，５R*）−５−（３−ニトロフェニル）モルホリン −２−イルメチル］ホスフィン酸、ブチル−［（２R*，５R*）−５−（３−ヨードフェニル）モノレホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、［（２R*，５R*）−５−（３−シアノフェニル）モルホリン−２−イルメチル］フェニルメチルホスフィン酸、５−アセチルアミノペンチル−［（２R*，５R*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５R*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ブチル−［（２R*，５R*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２ −イルメチル］ホスフィン酸、ベンジル−［（２R*，５R*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン− ２−イルメチル］ホスフィン酸、［（２R*，５R*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ピリジン−２−イルメチルホスフィン酸、［（２R*，５R*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ジエトキシメチルホスフィン酸、［（２R*，５R*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］−４−メトキシフェニルメチルホスフィン酸、［（２R*，５R*）−５−ベンジルモルホリン−２−イルメチル］−４−メトキシフェニルメチルホスフィン酸、４−{（３R*，６R*）−６−[（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、４−{（３R*，６R*）−６−［（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、４−［（３R*，６R*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、４−［（３R*，６R*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、４−{（３R*，６R*）−６−[（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５R*）−５−（４−ヨードベンジル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、［（２R*，５R*）−５−（４−ヨードベンジル）モルホリン−２−イルメチル］ −４−メトキシフェニルメチルホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−{（２R*，５R*）−５−［（４−エトキシカルボニル）フェニルメチル］モルホリン−２−イルメチル}ホスフィン酸、４−［（３R*，６R*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）−N− メチルモルホリン−３−イルメチル］安息香酸、４−{（３R*，６R*）−６−[（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]−N-ベンジルオキシカルボニルモルホリン−３−イルメチル}安息香酸、３−{（３R*，６R*）−[（５−アセチルアミノペンチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]−３−メチルモルホリン−３−イル}安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−[（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]−３−メチルモルホリン−３−イル}安息香酸、３−［（３R*，６R*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）−３− メチルモルホリン−３−イル］安息香酸、３−［（３R*，６R*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）−３ −メチルモルホリン−３−イル］安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−[（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]−３−メチルモルホリン−３−イル}安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−[（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]−３−メチルモルホリン−３−イル}安息香酸、５−アセチルアミノペンチル−［（２R*，５R*）−５−（６−オキソ−１，６− ジヒドロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５R*）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ブチル−［（２R*，５R*）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３ −イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ベンジル−［（２R*，５R*）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン− ３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、４−メトキシフェニルメチル−［（２R*，５R*）−５−（６−オキソ−１，６− ジヒドロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ジエトキシメチル−［（２R*，５R*）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５R*）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、５−アセチルアミノペンチル−［（２R*，５R*）−５−（２−オキソ−１，２− ジヒドロピリジン−４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ブチル−［（２R*，５R*）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４ −イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ジエトキシメチル−［（２R*，５R*）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ベンジル−［（２R*，５R*）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン− ４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、４−メトキシフェニルメチル−［（２R*，５R*）−５−（２−オキソ−１，２− ジヒドロピリジン−４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、２−{（３R*，６R*）−６−[（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、２−{（３R*，６R*）−６−[（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、２−{（３R*，６R*）−６−[（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、２−{（３R*，６R*）−６−[（５−アセチルアミノペンチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、２−［（３R*，６R*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、２−［（３R*，６R*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−［（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−[（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−[（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、３−{（３R*，６R*）−６−[（５−アセチルアミノペンチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル]モルホリン−３−イルメチル}安息香酸、３−［（３R*，６R*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、３−［（３R*，６R*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、ベンジル−{（２R*，５R*）−５−［４−（［１，３，４］オキサジアゾール− ２−イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル}ホスフィン酸、ブチル−{（２R*，５R*）−５−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル}ホスフィン酸、１−（４−｛（３R*，６R*）−６−［（４−メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イル｝フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−安息香酸、 {（２R*，５R*）−５−［４−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール −５−イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル}シクロヘキシルメチルホスフィン酸、 {（２R*，５R*）−５−［３−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール −３−イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル}シクロヘキシルメチルホスフィン酸、ジエトキシメチル−{（２R*，５R*）−５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル}ホスフィン酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（５−アセチルアミノペンチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イル｝安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イル｝安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イル｝安息香酸、３−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イル］安息香酸、｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イル｝安息香酸、３−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イル］安息香酸、ジエトキシメチル−{（２R*，５Ｓ*）−５−［（３−メトキシカルボニル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル}ホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−フェニルモルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ジエトキシメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（３−ニトロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ブチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（３−ヨードフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、［（２R*，５Ｓ*）−５−（３−シアノフェニル）モルホリン−２−イルメチル］フェニルメチルホスフィン酸、５−アセチノレアミノペンチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ブチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン− ２−イルメチル］ホスフィン酸、ベンジル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン −２−イルメチル］ホスフィン酸、［（２R*，５Ｓ*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ピリジン−２−イルメチルホスフィン酸、［（２R*，５Ｓ*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］ジエトキシメチルホスフィン酸、［（２R*，５Ｓ*）−５−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イルメチル］−４−メトキシ−フェニルメチルホスフィン酸、［（２R*，５Ｓ*）−５−ベンジルモルホリン−２−イルメチル］−４−メトキシフェニルメチルホスフィン酸、４−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、４−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、４−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、４−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、４−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（４−ヨードベンジル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、［（２R*，５Ｓ*）−５−（４−ヨードベンジル）モルホリン−２−イルメチル］−４−メトキシフェニルメチルホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−｛（２R*，５Ｓ*）−５−［４−（エトキシカルボニル）フェニルメチル］モルホリン−２−イルメチル｝ホスフィン酸、４−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）−Ｎ −メチルモルホリン−３−イルメチル］安息香酸、４−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルモルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（５−アセチルアミノペンチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］−３−メチルモルホリン−３−イル｝安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］−３−メチルモルホリン−３−イル｝安息香酸、３−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）−３ −メチルモルホリン−３−イル］安息香酸、３−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）− ３−メチルモルホリン−３−イル］安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］−３−メチルモルホリン−３−イル｝安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］−３−メチルモルホリン−３−イル｝安息香酸、５−アセチルアミノペンチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（６−オキソ−１，６ −ジヒドロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ブチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン− ３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ベンジル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン −３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、４−メトキシフェニルメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（６−オキソ−１，６ −ジヒドロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ジエトキシメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、シクロヘキシルメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、５−アセチルアミノペンチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（２−オキソ−１，２ −ジヒドロピリジン−４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ブチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン− ４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ジエトキシメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ベンジル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン −４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、４−メトキシフェニルメチル−［（２R*，５Ｓ*）−５−（２−オキソ−１，２ −ジヒドロピリジン−４−イル）モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、２−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、２−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、２−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、２−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（５−アセチルアミノペンチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、２−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、２−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（４−メトキシフェニルメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（ジエトキシメチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、３−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（５−アセチルアミノペンチル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イルメチル｝安息香酸、３−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ブチルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、３−［（３R*，６Ｓ*）−６−（ベンジルヒドロキシホスフィノイルメチル）モルホリン−３−イルメチル］安息香酸、ベンジル−｛（２R*，５Ｓ*）−５−［４−（［１，３，４］オキサジアゾール −２−イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル］ホスフィン酸、ブチル−｛（２R*，５Ｓ*）−５−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル｝ホスフィン酸、１−（４−｛（３R*，６Ｓ*）−６−［（４−メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィノイルメチル］モルホリン−３−イル｝フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−安息香酸、｛（２R*，５Ｓ*）−５−［４−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル｝シクロヘキシルメチルホスフィン酸、｛（２R*，５Ｓ*）−５−［３−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル｝シクロヘキシルメチルホスフィン酸、ジエトキシメチル−｛（２R*，５Ｓ*）−５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）フェニル］モルホリン−２−イルメチル｝ホスフィン酸。式Ｉの化合物およびその製薬的に可能な塩は有用な薬理作用を有することが判明した。これらの化合物はＧＡＢＡ_B受容体への結合効果を示し、当該受容体においてＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）のアンタゴニストであることが判明した。そのメカニズムは、ＧＡＢＡ_B受容体での拮抗作用が即時刺激性アミノ酸伝達物質、すなわち、グルタミン酸およびアスパラギン酸の放出を増加させ、脳内での情報処理を改善する。このことは、ＧＡＢＡ_Bメカニズムに寄与している海馬における遅発性シナプス後抑制ポテンシャルが該アンタゴニストにより破壊され、その結果、急速な神経インパルス伝達の続発が可能となるという知見とも一致している。慢性的な抗うつ剤治療および電気ショックがラットの大脳皮質にＧＡＢＡ_B受容体数を増加させることも判明している。受容体理論によると、ＧＡＢＡ_Bアンタゴニストで慢性的に治療すると同様の効果があるはずである。従って、このことと他の理由により、ＧＡＢＡ_Bアンタゴニストは抗うつ剤として作用する。本発明に関わるＧＡＢＡ_Bアンタゴニストはラットの大脳皮質膜上、ＩＣ₅₀値１０^-7ないし１０^-10Ｍ（mole/L）でＧＡＢＡ_B受容体と相互作用する。バクロフェン（baclofen）のようなＧＡＢＡ_Bアゴニストと異なって、これら化合物はラット大脳皮質切片上、アデニル酸シクラーゼに対してのノルアドレナリンによる刺激を増強することはなく、むしろバクロフェン作用のアンタゴニストとして作用する。該アンタゴニストはバクロフェンに対して拮抗作用を示すだけでなく、内因性ＧＡＢＡのアンタゴニストとして独立の作用を有する。それら卓越したＧＡＢＡ_Bアンタゴニストの性質に鑑みて、本発明の化合物はＧＡＢＡ_B受容体の刺激による特徴的な症状の治療または防止の使用に適している。従って、これらは向精神薬、抗うつ薬、および抗不安薬として例えば、不安、うつ病、脳不全、“プチマール（小発作）型”てんかん（すなわち、少年期、青年期における欠神型てんかん、レノックス−ガストー（Lennox-Gastaut）症候群などの非定型欠神）などの中枢神経系疾患の治療用途、あるいは認識行動の昂揚を必要とする症状の治療用途、さらにまた、バクロフェンに対する解毒剤としての用途に適している。式Ｉの化合物においてＲ^yが水素のものは、式II：（式中、Ｒ⁴は前記定義のＲ¹であるが、Ｒ⁴はカルボキシルで置換されていないものであり、Ｒ^xは前記と同意義であるが、カルボキシルで置換されていないものとする）で示される化合物を式III：（式中、Ｒ²は前記と同意義であり、Ｘは塩素、臭素などのハロゲンであり、Ｒ⁵ はＣ₁ないしＣ₈アルキル、例えば、n−ヘキシル、n−オクチル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル、とりわけエチルである）で示される化合物と塩基の存在下反応せしめて式IV：（式中、Ｒ⁴およびＲ^xは式IIで定義したと同意義である）で示される化合物とし、次いで、要すれば１ないしそれ以上の置換反応に付して、Ｒ⁴および/またはＲ^xにおける置換基の性質を変化させるか、および/またはＲ⁴ および/またはＲ^xにおけるエステル置換基を水解反応に付しカルボキシルとするか、および/またはエステル基−ＯＲ⁵を−ＯＨに変換することにより製造する。アミノ基のモノアルキル化反応、それに続く環化反応を経て進行する式IIおよびIIIで示される化合物の反応は、塩基および反応条件を適宜選択することにより、一工程処方として実施することができる。アミノ基のジアルキル化から生じる錯綜を避けるために、好ましくは、反応を二段階で行う。第一段階では、弱塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの障害性アミンを溶媒（好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素）に溶解した式IIおよびIIIの化合物の混合物に、温度７０ないし１１０℃でゆっくりと加えると、式Ｖ：（式中、Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ^xは前記と同意義である）で示される新規な中間体を生成する。この中間体を、次いで、中間体の形成反応で採用した条件よりも過酷な条件下に塩基で処理する、例えば、同様の塩基でより高い温度で処理するか、あるいは好ましくは、水素化アルカリ金属などのより強力な塩基で１０ないし５０℃の温度で処理する。中間体を塩基で処理するには、溶媒、好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレンなどの炭化水素中で実施する。式Ｖで示される中間化合物それ自体も医薬として、例えば、ＧＡＢＡ_B受容体の刺激作用によって特徴づけられる症状の治療または防止に使用することができる；特に、脱エステル型、すなわち、アルキルとしてのＲ⁵が水素に置き換わっているもの、あるいはＲ⁴および/またはＲ^xがカルボン酸エステル基である場合、それをカルボキシル基に変換したものが好ましい。従って、本発明は式VA：（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ^xは前記と同意義である）で示される新規化合物またはその塩もしくはエステルをも包含する。式ＩまたはIVの化合物において、Ｒ^xおよび/またはＲ¹またはＲ⁴がそれぞれアリールまたはヘテロアリール環上にシアノ置換基を有するものである化合物は、式ＩまたはIVおいて、Ｒ^xおよび/またはＲ¹またはＲ⁴がそれぞれアリールまたはヘテロアリール環上にハロゲン置換基を有するものである化合物とシアン化アルカリ金属との反応により製造することができる。該ハロゲン置換基を有する化合物は、式ＩまたはIVにおいて、Ｒ^xおよび/またはＲ¹またはＲ⁴がそれぞれアリールまたはヘテロアリール環上にアミノ基を有するものである化合物をジアゾ化し、ついでアルカリ金属ハロゲン化物と反応せしめることにより製造することができる。該アミノ基を有する化合物は、式ＩまたはIVにおいて、Ｒ^xおよび/またはＲ¹またはＲ⁴がそれぞれアリールまたはヘテロアリール環上にニトロ基を有するものである化合物を還元することにより製造することができる。これら全ての反応は既知の手法により実施することができる。式ＩまたはIVの化合物において、Ｒ^xおよび/またはＲ¹またはＲ⁴がそれぞれエステル化カルボキシル置換基を有するものである化合物もまた、式ＩまたはIVで示される他の化合物からそれぞれ製造することができる。例えば、それらの化合物は、式ＩまたはIVにおいて、Ｒ^xおよび/またはＲ¹またはＲ⁴がそれぞれアリールまたはヘテロアリール環上にハロゲン置換基を有するものである化合物と一酸化炭素およびアルコールとを、触媒としてのパラジウム複合体の存在下に既知の手法に従って反応させることにより製造することができる。式Ｉの化合物の内、Ｒ^xおよび/またはＲ¹がカルボキシル置換基を有するものである化合物は、式ＩまたはIVにおいて、Ｒ^xおよび/またはＲ¹またはＲ⁴がそれぞれエステル化カルボキシル置換基を有するものである化合物を常套の水解手法に従って水解することにより製造することができる。式IVまたはＶの化合物において、Ｒ⁴がエステル化されたカルボキシル基を有する場合、この基は通常の方法で遊離のカルボキシル基に水解することができる。式IVの化合物においてＲ⁴がアリールまたはヘテロアリール環上にニトロ基を有する場合、この基は順次還元によりアミノとし、アミノのジアゾ化反応と引き続くアルカリ金属ハロゲン化物との反応によりハロとし、ハロをシアン化アルカリ金属と反応させてシアノとし、次いでシアノを水解してカルボキシルとする。これらの反応は通常の既知の手法により実施することができる。式IVまたはＶの化合物においてエステル基−ＯＲ⁵を−ＯＨに変換するには、適当な塩基性または酸性試薬、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ金属ハロゲン化物、特に、アルカリ金属臭化物またはよう化物（臭化リチウム、よう化ナトリウムなど）、チオ尿素、アルカリ金属チォフェノール（チオフェノールナトリウム塩など）、または鉱酸（例えば、塩酸）、トリ−低級アルキル−ハロシラン（例えば、トリメチルクロロシラン）などのプロトン酸もしくはルイス酸で処理し、達成する。置換反応は溶媒の存在または不存在下、要すれば、加熱または冷却し、閉鎖系容器内および/または不活性ガス雰囲気下で実施する。式IVまたはＶの化合物における−ＯＲ⁵の−ＯＨへの変換はまた、水解条件下での酸との処理によっても実施できる；とりわけハロゲン化水素酸などの鉱酸、例えば、塩酸を希釈または濃縮水溶液の形態で用いる；あるいはトリメチルシリルヨウ化物もしくは臭化物などの有機シリルハロゲン化物で処理し、次いで要すれば水解することにより行う。反応は、好ましくは昇温下で実施する；例えば、反応混合物を還流温度に維持し、且つ、適当である場合には有機希釈剤を用い、閉鎖系容器内および/または不活性ガス雰囲気下で実施する。式IIの化合物のあるものは市販品として入手可能である；例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−フェニルグリシノール類などである。式IIの化合物は式R⁴C(R^x)(NH₂ )COOH（式中、Ｒ⁴およびＲ^xは式IIと同意義である）で示されるアミノカルボン酸を、三フッ化ボロン・ジエチルエーテル複合体などの三フッ化ボロン複合体の存在下にボラン・ジメチルスルフィドとの反応により還元して製造する。本反応は既知手法に従い実施すればよい。式IIで示される新規化合物（（ｉ）Ｒ⁴はヨードベンジル、特に、４−ヨードベンジルであり、Ｒ^xは水素；(ii)Ｒ⁴はフェニル、Ｒ^xはイソプロピル）はこの方法で製造することができる。式IIにおいてＲ⁴がニトロで置換された化合物は、式R⁴C(R^x)(NH₂)COOH(式中、Ｒ⁴はニトロ化による以外未置換である)からＲ⁴にニトロ基を導入するこにより製造できる；その際、生成物中のアミノ基は、例えば、ジ−tert−ブチルジ炭酸エステルとの反応によりtert−ブチルカルバメート基を形成するなどして保護アミノ基に変換し、保護生成物中のカルボキシル基を例えば、メチルエステルへの変換などによりエステル化し、次いで、該エステル基を水素化ホウ素アルカリ金属などの適当な還元剤で処理して−CH₂OHに還元し、最終的にアミノ保護基を酸で脱離して遊離のアミノ基を再生する。これらの反応は既知の処方またはその簡単な改良法により実施する。式IIにおいてＲ⁴がニトロフェニルである既知化合物はこのような反応結果により製造することができる。式IIの化合物はストレッカー（Strecker）合成法によっても製造することができる；この合成法においては式R⁴C(=O)R^x（式中、Ｒ⁴およびＲ^xは前記と同意義である）で示されるアルデヒドまたはケトンを式R⁶NH₂（式中、Ｒ⁶は水素または炭素数１ないし８のアルキル基であり、該アルキル基はＣ₆ないしＣ₁₀アリール基により置換されていてもよく、該アリール基は未置換であっても、また例えば、ヒドロキシまたはＣ₁ないしＣ₄アルコキシにより置換されていてもよい）およびシアン化アルカリ金属と反応させ、式VI：（式中、Ｒ⁴，Ｒ⁶およびＲ^xは前記と同意義である）で示される化合物とし、式VIの化合物を式Ｒ⁷ＯＨ（Ｒ⁷は炭素数１ないし１０のアルキル基、例えば、n−ヘキシル、２−エチルヘキシル、n−オクチルまたはデシル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはn−ブチルなどのＣ₁ないしＣ₄アルキル、とりわけメチルまたはエチル）で示されるアルコールと酸の存在下に反応せしめ、式VII：（式中、Ｒ⁴，Ｒ⁶，Ｒ⁷およびＲ^xは前記と同意義である）で示される化合物とし、Ｒ⁶が水素以外のものであるときはそれを式VIIの化合物から、例えば、既知の処方で除去するが、この際、Ｒ⁶が置換基を有してもよいベンジル基である場合、酢酸などの有機酸の存在下に接触還元して、式VIII：（式中、Ｒ⁴，Ｒ⁷およびＲ^xは前記と同意義である）で示される化合物の有機酸との塩とし、式VIIIの化合物をtert−ブチルジカルボネートなどのアミノ保護基と反応させて該アミノ基を保護されたアミノ基に変換し、該保護化合物中のエステル基COOR⁷を水素化ホウ素アルカリ金属などの適当な還元剤との反応により還元して−ＣＨ₂ＯＨとし、最後に保護基を除去して遊離のアミノ基を形成させる。この一連の反応は既知の処方またはその簡単な改良法により実施できる。Ｒ⁴がカルボン酸エステル基によって置換されている場合には、形成された保護アミノ基の保護基は，Ｒ⁴中のエステル基は残したまま該エステル基−ＣＯＯＲ⁷が−ＣＨ₂ＯＨに還元し得るようなものである一方、次いで、例えば非水系媒体中での反応により、R⁴中のエステル基は残したまま除去し得るような、例えば、tert−ブチルカルバメートなどの基であるべきである。上述のストレッカー合成法の改良法においては、式VIの化合物を、例えば常法により酸水解に付すと、当該シアノ基がカルボキシル基に変る；次いで生成したアミノカルボン酸を式IIの化合物に還元するが、この反応は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体などの三フッ化ホウ素複合体の存在下にボラン・ジメチルスルフィドを用い、例えば、既知処方に従って実施する。式II，VI，VIIIまたはVIIIにおいてＲ⁴が３−メトキシカルボニルフェニルである化合物は前記反応手順により、式R⁴C(=O)R^xで示されるアルデヒドまたはケトンから製造されるが、それら化合物はそれ自体新規であると信じ得る。式II またはVIIIにおいてＲ⁴が３，４−ジクロロフェニルであり、且つ、Ｒ⁷がＣ₁− Ｃ₁₀アルキルである化合物もまた、新規であると信じ得る。式IIにおいてＲ⁴が前記定義のごとき一価の芳香環基であり、Ｒ^xが非置換またはヒドロカルビル基である化合物は新規であると信じ得るが、ただし、式IIの化合物の内、Ｒ⁴がフェニルであり、且つ、Ｒ^xがメチル、クロロメチル、エチル、 −(CH₂)₃SCH₃、アリルまたはメチロールである化合物、また、式IIの化合物においてＲ^xがアミノメチルであり、且つ、Ｒ⁴がフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまたはｐ−メトキシフェニルである化合物、また、式IIの化合物においてＲ^xがメチロールであり、且つ、Ｒ⁴が４−デシルフェニルまたは５−［（７−クロロ −４−キノリニル）アミノ］−２−ヒドロキシフェニルである化合物、また、式 IIの化合物においてＲ⁴が４−メトキシフェニルであり、且つ、Ｒ^xがエチルである化合物、さらに、式IIの化合物においてＲ⁴が２，４−ジクロロフェニルであり、且つ、Ｒ^xがＮ−トリアゾリルメチルである化合物は除くものとする。式IIにおいてＲ⁴が前記定義のごとき一価の芳香環置換脂肪族基であり、Ｒ^xが非置換または前記定義のごとくメチロール以外のヒドロカルビル基である化合物は新規であると信じ得るが、ただし、式IIの化合物においてＲ^xがメチルであり、且つ、Ｒ⁴がベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−フェニルエチル、１，３−ベンゾジオキソール −５−メチル、３−フェニル−１−アミノプロピル、α−ヒドロキシベンジル、 α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル、またはα−ヒドロキシ−α−メチル−４ −ニトロベンジルである化合物は除くものとし、さらに、式IIの化合物においてＲ⁴がベンジルであり、且つ、Ｒ^xがアリルまたは−CH₂CH₂SCH₃である化合物は除くものとする。式IIにおいてＲ⁴がヨードベンジル、特に、４−ヨードベンジルであり、且つ、Ｒ^xが水素であるか、または前記定義のごとき置換もしくは非置換のヒドロカルビル基である化合物は新規であると信じ得る。式IIIの化合物は、Ｒ²がメチルで、且つ、Ｒ⁵がエチルである場合を除き、新規であると信じ得る；特に、Ｒ²がシクロヘキシルメチルなどのシクロアルキルアルキルである化合物は、式IX：で示される化合物と式X：（式中、Ｒ²，Ｒ⁵およびＸは前記と同意義である）で示される化合物とを、アミド・ビス（トリアルキルシリル）誘導体などのシリル化剤の存在下に反応させることにより製造する；該アミド・ビス（トリアルキルシリル）誘導体は式ＩＸの化合物と反応してP(III)シリル化合物を形成し、それが次いで式Ｘの化合物と反応する。この反応は０ないし５０℃の温度で実施する；また、反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、例えば、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素を用いる。式IXで示されるエステルは、式XI：（式中、Ｒ⁵は前記と同意義であり、ＱはＰ−Ｈ保護基である）で示される保護ホスフィン酸エステルと、式XII： R²Z XII （式中、Ｒ²は前記と同意義であり、Ｚは脱離基部分である）で示される化合物とを反応させ、式XIII：で示される化合物とし、次いで式XIIIの化合物における保護基Ｑを水素と置換する。脱離基部分Ｚは例えば、ハロゲン原子または有機スルホン酸基である。好ましいＺとしては塩素、臭素、ヨウ素、またはメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸基などである。式XIおよびXII で示される化合物間の反応および式XIIIの化合物についての脱保護反応は既知の手法、例えば、ＥＰ０５６９３３３に記載の方法に従って実施すればよい。式XIで示される保護ホスフィン酸エステルは既知の方法、例えば、ＵＳ４９３３４７８に記載の方法に従い製造すればよい。式XIIの化合物は市販品として入手可能であり、また、既知の手法で製造してもよい。式Ｘの化合物は市販品として入手可能であるか、または既知の方法で製造することのできるジハロアルケン類である。式ＩにおいてＲ^yがＲ^y _aである化合物は、Ｒ^yが水素である式Ｉの化合物と式R^y _a Z（式中、Ｒ^y _aおよびＺは前記と同意義である）で示される化合物とを反応させるか、または式R^y _bCHO（式中、Ｒ^y _bは水素または前記定義のＲ^y _aである）で示されるアルデヒドを還元的アルキル化反応により製造することができる；その際の還元剤はイミンをアミンに還元する例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムである。このような反応は通常の手法に従い実施する。式ＩにおいてＲ^yがＮＨ−保護基である化合物は、式ＩにおいてＲ^yが水素である化合物と所望の保護基導入に使用する既知試薬との反応により製造することができる。例えば、保護基がアシル基である場合、式ＩにおいてＲ^yが水素である化合物をハロゲン化アシルまたは無水カルボン酸、例えば、塩化アセチル、無水酢酸、または塩化ベンゾイルなどと、例えば、既知手法に従い反応させればよい。保護基がアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基である場合には、式ＩにおいてＲ^yが水素である化合物をハロゲン化・アルコキシカルボニルもしくはアラルコキシカルボニルまたはアルキルもしくはアラルキル・ジカルボネート、例えば、ベンジルクロロフォルメートまたはジ−tert−ブチルジカルボネートと、例えば、既知手法に従い反応させればよい。一般に、式ＩにおいてＲ^yがＲ^y _aまたはＮＨ−保護基である化合物は、式ＩにおいてＲ^yが水素である化合物の製造についての前述の方法にしたがって製造すればよい；この際には、式IIの化合物を式IIA：（式中、Ｒ⁴およびＲ^xは式IIの定義と同意義であり、Ｒ^yはＲ^y _aまたはＮＨ−保護基である）で示される化合物に置き換え、式IIAの化合物と式IIIとの反応を塩基の存在下に行うと直接、式IVA：（式中、Ｒ⁴およびＲ^xは式IIの定義と同意義であり、Ｒ²およびＲ⁵は前記と同意義であり、Ｒｙは前記定義のＲ^y _aであるかまたはＮＨ−保護基である）で示される化合物を生成する。この反応は溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの通常の炭化水素中で実施する；また、この反応は一般に式 IIおよびIIIの化合物の反応で採用した条件よりも過酷な条件下に実施するが、例えば、塩基として水素化ナトリウムを用い、１０℃ないし７０℃の温度で実施する。この反応に次いで要すれば、Ｒ⁴および/またはＲ^xの置換基の性質を変化させるために１またはそれ以上の置換反応を実施してもよいし、および/またはＲ⁴および/またはＲ^xのエステル置換基を水解してカルボキシルとするか、および/またはエステル基−ＯＲ⁵を−ＯＨに変換してもよい。式Ｉで示される化合物はまた、式XIV：で示される化合物の表示した一級水酸基を、前記定義の脱離基Ｚに変換するための反応に付し、それによって環化反応を進行せしめ、式XV：（式中、Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ^xおよびＲ^yは前記と同意義である）で示される化合物を生成せしめ、要すれば、ＮＨ−保護基としてのＲ^yを水素と置き換えるか、および/またはＲ⁴および/またはＲ^xの置換基の性質を変化させるために１またはそれ以上の置換反応を実施してもよいし、および/またはＲ⁴および/またはＲ^xのエステル置換基を水解してカルボキシルとするか、および/またはエステル基−ＯＲ⁵を−ＯＨに変換してもよい。式XIVで示される化合物中の一級水酸基をＺに変換するには既知の処方に従って行えばよい。例えば、Ｚがヨウ素である場合、その変換は式XIVの化合物をトリフェニルホスフィン、イミダゾールおよびヨウ素と、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中０℃ないし５０℃で反応させる；Ｚがトリフルオロメタンスルホン酸基である場合には、その変換は式XIVの化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸とピリジン中−１００℃ないし５０℃で反応させる。ＮＨ−保護基としてのＲ^yを水素と置き換えるにはＮＨ−保護基を除去するための既知の方法に従って行えばよい。例えば、Ｒ^yがアセチルまたはベンゾイルなどのアシル基である場合、水素との置換反応は塩酸水との反応により実施するが、Ｒ^yがトリフルオロアセチルである場合には、水素との置換反応は炭酸カリウム水溶液との反応により実施すればよい。式XVの化合物に対して引き続き行う他の任意の反応は、式IVの化合物の対応する反応について前記したと同様に実施すればよい。式XIVの化合物はそれ自体新規であると信じ得るが、これら化合物は式IIの化合物と式XVI：（式中、Ｒ²，Ｒ⁵およびＺは前記と同意義である）で示される化合物とを障害性塩基の存在下に反応させ、式XVII：（式中、Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ^xは前記と同意義である）で示される化合物とし、次いで、例えば、前記したと同様の既知処方に従って窒素に結合した表示の水素を前記定義のＮＨ−保護基Ｒ^yと置き換える。式IIおよびXVIで示される化合物間の反応は、例えば、２０ないし１００℃の温度で、好ましくはアルコールなどの有機溶媒、特にエタノール中で実施する。障害性塩基とは、例えば、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのジアザビシクロ化合物、または好ましくは、ジシクロヘキジル（エチル）アミンあるいは、とりわけジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンなどである。式XVIで示される化合物はジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J ．Med．Chem.）、１９９５、３８、３３１３に記載の処方に従って製造することができる。式XIVおよびXVIIで示される化合物はそれ自体医薬として有用である；例えば、ＧＡＢＡ_B受容体の刺激により特徴づけられる症状の治療または防止に有用であり、特に、脱エステル化型のもの、すなわち、アルキルとしてのＲ⁵が水素で置き換わっていて、且つ、Ｒ⁴および/またはＲ^xのいずれのカルボン酸エステル基も、例えば、既知の処方に従ってカルボキシル基に変換したものが有用である。従って、本発明は式XVIII：（ただし、式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ^xおよびＲ^yは前記と同意義である）で示される新規化合物またはその塩もしくはエステルを包含する。塩として得られる本発明化合物は、それ自体既知の方法、例えば、塩基または酸での処理により遊離の化合物に変換可能である；該塩基とはアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩またはアンモニア、あるいは前記塩形成塩基の同種のもである；該酸とは鉱酸、例えば、塩酸、あるいは前記塩形成酸の同種のもである。本発明の塩はそれ自体既知の方法で本発明の他種塩に変換することができる；例えば、酸付加塩は適当な溶媒中、同種酸のナトリウム、バリウムもしくは銀塩などの適当な金属塩で処理することにより変換することができる；なお、形成される無機塩は不溶性なので、反応平衡状態から排除される；塩基の塩は一旦遊離の酸とした後に再度塩に変換することにより変換することができる。塩を含む式Ｉの化合物はまた水和物の形で得てもよいし、結晶化に用いた溶媒を包含していてもよい。遊離の形にある新規化合物とその塩の形にある新規化合物の間の密接な関係によって、前記のあるいは後記する遊離の化合物およびその塩もまた、それが適正であり、状況が許容するならば、それぞれ対応する塩および遊離の化合物になり得ると理解される。式Ｉの化合物およびその製造法における中間体に向けて、ジアステレオ異性体混合物およびラセミ混合物は、その構成物間の物理化学的差異に基づいて、既知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶法により純粋なジアステレオ異性体およびラセミ化合物にそれぞれ分離することができる。生成したラセミ化合物は既知方法により光学鏡像体に分割することができる；例えば、光学活性溶媒からの再結晶によって、微生物を用いることによって、あるいは生成したジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物を光学活性補助化合物と反応させることによって実施する；例えば、式Ｉの化合物が含んでいる酸性、塩基性もしくは機能的に改変し得る基に応じて、光学的に活性な酸、塩基、または光学活性アルコールと反応させ、ジアステレオ異性体塩の混合物または機能的誘導体（例えば、エステル）に誘導し、それをジアステレオ異性体に分離し、そこから所望の鏡像体を常法に従い遊離にする。この目的に適した塩基、酸、アルコールとしては、例えば、光学活性アルカロイド塩基（例えば、ストリキニーネ、シンコニン、ブルシンなど）、Ｄ−もしくはＬ−（１−フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミン、および合成によって入手できる同種の塩基、光学活性カルボン酸もしくはスルホン酸（例えば、キナ酸、Ｄ−もしくはＬ−酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−ジ−o−トルイル酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−リンゴ酸、Ｄ−もしくはＬ−マンデル酸、Ｄ−もしくはＬ−カンファースルホン酸など）、あるいは光学活性アルコール（例えば、ボルネオール、Ｄ −もしくはＬ−（１−フェニル）エタノールなど）である。式Ｉ，VAまたはXVIIIで示される化合物は、診断薬用途の目的でアイソトープ、特に、¹¹Ｃ，¹⁴Ｃ，²Ｈ，³Ｈまたは¹²⁵Ｉで標識してもよい。式Ｉ，VAまたはXVIIIで示される化合物は、例えば、治療上有効量の活性成分から成る製剤組成物の形態で使用することができる；この際、適正であれば、腸内投与、例えば、経口もしくは非経口投与に適した製薬的に可能な担体を共に使用するが、該担体は固形もしくは液体の、有機もしくは無機担体である。例えば、錠剤またはゼラチンカプセルは希釈剤および/または潤滑剤と共に活性成分を含有するが、該希釈剤とは例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースなどであり、該潤滑剤とは例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム）および/またはポリエチレングリコールである。錠剤はまた結合剤を含有してもよい；該結合剤としては、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、でん粉（例えば、とうもろこし、麦、米またはクズウコンでん粉など）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンである；また、必要であれば、崩壊剤、例えば、でん粉、寒天、アルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などを含んでいてもよいし、および/または沸騰性混合物、または吸収剤、着色剤、矯味剤および甘味剤を含んでいてもよい。式Ｉの化合物は非経口投与可能な組成物の形態で、あるいは注入液剤の形態で使用できる。そのような溶液は、好ましくは等張溶液もしくは懸濁液であり、例えば、それが凍結乾燥組成物であって、活性成分そのものから成るもの、あるいはマンニトールなどの担体を含有するものである場合には、用時調製することができる。製剤組成物は殺菌処理してもよく、および/または付形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤および/または懸濁剤、溶解剤、浸透圧調整用塩および/またはバッファーから成るものであってよい。本発明製剤組成物は、所望により他の医薬活性物質を含んでいてもよいが、その場合、それ自体公知の方法、例えば、常套の混合工程、造粒工程、仕上げ工程、溶解工程または凍乾工程により製造できる；該製剤組成物における活性成分含量は約0.1％ないし１００％、特に、約１％ないし約５０％であり、凍結乾燥品の場合には約１００％までである。本発明はまた、式Ｉ，VAまたはXVIIIで示される化合物またはその塩もしくはエステルの、好ましくはそれらの製剤組成物の形態での用途に関する。その投与量は種々の要因、例えば、投与方法、種、年齢および/または個体の症状に応じて決まる。毎日投与すべきときの投与量は、経口投与の場合で、約１ないし約５０mg/kg,とりわけ５ないし約２５mg/kgであり、体重約７０ｋｇの温血動物の場合、好ましくは約７０ｍｇないし３５００ｍｇ、とりわけ約３５０ないし約１７５０ｍｇを、便宜的には２ないし６回に、例えば、３または４回の投与量に分割してもよい。本発明は従って温血動物、特にヒトにおいてＧＡＢＡ_B受容体の刺激によって特徴づけられる症状を治療または防止する方法を包含し、その方法は式Ｉ，VAまたはXVIIIで示される化合物またはその塩もしくはエステルを温血動物に投与することから成る。以下の実施例により本発明を説明する。実施例に使用する化合物Ｄは以下のように製造する。以下の式において、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニルを意味する。フェニルグリシン（４２ｇ）を濃硫酸（２１０ｍｌ）に溶かし、この溶液を０ ℃に冷却する。発煙硝酸（15.5ｍｌ）をこの冷却溶液に３０分を要して滴下し、混合物を０℃でさらに３０分間、次いで室温で１８時間攪拌する。得られた溶液を１Ｌの氷上に注ぎ、１０Ｍ水酸化ナトリウム水約８７５ｍｌを注意深く加えてｐＨ７に調整する；その間、溶液の温度は２０℃以下に保つ。得られる混合物を室温で３時間攪拌し、生成する沈殿を濾取する。この沈殿を３度水洗し、水１Ｌから再結晶すると３−ニトロフェニルグリシン、mp．１６５−６℃、を得る。３−ニトロフェニルグリシン（５ｇ）をメタノール２００ｍｌとトリエチルアミン（２００ｍｌ）の混合物に加え、その混合物を室温で１０分間激しく攪拌する。ジ−tert−ブチルジカルボネート（11.13ｇ）を加え、反応混合物を2時間加熱還流する。得られる溶液を室温に冷却し、減圧下に濃縮乾燥すると濃橙黄色残留物を得る。この残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー［シリカゲル、CH₂C l₂(95%)，CH₃OH(2.5%)，CH₃COOH(2.5%)］により精製すると化合物Ａを橙黄色発泡体として得る。 ¹³C nmr（100MHz；CDCl₃）：δ（ppm）27.9(q)，58.2(d)，82.6(s)，122.4(s)， 122.4(d)，123.0(d)，129.5(d)，133.0(d)，140.4(s)，148.2(s)，156.8(s)，17 2.1(s)．化合物Ａ（14.54ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（1.87ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶かし、室温で２４時間攪拌する。酢酸エチルおよび飽和NaHC O₃水溶液を加え、有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発する。得られる生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）］により精製すると化合物Ｂを黄色固形物として得る。mpt＝８６℃。分析値：C₁₄H₁₈N₂O₆としての計算値：Ｃ，54.19；Ｈ，5.85；Ｎ，9.03％．実験値：Ｃ，54.32；Ｈ，6.00；Ｎ，8.93％．水素化ホウ素ナトリウム（2.33ｇ）を無水エタノール（３０ｍｌ）に溶かし、これを化合物Ｂ（9.57ｇ）を無水エタノール（１２０ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に室温で加える。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで過剰の水素化ホウ素ナトリウムを氷酢酸添加により分解する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）中で粉砕する。酢酸エチル層を合し、濃縮乾燥し、残留物をトルエン（３ｘ５０ｍｌ）にて共沸処理する。得られる残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）］により精製すると化合物Ｃを得る。m.p．100℃。分析値：C₁₃H₁₈N₂O₅としての計算値：Ｃ，55.31；Ｈ，6.43；Ｎ，9.92％．実験値：Ｃ，55.25；Ｈ，6.63；Ｎ，9.76％．化合物Ｃ（５ｇ）を入れ、０℃に冷却したフラスコにトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）を加える。得られる溶液を０℃で２０分間攪拌し、次いで室温まで暖め、さらに３時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をイオン交換クロマトグラフィー（ダウエックス５０ＷＸ２−２００（Ｈ⁺型）樹脂、溶離液：３％水酸化アンモニウム水溶液）で精製すると化合物Ｄを淡褐色発泡物として得る。分析値：C₈H₁₀N₂O₃としての計算値：Ｃ，52.74；Ｈ，5.53；Ｎ，15.38％．実験値：Ｃ，53.12；Ｈ，5.75；Ｎ，15.07％．¹³ C nmr（100MHz；CDCl₃）：δ（ppm）58.0(d)，68.2(t)，122.8(d)，123.1(d) ，130.4(d)，134.5(d)，146.3(s)，149.6(s)．実施例に使用する化合物Ｇは以下のように製造する。シアン化ナトリウム（4.9ｇ、0.1Ｍ）および塩化アンモニウム（5.88ｇ、0.11 Ｍ）を水（２０ｍｌ）中室温で攪拌する。これに、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（17.5ｇ、0.1Ｍ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解かした溶液を1分を要して滴下する。アンモニア水溶液（1０ｍｌ、比重0.88）を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌する。酢酸エチルを加え、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、蒸発する。残留物を酢酸エチルに溶かし、２Ｎ塩酸で繰り返し抽出する。合体した水層をアンモニア水溶液でｐＨ９に調整し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合体した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下に蒸発すると橙黄色の油状物を得る。これをシリカ上フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル（１：１））にて精製すると化合物Ｇを得る。m.p．６４−６５℃。分析値：C₈H₆Cl₂N₂としての計算値：Ｃ，47.79；Ｈ，3.01；Ｎ，13.93％．実験値：Ｃ，47.81；Ｈ，2.99；Ｎ，13.92％．実施例に用いる化合物Ｊを以下のように製造する。化合物Ｇの製造について記載したのと実質的に同じ手法を用いて、３−ブロモ −ベンズアルデヒド（18.5ｇ、0.1Ｍ），シアン化ナトリウム（4.9ｇ、0.1Ｍ）、塩化アンモニウム（5.9ｇ、0.11Ｍ）およびアンモニア水溶液（１０ｍｌ、比重0.88）から成るメタノール/水（３０ｍｌ/２０ｍｌ）中混合物を室温で２４時間反応せしめると化合物Ｈを赤/褐色ロウ状固形物として得る。 ¹³C nmr（100MHz；CDCl₃）：δ（ppm）46.6(d)，120.4(s)，122.9(s)，125.2(d) ，129.7(d)，130.5(d)，132.1(d)，138.3(s)．化合物Ｈ（10.5ｇ、49.8mＭ）を６Ｍ塩酸（２００ｍｌ）に溶かし、６８時間加熱還流する。上澄液をデカンテーションで回収し、室温に冷却した後、アンモニア水溶液でｐＨ７に調整する。沈殿生成物を濾過回収し、水洗、乾燥する。酢酸エチル中で粉砕後、乾燥すると化合物Ｊを褐色固形物として得る。m.p．２０１−２０４℃（分解）。 ¹³C nmr（100MHz；CD₃OD）：δ（ppm）56.9(d)，124.0(s)，128.1(d)，132.2(2 ｘd)，134.0(d)，136.0(s)，170.1(s)．実施例１３−メトキシカルボニルベンズアルデヒド（1.6ｇ、10.0ｍＭ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、４−メトキシベンジルアミン塩酸塩（1.7ｇ、10.0ｍＭ）およびシアン化ナトリウム（0.490ｇ、10.0ｍＭ）を水（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加え、混合物を室温で3時間攪拌する。水（２０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）、蒸発乾固すると油状物を得る。これを溶離液として２０％酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製すると化合物１を得る。分析値：C₁₈H₁₈N₂O₃としての計算値：Ｃ，69.66；Ｈ，5.85；Ｎ，9.03％．実験値：Ｃ，69.40；Ｈ，5.94；Ｎ，8.73％．¹³ C nmr（100MHz；CDCl₃）：δ（ppm）50.6(t),52.2(q)，52.8(d)，55.2(q)，11 4.0(d)，118.3(s)，128.3(d)，129.0(d)，129.6(d)，129.8(s)，130.1(d)，130. 9(s)，131.6(d)，135.3(s)，159.1(s)，166.2(s)．実施例２化合物１（７ｇ、22.56ｍＭ）をメタノール（７５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した後、塩化水素ガスで飽和する。飽和した反応混合物を−２０℃で4日間保存し、次いで減圧下に最初の容量の四分の一まで濃縮する。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して、蒸発すると油状物を得る。これをシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用い精製すると化合物２を油状物として得る。¹³ C nmr（100MHz；CDCl₃）：δ（ppm）50.7(t)，52.1(q)，52.3(q)，55.2(q)，6 3.8(d)，113.7(d)，128.69(d)，128.72(d)，129.2(d)，129.4(d)，130.5(s)，13 1.2(s)，132.0(d)，138.5(s)，158.7(s)，166.7(s)，172.9(s)．実施例３化合物２（8.0ｇ、23.3ｍＭ）およびパラジウム黒（2.0ｇ）を氷酢酸（５０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）中に加え、その混合物を室温で４時間水素化する。反応終了を薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によりチェックした後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発する。残留物をトルエン（３ｘ２０ｍｌ）で３度共沸処理し、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると化合物３を淡黄色油状物として得る。分析値：C₁₃H₁₇NO₆としての計算値：Ｃ，55.12；Ｈ，6.05；Ｎ，4.94％．実験値：Ｃ，55.46；Ｈ，5.99；Ｎ，5.05％．¹³ C nmr（100MHz；CDCl₃）：δ（ppm）20.8(q)，52.1(q)，52.5(q)，57.9(d)，1 27.9(d)，128.9(d)，129.3(d)，130.7(s)，131.4(d)，139.9(s)，166.6(s)，173 .5(s)，175.9(s)．実施例４工程１ジ−tert−ブチル−ジカルボネート（4.5ｇ、20.83ｍＭ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、これを、化合物３（3.1ｇ、10.9ｍＭ）およびトリエチレンアミン（１０ｍｌ、71.75ｍＭ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かした溶液に激しく攪拌しながら加える。次いで、混合物を３０分間６０℃に加熱し、室温に冷却後、減圧下蒸発する。残留物をシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用い精製すると化合物Ｅを得る。m.p．８８−９０℃。分析値：C₁₆H₂₁NO₆としての計算値：Ｃ，59.43；Ｈ，6.55；Ｎ，4.33％．実験値：Ｃ，59.54；Ｈ，6.72；Ｎ，4.32％．工程２化合物Ｅ（3.2ｇ、9.9ｍＭ）をメタノール５０ｍｌに溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍｇ、21.2ｍＭ）を８等分割して30分ごとに加える。反応終了（ｔｌｃ）後、残存する水素化ホウ素ナトリウムを氷酢酸で分解し、反応混合物を減圧下に蒸発すると油状固形物を生じる。この残留物をトルエン（２ｘ２０ｍｌ）と共沸処理し、酢酸エチル中で粉砕する。酢酸エチル抽出液を蒸発すると無色油状物を得る。これをシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用い精製すると化合物Ｆを得る。m.p．１０２−１０４℃。分析値：C₁₅H₂₁NO₅としての計算値：Ｃ，61.01；Ｈ，7.17；Ｎ，4.74％．実験値：Ｃ，61.11；Ｈ，7.23；Ｎ，4.70％．工程３化合物Ｃ（2.2g、7.45ｍＭ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、これにトリフルオロ酢酸（3.0ｍｌ、39.17ｍＭ）をアルゴン中、室温で攪拌しながら加える。混合物を室温で５時間攪拌する。反応終了（ｔｌｃ）後、混合物を加熱せずに減圧蒸発し、残留物をクロロホルム（２ｘ２０ｍｌ）で共沸処理する。高真空下で乾燥後、残留物を、水を溶離液とするイオン交換クロマトグラフィー、アンバーリストＡ２１（Amberlyst A21）により精製すると化合物４を無色油状物として得る。分析値：C₁₀H₁₃NO₃・1/2H₂Oとしての計算値：Ｃ，58.8；Ｈ，6.91；Ｎ，6.86％．実験値：Ｃ，58.98；Ｈ，6.73；Ｎ，6.53％．¹³ C nmr（100MHz；CD₃OD）：δ（ppm）52.6(q)，58.1(d)，67.4(t)，129.1(d)， 129.8(2ｘd)，131.6(s)，132.9(d)，142.4(s)，168.2(s)．実施例５化合物Ｇ（1.4ｇ、5.98ｍＭ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、これを０ ℃に冷却した後、塩化水素ガスで飽和する。飽和した反応混合物を−２０℃で２日間保存する。溶媒を減圧下に留去し、残留物をメタノール（３ｘ２０ｍｌ）と共沸処理する。残留物を酢酸エチルに懸濁し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で連続して洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下蒸発すると油状物を得る。これをシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用い精製すると化合物５を得る。分析値：C₉H₉Cl₂NOとしての計算値：Ｃ，46.18；Ｈ，3.88；Ｎ，5.98％．実験値：Ｃ，46.12；Ｈ，3.85；Ｎ，6.09％．¹³ C nmr（100MHz；CDCl₃)：δ（ppm）52.5(q)，57.5(d)，126.2(d)，128.9(d)， 130.8(d)，131.9(s)，132.6(s)，140.2(s)，173.4(s)．実施例６化合物５（6.0ｇ、25.63ｍＭ）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（11.19ｇ、51.26ｍＭ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ、143.50ｍＭ）を、実施例４の化合物Ｅの製造法と実質的に同一の手法で反応させる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、溶離液として２０％酢酸エチル/ヘキサンを用い精製すると化合物６を油状固形物として得る。m.p．９０−９２℃。分析値：C₁₄H₁₇Cl₂NO₄としての計算値：Ｃ，50.32；Ｈ，5.13；Ｎ，4.19％．実験値：Ｃ，50.55；Ｈ，5.16；Ｎ，4.08％．実施例７化合物６（6.78ｇ、20.28ｍＭ）を無水エタノール（１００ｍｌ）に溶かし、これに水素化ホウ素ナトリウム（1.15ｇ、30.43ｍＭ）を無水エタノール（３０ｍｌ）に溶解した溶液を滴下する。反応混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、室温に４８時間静置する。溶媒を減圧下に留去し、残留物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると化合物７を白色固形物として得る。m.p．113-114℃。分析値：C₁₃H₁₇Cl₂NO₃としての計算値：Ｃ，51.00；Ｈ，5.60；Ｎ，4.57％．実験値：Ｃ，51.21；Ｈ，5.69；Ｎ，4.43％．実施例８化合物Ｃから化合物Ｄを製造する方法と実質的に同一の手法により、化合物７（4.7ｇ、15.35mＭ）をトリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）と反応させる。粗生成物をダウエックス５０ＷＸ２−２００（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール：水：アンモニア水溶液（５０％：４７％：３％）で溶出すると化合物８をクリーム色の固形物として得る。m.p．６５−６７℃。分析値：C₈H₉Cl₂NOとしての計算値：Ｃ，46.63；Ｈ，4.40；Ｎ，6.80％．実験値：Ｃ，46.61；Ｈ，4.37；Ｎ，6.59％．実施例９シクロヘキシルメチルホスフィン酸エチル（18.22ｇ）（ＥＰ０５６９３３３に記載の方法に従い製造）を乾燥CH₂Cl₂（１００ｍｌ）に溶かし、これにビス（トリメチルシリル）アセトアミド（28.51ｍｌ）をアルゴン中で滴下する。この溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、リン酸トリメチル（13.42ｍｌ）、さらに１，３−ジブロモプロペン（シス/トランス異性体の混合物）（9.57ｍｌ）を順次添加する。この溶液を室温で１８時間攪拌した後、飽和NaHCO₃水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、１０分間攪拌する。生成物をCH₂Cl₂（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、得られる有機抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後、濾過する。濾液を減圧下蒸発し、次いで、過剰のリン酸トリメチルを0.45ｍｍＨｇ、８０℃で留去する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製すると化合物９をシスおよびトランス異性体の混合物として得る。³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）51.1および52.2．実施例１０（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（0.88ｇ、6.47ｍＭ）および化合物９（1.0ｇ、3.23ｍＭ）をトルエン（１０ｍｌ）に加え、この混合物を加熱還流する。これに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（0.48ｍｌ、3.23ｍＭ）を１０分割して３０分ごとに加える。反応混合物をさらに1時間加熱還流し、次いで、室温に一夜放置する。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発すると黄色の油状物を生じる。これを５％メタノール/ジクロロメタン溶離液によるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、化合物１０をリン原子におけるジアステレオ異性体１：１混合物として得る。³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）43.49および43.55．実施例１１ (S)−２−アミノ−２−フェニルエタノール（2.66ｇ、19.4ｍＭ）、化合物９（3.0ｇ、9.7ｍＭ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７ −エン（1.40ｇ、9.7ｍＭ）をトルエン（３０ｍｌ）中で、化合物１０の製造につき記載した手法に従い反応せしめる。粗生成物を５％メタノール/ジクロロメタン溶離液によるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、化合物１１をリン原子におけるジアステレオ異性体１：１混合物として得る。³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）43.37および43.43 実施例１２化合物４（1.3ｇ、6.66ｍＭ）および化合物９（2.06ｇ、6.66ｍＭ）をトルエン/ＴＨＦ（２５ｍｌ、１：１混合物）に溶かした混合物をアルゴン中８０℃に加熱する。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（1.52ｇ、9.95ｍＭ）をトルエン/ＴＨＦ（１５ｍｌ、１：１混合物）に溶解した溶液を５時間を要して加える。この混合物を室温まで冷却し、１８時間放置する。この混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発すると黄色油状物を生成する。これを５％メタノール/ジクロロメタン溶離液によるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、化合物１２をリン原子におけるジアステレオ異性体１：１混合物として得る。³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）43.53および43.58．実施例１３化合物１２の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物８（2.76 ｇ、13.39ｍＭ）および化合物９（4.14ｇ、13.39ｍＭ）をトルエン/ＴＨＦ（５０ｍｌ/４ｍｌ）に加え、この混合物と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（2.03ｇ、13.39ｍＭ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液とを１１０℃で反応させると化合物１３をリン原子におけるジアステレオ異性体１：１混合物として得る。³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）43.73および43.82．実施例１４化合物１２の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物Ｄ（3.19 ｇ、17.50ｍＭ）および化合物９（5.41ｇ、17.50ｍＭ）をトルエン/ＴＨＦ（５０ｍｌ/４ｍｌ）に加え、この混合物と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（2.66ｇ、17.5mＭ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液とを１１０℃で反応させると化合物１４をリン原子におけるジアステレオ異性体１：１混合物として得る。³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）43.60および43.66．実施例１５水素化ナトリウム（0.079ｇ、3.31ｍＭ）を乾燥トルエン（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃で攪拌する。これに化合物１０（1.1ｇ、3.01ｍＭ）を乾燥トルエン（２０ｍｌ）に溶解した溶液を滴下する。反応混合物を室温にもどし、２０時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、次いで、反応混合物を酢酸エチルと水に分配する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発する。残留物を５％メタノール/ジクロロメタン溶離液によるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、化合物１５をリン原子におけるジアステレオ異性体混合物として得る。マス・スペクトル(FAB)：(m＋1)⁺m/z＝366．³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）54.05および54.63．実施例１６化合物１５の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１１（1. 20ｇ、3.28ｍＭ）および水素化ナトリウム(0.086ｇ、3.61ｍＭ）をトルエン（４０ｍｌ）中で反応させると化合物１６をリン原子におけるジアステレオ異性体混合物として得る。分析値：C₂₀H₃₂NO₃P・0.75H₂Oとしての計算値：Ｃ，63.39；Ｈ，8.91；Ｎ，3.70 ％．実験値：Ｃ，63.39；Ｈ，8.75；Ｎ，3.70％．³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）54.08および54.65．実施例１７化合物１２（５０ｍｇ、0.12ｍＭ）を乾燥トルエン（0.5ｍｌ）に溶かし、室温で攪拌する。水素化ナトリウム（6.2ｍｇ、0.26ｍＭ）のトルエン（0.5ｍｌ）懸濁液を一度に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌する。反応を氷酢酸により停止し、生成物を酢酸エチルにより抽出する。合体した有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、蒸発する。残留物を５％メタノール/ジクロロメタン溶離液によるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、化合物１７をリン原子におけるジアステレオ異性体混合物として得る。³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）54.04および54.64．実施例１８化合物１５の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１３（２．２４ｇ、5.15ｍＭ）および水素化ナトリウム(0.136ｇ、5.67ｍＭ）をトルエン（８０ｍｌ）中で反応させるとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物１８をリン原子におけるジアステレオ異性体混合物として得る。分析値：C₂₀H₃₀Cl₂NO₃P・0.5H₂Oとしての計算値：Ｃ，54.18；Ｈ，7.05；Ｎ，3. 16％．実験値：Ｃ，54.21；Ｈ，7.08；Ｎ，3.11％．³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）53.80および54.40．実施例１９化合物１５の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１４（5. 38ｇ、13.1ｍＭ）および水素化ナトリウム（0.346ｇ、14.41ｍＭ）をトルエン（１５０ｍｌ）中で反応させるとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物１９をリン原子におけるジアステレオ異性体混合物として得る。³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）53.73および54.33．実施例２０化合物１５（６５０ｍｇ、1.78ｍＭ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、これにブロモトリメチルシラン（0.939ｍｌ、7.12ｍＭ）をアルゴン中攪拌下に滴下する。反応混合物を室温で２４時間攪拌する。反応をメタノール：水（９５：５）の混合物添加によって停止する。溶媒を減圧留去すると油状の残留物を得る。これをダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール：水：アンモニア水溶液（５０％：４７％：３％）で溶出精製する。得られる生成物を高真空（＜0.05ｍｍＨｇ）下で乾燥すると化合物２０を白色固形物として得る。m.p．>２５０℃。[α]_D＝＋10.8 °（Ｃ＝１、CH₃OH）。分析値：C₁₈H₂₈NO₃Pとしての計算値：Ｃ，64.08；Ｈ，8.36；Ｎ，4.15％．実験値：Ｃ，63.72；Ｈ，8.44；Ｎ，4.02％．³¹ P nmr（162MHz；D₂O）：δ（ppm）55.22．実施例２１化合物２０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１６（６７０ｍｇ、1.83ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（1.1ｇ、7.3ｍＭ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中反応させて化合物２１を得る。m.p．＞２５０℃。[α]_D ＝−10.5°（Ｃ＝１、CH₃OH）。分析値：C₁₈H₂₈NO₃Pとしての計算値：Ｃ，64.08；Ｈ，8.36；Ｎ，4.15％．実験値：Ｃ，63.62；Ｈ，8.50；Ｎ，4.05％．³¹ P nmr（162MHz；D₂O/DCl）：δ（ppm）55.36．実施例２２化合物２０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１８（0. 979ｇ、2.25ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（0.89ｍｌ、6.76ｍＭ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中反応させて化合物２２を得る。m.p．＞２００℃(分解) 。分析値：C₁₈H₂₆Cl₂NO₃P・0.25H₂Oとしての計算値：Ｃ，52.63；Ｈ，6.50；Ｎ，3 .41％．実験値：Ｃ，52.45；Ｈ，6.53；Ｎ，3.29％．³¹ P nmr(202.5MHz；d₄−酢酸)：δ（ppm）45.45 ナトリウム塩、³¹P nmr(162MHz；D₂O/DCl)：δ（ppm）41.89 実施例２３化合物２０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１９（0. 50ｇ、1.20ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（0.48ｍｌ、3.65ｍＭ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中反応させて、トランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物２３を得る。m.p．１２８−１３０℃。分析値：C₁₈H₂₇N₂O₅P・H₂Oとしての計算値：Ｃ，53.99；Ｈ，7.30；Ｎ，7.00％．実験値：Ｃ，54.23；Ｈ，7.25；Ｎ，6.93％．³¹ P nmr（162MHz；CD₃OD）：δ（ppm）37.64．実施例２４化合物１９（2.98ｇ、7.26ｍＭ）および１０％パラジウム−活性炭（0.5ｇ）を無水エタノール（１５０ｍｌ）に加えた混合物を１８時間水素化する。混合物を濾過し、濾液を蒸発する。残留物を１０％メタノール/ジクロロメタン溶離液によるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、トランス −２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物２４をリン原子におけるジアステレオ異性体混合物として得る。m.p．１１５−１１８℃。分析値：C₂₀H₃₃N₂O₃P・0.25H₂Oとしての計算値：Ｃ，62.40；Ｈ，8.77；Ｎ，7.3 1％．実験値：Ｃ，62.52；Ｈ，8.88；Ｎ，7.18％．³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）54.16および54.72．実施例２５化合物２４（2.43ｇ、6.38ｍＭ）を濃塩酸（５０ｍｌ）に溶かした溶液に粉砕した氷（１５ｇ）を加え、その混合物を０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（0. 48ｇ、7.02ｍＭ）を水（２５ｍｌ）に溶かした溶液を滴下し、この混合物を０℃ で１０分間攪拌する。得られる溶液をヨウ化カリウム（11.13ｇ、67.01ｍＭ）の水（２００ｍｌ）溶液に滴下する。反応混合物を室温でさらに２・1/2時間攪拌し、次いで、室温で一夜静置する。酢酸エチルを加え、二相に分離する。水層に固形の炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出する。これら酢酸エチル抽出液を当初の有機層と合し、その有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下に蒸発する。残留物を１０％メタノール/酢酸エチル溶離液によるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、トランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物２５をリン原子のジアステレオ異性体混合物として得る。マス・スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）：（ｍ＋１）⁺ｍ/ｚ＝４９２。³¹ P nmr（162MHz；CDCl₃）：δ（ppm）54.21および54.77．実施例２６化合物２０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物２５（0. 1ｇ、0.20ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（0.427ｍｌ、3.20ｍＭ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中、室温で７８時間反応させる。粗生成物をダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール：水：アンモニア水溶液（５０％：４７％：３％）で溶出精製する。得られる生成物を高真空（＜0.05ｍｍＨｇ）下で乾燥するとトランス−２，５− ジ置換モルフォリン・ラセミ化合物２６を得る。m.p．>２３０℃（dec）。分析値：C₁₈H₂₇INO₃P・1.2H₂Oとしての計算値：Ｃ，44.59；Ｈ，6.11；Ｎ，2.89 ％．実験値：Ｃ，44.48；Ｈ，5.70；Ｎ，2.95％．³¹ P nmr（162MHz；CD₃OD/DCl）：δ（ppm）53.03．実施例２７シアン化ナトリウム含侵アルミナ（アルミナ１ｇ当たり５ｍＭＮａＣＮ）をジャーナル・オルガニック・ケミストリー、1979，44(12)，2029に記載のエス・エル・レーゲン（S．L．Regen）、エス・クイッチ（S．Quici）およびエス・ジェイ・リオウ（S．J．Liaw）の方法に従って製造する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）［0.17ｇ、0.18ｍＭ］、シアン化ナトリウム含侵アルミナ（4.7ｇ）およびトリ（２−フリル）ホスフィン（0.34ｇ、1.45ｍＭ）から成る混合物に、化合物２５（0.89ｇ、1.8ｍＭ）を乾燥脱ガストルエン（５０ｍｌ）に溶かした溶液を加える。反応混合物を８０℃で１２時間加熱する。反応はｔｌｃでモニターし、必要ならば、さらにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）［0.17ｇ、0.18ｍＭ］およびトリ（２−フリル）ホスフィン（0.34ｇ、1.45ｍＭ）を加え、８０℃に８時間加熱する。反応終了後、混合物を濾過し、固形物をエーテルで洗浄する。濾液を合して減圧下に蒸発し、残留物を１０％メタノール/酢酸エチル溶離液によるシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、トランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物２７をリン原子におけるジアステレオ異性体混合物として得る。マス・スペクトル(CI，NH₃)：(M＋1)⁺m/z＝391．³¹ P nmr（162MHｚ；CDCl₃）：δ（ppm）53.95および54.57．実施例２８化合物２０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物２７（0. 16ｇ、0.41ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（0.81ｍｌ、6.14ｍＭ）をジクロロメタン中反応させるとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物２８を得る。マス・スペクトル(CI，NH₃)：M⁺m/z＝362．³¹ P nmr（162MHz；D₂O/DCl）：δ（ppm）55.31．実施例２９化合物２７（0.09ｇ、0.23ｍＭ）、６Ｍ塩酸（１０ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）から成る混合物を７２時間加熱還流する。反応終了（³¹P nmr）後、溶媒を減圧留去する。残留物をダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール：水：アンモニア水溶液（５０％：４７％：３％）で溶出精製し、生成物を高減圧下（≦0.05ｍｍＨｇ）乾燥するとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物２９を得る。m. p．＞２６０℃。³¹ P nmr（162MHz；D₂O）：δ（ppm）40.67．実施例３０化合物１７（0.50ｇ、1.18ｍＭ），６Ｍ塩酸（２５ｍｌ）および氷酢酸（５ｍｌ）から成る混合物を１００℃で１６時間加熱する。反応終了（³¹P nmr）後、溶媒を減圧下留去する。残留物をダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール：水：アンモニア水溶液（５０％：４７％：３％）で溶出精製し、生成物を高減圧下（≦0.05ｍｍＨｇ）乾燥するとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物２９を得る。分析値：C₁₉H₂₈NO₅P・0.5H₂Oとしての計算値：Ｃ，58.45；Ｈ，7.49；Ｎ，3.59 ％．実験値：Ｃ，58.68；Ｈ，7.35；Ｎ，3.71％．³¹ P nmr（162MHz；D₂O）：δ（ppm）40.71．実施例３１化合物２９（３１７ｍｇ、0.83ｍＭ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、この溶液を塩化水素ガスで飽和し、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残留物をダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール：水：アンモニア水溶液（５０％：４７％：３％）で溶出精製する。生成物を高減圧下（≦0.05ｍｍＨｇ）乾燥するとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物３０を得る。分析値：C₂₀H₃₀NO₅P・0.25H₂Oとしての計算値：Ｃ，60.01；Ｈ，7.68；Ｎ，3.50 ％．実験値：Ｃ，60.26；Ｈ，7.57；Ｎ，3.45％．³¹ P nmr(162MHz；CD₃OD)：δ（ppm）37.21．実施例３２化合物２０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１０（９０ｍｇ、0.246ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（２００μｌ、1.57ｍＭ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中反応させると化合物３１を得る。［α］_D−38.5°（Ｃ＝0.6、CH₃OH）。³¹ P nmr(162MHz；CD₃OD)：δ（ppm）29.00．実施例３３化合物２０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１１（９０ｍｇ、0.246ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（２００μｌ、1.57ｍＭ）をジクロロメタン中反応させると化合物３２を得る。［α］_D＋41.3°（Ｃ＝0.6、CH₃ OH）。³¹ P nmr(162MHz；CD₃OD)：δ(ppm)28.84．実施例３４化合物１２（１００ｍｇ、0.24ｍＭ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、これにブロモトリメチルシラン（３００μｌ、2.4ｍＭ）をアルゴン気流下に加え、その混合物を室温で２４時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残留物をメタノール：水（１：１）混合物で共沸処理する。得られる残留物を６Ｍ塩酸（５ｍｌ）およびメタノール（0.3ｍｌ）の混液に溶かし、混合物を４時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、残留物を水で３度共沸処理する。残留物をダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール：水：アンモニア水溶液（５０％：４７％：３％）で溶出精製すると化合物３３を得る。³¹ P nmr(162MHz；CD₃OD)：δ（ppm）29.28．実施例３５化合物２０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１３（0. 5ｇ、1.15ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（0.91ｍｌ、6.9ｍＭ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中反応させると化合物３４を得る。³¹ P nmr(162MHz；CD₃OD)：δ（ppm）29.06．実施例３６化合物２０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物１４（９０ｍｇ、0.219ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（２００μｌ、1.57ｍＭ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中反応させると化合物３５を得る。³¹ P nmr(162MHz；CD₃OD)：δ（ppm）29.57．実施例３７２−アミノ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸（2.9ｇ、１０ｍＭ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）から成る懸濁液に三弗化ホウ素・エチルエーテル複合体（1.25ｍｌ、１０ｍＭ）を、２０分を要して滴下する。混合物を２時間加熱還流し、次いで、ボラン・ジメチルスルフィド複合体（1.1ｍｌ、１１ｍＭｏｌ）を、還流下に１時間掛けて滴下する。混合物をさらに５時間加熱還流し、次いで、室温で１５時間攪拌する。水およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の１：１混合物を加え、次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（7.5ｍｌ）を加える。反応混合物を７時間加熱還流し、室温に冷却後、濾過する。濾取物をＴＨＦ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を当初容量の２５％まで濃縮し、ジクロロメタンで抽出する。合体した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧下蒸発すると淡黄色固形物を得る。これをヘキサン：酢酸エチル（１：２）から再結晶すると化合物３６を得る。m.p．１０５−１０７ ℃。分析値：C₉H₁₂INOとしての計算値：Ｃ，39.01；Ｈ，4.37；Ｎ，5.06％．実験値：Ｃ，38.69；Ｈ，4.40；Ｎ，4.92％．実施例３８化合物１２の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、トルエン（２０ｍｌ）に加えた化合物３６（2.40ｇ、8.66ｍＭ）および化合物９（2.7ｇ、8.66 ｍＭ）の混合物を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（1.30ｇ、8.66ｍＭ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液と７５℃で反応させると化合物３７をリン原子におけるジアステレオ異性体の１：１混合物として得る。³¹ P nmr(202MHz；CDCl₃)：δ（ppm）43.69および43.72．実施例３９水素化ナトリウム（0.105ｇ、4.4ｍＭ）と乾燥トルエンから成る懸濁液を、化合物３７（2.0ｇ、4.0ｍＭ）を乾燥トルエン（２５ｍｌ）に溶かした溶液に攪拌下３０秒で分割して加える。混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間攪拌する。氷酢酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で順次洗浄する。有機層を合体し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーに付して２０％メタノール/酢酸エチルで溶離精製すると、トランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物３８およびシス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物３９をそれぞれリン原子のジアステレオ異性体の１：１混合物として得る。化合物３８：³¹P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）53.93および54.60 化合物３９：³¹P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）54.25および54.82ppm．実施例４０化合物３８（１８０ｍｇ、0.356ｍＭ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした溶液にブロモトリメチルシラン（0.20ｍｌ、1.52ｍＭ）をアルゴン気流下攪拌しながら滴下する。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水：メタノール１：１（２ｘ0.5ｍｌ）で共沸処理する。残留物をダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール/２％水酸化ナトリウム溶液（１：１）で溶出する。得られる生成物をさらにバイオーゲル（Bio-Gel）Ｐ２カラムによるゲル濾過に付し、水で溶離精製するとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物４０を得る。m.p．＞２５０℃(分解)。分析値：C₁₉H₂₈INO₃P・Ｎａ・3H₂Oとしての計算値：Ｃ，41.20；Ｈ，6.10；Ｎ， 2.53％．実験値：Ｃ，41.42；Ｈ，5.40；Ｎ，2.42％．³¹ P nmr(161MHz；D₂O)：δ（ppm）41.81．実施例４１化合物３８（0.180ｇ、0.36ｍＭ）および塩化ビス・トリフェニルホスフィンパラジウム(II)（0.200ｇ、0.28ｍＭ）を無水エタノール（２ｍｌ）に加え、この混合物をアルゴンで５分間脱ガス処理する。この混合物を一酸化炭素気流中激しく攪拌しながら３時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下に留去すると油状固形物を生じる。これを酢酸エチル中で粉砕する。合体した酢酸エチル洗浄液を減圧下に蒸発し、残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、１０％メタノール/クロロホルムで溶出精製するとトランス −２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物４１をリン原子におけるジアステレオ異性体の１：１混合物として得る。³¹ P nmr(161MHz；CDCl₃)：δ（ppm）53.93および54.60．実施例４２化合物４１（0.095ｇ、0.21ｍＭ）と６Ｍ塩酸（４ｍｌ）との混合物を２０時間加熱還流する。反応終了（³¹P nmr）後、溶媒を減圧下留去し、残留物をダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール/２％水酸化ナトリウム溶液（１：１）で溶出する。得られる生成物をさらにバイオーゲル（Bio-Gel）Ｐ２カラムによるゲル濾過に付し、水で溶離精製するとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物４２を得る。m.p．＞２５０℃（分解）。分析値：C₂₀H₂₈NO₅P・Ｎａ・2H₂Oとしての計算値：Ｃ，50.52；Ｈ，6.79；Ｎ，2 .95％．実験値：Ｃ，50.53；Ｈ，7.40；Ｎ，2.96％．³¹ P nmr(202MHz；D₂O)：δ（ppm）42.38．実施例４３酢酸ナトリウム（1.8ｇ、21.4ｍＭ），酢酸（1.3ｍｌ、22.7ｍＭ）および４０％ホルムアルデヒド水溶液（7.0ｍｌ、１０１ｍＭ）を水（５ｍｌ）に溶解することによりホルムアルデヒドの緩衝化貯蔵溶液を調製する。この貯蔵溶液の一部（１０ｍｌ）を化合物２９（0.10ｇ、0.262ｍＭ）とメタノール（２ｍｌ）の混合物に添加し、この混合物を室温で１０分間攪拌する。水素化シアノホウ素ナトリウム（0.165ｇ、2.62ｍＭ）を２分掛けて分割添加する。混合物を室温で２４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール/２％水酸化ナトリウム溶液（１：１）で溶出する。得られる生成物をさらにバイオ− ゲル（Bio-Gel）Ｐ２カラムによるゲル濾過に付し、水で溶離精製するとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物４３を得る。m.p．＞２５０℃（分解）。分析値：C₂₀H₂₈NO₅P・2Ｎａ・H₂Oとしての計算値：Ｃ，52.52；Ｈ，6.61；Ｎ，3 .06％．実験値：Ｃ，52.60；Ｈ，6.82；Ｎ，3.10％．³¹ P nmr(202MHz；D₂O)：δ（ppm）41.93．実施例４４化合物２９（0.25ｇ、0.66ｍＭ）をジオキサン：水（４ｍｌ）の１：１混液に溶解し、そのｐＨを0.1Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調整する。混液を激しく攪拌し、これにベンジルクロロホルメートを１５分掛けて滴下する。反応混合物のｐＨを0.1Ｍナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、室温で２０時間攪拌する。混合物を当初容量の半量まで減圧下に濃縮し、濃塩酸で酸性とする。混合物を酢酸エチルで抽出し、合体した有機層を水、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、蒸発する。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、酢酸：メタノール：クロロホルム（２％：１０％：８８％）で溶出精製する。生成物をさらにダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、ＴＨＦ：水（３：１）で溶出精製する。得られる生成物を１％水酸化ナトリウム溶液（2.5ｍｌ）に溶かし、バイオ−ゲル（Biｏ-Gel）Ｐ２カラムによるゲル濾過に付し、水で溶離精製するとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物４４を得る。m.p．＞２５０℃（分解）。分析値：C₂₇H₃₂NO₇P・2Na・3H₂Oとしての計算値：Ｃ，52.85；Ｈ，6.24；Ｎ，2. 28％．実験値：Ｃ，52.27；Ｈ，6.00；Ｎ，2.24％．³¹ P nmr(161MHz；D₂O)：δ（ppm）41.75．実施例４５化合物Ｊ（70.2ｇ、0.31Ｍ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）に加えた懸濁液に、三弗化ホウ素エチルエーテル複合体（75.0ｍｌ、0.61Ｍ）を、２０分を要して滴下する。混合物を２時間加熱還流し、次いで、ボラン・ジメチルスルフィド複合体（ 57.9ｍｌ、0.61Ｍ）を還流下に1.5時間掛けて滴下する。混合物をさらに３時間加熱還流し、室温で１８時間静置する。水およびＴＨＦ（３５０ｍｌ）の１：１混合物を加え、次いで、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３５０ｍｌ）を加える。反応混合物を５時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却する。２相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合体した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発すると褐色油状物を得る。この残留物を酢酸エチル/ヘキサン中で粉砕し、酢酸エチルから再結晶すると化合物４５を得る。m.p．７４−７６℃。分析値：C₈H₁₀BrNOとしての計算値：Ｃ，44.46；Ｈ，4.67；Ｎ，6.48％．実験値：Ｃ，44.40；Ｈ，4.67；Ｎ，6.35％．実施例４６化合物４５（15.0ｇ、69.4ｍＭ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（4.0ｇ、5.70ｍＭ）をメタノール（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍｌ）に加えた混合物をアルゴンで５分間脱ガスする。混合物を一酸化炭素で飽和し、耐圧容器にて３０psiまで加圧する。混合物をゆっくりと１００℃まで加熱し、圧力を５０psi以下に５時間維持する。混合物を酢酸エチル中で粉砕し、濾液を蒸発する。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、１０％ないし２０％メタノール/クロロホルムで溶出精製すると化合物４を得る。¹³ C nmr(100MHz；CD₃OD)：δ（ppm）52.6(q)，58.3(d)，68.1(t)，129.0(d)，12 9.5(d)，129.7(d)，131.5(s)，132.9(d)，143.6(s)，168.4(s)．実施例４７（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールをジャーナル・メディシナル・ケミストリー、1988，31，1244，に記載のエイ・エッチ・カッツ（A．H．Katz）らの手法に従い製造する。化合物１２の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、トルエン/ＴＨＦ（１０ｍｌ／１５ｍｌ）に加えた（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（0.39ｇ、2.21ｍＭ）および化合物９（0.68ｇ、2.20ｍＭ）の混合物を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７ −エン（0.33ｇ、2.17ｍＭ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした溶液と７５℃で反応させると化合物４６をリン原子におけるジアステレオ異性体の１：１混合物として得る。³¹ P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）43.25および43.43．実施例４８水素化ナトリウム（0.014ｇ、0.59ｍＭ）を乾燥トルエン（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃にて攪拌する。化合物４６（0.200ｇ、0.49ｍＭ）を乾燥トルエン（７ｍｌ）に溶かした溶液をこれに滴下する。反応混合物をゆっくりと室温まで戻し、４時間攪拌する。氷酢酸を加えて反応を停止し、混合物を濾過、蒸発する。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、２０％メタノール /酢酸エチルで溶出精製するとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物４７をリン原子におけるジアステレオ異性体の混合物として得る。マス・スペクトル(CI/NH₃)：(M＋1)⁺m/z＝405．³¹ P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）54.44および55.32．実施例４９化合物４０の製造法に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物４７（0. 115ｇ、0.28ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（0.15ｍｌ、1.13ｍＭ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中室温で３日間反応させるとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物４８を得る。¹³ C nmr（100MHz；D₂O）δ（ppm）28.6(t)，28.7(t)，35.1(d)，37.6(t)，37.7( t)，37.9(t)，38.3(t)，41.6(t)，53.8(d)，54.2(t)，74.7(t)，75.6(d)，114.8 (d)，115.6(s)，121.3(d)，122.3(d)，125.0(d)，125.4(d)， 128.3(s)，138.8(s)．³¹ P nmr(202MHz；D₂O)：δ（ppm）42.6．実施例５０実施例３７に記載したものと実質的に同一の手法に従い、ＤＬ−２−アミノ− ３−メチル−２−フェニル酪酸（10.0ｇ、51.8ｍＭ），三弗化ホウ素・ジエチルエーテル複合体（6.4ｍｌ、51.8ｍＭ）およびボラン・ジメチルスルフィド複合体（4.9ｍｌ、51.8ｍＭ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中反応させると化合物４９を得る。マス・スペクトル(CI/NH₃)：(M＋1)⁺m/z＝180．¹³ C nmr(100MHz；CDCl₃)16.8(q)，17.4(q)，34.8(d)，61.7(s)，69.2(t)，126.2 (d)，126.4(d)，127.8(d)，144.2(s)．実施例５１実施例１２に記載したものと実質的に同一の手法に従い、化合物４９（1.07ｇ、6.0ｍＭ）および化合物９（1.86ｇ、6.0ｍＭ）をトルエン（２０ｍｌ）に加えた混合物を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（1.1 ｇ、7.2ｍＭ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした溶液と７５℃で反応させると化合物５０をリン原子におけるジアステレオ異性体の１：１混合物として得る。マス・スペクトル(CI/NH₃)：(M＋1)⁺m/z＝408．³¹ P nmr(202.5MHz；CDCl₃)：δ（ppm）44.22および44.25．実施例５２実施例３９に記載したものと実質的に同一の手法に従い、化合物５０（２００ｍｇ、0.49ｍＭ）および水素化ナトリウム（１２ｍｇ、0.49ｍＭ）を乾燥トルエン（３ｍｌ）中反応させる。粗生成物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、１０％メタノール/酢酸エチルで溶出精製すると（２Ｒ*，５Ｒ* ）モルホリン・ラセミ化合物５１および（２Ｒ*，５Ｓ*）モルホリン・ラセミ化合物５２をそれぞれリン原子におけるジアステレオ異性体の混合物として得る。化合物５１：³¹P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）54.3および55.0．化合物５２：³¹P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）54.2および55.5．実施例５３実施例４０に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物５１（４０ｍｇ、 0.1ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（0.066ｍｌ、0.5ｍＭ）を乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中で反応させると（２Ｒ*，３Ｒ*）モルホリン・ラセミ化合物５３を得る。³¹ P nmr(202.5MHz；D₂O)：δ（ppm）42.5．実施例５４実施例４０に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物５２（１８０ｍｇ、0.2ｍＭ）とブロモトリメチルシラン（0.132ｍｌ、1.0ｍＭ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中で反応させると（２Ｒ*，５Ｓ*）モルホリン・ラセミ化合物５４を得る。³¹ P nmr(202.5MHz；D₂O)：δ（ppm）42.2．実施例５５１，１−ジエトキシエチルホスフィン酸エチル（5.25ｇ、２５ｍＭ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした溶液に0.5Ｍビス（トリメチルシリル）アミド/トルエン溶液（５０ｍｌ、２５ｍＭ）を冷却下（−７０℃）滴下する。混合物を−７０℃で0.5時間攪拌する。得られる溶液を、４−メトキシベンジルクロリド（3.9 ｇ、２５ｍＭ）の冷却ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に１０分を要して滴下する。得られる混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に戻す。反応混合物を室温で１８時間攪拌する。氷酢酸を加え、反応物を蒸発する。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。有機層を分取し、水、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、蒸発する。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン（２：１）で溶出精製すると化合物５５を得る。³¹ P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）44.6．実施例５６化合物５５（1.0ｇ、3.03ｍＭ）をクロロホルム：エタノール（９：１）混合物（１０ｍｌ）に溶かした溶液にクロロトリメチルシラン（3.8ｍｌ、30.3ｍＭ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。該混合物を減圧下に蒸発し、残留物をクロロホルムで共沸処理する。高真空下で乾燥した後、残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出精製すると化合物５６を無色油状物として得る。マス・スペクトル(CI/NH₃)：(m＋NH₄)⁺m/z＝232．³¹ P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）37.3．実施例５７実施例９に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物５６（0.5ｇ、2.33 ｍＭ），ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（0.69ｍｌ、2.80ｍＭ），リン酸トリメチル（0.33ｍｌ、2.80ｍＭ）および１，３−ジブロモプロペン（シス/ トランス異性体混合物）（0.23ｍｌ、2.33ｍＭ）を乾燥ジクロロメタン(１０ml) 中反応させると化合物５７をシスおよびトランス異性体の混合物として得る。³¹ P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）47.2および48.1．実施例５８実施例１２に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物４（0.193ｇ、0.9 9ｍＭ）および化合物５７（0.330ｇ、0.99ｍＭ）をトルエン/ＴＨＦ（１０ｍｌ、４：１混合物）に加えた混合物を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（0.181ｇ、1.19ｍＭ）のトルエン（２ｍｌ）溶液と８０℃で反応させると化合物５８をリン原子におけるジアステレオ異性体の１：１混合物として得る。マス・スペクトル(CI、NH₃)：(m＋1)⁺m/z＝448．³¹ P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）39.40および39.49．実施例５９実施例３９に記載したと実質的に同一の手法に従い、化合物５８（２００ｍｇ、0.45ｍＭ）および水素化ナトリウム（10.8ｍｇ、0.45ｍＭ）とをトルエン（２ｍｌ）中で反応させるとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物５９をリン原子におけるジアステレオ異性体混合物として得る。³¹ P nmr(162MHz；CDCl₃)：δ（ppm）50.0および50.8．実施例６０化合物５９（５０ｍｇ、0.11ｍＭ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、これにブロモトリメチルシラン（0.074ｍｌ、0.55ｍＭ）を加えて室温で２４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をメタノール：水の１：１混合物で共沸処理する。得られる残留物を６Ｍ塩酸（２ｍｌ）に溶かし、混合物を４時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を水と３度共沸処理する。得られる残留物をダウエックス５０ＷＸ２−２００樹脂（Ｈ⁺型）によるイオン交換クロマトグラフィーに付し、メタノール/２％水酸化ナトリウム溶液（１：１）で溶出精製する。得られる生成物をさらにバイオ−ゲル（Bio-Gel）Ｐ２カラムによるゲル濾過に付し、水で溶離精製するとトランス−２，５−ジ置換モルホリン・ラセミ化合物６０を得る。³¹ P nmr(202.5MHz；D₂O)：δ（ppm）37.4．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６２６Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ６２６Ｃ６２９６２９Ａ６４３６４３Ｄ 31/675 31/675 Ｃ０７Ｃ 213/00 Ｃ０７Ｃ 213/00 213/02 213/02 215/28 215/28 229/36 229/36 229/38 229/38 255/24 255/24 Ｃ０７Ｆ 9/30 Ｃ０７Ｆ 9/30 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ベネット，スチュアート・ノーマン・ライルイギリス、エスケイ10・２ジェイエイ、チェシャー、マックルズフィールド、アーバー・クロース11番 (72)発明者ウィリアムズ，アン・レイチェル・バートンイギリス、ダブリューエイ16・９エイエイチ、チェシャー、ナッツフォード、バレー・ウェイ19番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉで示される置換ホスフィン酸化合物またはその塩もしくはエステル：式中、R¹は炭素原子を介して表示した炭素原子に結合する一価の芳香環もしくは芳香環置換脂肪族基であり、R²は置換もしくは非置換ヒドロカルビル基であり、 R^xは水素または置換もしくは非置換ヒドロカルビル基であり、R^yは水素、R^y _aまたはNH−保護基であり、R^y _aは置換もしくは非置換ヒドロカルビル基である。２．Ｒ¹が非置換であるかその一個所またはそれ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、C₁ないしC₄アルコキシ、カルボキシル、機能的に修飾したカルボキシル、カルボキシ−C₁−C₈アルキル、機能的に修飾したカルボキシ−C₁−C₈アルキルもしくはニトロで置換されている炭素数６ないし１５のアリール基であるか、またはＲ¹が１ないし２ケの窒素原子を環内に有する５ないし１０−員環のヘテロ環状芳香族基である請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹がフェニルまたは置換フェニルであり、その置換フェニルが表示したモルホリン環に結合する炭素原子に対してメタ位およびパラ位の一個所またはそれ以上においてハロゲン、カルボキシル、機能的に修飾したカルボキシルもしくはニトロにより置換されているフェニルであるか、またはＲ¹が唯一の環内ヘテロ原子として窒素原子を有する５ないし１０−員環のヘテロ環状芳香族基である請求項１記載の化合物。４．Ｒ¹がフェニル−低級アルキル、α、α−ジフェニル−低級アルキルまたはα−ナフチル−低級アルキル基であり、該基が非置換であるか、または一個所またはそれ以上の位置においてハロゲン、ヒドロキシ、C₁ないしC₄アルコキシ、カルボキシル、機能的に修飾したカルボキシル、カルボキシ−C₁−C₈アルキル、機能的に修飾したカルボキシ−C₁−C₈アルキルもしくはニトロで置換されている基である請求項１記載の化合物。５．Ｒ¹がα−フェニル−C₁−C₄アルキル基であり、該基が非置換であるか、または一個所またはそれ以上の位置においてハロゲン、カルボキシル、機能的に修飾したカルボキシルもしくはニトロで置換されている基である請求項１記載の化合物。６．Ｒ¹がフェニル、３−ヨードフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３− カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３−ニトロフェニル、ベンジル、４−ヨードベンジル、４−カルボキシベンジル、４−エトキシカルボニルベンジルまたはインドール−３−イルである請求項１記載の化合物。７．Ｒ²が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、オキソ−低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはジヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）低級アルキル、ジ−もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ（ハロ）−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、オキサ−、ジオキサ−、チア−およびジチア−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキル、（低級アルキルチオ）シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキル、またはモノ−もしくはジ−フェニル−低級アルキルであって、これらは非置換であるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシによって、および/またはトリフルオロメチル、ナフチル−低級アルキルまたは非置換もしくはハロ−置換チエニル−、フリル−もしくはピリジル−低級アルキルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているものである請求項１ないし６のいずれか記載の化合物。８．Ｒ²がＣ₁−Ｃ₇アルキル、α、α−ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アシルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルケニル−Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、またはフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであって、これらは非置換であるか、あるいはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシにより、および/またはハロゲンによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているものである請求項７記載の化合物。９．Ｒ²がＣ₁−Ｃ₅アルキル、α、α−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）メチル、 α、α−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）エチル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₁− Ｃ₄アルキル、ベンジルまたは４−メトキシベンジルである請求項７記載の化合物。１０．Ｒ²がシクロヘキシルメチルまたは４−メトキシベンジルである請求項７記載の化合物。１１．置換もしくは非置換ヒドロカルビルとしてのＲ^xがＣ₁ないしＣ₁₀アルキル、Ｃ₂ないしＣ_I0アルケニル、Ｃ₃ないしＣ₈シクロアルキル、Ｃ₄ないしＣ₁₃シクロアルキルアルキル、Ｃ₆ないしＣ_I0アリールまたはＣ₇ないしＣ₁₃アラルキル基であって、該基が非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁ないしＣ₄アルコキシ、カルボキシル、機能的に修飾したカルボキシル、カルボキシ −Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、機能的に修飾したカルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキルもしくはニトロで置換されている基である請求項１から１０のいずれか記載の化合物。１２．Ｒ^xが水素、低級アルキル、Ｃ₃ないしＣ₆シクロアルキル、Ｃ₆いしＣ₈ アリールまたはＣ₇ないしＣ₉アラルキルである請求項１ないし１１のいずれか記載の化合物。１３．Ｒ^xが水素またはイソプロピルである請求項１２記載の化合物。１４．Ｒ^yがＲ^y _aであり、Ｃ₁ないしＣ_I0アルキル、Ｃ₃ないしＣ₈シクロアルキルまたはＣ₇ないしＣ₁₃アラルキル基であって、該基が非置換であるか、あるいはヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されている基である請求項１ないし１３のいずれか記載の化合物。１５．Ｒ^yがＮＨ−保護基であり、アシル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基である請求項１ないし１３のいずれか記載の化合物。１６．Ｒ^yが水素、低級アルキル、Ｃ₇ないしＣ₉アラルキル、tert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである請求項１ないし１３の化合物。１７．Ｒ¹がフェニル、３−ヨードフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３ −シアノフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３−カルボキシフェニル、３−ニトロフェニル、ベンジル、４−ヨードベンジル、４−カルボキシベンジル、４−エトキシカルボニルベンジルまたはインドール−３−イルであり、Ｒ²がシクロヘキシルメチルまたは４−メトキシベンジルであり、Ｒ^xが水素またはイソプロピルであり、Ｒ^yが水素、メチルまたはベンジルオキシカルボニルである請求項１記載の化合物。１８．式IA，IB，ICまたはIDで示される請求項１ないし１７のいずれか記載の化合物：式中、Ｒ¹は請求項１ないし６のいずれかに定義したものであり、Ｒ²は請求項１および７ないし１０のいずれかに定義したものであり、Ｒ^xは請求項１および１１ないし１３のいずれかに定義したものであり、Ｒ^yは請求項１および１４ないし１６のいずれかに定義したものである。１９．式VAで示される化合物またはその塩もしくはエステル：式中、Ｒ¹は請求項１ないし６のいずれかに定義したものであり、Ｒ²は請求項１および７ないし１０のいずれかに定義したものであり、Ｒ^xは請求項１および１１ないし１３のいずれかに定義したものである。２０．式IIIで示される化合物：式中、Ｒ²は請求項１および７ないし１０のいずれかに定義したものであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ⁵はＣ₁ないしＣ₈アルキルである；ただし、Ｒ⁵がエチルであるとき、Ｒ²はメチルではない。２１．式II，VI，VIIまたはVIIIで示される化合物：式中、Ｒ⁴は３−メトキシカルボニルフェニルであり、Ｒ⁶は水素または炭素数１ないし８のアルキルであって、非置換であるか、置換もしくは非置換のＣ₆ないしＣ₁₀アリール基により置換されたアルキルであり、Ｒ⁷は炭素数１ないし１０のアルキル基であり、Ｒ^xは水素または置換もしくは非置換のヒドロカルビルである；または、式IIまたはVIIIにおいて、Ｒ⁴が３、４−ジクロロフェニルであり、Ｒ⁷が炭素数１ないし１０のアルキル基である化合物；または、式IIにおいて、Ｒ⁴が表示した炭素原子に炭素原子を介して結合する一価の芳香環基であり、Ｒ^xが置換もしくは非置換のヒドロカルビル基である化合物、但し、Ｒ⁴がフェニルのとき、Ｒ^xはメチル、エチル、−(CH₂)₃SCH₃、アリルまたはメチロールではなく、また、Ｒ^xがアミノメチルのとき、Ｒ⁴はフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまたはｐ−メトキシフェニルではなく、また、Ｒ⁴が２，４−ジクロロフェニルのとき、Ｒ^xはＮ−トリアゾリルメチルではない；または、式IIにおいて、Ｒ⁴ がヨードベンジルであり、Ｒ^xが水素または置換もしくは非置換のヒドロカルビル基ある化合物；または、式IIにおいて、Ｒ⁴が請求項１および４ないし６のいずれかに定義した一価の芳香環置換脂肪族基Ｒ¹であり、Ｒ^xが請求項１および１１ないし１３のいずれかに定義したメチロール以外の置換もしくは非置換のヒドロカルビルである化合物、但し、Ｒ^xがメチルのとき、Ｒ⁴はベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−フェニルエチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−メチル、３−フェニル−１− アミノプロピル、α−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキシ−α−メチルベンジルまたはα−ヒドロキシ−α−メチル−４−ニトロベンジルではなく、また、Ｒ⁴ がベンジルのとき、Ｒ^xはアリルまたは−CH₂CH₂SCH₃ではない。２２．式XVIIIで示される化合物またはその塩もしくはエステル：式中、Ｒ¹は請求項１ないし６のいずれかに定義したものであり、Ｒ²は請求項１および７ないし１０のいずれかに定義したものであり、Ｒ^xは請求項１および１１ないし１３のいずれかに定義したものであり、Ｒ^vは請求項１および１４ないし１６のいずれかに定義したものである。２３．式II：（式中、Ｒ⁴は請求項１ないし６のいずれかに定義したものであるが、但し、Ｒ⁴ はカルボキシル基によって置換されていない；Ｒ^xは請求項１および１１ないし１３のいずれかに定義したものであるが、但し、Ｒ^xはカルボキシルによって置換されていない）で示される化合物を、式III：（式中、Ｒ²は請求項１および７ないし１０のいずれかに定義したものであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ⁵はＣ₁ないしＣ₈アルキルである）で示される化合物と塩基の存在下に反応させ、式IV：（式中、Ｒ⁴およびＲ^xは式IIに定義したとおりである）で示される化合物とし、次いでこれを、要すれば、Ｒ⁴および/またはＲ^xにおける置換基の性質を変化させるための１またはそれ以上の置換反応に付すか、および/またはＲ⁴および/またはＲ^xにおけるエステル置換基を水解してカルボキシルとするか、および/またはエステル基−ＯＲ⁵を−ＯＨに変換することを特徴とするＲ^yが水素である請求項１の化合物の製造法。２４．式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を、溶媒中の式IIの化合物と式I IIの化合物との混合物に弱塩基を添加することにより実施し、式V：（式中、Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ^xは請求項２３に定義したとおりである）で示される中間体を生じせしめ、次いで、これをその形成反応に採用した条件よりも強い条件下で塩基と処理することから成る請求項２３記載の製造法。２５．式IVの化合物におけるＲ⁴がアリールもしくはヘテロアリール環上にニトロ基を有するものであって、この基を還元反応によりアミノに変換し、アミノのジアゾ化反応によりハロに変換し、次いで、シアン化アルカリ金属と反応させて、さらにシアノを水解してカルボキシルに順次変換することから成る請求項２３または２４記載の製造法。２６．式IX：で示される化合物と、式X：（式中、Ｒ²，Ｒ⁵およびＸは請求項２０に定義したとおりである）で示される化合物とをシリル化剤の存在下に反応させるが、このシリル化剤が式 IXの化合物からP(III)シリル化合物を生成させ、次いで、この化合物が式Xの化合物と反応することを特徴とする請求項２０記載の化合物の製造法。２７．式R⁴C(=O)R^xで示されるアルデヒドまたはケトンを式R⁶NH₂で示されるアミンおよびシアン化アルカリ金属と反応させて、式VI：で示される化合物を生成させ、次いで、(a)式IIの化合物を式R⁷OHで示されるアルコールを酸の存在下に反応させ、式VII：で示される化合物を生成させ、Ｒ⁶が水素以外であるときにはＲ⁶を除去し、式VI Iの化合物から式VIII：で示される化合物を生成させ、式VIIIの化合物をアミノ−保護基と反応させてアミノ基を保護アミノ基に変え、保護した化合物中のエステル基−ＣＯＯＲ⁷を−C H₂OHに還元し、次いで、保護基を除去して遊離のアミノ基とするか（式中、Ｒ⁴ ，Ｒ⁶，Ｒ⁷およびＲ^xは請求項２１に定義したとおりである）；または（ｂ）式V Iの化合物を酸水解に付して式中のシアノ基をカルボキシルに変換し、得られるアミノカルボン酸を三弗化ホウ素複合体の存在下にボラン・ジメチルスルフィドとの反応により還元することを特徴とする請求項２１記載の式IIで示される化合物の製造法。２８．式R⁴C(R^x)(NH₂)COOH（式中、Ｒ⁴およびＲ^xは請求項２１に定義したとおりである）で示されるアミノカルボン酸を三弗化ホウ素複合体の存在下にボラン・ジメチルスルフィドとの反応により還元することを特徴とする請求項２１記載の式IIで示される化合物の製造法。２９．請求項１に定義した式Ｉの化合物（Ｒ^yは水素である）と（a）式R^y _aZ（式中、Ｒ^y _aは請求項１に定義したとおりであり、Ｚは脱離基部分である）で示される化合物とを反応させるか、または（b）式R^y _bCHO(式中、R^y _bは水素または請求項１に定義したR^y _aである)で示されるアルデヒドおよびイミンをアミンに還元する還元剤とを反応させることを特徴とする請求項１の化合物の製造法。３０．請求項１の化合物においてＲ^yが水素である化合物をハロゲン化アシル、無水カルボン酸、ハロゲン化アルコキシカルボニルもしくはアラルコキシカルボニル、またはアルキルもしくはアラルキルジカルボネートと反応させることを特徴とするＲ^yがＮＨ−保護基である請求項１記載の化合物の製造法。３１．式IIA：で示される化合物を請求項２３に定義した式IIIの化合物と塩基の存在下に反応させ、式IVA：（式中、Ｒ⁴，Ｒ^x，Ｒ²およびＲ⁵請求項２３に定義したとおりであり、Ｒ^yはR^y _a または請求項１および１４ないし１６に定義したＮＨ−保護基である）で示される化合物を生成させ、次いでこれを、要すれば、Ｒ⁴および/またはＲ^x における置換基の性質を変化させるための１またはそれ以上の置換反応に付すか、および/またはＲ⁴および/またはＲ^xにおけるエステル置換基を水解してカルボキシルとするか、および/またはエステル基−ＯＲ⁵を−ＯＨに変換することを特徴とするＲ^yがR^y _aまたはＮＨ−保護基である請求項１記載の化合物の製造法。３２．式XIV：で示される化合物において、式中の一級ヒドロキシ基を脱離基に変換し、それによって閉環反応を行い式XV：（式中、Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ^xおよびＲ^yは請求項１に定義したとおりであり、Ｒ⁵は請求項２３に定義したとおりである）で示される化合物を生成させ、次いでこれを、要すれば、ＮＨ−保護基としてのＲ^yを水素と置き換え、および/またはＲ⁴および/またはＲ^xにおける置換基の性質を変化させるために１またはそれ以上の置換反応に付すか、および/またはＲ⁴ および/またはＲ^xにおけるエステル置換基を水解してカルボキシルとするか、および/またはエステル基−ＯＲ⁵を−ＯＨに変換することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。３３．請求項２３に定義した式IIの化合物を式XVI：（式中、Ｒ²およびＲ⁵は請求項３２に定義したとおりであり、Ｚは脱離基である）で示される化合物と障害性塩基の存在下に反応させ、式XVII：（式中、Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ^xは請求項３２に定義したとおりである）で示される化合物を生成させ、次いで、窒素に結合する表示した水素をＮＨ−保護基と置き換えることを特徴とする請求項３２で定義した式XIVの化合物の製造法。３４．請求項１ないし１９または２２のいずれかの化合物の治療的有効量と、所望により製薬的に可能な担体とから成る製剤組成物。３５．温血動物を処理する治療法に用いる請求項１ないし１９または２２のいずれか記載の化合物。３６．ＧＡＢＡ_B受容体の刺激により特徴づけられる症状の治療または防止のために用いる医薬の製造における請求項１ないし１９または２２のいずれか記載の化合物の用途。３７．請求項１ないし１９または２２のいずれかの化合物を温血動物に投与することを特徴とする該動物におけるＧＡＢＡ_B受容体の刺激により特徴づけられる症状の治療または防止方法。