CN1196057A - 取代的次膦酸化合物及其作为药物的用途 - Google Patents

取代的次膦酸化合物及其作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1196057A
CN1196057A CN96196806A CN96196806A CN1196057A CN 1196057 A CN1196057 A CN 1196057A CN 96196806 A CN96196806 A CN 96196806A CN 96196806 A CN96196806 A CN 96196806A CN 1196057 A CN1196057 A CN 1196057A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
formula
alkyl
carboxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN96196806A
Other languages
English (en)
Inventor
W·弗罗斯特尔
S·J·米克尔
N·G·库克
S·N·本奈特
A·R·B·威里阿穆斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9518186.3A external-priority patent/GB9518186D0/en
Priority claimed from GBGB9613047.1A external-priority patent/GB9613047D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1196057A publication Critical patent/CN1196057A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

一种化合物,它们为右式的取代的次膦酸或其盐或酯:其中R1为通过其碳原子与所示碳原子相连的一价芳族或芳脂族基,R2为未取代或取代的烃基,Rx为氢或未取代或取代的烃基,Ry为氢、Ry a或NH－保护基,和Ry a为未取代或取代的烃基。

Description

取代的次膦酸化合物及其作为药物的用途
本发明涉及取代的次膦酸或其盐或酯化合物、它们的制备及作为药物的用途。
在WO94/22843中描述了下式的次膦酸：
其中R1和R2均为H、R1和R2均为甲基、或R1和R2与相连的碳原子一起为环戊基。据说这些化合物用作GABAB拮抗剂。
现已发现制备新的含有吗啉环的取代的次膦酸可提供有很高GABAB受体结合的亲合性的化合物。
因此，本发明提供这些化合物，它们为下式的取代的次膦酸或其盐或酯：
其中R1为通过其碳原子与所示碳原子相连的一价芳族或芳脂族基，R2为未取代或取代的烃基，Rx为氢或未取代或取代的烃基，Ry为氢、Ry a或NH-保护基，和Ry a为未取代或取代的烃基。
作为芳族基的R1可有最多40个碳原子，可以是芳基如苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基，或杂环芳族基如噻吩基、呋喃基、吲哚基或吡啶基，这些基团可以未被取代或被一或多个取代基取代，取代基如卤素、羟基、C1至C4烷氧基、羧基、官能化改性的羧基(包括酯化羧基、酰胺化羧基和氰基)、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基。
优选地，作为芳族基的R1为6至15个碳原子的芳基，可以是未被取代的或在一或多个位置被卤素、羧基、官能化改性的羧基、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基取代，或者作为芳族基的R1为在环体系中有1或2个氮原子的5至10元杂环芳族基。更优选地，作为未取代或取代的芳基的R1为苯基或在一或多个相对于其与所示吗啉环相连的碳原子的间和对位被卤素、羧基、官能化改性的羧基或硝基取代的苯基。这种取代的苯基的例子包括一或二取代的苯基，取代基为氯；溴；碘；羧基；-COOR3，其中R3为C1-C8烷基如甲基、乙基、丙基、丁基戊基、己基、庚基或辛基，任选地被卤素、羟基或C1-C4烷氧基取代；氨基甲酰基；N-C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基-或乙基-氨基甲酰基，N，N-二(C1-C4烷基)氨基甲酰基如二甲基-或二乙基-氨基甲酰基；氰基；羧基-C1-C4烷基如羧甲基；C1-C8烷氧基-羰基-C1-C4烷基如甲氧基-或乙氧基-羰基甲基；氨基甲酰基-C1-C4烷基如氨基甲酰基甲基；N-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基如甲基-或乙基-氨基甲酰基甲基；N，N-二(C1-C4烷基)氨基甲酰基-C1-C4烷基如二甲基-或二乙基-氨基甲酰基甲基；氰基-C1-C4烷基如氰甲基；或硝基。更优选地，作为杂环芳族基的R1为有一个氮原子作为唯一的环杂原子的5至10元杂环基，例如吡啶基或吲哚基。
作为芳脂族基的R1可有7至40个碳原子，可为苯基-低级烷基例如苄基或2-苯乙基、α，α-二苯基-低级烷基如二苯甲基、或α-萘基-低级烷基如萘甲基，这些基团之任一可以是未取代的或在一或多个位置(可以为邻位、间位或对位)被取代基取代，所述取代基选自前面对于作为芳族基的R1所说明的那些取代基。优选地，作为芳脂族基的R1为α-苯基-C1-C4烷基，可未取代或在一或多个位置被卤素、羧基、官能化改性的羧基或硝基取代。
在本发明特别优选的化合物中，R1为苯基、3-碘苯基、3，4-二氯苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-硝基苯基、苄基、4-碘苄基、4-羧基苄基、4-乙氧基羰基苄基或吲哚-3-基。
作为未取代或取代的烃基的R2一般可有1至40个碳原子。例如可为烷基、环烷基、链烯基或链炔基，或被一或多个取代基取代的烷基、环烷基或链烯基取代基如卤素、羟基、C1-C8烷氧基、硫、C1-C8烷基硫、氰基、酰氨基、C3-C8环烷基、被一或多个取代基(如羟基、C1-C8烷氧基、硫或C1-C8烷基硫)取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C15芳基、被一或多个取代基(如羟基、C1-C8烷氧基、卤素或三氟甲基)取代的C6-C15芳基、杂芳基、或被一或多个取代基如卤素取代的杂芳基。
脂族基R2为例如低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、氧-低级烷基、羟基-或二羟基-低级烷基、羟基低级链烯基、一-、二-或多-卤代-低级烷基、一-、二-或多-卤代低级链烯基、一-、二-或多-卤代(羟基)-低级烷基、一-、二-或多-卤代(羟基)低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基(羟基)-低级烷基、低级烷氧基(卤代)-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、和二-低级烷硫基-低级烷基。
环脂族基R2为例如环烷基、羟基环烷基、氧杂-、二氧杂、硫杂-、和二硫杂-环烷基。
环脂-脂族基R2为例如环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、环烷基(羟基)-低级烷基、和(低级烷硫基)环烷基(羟基)-低级烷基。
芳脂族基R2为例如苯基-低级烷基，未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或被三氟甲基一-、二-或三-取代，优选为所指取代的α-苯基-低级烷基或来取代的α，α-二苯基-或α-萘基-低级烷基。
杂芳基脂族基R2为例如噻吩基-、呋喃基-、或吡啶基-低级烷基，其未被取代或被卤素取代，尤其是一-或二-取代，优选为未取代的α-噻吩基-、α-呋喃基-或α-吡啶基-低级烷基。
本文中低级基团和化合物应理解为例如含有小于等于7、优选小于等于4个碳原子的那些基团和化合物。
低级烷基为例如C1-C7烷基，优选C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，但也可以是异丁基、仲丁基、叔丁基或C5-C7烷基如戊基、己基或庚基。
低级链烯基为例如C2-C4链烯基，如乙烯基、烯丙基或丁-2-烯基，但也可以是C5-C7链烯基，如戊烯基、己烯基或庚烯基。
低级链炔基为例如C2-C7链炔基，优选C3-C5链炔基，其在高于α，β-位的位置中有双键，例如2-丙炔基(炔丙基)、丁-3-炔-1-基、丁-2-炔-1-基或戊-3-炔-1-基。
羰基(oxo-)-低级烷基优选在高于α-位的位置中有羰基，例如为羰基-C2-C7烷基，尤其是羰基-C3-C6烷基，如2-羰基丙基、2-或3-羰基丁基、或3-羰基戊基。
苯基低级烷基为例如苄基、1-苯乙基、2-苯丙-2-基，或其次，2-苯乙基、2-苯丙-1-基、或3-苯丙-1-基。
噻吩基-、呋喃基-或吡啶基-低级烷基为例如噻吩基-、呋喃基-或吡啶基-甲基，1-噻吩基-、1-呋喃基-或1-吡啶基-乙基，2-噻吩基-、2-呋喃基-或2-吡啶基-丙-2-基，或其次，2-噻吩基-、2-呋喃基-或2-吡啶基-乙基，2-噻吩基-、2-呋喃基-或2-吡啶基-丙-1-基，或3-噻吩基-、3-呋喃基-或3-吡啶基-丙-1-基。
羟基-低级烷基优选在α-或β-位有羟基，例如为相应的羟基-C2-C7烷基，如1-羟乙基、1-或2-羟丙基、2-羟丙-2-基、1-或2-羟丁基、1-羟异丁基或2-羟-3-甲基丁基。
二羟基-低级烷基优选在α，β-位有羟基，例如为α，β-二羟-C3-C7烷基，如1，2-二羟丙-2-基。
羟基-低级链烯基优选在α-位有羟基且优选在高于α，β-位的位置中有双键，例如为相应的α-羟-C3-C5链烯基如1-羟丁-2-烯基。
一-、二-或多-卤代低级链烯基为例如一-、二-或三-氟-C2-C5链烯基，如1-氟丁-2-烯基。
一-、二-或多-卤代(羟基)-低级烷基优选在α-位有羟基且优选在高于α-位的位置中有卤原子，例如为相应的一-、二-或三-氟-α-羟-C2-C7烷基，如4，4，4-三氟-1-羟丁基。
一-、二-或多-卤代低级烷基为例如一-、二-或三-氟-C2-C5烷基，如3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、1-或2-氟丁基、或1，1-二氟丁基。
低级烷氧基为例如C1-C7烷氧基，优选C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，但也可以是异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或C5-C7烷氧基，如戊氧基、己氧基或庚氧基。
酰氨基-低级烷基为例如C1-C4烷基酰氨基-C1-C4烷基如乙酰氨基丙基或C6-C10芳酰氨基-C1-C4烷基如苯甲酰氨基甲基。
氰基-低级烷基为例如氰基-C1-C4烷基，如氰甲基或2-氰乙基。
一-、二-或多-卤代(羟基)-低级链烯基优选在α-位有羟基且优选在高于α-位的位置中有卤原子，例如为相应的一-、二-或三-氟-α-羟-C2-C5链烯基，如2-氟-1-羟丁烯-2-基。
低级烷氧基-低级烷基为例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基-或乙氧基-甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基-丙基、或1-或2-甲氧基丁基。
二-低级烷氧基-低级烷基为例如二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如二甲氧基甲基、二丙氧基甲基、1，1-或2，2-二乙氧基乙基、二异丙氧基甲基、二丁氧基甲基或3，3-二甲氧基丙基。
低级烷氧基(羟基)-低级烷基为例如C1-C4烷氧基-C2-C7-(羟基)烷基、如2-羟-3-甲氧基丙-2-基。
低级烷氧基(卤代)-低级烷基为例如C1-C4烷氧基-C2-C5-(卤代)烷基，如2-氟-3-甲氧基丁基。
低级烷硫基-低级烷基为例如C1-C4烷硫基-C1-C4烷基，如甲硫基-或乙硫基-甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、3-甲硫基-或3-乙硫基-丙基、或1-或2-甲硫基丁基。
二低级烷硫基-低级烷基为例如二-C1-C4烷硫基-C1-C4烷基，例如二甲硫基甲基、二丙硫基甲基、1，1-或2，2-二乙硫基乙基、二异丙硫基甲基、二丁硫基甲基或3，3-二甲硫基丙基。
卤素为原子数小于等于53的卤素，即氟、氯、溴或碘。
环烷基为例如C3-C8环烷基，尤其是C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
羟基环烷基为例如α-羟基-C3-C6环烷基，如1-羟环丙基、1-羟环丁基或1-羟环己基。
氧杂-或硫杂-环烷基为例如氧杂-或硫杂-C3-C8环烷基，尤其是氧杂-或硫杂-C3-C6环烷基，如2-氧杂环丙基(环氧乙烷基oxiranyl)、2-或3-氧杂环丁基(oxetanyl)、2-或3-硫杂环丁基(thietanyl)、2-或3-氧杂环戊基(四氢呋喃基)、2-或3-硫杂环戊基(thiolanyl)或2-氧杂环己基(四氢吡喃基)。
二氧杂环烷基为例如1，3-二氧杂-C3-C8环烷基，如1，3-二氧杂环戊烷-2-基或1，3-二氧杂环己烷-2-基。
二硫杂环烷基为例如1，3-二硫杂-C3-C8环烷基如1，3-二硫杂环戊烷-2-基或1，3-二硫杂环己烷-2-基。
环烷基-低级烷基为例如C3-C8环烷基-C1-C4烷基，尤其是C3-C6环烷基-C1-C4烷基，如α-(C3-C6环烷基)-C1-C4烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
环烯基-低级烷基为例如C3-C8环烯基-C1-C4烷基，尤其是C3-C6环烯基-C1-C4烷基，如α-(C3-C6环烯基)-C1-C4烷基，例如环戊-1-烯基甲基、环戊-2-烯基甲基、环戊-3-烯基甲基、环己-1-烯基甲基、环己-2-烯基甲基或环己-3-烯基甲基。
环烷基(羟基)低级烷基为例如C3-C6环烷基-C1-C4(羟基)烷基，如α-(C3-C6环烷基)-α-羟基-C1-C4烷基，例如环丙基(羟基)甲基、环丁基(羟基)甲基、或环己基(羟基)甲基。
(低级烷硫基环烷基)(羟基)-低级烷基为例如1-(C1-C4烷硫基-C3-C6环烷基)-1-羟基-C1-C4烷基，如(2-甲硫基环丙-1-基)羟甲基。
在本发明优选的化合物中，R2为低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，氧-低级烷基，羟基-或二羟基-低级烷基，羟基-低级链烯基，一-、二-或多-卤代低级烷基，一-、二-或多-卤代低级链烯基，一-、二-或多-卤代(羟基)-低级烷基，一-、二-或多-卤代(羟基)-低级链烯基，低级烷氧基-低级烷基，二-低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基(羟基)-低级烷基，低级烷氧基(卤代)-低级烷基，低级烷硫基-低级烷基，二-低级烷硫基-低级烷基，氰基-低级烷基，酰氨基-低级烷基，环烷基，羟基环烷基，氧杂-、二氧杂-、硫杂-和二硫杂-环烷基，环烷基-低级烷基，环烯基-低级烷基，环烷基(羟基)-低级烷基，(低级烷硫基)环烷基(羟基)-低级基，或一-或二-苯基-低级烷基(其未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和/或被三氟甲基一-、二-或三-取代)，萘基-低级烷基，或未取代或卤代的噻吩基-、呋喃基-或吡啶基-低级烷基。
在更优选的式I化合物中，R2为C1-C7烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；α，α-二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，特别是α，α-二-C1-C4烷氧基-甲基或乙基，如二甲氧基-或二乙氧基-甲基或1，1-二乙氧基乙基；氰基-C1-C4烷基如氰甲基或2-氰乙基；酰氨基-C1-C5烷基如乙酰氨基乙基、乙酰氨基丙基、乙酰氨基戊基或苯甲酰氨基甲基；C3-C6环烷基-C1-C4烷基，如环丙基-或环己基-甲基；C3-C6环烯基-C1-C4烷基，如环己-3-烯基甲基；或为苯基-C1-C4烷基，如苄基，其未被取代或被C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、羟基和/或卤素如氟、氯或碘一-、二-或三-取代。
在本发明更优选的化合物中，R2为C1-C5烷基如甲基、乙基或丁基；α，α-二-(C1-C4烷氧基)甲基如二乙氧基甲基；α，α-二-(C1-C4烷氧基)乙基如1，1-二乙氧基乙基；C3-C6环烷基-C1-C4烷基如环丙基甲基或环己基甲基；苄基或4-甲氧基苄基。在特别优选的化合物中，R2为环己基甲基或4-甲氧基苄基。
作为未取代或取代的烃基的Rx可有最多40个碳原子，可以是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C3-C8环烷基、C4-C13环烷基烷基、C6-C10芳基或C7-C13芳烷基，这些基团之任一可被一或多个选自前面对R1所说明的那些取代基取代。优选地Rx为氢、低级烷基、C3-C6环烷基、C6-C8芳基或C7-C8芳烷基，特别是氢或异丙基。
作为未取代或取代的烃基Ry a的Ry可有最多40个碳原子，可以是例如C1-C10烷基、C3-C8环烷基或C7-C13芳烷基，这些基团之任一可未被取代或被羟基或C1-C4烷氧基取代。作为NH-保护基的Ry可为例如酰基如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基或对硝基苯甲酰基，或烷氧基羰基或芳烷氧基羰基如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。优选地Ry为氢、低级烷基、C7-C9芳烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，特别是氢、甲基、乙基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
具体的特别优选的本发明化合物是式I的那些化合物及其盐和酯，其中R1为苯基、3-碘苯基、3，4-二氯苯基、3-氰苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-羧基苯基、3-硝基苯基、苄基、4-碘苄基、4-羧基苄基、4-乙氧基羰基苄基或吲哚-3-基，R2为环己基甲基或4-甲氧基苄基，Rx为氢或异丙基，和Ry为氢、甲基或苄氧基羰基。
式I的化合物可为内盐形式的，既可形成酸加成盐也可通过常规的成盐反应与碱形成盐。
式I化合物的酸加成盐为例如它们的药用可接受的盐，与适合的无机酸如氢卤酸、硫酸或磷酸的盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐，或与适合的脂族或芳族磺酸或N-取代的氨基磺酸的盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或N环己基氨基磺酸盐(环己烷氨基磺酸盐)。
式I化合物与碱的盐为例如它们与药用可接受的碱形成的盐，如由第Ia、Ib、IIa和IIb族金属衍生的无毒金属盐，例如碱金属盐，特别是钠或钾盐，碱土金属盐，特别是钙或镁盐，也可为与氨或有机胺或季铵碱形成的铵盐，如未取代或C-羟基化的脂族胺，特别是一-、二-或三-低级烷基胺例如甲基-、乙基-或二乙基-胺，一-、二-或三-(羟基-低级烷基)胺如乙醇-、二乙醇-或三乙醇-胺，三(羟甲基)甲胺或2-羟-叔丁胺，或N-(羟基-低级烷基)-N，N-二低级烷基胺或N-(多羟基-低级烷基)-低级烷基胺如2-(二甲氨基)乙醇或D-葡糖胺，或脂族季铵氢氧化物如氢氧化四丁铵。
除与碱形成盐之外，式I中与磷相连的羟基也可被酯化。因此，本发明包括其与醇的酯形式的式I化合物，所述醇可以是C1-C10链烷醇，其中烷基未被取代或被例如卤素、氰基或C1-C4烷氧基取代，如甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、2-乙基己醇、2-氯乙醇、2-氰基乙醇、2-乙氧基乙醇或2-正丁氧基乙醇；C3-C8环脂族醇如环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、环庚醇、甲基环己醇或环辛醇；或C7-C13芳脂族醇如苄醇。
如果存在不对称碳原子，本发明的化合物可为异构混合物的形式，特别是外消旋物形式，或纯异构体形式，尤其是旋光对映体。
优选的式I化合物的异构体是其中R1和与所示吗啉环的2-位相连的基团彼此呈反式的那些，即下式IA或式IB的那些化合物：
Figure A9619680600231
其中R1、R2、Rx和Ry如前面所定义。
其它优选的式I的异构体是其中R1和与所示吗啉环的2-位相连的基团彼此呈顺式的那些，即下式IC或式ID的那些化合物：
其中R1、R2、Rx和Ry如前面所定义。
具体的式I化合物的例子是：
3-{(3R*，6R*)-6-[(5-乙酰氨基戊基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯甲酸，
3-[(3R*，6R*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基]苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯甲酸，
3-[(3R*，6R*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基]苯甲酸，
二乙氧基甲基-{(2R*，5R*)-5-[(3-甲氧基羰基)苯基]-吗啉-2-基甲基}次膦酸，
环己基甲基-[(2R*，5R*)-5-苯基-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
二乙氧基甲基-[(2R*，5R*)-5-(3-硝基苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
丁基-[(2R*，5R*)-5-(3-碘苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
[(2R*，5R*)-5-(3-氰苯基)-吗啉-2-基甲基]-苯基甲基次膦酸，
5-乙酰氨戊基-[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
环己基甲基-[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
丁基-[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
苄基-[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]吡啶-2-基甲基次膦酸，
[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]-二乙氧基甲基次膦酸，
[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，
[(2R*，5R*)-5-苄基吗啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，
4-{(3R*，6R*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
4-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
4-[(3R*，6R*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
4-[(3R*，6R*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
4-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
环己基甲基-[(2R*，5R*)-5-(4-碘苄基)吗啉-2-基甲基]次膦酸，
[(2R*，5R*)-5-(4-碘苄基)吗啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，
环己基甲基-{(2R*，5R*)-5-[(4-乙氧基羰基)-苯基甲基]吗啉-2-基甲基}次膦酸，
4-[(3R*，6R*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-N-甲基吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
4-{(3R*，6R*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]-N-苄氧基羰基吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-[(5-乙酰氨基戊基)羟基膦酰甲基]-3-甲基吗啉-3-基}苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]-3-甲基吗啉-3-基}苯甲酸，
3-[(3R*，6R*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-3-甲基吗啉-3-基]苯甲酸，
3-[(3R*，6R*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-3-甲基吗啉-3-基]苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]-3-甲基吗啉-3-基}苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]-3-甲基吗啉-3-基}苯甲酸，
5-乙酰氨戊基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
环己基甲基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
丁基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
苄基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
4-甲氧基苯基甲基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
二乙氧基甲基-[(2R*，5R*)～5-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
环己基甲基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
5-乙酰氨戊基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
丁基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
二乙氧基甲基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
苄基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
4-甲氧基苯基甲基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]
次膦酸，
2-{(3R*，6R*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
2-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
2-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
2-{(3R*，6R*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
2-[(3R*，6R*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
2-[(3R*，6R*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-{(3R*，6R*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-[(3R*，6R*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
3-[(3R*，6R*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
苄基-{(2R*，5R*)-5-[4-([1，3，4]噁二唑-2-基)苯基}吗啉-2-基甲基}次膦酸，
丁基-{(2R*，5R*)-5-[4-(-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]吗啉-2-基甲基}次膦酸，
1-(4-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苄基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸，
{(2R*，5R*)-5-[4-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]吗啉-2-基甲基}环己基甲基次膦酸，
{(2R*，5R*)-5-[3-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]吗啉-2-基甲基}环己基甲基次膦酸，
二乙氧基甲基-{(2R*，5R*)-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]吗啉-2-基甲基}次膦酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯甲酸，
3-[(3R*，6S*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基]苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯甲酸，
3-[(3R*，6S*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基]苯甲酸，
二乙氧基甲基-{(2R*，5S*)-5-[(3-甲氧基羰基)苯基]-吗啉-2-基甲基}次膦酸，
环己基甲基-[(2R*，5S*)-5-苯基-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
二乙氧基甲基-[(2R*，5S*)-5-(3-硝基苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
丁基-[(2R*，5S*)-5-(3-碘苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
[(2R*，5S*)-5-(3-氰苯基)-吗啉-2-基甲基]-苯基甲基次膦酸，
5-乙酰氨戊基-[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
环己基甲基-[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
丁基-[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
苄基-[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]吡啶-2-基甲基次膦酸，
[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]-二乙氧基甲基次膦酸，
[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，
[(2R*，5S*)-5-苄基吗啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，
4-{(3R*，6S*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
4-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
4-[(3R*，6S*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
4-[(3R*，6S*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
4-{(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
环己基甲基-[(2R*，5S*)-5-(4-碘苄基)吗啉-2-基甲基]次膦酸，
[(2R*，5S*)-5-(4-碘苄基)吗啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，
环己基甲基-{(2R*，5S*)-5-[(4-乙氧基羰基)-苯基甲基]吗啉-2-基甲基}次膦酸，
4-[(3R*，6S*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-N-甲基吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
4-{(3R*，6S*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]-N-苄氧基羰基吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(5-乙酰氮基戊基)羟基膦酰甲基]-3-甲基吗啉3-基}苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]-3-甲基吗啉-3-基}苯甲酸，
3-[(3R*，6S*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-3-甲基吗啉-3-基}苯甲酸，
3-[(3R*，6S*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-3-甲基吗啉-3-基]苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]-3-甲基吗啉-3-基}苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]-3-甲基吗啉-3-基}苯甲酸，
5-乙酰氨戊基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
环己基甲基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
丁基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
苄基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二-氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
4-甲氧基苯基甲基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
二乙氧基甲基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
环己基甲基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
5-乙酰氨戊基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
丁基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
二乙氧基甲基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
苄基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]次膦酸，
4-甲氧基苯基甲基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基)-吗啉-2-基甲基]
次膦酸，
2-{(3R*，6S*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
2-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
2-{(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
2-{(3R*，6S*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
2-[(3R*，6S*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
2-[(3R*，6S*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(环己基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-[(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基甲基}苯甲酸，
3-[(3R*，6S*)-6-(丁基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
3-[(3R*，6S*)-6-(苄基羟基膦酰甲基)-吗啉-3-基甲基]苯甲酸，
苄基-{(2R*，5S*)-5-[4-([1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]吗啉-2-基甲基}次膦酸，
丁基-{(2R*，5S*)-5-[4-(-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]吗啉-2-基甲基}次膦酸，
1-(4-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苄基)羟基膦酰甲基]吗啉-3-基}苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸，
{(2R*，5S*)-5-[4-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]吗啉-2-基甲基}环己基甲基次膦酸，
{(2R*，5S*)-5-[3-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]吗啉-2-基甲基}环己基甲基次膦酸，
二乙氧基甲基-{(2R*，5S*)-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]吗啉-2-基甲基}次膦酸。
已发现式I化合物及其药用可接受的盐具有很有价值的药理性能。它们表现出结合GABAB受体的效应，已发现它们在该受体上是GABA(γ-氨基丁酸)的拮抗剂。论及机理，对GABAB受体的拮抗作用可增加快速兴奋的氨基酸介质即谷氨酸和天冬氨酸的释放，从而改善脑内的信息加工。这与测试结果一致，所述拮抗剂破坏了海马中迟突触后的抑制潜能(因GABAB机理)，从而容许更快的神经脉冲传递结果。
还发现用抗抑郁剂慢性治疗和重复电击增加了鼠的大脑皮质中GABAB受体的数量。根据受体理论，用GABAB拮抗剂慢性治疗应有相同的效果。由此及其它原因，GABAB拮抗剂可用作抗抑郁剂。
本发明的GABAB拮抗剂在鼠的大脑皮质膜上与GABAB受体相互作用，IC50值为10-7至10-10M(mol/L)。与GABAB激动剂如氯苯氨丁酸相反，它们不加强去甲肾上腺素对鼠大脑皮质区的腺苷酸环化酶的刺激，而作为氯苯氨丁酸作用的拮抗剂。该拮抗剂不仅表现出对氯苯氨丁酸的拮抗作用，而且有作为内源性GABA的拮抗剂的独立作用。
由于它们有极好的GABAB拮抗性能，所以本发明的化合物适用于治疗或预防以刺激GABAB受体为特征的疾病。因此它们适用作nootropics、抗抑郁剂和抗焦虑剂，例如在中枢神经系统紊乱如焦虑、抑郁症、大脑机能不全、“小发作”型癫痫即儿童和青春期的失神癫痫、非典型失神如Lennox-Gastant综合症的治疗中，在需要增强认知能力的疾病的治疗中，和用作氯苯氨丁酸的解毒剂。
其中Ry为氢的式I化合物可这样制备：在碱存在下，使式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物，式II为：
其中R4为前面所定义的R1但R4不能被羧基取代，和Rx如前面所定义但不能被羧基取代；式III为：
Figure A9619680600331
其中R2如前面所定义，X为卤素如氯或溴，和R5为C1-C8烷基如正己基、正辛基，优选C1-C4烷基如甲基、乙基、异丙基或异丁基，特别是乙基；式IV为：
Figure A9619680600332
其中R4和Rx如式II中所定义；然后，需要时，进行一或多个取代反应改变R4和/或Rx中取代基的性质，和/或将R4和/或Rx中的酯取代基水解成羧基，和/或将酯基-OR5转化成-OH。
通过适当选择碱和反应条件，可以一步法实现式II和III化合物的反应，先进行氨基的单烷基化，然后环化。优选地，为避免由氨基的双烷基化所致复杂性，分两步进行反应。第一步，在70至110℃的温度下将弱碱例如受阻胺如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)缓慢加入式II和III化合物在溶剂(优选烃如苯、甲苯或二甲苯)的混合物中，得到下式的新中间产物：
Figure A9619680600341
其中R2、R4、R5和Rx如前所定义。然后在比其生成中所用的条件更苛刻的条件下用碱处理该中间体，例如在较高温度下用相同的碱处理，或优选在10至50℃的温度下用较强的碱如碱金属氢化物处理。用碱处理该中间体可在溶剂(优选烃如甲苯、苯或二甲苯)中进行。
式V的中间体化合物本身也可用作药物，例如用于治疗或预防以刺激GABAB受体为特征的疾病，特别是以脱酯形式，即其中作为烷基的R5已被氢取代，和R4和/或Rx中的羧酸酯基已转化成羧基。因此，本发明包括以下式VA的新化合物或其盐或酯：
Figure A9619680600342
其中R1、R2和Rx如前所定义。
其中Rx和/或R1或R4分别在芳环或杂芳环上含有氰基取代基的式I或IV化合物可由碱金属氰化物与其中Rx和/或R1或R4分别在芳环或杂芳环上含有卤素取代基的式I或IV化合物反应制备，上述化合物可由其中Rx和/或R1或R4分别在芳环或杂芳环上含有氨基的式I或IV化合物重氮化、然后与碱金属卤化物反应制备，上述化合物可由其中Rx和/或R1或R4分别在芳环或杂芳环上含有硝基的式I或IV化合物还原制备。所有这些反应均可用已知方法进行。
其中Rx和/或R1或R4分别含有酯化的羧基取代基的式I或IV化合物也可分别由式I或IV的其它化合物制备。例如，它们可用已知方法在作为催化剂的钯配合物存在下使其中Rx和/或R1或R4分别在芳环或杂芳环上含有卤素取代基的式I或IV化合物与一氧化碳反应制备。
其中Rx和/或R1含有羧基取代基的式I化合物可用常规水解方法水解其中Rx和/或R1或R4分别含有酯化羧基取代基的式I或IV化合物制备。
而当式IV或V化合物中R4含有酯化的羧基时，其可用常规方法水解成自由的羧基。当式IV化合物中的R4在芳环或杂芳环上含有硝基时，该基团可依次通过还原转化成氨基，通过氨基的重氮化再与碱金属卤化物反应转化成卤素，通过卤素与碱金属氰化物反应转化成氰基，通过氰基的水解转化成羧基，这些反应可方便地用已知方法进行。
可用适合的碱性或酸性试剂处理将式IV或V化合物中的酯基-OR5转化成-OH，所述试剂如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化锂，碱金属卤化物特别是碱金属溴化物或碘化物如溴化锂或碘化钠，硫脲，碱金属苯硫酚盐如苯硫酚钠，或质子酸或路易斯酸如无机酸例如盐酸，或三-低级烷基-卤代硅烷例如三甲基氯硅烷。置换反应可在不存在或存在溶剂的情况下，如需要在密闭容器中加热或冷却和/或在惰性气氛下进行。
式IV或V化合物中的酯基-OR5转化成-OH也可这样进行：在水解条件下用酸处理，特别是用无机酸如氢卤酸例如盐酸(以稀释或浓缩的水溶液形式使用)处理；或用有机卤化甲硅烷如碘化或溴化三甲硅烷处理，如需要随后进行水解。该反应优选在升温下进行，例如使反应混合物保持在回流温度下，适当时使用有机稀释剂在密闭容器中和/或在惰性气氛下进行。
在某些可商购的例子中，式II化合物为例如(R)-和(S)-苯基甘氨醇(glycinol)。式I I化合物可通过式R4C(Rx)(NH2)COOH(其中R4和Rx如前面式II中所定义)的氨基羧酸在三氟化硼配合物如三氟化硼合乙醚存在下与硼烷二甲硫反应还原而制备。该反应可用已知方法进行。以此方法可制备新的式II化合物，其中(i)R4为碘苄基，特别是4-碘苄基，和Rx为氢，及(ii)R4为苯基和Rx为异丙基。
其中R4被硝基取代的式II化合物可由其中R4未被取代的式R4C(Rx)(NH2)COOH的氨基羧酸制备：硝化将硝基引入R4中；将该产物中的氨基转化成保护的氨基，例如通过与二碳酸二叔丁酯反应生成氨基甲酸叔丁酯基团；酯化该保护产物中的羧基，例如通过转化成甲酯；然后用适合的还原剂如碱金属硼氢化物处理使酯基还原成-CH2OH；最后用酸处理除去氨基保护基团再形成自由的氨基。这些反应可用已知方法或其较小的变形进行。其中R4为硝基苯基的已知式II化合物可通过此反应序列制备。
式II化合物也可通过斯特雷克尔合成制备，其中式R4C(＝O)Rx(其中R4和Rx如前面所定义)的醛或酮与式R6NH2化合物(其中R6为氢或C1-C8烷基，所述烷基可任选地被未取代或例如被羟基或C1-C4烷氧基取代的C6-C10芳基取代)和碱金属氰化物反应，得到式VI化合物：
Figure A9619680600361
其中R4、R6和Rx如前面所定义；式VI化合物在酸存在下与式R7OH的醇(其中R7为C1-C10烷基，例如正己基、2-乙基己基、正辛基或癸基，优选C1-C4烷基如甲基、乙基、异丙基或正丁基，特别是甲基或乙基)反应，生成式VII化合物：
Figure A9619680600362
其中R4、R6、R7和Rx如前面所定义；当R6不是氢时，用已知方法从式VII化合物中除去R6，得到式VIII化合物：
Figure A9619680600371
其中R4、R7和Rx如前面所定义，例如，当R6为任选地取代的苄基时，通过在有机酸如乙酸存在下催化氢化得到以其与有机酸的盐形式的式VIII化合物；式VIII化合物与氨基保护剂如二碳酸叔丁酯反应将氨基转化成被保护的氨基；与适合的还原剂如碱金属硼氢化物反应使被保护化合物中的酯基-COOR7还原成-CH2OH；最后除去保护基形成自由氨基。该反应序列可用已知方法或其较小变形进行。当R4被羧酸酯基取代时，生成的被保护的氨基应为一种基团如氨基甲酸叔丁酯基团，其将允许酯基-COOR7还原成-CH2OH而保留R4中的酯基，然后可通过反应(例如在非水介质中)除去，该反应保留R4中的酯基。
在上述斯特雷克尔合成的变形中，可使式VI化合物经酸解(例如使用常规方法)将所示氰基转化成羧基，所得氨基羧酸可在三氟化硼配合物如三氟化硼合乙醚存在下与硼烷二甲硫反应(例如用已知方法)还原成式II化合物。
据信其中R4为3-甲氧基羰基苯基的式II、VI、VII或VIII化合物本身是新的，可通过如上所述的反应序列由式R4C(＝O)Rx的醛或酮制备。相信其中R4为3，4-二氯苯基和R7为C1-C10烷基的式II或VIII化合物也是新的。
相信其中R4为如上所定义的一价芳族基和Rx为未取代或取代的烃基的式II化合物是新的，但除以下式II化合物之外：其中R4为苯基和Rx为甲基、氯甲基、乙基、-(CH2)3SCH3、烯丙基或羟甲基的式II化合物，其中Rx为氨甲基和R4为苯基、对羟苯基或对甲氧基苯基的式II化合物，其中Rx为羟甲基和R4为4-癸基苯基或5-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]-2-羟苯基的式II化合物，其中R4为4-甲氧基苯基和Rx为乙基的式II化合物，和其中R4为2，4-二氯苯基和Rx为N-三唑甲基的式II化合物。
相信其中R4为如上所定义的一价芳脂基和Rx为如上所定义的未取代或取代烃基但非羟甲基的式II化合物是新的，但除以下式II化合物之外：其中Rx为甲基和R4为苄基、4-氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-苯乙基、1，3-苯并二氧杂(dioxol)-5-甲基、3-苯基-氨丙基、α-羟苄基、α-羟-α-甲基苄基、或α-羟-α-甲基-4-硝苄基的式II化合物，和其中R4为苄基和Rx为烯丙基或-CH2CH2SCH3的式II化合物。
相信其中R4为碘苄基特别是4-碘苄基和Rx为氢或如上所定义的未取代或取代烃基的式II化合物也是新的。
相信除R2为甲基和R5为乙基的化合物之外的式III化合物是新的，这些新的式III化合物特别是其中R2为环烷基烷基如环己基甲基的那些化合物可如下制备：使式IX化合物与式X化合物在甲硅烷基化剂如酰胺的双(三烷基甲硅烷基)衍生物存在下反应，式IX为：
Figure A9619680600381
式X为：
               X-CH＝CH-CH2-X             X
其中R2、R5和X如前面所定义，甲硅烷基化剂与式IX化合物反应生成P(III)甲硅烷基化合物，再与式X化合物反应。该反应可在0至50℃的温度下进行；优选在溶剂例如烃如甲苯或卤代烃如二氯甲烷中进行。
式IX的酯可如下制备：使式XI的被保护的次膦酸酯与式XII化合物反应得到式XIII化合物，式XI为：
Figure A9619680600382
其中R5如前面所定义和Q为P-H-保护基，式XII为：R2Z
其中R2如前面所定义和Z为离去部分，式XIII为：
再用氢置换式XIII化合物中的保护基Q。
离去部分Z可以为例如卤原子或有机磺酸酯基团。优选Z为氯、溴、碘，或甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯基团。式XI和XII化合物之间的反应和式XIII化合物上的去保护反应可用已知方法进行，例如EP0569333中所述。
式XI的被保护的次膦酸酯可由已知方法制备，例如US4 933 478中所述。式XII化合物可商购或可由已知方法制备。
式X化合物为二卤代烯烃，可商购或可由已知方法制备。
其中Ry为Ry a的式I化合物可如下制备：使其中Ry为氢的式I化合物与式Ry aZ化合物(其中Ry a和Z如前面所定义)反应，或者用式Ry bCHO的醛(其中Ry b为氢或前面所定义的Ry a)和将亚胺还原成胺的还原剂如氰基硼氢化钠进行还原性烷基化。这些反应可用常规方法进行。
其中Ry为NH-保护基的式I化合物可这样制备：使其中Ry为氢的式I化合物与已知试剂反应引入要求的保护基。例如，当保护基为酰基时，可使其中Ry为氢的式I化合物与酰基卤或羧酸酐如乙酰氯、乙酸酐或苯甲酰氯反应，例如用已知方法。当保护基为烷氧基羰基或芳烷氧基羰基时，可使其中Ry为氢的式I化合物与烷氧基碳酰卤、芳烷氧基碳酰卤、烷基二碳酸酯或芳烷基二碳酸酯如氯甲酸苄酯或二碳酸二叔丁酯反应，例如用已知方法。
一般地，其中Ry为Ry a或NH-保护基的式I化合物也可通过上述用于制备其中Ry为氢的式I化合物的方法制备，该方法中式II化合物被以下式IIA化合物替代：
其中R4和Rx如前面式II中所定义和Ry为Ry a或NH-保护基，式IIA化合物与式III化合物在碱存在下反应直接得到以下式IVA化合物：
Figure A9619680600402
其中R4和Rx如前面式II中所定义，R2和R5如前面所定义和Ry为前面所定义的Ry a或NH-保护基。此反应可在溶剂中进行，溶剂通常为烃如苯、甲苯或二甲苯，一般在比式II和III化合物反应所用条件更苛刻的条件下进行，例如用氢化钠作为碱并在10至70℃的温度下。如需要，在该反应之后可进行一或多个取代反应改变R4和/或Rx中取代基的性质，和/或将R4和/或Rx中酯取代基水解成羧基，和/或将酯基-OR5转化成-OH。
式I化合物也可如下制备：反应下式XIV化合物：
Figure A9619680600411
将所示伯羟基转化成如前所定义的离去部分Z，从而进行环化得到下式XV化合物：
其中R2、R4、R5、Rx和Ry如前面所定义，然后，如需要，用氢置换作为NH-保护基的Ry，和/或进行一或多个取代反应改变R4和/或Rx中取代基的性质，和/或将R4和/或Rx中酯取代基水解成羧基，和/或将酯基-OR5转化成-OH。
可用已知方法将式XIV化合物中的伯羟基转化成Z。例如，当Z为碘原子时，可在0至50℃下在溶剂如乙腈或四氢呋喃中使式XIV化合物与三苯基膦、咪唑和碘反应实现该转化；当Z为三氟甲磺酸酯基时，可在-100至50℃下在吡啶中使式XIV化合物与三氟甲磺酸酐反应实现该转化。
用氢置换作为NH-保护基的Ry可用除去-NH保护基的已知方法进行。例如，当Ry为酰基如乙酰基或苯甲酰基时，可通过与盐酸水溶液反应实现氢的置换；当Ry为三氟乙酰基时，可通过与碳酸钾水溶液反应实现氢的置换。
式XV化合物的其它任选的后续反应可如前面对式IV化合物的相应反应所述进行。
式XIV化合物(据信它们本身是新的)可如下制备：式II化合物与以下式XVI化合物在受阻碱存在下反应：
Figure A9619680600421
其中R2、R5和Z如前面所定义，得到以下式XVII化合物：
Figure A9619680600422
其中R2、R4、R5和Rx如前面所定义，再用如前面所定义的NH-保护基Ry置换与氮相连的所示氢，例如用已知方法如前面所述的那些方法。式II和XVI化合物之间的反应可例如在20至100℃的温度下进行，优选在有机溶剂如醇特别是乙醇中进行。所述受阻碱可以是例如二氮杂二环化合物如1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或优选叔胺如二环己基(乙基)胺，或特别是二异丙基乙胺。
式XVI化合物可用J.Med.Chem，1995，38，3313中所述方法制备。
式XIV或XVII化合物本身可用作药物，例如在以GABAB受体刺激为特征的疾病的治疗和预防中，特别是以脱酯形式，即其中作为烷基的R5已被氢置换和R4和/或Rx中的任何羧酸酯基已转化成羧基，例如用已知方法。因此，本发明包括下式的新化合物或其盐或酯：
其中R1、R2、Rx和Ry如前面所定义。
以盐形式获得的本发明化合物可以本身已知的方式转化成游离化合物，例如用碱如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐、或氨，或前面提及的另一种成盐碱处理；或用酸如无机酸例如盐酸，或前面提及的另一种成盐酸处理。
本发明的盐可以本身已知的方式转化成本发明的不同盐；例如可用在适合溶剂中的适合的另一种酸的金属盐如钠盐、钡盐或银盐处理转化酸加成盐，其中生成的无机盐不溶于所述溶剂，从而从反应平衡中排出，碱盐可通过释放游离酸再转化成盐转化。
式I化合物(包括它们的盐)也可以水合物形式获得或者可包括结晶所用溶剂。
由于自由形式和其盐形式的新化合物之间的密切关系，适当时和范围允许时，本文中自由化合物及其盐也任选地分别理解为相应的盐和自由化合物。
对于式I化合物，及其制备中的中间体，非对映混合物和外消旋物的混合物可以已知方式根据它们成分间的物理-化学差别，例如通过色谱法和/或分级结晶，分别分离成纯的非对映异构体和外消旋物。
所得外消旋物也可通过已知方法解析成旋光对映体，例如通过从旋光性溶剂中重结晶，利用微生物或，通过所得非对映混合物或外消旋物与旋光性辅助化合物反应，例如根据式I化合物中所含酸性、碱性或可官能改性的基团，与旋光性酸、破或旋光性醇反应，形成非对映盐或官能衍生物如酯的混合物，分离成非对映体与可以通常方式释放的所要对映体。适用于此用途的碱、酸和醇为例如旋光性生物碱如马钱子碱、辛可宁或番木鳖碱、或D-或L-(1-苯基)乙胺、3-甲基哌啶、麻黄碱、苯异丙胺和可通过合成获得的类似碱，旋光性羧酸或磺酸如奎尼酸或D-或L-酒石酸、D-或L-二邻甲苯酰酒石酸、D-或L-苹果酸、D-或L-扁桃酸、或D-或L-樟脑磺酸，或旋光性醇如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
式I、VA或XVIII化合物可各向同性地标记，特别是用11C、14C、2H、3H或125I，用于诊断。
式I、VA或XVIII化合物可以例如包括治疗有效量的活性成分的药物组合物形式使用，适当时与适用于肠胃内例如口服或肠胃外给药的药用可接受的载体一起使用，所述载体可以是固体或液体和有机或无机载体。例如，使用含有活性成分及稀释剂和/或润滑剂的片剂或明胶胶襄，稀释剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素，润滑剂如硅石、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。片剂也可含有粘合剂例如硅铝酸镁、淀粉(如玉米、小麦、稻子或木薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮，如需要可含有分散剂如淀粉、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠，和/或起泡混合物，或吸收剂、色料、香料和增甜剂。式I化合物也可以肠胃外给药的组合物形式或以注射液形式使用。这种溶液优选为等渗压水溶液或悬浮液，例如在包括活性成分单独或与载体如甘露糖醇一起冷冻干燥的组合物情况下，可在使用前制备溶液。药物组合物可被消毒和/或可包括赋形剂，例如保存剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如需要可包括其它药理活性物质的本发明药物组合物可以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、造粒、成型、溶解或冻干方法，可包括约0.1至100％活性成分，特别是约1至约50％，在冻干的情况下，最高约100％活性成分。
本发明还涉及式I、VA或XVIII化合物或其盐或酯的用途，优选以药物组合物形式。
剂量可取决于各种因素，如给药方式、种类、年龄和/或个体情况。在口服的情况下，每天的服用剂量可为约1至约50mg/kg，特别是5至约25mg/kg，对于体重约70kg的热血动物，优选约70mg至约3500mg，特别是约350至约1750mg，便于分成2至6、例如3或4份单剂量。
因此，本发明包括热血哺乳动物特别是人类中以刺激GABAB受体为特征的疾病的治疗或预防方法，包括给所述热血哺乳动物施用式I、VA或XVIII化合物或其药用可接受的盐或酯。
以下实施例说明本发明。
实施例中所用化合物D如下制备。在以后的式中，Boc代表叔丁氧基羰基。
将苯基甘氨酸(42g)溶解于浓硫酸(210ml)中并将溶液冷却至0℃。将发烟硝酸(15.5ml)经30分钟滴入该冷溶液中，混合物在0℃下再搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时。将所得溶液倒在1升冰上，加入约875ml 10M氢氧化钠水溶液仔细调节至pH7，同时保持溶液的温度低于20℃。所得混合物在室温下搅拌3小时，滤出所得沉淀。将沉淀物用水洗三遍，从1升水中重结晶得到3-硝基苯基甘氨酸，熔点：165-166℃。
将3-硝基苯基甘氨酸(5g)加入甲醇(200ml)和三乙胺(20ml)的混合物中，将混合物在室温下剧烈搅拌10分钟。加入二碳酸二叔丁酯(11.13g)，将反应混合物加热回流2小时。将所得溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩至干得到深橙色残余物。用快速色谱法[硅胶，CH2Cl2(95％)，CH3OH(2.5％)，CH3COOH(2.5％)]提纯残余物，得到化合物A，为橙色泡沫。
化合物A
Figure A9619680600451
13Cnmr(100MHz；CDCl3)：δ(ppm)27.9(q)，58.2(d)，82.6(s)，122.4(d)，123.0(d)，129.5(d)，
133.0(d)，140.4(s)，148.2(s)，156.8(s)，172.1(s).
将化合物A(14.54g)和对甲苯磺酸(1.87g)的甲醇(200ml)溶液在室温下搅拌24小时。加入乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液，分离有机相，经MgSO4干燥，和过滤，滤出液在减压下蒸发。所得产物用快速色谱法[硅胶，己烷∶乙酸乙酯(2∶1)]提纯，得到化合物B，为黄色固体，熔点：＝86℃，化合物B
分析：计算C14H18N2O6；C，54.19；H，5.85；N，9.03％。
测得：C，54.32；H，6.00；N，8.93％。
将硼氢化钠(2.33g)的无水乙醇(30ml)溶液滴入室温下搅拌的化合物B(9.57g)的无水乙醇(120ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加入冰乙酸破坏过量的硼氢化钠。在减压下除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(3×50ml)研制。将混合的乙酸乙酯相蒸干，然后残余物与甲苯(3×50ml)共蒸。所得残余物用快速色谱法[硅胶，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)]提纯，得到化合物C，熔点：＝100℃，化合物C
Figure A9619680600461
分析：计算C13H18N2O5；C，55.31；H，6.43；N，9.92％。
测得：C，55.25；H，6.63；N，9.76％。
向冷却至0℃装有化合物C(5g)的烧瓶中加入三氟乙酸(60ml)。所得溶液在0℃搅拌20分钟，然后升至室温，再搅拌3小时。在减压下除去溶剂，残余物用离子交换色谱法(Dowex 50WX 2-200(H+形)树脂，洗脱液3％氢氧化铵水溶液)提纯，得到化合物D，为浅棕色泡沫。化合物D
Figure A9619680600462
分析：计算C8H10N2O3；C，52.74；H，5.53；N，15.38％。
测得：C，53.12；H，5.75；N，15.07％。
13C nmr(100MHz；MeOH)：δ(ppm)58.0(d)，68.2(t)，122.8(d)，123.1(d)，130.4(d)，134.5(d)，
146.3(s)，149.6(s).
实施例中所用化合物G如下制备：
将氰化钠(4.9g，0.1M)和氯化铵(5.88g，0.11M)在室温下的水(20ml)中搅拌。经1分钟滴加3，4-二氯苯甲醛(17.5g，0.1M)的甲醇(30ml)溶液。加入氨水溶液(10ml，比重0.88)，在室温下搅拌反应3小时。加入乙酸乙酯，分离出有机相，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物溶解于乙酸乙酯中，并重复地用2N盐酸萃取。用氨水溶液将混合的水层调节至pH9，再用乙酸乙酯重复地萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发，得到橙色油，用快速色谱法在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液提纯，得到化合物G，m.p.64-65℃，化合物G
Figure A9619680600471
测得：C，47.81；H，2.99；N，13.92％。
C8H6Cl2N2要求：C，47.79；H，3.01；N，13.93％。
实施例中所用化合物J如下制备：
用与化合物G的制备所述基本相同的方法，使3-溴-苯甲醛(18.5g，0.1M)、氰化钠(4.9g，0.1M)、氯化铵(5.9g，0.11M)和氨水溶液(10ml，比重0.88)在甲醇/水(30ml/20ml)中的混合物在室温下反应24小时，得到化合物H，为红/棕色蜡状固体。
化合物H
Figure A9619680600481
13C nmr(100MHz；CDCl3)：δ(ppm)46.6(d)，120.4(S)，122.9(S)，125.2(d)，129.7(d)，
130.5(d)，132.1(d)，138.3(S).
化合物H(10.5g，49.8mM)在6M盐酸(200ml)中的混合物加热回流68小时。滗析出上层清液，冷却至室温，用氨水溶液调节至pH7。过滤收集沉淀产物，水洗和干燥。用乙酸乙酯研制，然后干燥，得到化合物J，为棕色固体，m.p.201-204℃(dec)。
化合物J
Figure A9619680600482
13C nmr(100MHz；CD3OD)：δ(ppm)56.9(d)，124.0(S)，128.1(d)，132.2(2×d)，134.0
(d)，136.0(S)，170.1(S).实施例1化合物1
Figure A9619680600483
将3-甲氧基羰基苯甲醛(1.6g，10.0mM)的甲醇(10ml)溶液加入盐酸4-甲氧基苄胺(1.7g，10.0mM)和氰化钠(0.490g，10.0mM)的水(10ml)溶液中，混合物在室温下搅拌3小时。加入水(20ml)并用二氯甲烷萃取混合物。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸干，得到一种油，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液通过硅胶色谱法提纯，得到化合物1。
分析：计算C18H18N2O3；C，69.66；H，5.85；N，9.03％。
测得：C，69.40；H，5.94；N，8.73％。
13C nmr(100MHz；CDCl3)：δ(ppm)50.6(t)，52.2(q)，52.8(d)，55.2(q)，114.0(d)，118.3(s)，
128.3(d)，129.0(d)，129.6(d)，129.8(s)，130.1(d)，130.9(s)，131.6(d)，135.3(s)，159.1(s)，166.2(s).
实施例2
化合物2
使化合物1(7g，22.56mM)的甲醇(75ml)溶液冷却至0℃并用氯化氢气体饱和。饱和后，将反应混合物保存在-20℃下4天，然后减压下浓缩至原体积的四分之一。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到一种油。在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液通过快速色谱法提纯，得到化合物2，为一种油。
31C nmr(100MHz；CDCl3)：δ(ppm)50.7(t)，52.1(q)，52.3(q)，55.2(q)，63.8(d)，113.7(d)，
128.69(d)，128.72(d)，129.2(d)，129.4(d)，130.5(s)，131.2(s)，132.0(d)，138.5(s)，158.7(s)，
166.7(s)，172.9(s).
实施例3
化合物3
Figure A9619680600501
使化合物2(8.0g，23.3mM)和钯黑(2.0g)在冰乙酸(50ml)和甲醇(50ml)中的混合物在室温下氢化4小时。通过薄层色谱法(tlc)检验完全反应后，过滤该混合物并使滤出液减压蒸发。残余物与甲苯(3×20ml)共蒸三次，然后在硅石上用乙酸乙酯作为洗脱液通过快速色谱法提纯，得到化合物3，为浅黄色油。
分析：计算C13H17NO6；C，55.12；H，6.05；N，4.94％。
测得：C，55.46；H，5.99；N，5.05％。
13C nmr(100MHz；CDCl3)：δ(ppm)20.8(q)，52.1(q)，52.5(q)，57.9(d)，127.9(d)，128.9(d)，
129.3(d)，130.7(s)，131.4(d)，139.9(s)，166.6(s)，173.5(s)，175.9(s).
实施例4
化合物4
步骤1
将二碳酸二叔丁酯(4.5g，20.83mM)的甲醇(10ml)溶液加入剧烈搅拌的化合物3(3.1g，10.9mM)和三乙胺(10ml，71.75mM)的甲醇(40ml)溶液中。然后在60℃加热该混合物30分钟，冷却至室温，减压蒸发。残余物通过快速色谱法在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱液提纯，得到化合物E，m.p.88-90℃。
化合物E
Figure A9619680600511
分析：计算C16H21NO6；C，59.43；H，6.55；N，4.33％。
测得：C，59.54；H，6.72；N，4.32％。
步骤2
将硼氢化钠(800mg，21.2mM)分八等份以30分钟的间隔加入搅拌的化合物E(3.2g，9.9mM)的甲醇(50ml)溶液中。完全反应(tlc)时，用冰乙酸破坏剩余的硼氢化钠，减压下蒸发反应混合物，得到油状固体。该残余物与甲苯(2×20ml)共蒸并与乙酸乙酯一起研制。在减压下蒸发乙酸乙酯萃取物，得到无色油，通过快速色谱法在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液提纯，得到化合物F，m.p.102-104℃。
化合物F
分析：计算C15H21NO5；C，61.01；H，7.17；N，4.74％。
测得：C，61.11；H，7.23；N，4.70％。
步骤3
将三氟乙酸(3.0ml，39.17mM)加入在室温氩气下搅拌的化合物F(2.2g，7.45mM)在干二氯甲烷(25ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5小时。完全反应(tlc)时，在不加热的情况下减压蒸发该混合物，残余物与氯仿(2×20ml)共蒸。在高真空下干燥后，残余物通过离子交换色谱法在Amberlyst A21树脂上用水作为洗脱液提纯，得到化合物4，为无色油。
测得：C，58.98；H，6.7 3；N，6.53％。
C10H13NO3·1/2H2O要求：C，58.8；H，6.91；N，6.86％。
13C nmr(100MHz；CD3OD)：δ(ppm)52.6(q)，58.1(d)，67.4(t)，129.1(d)，129.8(2×d)，
131.6(s)，132.9(d)，142.4(s)，168.2(s).
实施例5
化合物5
Figure A9619680600521
使化合物G(1.4g，5.98mM)的甲醇(20ml)溶液冷却至0℃并用氯化氢气体饱和。饱和后，将反应混合物保存在-20℃下2天。减压下除去溶剂，残余物与甲醇(3×20ml)共蒸。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机相。有机层经硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发得到一种油，在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液通过快速色谱法提纯，得到化合物5。
测得：C，46.12；H，3.85；N，6.09％。
C9H9Cl2NO要求：C，46.18；H，3.88；N，5.98％。
13C nmr(100MHz；CDCl3)：δ(ppm)52.5(q)，57.5(d)，126.2(d)，128.9(d)，130.8(d).131.9(s)，
132.6(s)，140.2(s)，173.4(s).
实施例6
化合物6
Figure A9619680600531
用与实施例4中化合物E的制备中所述基本相同的方法，使化合物5(6.0g，25.63mM)、二碳酸二叔丁酯(11.19g，51.26mM)和三乙胺(20ml，143.50mM)在甲醇(200ml)中反应。粗产物通过色谱法在硅石上用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液提纯，得到化合物6，为黄色固体，m.p.90-92℃。
测得：C，50.55；H，5.16；N，4.08％。
C14H17Cl2NO4要求：C，50.32；H，5.13；N，4.19％。
实施例7
化合物7
Figure A9619680600532
向化合物6(6.78g，20.28mM)的无水乙醇(100ml)溶液中滴加硼氢化钠(1.15g，30.43mM)的无水乙醇(30ml)溶液。在室温下搅拌反应6小时，然后在室温下静置48小时。在减压下除去溶剂，残余物在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液通过快速色谱法提纯，得到化合物7，为白色固体，m.p.113-114℃。
测得：C，51.21；H，5.69；N，4.43％。
C13H17Cl2NO3要求：C，51.00；H，5.60；N，4.57％。
实施例8
化合物8
Figure A9619680600541
用与由化合物C制备化合物D中所述基本相同的方法，使化合物7(4.7g，15.35mM)与三氟乙酸(75ml)反应。粗产物通过离子交换色谱法在Dowex50WX 2-200(H+形式)树脂上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作为洗脱液提纯，得到化合物8，为乳色固体，m.p.65-67℃。
测得：C，46.61；H，4.37；N，6.59％。
C8H9Cl2NO要求：C，46.63；H，4.40；N，6.80％。
实施例9
化合物9
Figure A9619680600542
在氩气下向如EP0569333中所述制备的18.22g环己基甲基次膦酸乙酯在100ml干CH2Cl2中的溶液中，滴加双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(28.51ml)。溶液在室温下搅拌1小时，然后加入磷酸三甲酯(13.42ml)，再加入1，3-二溴丙烯(顺/反异构体的混合物)(9.57ml)。将该溶液在室温下搅拌18小时后，注入饱和的NaHCO3水溶液(100ml)中，搅拌10分钟。产物用CH2Cl2(3×50ml)萃取，混合的有机萃取液用盐水洗，然后用MgSO4干燥，和过滤。滤出液在减压下蒸发，然后在80℃、0.45mmHg下蒸发除去过量的磷酸三甲酯。残余物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯)提纯，产生化合物9，为顺和反异构体的混合物。
  31P nmr(162MHz，CDCl3)：δ(ppm)51.1 and 52.2.
实施例10
化合物10
Figure A9619680600551
(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(0.88g，6.47mM)和化合物9(1.0g，3.23mM)在甲苯(10ml)中的混合物加热回流。以30分钟的间隔分十等份加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.48ml，3.23mM)。再加热回流反应1小时，在室温下放置过夜。过滤该混合物，滤出液在减压下蒸发，得到黄色油，通过快速色谱法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液提纯，得到化合物10，为磷非对映体的1∶1混合物。
  31P nmr(162Hz；CDCl3)：δ(ppm)43.49 and 43.55.
实施例11
化合物11
Figure A9619680600552
用化合物10的制备中所述方法使(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(2.66g，19.4mM)、化合物9(3.0g，9.7mM)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.40g，9.7mM)在甲苯(30ml)中反应。粗产物通过快速色谱法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液提纯，得到化合物11，为磷非对映体的1∶1混合物。
  31P nmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)43.37 and 43.43.
实施例12
化合物12
Figure A9619680600561
在氩气下将化合物4(1.3g，6.66mM)和化合物9(2.06g，6.66mM)在甲苯/THF(25g，1∶1混合物)中的混合物加热至80℃。经5小时加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.52ml，9.95mM)的甲苯/THF(15ml，1∶1混合物)溶液。将混合物冷却至室温，放置18小时。过滤该混合物，滤出液在减压下蒸发，得到黄色油，通过快速色谱法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液提纯，得到化合物12，为磷非对映体的1∶1混合物。
  31P(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)43.53 and 43.58.
实施例13
化合物13
用与化合物12的制备中所述基本相同的方法，使化合物8(2.76g，13.39mM)和化合物9(4.14g，13.39mM)在甲苯/THF(50ml/4m1)中的混合物与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.03g，13.39mM)的THF(6ml)溶液在110℃下反应，得到化合物13，为磷非对映体的1∶1混合物。
      31P nmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)43.73 and 43.82.
实施例14
化合物14
Figure A9619680600572
用与化合物12的制备中所述基本相同的方法，使化合物D(3.19g，17.50mM)和化合物9(5.41g，17.50mM)在甲苯/THF(50ml/4ml)中的混合物与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一套7-烯(2.66g，17.5mM)的THF(6ml)溶液在110℃下反应，得到化合物14，为磷非对映体的1∶1混合物。
       31P nmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)43.60 and 43.66
实施例15
化合物15
Figure A9619680600581
将氢化钠(0.079g，3.31mM)在干甲苯(10ml)中的悬浮液在0℃下搅拌。滴加化合物10(1.1g，3.01mM)的干甲苯(20ml)溶液。使反应混合物升至室温并搅拌20小时。加入饱和的氯化铵水溶液(5ml)，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。水层用乙酸乙酯萃取，混合的有机相经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物通过快速色谱法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液提纯，得到化合物15，为磷的非对映体混合物。
      质谱(FAB)：(m+1)+m/z＝366.
    31P nmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)54.05 and 54.63.
实施例16
化合物16
Figure A9619680600582
用与化合物15的制备中所述基本相同的方法，使化合物11(1.20g，3.28mM)和氢化钠(0.086g，3.61mM)在甲苯(40ml)中反应，得到化合物16，为磷的非对映体混合物。
测得：C，63.39；H，8.75；N，3.70％。
C20H32NO3P·0.75H2O要求：C，6 3.39；H，8.91；N，3.70％。
               31P(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)54.08 and 54.65.
实施例17
化合物17
在室温下搅拌化合物12(50mg，0.12mM)的干甲苯(0.5ml)溶液。以一部分加入氢化钠(6.2mg，0.26mM)在甲苯(0.5ml)中的悬浮液，反应混合物在室温下搅拌3小时。然后用冰乙酸终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。混合的有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物通过快速色谱法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液提纯，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物17，为磷的非对映体混合物。
       31P nmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)54.06 and 54.64.
实施例18
化合物18
Figure A9619680600592
用与化合物15的制备中所述基本相同的方法，使化合物13(2.24g，5.15mM)和氢化钠(0.136g，5.67mM)在甲苯(80ml)中反应，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物18，为磷的非对映体混合物。
测得：C，54.21；H，7.08；N，3.11％。
C20H30Cl2NO3P·0.5H2O要求：C，54.18；H，7.05；N，3.16％。
  31P nmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)53.80 and 54.40.
实施例19
化合物19
Figure A9619680600601
用与化合物15的制备中所述基本相同的方法，使化合物14(5.38g，13.1mM)和氢化钠(0.346g，14.41mM)在甲苯(150ml)中反应，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物19，为磷的非对映体混合物。
  31P nmr(162MHz，CDCl3)：δ(ppm)53.73 and 54.33.
实施例20
化合物20
Figure A9619680600602
向在氩气下搅拌的化合物15(650mg，1.78mM)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加溴三甲基硅烷(0.939ml，7.12mM)。反应混合物在室温下搅拌24小时。然后加入甲醇∶水(95∶5)混合物终止反应。在减压下除去溶剂，得到油状残余物，通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作为洗脱液提纯。所得产物在高真空(＜0.05mmHg)下干燥，得到化合物20，为白色固体，m.p.＞250℃。[α]D＝+10.8°(C＝1，CH3OH)。
测得：C，63.72；H，8.44；N，4.02％。
C18H28NO3P要求：C，64.08；H，8.36；N，4.15％。
31Pnmr(162MHz，D2O)：δ(ppm)55.22。
实施例21
化合物21
Figure A9619680600611
用与化合物20的制备中所述基本相同的方法，使化合物16(670mg，1.83mM)和溴三甲基硅烷(1.1g，7.3mM)在二氯甲烷(20ml)中反应，得到化合物21。m.p.＞250℃。[α]D＝-10.5°(C＝1，CH3OH)。
测得：C，63.62；H，8.50；N，4.05％。
C18H28NO3P要求：C，64.08；H，8.36；N，4.15％。
31Pnmr(162MHz；D2O/DCl)：δ(ppm)55.36。
实施例22
化合物22
Figure A9619680600612
用与化合物20的制备中所述基本相同的方法，使化合物18(0.979g，2.25mM)和溴三甲基硅烷(0.89ml，6.76mM)在二氯甲烷(40ml)中反应，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物22。m.p.＞200℃(dec)。
测得：C，52.45；H，6.53；N，3.29％。
C18H26Cl2NO3P·0.25H2O要求：C，52.63；H，6.50；N，3.41％。
      31P nmr(202.5MHz；d4-acetic acid)：δ(ppm)45.45.
      Sodium salt，31P nmr(162MHz；D2O/DCl)：δ(ppm)41.89.
实施例23
化合物23
用与化合物20的制备中所述基本相同的方法，使化合物19(0.50g，1.20mM)和溴三甲基硅烷(0.48ml，3.65mM)在二氯甲烷(25ml)中反应，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物23。m.p.128-130℃。
测得：C，54.23；H，7.25；N，6.93％。
C18H27N2O5P·H2O要求：C，53.99；H，7.30；N，7.00％。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)：δ(ppm)37.64。
实施例24
化合物24
Figure A9619680600631
使化合物19(2.98g，7.26mM)和10％负载于活性炭上的钯(0.5g)在无水乙醇(150ml)中的混合物氢化18小时。过滤该混合物，蒸发滤出液。残余物通过快速色谱法在硅石上用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液提纯，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物24为磷的非对映体混合物。m.p.115-118℃。
测得：C，62.52；H，8.88；N，7.18％。
C20H33N2O3P·0.25H2O要求：C，62.40；H，8.77；N，7.31％。
31P(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)54.16和54.72。
实施例25
化合物25
Figure A9619680600632
将碎冰(15g)加入搅拌的化合物24(2.43g，6.38mM)在浓盐酸(50ml)中的溶液中，所得混合物冷却至0℃。滴加硝酸钠(0.48g，7.02mM)的水(25ml)溶液，所得混合物在0℃下搅拌10分钟。然后将所得溶液滴加至碘化钾(11.13g，67.01mM)的水(200ml)溶液中。反应混合物在室温下再搅拌2.5小时，然后在室温下静置过夜。加入乙酸乙酯，使两相分离。水相加入固体碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取。将这些乙酸乙酯萃取物与原有机相混合，混合的有机相相继用10％氢氧化钠水溶液、5％硫酸氢钠水溶液、和水洗。有机相经硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物通过快速色谱法在硅石上用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物25，为磷的非对映体混合物。质谱(CI/NH3)：(m+1)+m/z＝492。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)54.21和54.77。
施例例26
化合物26
Figure A9619680600641
用与化合物20的制备中所述基本相同的方法，使化合物25(0.1g，0.20mM)和溴三甲基硅烷(0.427ml，3.20mM)在二氯甲烷(10ml)中在室温下反应78小时。粗产物通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作为洗脱液提纯，所得产物在高真空(＜0.05mmHg)下干燥，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物26。m.p.＞230℃(dec)。
测得：C，44.48；H，5.70；N，2.95％。
C18H27INO3P·1.2H2O要求：C，44.59；H，6.11；N，2.89％。
31Pnmr(162MHz；CD3OD/DCl)：δ(ppm)53.08。
实施例27
化合物27
Figure A9619680600651
通过S.L.Regen，S.Quici and S.J.Liaw在有机化学杂志(JournalOrganic Chemistry)，1979，44(12)，2029中所述方法制备浸渍在氧化铝上的氰化钠(5mM NaCN/g氧化铝)。在氩气下向三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.17g，0.18mM)、浸渍在氧化铝上的氰化钠(4.7g)和三(2-呋喃基)膦(0.34g，1.45mM)的混合物中加入化合物25(0.89g，1.8mM)在干脱气甲苯(50ml)中的溶液。在80℃加热反应12小时。通过tlc监测反应，如需要再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.17g，0.18mM)和三(2-呋喃基)膦(0.34g，1.45mM)，在80℃加热反应8小时。完全反应时，过滤混合物，固体用醚洗。混合的滤出液在减压下蒸发，残余物通过快速色谱法在硅石上用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物27，为磷的非对映体混合物。
质谱(CI/NH3)：(M+1)+m/z＝391。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)53.95和54.57。
实施例28
化合物28
用与化合物20的制备中所述基本相同的方法，使化合物27(0.16g，0.41mM)和溴三甲基硅烷(0.81ml，6.14mM)在二氯甲烷中反应，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物28。
质谱(CI，NH3)：M+m/z＝391。31P nmr(162MHz；D2O/DCl)：δ(ppm)55.31
实施例29
化合物29
Figure A9619680600661
使化合物27(0.09g，0.23mM)、6M盐酸溶液(10ml)和乙醇(1ml)的混合物加热回流72小时。完全反应(31P nmr)时，在减压下除去溶剂。残余物通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作为洗脱液提纯，所得产物在高真空(≤0.05mmHg)下干燥，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物29。m.p.＞260℃。
31Pnmr(162MHz；D2O)：δ(ppm)40.67。
实施例30
将化合物17(0.50g，1.18mM)、6M盐酸溶液(25ml)和冰乙酸(5ml)的混合物在100℃加热16小时。完全反应(31P nmr)时，在减压下除去溶剂。残余物通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作为洗脱液提纯，所得产物在高真空(≤0.05mmHg)下干燥，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物29。
测得：C，58.68；H，7.35；N，3.71％。
C19H28NO5P·0.5H2O要求：C，58.45；H，7.49；N，3.59％。
31Pnmr(162MHz；D2O)：δ(ppm)40.71。
实施例31
化合物30
Figure A9619680600671
用氯化氢气体饱和化合物29(317mg，0.83mM)的甲醇(20ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂。残余物通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作为洗脱液提纯。所得产物在高真空(≤0.05mmHg)下干燥，得到反-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物30。
测得：C，60.26；H，7.57；N，3.45％。
C20H30NO5P·0.25H2O要求：C，60.01；H，7.68；N，3.50％。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)：δ(ppm)37.21。
实施例32
化合物31
Figure A9619680600672
用与化合物20的制备中所述基本相同的方法，使化合物10(90mg，0.246mM)和溴三甲基硅烷(200μl，1.57mM)在二氯甲烷(2ml)中反应，得到化合物31。
[α]D-38.5°(C＝0.6，CH3OH)
31Pnmr(162MHz；CD3OD)：δ(ppm)29.00。
实施例33
化合物32
Figure A9619680600681
用与化合物20的制备中所述基本相同的方法，使化合物11(90mg，0.246mM)和溴三甲基硅烷(200μl，1.57mM)在二氯甲烷中反应，得到化合物32。
[α]D+41.3°(C＝0.6，CH3OH)
31Pnmr(162MHz；CD3OD)：δ(ppm)28.84。
实施例34
化合物33
Figure A9619680600682
向在氩气下搅拌的化合物12(100mg，0.24mM)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入溴三甲基硅烷(300μl，2.4mM)，在室温下搅拌反应24小时。在减压下除去溶剂，残余物与甲醇∶水的1∶1混合物共蒸。然后将所得残余物溶解于6M盐酸(5ml)和甲醇(0.3ml)的混合物中，混合物加热回流4小时。在减压下除去溶剂，残余物与水共蒸三次。所得残余物通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作为洗脱液提纯，得到化合物33。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)：δ(ppm)29.28。
实施例35
化合物34
用与化合物20的制备中所述基本相同的方法，使化合物13(0.5g，1.15mM)和溴三甲基硅烷(0.91ml，6.9mM)在二氯甲烷(15ml)中反应，得到化合物34。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)：δ(ppm)29.06。
实施例36
化合物35
用与化合物20的制备中所述基本相同的方法，使化合物14(90mg，0.219mM)和溴三甲基硅烷(200μl，1.57mM)在二氯甲烷(2ml)中反应，得到化合物35。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)：δ(ppm)29.57。
实施例37
化合物36
经20分钟将二乙醚合三氟化硼(1.25ml，10mM)滴加至2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酸(2.9g，10mM)的THF(10ml)悬浮液中。将混合物加热回流2小时，然后经1小时滴加硼烷二甲硫配合物(1.1ml，11mM)，同时保持混合物回流。再将混合物加热回流5小时，然后在室温下搅拌15小时。
加入水和THF的1∶1混合物(20ml)，再加入5N氢氧化钠溶液(7.5ml)。将反应混合物加热回流7小时，冷却至室温，过滤。滤饼用THF(2×10ml)洗涤，滤出液蒸至原体积的25％，然后用二氯甲烷萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到浅黄色固体，由己烷∶乙酸乙酯(1∶2)中重结晶，得到化合物36，m.p.105-107℃。
测得：C，38.69；H，4.40；N，4.92％。
C9H12INO要求：C，39.01；H，4.37；N，5.06％。
实施例38
化合物37
Figure A9619680600702
用与化合物12的制备中所述基本相同的方法，使化合物36(2.40g，8.66mM)和化合物9(2.7g，8.66mM)在甲苯(20ml)中的混合物与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.30g，8.66mM)的THF(10ml)溶液在75℃下反应，得到化合物37，为磷非对映体的1∶1混合物。
31Pnmr(202MHz；CDCL3)δ(ppm)43.69和43.72。
实施例39
化合物38(反式)
   化合物39(顺式)
将氢化钠(0.105g，4.4mM)在于甲苯(5ml)中的悬浮液经30秒分批加入搅拌的化合物37(2.0g，4.0mM)的干甲苯(25ml)溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌3小时。加入冰乙酸(1ml)，然后用乙酸乙酯(75ml)稀释反应混合物。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。混合的有机相经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物通过快速色谱法在硅石上用20％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物38和顺式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物39，均为磷的非对映体混合物。
化合物38：31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)53.93和54.60。
化合物39：31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.25和54.82ppm。
实施例40
化合物40
向在氩气下搅拌的化合物38(180mg，0.356mM)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加溴三甲基硅烷(0.20ml，1.52mM)。反应混合物在室温下搅拌20小时。在减压下除去溶剂，残余物与甲醇∶水的1∶1混合物(2×0.5ml)共蒸。残余物通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用甲醇：2％氢氧化钠溶液(1∶1)作为洗脱液提纯。所得产物通过凝胶过滤法在Bio-Gel P2柱上用水作为洗脱液进一步提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物40，m.p.＞250℃(dec)。
测得：C，41.42；H，5.40；N，2.42％。
C19H28INO3P·Na·3H2O要求：C，41.20；H，6.10；N，2.53％。
31Pnmr(161MHz；D2O)：δ(ppm)41.81。
实施例41
化合物41
Figure A9619680600721
化合物38(0.180g，0.36mM)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.200g，0.28mM)在无水乙醇(2ml)和三乙胺(1ml)中的混合物用氩气鼓泡脱气5分钟。混合物在一氧化碳气氛下加热回流并剧烈搅拌3小时。将混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂，得到油状固体，用乙酸乙酯研制该固体。混合的乙酸乙酯洗液在减压下蒸发，残余物通过快速色谱法在硅石上用10％甲醇的氯仿溶液作为洗脱液提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物41，为磷的非对映体混合物。
31Pnmr(161MHz；CDCl3)：δ(ppm)53.93和54.60。
实施例42
化合物42
将化合物41(0.095g，0.21mM)和6M盐酸溶液(4ml)的混合物加热回流20小时。完全反应(31Pnmr)时，在减压下除去溶剂。残余物通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用甲醇：2％氢氧化钠溶液(1∶1)作为洗脱液提纯。所得产物通过凝胶过滤法在Bio-Gel P2柱上用水作为洗脱液进一步提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物42，m.p.＞250℃(dec)。
测得：C，50.53；H，7.40；N，2.96％。
C20H28NO5P·Na·2H2O要求：C，50.52；H，6.79；N，2.95％。
31Pnmr(202MHz；D2O)：δ(ppm)42.38。
实施例43
化合物43
Figure A9619680600732
将乙酸钠(1.8g，21.4mM)、乙酸(1.3ml，22.7mM)和40％甲醛水溶液(7.0ml，101mM)溶解于水(5ml)中制备甲醛的缓冲储存溶液。将一等分(10ml)上述储存溶液加入化合物29(0.10g，0.262mM)的甲醇(2ml)溶液混合物中，混合物在室温下搅拌10分钟。经2分钟滴加氰硼氢化钠(0.165g，2.62mM)。混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂，残余物通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用甲醇：2％氢氧化钠溶液(1∶1)作为洗脱液提纯。所得产物通过凝胶过滤法在Bio-Gel P2柱上用水作为洗脱液进一步提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物43，m.p.＞250℃(dec)。
测得：C，52.60；H，6.82；N，3.10％。
C20H28NO5P·2Na·H2O要求：C，52.52；H，6.61；N，3.06％。
31Pnmr(202MHz；D2O)δ(ppm)41.93。
实施例44
化合物44
Figure A9619680600741
将化合物29(0.25g，0.66mM)溶解于二噁烷∶水的1∶1混合物(4ml)中，通过加入0.1M氢氧化钠溶液将所得溶液调至pH9。混合物剧烈搅拌，经15分钟滴加氯甲酸苄酯(0.188ml，1.32mM)。再加入0.1M氢氧化钠溶液将混合物调至pH9，混合物在室温下搅拌20小时。在减压下将混合物浓缩至原体积的一半，用浓盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，混合的有机相水洗，再用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物通过快速色谱法在硅石上用乙酸∶甲醇∶氯仿(2％∶10％∶88％)作为洗脱液提纯。产物再通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用THF∶水(3∶1)作为洗脱液提纯。所得产物溶解于1％氢氧化钠溶液(2.5ml)中，通过凝胶过滤法在Bio-Gel P2柱上用水作为洗脱液进一步提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物44，m.p.＞250℃(dec)。
测得：C，52.27；H，6.00；N，2.24％。
C27H32NO7P·2Na·3H2O要求：C，52.85；H，6.24；N，2.28％。
31Pnmr(161MHz；D2O)δ(ppm)41.75。
实施例45
化合物45
经20分钟将二乙醚合三氟化硼(75.0ml，0.61M)滴加至化合物J(70.2g，0.31M)在THF(350ml)中的悬浮液中。混合物加热回流2小时，然后经1.5小时滴加硼烷二甲硫配合物(57.9ml，0.61M)，同时保持混合物回流。再加热回流3小时，然后在室温下静置18小时。
加入水和THF的1∶1混合物(350ml)，再加入5M氢氧化钠溶液(350ml)。反应混合物加热回流5小时，然后冷却至室温。使两层分离，用乙酸乙酯萃取水层。混合的有机相用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到棕色油。
残余物用二乙醚/己烷研制，然后从乙酸乙酯中重结晶，得到化合物45，m.p.74-76℃。
测得：C，44.40；H，4.67；N，6.35％。
C8H10BrNO要求：C，44.46；H，4.67；N，6.48％。
实施例46
化合物4
Figure A9619680600761
化合物45(15.0g，69.4mM)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(4.0g，5.70mM)在甲醇(100ml)和三乙胺(25ml)中的混合物用氩气鼓泡脱气5分钟。混合物用一氧化碳饱和，然后在压力容器中加压至30psi。将混合物缓慢加热至100℃同时保持低于50psi的压力5小时。将混合物冷却至室温，过滤和蒸发。残余物用乙酸乙酯研制，蒸发滤出液。残余物通过快速色谱法在硅石上用10％至20％梯度的甲醇的氯仿溶液作为洗脱液提纯，得到化合物4。13C nmr(100MHz；CD3OD)：δ(ppm)52.6(q)，58.3(d)，68.1(t)，129.0(d)，129.5(d)，129.7(d)，131.5(s)，132.9(d)，143.6(s)，168.4(s).
实施例47
化合物46
Figure A9619680600762
(2R/S)-2-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙醇按A.H.Katz等在药品化学杂志(Journal Medicinal Chemistry)，1988，31，1244中所述方法制备。
用与化合物12的制备中所述基本相同的方法，使(2R/S)-2-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(0.39g，2.21mM)和化合物9(0.68g，2.20mM)在甲苯/THF(10ml/15ml)中的混合物与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33g，2.17mM)的甲苯(5ml)溶液在75℃下反应，得到化合物46，为磷非对映体的1∶1混合物。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)43.25和43.43。
实施例48
化合物47
Figure A9619680600771
将氢化钠(0.014g，0.59mM)在干甲苯(10ml)中的悬浮液在0℃搅拌。滴加化合物46(0.200g，0.49mM)的干甲苯(7ml)溶液。使反应混合物缓慢升至室温，搅拌4小时。加入冰乙酸终止反应，然后将混合物过滤和蒸发。残余物通过快速色谱法在硅石上用20％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物47，为磷的非对映体混合物。
质谱(CI/NH3)：(M+1)+m/z＝405。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)54.44和55.32。
实施例49
化合物48
用与化合物40的制备中所述基本相同的方法，使化合物47(0.115g，0.28mM)和溴三甲基硅烷(0.15ml，1.13mM)在二氯甲烷(5ml)中在室温下反应3天，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物48。13C nmr(100MHz；D2O)δ(ppm)28.6(t)，28.7(t)，35.1(d)，37.6(t)，37.7(t)，37.9(t)，38.3(t)，41.6(t)，53.8(d)，54.2(t)，74.7(t)，75.6(d)，114.8(d)，1 15.6(s)，121.3(d)，122.3(d)，125.0(d)，125.4(d)，128.3(s)，138.8(s).31P nmr(202 MHz；D2O)δ(ppm)42.6.
实施例50
化合物49
Figure A9619680600781
用与实施例37中所述基本相同的方法，使DL-2-氨基-3-甲基-2-penyl丁酸(10.0g，51.8mM)、二乙醚合三氟化硼(6.4ml，51.8mM)和硼烷二甲硫配合物(4.9ml，51.8mM)在干THF(50ml)中反应，得到化合物49。
质谱(CI，NH3)：(m+1)+m/z＝180.
13C nmr(100MHz；CDCl3)16.8(q)，17.4(q)34.8(d)，61.7(s)，69.2(t)，126.2(d)，126.4
(d)，127.8(d)，144.2(s).
实施例51
化合物50
Figure A9619680600782
用与实施例12的制备中所述基本相同的方法，使化合物49(1.07g，6.0mM)和化合物9(1.86g，6.0mM)在甲苯(20ml)中的混合物与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.1g，7.2mM)的甲苯(5ml)溶液在75℃下反应，得到化合物50，为磷非对映体的1∶1混合物。
质谱(CI，NH3)：(m+1)+m/z＝408。
31P(202.5MHz；CDCl3)δ(ppm)44.22，44.25。
实施例52
(2R*，5R*)化合物51
(2R*，5S*)化合物52
Figure A9619680600791
用与实施例39中所述基本相同的方法，使化合物50(200mg，0.49mM)和氢化钠(12mg，0.49mM)在干甲苯(3ml)中反应。粗产物通过快速色谱法在硅石上用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液提纯，得到(2R*，5R*)吗啉外消旋化合物51和(2R*，5S*)吗啉外消旋化合物52，均为磷的非对映体混合物。
化合物51：31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.3和55.0。
化合物52：31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.2和55.5。
实施例53
化合物53
Figure A9619680600792
用与实施例40的制备中所述基本相同的方法，使化合物51(40mg，0.1mM)和溴三甲基硅烷(0.066ml，0.5mM)在干二氯甲烷(1ml)中反应，得到(2R*，3R*)吗啉外消旋化合物53。
31Pnmr(202.5MHz；D2O)δ(ppm)42.5。
实施例54
化合物54
Figure A9619680600801
用与实施例40的制备中所述基本相同的方法，使化合物52(180mg，O.2mM)和溴三甲基硅烷(0.132ml，1.0mM)在干二氯甲烷(2ml)中反应，得到(2R*，5S*)吗啉外消旋化合物54。
31Pnmr(2 02.5MHz；D2O)δ(ppm)42.2。
实施例55
化合物55
将0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(50ml，25mM)滴加入冷却(-70℃)的1，1-二乙氧基乙基次膦酸乙酯(5.25g，25mM)的干THF(30ml)溶液中。混合物在-70℃搅拌0.5小时。所得溶液经10分钟滴加至冷却的4-甲氧基苄基氯(3.9g，25mM)的THF(30ml)溶液中。所得混合物在-70℃搅拌1小时，然后使之升至室温。在室温下搅拌反应18小时。加入冰乙酸，蒸发反应。残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间。分出有机相，用水洗，再用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物通过快速色谱法在硅石上用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)作为洗脱液提纯，得到化合物55。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)44.6。
实施例56
化合物56
将氯三甲硅烷(3.8ml，30.3mM)加入化合物55(1.0g，3.03mM)在氯仿∶乙醇的9∶1混合物(10ml)中的溶液中，混合物在室温下搅拌18小时。将混合物减压蒸发，残余物与氯仿共蒸。在高真空下干燥后，残余物通过快速色谱法在硅石上用乙酸乙酯作为洗脱液提纯，得到化合物56，为无色油。
质谱(CI，NH3)：(m+NH4)+m/z＝232
31Pnmr(162MHz；CDCl3)：δ(ppm)37.3。
实施例57
化合物57
用与实施例9中所述基本相同的方法，化合物56(0.5g，2.33mM)、双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.69ml，2.80mM)、磷酸三甲酯(0.33ml，2.80mM)和1，3-二溴丙烯(顺/反异构体的混合物)(0.23ml，2.33mM)在干二氯甲烷(10ml)中反应，得到化合物57，为顺和反异构体的混合物。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)47.2和48.1。
实施例58
化合物58
Figure A9619680600821
用与实施例12中所述基本相同的方法，使化合物4(0.193g，0.99mM)和化合物57(0.330g，0.99mM)在甲苯/THF(10ml，4∶1混合物)中的混合物与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一套7-烯(0.181g，1.19mM)的甲苯(2ml)溶液在80℃下反应，得到化合物58，为磷非对映体的1∶1混合物。
质谱(CI，NH3)：(m+1)+m/z＝448。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)39.40和39.49。
实施例59
化合物59
用与实施例39中所述基本相同的方法，使化合物58(200mg，0.45mM)和氢化钠(10.8mg，0.45mM)在甲苯(2ml)中反应，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物59，为磷的非对映体混合物。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)50.0和50.8。
实施例60
化合物60
将溴三甲基硅烷(0.074ml，0.55mM)加入化合物59(50mg，0.11mM)的二氯甲烷(1ml)溶液中，在室温下搅拌反应24小时。在减压下除去溶剂，残余物与甲醇∶水的1∶1混合物共蒸。所得残余物溶解于6M盐酸(2ml)中，将混合物加热回流4小时。在减压下除去溶剂，残余物与水共蒸三次。所得残余物通过离子交换色谱法在Dowex 50WX 2-200树脂(H+形式)上用甲醇：2％氢氧化钠溶液(1∶1)作为洗脱液提纯。所得产物通过凝胶过滤法在Bio-Gel P2柱上用水作为洗脱液进一步提纯，得到反式-2，5-二取代的吗啉外消旋化合物60。
31Pnmr(202.5MHz，D2O)δ(ppm)37.4。

Claims (37)

1.一种化合物，它们为下式的取代的次膦酸或其盐或酯：
Figure A9619680600021
其中R1为通过其碳原子与所示碳原子相连的一价芳族或芳脂族基，R2为未取代或取代的烃基，Rx为氢或未取代或取代的烃基，Ry为氢、Ry a或NH-保护基，和Ry a为未取代或取代的烃基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为6至15个碳原子的芳基，其未被取代的或在一或多个位置被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、官能化改性的羧基、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基取代，或者R1为在环体系中有1或2个氮原子的5至10元杂环芳族基。
3.权利要求1的化合物，其中R1为苯基或在一或多个相对于其与所示吗啉环相连的碳原子的间和对位被卤素、羧基、官能化改性的羧基或硝基取代的苯基，或者R1为有1个氮原子作为环中唯一的杂原子的5至10元杂环芳族基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为苯基-低级烷基、α，α-二苯基-低级烷基、或α-萘基-低级烷基，所述基团未被取代或在一或多个位置被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、官能化改性的羧基、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基取代。
5.权利要求1的化合物，其中R1为α-苯基-C1-C4烷基，其未被取代或在一或多个位置被卤素、羧基、官能化改性的羧基或硝基取代。
6.权利要求1的化合物，其中R1为苯基、3-碘苯基、3，4-二氯苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-硝基苯基、苄基、4-碘苄基、4-羧基苄基、4-乙氧基羰基苄基或吲哚-3-基。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，氧-低级烷基，羟基-或二羟基-低级烷基，羟基-低级链烯基，一-、二-或多-卤代低级烷基，一-、二-或多-卤代低级链烯基，一-、二-或多-卤代(羟基)-低级烷基，一-、二-或多-卤代(羟基)-低级链烯基，低级烷氧基-低级烷基，二-低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基(羟基)-低级烷基，低级烷氧基(卤代)-低级烷基，低级烷硫基-低级烷基，二-低级烷硫基-低级烷基，氰基-低级烷基，酰氨基-低级烷基，环烷基，羟基环烷基，氧杂-、二氧杂-、硫杂-和二硫杂-环烷基，环烷基-低级烷基，环烯基-低级烷基，环烷基(羟基)-低级烷基，(低级烷硫基)环烷基(羟基)-低级烷基，或一-或二-苯基-低级烷基，其未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和/或被三氟甲基一-、二-或三-取代，萘基-低级烷基，或未取代或卤代的噻吩基-、呋喃基-或吡啶基-低级烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R2为C1-C7烷基，α，α-二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，酰氨基-C1-C5烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烷基，C3-C6环烯基-C1-C4烷基，或为苯基-C1-C4烷基，其未被取代或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和/或卤素一-、二-或三-取代。
9.权利要求7的化合物，其中R2为C1-C5烷基，α，α-二-(C1-C4烷氧基)甲基，α，α-二-(C1-C4烷氧基)乙基，C3-C6环烷基-C1-C4烷基，苄基或4-甲氧基苄基。
10.权利要求7的化合物，其中R2为环己基甲基或4-甲氧基苄基。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中作为未取代或取代的烃基的Rx是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C3-C8环烷基、C4-C13环烷基烷基、C6-C10芳基或C7-C13芳烷基，所述基团未被取代或被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、官能化改性的羧基、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基取代。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rx是氢、低级烷基、C3-C6环烷基、C6-C8芳基或C7-C9芳烷基。
13.权利要求12的化合物，其中Rx为氢或异丙基。
14.前述权利要求中任一项化合物，其中Ry为Ry a，是C1-C10烷基、C3-C8环烷基或C7-C13芳烷基，所述基团未被取代或被羟基或C1-C4烷氧基取代。
15.权利要求1至13中任一项化合物，其中Ry为NH-保护基，为酰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
16.权利要求1至13中任一的化合物，其中Ry为氢、低级烷基、C7-C9芳烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
17.权利要求1的化合物，其中R1为苯基、3-碘苯基、3，4-二氯苯基、3-氰基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-羧基苯基、3-硝基苯基、苄基、4-碘苄基、4-羧基苄基、4-乙氧基羰基苄基或吲哚-3-基，R2为环己基甲基或4-甲氧基苄基，Rx为氢或异丙基，和Ry为氢、甲基或苄氧基羰基。
18.前述权利要求中任一项化合物，为下式化合物：
其中R1如权利要求1至6中任一项所定义，R2如权利要求1和7至10中任一项所定义，Rx如权利要求1和11至13中任一项所定义，和Ry如权利要求1和14至16中任一项所定义。
19.下式化合物及其盐或酯：
Figure A9619680600061
其中R1如权利要求1至6任一项所定义，R2如权利要求1和7至10任一项所定义，和Rx如权利要求1和11至13任一项所定义。
20.下式化合物：
Figure A9619680600062
其中R2如权利要求1和7至10任一项所定义，X为卤素，和R5为C1-C8烷基，条件是当R5为乙基时，R2不为甲基。
21.下式化合物：
其中R4为3-甲氧基羰基苯基，R6为氢或C1-C8烷基，其未被取代或被未取代或取代的C6-C10芳基取代，R7为C1-C10烷基，和Rx为氢或未取代或取代的烃基；或者其中R4为3，4-二氯苯基和R7为C1-C10烷基的式II或VIII化合物；或者其中R4为通过其碳原子与所示碳原子相连的一价芳族基和Rx为未取代或取代的烃基的式II化合物，条件是当R4为苯基时，Rx不为甲基、乙基、-(CH2)3SCH3、烯丙基或羟甲基，当Rx为氨甲基时，R4不为苯基、对羟苯基或对甲氧基苯基，和当R4为2，4-二氯苯基时，Rx不为N-三唑甲基；或者其中R4为碘苄基和Rx为氢或未取代或取代烃基的式II化合物；或者其中R4为权利要求1和4至6中任一项所定义的一价芳脂基R1和Rx为权利要求1和11至13中任一项所定义的未取代或取代烃基但非羟甲基的式II化合物，条件是当Rx为甲基时，R4不为苄基、4-氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-苯乙基、1，3-苯并二氧杂(dioxol)-5-甲基、3-苯基-1-氨丙基、α-羟苄基、α-羟-α-甲基苄基、或α-羟-α-甲基-4-硝苄基，和当R4为苄基时，Rx不为烯丙基或-CH2CH2SCH3。
22.下式XVIII化合物或其盐或酯：
Figure A9619680600081
其中R1如权利要求1至6任一项所定义，R2如权利要求1和7至10任一项所定义，Rx如权利要求1和11至13任一项所定义，和Ry如权利要求1和14至16任一项所定义。
23.其中Ry为氢的权利要求1化合物的制备方法，包括在碱存在下，使式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物，式II为：
Figure A9619680600082
其中R4为权利要求1至6任一项所定义的R1，条件是R4不能被羧基取代，和Rx如权利要求1和11至13任一项所定义，条件是不能被羧基取代；式III为：
Figure A9619680600091
其中R2如权利要求1和7至10任一项所定义，X为卤素，和R5为C1-C8烷基；式IV为：
其中R4和Rx如式II中所定义；然后，需要时，进行一或多个取代反应改变R4和/或Rx中取代基的性质，和/或将R4和/或Rx中的酯取代基水解成羧基，和/或将酯基-OR5转化成-OH。
24.权利要求23的方法，其中式II和III化合物的反应这样进行：将弱碱加入式II和III化合物在溶剂中的混合物中，得到下式的中间体：
其中R2、R4、R5和Rx如权利要求23中所定义，然后在比其生成中所用的条件更苛刻的条件下用碱处理所述中间体。
25.权利要求23或24的方法，其中式IV化合物中的R4在芳环或杂芳环上含有硝基，该基团依次通过还原转化成氨基，通过氨基的重氮化再与碱金属氰化物反应转化成卤素，通过氰基的水解转化成羧基。
26.权利要求20的化合物的制备方法，包括使式IX化合物与式X化合物在甲硅烷基化剂存在下反应，式IX为：
Figure A9619680600102
式X为：
X-CH＝CH-CH2-X
其中R2、R5和X如权利要求20所定义，甲硅烷基化剂与式IX化合物反应生成P(III)甲硅烷基化合物，再与式X化合物反应。
27.权利要求21的式II化合物的制备方法，包括式R4C(＝O)Rx的醛或酮与式R6NH2的胺和碱金属氰化物反应，得到式VI化合物：和(a)式VI化合物在酸存在下与式R7OH的醇反应，生成式VII化合物：
Figure A9619680600111
当R6不是氢时，从式VII化合物中除去R6，得到式VIII化合物：
Figure A9619680600112
式VIII化合物与氨基保护剂反应将氨基转化成被保护的氨基，将所述被保护化合物中的酯基-COOR7还原成-CH2OH，和除去保护基形成自由氨基，其中R4、R6、R7和Rx如权利要求21所定义；或(b)使式VI化合物经酸解将所示氰基转化成羧基所得氨基羧酸在三氟化硼配合物存在下与硼烷二甲硫配合物反应还原。
28.权利要求21的式II化合物的制备方法，包括式R4C(Rx)(NH2)COOH的氨基羧酸在三氟化硼配合物存在下与硼烷二甲硫反应还原，其中R4和Rx如权利要求21中所定义。
29.其中Ry为Ry a的权利要求1的化合物的制备方法，包括：使其中Ry为氢的权利要求1所定义式I化合物与(a)式Ry aZ化合物或(b)式Ry bCHO的醛和将亚胺还原成胺的还原剂反应，其中Ry a如权利要求1所定义，Z为离去部分，Ry b为氢或权利要求1所定义的Ry a。
30.其中Ry为NH-保护基的权利要求1的化合物的制备方法，包括：使其中Ry为氢的权利要求1化合物与酰基卤、羧酸酐、烷氧基碳酰卤、芳烷氧基碳酰卤、烷基二碳酸酯或芳烷基二碳酸酯反应。
31.其中Ry为Ry a或NH-保护基的权利要求1的化合物的制备方法，包括：使式IIA化合物与权利要求23所定义的式III化合物在碱存在下反应，得到式IVA化合物，其中式IIA化合物为：式IVA化合物为：
Figure A9619680600122
其中R4、Rx、R2和R5如权利要求23所定义和Ry为权利要求1和14至16任一项所定义的Ry a或NH-保护基，然后，如需要，进行一或多个取代反应改变R4和/或Rx中取代基的性质，和/或将R4和/或Rx中酯取代基水解成羧基，和/或将酯基-OR5转化成-OH。
32.权利要求1的化合物的制备方法，包括：反应下式XIV化合物：
Figure A9619680600123
将所示伯羟基转化成离去部分，从而进行环化得到以下式XV化合物：
其中R2、R4、Rx和Ry如权利要求1所定义和R5如权利要求23所定义，然后，如需要，用氢置换作为NH-保护基的Ry，和/或进行一或多个取代反应改变R4和/或Rx中取代基的性质，和/或将R4和/或Rx中酯取代基水解成羧基，和/或将酯基-OR5转化成-OH。
33.权利要求32所定义的式XIV化合物的制备方法，包括：权利要求23所定义式II化合物与以下式XVI化合物在受阻碱存在下反应：
其中R2和R5如权利要求32所定义，和Z为离去部分，得到以下式XVII化合物：
其中R2、R4、R5和Rx如权利要求32所定义，再用NH-保护基置换与氮相连的所示氢。
34.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1至19或22中任一项化合物，及可选地包括药用可接受的载体。
35.用于治疗热血动物的治疗方法中的权利要求1至19或22中任一项化合物。
36.权利要求1至19或22中任一项化合物在用于治疗或预防以刺激GABAB受体为特征的疾病的药物的制备中的用途。
37.热血哺乳动物中以刺激GABAB受体为特征的疾病的治疗或预防方法，包括给所述热血哺乳动物施用权利要求1至19或22中任一项化合物。
CN96196806A 1995-09-07 1996-08-30 取代的次膦酸化合物及其作为药物的用途 Pending CN1196057A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9518186.3A GB9518186D0 (en) 1995-09-07 1995-09-07 Chemical Compounds
GB9518186.3 1995-09-07
GBGB9613047.1A GB9613047D0 (en) 1996-06-21 1996-06-21 Chemical compounds
GB9613047.1 1996-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1196057A true CN1196057A (zh) 1998-10-14

Family

ID=26307695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96196806A Pending CN1196057A (zh) 1995-09-07 1996-08-30 取代的次膦酸化合物及其作为药物的用途

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0853626A1 (zh)
JP (1) JPH11512111A (zh)
KR (1) KR19990044452A (zh)
CN (1) CN1196057A (zh)
AR (1) AR004682A1 (zh)
AU (1) AU6831996A (zh)
CA (1) CA2229036A1 (zh)
CZ (1) CZ66498A3 (zh)
HU (1) HUP9802260A3 (zh)
IL (1) IL123191A0 (zh)
NO (1) NO980994L (zh)
PL (1) PL324987A1 (zh)
SK (1) SK30198A3 (zh)
TR (1) TR199800414T1 (zh)
WO (1) WO1997009335A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5859598A (en) * 1996-12-24 1998-07-17 Novartis Ag (thio)morpholine-substituted carboxylic and phosphinic acids
US6992096B2 (en) 2003-04-11 2006-01-31 Ptc Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
AU2007235524B2 (en) 2006-03-30 2013-09-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from DNA having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
CN112979575A (zh) 2014-03-06 2021-06-18 Ptc医疗公司 1,2,4-噁二唑苯甲酸的药物组合物和盐
WO2017075312A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating epilepsy

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787617A (fr) * 1971-08-16 1973-02-16 Bristol Myers Co Imidazolines et procede pour les preparer
US4551526A (en) * 1984-09-26 1985-11-05 American Hospital Supply Corporation Synthesis of alpha-aminonitriles
AU6408894A (en) * 1993-03-26 1994-10-24 Schering Corporation 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997009335A1 (en) 1997-03-13
NO980994D0 (no) 1998-03-06
EP0853626A1 (en) 1998-07-22
JPH11512111A (ja) 1999-10-19
HUP9802260A2 (hu) 1999-05-28
TR199800414T1 (xx) 1998-05-21
AU6831996A (en) 1997-03-27
MX9801839A (es) 1998-08-30
CZ66498A3 (cs) 1998-07-15
HUP9802260A3 (en) 1999-10-28
NO980994L (no) 1998-04-30
IL123191A0 (en) 1998-09-24
SK30198A3 (en) 1998-08-05
AR004682A1 (es) 1999-03-10
PL324987A1 (en) 1998-07-06
KR19990044452A (ko) 1999-06-25
CA2229036A1 (en) 1997-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1191249C (zh) 用于治疗、特别是治疗良性前列腺增生的喹啉和喹唑啉化合物
CN1067683C (zh) 取代的吗啉衍生物及其作为治疗剂的用途
CN1054850C (zh) 用于治疗的哌嗪化合物
CN1217943C (zh) 新的用途和新的n－氮杂双环－酰胺衍生物
CN1056605C (zh) 作为人速激肽ⅲ受体的选择性拮抗剂的化合物及其用途
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1178911C (zh) 吡咯烷与哌啶衍生物和它们用于治疗神经变性疾病的用途
CN100351239C (zh) 嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途
CN1082040A (zh) 吲哚类
CN1114598C (zh) 芳族化合物和含有它们的药物组合物
CN1119099A (zh) 对中枢神经系统具有药理活性的药物组合物的制备方法
CN1321639A (zh) 取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物
CN1795174A (zh) 新型取代的3－硫吲哚
CN1681801A (zh) 喹啉基丙基哌啶衍生物以及其作为抗微生物剂的应用
CN1653062A (zh) 作为nmda受体阻断剂的(咪唑－1－基－甲基)－哒嗪
CN1037149A (zh) 3-链烯基-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸化合物的制备方法
CN1871244A (zh) 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物
CN1182103C (zh) 乙胺衍生物
CN1083475A (zh) 乙酸衍生物
CN1159303C (zh) 单环β-内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法
CN86104358A (zh) 邻二氮萘化合物的制备方法
CN1196057A (zh) 取代的次膦酸化合物及其作为药物的用途
CN1291979C (zh) 咪唑化合物及其作为腺苷脱氨酶抑制剂的用途
CN1183907C (zh) 新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1705642A (zh) 新颖的n－羟基硫脲,脲和酰胺化合物及包括其的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication