KR20180081516A - 간질 치료 방법 - Google Patents

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KR20180081516A
KR20180081516A KR1020187013165A KR20187013165A KR20180081516A KR 20180081516 A KR20180081516 A KR 20180081516A KR 1020187013165 A KR1020187013165 A KR 1020187013165A KR 20187013165 A KR20187013165 A KR 20187013165A KR 20180081516 A KR20180081516 A KR 20180081516A
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엘렌 웰치
유키 토미자와
프리야 바지라니
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피티씨 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원에서는 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하기 위한 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은 상기 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자에게 1,2,4-옥사디아졸 벤조산을 투여하는 단계를 포함한다. 특히 본원에서는 CDKL5 및/또는 SCN1A (드라벳 증후군) 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하기 위한 방법이 제공된다.

Description

간질 치료 방법
본원은 2015년 10월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제62/248,891호의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 인용된다.
1. 분야
본원은 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법을 제공하며, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물 (예, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산)을 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자, 예를 들어 CDKL5 또는 SCN1A 유전자에서의 넌센스 돌연변이를 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 본원은 CDKL5 또는 SCN1A 유전자에서의 유전자 또는 체세포 넌센스 돌연변이와 연관된 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법을 제공하며, 여기서 넌센스 돌연변이는 조기 종결 코돈의 발현을 야기하고, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물 (예, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산)을 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
2. 배경
약물 내성 간질은 환자의 삶의 질에 부정적으로 영향을 미치는 심각한 상태이다. 약물 내성 간질을 가진 이들은 간질 돌연사(SUDEP)의 위험이 더 높다. 흔히 보편적인 강직-간대 발작(tonic-clonic seizure), 항간질 약물 (AED) 다발 요법, 및 일반적인 야간 발작을 포함하여, SUDEP와 관련된 위험 인자는, 또한 약물 내성 간질이 있는 이들에게도 존재하는 인자이다 (Pack AM., SUDEP, What Are the Risk Factors? Do Seizures or Antiepileptic Drugs Contribute to an Increased Risk?, Epilepsy Currents, Vol. 12, No. 4 (July/August) 2012 pp. 131-132). 약물 내성 간질이 있는 이들에서 SUDEP의 위험은 10년 당 5%를 초과할 수 있다 (Devinsky O. N Engl J Med. 2011;365(19):1801-11). 약물 내성 간질이 있는 대부분의 환자는 AED의 여러 조합의 시도에도 불구하고, 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 치료 옵션이 남아 있지 않다. CDKL5 및 SCN1A 관련 간질은 흔히 약물 내성 간질과 연관된 드문 간질이다.
CDKL5는 뇌, 흉선 및 고환에서 주로 발현되는 사이클린-의존성 키나아제-유사 5 (cyclin-dependent kinase-like 5, CDKL5) 단백질을 생산하는 유전자이다. 이 유전자는 24개의 엑손으로 구성되어 있으며; 엑손 2 - 11은 촉매 도메인을 암호화하는 반면, 엑손 12 - 18은 카르복시-말단을 암호화한다. 마우스에서, 발현 프로파일은 CDKL5 단백질이 신경 성숙에 관여함을 시사한다 (Rusconi 등, J Biol Chem., 2008; 283(44):30101-11). CDKL5는 핵에서 MECP2 유전자의 단백질 산물을 인산화하고 아마도 Rett 증후군과 CDKL5 관련 간질 사이의 유사성의 원인이다 (Mari F., Azimonti S., Bertani I., Bolognese F., Colombo E., Caselli R., Scala E., Longo I., Grosso S., Pescucci C., Ariani F., Hayek G., Balestri P., Bergo A., Badaracco G., Zappella M., Broccoli V., Renieri A., Kilstrup-Nielsen C., Landsberger N., CDKL5 Belongs to the Same Molecular Pathway of MeCP2 and it is Responsible for the Early-Onset Seizure Variant of Rett Syndrome, Human Molecular Genetics, 2005, Vol. 14, No. 14, 1935-1946). MECP2는 시냅스 기능 및 유지관리와 연관된 유전자를 조절한다. 이 기능의 상실은 표현형을 유도하고 Rett 증후군과의 유사성에 책임이 있다. CDKL5는 또한 DNA 메틸전이효소 1 (DNMT1) 과 암피피신(amphiphysin)을 인산화하고, Rac1과 상호 작용하여 액틴 리모델링 및 뉴런 형태발생에 영향을 미친다.
CDKL5 관련 간질은 여성에게 가장 흔하게 존재하는 X-연관(X-linked) 유전성 간질성 뇌병증(genetic epileptic encephalopathies)이다. 남성이 여성보다 더 심하게 영향을 받는다. (Melani 등, Dev Med Child Neurol. 2011;53(4):354-60). 발병률은 45,000명의 출산 중 ~1명이다. CDKL5 관련 X-연관 유전성 간질성 뇌병증 환자들은 생후 몇 개월 만에 발달 기술이 약하다는 초기 징후를 보인다 (예, 흡입이 약함, 눈 맞춤이 약함). 나중에는, 손동작 기술의 손상, 언어 습득의 부족, 그리고 심각한 전체적 발달 지연이 분명해진다 (Fehr 등, Eur J Hum Genet. 2013;21(3):26673; Melani 등, Dev Med Child Neurol. 2011;53(4):354-60). 눈 맞춤과 사회적 상호 작용이 종종 줄어든다. 많은 환자들은 전혀 독립적으로 걸을 수 없다. CDKL5 관련 간질은 피질 위축이나 퇴행과 연관이 없다. CDKL5 결핍은 간질성 뇌병증을 유발하는데, 간질모양 이상은 진행성 기능 손상에 기여한다. 간질은 종종 생후 첫 4개월 이내에 영유아 경련을 일으킨다 (Mei 등,. Epilepsia. 2010 Apr;51(4):647-54). 발작 발병의 평균 연령은 6주이며, 90% 넘게 생후 첫 3개월 만에 발작을 경험한다. 나중에는, 간대기(clonic phase)가 뒤따라 오는 진동성 강직기(tonic phase)로 구성된 강직-간대 발작이 일어나고 종종 2-4 분간 지속된다 (Melani 등, Dev Med Child Neurol. 2011;53(4):354-60). 3세 이후에는, 발작이 많은 어린이에서 없어지지만, 다른 이들은 계속해서 긴장 연축(tonic spasm) 및 근간대 경련(myoclonic seizure)과 함께, 약물 내성 간질을 가진다 (Mei 등, Epilepsia. 2010 Apr;51(4):647-54). 뇌파 결과는 종종 발작간 광범위, 초점 또는 다초점 파로 배경이 느려지는 것을 포함한다. 어린 아이들에게는 돌발성 억제 패턴(burst-suppression pattern)이 보일 수도 있다 (Melani 등, Dev Med Child Neurol. 2011;53(4):354-60).
SCN1A (Nav1.1)은 뇌에서 거의 독점적으로 발현되는 나트륨 채널 α1 서브유닛 유전자이다. SCN1A에서의 돌연변이는 양성 열성 경련에서 중증 간질 뇌병증 및 Dravet 증후군에 이르는 다양한 간질을 유발할 수 있다 (유아기의 중증 근간대 간질; Mulley 등. Hum Mutat. 2005;25(6):535-42; Catterall 등, J Physiol. 20101;588(Pt 11):1849-59). 간질의 주요 메커니즘은 감마-아미노부티르산 (GABA) 사이신경세포 억제성 기능의 손상인 것처럼 보인다 (Catterall 등, J Physiol. 20101;588(Pt 11):1849-59; Yu FH., Mantegazza M., Westenbroek RE., Robbins CA., Kalume F., Burton KA., Spain WJ., McKnight GS., Scheuer T., Catterall WA., Reduced Sodium Current in GABAergic Interneurons in a Mouse Model of Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy, Nature Neuroscience, 2006, September, Vol. 9, No. 9, 1142-1149).
Dravet 증후군은 Charlotte Dravet에 의해 유아기의 중증 근간대성 간질 (SMEI)로서 1978년에 처음으로 기술되었다 (Dravet C. Dev Med Child Neurol. 2011;53(Suppl 2):1-6). 그것은 열성 및 비-열성, 보편화 및 단측성, 간대 또는 긴장성-간대 발작을 일으키고; 그것은 또한 결여, 결여-근간대성, 및 복합성 부분 발작을 일으킬 수 있다. 발작은 일반적으로 그렇지 않으면 정상적인 유아에서 인생의 첫 해에 시작된다. 초기 발작은 종종 열성 간질 지속증이다 (Dravet C., Bureau M., Oguni H., Fukuyama Y., Cokar O., Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy: Dravet Syndrome, Adv. Neurol. (2005), 95, 71-102). 나중에, 근간대성, 비정형 결여 및 부분 발작이 종종 진행된다. 발작은 보통 약물 내성이지만 간질의 심각성은 사춘기를 중심으로 감소하는 경향이 있다. 생의 두 번째 해의 발달 지체와 지적 장애는 95% 넘는 환자에게 나타난다 (Chieffo D., Battaglia D., Lettori D., Del Re M., Brogna C., Dravet C., Mercuri E., Guzzetta F., Chieffo, D., Chieffo, D., Neuropsychological Development in Children with Dravet Syndrome, Epilepsy Research, (2011), 95, 8693). 자폐증 스펙트럼 장애가 환자의 약 25%에서 진단된다. (Genton 등, Epilepsia. 2011;52(Suppl 2):44-9). 대부분의 환자들은 유년기 후기에 소뇌 기능장애를 진행하며, 운동실조 보행 장애(ataxic gait disorder), 구음 장애(dysarthria) 및 기도 떨림(intention tremor)으로 나타난다 (Genton 등, Epilepsia. 2011;52(Suppl 2):44-9). 사망률이 높다. 환자들 중 대략 15%가 청소년기 즈음에 사망하고 20%가 성인 초기 즈음에 사망한다 (Genton 등, Epilepsia. 2011;52(Suppl 2):44-9). SUDEP 및 간질 지속증(status epilepticus)은 가장 흔한 사망 원인이다.
넌센스 돌연변이는 DNA 내의 단일-점 변경이며, 전사될 때, 아미노산을 암호화하는 메신저 리보핵산 (mRNA) 삼중자(triplet) (예, CAG)가, 종결 코돈 (즉, 조기 종결 코돈)으로서 해석되는 삼중자 (예, UAG)로 변환되는 원인이 된다. mRNA 내에서 조기 종결 코돈의 존재는 끝이 절단된(truncated), 비-기능성 단백질 및 그에 따른 질환의 생성을 초래한다. 넌센스 돌연변이는 많은 다른 것들 중에서 CDKL5 결핍 및 SCN1A 결핍 (특히, Dravet 증후군)을 포함하여, 대부분의 유전 질환의 개별 사례들 중 약 13% 내지 40%의 기초가 된다 (Frame Katheryn, Elibri DO. The International CDKL5 Disorder Database Newsletter 1 (2013년 7월)).
3. 발명의 요약
본원은 넌센스 돌연변이 매개 간질 및/또는 조기 종결 코돈과 연관된 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법을 제공하며, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물 (예, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산)을 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 본원은 (예를 들어, CDKL5 및/또는 SCN1A 결핍 (특히, Dravet 증후군); 또는, 예, SCN2A, GABRG2, DEPDC5, 및/또는 NAPB 결핍을 초래하는) 넌센스 돌연변이 또는 조기 종결 코돈과 연관된 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법을 제공하며, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물 (예, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산)을 (예를 들어, CDKL5 및/또는 SCN1A 결핍 (특히, Dravet 증후군); 또는, 예, SCN2A, GABRG2, DEPDC5, 및/또는 NAPB 결핍을 초래하는) 넌센스 돌연변이 또는 조기 종결 코돈과 연관된 간질을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 SCN1A 넌센스 코돈 W192X의 통독 활성을 모니터링하기 위해 사용되는 리포터 구조체의 개략도이다. 리포터 구조체에 사용되는 SCN1A 뉴클레오티드 서열은 회색 음영으로 표시된 TAG 넌센스 돌연변이 (W192X)와 함께 나타난다 (서열번호 1).
도 2는 CDKL5 넌센스 코돈 R59X의 통독 활성을 모니터링하기 위해 사용되는 리포터 구조체의 개략도이다. 리포터 구조체에 사용되는 CDKL5 뉴클레오티드 서열은 회색 음영으로 표시된 TGA 넌센스 돌연변이 (R59X)와 함께 나타난다 (서열번호 2).
도 3은 CDKL5 넌센스 코돈 (R550X)의 통독 활성을 모니터링하기 위해 사용되는 리포터 구조체의 개략도이다. 리포터 구조체에 사용되는 CDKL5 뉴클레오티드 서열은 회색 음영으로 표시된 TGA 넌센스 돌연변이 (R550X)와 함께 나타난다 (서열번호 3).
도 4는 도 1에 보이는 SCN1A 리포터 구조체를 갖는 세포에서의 DMSO와 비교하여, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물, 구체적으로는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산의 통독 활성의 배수 증가를 보여주는 그래프이다.
도 5는 도 2(R59X) 및 도 3(R550X)에 보이는 CDKL5 리포터 구조체를 갖는 세포에서의 DMSO와 비교하여, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물, 구체적으로는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산의 통독 활성의 배수 증가를 보여주는 그래프이다.
도 6은 본원에서 실시예 6.2에 기술된 임상 프로토콜의 연구 설계의 개략도이다.
5.1. 정의
본원에서 사용된, 용어 "조기 번역 종결"은 당업자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 소정의 구현예들에서, 용어 "조기 번역 종결"은 일반적으로 아미노산에 대응하는 코돈을 종결 코돈으로 변경하는 돌연변이의 결과를 의미한다. 특정 구현예들에서, 용어 "조기 번역 종결"은 번역 중의 사건을 지칭하며, 이때 아미노산에 대응하는 전사된 mRNA 코돈을 조기 종결 코돈으로 변경하는 DNA에서의 넌센스 돌연변이의 결과로서 기능성 단백질의 생산이 중단된다.
본원에서 사용된, 용어 "조기 종결 코돈" 및 "조기 종결 코돈"은 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 소정의 구현예들에서, 용어 "조기 종결 코돈"과 "조기 종결 코돈"은 종결 코돈의 발생을 의미하며, 이때 아미노산에 대응하는 코돈이 있어야 한다.
본원에서 사용된, 용어 "넌센스 돌연변이"는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 소정의 구현예들에서, 용어 "넌센스 돌연변이"는 아미노산에 대응하는 mRNA 내의 코돈을 종결 코돈으로 변경하는 DNA에서의 돌연변이를 의미한다. 소정의 구현예들에서, 넌센스 돌연변이는 DNA에서 일어나고, 그 다음에 미생물 종결 코돈으로서 mRNA로 전사되는, 돌연변이이다.
본원에서 사용된, 용어 "넌센스 억제"는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 소정의 구현예들에서, 용어 "넌센스 억제"는 조기 번역 종결의 저해 또는 억제를 의미하며, 이는 기능성 단백질의 생산을 야기한다.
본원에서 사용된, 용어 "조기 번역 종결의 조절"은 넌센스 억제제 존재 시에 조기 종결 코돈의 통독을 통해 생산된 기능성 단백질의 양의 증가를 의미한다. 소정의 구현예들에서, 넌센스 돌연변이 매개 질환을 치료, 예방, 완화 또는 관리하기 위해서는, 조기 종결 코돈을 가진 mRNA에 의해 암호화된 단백질의 생산을 증가시키는 것, 즉, 질병 유전자의 발현으로 인한 조기 종결 코돈의 통독을 가능하게 하여, mRNA의 번역이 넌센스 억제제의 사용을 통해 일어날 수 있게 하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된, 용어 "활성제", "약물" 및 "약물 물질"은 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 (일반명 "아탈루렌(ataluren)"을 가짐) 또는 본원에서 제공되는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물을 의미하며 본원에서 집합적으로 "화합물 1"이라 칭한다.
본원에서 사용된, 용어 "투여량(들)"은 한 번에 투여될 활성제의 양을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "단위 투여 형태(들)"이란 정제, 캐플렛(caplet), 캡슐, 캔디, 분산제, 분말, 과립 또는 겔과 같은 고체 투여 형태, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 엘릭시르 등등과 같은 액체 투여 형태 및 이러한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 분말 또는 과립과 같은 고체 형태를 포함하며, 여기서 이러한 단위 투여 형태(들)는 경구용 또는 비경구용으로 환자에게 투여하기에 적합하다.
본원에서 사용된, 용어 "투여 요법" 및 "투여량(들)"은 환자 체중 당, 주어진 시간 주기에 걸쳐 투여되는 활성제의 양을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "대상" 및 "환자"는 감각 및 자발적인 움직임의 힘을 지니며, 그것의 존재 산소 및 유기질 음식을 필요로 하는, 동물 또는 임의의 생물을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 비제한적인 예로는 인간, 영장류, 말, 돼지, 소, 토끼(leporine), 시궁쥐(rattus), 쥐(murine), 개(canine) 및 고양이 종의 구성원이 포함된다. 일부 구현예에서, 대상은 포유동물 또는 온혈 척추 동물이다. 소정의 구현예들에서, 대상은 비인간 동물이다. 특정 구현예들에서, 대상은 인간이며, 또한 인간 환자이다. 소정의 구현예들에서, 대상은 태아, 배아, 유아, 아동, 청소년 또는 성인이다. 한 구현예에서, 대상은 유전자 예비-선별을 통해 넌센스 돌연변이를 보유하는 것으로 결정되었다. 또 다른 구현예에서, 대상은 유전자 예비-선별을 통해 특정 조기 종결 코돈 (즉, UAA, UGA 또는 UAG)을 갖는 것으로 결정되었다. 또 다른 구현예에서, 대상 내의 조기 종결 코돈의 맥락은 예비-선별로부터 결정되었다 (즉, UAAA, UAAC, UAAU, UAAG, UGAA, UGAC, UGAU, UGAG, UAGA, UAGC, UAGU 또는 UAGG).
본원에서 사용된, 기능성 통독(read-through) 단백질의 생산과 관련하여 용어 "유효량"은 기능적 통독 단백질(들)의 양을 의미하며, 이는 대상에게 예방적 및/또는 치료적 유익을 갖는다. 특정 구현예들에서, 기능성 통독 단백질의 유효량은 다음 중 하나, 둘 또는 그 이상의 효과가 있는 단백질의 양이다: (1) 넌센스 돌연변이 매개 간질의 발병, 발달 및/또는 진행을 예방하고, (2) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 하나 이상의 증상의 발병, 발달 및/또는 진행을 예방하고, (3) 넌센스 돌연변이 매개 간질의 지속 및/또는 중증도를 감소시키고 (4) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 증상의 수를 감소시키고 (5) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 하나 이상의 증상의 지속을 감소시키고 (6) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키고 그리고 (7) 대상의 삶의 질을 개선시킨다.
넌센스 돌연변이 매개 간질의 증상으로는 의식불명, 경련 및 근육 경직을 특징으로 하는, 경련성 발작, 적하 발작(drop seizures), 전신 단일측 (한쪽) 간대 발작 또는 전신 긴장 간대 (대발작) 발작; 단기 의식 상실을 특징으로 하는, 실신발작(absence seizures); 보통 몸 양쪽에서의 산발성 움찔거림(sporadic jerks)을 특징으로 하는, 전신 근간대 발작(generalized myoclonic seizures); 동시에 몸 양쪽과 관련한 반복적, 리드미컬한 움찔거림을 특징으로 하는, 전신 간대 발작; 근육의 강직을 특징으로 하는, 전신 긴장 발작; 특히 팔과 다리에서의, 근긴장도의 갑작스럽고 일반적인 상실로, 종종 낙상을 초래하는 것을 특징으로 하는, 전신 무긴장 발작; 의식(awareness), 움찔거림(jerking), 근육 경축(muscle rigidity), 연축(spasms), 머리 돌리기(head-turning)을 특징으로 하는, 단순 운동 부분 발작; 시각, 청각, 후각, 미각 또는 촉각 중 하나에 영향을 미치는 의식 및 이례적 감각을 특징으로 하는, 단순 감각 부분 발작; 의식 및 기억이나 정서 장애를 특징으로 하는, 단순 정신 부분 발작; 입맛 다시기, 씹기, 가려움증, 걷기 및 기타 반복적이고 비자발적이지만 조정된 움직임과 같은 인식 및 자동기능 손상을 특징으로 하는, 복합 부분 발작 (초점 인지장애 발작); 나중에 의식 상실과 경련으로 진화하게 되는 의식의 보존을 특징으로 하는 이차 전신성화를 갖는, 부분 발작; 간질 돌연사(SUDEP); 및 야간 발작이 있다.
본원에서 사용된, 용어 "유효량"은 본원에서 설명된 화합물의 투여와 관련하여 대상에게 예방적 및/또는 치료적 유익을 갖는 화합물의 양을 의미한다. 특정 구현예들에서, 본원에서 설명된 유효량의 화합물은 다음 중 하나, 둘 또는 그 이상의 효과가 있다: (1) 넌센스 돌연변이 매개 간질의 발병, 발달 및/또는 진행을 예방하고, (2) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 하나 이상의 증상의 발병, 발달 및/또는 진행을 예방하고, (3) 넌센스 돌연변이 매개 간질의 지속 및/또는 중증도를 감소시키고 (4) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 증상의 수를 감소시키고, (5) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 하나 이상의 증상의 지속을 감소시키고, (6) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키고 그리고/또는 (7) 대상의 삶의 질을 개선시킨다. 본원에 설명된 유효량의 화합물의 예는 아래 5.4 섹션에 제공되어 있다. 특정 구현예들에서, 본원에 설명된 유효량의 화합물은 아래 6 섹션에서 본원에 제공된 증상 또는 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 데에 사용되는 경우 상기 효과들 중 하나, 둘 또는 그 이상의 효과를 갖는다.
본원에서 사용된, 용어 "기능성"은 기능성 통독 단백질과 관련하여 단백질 결여로 인해 야기되는 질환을 치료, 예방 또는 완화하기에 충분한 양으로 생산되는 단백질을 의미한다. 또한, 이 용어는, 그렇지 않다면 단백질을 암호화하는 핵산 서열 (예, 유전자)에서의 돌연변이 (예, 넌센스 돌연변이)의 결과로서 야생형 단백질을 생산하지 않거나 충분하지 않은 양을 생산하는 세포 또는 대상에서 유익한 효과를 갖는, 야생형 단백질의 기능적 활성이 충분한 단백질을 의미한다. 특정 구현예에서, 기능성 통독 단백질(들)은 전장 야생형 단백질(들)의 기능, 즉 질환을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 기능을 실질적으로 수행한다. 또 다른 특정 구현예에서, 기능성 통독 단백질(들)은 전장 야생형 단백질(들)의 기능 중 하나, 둘, 셋 또는 그 이상을 수행한다. 소정의 구현예들에서, 생산된 기능성 통독 단백질(들)은 기능성 비-야생형 단백질(들)이다. 소정의 구현예들에서, 생산된 기능성 통독 단백질(들)은 기능성 야생형 단백질(들)이다. 일부 구현예에서, 생산된 기능성 비-야생형 단백질은 전장이다. 일부 구현예에서, 생산된 기능성 야생형 단백질은 전장이다. 다른 구현예들에서, 기능성 비-야생형 단백질(들)은 전장이 아니다. 다른 구현예들에서, 생산된 기능성 비-야생형 단백질(들)은 전장이 아니다.
본원에서 사용된, 용어 "전장 야생형 단백질(들)의 기능을 실질적으로 수행한다"는, 기능성 통독 단백질과 관련하여, 전장 야생형 단백질(들)의 적어도 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 기능을 수행하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "넌센스 돌연변이 매개 간질"은 간질 또는 상태 또는 유전자(들)에서의 넌센스 돌연변이로부터 직접적 또는 간접적으로 야기되는 간질의 유형을 의미하며, 이때 넌센스 돌연변이(들)은 영향을 받은 세포에서 야생형 단백질의 생산을 막는다. 예를 들어, CDKL5 유전자에서의 넌센스 돌연변이는 야생형 CDKL5 단백질의 생산을 예방하고 CDKL5 넌센스 돌연변이 매개 간질을 야기한다. 또한, 예를 들어, SCN1A 유전자에서의 넌센스 돌연변이는 야생형 SCN1A 단백질의 생산을 예방하고 SCN1A 넌센스 돌연변이 매개 간질(특히, Dravet 증후군)을 야기한다. 넌센스 돌연변이 매개 간질의 예로는 Dravet 증후군, 유아기의 중증 근간대성 간질(severe myoclonic epilepsy of infancy, SMEI), CDKL5, SCN1A, 열성 발작을 동반한 전신 간질(Generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 난치성 소아간질(Intractable childhood epilepsy), 양성 가족성 신생아-유아 발작(Benign familial neonatal-infantile seizures, BFNIS), 양성 가족성 신생아 발작(Benign familial neonatal seizures, BFNIS), 유년기 근간대성 간질(Juvenile myoclonic epilepsy, JME), 소아 결여 간질(Childhood absence epilepsy, CAE), 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, ADNFLE), 잠재성 전신성 간질(Cryptogenic generalized epilepsy, CGE), 잠재성 초점 간질(Cryptogenic focal epilepsy, CFE), 근간대성 무정위성 간질(Myoclonic astatic epilepsy, MAE), 영아기 중증 특발성 전신 간질(Severe idiopathic generalized epilepsy of infancy, SIGEI), 영아 연축(Infantile spasms, IS), 및 조기발병 간질성 뇌병증(Early-onset epileptic encephalopathy, EOEE)을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된, 치료제의 투여와 관련하여 "병행하여"란 하나 이상의 치료제의 사용을 의미한다. "조합하여"라는 용어의 사용은 질환이 있는 대상에게 요법을 투여하는 순서를 제한하지 않는다. 소정의 구현예들에서, 질환이 있는 대상에게 하나 이상의 요법을 투여하는 것은 질병에 걸렸거나, 가지고 있거나, 또는 걸리기 쉬운 대상에게 제2 요법을 투여하는 것 이전 (예, 1 분, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), 수반하여 또는 후속으로 (예, 1 분, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후) 투여될 수 있는 제1 요법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 요법은 본원에 설명된 단위 투여 형태(들)가 다른 요법과 함께 작용하여 요법이 단독으로 투여된 경우보다 증가된 이익을 제공할 수 있도록 순서대로 시간 간격 내에서 대상에게 투여된다.
본원에서 사용된, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 넌센스 돌연변이 매개 질환의 치료, 예방 또는 완화를 초래하지 않는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 그의 염을 포함하는 본원에 제공된 약제학적 조성물의 투여로부터 환자가 유발하는, 유익 효과를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 넌센스 돌연변이 매개 질환 또는 그의 증상의 발병, 재발, 퍼짐 또는 악화의 예방 (예, 회피), 그러한 질환을 가진 환자에게 화합물 1 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여로부터 (따라서 그러한 질환을 치료 또는, 적어도, 완화한다)을 의미한다. 넌센스 돌연변이와 연관된 질환은 유전자 또는 체세포 기반을 가지기 때문에, 환자는 넌센스 돌연변이의 존재 여부에 대해 선별되어야 한다. 선별을 통해 환자가 넌센스 돌연변이를 갖는 것으로 결정될 때, 본원에 제공된 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량은 질환 또는 이의 증상의 발병, 재발, 퍼짐 또는 악화를 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 질환 또는 증상의 박멸 또는 완화를 의미한다. 소정의 구현예들에서, 이러한 용어들은 본원에 제공된 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 질환을 가진 환자에게 투여하는 것으로부터 환자의 질환의 퍼짐 또는 악화를 최소화하는 것을 의미한다. 환자가 유전자 또는 체세포 넌센스 돌연변이와 연관된 질환을 갖는 것으로 결정될 때, 본원에 제공된 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량은 환자에게 투여되어 질환 또는 이의 증상의 퍼짐 또는 악화를 박멸, 완화 또는 최소화할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 수용가능한 오차를 의미하며, 이는 부분적으로 어떻게 값이 측정되거나 결정되는지에 따라 달라진다. 소정의 구현예들에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차를 의미한다. 소정의 구현예들에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "야생형"은 단백질과 관련하여 (종종, 필수적이지는 않지만, 그것의 결여가 질환의 원인이 되는 우세한 단백질인) 자연에서 발견되며, 표준 또는 참조 단백질로 지정되는 단백질을 의미한다.
5.2. 화합물
본원에서 제공되는 약제학적 조성물 및 염의 제조에 사용하기 위한 화합물은 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 (일반적으로 아탈루렌이라 함)이고, 식 (I)의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
(I).
식 (I)의 화합물은 미국특허 제6,992,096호, 미국특허 제7,678,922호 및 미국특허 제8,367,841호에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 원용된다. 대안적으로, 식 (I)의 화합물은 또한 본원에서의 교시에 기초하여 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 모든 대안적인 방법은 본원에 설명된 방법의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본원에서 제공된 식 (I)의 화합물 및 염은 집합적으로 "화합물 1"로 지칭된다.
한 구현예에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물, 공정 및 방법에 사용된 식 (I)의 화합물은 유리 산이다. 한 구현예에서, 유리 산은 고체이다. 또 다른 구현예에서, 고체 유리 산은 미국특허 제7,863,456호에 설명된 결정 형태이며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 원용된다. 또 다른 구현예에서, 고체 유리 산은 결정 형태 A이다. 또 다른 구현예에서, 고체 유리 산은 결정 형태 B이다. 식 (I)의 화합물의 이들 고체 형태는 또한 미국특허 제7,863,456호에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 원용된다. 대안적으로, 식 (I)의 화합물의 고체 형태는 또한 본원에서의 교시에 기초하여 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.
다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 유리 산은 약제학적으로 허용가능한 용매화물이다. 한 구현예에서, 유리 산은 수화물이다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 무수 형태이다.
또 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물, 공정 및 방법에 사용되는 화합물 1은 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유리 산이다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물, 공정 및 방법에 사용되는 화합물 1은 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물, 공정 및 방법에서 사용되는 화합물 1은 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무수 유리 산 또는 염이다.
5.3. 염 형태
소정의 구현예들에서, 본원에서 제공된 방법들은 L-아르기닌, L-히스티딘, L-라이신, N-메틸 글루카민, 마그네슘 메톡시드, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 트로메타민으로부터 선택된 염을 포함하는, 식 (I)의 염 형태의 사용을 포함한다 (PCT 출원번호 PCT/US2015/018889, 2015년 3월 5일 출원됨, 국제특허출원 WO 2015/134711로 공개됨, 그 전문이 본원에서 참고로 원용됨). 보다 특이하게는, 본원에서 제공된 방법들은 L-라이신, 나트륨 및 트로메타민으로부터 선택된 식 (I)의 염 형태의 사용을 포함한다.
5.4. 약제학적 조성물
유효량의 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 본원에서 제공된 방법들에서 사용될 수 있다. 개별 투여 형태는 경구, 진피, 점막 (한정하지 않고, 설하, 협측, 직장, 비강 또는 질을 포함) 또는 비경구 (한정하지 않고, 피하, 근육 내, 동맥 내, 복강 내, 뇌척수 내, 심실 내, 요도 내, 복장 내, 두개 내, 활액 내, 방광 내 또는 정맥 내를 포함) 또는 안구 투여에 적합할 수 있다. 바람직한 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 경구 투여에 적합하다.
소정의 구현예들에서, 약제학적 조성물은 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 30%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.1% 내지 약 1% 또는 약 0.25% 내지 약 0.5%의 화합물 1을 포함한다. 소정의 구현예들에서, 약제학적 조성물은 중량을 기준으로 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90%의 화합물 1을 포함한다. 소정의 구현예들에서, 약제학적 조성물은 중량을 기준으로 약 0.25%, 약 0.5% 또는 약 1%의 화합물 1을 포함한다.
소정의 구현예들에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 약 1mg 내지 약 5,000mg, 약 10mg 내지 약 2,000mg, 약 50mg 내지 약 1,000mg, 약 100mg 내지 약 1,000mg, 또는 약 100mg 내지 약 500mg의 화합물 1을 포함한다. 소정의 구현예들에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 약 125mg, 약 200mg, 약 325mg, 약 400mg 또는 약 500mg의 화합물 1을 포함한다. 소정의 구현예들에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 약 120mg 내지 약 130mg, 약 195mg 내지 약 205mg, 약 320mg 내지 약 330mg, 약 395mg 내지 약 405mg, 또는 약 495mg 내지 약 505mg의 화합물 1을 포함한다.
소정의 구현예들에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물 내의 화합물 1은 본원에서 제공되는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산의 염의 유리 산이다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 단위 투여 형태는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 당업계에 공지된 포장을 사용하여 사람 또는 동물 대상에게 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 각각의 단위 투여량은 요구되는 약제학적 담체 또는 부형제와 관련하여, 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정의 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위 투여 형태의 예는 개별 포장된 패킷, 사셰 또는 병 또는 점적기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 단위 투여 형태는 분획 또는 그의 복수형태로 투여될 수도 있다. 다중 투여 형태는 분리된 또는 결합된 단위 투여 형태로서 투여될 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여 형태의 예로는 비경구적으로, 경구적으로 또는 점적기로 안구에 투여하기 위한, 과립 또는 분말의 패킷 또는 사셰, 정제 또는 캡슐의 바이알 또는 병, 또는 유체 온스, 파인트 또는 갤런의 액체 용액의 병을 포함한다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 일정 시간에 걸쳐 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속기간은 치료 중인 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다를 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체 내 또는 시험관 내 테스트 또는 진단 데이터로부터 외삽에 의하거나 또는 소정의 임상적 인자들의 관찰에 의하여 실험적으로 결정될 수도 있다. 임의의 특정 개체에 대해, 특이적인 투여량 요법은 개체 요구 및 약제학적 조성물 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조정될 수도 있음이 또한 이해된다.
5.4.1. 국소 제형
소정의 구현예들에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 디메틸 술폭시드, 프로필렌 글리콜 등과 같지만 이에 한정되지 않는 조용매 중에 국소 제형으로서 제형화된다.
5.4.2. 경구용 제형
소정의 구현예들에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 소정의 구현예들에서, 경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 고형, 반고체 또는 액체 투여 형태로 제공된다. 본원에서 사용된, 경구 투여에는 또한 협측, 설측 및 설하 투여가 포함된다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 설하 또는 협측 필름 (즉, "고속 용융"), 씹는 정제, 발포성 정제, 분산성 정제, 미니-정제, 캡슐, 환, 스트립, 트로키, 캔디, 향정(pastille), 구강 필름, 카세제(cachet), 펠릿, 약용 츄잉 껌, 벌크 분말 또는 과립, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 구강 미스트, 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르 및 시럽을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 활성 성분 이외에, 약제학적 조성물은 바인더, 충진제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 계면활성제, 윤활제, 활택제, pH-조정제, 착색제, 염료 이동 방지제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁 및 분산제, 방부제, 용제, 용매화물, 비-수성 액체, 유기산 및 이산화탄소의 소스를 포함하는, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
바인더 또는 과립화제는 정제에 응집력을 부여하여 압착 후 정제가 손상되지 않고 유지되도록 보장한다. 적합한 바인더 또는 과립화제는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화 전분 (예, STARCH 1500); 젤라틴; 당류, 예컨대 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로스, 당밀 및 락토오스; 천연 및 합성 검류, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알긴산염, 아일랜드 이끼 추출물, 판와 검, 갸티(ghatti) 검, 이사브골 겉껍질 점액(mucilage of isabgol husks), 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄, 분말 트라가칸쓰 및 구아 검; 셀룰로오스류, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC); 미정질 셀룰로오스류, 예컨대 AVICEL®-PH-101, AVICEL®-PH-103, AVICEL® RC-581, AVICEL®-PH-105 (FMC Corp., 펜실바니아주 마르쿠스 훅); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 충진제는 탈크, 탄산 칼슘, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
적합한 희석제는 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화 나트륨, 건조 전분 및 분말 설탕을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는, 충분한 양으로 존재할 때, 저작에 인해 입 안에서의 붕해를 허용하는 일부 압착된 정제에 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압착된 정제는 씹을 수 있는 정제로 사용될 수 있다.
적합한 붕해제로는 한천(agar); 벤토나이트; 셀룰로오스, 예컨대 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스; 목재 제품; 천연 스펀지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 검류, 예컨대 구아 검 및 VEEGUM® HV; 시트러스 펄프; 가교 결합된 셀룰로오스, 예컨대 크로스카르멜로오스(croscarmellose); 가교 결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈(crospovidone); 가교 결합된 전분; 탄산 칼슘; 미정질 셀룰로오스, 예컨대 전분 글리콜산 나트륨; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비-젤라틴화 전분; 점토; 알라인(align); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 15% 또는 약 1 내지 약 5%의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리세롤, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩 유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유를 포함한, 수소화된 식물유; 아연 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송(lycopodium); 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., 메릴랜드주 발티모어) 및 CAB-O-SIL® (매사추세츠주 보스톤 소재 Cabot Co.); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 5%의 윤활제를 함유할 수 있다.
적합한 활택제는 콜로이드성 이산화 규소, CAB-O-SIL® (매사추세츠주 보스톤 소재 Cabot Co.) 및 석면이 없는 탈크를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 착색제는 승인된, 인증된, 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 레이크 안료(color lake) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 레이크 안료는 수용성 염료를 중금속의 함수 산화물에 흡착시켜, 불용성 형태의 염료를 얻는 조합이다. 적합한 향미제는 과일 같은 식물로부터 추출한 천연 향료, 및 박하 및 살리실산 메틸과 같은, 기분좋은 미각을 생성하는 화합물들의 합성 배합물을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 감미제는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸쓰, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (TWEEN® 80), 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 현탁 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸쓰, 비검, 아카시아, 나트륨 카르보메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 방부제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알코올을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 용제는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 에멀젼에 사용되는 적합한 비-수성 액체는 미네랄 오일 및 면실유를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 유기산은 시트르산, 푸마르산, 아스코르브산 및 타르타르산을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 이산화탄소 소스는 중탄산 나트륨 및 탄산 나트륨을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
다수의 담체 및 부형제가 동일한 제형 내에서도, 복수의 기능을 수행할 수도 있음을 이해해야 한다.
경구 투여를 위한 정제로서 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 압착된 정제, 산약 정제(tablet triturate), 씹을 수 있는 캔디, 급속 용해 정제, 발포성 정제, 미니 정제, 비드, 코팅된 비드, 다중 압착된 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅 정제로 제공될 수 있다. 장용-코팅 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 붕해됨으로써, 위의 산성 환경에서 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압착된 정제이다. 장용-코팅은 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아 처리된 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 당-코팅 정제는 당 코팅으로 둘러싸인 압착된 정제로, 불쾌한 맛이나 냄새를 은폐하고 산화로부터 정제를 보호하는 데에 유용할 수도 있다. 필름-코팅 정제는 수용성 재료의 박막 층 또는 필름으로 덮인 압착된 정제이다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반 특성을 부여한다. 다중 압착된 정제는 층상형 정제, 및 압착-코팅 또는 건식-코팅 정제를 포함하여, 하나 이상의 압착 주기에 의해 제조된 압착 정제이다.
정제 투여 형태는 분말, 결정 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터, 단독으로 또는 바인더, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함하여, 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 캔디의 형성에 특히 유용하다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분 또는 알긴산 칼슘으로 제조될 수 있는, 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식 충진 캡슐 (DFC, dry-filled capsule)으로도 알려진, 경질 젤라틴 캡슐은 2개의 섹션으로 구성되어 있으며, 하나가 다른 섹션 위로 미끄러져서, 활성 성분을 완전히 에워싸고 있다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는, 젤라틴 껍질 같은 부드럽고 구형인 껍질이다. 연질 젤라틴 껍질은 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 함유할 수도 있다. 적합한 방부제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함하여, 본원에 기재된 것들이다. 본원에서 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물유 또는 트리글리세라이드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형시키거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수도 있다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁제, 엘릭시르 및 시럽을 포함하여, 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2-상 시스템이며, 하나의 액체가 다른 액체 전체를 통해 소형 구체 형태로 분산되며, 수-중-유 또는 유-중-수일 수 있다. 에멀젼은 약제학적으로 허용가능한 비-수성 액체 또는 용매, 용매화제 또는 유화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약제학적으로 허용가능한 현탁제 및 방부제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약제학적으로 허용가능한 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은, 하나 이상의 히드록실기를 갖는 수혼화성 용매를 포함할 수도 있다. 엘릭시르는 맑고, 달고, 수알코올성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로오스의 농축된 수용액이며, 또한 방부제를 함유할 수도 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 충분한 양의 약제학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들어 물로 희석되어, 투여하기에 편리하게 측정될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글림(diglyme), 트리글림(triglyme), 테트라글림(tetraglyme), 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하여, 다이알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 함유하는 것들을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니며, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 근사 평균 분자량을 의미한다. 이 제형들은 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 하이드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 중아황산염, 메타중아황산 나트륨, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 더 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 액체 투여 형태로 재구성될 비-발포성 또는 발포성 정제 또는 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수도 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 소스를 포함할 수도 있다.
소정의 구현예들에서, 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태로 제형화된다. 소정의 구현예들에서, 약제학적 조성물은 액체 경구 투여 형태로 제형화된다. 소정의 구현예들에서, 단위 투여 형태는 물, 우유, 탄산 음료, 주스, 과일 주스, 과일 펀치, 사과 소스, 요구르트, 푸딩, 아이스크림, 이유식, 유아용 조제 또는 콩 또는 곡물 기반 제품을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아닌, 약제학적으로 허용가능한 액체 또는 반고체 용매화제에 혼합된 후에 현탁액으로서 제공된다.
소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 것은 약제학적 조성물이며, 이는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 부형제는 폴리덱스트로스, 만니톨, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시에틸 셀룰로오스, 크로스포비돈, 인공 향료 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 구현예들에서, 인공 향료는 인공 바닐라 향이다.
추가적으로 본원에 제공된 것은 약 25 중량%의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 약 1 중량%의 콜로이드성 이산화 규소; 및 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 폴리덱스트로스, 폴록사머 (예, 폴록사머 407), 폴리에틸렌 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜 3350), 만니톨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 인공 바닐라 향료, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화 규소 및 (예, 식물성 기원의) 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고 현탁화제, 맛-차단을 제공할 수도 있는 결합제, 계면활성제, 붕해제 및 다른 부형제로부터 선택된 하나 이상의 부형제가 존재할 수 있다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 25 중량%와 같은 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 부형제는 폴리덱스트로스, 만니톨, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시에틸 셀룰로오스, 크로스포비돈, 인공 바닐라 향 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 부형제 (및 총 제형 중량의 그들의 비율)는 약 26 중량%의 Litesse® Ultra [정제된 폴리덱스트로스] 같은 현탁화제, 약 26 중량%의 만니톨 같은 결합제, 약 10.0 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 3350 같은 계면활성제 및 약 4 중량%의 Lutrol® micro F127 [폴록사머 407 분말], 약 5 중량%의 크로스포비돈 같은 붕해제, 및 기타 부형제, 각각 약 2 중량% 미만인, 예컨대 cab-o-sil(콜로이드성 이산화 규소), 히드록시에틸 셀룰로오스, 약 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트 [비-소(non-bovine)] 및 약 1 중량%의 콜로이드성 이산화 규소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가로 본원에 제공된 것은 약 25 중량%의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 26 중량%의 폴리덱스트로스, 약 26 중량%의 만니톨, 약 3 중량%의 폴록사머, 약 10 중량%의 폴리에틸렌 글리콜, 약 2 중량%의 히드록시에틸 셀룰로오스, 약 5 중량%의 크로스포비돈, 약 1 중량%의 인공 바닐라 향, 약 1 중량%의 콜로이드성 이산화 규소 및 약 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다.
추가로 본원에 제공된 것은 약 120mg 내지 약 1005mg 범위의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 133mg 내지 약 1030mg 범위의 폴리덱스트로스, 약 137mg 내지 약 901mg 범위의 만니톨, 약 19mg 내지 약 147mg 범위의 폴록사머, 약 52mg 내지 약 402mg 범위의 폴리에틸렌 글리콜, 약 7mg 내지 약 59mg 범위의 히드록시에틸 셀룰로오스, 약 26mg 내지 약 201mg 범위의 크로스포비돈, 약 3mg 내지 약 29mg 범위의 인공 바닐라 향, 약 5mg 내지 약 39mg 범위의 콜로이드성 이산화 규소 및 약 5mg 내지 약 39mg 범위의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다.
추가로 본원에 제공된 것은 약 130mg의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 133mg의 폴리덱스트로스, 약 137mg의 만니톨, 약 19mg의 폴록사머, 약 52mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 7mg의 히드록시에틸 셀룰로오스, 약 26mg의 크로스포비돈, 약 3mg의 인공 바닐라 향, 약 5mg의 콜로이드성 이산화 규소 및 약 5mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다.
추가로 본원에 제공된 것은 약 205mg의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 210mg의 폴리덱스트로스, 약 216mg의 만니톨, 약 30mg의 폴록사머, 약 82mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 12mg의 히드록시에틸 셀룰로오스, 약 41mg의 크로스포비돈, 약 6mg의 인공 바닐라 향, 약 8mg의 콜로이드성 이산화 규소 및 약 8mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다.
추가로 본원에 제공된 것은 약 330mg의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 338mg의 폴리덱스트로스, 약 348mg의 만니톨, 약 48mg의 폴록사머, 약 132mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 19mg의 히드록시에틸 셀룰로오스, 약 66mg의 크로스포비돈, 약 9mg의 인공 바닐라 향, 약 13mg의 콜로이드성 이산화 규소 및 약 13mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다.
추가로 본원에 제공된 것은 약 405mg의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 415mg의 폴리덱스트로스, 약 427mg의 만니톨, 약 59mg의 폴록사머, 약 162mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 24mg의 히드록시에틸 셀룰로오스, 약 81mg의 크로스포비돈, 약 12mg의 인공 바닐라 향, 약 16mg의 콜로이드성 이산화 규소 및 약 16mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다.
추가로 본원에 제공된 것은 약 505mg의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 518mg의 폴리덱스트로스, 약 453mg의 만니톨, 약 74mg의 폴록사머, 약 202mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 30mg의 히드록시에틸 셀룰로오스, 약 101mg의 크로스포비돈, 약 15mg의 인공 바닐라 향, 약 20mg의 콜로이드성 이산화 규소 및 약 20mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다.
추가로 본원에 제공된 것은 약 1005mg의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약 1030mg의 폴리덱스트로스, 약 901mg의 만니톨, 약 147mg의 폴록사머, 약 402mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 59mg의 히드록시에틸 셀룰로오스, 약 201mg의 크로스포비돈, 약 29mg의 인공 바닐라 향, 약 39mg의 콜로이드성 이산화 규소 및 약 39mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다.
소정의 구현예들에서, 단위 투여 형태는 약 35mg 내지 약 5,600mg의 화합물 1, 약 35mg 내지 약 2800mg의 화합물 1, 약 35mg 내지 약 1,400mg의 화합물 1, 약 125mg 내지 약 1,000mg의 화합물 1, 약 250mg 내지 약 1,000mg의 화합물 1, 약 325mg 내지 약 1,000mg의 화합물 1 또는 약 500mg 내지 약 1,000mg의 화합물 1을 포함한다.
소정의 구현예들에서, 단위 투여 형태는 약 35mg, 약 50mg, 약 70mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 140mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 280mg, 약 325mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 560mg, 약 700mg, 약 750mg, 약 1,000mg, 약 1,400mg, 약 2800mg 또는 약 5600mg의 화합물 1을 포함한다.
특정한 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 125mg, 약 250mg 또는 약 1,000mg의 화합물 1을 포함한다.
보다 특정한 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 125mg, 약 250mg 또는 약 1,000mg의 화합물 1을 포함한다.
소정의 구현예들에서, 약제학적 조성물은 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로화 분말로서 제형화된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 과립으로 제형화된다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 패킷 또는 사셰에 포장된다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 열-밀봉 적층화 알루미늄 패킷 또는 사셰에 포장된다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 어린이에게 안전한 패킷 또는 사셰에 포장된다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 패킷 또는 사셰에 포장되며, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 알루미늄 호일, 접착제 및 밀봉 필름의 층들을 포함한다. 소정의 구현예들에서, 약제학적 조성물은 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 병에 제공될 수도 있다.
소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 재구성하기 위한 과립으로 제형화된다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 경구용 현탁액으로서 재구성하기 위한 과립으로 제형화된다.
소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 물, 우유, 탄산 음료, 주스, 과일 주스, 과일 펀치, 사과 소스, 요구르트, 푸딩, 아이스크림, 이유식, 유아용 조제 또는 콩 또는 곡물 기반 제품을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아닌, 약제학적으로 허용가능한 액체 또는 반고체 용매화제와 현탁액에 혼합되는 것에 의한 투여 전에 재구성된다.
소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 물과 현탁액에 혼합되는 것에 의한 투여 전에 재구성된다. 한 구현예에서, 화합물 1의 125mg 단위 투여 제형의 재구성은 화합물 1을 함유하는 병에서 적어도 약 5mL의 물을 직접 첨가해서 현탁액의 총 부피에서 적어도 약 25mg/mL의 공칭 농도를 달성하는 것에 의해 수행된다. 다른 구현예에서, 화합물 1의 250mg 단위 투여 제형의 재구성은 화합물 1을 함유하는 병에서 적어도 약 10mL의 물을 직접 첨가해서 현탁액의 총 부피에서 적어도 약 25mg/mL의 공칭 농도를 달성하는 것에 의해 수행된다. 다른 구현예에서, 화합물 1의 500mg 단위 투여 제형의 재구성은 화합물 1을 함유하는 병에서 적어도 약 20mL의 물을 직접 첨가해서 현탁액의 총 부피에서 적어도 약 25mg/mL의 공칭 농도를 달성하는 것에 의해 수행된다. 다른 구현예에서, 화합물 1의 1000mg 단위 투여 제형의 재구성은 화합물 1을 함유하는 병에서 적어도 약 40mL의 물을 직접 첨가해서 현탁액의 총 부피에서 적어도 약 25mg/mL의 공칭 농도를 달성하는 것에 의해 수행된다.
다른 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물을 함유하는 단위 투여 형태는 투여량 조제 시간에만 개봉된다. 각각의 단위 투여 형태의 전체 내용물은 액체 또는 반고체 용매화제와 함께 현탁액에 혼합되고, 여기서 액체는 적어도 30mL (1 온스)이거나 반고체는 적어도 3 테이블스푼이다. 조제된 투여량은 투여하기 전에 잘 혼합되어야 한다. 액체 또는 반고체 용매화제의 양은 환자 선호도에 기초하여 증가될 수 있다.
소정의 구현예들에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 유리 산으로서 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 화합물 1을 포함하며, 여기서 약제학적으로 허용가능한 염은 마그네슘 염, 칼륨 염, 나트륨 염, 트로메타민 염, L-라이신 염, L-아르기닌 염, N-메틸 글루카민 염 또는 L-히스티딘 염이다.
5.4.3. 비경구 제형 및 투여
화합물 1을 포함하는 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 국소 투여 또는 전신 투여를 위해, 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는, 본원에서 사용된 바와 같이, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 척수강 내, 심실 내, 요도 내, 복장 내, 두개 내, 근육 내, 활액 내, 방광 내 및 피하 투여를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포좀, 마이크로스피어, 나노시스템 및 주입 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아닌, 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약제학 분야의 당업자에게 공지된 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다 (참조, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기).
비경구 투여를 의도하는 약제학적 조성물은 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 항균제 또는 미생물의 성장에 대한 방부제, 안정화제, 용해도 증강제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 봉쇄 또는 킬레이트제, 동결방지제, 동결건조방지제, 증점제, pH 조절제 및 불활성 가스를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아닌, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은 물, 식염수, 생리 식염수 또는 인산염 완충 염수 (PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균 물 주사액, 덱스트로스 및 락트산 링거 주사액을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 비-수성 비히클은 식물 유래의 고정 유, 피마자유, 옥수수 유, 면실유, 올리브유, 땅콩 유, 박하 유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물유, 수소화 대두유, 코코넛유의 중쇄 트리글리세라이드, 종자유를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 수-혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸 술폭시드를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
적합한 항균제 또는 방부제는 페놀, 크레졸, 수은, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 (예, 벤젠에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르빈산을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 항산화제는 중아황산염 및 메타중아황산 나트륨을 포함하여, 본원에 기재된 것들이다. 적합한 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 현탁 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하여, 본원에 기재된 것들이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하여, 본원에 기재된 것들이다. 적합한 봉쇄 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 pH 조절제는 수산화 나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 적합한 착화제는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린 (CAPTISOL®, CyDex, 캔자스주 레넥사)을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물이 다중 투여량 투여를 위해 제형화되는 경우, 다중 투여량 비경구 제형은 정균(bacteriostatic) 또는 정진균(fungistatic) 농도에서 항균제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은 당업계에 공지되어 실행되는 바와 같이 무균이어야 한다.
한 구현예에서, 비경구 투여 용 약제학적 조성물은 즉시 사용가능한 멸균 용액으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성될, 동결건조된 분말 및 피하주사 정제(hypodermic tablet)를 포함하여, 무균의 건조한 가용성 제품으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용가능한 무균 현탁액으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성될, 무균의 건조한 불용성 제품으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용가능한 무균 에멀젼으로 제공된다.
비경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어, 표적화- 및 프로그램된-방출 형태를 포함하여, 즉시 또는 변형된 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
비경구 투여를 위해 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 이식된 저장소로서의 투여를 위해, 현탁액, 고체, 반고체 또는 칙소성(thixotropic) 액체로서 제형화될 수 있다. 한 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 고체 내부 매트릭스에 분산되어 있으며, 내부 매트릭스는 신체에 용해되지 않지만 약제학적 조성물의 활성 성분이 삼투적으로 또는 이온성으로 확산되도록 하는 외부 중합체 멤브레인에 의해 둘러싸여 있다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알코올 및 가교결합된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
적합한 외부 중합체 멤브레인은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 염화 비닐 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
5.4.4. 입자 크기
소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 향상된 용해도를 갖는 화합물 1의 마이크로화 형태를 포함한다. 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 향상된 용해도 및/또는 용해 속도를 갖는 화합물 1의 나노입자 형태를 포함한다.
특정 구현예들에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 화합물 1의 마이크로화 형태를 포함하고, 여기서 90% 넘는 화합물 1의 입자들은 향상된 용해도를 갖는 약 1-10μm의 직경 (D90 값)을 갖는다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 향상된 용해도를 갖는 약 10μm, 약 9μm, 약 8μm, 약 7μm, 약 6μm, 약 5μm, 약 4μm, 약 3μm, 약 2μm 또는 약 1μm의 D90 값을 갖는, 화합물 1의 마이크로화 형태를 포함한다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 향상된 용해도 및/또는 용해 속도를 갖는 약 1-5μm의 D90 값을 갖는, 화합물 1의 마이크로화 형태를 포함한다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 향상된 용해도 및/또는 용해 속도를 갖는 약 5μm, 약 4μm, 약 3μm, 약 2μm 또는 약 1의 D90 값을 갖는, 화합물 1의 마이크로화 형태를 포함한다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 향상된 용해도를 갖는 화합물 1의 나노입자 형태를 포함한다. 특정 구현예들에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 화합물 1의 나노입자 형태를 포함하고, 여기서 90% 넘는 화합물 1의 입자들은 약 0.1μm, 약 0.09μm, 약 0.08μm, 약 0.07μm, 약 0.06μm, 약 0.05μm, 약 0.04μm, 약 0.03μm, 약 0.02μm 또는 약 0.01μm의 D90 값을 갖는다.
본원에 제공되는 것은 약 2νm 내지 약 12νm의 부피 가중 평균 직경 D[4,3]을 갖는 화합물 1의 마이크로화 형태이다. 또한 본원에 제공되는 것은 약 1νm 내지 약 3νm의 표면 가중 평균 직경 D[3,2]를 갖는 화합물 1의 마이크로화 형태이다. 추가로 본원에 제공되는 것은 약 5νm 내지 약 26νm의 범위의 D90 입자 크기를 갖거나, 약 1νm 내지 약 6νm의 범위의 D50 입자 크기를 갖거나, 약 0.1νm 내지 약 1.5νm의 범위의 D10 입자 크기를 갖는, 화합물 1의 형태이다.
5.4.5. 키트
본원에 제공되는 약제학적 조성물은 당업자에게 잘 알려진 포장재를 사용하여 제조물로서 제공될 수 있다. 약제 포장재의 예로는 블리스터 팩, 병, 패킷, 사셰, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 점적기 및 선택된 제형과 의도된 투여 및 치료 모드에 적합한 임의의 포장재를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
본원에 제공되는 것은, 의료 실무자에 의해 사용될 때, 대상에게 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트이다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 키트는 용기 및 본원에서 제공된 약제학적 제형의 투여 형태 및 그의 사용 지침서를 포함한다. 소정의 구현예들에서, 이 키트에 포함된 지침서는 화합물 1의 투여를 위한 투여 량 및/또는 투여 요법에 관한 지침을 제공한다.
소정의 구현예들에서, 키트는 본원에 기술된 하나 이상의 다른 치료제(들)를 포함하는 용기에서, 본원에 제공되는 약제학적 제형의 투여 형태를 포함하는 용기를 포함한다. 소정의 구현예들에서 약제학적 제형은 구강 현탁을 위한 백색 내지 회백색 분말로서 제공된다. 소정의 구현예들에서, 약제학적 제형은 매트릭스 및/또는 현탁제, 계면활성제 및/또는 부형제를 포함한다. 소정의 구현예들에서, 약제학적 제형은 구강 현탁을 위한 과립으로서 제공된다. 소정의 구현예들에서, 구강 현탁을 위한 약제학적 제형은 125, 250 또는 1000mg의 활성 약물 성분을 함유한 최적 용량으로 알루미늄 호일, 어린이 보호 사셰 (패킷) 속에 포장된다. 소정의 구현예들에서, 키트는 구강 현탁을 위한 약제학적 제형의 하나 이상의 최적 용량(125, 250 또는 1000mg 또는 상응하는 위약)을 포함하는 패킷 또는 사셰를 포함한다.
본원에 제공되는 키트는 활성 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는, 주사기, 바늘 없는 주입기, 드립 백, 패치, 점적기 및 흡입기를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
본원에서 제공되는 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어, 비경구 투여에 적합하거나 경구 투여 용 현탁액으로서 재구성될 수 있는 미립자가 없는 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 비히클의 예는 USP 주사용수, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락트산 링거 주사액을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아닌, 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아닌, 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아닌, 비-수성 비히클을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
5.5. 사용 방법
본원에 제공되는 것은 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산을 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 본원에 제공되는 것은 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산의 유효량을 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가적으로 본원에 제공되는 것은 넌센스 돌연변이 또는 조기 종결 코돈과 연관된 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산의 유효량을 넌센스 돌연변이 또는 조기 종결 코돈과 연관된 간질을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본원에 제공되는 것은 조기 번역 종결의 조절에 의하여 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, 조기 번역 종결의 조절에 의하여 완화될 수 있는 넌센스 돌연변이 매개 간질의 유형을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예들에서, 유효량의 1,2,4-옥사디아졸 벤조산을 대상에게 투여하면 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자에게 다음 중 하나 또는 둘 이상의 효과를 야기한다: (1) 넌센스 돌연변이 매개 간질의 발병, 발달 및/또는 진행을 예방하고; (2) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 하나 이상의 증상의 발병, 발달 및/또는 진행을 예방하고; (3) 넌센스 돌연변이 매개 간질의 지속 및/또는 중증도를 감소시키고; (4) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 증상의 수를 감소시키고; (5) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 하나 이상의 증상의 지속을 감소시키고; (6) 넌센스 돌연변이 매개 간질과 연관된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키고; 그리고 (7) 상기 대상의 삶의 질을 개선시킨다.
소정의 구현예들에서, 유효량의 1,2,4-옥사디아졸 벤조산을 대상에게 투여하면 아래 6 섹션에서 본원에 설명된, 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자에게 다음 중 하나 또는 둘 이상의 효과를 야기한다: (1) 베이스라인 발작, 예를 들어, 경련성 발작, 적하 발작(drop seizures), 운동 발작, 긴장-간대 발작, 반경련성 발작, 탈력 발작(drop attacks), 긴장 발작, 초점 운동 발작, 근간대 발작의 빈도를 감소시키고; (2) 마이너 발작 유형, 예를 들어, 근간대 발작, 응시성(결여 또는 복합 부분) 발작의 빈도를 감소시키고; (3) 인지, 운동, 행동 기능 및/또는 삶의 질을 개선시키고; (4) 10분 넘게 지속되는 경련으로 정의된, 간질 지속증의 에피소드 수를 감소시키고; (5) 구조 약물 사용 횟수를 감소시키고; 그리고 (6) 응급실 방문/입원 횟수를 감소시킨다.
본원에 설명된 방법에 따라 치료될 넌센스 돌연변이 매개 간질은 유아기의 중증 근간대성 간질(severe myoclonic epilepsy of infancy, SMEI)로도 알려진, Dravet 증후군, CDKL5, 열성 발작(Febrile seizures, FS), 열성 발작을 동반한 전신 간질(Generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+), 가족성 측두엽 간질(Familial temporal lobe epilepsy), 난치성 소아간질(Intractable childhood epilepsy), 양성 가족성 신생아-유아 발작(Benign familial neonatal-infantile seizures, BFNIS), 양성 가족성 신생아 발작(Benign familial neonatal seizures, BFNIS), 유년기 근간대성 간질(Juvenile myoclonic epilepsy, JME), 소아 결여 간질(Childhood absence epilepsy, CAE), 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, ADNFLE), 잠재성 전신성 간질(Cryptogenic generalized epilepsy, CGE), 잠재성 초점 간질(Cryptogenic focal epilepsy, CFE), 가족성 초점 간질(Familial focal epilepsy), 다양한 초점의 가족성 초점 간질(Familial focal epilepsy with variable foci, FFEVF), 가족성 내 측두엽 간질(Familial mesial temporal lobe epilepsy, FMTLE), 상염색체 우성 외측 측두엽 간질(Autosomal dominant lateral temporal epilepsy, ADLTE), 근간대성 무정위성 간질(Myoclonic astatic epilepsy, MAE), 영아기 중증 특발성 전신 간질(Severe idiopathic generalized epilepsy of infancy, SIGEI), 영아 연축(Infantile spasms, IS), 및 조기발병 간질성 뇌병증(Early-onset epileptic encephalopathy, EOEE)을 포함하지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 소정의 구현예들에서, 본원에 설명된 방법에 따라 치료될 환자는 약물 내성 간질을 가진다.
넌센스 돌연변이 매개 간질의 증상으로는 의식불명, 경련 및 근육 경직을 특징으로 하는, 경련성 발작, 적하 발작, 전신 단일측 (한쪽) 간대 발작 또는 전신 긴장 간대 (대발작) 발작; 단기 의식 상실을 특징으로 하는, 실신발작(absence seizures); 보통 몸 양쪽에서의 산발성 움찔거림(sporadic jerks)을 특징으로 하는, 전신 근간대 발작(generalized myoclonic seizures); 동시에 몸 양쪽과 관련한 반복적, 리드미컬한 움찔거림을 특징으로 하는, 전신 간대 발작; 근육의 강직을 특징으로 하는, 전신 긴장 발작; 특히 팔과 다리에서의, 근긴장도의 갑작스럽고 일반적인 상실로, 종종 낙상을 초래하는 것을 특징으로 하는, 전신 무긴장 발작; 의식(awareness), 움찔거림(jerking), 근육 경축(muscle rigidity), 연축(spasms), 머리 돌리기(head-turning)을 특징으로 하는, 단순 운동 부분 발작; 시각, 청각, 후각, 미각 또는 촉각 중 하나에 영향을 미치는 의식 및 이례적 감각을 특징으로 하는, 단순 감각 부분 발작; 의식 및 기억이나 정서 장애를 특징으로 하는, 단순 정신 부분 발작; 입맛 다시기, 씹기, 가려움증, 걷기 및 기타 반복적이고 비자발적이지만 조정된 움직임과 같은 인식 및 자동기능 손상을 특징으로 하는, 복합 부분 발작 (초점 인지장애 발작); 나중에 의식 상실과 경련으로 진화하게 되는 의식의 보존을 특징으로 하는 이차 전신성화를 갖는, 부분 발작; 간질 돌연사(SUDEP); 및 야간 발작이 있다.
일부 구현예에서, 본원에 설명된 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 SCN1A, CDKL5, SCN2A, GABRG2, DEPDC5 및 NAPB를 포함하지만, 이들에만 한정되지 않는, 하나 이상의 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 넌센스 돌연변이의 결과이다.
일부 구현예에서, 본원에 설명된 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이는 W192X, R222X, R568X, R701X, R854X, K1017X, W1261X, R1213X, W1408X, W952X, W1284X, S219fsX275, K1100fsX1107, L1670fsX1107 및/또는 S1846fsX1856이다. 소정의 구현예들에서, SCN1A의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 넌센스 돌연변이의 결과이며 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 유아기의 중증 근간대성 간질 (SMEI)로도 알려진, Dravet 증후군이다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 W192X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R222X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R568X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R701X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R854X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 L1017X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 W1261X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R1213X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 W1408X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 W952X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 W1284X 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 S219fsX275 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 K1100fsX1107 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 L1670fsX1107 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 S1846fsX1856 넌센스 돌연변이의 결과인 Dravet 증후군을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다.
일부 구현예에서, 본원에 설명된 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이는 R59X, R550X, Q834X, R79X, Q118X, R134X, L142X, Q347X, R559X 및/또는 R970X이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 넌센스 돌연변이의 결과이며 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 CDKL5이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R59X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R550X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q834X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R79X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q118X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R134X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 L142X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q347X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R559X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R970X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5은 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질이다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R59X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R550X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q834X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R79X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q118X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R134X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 L142X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q347X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R559X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R970X 넌센스 돌연변이의 결과인 CDKL5를 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다.
일부 구현예에서, 본원에 설명된 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 SCN2A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, SCN2A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이는 R102X이다. 소정의 구현예들에서, SCN2A의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 넌센스 돌연변이의 결과이며 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 난치성 소아간질이다. 일부 구현예에서, SCN2A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R102X 넌센스 돌연변이의 결과인 난치성 소아간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다.
일부 구현예에서, 본원에 설명된 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이는 R136X, W429X, Q40X, Q390X, Q1X, Q351X, W390X 및/또는 Y444Mfs51X이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 넌센스 돌연변이의 결과이며 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 열성 발작을 동반한 전신 간질(GEFS+), Dravet 증후군 또는 열성 발작(FS)이다. 일부 구현예에서, GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R136X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 W429X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q40X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q390X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q1X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Q351X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 W390X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Y444Mfs51X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다.
일부 구현예에서, 본원에 설명된 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 DEPDC5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, DEPDC5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이는 R555X 및/또는 Y306X이다. 소정의 구현예들에서, DEPDC5의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 넌센스 돌연변이의 결과이며 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 가족성 초점 간질, 다양한 초점의 가족성 초점 간질(FFEVF), 가족성 내 측두엽 간질(FMTLE) 또는 상염색체 우성 외측 측두엽 간질(ADLTE)이다. 일부 구현예에서, DEPDC5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 R555X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다. 일부 구현예에서, DEPDC5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 Y306X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다.
일부 구현예에서, 본원에 설명된 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 NAPB 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, NAPB 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 하나 이상의 넌센스 돌연변이는 S160X이다. 소정의 구현예들에서, NAPB 의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 넌센스 돌연변이의 결과이며 본 발명의 방법에 따라 치료되는 넌센스 돌연변이 매개 간질은 조기발병 간질성 뇌병증(EOEE)이다. 일부 구현예에서, NAPB 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자에서의 S160X 넌센스 돌연변이의 결과인 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료된다.
또한 본원에 제공되는 것은 조기 번역 종결의 조절에 의하여 넌센스 돌연변이 매개 간질의 증상을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, 조기 번역 종결의 조절에 의하여 완화될 수 있는 넌센스 돌연변이 매개 간질의 증상을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본원에 제공되는 것은 CDKL5 관련 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, CDKL5 관련 간질을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본원에 제공되는 것은 CDKL5 관련 간질의 증상을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, CDKL5 관련 간질의 증상을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 소정의 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 R59X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 R550X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 Q834X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 R79X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 Q118X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 R134X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 L142X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 Q347X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 R559X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, CDKL5 관련 간질은 CDKL5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 R970X 넌센스 돌연변이의 결과이다.
또한 본원에 제공되는 것은 SCN1A 관련 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, SCN1A 관련 간질을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본원에 제공되는 것은 SCN1A 관련 간질의 증상을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, SCN1A 관련 간질의 증상을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예들에서, SCN1A 관련 간질은 SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 소정의 돌연변이의 결과이다.
또한 본원에 제공되는 것은 SCN1A 관련 간질, 예컨대 Dravet 증후군을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이다. 또한 본원에 제공되는 것은 Dravet 증후군을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, Dravet 증후군을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본원에 제공되는 것은 Dravet 증후군의 증상을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, Dravet 증후군의 증상을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예들에서, Dravet 증후군은 SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 소정의 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, Dravet 증후군은 SCN1A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 W192X 넌센스 돌연변이의 결과이다.
또한 본원에 제공되는 것은 SCN2A 관련 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, SCN2A 관련 간질을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본원에 제공되는 것은 SCN2A 관련 간질의 증상을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, SCN2A 관련 간질의 증상을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예들에서, SCN2A 관련 간질은 SCN2A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 소정의 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, SCN2A 관련 간질은 SCN2A 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 R102X 넌센스 돌연변이의 결과이다.
또한 본원에 제공되는 것은 GABRG2 관련 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, GABRG2 관련 간질을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본원에 제공되는 것은 GABRG2 관련 간질의 증상을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, GABRG2 관련 간질의 증상을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 관련 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 소정의 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 관련 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 R136X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 관련 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 W429X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 관련 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 Q40X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 관련 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 Q390X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 관련 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 Q1X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 관련 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 Q351X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 관련 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 W390X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, GABRG2 관련 간질은 GABRG2 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 Y444Mfs51X 넌센스 돌연변이의 결과이다.
또한 본원에 제공되는 것은 DEPDC5 관련 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, DEPDC5 관련 간질을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본원에 제공되는 것은 DEPDC5 관련 간질의 증상을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, DEPDC5 관련 간질의 증상을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예들에서, DEPDC5 관련 간질은 DEPDC5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 소정의 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, DEPDC5 관련 간질은 DEPDC5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 R555X 넌센스 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, DEPDC5 관련 간질은 DEPDC5 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 Y306X 넌센스 돌연변이의 결과이다.
또한 본원에 제공되는 것은 NAPB 관련 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, NAPB 관련 간질을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본원에 제공되는 것은 NAPB 관련 간질의 증상을 치료, 예방, 완화 또는 관리하는 방법이며, NAPB 관련 간질의 증상을 가진 환자에게, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예들에서, NAPB 관련 간질은 NAPB 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 소정의 돌연변이의 결과이다. 소정의 구현예들에서, NAPB 관련 간질은 NAPB 유전자의 한쪽 또는 양쪽 대립유전자 상에서의 S160X 넌센스 돌연변이의 결과이다.
또한 본원에 제공되는 것은 넌센스 돌연변이의 존재에 대해 넌센스 돌연변이 매개 간질 또는 넌센스 돌연변이 매개 간질의 하나 이상의 증상을 가진 대상을 선별하는 방법이며, 넌센스 돌연변이가 확인될 때, 본원에 제공되는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염의 유효량은 질환 또는 이의 증상의 발병, 재발, 퍼짐 또는 악화를 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 넌센스 돌연변이의 존재에 대해 대상을 선별하는 방법은 환자로부터 얻은 샘플에 대한 전체-엑솜 서열결정(whole-exome sequencing)을 포함한다. 소정의 구현예들에서, 대상이 넌센스 돌연변이를 보유하고 있는지 선별을 통해 결정되었다. 소정의 구현예들에서, 환자가 어떠한 조기 종결 코돈을 가지고 있는지 (즉, UAA, UGA 또는 UAG) 선별을 통해 결정되었다.
소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 아래 6 섹션에서 본원에 설명되는 바와 같다.
소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 두 살이다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 두 살보다 많다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 열두 살보다 적다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 열두 살이다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 두 살-열두 살이다.
소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 SCN1A 결핍에 대하여 하나 이상의 대립유전자에서 넌센스 돌연변이를 갖는 것으로 진단되었다 (특히, Dravet 증후군). 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 CDKL5 결핍에 대하여 하나 이상의 대립유전자에서 넌센스 돌연변이를 갖는 것으로 진단되었다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 SCN2A 결핍에 대하여 하나 이상의 대립유전자에서 넌센스 돌연변이를 갖는 것으로 진단되었다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 GABRG2 결핍에 대하여 하나 이상의 대립유전자에서 넌센스 돌연변이를 갖는 것으로 진단되었다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 DEPDC5 결핍에 대하여 하나 이상의 대립유전자에서 넌센스 돌연변이를 갖는 것으로 진단되었다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 NAPB 결핍에 대하여 하나 이상의 대립유전자에서 넌센스 돌연변이를 갖는 것으로 진단되었다.
소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 약물 내성 간질을 가진다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 하나 이상의 항간질 약물에 의한 치료에 불응성이다. 소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법에 따라 치료되는 환자는 다음과 같은 항간질 약물 중 하나 이상에 의한 치료에 불응성이다: 발프로산(Valproic acid), 디발프로엑스 나트륨(Divalproex sodium), 페니토인(Phenytoin), 프리미돈(Primidone), 페노바르비탈(Phenobarbital), 카르바마제핀(Carbamazepine), 디아제팜(Diazepam), 클로나제팜(Clonazepam), 에토숙시미드(Ethosuximide), 에스리카르바제핀(Eslicarbazepine), 펠바메이트(Felbamate), 페람파넬(Perampanel), 티아가빈(Tiagabine), 토피라메이트(Topiramate), 레베티라세탐(Levetiracetam) 및/또는 라모트리진(Lamotrigine).
소정의 구현예들에서, 본원에 제공되는 방법은 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을, 하기 포뮬러에 따라 24 시간 동안 3회 투여량으로 투여하는 것을 포함하며: 1X, 1X, 2X, 여기서 X는 활성제의 특정 투여량 (예, 2mg/kg, 5mg/kg, 8mg/kg, 10mg/kg, 15mg/kg 또는 20mg/kg)이다. 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년을 포함하지만 이에 한정되지는 않는, 복수의 24 시간 주기 동안 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 약 1mg/kg 내지 약 3mg/kg(예, 약 2mg/kg), 약 3mg/kg 내지 약 7mg/kg (예, 약 5mg/kg), 약 6mg/kg 내지 약 10mg/kg (예, 약 8mg/kg), 약 7mg/kg 내지 약 13mg/kg (예, 약 10mg/kg), 약 13mg/kg 내지 약 17mg/kg (예, 약 15mg/kg), 또는 약 18mg/kg 내지 약 22mg/kg (예, 약 20mg/kg)의 투여량으로 복수의 24 시간 주기 동안 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수주, 수개월 또는 수년 동안 활성제의 약 5mg/kg 내지 약 9mg/kg(예, 약 7mg/kg), 약 5mg/kg 내지 약 9mg/kg (예, 약 7mg/kg), 약 12mg/kg 내지 약 16mg/kg (예, 약 14mg/kg)의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 활성제의 약 8mg/kg 내지 약 12mg/kg(예, 약 10mg/kg), 약 8mg/kg 내지 약 12mg/kg (예, 약 10mg/kg), 약 18mg/kg 내지 약 22mg/kg (예, 약 20mg/kg)의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 활성제의 약 18mg/kg 내지 약 22mg/kg(예, 약 20mg/kg), 약 18mg/kg 내지 약 22mg/kg (예, 약 20mg/kg), 약 38mg/kg 내지 약 42mg/kg (예, 약 40mg/kg)의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 활성제가 투여되는 매 24 시간마다, 바람직하게는 대략 6-, 6 및 12-시간 간격으로 3회 투여된다 (예, 아침식사 후 오전 7:00~, 점심식사 후 오후 1:00~, 그리고 저녁식사 후 오후 7:00~).
또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 활성제의 2mg/kg, 2mg/kg 및 4mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 활성제가 투여되는 매 24 시간마다, 바람직하게는 대략 6-, 6 및 12-시간 간격으로 3회 투여된다 (예, 아침식사 후 오전 7:00~, 점심식사 후 오후 1:00~, 그리고 저녁식사 후 오후 7:00~). 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 아침에 2mg/kg, 정오에 2mg/kg 및 저녁에 4mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 12 주 동안 아침에 2mg/kg, 정오에 2mg/kg 및 저녁에 4mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 활성제의 5mg/kg, 5mg/kg 및 10mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 활성제가 투여되는 매 24 시간마다, 바람직하게는 대략 6-, 6 및 12-시간 간격으로 3회 투여된다 (예, 아침식사 후 오전 7:00~, 점심식사 후 오후 1:00~, 그리고 저녁식사 후 오후 7:00~). 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 아침에 5mg/kg, 정오에 5mg/kg 및 저녁에 10mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 12 주 동안 아침에 5mg/kg, 정오에 5mg/kg 및 저녁에 10mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 활성제의 8mg/kg, 8mg/kg 및 16mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 활성제가 투여되는 매 24 시간마다, 바람직하게는 대략 6-, 6 및 12-시간 간격으로 3회 투여된다 (예, 아침식사 후 오전 7:00~, 점심식사 후 오후 1:00~, 그리고 저녁식사 후 오후 7:00~). 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 아침에 8mg/kg, 정오에 8mg/kg 및 저녁에 16mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 12 주 동안 아침에 8mg/kg, 정오에 8mg/kg 및 저녁에 16mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 활성제의 10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 활성제가 투여되는 매 24 시간마다, 바람직하게는 대략 6-, 6 및 12-시간 간격으로 3회 투여된다 (예, 아침식사 후 오전 7:00~, 점심식사 후 오후 1:00~, 그리고 저녁식사 후 오후 7:00~). 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 아침에 10mg/kg, 정오에 10mg/kg 및 저녁에 20mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 12 주 동안 아침에 10mg/kg, 정오에 10mg/kg 및 저녁에 20mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 활성제의 15mg/kg, 15mg/kg 및 30mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 활성제가 투여되는 매 24 시간마다, 바람직하게는 대략 6-, 6 및 12-시간 간격으로 3회 투여된다 (예, 아침식사 후 오전 7:00~, 점심식사 후 오후 1:00~, 그리고 저녁식사 후 오후 7:00~). 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 아침에 15mg/kg, 정오에 15mg/kg 및 저녁에 30mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 12 주 동안 아침에 15mg/kg, 정오에 15mg/kg 및 저녁에 30mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 활성제의 20mg/kg, 20mg/kg 및 40mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 활성제가 투여되는 매 24 시간마다, 바람직하게는 대략 6-, 6 및 12-시간 간격으로 3회 투여된다 (예, 아침식사 후 오전 7:00~, 점심식사 후 오후 1:00~, 그리고 저녁식사 후 오후 7:00~). 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 아침에 20mg/kg, 정오에 20mg/kg 및 저녁에 40mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 제공되는, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 12 주 동안 아침에 20mg/kg, 정오에 20mg/kg 및 저녁에 40mg/kg의 투여량으로 24 시간마다 3회 연속적으로 투여된다.
특정 구현예들에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물은 아래 6 섹션에서 본원에 제공되는 치료 요법에 따라 환자에게 투여된다.
화합물 1의 치료 효능은 종형 용량-반응 곡선을 따르며, 여기서 특정 범위 내에서 소정의 정상 상태 혈장 농도(steady-state plasma concentration)를 달성하고 유지하는 결과 최대 활성을 초래한다. 따라서, 개별 환자는 화합물 1의 치료학적으로 효과적인 혈장 농도를 달성하기 위해서 특정 투여 량을 요구할 수도 있는 것으로 믿어진다 (즉, 1X, 1X, 2X, 이때 X는 2mg/kg, 5mg/kg, 8mg/kg, 10mg/kg, 15mg/kg 또는 20mg/kg과 같은 특정 투여량임).
소정의 구현예들에서, 본원에서 제공되는 방법은 적어도 약 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12 또는 24 시간 이상 동안 환자에서 약 0.1νg/mL, 약 0.5νg/mL, 약 2νg/mL, 약 5νg/mL, 약 10νg/mL, 약 20νg/mL, 약 25νg/mL, 약 40νg/mL, 약 50νg/mL, 약 100νg/mL, 약 150νg/mL, 약 200νg/mL, 약 250νg/mL 또는 약 500νg/mL 초과의 화합물 1의 혈장 농도를 유지하는 단계를 포함한다. 혈장 속의 화합물 1의 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법은 적어도 약 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12 또는 24 시간 이상 동안 환자에서 약 0.1νg/mL 내지 약 500νg/mL, 약 2νg/mL 내지 약 40νg/mL, 약 2νg/mL 내지 약 20νg/mL, 약 2νg/mL 내지 약 10νg/mL 또는 약 10νg/mL 내지 약 20νg/mL의 화합물 1의 혈장 농도를 유지하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 적어도 하나의 부가적인 치료제와 병용 투여된다. 부가적인 치료제는 화합물 1의 투여 전, 화합물 1의 투여 후, 화합물 1의 투여와 동시에, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 라로니다제(laronidase) (보다 구체적으로는, α-L-이듀로니다제(iduronidase)) 및/또는 하나 이상의 항-히스타민(들)이다.
소정의 구현예들에서, 화합물 1은 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료하기 위해 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다. 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 본원에서 제공되는 약제학적 조성물과 조합하여 넌센스 돌연변이 매개 간질의 치료, 예방, 완화 또는 관리에 사용되는 하나 이상의 치료제는 항경련 약물(들)이다. 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 본원에서 제공되는 약제학적 조성물과 조합하여 넌센스 돌연변이 매개 간질의 치료, 예방, 완화 또는 관리에 사용되는 하나 이상의 치료제는 발프로산, 디발프로엑스 나트륨, 페니토인, 프리미돈, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 디아제팜, 클로나제팜, 에토숙시미드, 에스리카르바제핀, 펠바메이트, 페람파넬, 티아가빈, 토피라메이트, 레베티라세탐 및/또는 라모트리진이다.
치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 약제학적 조성물 또는 활성제의 양은 문제의 환자의 실제 체중 또는 문제의 환자 집단의 평균 체중에 기초하여 계산되거나 계산될 수 있다 (예, 성인과 어린이를 포함한, 남성과 여성).
6. 실시예
6.1. 아탈루렌은 SCN1A 및 CDKL5 mRNA 서열들에서 조기 종결 코돈의 농도 의존적 통독을 조장한다.
루시페라아제 리포터 구조체들이 생성되어 SCN1A 및 CDKL5 mRNA 서열들에 존재하는 조기 종결 코돈들에서 화합물들의 통독 활성을 평가한다. 도 1은 SCN1A 넌센스 돌연변이 W192X의 통독 활성(UAG 조기 종결)을 모니터링하기 위해 사용되는 리포터 구조체의 개략도이다. 도 2는 CDKL5 넌센스 돌연변이 R59X의 통독 활성(UGA 조기 종결)을 모니터링하기 위해 사용되는 리포터 구조체의 개략도이다. 도 3은 CDKL5 넌센스 돌연변이 R550X의 통독 활성(UGA 조기 종결)을 모니터링하기 위해 사용되는 리포터 구조체의 개략도이다. 각각의 구조체에서, 루시페라아제 리포터는 그 측면에 아미노-말단에 있는 3XHA 에피토프 태그 및 C-말단에 있는 FLAG 에피토프 태그가 배치되어 있다. 상기 루시페라아제 유전자에는 TPI 유전자에서 유래한 인트론이 삽입되어 있었다. 질병 연관 넌센스 돌연변이를 함유하고 있는 SCN1A(도 1 참조) 및 CDKL5(도 2 및 도 3 참조)에서 유래한 서열들은 상기 조기 종결 코돈에서의 통독이 기능성 루시페라아제 단백질의 생산을 초래하도록 리포터 서열과 함께 프레임 내(in-frame)에 도입되었다.
293H 세포는 SCN1A-Trp192x 구조체(도 1), CDKL5-R59X 구조체(도 2) 및 CDKL5-R550X 구조체(도 3) 중 하나로 형질 감염되었다. 상기 세포는 용매(DMSO) 또는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산(아탈루렌)(3μM에서 시작하여 농도가 감소함)로 24시간 동안 처리하였다. 각각의 상기 구조체 내의 조기 종결 코돈에서 통독을 조장하는 아탈루렌의 능력을 측정하고, 상대적 발광 단위(y-축)로서 보고하였다. 상기 결과는 도 4(SCN1A) 및 도 5(CDKL5)에 도시되어 있다. 상기 결과에 따르면 아탈루렌은 상기 SCN1A 및 CDKL5 mRNA에서 유래한 서열에 삽입된 조기 종결 코돈들의 농도 의존적 통독을 조장한다는 것이 증명되었다.
6.2. 넌센스 돌연변이 CDKL5 또는 드라벳 증후군을 앓고 있는 환자들에서 약물-내성 간질에 대해 아탈루렌의 제 2 단계 무작위화된 이중 맹검 위약-제어 크로스오버 안전성 및 내약성 연구에 대한 프로토콜
본 실시예에는 인간 조사 연구를 위한 임상 조사 프로토콜이 개시되어 있다. 본 연구는 상기 프로토콜, 미국(US) 정부 조사 규제 및 임상시험 관리 기준(GCP)의 적용 가능한 국제 표준 및 기관 조사 정책 및 절차들에 따라 수행된다. 임상 프로토콜의 개요에 대해서는 하기 표 1을 참고한다. 약어 목록에 대해서는 하기 표 2를 참고한다.
단계: 제 2 단계
방법론: 중재 연구
연구 기간: 32주(연장 가능함)
목적: 본 연구의 1차 목적은 다음과 같다:
● 넌센스 돌연변이로부터 발생하는 드라벳 증후군과 같은 CDKL5 관련 간질 또는 SCN1A 관련 간질을 앓고 있는 환자들에서 아탈루렌의 안전성 프로파일을 특성화하기
본 연구의 2차 목적은 다음과 같다:
● 넌센스 돌연변이로부터 발생하는 드라벳 증후군과 같은 CDKL5 관련 간질 또는 SCN1A 관련 간질을 앓고 있는 환자들에서 아탈루렌 처리 이후 기준선으로부터 경련 및/또는 적하 발작 빈도의 변화를 평가하기
● 넌센스 돌연변이로부터 발생하는 드라벳 증후군과 같은 CDKL5 관련 간질 또는 SCN1A 관련 간질을 앓고 있는 환자들에서 아탈루렌 처리 이후에 소수 발작 유형에서의 변화를 결정하기 위해. (국제 간질 기구[ILAE] 기준에 의해 정의된 바와 같은 간질 유형. (International League Against Epilepsy. Seizure Classification. 2014. EpilepsyDiagnosis.org))
본 연구의 탐구 목적은 다음과 같다:
● 넌센스 돌연변이로부터 발생하는 드라벳 증후군과 같은 CDKL5 관련 간질 또는 SCN1A 관련 간질을 앓고 있는 환자들에서 아탈루렌 처리 이후에 기준선으로부터 삶의 질(QOL)뿐만 아니라 인지, 운동 및 행동 기능의 변화를 평가하기
환자의 인원수: 평가 가능한16명의 인원(CDKL5 넌센스 돌연변이를 앓고 있는 8명, 및 SCN1A 넌센스 돌연변이(드라벳 증후군)를 앓고 있는 8명)
진단 및 주요 포함 기준: 2세 이상 내지 12 세 이하의 나이, 남성 또는 여성, 0주째 날(사전 동의/승인에 서명한 시기)의료 기록, 유전자 검사 및 하기 임상 소견에 의해 증명된 바와 같은 SCN1A 결핍(특히, 드라벳 증후군) 또는 CDKL5 결핍에 대한 하나의 대립 유전자에서의 넌센스 돌연변이의 진단에 대한 서류:
● 치료적 투여량에서의 2개 이상의 항간질 약물(AED)에 대한 적절한 시험에도 불구하고 발작 제어의 불능
● 등록(즉, 무작위화/기준선 방문) 이전에 최소 4주 동안 안정된 투여량에서의 1 내지 3개의 기준선 AED에 대한 최근 양생법. (미주 신경 자극기[VNS], 케톤 생성 식이 및 개질된 애트킨스 식이는 이러한 제한에 포함되지 않지만, 등록 이전에 3개월 동안 변함이 없어야 한다. )
● 무작위화 이전에 4주간의 일지 선별 동안에 3초 초과의 기간 동안 최소 6회의 경련 또는 적하 발작
연구 제품, 투여량, 경로, 양생법: 아탈루렌(현탁액용 경구용 분말/과립)투여량: 1일 3회(아침, 점심 및 저녁에 각각 10mg, 10mg 및 20mg/kg)
적정: 무
최고 투여량: 1일 3회(아침, 점심 및 저녁에 각각 10mg, 10mg 및 20mg/kg)
투여 기간: 환자 각각은 맹검 방식으로 총 12주 동안 활성 약물(아탈루렌)을 투여 받고, 총 12주 동안의 위약을 투여 받는다
임상 프로토콜 개요
약어 정의
BUN 혈액 요소 질소
CBC 전혈구 계산
CI 신뢰 구간
CMP 종합 대사 패널
EOS 연구 종료
IB 연구자 자료집
ILAE 국제 간질 기구
ITT 치료 목적
IVRS/IWRS 대화식 음성 응답 시스템/대화식 웹 응답 시스템
LFT 간기능 검사
LOAEL 최저 관찰 독성 수준
mRNA 메신저 리보핵산
PI 연구 책임자
PK 약물 동력학
QOL 삶의 질
QOLCE 소아기 간질에서의 삶의 질
SAE 심각한 부작용
SMEI 유아기의 중증 근간대성 간질
SUDEP 간질 돌연사
TEAE 치료 유발 부작용
TID 1일 삼(3)회
VNS 미주 신경 자극기
약어 목록
6.2.1. 아탈루렌
본 연구에 사용하기 위한 아탈루렌(3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산)은 어린이에게 안전한 알루미늄 호일 패킷 또는 사셰에 포장된 백색 내지 황백색의 현탁액용 분말/과립의 형태이다. 패킷 또는 사셰 각각은 125, 250 또는 1000mg의 약물 재료를 함유하며, 이의 함량은 제형의 총 중량의 25%이다.
6.2.1.1. 위약
위약-제어 임상 연구용 위약은 백색 내지 황백색의 현탁액용 분말/과립으로서 제공된다. 상기 위약 분말/과립은 125, 250 또는 1000mg의 약물 재료를 함유하는 활성 약품의 내용물 중량과 상응하는 패킷 또는 사셰에 제공된다. 상기 위약은, 아탈루렌이 충전제(미정질 셀룰로오스) 및 증가량의 만니톨의 부가에 의해 대체된다는 것을 제외하고 활성 제품과 유사하며, 이때 상기 만니톨의 증가량은 상기 분말/과립의 약 50%를 함께 포함한다.
6.2.2. 연구 설계
크로스오버 설계는 통상 통계학적으로 유효하고, 따라서 보다 적은 대상을 필요로 한다. 게다가, 각각의 크로스오버 환자가 그/그녀 자신의 대조군으로서 작용하기 때문에 교락 공변량의 영향은 감소한다. 12주의 치료 기간은 여전히 환자를 적절히 모니터링하는 것을 가능케 하면서도 환자의 발작 활성 및 QOL에서의 변화를 평가하기에 충분한 시간을 제공한다. 이러한 환자 집단을를 위한 치료 옵션이 최소이기 때문에 본 크로스오버 연구에서의 중퇴율은 낮은 것으로 예상된다.
상기 연구는 하기 내용을 포함하는 제 2 단계 중재 연구이다: 선별(-4주 내지0주/1일째 날), 제 1 치료 기간(0주/1일 내지 12주째 날), 휴약 기간(12주 내지 16주째 날), 제 2 치료 기간에 대한 크로스오버(16주 내지 28주째 날) 및 추적 조사(28주 내지 32주째 날).
상기 연구 설계는 도 6에 도시되어 있다. 사건 일정은 표 3에 제공되어 있다.
6.2.2.1. 약물 투여 계획
환자들은 각각의 치료 기간 도중에 12주 동안 아탈루렌 또는 위약을 투여 받는다. 제 1 치료 기간 다음에 4주간의 휴약 기간이 이어진다. 아탈루렌 PK 및 약물 동력학적 데이터에 기초하여 4주간의 휴약 기간은 임의의 아탈루렌 약물 효과를 제거하는데 적절한 시간의 길이인 것으로 간주된다. 상기 휴약 기간 이후, 환자들은 제 2 치료 기간 도중에 상반되는 치료를 받도록 크로스오버된다.
● 제 1 치료 기간 도중에 아탈루렌을 투여 받은 환자들은 제 2 치료 기간 도중에 위약을 투여 받는다.
● 제 1 치료 기간 도중에 위약을 투여 받은 환자들은 제 2 치료 기간 도중에 아탈루렌을 투여 받는다.
연구 약물은 1일 3회(TID) 투여된다. 투여될 투여 수준은 다음과 같다: 아침에 10mg/kg, 점심에 10mg/kg 및 저녁에 20mg/kg.
투여는 기준선에서 환자의 체중에 기초하여 이루어진다. 체중은 진료소에 방문할 때마다 측정한다. 환자의 체중이 기준선에서 10% 이상으로 변하는 경우에 실제 투여량을 재산정할 수 있다.
연구 약물의 첫번째 투여량은 진료소에서 투여되고, 투여일 및 투여 시간을 기록한다. 각각의 치료 기간의 종료 시에, 마지막 투여량의 연구 약물은 진료소 방문 전날 저녁에 복용된다(즉, 6주/12주째 방문[제 1 치료 기간의 종료] 전날 밤 및 18주/28주째 방문[제 2 치료 기간의 종료] 전날 밤).
6.2.2.2. 조사 위험성 및 이점
6.2.2.2.1. 연구 약물의 위험성
모든 환자들은 연구 기간 내내 부작용에 대해 면밀하게 모니터링된다.
아탈루렌은 약한 CYP2C9 및 CYP2C8의 억제제이다. 아탈루렌과 CYP2C8 및 CYP2C9 기질 사이의 임상 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 아탈루렌은 CYP2C8 또는 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 약물의 혈장 농도를 증가시키는 잠재력을 가지며, 상기 약물은 CYP2C8 또는 CYP2C9의 기질인 치료 지수가 좁은 약물을 포함한다. 이들 효소 시스템에 의해 대사되는 기타 동반 AED 및 기타 약물 수준의 효과는 알려져 있지 않지만, 이는 잠재적인 독성을 초래하는 이들의 수준을 증가시킬 수 있다. 따라서 AED 혈장 수준은 기준선에서 측정되고, 각각의 치료 기간(즉, 4번째 방문/4주째 날 및 14번째 방문/20주째 날)에 첫번째 아탈루렌 투여 후 4주째 날에 측정된다. AED는 독성 징후 및 증상 및/또는 약물 수준의 변화에 기초하여 필요한 경우에 조절될 수 있다.
6.2.3. 연구 목적
본 연구의 1차 목적은 다음과 같다:
● 넌센스 돌연변이로부터 발생하는 드라벳 증후군과 같은 CDKL5 관련 간질 또는 SCN1A 관련 간질을 앓고 있는 환자들에서 아탈루렌의 안전성 프로파일을 특성화한다.
본 연구의 2차 목적은 다음과 같다:
● 넌센스 돌연변이로부터 발생하는 드라벳 증후군과 같은 CDKL5 관련 간질 또는 SCN1A 관련 간질을 앓고 있는 환자들에서 아탈루렌 처리 이후에 기준선으로부터 경련 및/또는 적하 발작 빈도의 변화를 평가한다.
● 넌센스 돌연변이로부터 발생하는 드라벳 증후군과 같은 CDKL5 관련 간질 또는 SCN1A 관련 간질을 앓고 있는 환자들에서 아탈루렌 처리 이후에 소수 발작 유형(결여, 근간대, 복합 부분/국소 인지불능 발작)의 변화를 결정하기.
본 연구의 탐구 목적은 다음과 같다:
● 넌센스 돌연변이로부터 발생하는 드라벳 증후군과 같은 CDKL5 관련 간질 또는 SCN1A 관련 간질을 앓고 있는 환자들에서 아탈루렌 처리 이후에 기준선으로부터 QOL뿐만 아니라 인지, 운동 및 행동 기능의 변화를 평가한다.
6.2.4. 종점
6.2.4.1. 1차 종점
본 연구의 1차 연구 종점은 하기를 포함한다:
● 유형, 빈도, 중증도, 시기, 및 임의의 부작용 또는 심각한 부작용(SAE)의 연구 약물에 대한 관계; 건강 검진, 실험실 시험 결과의 변화, 및 부작용 또는 SAE로 인한 약물 중단을 특징으로 하는 아탈루렌의 전반적인 안전성 프로파일.
6.2.4.2. 2차 종점 1차 종점
본 연구의 2차 종점은 하기와 같다:
● 기준선으로부터의 발작 빈도의 변화. 계측될 운동 발작으로는 간대 강직성 발작, 반경련 발작, 적하 발작, 긴장성 발작 및 국소 운동 발작이 있다.
● 근간대성 발작(즉, 지속성 또는 소실성 발작)에 대한 효과가 또한 평가된다.
● 데이터는 하기의 변화를 확인하기 위해 기준선 방문 도중에 수집하고, 각각의 4주째 기준선 이후 방문 시에 데이터를 수집한다.
o 10분 미만 동안 지속되는 경련으로서 정의된 간질 지속증의 에피소드의 횟수
o 구제 약물치료의 사용 횟수
o 응급실 방문/입원 횟수
6.2.4.3. 탐구 종점
탐구 종점으로는 하기를 들 수 있다:
● 소수 발작 유형의 변화:
o 근간대성 발작 횟수
o 응시성(결여 또는 복합 부분) 발작의 횟수
게다가, 간질의 중증도, 인지 및 운동 척도, QOL 및 안전성 및 내약성은 하기 수단을 이용하여 평가된다.
1. 어린이에 대한 행동 평가 시스템를 이용하여 인성 및 행동에 대한 임상 및 적응 척도를 평가한다: Third Edition (Sabaz 등, Epilepsy Behav. 2003, 4(6): 680-91)
2. 미취학 아동의 언어 척도에 의해 측정된 바와 같은 언어 능력: Fourth Edition (PSL-4) (Zimmerman 등, 2002)
3. 바인랜드 적응 행동 척도 척도에 의해 측정된 바와 같은 행동 기능의 적응 수준: Second Edition (VABS-II) (Sparrow 등, 2005)
4. 소아기 간질에서의 삶의 질(QOLCE)에 의해 평가된 바와 같은 삶의 질(Sabaz 등, Epilepsy Behav. 2003, 4(6):680-91)
6.2.4.4. 포함 취소
본 연구를 위해 선별된 환자들은 하기 기준을 충족해야 한다:
1. 2세 이하 12 세 이상의 나이, 남성 또는 여성, 0주째 날(사전 동의/승인에 서명한 시기)
2. 의료 기록, 유전자 검사 및 하기 임상 소견에 의해 증명된 바와 같은 SCN1A 결핍(특히, 드라벳 증후군) 또는 CDKL5 결핍에 대한 하나의 대립 유전자에서의 넌센스 돌연변이의 진단에 대한 서류:
a. 치료적 투여량에서의 2개 이상의 AED에 대한 적절한 시험에도 불구하고 발작 제어의 불능
3. 선별 방문 이전에 최소 4주 동안 안정된 투여량에서의 1 내지 3개의 기준선 AED
a. 미주 신경 자극기(VNS), 케톤 생성 식이 및 개질된 애트킨스 식이는 이러한 제한에 포함되지 않지만, 등록 이전에 3개월 동안 변함이 없어야 한다.
4. VNS는 선별 방문 이전에 최소 3개월 동안 안정된 세트 상태이어야 한다
5. 케톤 생성 또는 개질된 애트킨스 식이 상태인 경우, 선별 방문 이전에 최소 3개월 동안 안정된 비율이어야 한다
6. 환자 또는 환자의 법정 대리인으로부터 수득된 서면 동의는 임의의 연구 절차를 수행하기 이전에 수득되어야 한다
7. 무작위화 이전에 4주간의 일지 선별 동안에 3초 초과의 기간 동안에 최소 6회의 경련 또는 적하 발작
6.2.4.5. 배제 기준
환자들은 임의의 하기 배제 기준이 충족되는 경우에 상기 연구에 포함될 수 없다:
1. 환자는 2세 미만 또는 12세 초과이다
2. SCN1A 결핍(특히, 드라벳 증후군) 또는 CDKL5 결핍이 아닌 유전 질환과 연관된 간질
3. 환자는 넌센스 돌연변이가 아닌 SCN1A (드라벳) 또는 CDKL5 유전자 돌연변이를 갖는다
4. 펠바톨(Felbatol)은 등록(기준선 방문) 이전에 지난 12개월 이내에 개시하고 있었다
5. 현재 임상 시험 중이거나 등록 (기준선 방문) 이전에 지난 30일 이내에 임상 실험에 참가했던 환자
6. 이전 또는 현재 진행중인 의학적 병태(예를 들어, 동반 질환, 정신 질환), 병력, 진찰 소견, 또는 연구원의 의견에서 환자의 안전성에 악영향을 미칠 수 있는 실험실 이상으로 인해 연구 약물 투여 또는 추적 조사 과정이 완료될 수 있거나 상기 과정이 연구 결과의 평가를 손상시킬 수 있다는 것이 불가능하게 된다.
6.2.4.6. 환자 모집 및 선별
8명의 넌센스 돌연변이 SCN1A (드라벳 증후군) 환자 및 8명의 넌센스 돌연변이 CDKL5 환자들은 연구 책임자(PI) 또는 연구 담당자의 임상 실습으로부터 상기 연구를 위해 모집된다. 정기적 방문 도중에 상기 연구를위한 기준을 충족하는 환자/부모/법적 후견인들은 이들이 상기 연구에 참가하기를 원하는지에 대한 질의를 받는다. 2세 내지 12세 사이의 임의의 인종의 남성 및 여성 환자들은 포함 요건에 대해 평가를 받는다. 정기적 방문 도중에 상기 연구원은 장래의 환자/부모/법적 후견인에게 상기 연구의 특성을 알리고, 잠재적인 위험성 및 연구 관련 절차를 설명한다. 상기 환자/부모/법적 후견인이 동의하는 경우, 임의의 연구 절차를 시작하기 전에 이들에게는 사전 동의 서류를 제시하여 읽고 서명하도록 한다. 단지 상기 연구에 등록된 PI, 연구 담당자 및 기타 조사 요원만이 환자 정보에 접속한다. 일단 상기 연구 환자/부모/법적 후견인이 사전 동의에 서명하면 선별 절차가 시작된다.
6.2.4.7. 무작위화
환자가 필요한 선별 평가를 완료하고 상기 연구원에 의해 적격인 것으로 확인된 후, 상기 환자는 상기 연구에 무작위화될 수 있다.
16명의 환자(CDKL5 넌센스 돌연변이를 갖는 8명 및 SCN1A 넌센스 돌연변이를 갖는 8명)가 등록된다. 각각의 질병 그룹 내에서 환자들은 제 1 치료 기간 도중에 2회의 가능한 치료 할당에 대해 1:1의 비율로 무작위화된다:
● 위약
● 아탈루렌(10, 10 및 20mg/kg/일)
6.2.4.8. 맹검
상기 치료의 동질성은 외관, 미각, 냄새, 포장, 표지 및 투여 일정에 있어서 상기 활성 약물에 상응하는 위약의 사용에 의해 은폐된다. 중간 DMC 검토 시 및 상기 연구의 마지막에 DMC에 의한 요청이 있는 경우에 상기 연구의 완료 이전에 환자가 응급 상황의 경우에만 비맹검이 이루어진다. 응급 비맹검을 제외하고 상기 무작위화된 치료 할당은, 전반적인 아탈루렌 임상적 개발 프로그램에 대한 이 같은 데이터를 나타내는 영향이 상기 연구원에 의해 결정될 때까지 개개의 환자, 부모/간병인 및 진료소 담당자에게 통지되지 않는다.
6.2.5. 환자의 조기 해약
6.2.5.1. 환자들이 해약하는 시기 및 방법
환자 또는 환자의 법적 후견인 또는 상기 연구원이 계속 진행하는 것이 환자의 최고의 관심사가 아니라고 느끼는 경우에 임의의 시기에 환자는 연구 약물을 중단할 수 있다. 하기에는 연구 약물 중단에 대한 가능한 이유들의 목록이 있다:
1. 부모/후견인의 동의 해약
2. 환자가 연구 절차를 따르지 않는다.
3. 연구 약물의 중단이 요구되는 프로토콜 위반.
4. 중증 인지 또는 행동 독성, 간기능 및 신장기능 손상 또는 조혈작용 손상과 같은 유의한 독성을 포함한 중증 부작용.
5. 기타 공지된 유발 인자에 기인하지 않는 발작의 악화
6. 용인 불가능한 독성을 초래하는 동반 AED 양생법과의 상호작용. 가급적이면 투약 조절을 회피하고, 상기 연구원의 재량으로 대상이 연구를 종료하기를 요구할 수 있다.
환자가 연구 약물을 중단해야 하는 경우, 연구 약물의 중단 방법은 반응 유형 및/또는 해약 이유에 기초하여 결정된다. 예를 들어, 상기 환자가 급속 진행성 발진을 경험한 경우 이는 갑작스런 연구 약물의 중단을 초래할 수 있지만, 환자가 극심한 피로를 경험한 경우 연구 약물을 점점 줄일 수 있다. 상기 환자 및/또는 환자의 부모/법적 후견인과 의료진 사이에서 상기 중단 방법에 대한 토의가 발생한다.
6.2.5.2. 해약 환자들에 대한 데이터 수집 및 추적 조사
상기 연구를 해약한 모든 환자들에 있어서, 상기 연구 약물의 마지막 투여 후 4주째에 최종 1회 방문이 이루어진다. 환자/부모/법적 후견인에 대한 4회의 전화 연락 이후에 상기 환자/부모/법적 후견인과 접촉할 수 없는 경우에 배달 증명 우편을 환자/부모/법적 후견인에 송부한다.
6.2.6. 연구 약물
6.2.6.1. 아탈루렌
아탈루렌은 백색 내지 황백색의 경구 현탁액용 분말/과립으로서 제공된다. 상기 약물 재료 및 약품은 현행 우수 제조 관리(cGMP) 조건 하에 제조된다. 상기 제형은 매트릭스 및 현탁제, 계면 활성제, 및 제조 공정에 도움이 되는 다양한 부형제를 포함한다. 상기 경구 현탁액용 분말/과립는 알루미늄/호일로 된 어린이에게 안전한 사셰(패킷)에 포장되고, 125, 250mg 또는 1000mg의 활성 약물 재료를 함유하는 투여 강도로 제공된다. 상기 모든 부형제는 의약품 또는 음식 등급까지 시험되었으며, 일반적으로 안전한 것으로 인지된다.
6.2.6.2. 위약
백색 내지 황백색의 분말/과립 위약 제형은 경구 현탁액용으로 제공된다. 상기 위약 제형은 cGMP 조건 하에 제조되어 왔다. 상기 약물의 건조 분말/과립 및 액체 현탁액은 외관, 냄새 및 맛에 있어서 상기 활성 제형에 상응한다. 상기 위약 제형은 상기 활성 제품에서 사용되는 부형제와 유사한 부형제를 함유한다. 상기 위약은 활성 약물 사셰의 125, 250mg 및 1000mg의 투여 강도에 각각 부응하는 동일한 알루미늄/호일로 된 어린이에게 안전한 사셰(패킷)에 포장된다.
6.2.6.3. 약물 키트
약물 키트가 제공되며, 이때 상기 약물 키트 각각은 투여 강도(125, 250mg 또는 1000mg 또는 이에 부응하는 위약) 중 하나를 갖는 65개의 패킷 또는 사셰를 함유한다.
6.2.6.4. 치료 양생법
환자들은 각각의 치료 기간 도중에 12주간의 맹검 아탈루렌 또는 위약을 투여 받는다. 환자 각각은 자신의 체중(단위: 킬로그램)에 기초한 투여량으로 시작한다. 상기 연구 약물은 10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg(아침, 점심 및 저녁 각각)의 TID 방식으로 투여되어야 한다. 125, 250mg 및 1000mg의 호일 패킷 또는 사셰로부터 투여량이 투여된다.
투여는 기준선에서 환자의 체중에 기초하여 이루어진다. 체중은 진료소에 방문할 때마다 측정한다. 환자의 체중이 기준선에서 10% 이상으로 변하는 경우에 실제 투여량을 재산정할 수 있다.
연구 약물의 첫번째 투여량은 진료소에서 투여되고, 투여일 및 투여 시간을 기록한다. 각각의 치료 기간의 종료 시에, 마지막 투여량의 연구 약물은 진료소 방문 전날 저녁에 복용된다(즉, 6주/12주째 방문[제 1 치료 기간의 종료] 전날 밤 및 18주/28주째 방문[제 2 치료 기간의 종료] 전날 밤).
각각의 투여량은 식사 전 약 30분 또는 식사 후 약 30분 이내에 복용해야 한다. 아침과 점심 투여 사이의 투약 간격은 약 6시간(±1시간) 이고, 점심과 저녁 투여 사이의 투약 간격은 약 6시간 (±1시간) 이며, 저녁 투여와 다음날 아침 투여 사이의 투약 간격은 약 12시간(±1시간)이다.
6.2.6.5. 투약 지연에 대한 설명서
연구 약물(맹검 아탈루렌 또는 위약) 투여에서의 투약 지연은 하기 지침서에 따라야 한다.
● 연구 약물의 투약이 ≤1시간으로 지연되는 경우, 상기 계획된 투여량은 후속적인 투여 일정에 대한 변경없이 복용되어야 하고;
● 연구 약물의 투약이 >1시간, ≤4시간으로 지연되는 경우, 상기 계획된 투여량은 복용되어야 하지만, 상기 날에 대해 미래의 모든 투여량은 대략 상응하는 양으로 추후에 변경되어야 하고;
● 연구 약물의 투약이 >4시간 지연되는 경우, 상기 투여량은 복용되어야 한다. 연구 약물의 투약은 계속할 수 있지만, 빠트린 투여량은 복용되어서는 안되며, 연구 약물의 계획된 후속적인 투약 시기는 변경되어서는 안된다.
6.2.6.6. 연구 약물 제조 및 저장
연구 약물 사셰는 복원시까지 아이들이 미치지 않는 거리에서 실온에 저장되어야 하고, 투여량 제조 시에 개방되어야 한다. 각 사셰의 전체 내용물은 적어도 30mL(1온스)의 액체(물, 우유, 화채)와 혼합되거나, 3 테이블스푼 분량의 반고체 음식(요거트 또는 사과 소스)와 혼합되어야 한다. 상기 사셰의 전체 내용물은 적어도 30mL(1온스)의 액체(예를 들어, 물, 우유)와 혼합되거나, 3 테이블스푼 분량의 반고체 음식(요거트, 푸딩 또는 사과 소스)와 혼합되어야 한다. 상기 제조된 투여량은 투여 이전에 충분히 혼합되어야 한다. 상기 액체 또는 반고체 음식의 양은 환자의 선호도에 기초하여 증가될 수 있다.
각각의 제조된 투여량은 제조 직후에 투여되는 것이 가장 좋다. 상기 제조된 투여량은 냉장(2 내지 8°C) 보관되는 경우에 24시간 이내에 소비하지 않거나 실온(15 내지 30°C)에서 3시간 이내에 소비하지 않는 경우에 폐기해야 한다. 병원 직원은 각각의 투여량에 대해 각각의 키트로부터 특정 개수의 사셰를 복용하도록 환자 또는 부모/간병인 각각에게 지시하고, 약물 제조에 관한 상세한 경구용 지시사항을 제공한다. 게다가, 약물 공급물이 조제되는 경우에 약물 혼합 및 투약에 대한 상세한 서면 지침서가 환자 또는 부모/간병인에게 제공된다.
6.2.6.7. 환자를 치료 그룹으로 분배하기 위한 방법
본 중재 연구는 환자가 기존의 배경 AED 양생법을 제외한 활성 약물 요법을 받지 않는 경우에 위약 부분을 포함한다. 치료 횟수에 대한 아탈루렌 및 위약의 배분은 맹검 무작위화 일정에 따라 완료된다.
무작위화는 치료 효과를 문서화할 때 편견을 줄이고 최고 기준의 증거를 허용하기 허용된 수단이다. 순열식 블럭 무작위화 기법이 사용된다. 이 같은 방법은 치료군(treatment arm)이 각 군의 환자들의 인원수뿐만 아니라 소정의 계층화 인자(stratification factor)에 대해 균형잡히도록 가능케 한다. 상기 공정은 무작위화의 온전성 및 보안을 최대화하고 연구 사이트에 의한 적절한 접속 및 사용 편의성을 확보하기 위해 대화식 음성 응답 시스템/대화식 웹 응답 시스템(IVRS/IWRS) 시스템을 통해 경력이 있는 임상 조사 수탁기관(CRO)에 의해 확립되고 수행된다. 상기 방법은 진료소 담당자가 공지된 블록 크기에 기초한 치료 할당에 관해 추정하는 것을 방지하기에 충분해야 한다. 아탈루렌:위약의 1:1의 무작위화는 불균형의 무작위화와 연관된 통계 검증력의 손실을 피하기 위해 계획된다.
연구 약물 맹검의 잠재적인 타협을 최소화하고 가족 내에서 활성 약물 및 위약을 혼합하는 의도치 않은 투약 실수 또는 의도적인 시도의 가능성을 줄이기 위해, 상기 사례가 발생한 경우에 상기 무작위화 시스템은 후속적으로 등록한 가족 회원(예를 들어, 형제 자매)를 먼저 등록한 가족 회원과 동일한 치료 그룹으로 배분한다. 과거에는 이러한 접근법에 대한 우선 순위가 존재한다[Ballard 2006].
환자가 상기 연구에 무작위화되고 연구 약물을 시작할 준비가 된 경우, 상기 PI 또는 자격을 갖춘 피지명자는 적정량의 맹검 연구 약제를 조제하고, 이를 환자 및/또는 환자의 부모/법적 후견인에게 분배한다. 정확한 투여 및 투약 일정에 대한 방대한 지침들은 상기 직책을 맡기 전에 토의되고 완전히 이해된다.
6.2.6.8. 환자 순응도 모니터링
상기 연구팀은 임상 평가 및 추적 이메일 또는 전화 조사를 통한 연구 약물 양생법을 이용하여 환자 순응도를 평가하고 추적한다. 상기 환자들은 연구 약물 양생법에서 차기 최대 10개월 동안 매월 임상 평가를 위해 내원하며, 연구 약제의 첫 번째 투여 이후에는 첫 2주 기간 동안 방문한다. 상기 연구 약물 양생법(<80% 또는 >120%)에 대해 유의하게 순응하지 못하는 임의의 환자는 PI에 따라 상기 연구를 해야한다.
6.2.6.9. 사전 및 병용 요법
연구 약물 투여에 의한 치료 기간을 포함한 상기 연구 전반에 걸쳐 환자들은 기준선 방문 이전에 적어도 4주 동안 안정된 투여량으로 자신의 현재 AED 양생법을 계속하며, 이때 상기 AED 양생법은 1 내지 3개의 약물로 이루어져 있다. 병용 AED 농도는 잠재적인 상호작용에 대해 평가하기 위해 기준선 방문 시 및 상기 연구 도중에 제어된다. 상기 환자가 VNS를 구비한 경우, 세팅은 상기 기준선 방문 이전에 최소 4주 동안 안정된 비율이어야 한다. 게다가, 상기 환자가 케톤 생성 식이 중인 경우, 상기 기준선 방문 이전에 적어도 3개월 동안 안정된 비율이 존재해야 한다. 상기 연구 도중에 모든 병용 AED가 허용되고; 등록(기준선) 이전에 투약이 12개월 이상 동안 안정된 투여가 이루어지는 경우에 펠바톨이 허용된다. 가능하면 투약 조절은 피하고, 연구원의 재량으로 대상이 연구를 종료하기를 요구할 수 있다.
6.2.6.10. 저장
연구 약물을 함유한 사셰는 연구 직원만이 접근 가능한 밀실에서 제어된 실온(약 15 내지 30°C)에 저장된다. 대표적인 샘플로부터 이용 가능한 안정성 데이터는 실온에서 저장된 경우에 48개월 동안 약품의 사용을 지원한다. 임상 연구 샘플 또는 대표적인 샘플들의 안정성은 적절하게는 임상 연구를 지원하기 위해 모니터링될 수 있다.
6.2.6.11. 연구 약물 공급
아탈루렌의 투약은 환자의 체중(mg/kg)에 기초하여 이루어지며, 이용 가능한 사셰의 투여 강도(125mg, 250mg 및/또는 1000mg)의 최대 3배까지 투약을 허용하도록 조절된다. 상기 사셰의 전체 내용물은 구성 매질로 구성되어 투여된다. 연구 약물의 공급량은 환자의 체중에 기초하여 산정되며, 상기 PI 또는 자격을 갖춘 피지명자에 의해 제공된다. 각각의 연구 환자에 분배되는 연구 약물 사셰의 품질은 공급 시에 연구 일지에 기재된다. 정규적인 연구 약물 조정(drug reconciliation)은 지정 약물 및 잔류 약물을 문서화하기 위해 수행된다. 이러한 조정은 약물 조정 형태로 연구팀에 의해 기록되고, 서명되며, 날짜가 기입된다.
6.2.6.12. 과투여 예방책
과투여(이러한 프로토콜에 대해 의도된 총 1일 투여 수준의 4배 초과[즉, 160mg/kg/일 초과]의 아탈루렌 투여량의 투여)를 경험한 임의의 환자에 있어서, 임의의 증상 부작용에 대한 관측은 실시되어야 하고, 활력 징후 및 생화학적 및 혈액학적 매개변수들을 면밀하게 따라야 한다(프로토콜을 따르거나, 필요에 따라 보다 빈번하게 따름). 악영향을 줄기기 위한 적절한 지원 관리가 시작되어야 한다. 상기 약물을 이용한 충분한 인간 경험의 획득이 있을 때까지 위세척의 이용 및 구토의 유도는 구체적으로는 권장되지 않거나 금지되지도 않는다.
6.2.7. 사건 일정
기록될 데이터의 유형 및 시기를 표 3에 요약해 놓았다.
프로토콜 활성 선별 a 제 1 치료 기간 b 4주간의 휴약/크로스오버 제 2 치료 기간 b,c EOS 방문 d 추적 조사 e
주(±7일) -4
(-4주 내지 0주째 날;
28일 내지 -1일째 날) 		0 2 4 8 12 16 18 20 24 28 32
방문 1 2 f 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20
사전 동의/승인 X
병력 X
혈청 바이러스 선별 X
건강 검진 X X X X X X
신장 및 체중 X X X X X X X X X X X X X
활력 징후 X X X X X X X X X X X X X
발작 데이터 일지의 제공 X X X X X X X X X X X
발작 데이터 일지의 수집 X X X X X X X X X X
연구 약물 조제 Xg X X X Xg X X X
연구 약물 투여 Xh Xh
연구 약물 순응도 및 복귀 X X X X X X X X
부작용 X X X X X X X X X X X X
병용 약제 X X X X X X X X X X X X
CBC, CMP, LFT, BUN, 크레아티닌 수준, 혈청 HCGi를 위한 혈액 X X X X X
AED 평가용 혈장 PK를 위한 혈액j X X X X
소변 검사 X X X X X X
어린이에 대한 행동 평가 시스템 X X X X X
미취학 아동의 언어 척도 X X X X X
바인랜드 적응 행동 척도 X X X X X
소아기 간질에서의 삶의 질 X X X X X
사건 일정
약어: AED = 항간질 약물; BUN = 혈액 요소 질소; CBC = 전혈구 계산; CMP = 종합 대사 패널; EOS = 연구의 종료; HCG= 인간 융모 생식샘 자극호르몬; LFT = 간기능 검사; PK = 약물 동력학
a. 선별은 -4주 내지 0주(즉, 28일)의 기간에 일어난다. ±7일 방문창은 선별 기간에 적용 불가능하다.
b. 홀수 날 방문(미도시)은 전화 및/또는 이메일 평가에 의해 수행된다
c. 제 2 치료 기간 도중에 환자들은 크로스오버하여, 제 1 치료 기간 도중에 이들이 투여 받은 약물과 상반되는 맹검 연구 약물을 투여 받기 시작한다(즉, 이전에 맹검 아탈루렌을 투여 받은 환자들은 현재 위약을 투여 받고, 이전에 위약을 투여 받은 환자들은 현재 아탈루렌을 투여 받음).
d. 상기 연구를 완료한 모든 환자 및 상기 연구를 조기에 중단한 임의의 환자들에 대해 EOS 방문이 완료된다.
e. 상기 추적 방문은 EOS 방문 또는 연구 약물의 마지막 투여 이후 4주간 일어날 예정이다.
f. 두 번째 방문은 기준선 방문으로서 고려된다. 두 번째 방문은 첫 번째 방문 이후 28일 및 최고 42일보다 빨리 일어나야 한다. 모든 연구 및 실험실 평가는 연구 약물 투여의 첫 번째 투여 이전에 완료되어야 한다.
g. 두 번째 방문(기준선) 및 10번째 방문(16주) 시에 연구 약물의 첫 번째 투여는 진료실에서 제공되어야 한다.
h. 8/12주째 방문(제 1 치료 기간) 및 18/28주째 방문(EOS 방문) 이전 투여 막물의 마지막 투여는 전날밤에 집에서 이루어저야 한다. 진료실 방문 이전에는 아침 투여는 고려되지 않아야 한다.
i. 임신 가능성이 있는 여성 환자들에 대해서만 추출된 혈청 HCG 샘플
j. 연구 약물의 아침 투여 직전에 수득된 샘플(오직 최저치만)
6.2.7.1. 선별, 치료 및 추적 기간
상기 연구를 위한 선별 평가는 임상 조사 시설에서 수행된다. 연구 참가자들은 각각의 예정된 현장 방문일 아침에 진료소에 보고하고, 모든 연구 관련 절차가 완료되고 환자가 약물 저장, 복원 및 투여에 관해 교육을 받은 이후에 연구원이 내보내줄 때까지 진료소에 남아 있는다.
부작용을 평가하며, 이는 추적 기간이 끝날 무렵에 사전 동의가 있을 때 시작한다.
환자들은 마지막 투여 이후 4주째 날에 추적 조사 평가를 위해 진료소에 다시 와야 한다.
6.2.7.1.1. 첫 번째 방문 (선별, 두 번째 기준선 방문 이전 4주째 날)
상기 선별 방문(첫 번째 방문)은 정기적 방문 도중에 두 번째 기준선 방문 이전에 4주째 날에 일어난다. 선별 절차는 하기와 같이 진행된다:
● 서면 사전 동의/승인을 수득하기.
● 환자가 예비 적격성 기준을 충족하는지를 결정하기:
o 인구 통계 정보를 수집하기
o 현재 및 관련 병력을 수집하기
o 사용된 병용 약제를 알아보기
o AED 약제를 알아보고 이의 안정한 사용을 확인하기
상기 환자가 예비 적격성 기준을 충족하는 경우, 하기 평가를 수행한다:
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수, 및 체온을 포함함): 앉은 자세에서 수행한다
● 건강 검진
● 신장 및 체중
● 임상 실험실 평가를 위해 혈액 채취:
o 혈액 요소 질소(BUN), 전혈구 계산(CBC), 종합 대사 패널(CMP), 간기능 검사(LFT)
o 해당되는 경우 혈청 HCG (임신 가능성이 있는 여성 환자들에 대해서만 채취한 샘플)
o 혈청 바이러스 선별
● 소변 검사
● 차기 4주 동안 하기 정보를 포함한 발작 일지를 쓰로록 환자 또는 환자의 부모/법적 후견인에게 교육하기:
o 발작 유형, 기간, 강도
o 청색증의 존재 또는 부재
o 구제 약제의 사용
6.2.7.1.2. 두 번째 방문(기준선, 0주)
4주간의 선별 기간 이후, 선별 방문 시에 제공된 일지 카드를 검토하고 모든 포함/배제 기준을 확인한다. 적격한 환자들은 하기와 같이 기준선 방문(두 번째 방문/0주)을 완료한다.
● 건강 검진
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 하기 QOL 평가를 완료하기:
o 어린이에 대한 행동 평가 시스템
o 미취학 아동의 언어 척도
o 바인랜드 적응 행동 척도
o QOLCE
● 임상 실험실 평가를 위해 혈액 채취
o CBC, CMP, LFT, BUN, 크레아틴, 혈청 HCG
o AED 수준 평가를 위한 혈장 PK
● 소변 검사
● 새로운 발작 일지를 제공하고 완료를 위한 지침서를 검토하기
● 맹검 연구 약물을 공급하고 투여 지침서를 검토하기
o 10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg(아침, 점심 및 저녁)으로 TID 투약하기
o 연구 약물의 첫 번째 투여량은 이러한 방문에서 요구되는 기타 모든 평가 및 절차의 완료 이후 진료소에서 투여되어야 한다.
6.2.7.1.3. 3번째 방문(2주째 날)
상기 환자는 3번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 3번째 방문 시의 절차는 하기와 같이 진행한다:
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 새로운 발작 일지를 제공하고 완료를 위한 지침서를 검토하기
● 맹검 연구 약물을 공급하고 투여 지침서를 검토하기
10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg(아침, 점심 및 저녁)으로 TID 투약하기
6.2.7.1.4. 4번째 방문(4주째 날)
상기 환자는 4번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 4번째 방문 시의 절차는 하기와 같이 진행한다:
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● AED 수준 평가를 위한 혈장 PK용으로 혈액 채취
● 새로운 발작 일지를 제공하고 완료를 위한 지침서를 검토하기
● 맹검 연구 약물을 공급하고 투여 지침서를 검토하기
10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg(아침, 점심 및 저녁)으로 TID 투약하기
6.2.7.1.5. 6번째 방문(8주째 날)
상기 환자는 6번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 6번째 방문 시의 절차는 하기와 같이 진행한다:
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 새로운 발작 일지를 제공하고 완료를 위한 지침서를 검토하기
● 맹검 연구 약물을 공급하고 투여 지침서를 검토하기
● 10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg(아침, 점심 및 저녁)으로 TID 투약하기
● 다음 진료소 방문(8번째 방문) 이전에 환자는 방문 전날 밤에 연구 약물의 최종 투여량을 섭취해야 한다는 것을 환자/부모/법적 후견인에게 환기시킨다.
6.2.7.1.6. 8번째 방문(12주째 날[4주간 휴약의 시작])
상기 환자는 8번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 8번째 방문은 하기와 같이 진행한다:
● 건강 검진
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 하기 QOL 평가를 완료하기:
어린이에 대한 행동 평가 시스템
미취학 아동의 언어 척도
바인랜드 적응 행동 척도
QOLCE
● 새로운 발작 일지를 제공하고 완료를 위한 지침서를 검토하기
● 이번 방문 시에 어떠한 연구 약물도 공급하지 않는다.
6.2.7.1.7. 제 2 치료 기간 - 10번째 방문(16주째 날[크로스오버 방문])
상기 환자는 10번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 환자들은 크로스오버하여, 제 1 치료 기간 도중에 이들이 투여 받은 약물과 상반되는 맹검 연구 약물을 투여 받기 시작한다(즉, 이전에 맹검 아탈루렌을 투여 받은 환자들은 현재 위약을 투여 받고, 이전에 위약을 투여 받은 환자들은 현재 아탈루렌을 투여 받음). 10번째 방문은 하기와 같이 진행한다:
● 건강 검진
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 임상 실험실 평가를 위해 혈액 채취
CBC, CMP, LFT, BUN, 크레아틴, 혈청 HCG
● 소변 검사
● 새로운 발작 일지를 제공하고 완료를 위한 지침서를 검토하기
● 맹검 연구 약물을 공급하고 투여 지침서를 검토하기
10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg(아침, 점심 및 저녁)으로 TID 투약하기
연구 약물의 첫 번째 투여량은 이러한 방문에서 요구되는 기타 모든 평가 및 절차의 완료 이후 진료소에서 투여되어야 한다.
6.2.7.1.8. 12번째 방문(18주째 날)
상기 환자는 12번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 12번째 방문은 하기와 같이 진행한다:
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 새로운 발작 일지를 제공하고 완료를 위한 지침서를 검토하기
● 맹검 연구 약물을 공급하고 투여 지침서를 검토하기
10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg(아침, 점심 및 저녁)으로 TID 투약하기
6.2.7.1.9. 14번째 방문(20주째 날)
상기 환자는 14번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 14번째 방문은 하기와 같이 진행한다:
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● AED 수준 평가를 위한 혈장 PK용으로 혈액 채취
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 새로운 발작 일지를 제공하고 완료를 위한 지침서를 검토하기
● 맹검 연구 약물을 공급하고 투여 지침서를 검토하기
10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg(아침, 점심 및 저녁)으로 TID 투약하기
6.2.7.1.10. 16번째 방문(24주째 날)
상기 환자는 16번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 16번째 방문은 하기와 같이 진행한다:
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 새로운 발작 일지를 제공하고 완료를 위한 지침서를 검토하기
● 맹검 연구 약물을 공급하고 투여 지침서를 검토하기
10mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg(아침, 점심 및 저녁)으로 TID 투약하기
● 다음 진료소 방문(18번째 방문) 이전에 환자는 방문 전날 밤에 연구 약물의 최종 투여량을 섭취해야 한다는 것을 환자/부모/법적 후견인에게 환기시킨다.
6.2.7.1.11. 18번째 방문(28주째 날 - 연구 종료 방문[또는 조기 종료 방문])
상기 환자는 18번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 이러한 방문은 연구 종료(EOS) 방문으로 간주되며, 모든 환자들에 대해 완료되어야 한다. 환자들은 진료소 방문 전날 잠에 연구 약물의 최종 투여량을 복용해야 한다.
게다가 상기 연구를 조기에 중단한 임의의 환자는 이러한 방문을 완료해야 한다.
18번째 방문은 하기와 같이 진행한다:
● 건강 검진
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 발작 일지 및 검토 항목 수집하기
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 하기 QOL 평가를 완료하기:
어린이에 대한 행동 평가 시스템
미취학 아동의 언어 척도
바인랜드 적응 행동 척도
QOLCE
● 임상 실험실 평가를 위해 혈액 채취
CBC, CMP, LFT, BUN, 크레아틴, 혈청 HCG
● 소변 검사
● 이번 방문 시에 어떠한 연구 약물도 공급하지 않는다.
6.2.7.1.12. 20번째 방문(32주째 날[추적 방문])
상기 환자는 20번째 방문를 위해 진료 현장으로 다시 온다. 이러한 방문은 연구 약물의 최종 투여 및 EOS 방문 이후 4주째 날에 일어난다. 20번째 방문은 하기와 같이 진행한다:
● 건강 검진
● 신장 및 체중
● 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함): 환자가 3 내지 5분 동안 앉은 자세로 있는 이후에 수행된다
● 마지막 방문 이후로 발생하는 임의의 부작용 및 이번 방문 도중에 발생하는 임의의 부작용을 기록하기
● 병용 약제의 임의의 변경을 기록하기
● 하기 QOL 평가를 완료하기:
어린이에 대한 행동 평가 시스템
미취학 아동의 언어 척도
바인랜드 적응 행동 척도
QOLCE
● 임상 실험실 평가를 위해 혈액 채취
CBC, CMP, LFT, BUN, 크레아틴, 혈청 HCG
● 소변 검사
6.2.7.1.13. 전화/이메일: 5번, 7번, 9번, 11번, 13번, 15번, 17번 및 19번째 방문
환자들은 순응도를 점검하고 어떻게 이들이 이에 대해 내성을 나타내는지를 점검하기 위해 이들의 연구 약물 투여에 관해 질의를 받는다. 부작용을 평가하고, 환자가 가질 수 있는 임의의 관심사를 제기한다.
7번째 방문 및 17번째 방문을 위한 접촉 도중에 다음 진료소 방문 전날 밤에 연구 약물의 최종 투여량이 섭취되어야 하고 진료소 방문(즉, 8번째 방문 또는 18번째 방문)의 날 아침에는 어떠한 연구 약물도 섭취해서는 안된다는 것을 상기 환자/부모/법적 후견인에게 환기시켜야 한다.
6.2.7.1.14. 혈청 바이러스 선별
선별 시에 수행된 시험은 B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함한다. 수집, 가공 및 배송 정보를 위해 연구 매뉴얼을 참고한다.
6.2.7.1.15. 건강 검진
건강 검진(일반적인 외관, 머리, 눈, 귀, 코, 입, 목구멍, 심장, 갑상선, 가슴 및 폐, 복부, 사지, 신경근 시스템, 피부 및 림프절을 포함함)은 선별, 두 번째 방문(기준선), 8번째 방문, 10번째 방문, 18주째 날(EOS 또는 조기 종료) 및 추적 조사 시에 수행된다.
건강 검진은 또한 임상적으로 표시된 바와 같이 상기 연구 도중에 임의의 시기에 수행될 수 있다.
6.2.7.1.16. 활력 징후
활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 요골 맥박수 및 체온을 포함함)는 각각의 진료소 방문 시에 모니터링된다.
6.2.7.1.17. 신장 및 체중
신장(단위: cm)은 각각의 진료소 방문 시에 측정된다. 체중(단위: kg)은 각각의 진료소 방문 시에 측정된다.
6.2.7.1.18. 부작용
부작용을 평가하고, 선별 시에 시작하여 각각의 예정된 진료소 방문 시에 문서화한다. 상기 환자기 예정된 날에 진료소에 방문하지 않는 경우, 자격을 갖춘 진료소 담당자가 환자에게 전화를 하여 부작용을 평가하도록 요구한다. 게다가, 방문과 방문 사이의 간격에 임의의 시간에 우려되는 부작용을 보고하도록 대상/간병인에 권장한다.
비정상적인 결과의 유의성 또는 병인론을 확립하거나 부작용의 추세를 모니터링하기 위해 요구되는 부가적인 시험 및 기타 평가는 임상적으로 표시된 경우에 수득된다. 연구 약제의 마지막 투여 이후, 또는 임의의 약물 관련 부작용 및/또는 현재 진행중인 SAE가 해결되고 추후에 적용되는 조건으로 안정화될 때까지 환자는 적어도 28일 동안 부작용에 대해 추적된다.
6.2.7.1.19. 병용 약제
각각의 예정된 진료소 방문 시에 동반 약제 정보를 수집하고 문서화한다. 상기 연구 기간 도중에 사용된 임의의 동반 약물(처방되거나 처방전 없이 구입 가능함) 및 사용 이유가 기록된다. 시기, 유형 및 양에 관한 정보는 CRF에 기록된다.
6.2.8. 통계
6.2.8.1. 샘플 크기 결정
본 연구는 상기주요 목적이 넌센스 돌연변이로부터 발생하는 CDKL5 또는 SCN1A(드라벳 증후군) 간질을 앓고 있는 환자들에서 아탈루렌의 안전성 프로파일을 특성화하는 것이기 때문에 통계적 검증을 위해 작동되지 않는다. 열여섯명(16명)의 환자(CDKL5 넌센스 돌연변이를 갖는 8명 및 SCN1A 넌센스 돌연변이[드라벳 증후군]을 갖는 8명)들이 본 연구에 포함된다.
6.2.8.2. 무작위화
16명의 환자(CDKL5 넌센스 돌연변이를 갖는 8명 및 SCN1A 넌센스 돌연변이[드라벳 증후군]을 갖는 8명)들이 등록되어 있다. 각각의 질병 그룹 내에서 환자들은 제 1 치료 기간 도중에 2회의 가능한 치료 할당에 대해 1:1의 비율로 무작위화된다:
● 위약
● 아탈루렌(10, 10 및 20mg/kg/일)
제 1 치료 기간 및 4주간의 휴약 기간이 완료된 이후, 환자들은 크로스오버하여, 제 1 치료 기간 도중에 이들이 투여 받은 약물과 상반되는 맹검 연구 약물을 투여 받기 시작한다(즉, 이전에 맹검 아탈루렌을 투여 받은 환자들은 현재 위약을 투여 받고, 이전에 위약을 투여 받은 환자들은 현재 아탈루렌을 투여 받음).
6.2.8.3. 분석용 집단
치료 목적(ITT) 집단 - 상기 ITT 집단은 무작위화된 환자들 모두를 포함한다.
6.2.8.4. 효능 종점의 정의
6.2.8.4.1. 발작
발작 활성은 하기에 대한 ILAE 기준에 기초하여 평가된다:
● 간대 강직성 발작, 반경련 발작, 적하 발작, 긴장성 발작, 국소 운동 발작을 포함한 운동 발작.
● 응시성 발작은 결여 발작 또는 복합 부분 발작이다.
● 근간대성 발작은 지속성 또는 소실성 발작이다.
● 간질 지속증의 에피소드: 경련 상태가 10분 이상 동안 지속된다.
발작/ER 방문/입원의 기준선 총 횟수는 4주간의 선별 기간(4주 내지 0주째 날(1일))에 발작/ER 방문/입원의 총 횟수로 정의된다.
6.2.8.4.2. 인성 및 행동에 대한 임상 및 적응 척도
인성 및 행동에 대한 임상 및 적응 척도의 평가는 어린이에 대한 행동 평가 시스템(3rd Edition)을 이용하여 이루어진다. 이는 PI 또는 임상 조사 간호원/조정자에 의해 수행되는 행동 및 감정의 강점 및 약점을 측정하기 위한 선별 시스템이다.
6.2.8.4.2.1. 언어 능력
언어 능력은 미취학 아동의 언어 척도(Fourth Edition (PSL-4); Zimmerman 등, 2002)에 의해 측정된다. 상기 평가는 어린 아이들에서 기본적인 통신 및 언어 능력을 평가하기 위해 사용되고, PI 또는 임상 조사 간호원/조정자에 의해 수행된다.
6.2.8.4.2.2. 행동 기능의 적응 수준
행동 기능의 적응 수준은 바인랜드 적응 행동 척도(Second Edition (VABS-II); Sparrow 등, 2005)에 의해 측정된다. 상기 평가는 기능을 하도록 요구되는 일상의 실제 능력에 순응하고 환경적 요구를 충족시키는 어린이의 능력을 평가하기 위해 사용된다. 상기 평가는 PI 또는 임상 조사 간호원/조정자에 의해 수행된다.
6.2.8.4.2.3. 삶의 질
삶의 질은 QOLCE(Sabaz 등, Epilepsy Behav. 2003, 4(6):680-91)에 의해 평가된다. 이러한 설문지는 간질을 갖고 살아가는 이들 어린이의 QOL을 평가하기 위해 사용되고, 부모가 완성하도록 배포된다.
6.2.8.5. 통계 분석
비율(%)에 대한 신뢰 구간(CI)이 존재하는 경우 이는 사건의 개수가 적어도 5개인 경우에 정규 근사법을 이용하여 계산된다. 그렇지 않으면, 직접 확률법(exact method)을 이용하는 CI가 제공된다. 안전성 요약을 위해 달리 언급하지 않는 한 CI는 제공되지 않는다. 요약 통계은 각각의 질병 그룹 내에서 분석된다. 모든 분석은 통계 분석 시스템(SAS®)(Version 9.0 이상)을 이용하여 수행된다.
6.2.8.5.1. 연구 수행
모든 프로토콜 편차가 나열되고 요약되어 있다.
6.2.8.5.2. 연구 집단
환자 성향, 인구 통계, 기준선 특징 및 병력에 관한 데이터의 빈도 분포도 또는 요약 통계는 표로 나타나 있다.
6.2.8.5.2.1. 환자 성향
선별된 환자의 인원수, 무작위화된 환자의 인원수, 적어도 하나의 연구 약물의 투여량을 투여 받은 무작위화된 환자의 인원수, 및 조기에 연구 약물을 중단한 환자의 인원수를 포함한 환자들의 성향은 표로 나타나 있다.
6.2.8.5.2.2. 인구 통계 및 기준선 특징
환자들의 인구 통계 및 기준선 특징은 연속 변수에 대한 평균 및 표준 편차 및 범주형 변수에 대한 빈도 분포도에 의해 기술적으로 요약되어 있다. 요약은 모든 무작위화된 환자들(즉, ITT 집단)에 기초하여 수행된다.
6.2.8.5.2.3. 병력 및 이전 투약
병력 및 이전 투약 정보가 요약되어 있다.
6.2.8.6. 노출 정도
아탈루렌 처리에 대한 노출 정도는 마지막 투여일 - 최초 투여일 ± 1일로서 정의된다. 빈도는 기간의 범위(단위: 일)에 따라 나타낸다. 28일 이하(4주 이하), 29 내지 56일(4 내지 8주), 57 내지 84일(8 내지 12주) 및 84일 초과(12주 초과). 평균 기간뿐만 아니라 각각의 범주 내의 환자들의 인원수가 또한 표시된다.
6.2.8.6.1. 연구 요법의 중단
상기 ITT 집단은 연구 약물의 조기 종료에 대한 이유뿐만 아니라 연구 약물의 중단을 요약하기 위해 사용된다. 연구 약물을 중단한 환자들의 비율(%)은 점추정치(point estimate) 및 95% CI를 이용하여 요약된다.
6.2.8.6.2. 치료 순응도
연구 약물 순응도는 보고된 미사용 연구 약물의 분석에 의해 평가된다. 이러한 정보는 질병 그룹 및 치료군에 의한 순응도를 설명하고 요약하기 위해 사용된다. 순응도는 상기 연구 기간 동안에 복용되어야 할 양에 대해 실질적으로 복용한 약물의 비율(%)의 측면에서 평가된다.
6.2.8.7. 안전성 분석
모든 안전성 프리젠테이션(safety presentation)은 ITT 집단에 기반을 두고 있으며, 관심 있는 분석 기간에 포함된 데이터에만 기반을 두고 있다. 모든 부작용 목록은 또한 예정된 분석 시점에 모든 이용 가능한 데이터에 기반을 두고 있다. SAE 및 AE 요약은 하기의 기간 동안 제시되어 있다:
● 8번째 방문(12주) 마지막날까지
● 18번째 방문(28주, EOS 방문) 마지막날까지
● 13주째 날의 시작일과 28주째 날의 마지막날 사이.
관심 있는 분석 기간의 마지막날 이후 AE 및 SAE의 발생을 요약한 부가적인 빈도표가 또한 제공된다. 모든 AE 및 SAE는 치료 그룹에 의해 요약된다. 기록된 실험 수치 이상(laboratory abnormalities)이 또한 기술적으로 요약되어 있다. 어떠한 통계 검증도 AE 또는 기록된 실험 수치 이상에 대해 수행되지 않는다.
6.2.8.7.1. 부작용
요약 정보(치료별 환자들의 인원수 및 비율(%))가 하기에 대해 표로 나타나 있다:
● 임상 및 실험실 부작용을 포함한 TEAE
● 치료 관련 부작용
● 중증도별 TEAE
● 중증도별 치료 관련 부작용
● 심각한 부작용
● 치료 중단을 초래하는 부작용
요약은 치료 그룹에 의해 제시되어 있고, 신체 기관별 분류 및 바람직한 용어(System Organ Class and Preferred Term)에 의해 분류되어 있다. 표시된 부작용의 빈도는 환자들의 총 인원수로 나눈 부작용을 경험한 환자들의 인원수를 나타내는 발생율(crude rate)이다.
6.2.8.7.2. 부작용의 실험실 매개변수
기준선(무작위화 이전의 마지막 측정)으로부터 임상 실험실 검증의 변화 및 소정의 이상 기준을 이용한 기록된 실험 수치 이상(실험실 부작용)이 기술적으로 요약되어 있다. 환자에 의한 분석에서, 1회 이상의 동일한 이상을 갖는 환자는 관측된 최악의 중증도 등급에 기초하여 1회만 계측된다.
6.2.8.7.3. 기타 매개변수
신장, 체중, 활력 징후 및 건강 검진 데이터는 기술적으로 요약되어 있다. 12주째 날 및 28주째 날의 병용 약제가 요약되어 있다.
6.2.8.8. 효능 분석
모든 효능 종점은 각각의 질병 그룹(드라벳 또는 CDKL5) 내에서 치료 그룹에 의해 요약된다.
기준선으로부터의 변경과 함께 1번째 날 이후 매 4주 기간(“4xX주째 날” (여기서 X = 1, 2, …, 6)로 정의된 0주 내지 4주째 날, 4주 내지 8주째 날, 등) 동안의 하기 총 측정 횟수에 대한 요약 통계가 하기에 대해 표로 나타나 있다.
● 운동 발작
● 응시성 발작
● 근간대성 발작
● 구제 약제의 사용
● ER 방문/입원
각각의 치료 기간(제 1 치료 기간[기준선 내지 12주째 날] 및 제 2 치료 기간[10번째 방문일 내지 EOS 방문일])에 운동 발작의 총 횟수의 변화를 평가하기 위해, 기준선에서의 운동 발작의 총 횟수, 공변량으로서 체중 및 나이 및 기타 인자로서 치료 그룹을 이용한 ANCOVA 모델이 사용될 수 있다. 높은 불균형 수준의 상황에서, 혼합 효과 모델이 고려된다. 반복 측정 데이터를 분석하기 위한 통계 방법은 또한 적절한 경우에 기준선으로부터의 운동 발작의 총 횟수의 변화에 대해 분석될 수 있다.
기준선으로부터의 변화와 함께 각각의 측정 시점에서의 요약 통계는 하기에 대해 표로 나타나 있다:
● 어린이에 대한 행동 평가 시스템
● 미취학 아동의 언어 척도
● 바인랜드 적응 행동 척도
● QOLCE
6.2.9. 안전성 및 부작용들
6.2.9.1. 정의
6.2.9.1.1. 환자 또는 기타 사람들에 대한 위험성에 관한 예상치 못한 문제점
하기 기준 모두를 충족시키는 임의의 사건, 경험 또는 결과:
● 특성, 중증도 또는 빈도에서 예상하지 못함(즉, 기관 감사 위원회(IRB)가 승인한 프로토콜 또는 동의서, IB 등과 같은 연구 관련 서류에 개시되지 않음)
● 상기 조사에 대한 참석과 관련되거나 가능하게도 관련됨(즉, 상기 사건, 경험 또는 결과가 상기 조사와 관련이 있는 절차에 의해 야기되었다는 합리적 가능성이 존재하는 가능하게도 관련된 수단)
● 상기 조사는 환자 또는 기타 사람들을 보다 큰 상해(물리적, 심리적, 경제적 또는 사회적 상해를 포함함)의 위험성에 처하게 한다는 것을 제시한다.
6.2.9.1.2. 부작용
부작용은 상기 연구 과정에서 중증도가 발전하거나 악화되는 임의의 증상, 징후, 질병 또는 경험이다. 병발성 질병 및 상처는 부작용으로서 간주되어야 한다. 진단 절차의 비정상적인 결과는 상기 이상이 하기와 같은 경우에 부작용인 것으로 간주된다:
● 연구 취소를 초래하고;
● 심각한 부작용과 연관되어 있고;
● 임상 징후 또는 증상과 연관되어 있고;
● 부가적인 치료 또는 추가의 진단 검증을 초래하고;
● 연구원에 의해 임상적 유의성을 갖는 것으로 고려된다.
이러한 프로토콜에 있어서, 부작용으로서 보고되어야 하는 뜻밖의 의료적 증상으로는 하기의 것을 들 수 있다:
● 연구 약물에 기인하는 것으로 의심되거나 의심되지 않는 모든 부작용.
● 연구 약물의 과투여량(이러한 프로토콜에 대해 의도된 최대 총 1일 투여 수준의 4배 초과[즉, 160mg/kg/일 초과]의 연구 약물의 투여량의 투여)
● 약제 오용, 남용, 취소, 민감도 또는 독성으로부터의 모든 반응.
● 상기 프로토콜에 개시된 것을 제외하고 연구 약물의 투약 실수 또는 사용으로부터 야기되는 모든 반응.
● 기존의 질병의 악화를 포함한 자명하게 관련이 없는 질병
● 상처 또는 사고. 의학적 병태가 상처 또는 사고(현기증으로 인한 2차적인 낙상)를 야기하는 것으로 알려져 있는 경우에 상기 의학적 병태(현기증) 및 사고(낙상)은 2개의 별도의 부작용으로 보고되어야 한다는 것을 주지한다. 상기 사고의 결과(낙상으로 인한 2차적인 둔부 골절)는 원문서에 기록되어야 한다.
● 임상적 중재 또는 추가의 조사(반복[확인] 검증을 지시하는 범위를 넘어선 조사)가 요구되는 생리 검사 또는 건강 검진 소견에서의 이상.
● 기존의 병태(예를 들어, 알레르기성 비염)은 첫 번째 방문 동안에 적절한 CRF 상에 기입되어 있어야 하지만, 부작용 보고 기간 도중에 상기 병태가 악화되거나 에피소드가 그 빈도가 증가하지 않는 한 부작용으로서 보고되어서는 안된다. 수술과 같은 진단 및 치료적 비침습성 및 침습성 절차는 부작용으로서 보고되어서는 안된다. 그러나 상기 절차가 수행되는 의학적 병태는 부작용의 정의를 충복시키는 경우에 부작용으로서 보고되어야 한다. 예를 들어, 상기 부작용 보고 기간 도중에 시작된 급성 맹장염은 부작용으로 보고되어야 하고, 결과적인 맹장 수술은 원문서에 기록되어야 한다. 수술 절차가 상기 연구의 진입 이전에 계획되었다면 기준선 병태의 악화로 인해 상기 수술은 수행되지 않고, 이는 부작용으로서 보고되어서는 안된다. 하기 SAE 단락에 개시된 바와 같이, 상기 연구 기간 도중에 부작용의 결과로서 발생하는 임의의 입원 환자의 내원은 SAE로서 보고되어야 한다.
각각의 부작용은 의료적 과학적 판단을 이용하여 연구원에 의해 심각하거나 심각하지 않은 것으로 분류되어야 한다.
6.2.9.1.3. 심각한 부작용
부작용은 심각하거나 심각하지 않은 것으로 분류된다. 심각한 부작용 은 하기와 같은 임의의 AE이다:
● 치명적이고;
● 생명을 위협하고;
● 입원이 요구되거나 연장되고;
● 지속적이거나 유의한 장애 또는 무능력을 초래하고;
● 선천성 이상 또는 선천성 기형;
● 중요한 의료 사건.
중요한 의료 사건들은 즉각적으로 생명에 위협을 가하지는 않지만 명백히 주요 임상적 유의성이 있는 사건들이다. 이들 사건은 환자를 위험에 빠트릴 수 있고, 상술한 기타 심각한 결과들 중 하나를 예방하기 위한 중재를 요구할 수 있다. 예를 들어, 연구 약물 또는 기타 약물 과투여 또는 남용, 입원 환자의 내원을 초래하지 않는 발작, 또는 응급 부서에서의 기관지 경련의 집중 치료는 전형적으로 심각한 것으로 간주될 수 있다.
연구 약물의 과투여는 이러한 프로토콜에 대해 의도된 총 1일 투여 수준의 4배 초과(160mg/kg/일 초과)의 연구 약물의 투여량의 투여인 것으로 간주된다. 상기 임의의 기준을 충족시키지 못하는 모든 부작용은 진심으로 심각하지 않은 부작용으로 간주되어야 한다. 마지막 투여 일자의 4주 이내에 발생하는 임의의 SAE는 상기 연구원에게 보고되어야 한다는 것을 주지한다.
본 발명의 특정 실시형태들이 본원에서 예시를 목적으로 개시되어 있을지라도 본원에서 개시된 본 발명은 본원에서 개시된 특정 실시형태들에 의해 그 범주가 제한되는 것은 아니다. 이들 실시형태는 본 발명의 몇몇 양태를 예시하는 것으로 의도된다. 임의의 등가의 실시형태들은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 실제로, 본원에 나타내고 개시된 실시형태 이외에도 본 발명의 다양한 변경은 상기 상세한 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 자명하게 될 것이며, 이러한 변경도 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> PTC THERAPEUTICS, INC. <120> METHODS FOR TREATING EPILEPSY <130> 10589-239-228 <140> TBA <141> 2010-10-28 <150> US 62/248,891 <151> 2015-10-30 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 49 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SCN1A sequence with TAG nonsense mutation (Trp192X nonsense codon) <400> 1 aagattttac tttccttcgg gatccatgga actagctcga tttcactgt 49 <210> 2 <211> 82 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CDKL5 sequence with TAG nonsense mutation (T59X nonsense codon) <400> 2 cgtacgaaga aaatgaagaa gtcaaagaaa cgactttatg agagcttaaa atgcttcgga 60 ctctcaagca ggaaaacgta cg 82 <210> 3 <211> 88 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CDKL5 sequence with TAG nonsense mutation (R550X nonsense codon) <400> 3 cgtacgacac gagaactttg ctcagccctt ctggaagaaa taactgaaat gagggaacgc 60 tggactcacg tcgaaccaca accgtacg 88

Claims (3)

  1. 넌센스 돌연변이와 연관된 넌센스 돌연변이 매개 간질을 치료, 예방, 완화 또는 관리하기 위한 방법으로서, 상기 넌센스 돌연변이 매개 간질을 가진 환자에게 유효량의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 넌센스 돌연변이 매개 간질은 CDKL5 또는 SCN1A (드라벳 증후군) 넌센스 돌연변이와 연관되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염은 마그네슘 염, 칼륨 염, 나트륨 염, 트로메타민 염, L-라이신 염, L-아르기닌 염, N-메틸 글루카민 염 및 L-히스티딘 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3000971A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 University Of Southampton Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression
JP7049248B2 (ja) 2015-12-14 2022-04-06 コールド スプリング ハーバー ラボラトリー 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー
AU2018322319B2 (en) 2017-08-25 2021-08-05 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
US11301527B2 (en) * 2019-05-06 2022-04-12 Acto Technologies Inc. Event-driven content recommendation engine
US11129829B2 (en) 2019-06-17 2021-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods for modulating splicing
US20230265061A1 (en) * 2020-03-17 2023-08-24 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Oxadiazole derivative
US20230287410A1 (en) 2020-05-11 2023-09-14 Stoke Therapeutics, Inc. Opa1 antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
CN117987538A (zh) * 2024-04-07 2024-05-07 北京诺禾致源科技股份有限公司 用于检测depdc5突变基因的试剂在制备诊断或预测家族性局灶性癫痫伴可变灶1型的试剂盒中的应用

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL291628A (ko) 1962-04-17
US4022901A (en) 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
US4016170A (en) 1975-07-28 1977-04-05 Sandoz, Inc. Oxadiazolyl benzamides
US4135910A (en) 1977-05-12 1979-01-23 Monsanto Company Oxadiazol-3-yl-benzoates as plant growth regulants
US4166732A (en) 1977-05-12 1979-09-04 Monsanto Company Oxadiazol-5-yl-benzoates
US4268299A (en) 1978-08-17 1981-05-19 Monsanto Company Method and composition for plant growth regulation containing trifluoromethyl 1,3,4 oxadiazol benzoates
US4210762A (en) 1978-08-17 1980-07-01 Monsanto Company 2[5-(3-Trifluoromethylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl] benzoates
US5484944A (en) 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
TW343965B (en) 1994-03-30 1998-11-01 Hoffmann La Roche Novel mono- and bicyclic DNA gyrase inhibitors
US6071700A (en) 1995-01-20 2000-06-06 University Of Massachusetts Heterologous polypeptide production in the absence of nonsense-mediated MRNA decay functions
WO1997009335A1 (en) 1995-09-07 1997-03-13 Novartis Ag Substituted phosphinic compounds and their use as pharmaceuticals
WO1997041105A1 (fr) 1996-04-26 1997-11-06 Nippon Soda Co., Ltd. Nouveaux derives de benzene a substitution heterocycle et herbicides
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
CA2257206A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Gui-Bai Liang Oxadiazole benzenesulfonamides as selective .beta.3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US6034106A (en) 1996-06-07 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Oxadiazole benzenesulfonamides as selective β3 Agonist for the treatment of Diabetes and Obesity
DE19626318A1 (de) 1996-07-01 1998-01-08 Basf Ag Farbstoffmischungen, enthaltend Polyazofarbstoffe
ZA98371B (en) 1997-01-31 1999-07-16 Du Pont Genetically transformed plants demonstrating resistance to porphyrinogen biosynthesis-inhibiting herbicides.
DK0975595T3 (da) 1997-04-07 2009-10-19 Univ Georgetown Kokainanaloger
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
AU9647998A (en) 1997-10-27 1999-05-17 Nippon Soda Co., Ltd. Novel benzoylpyrazole derivatives and herbicides
NZ507696A (en) 1998-04-23 2003-10-31 Cortech Inc Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivatives useful as cysteine protease inhibitors
ATE316969T1 (de) 1998-10-08 2006-02-15 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepin-derivate verwendbar als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
JP2002527438A (ja) 1998-10-09 2002-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール誘導体及びそれらの製薬学的使用
EP1126833A4 (en) 1998-10-29 2004-09-08 Trega Biosciences Inc OXADIAZOLE, THIADIAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES AND COMBINATORIAL LIBRARIES CONTAINING THESE DERIVATIVES
CZ20012277A3 (cs) 1998-12-23 2001-11-14 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy
WO2000058280A1 (fr) 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide carbocyclique
WO2000058304A1 (fr) 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives sulfonamides heterocycliques
AU3196200A (en) 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Beta-amino acid derivatives
ATE307798T1 (de) 1999-05-17 2005-11-15 Novo Nordisk As Glucagon antagonisten/inverse agonisten
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
JP2001247569A (ja) 1999-08-12 2001-09-11 Japan Tobacco Inc ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
EP1268495A1 (en) 2000-03-22 2003-01-02 Merck Frosst Canada Inc. Sulfur substituted aryldifluoromethylphosphonic acids as ptp-1b inhibitors
AU2001248765A1 (en) 2000-04-21 2001-11-12 Shionogi And Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having therapeutic or preventive efficacies against glomerular disorders
GB0011089D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11)
OA12274A (en) 2000-05-22 2006-05-09 Aventis Pharma Inc Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors.
JP2002105073A (ja) 2000-09-27 2002-04-10 Shionogi & Co Ltd 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
AUPR362001A0 (en) 2001-03-08 2001-04-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
CA2342432A1 (en) 2001-03-28 2002-09-28 Christopher Norbert Johnson Novel compound
GB0108102D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
JP4480941B2 (ja) 2001-04-19 2010-06-16 アイキュリス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト 抗ウイルス剤としての新規アリールスルホンアミド
MXPA03011196A (es) 2001-06-08 2004-10-28 Cytovia Inc 3-aril-5-aril-[1,2,4]-oxadiazoles sustituidos y analogos.
JP2003081832A (ja) 2001-06-26 2003-03-19 Takeda Chem Ind Ltd レチノイド関連受容体機能調節剤
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
MY151199A (en) 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
BR0313266A (pt) 2002-08-09 2005-06-21 Astrazeneca Ab Compostos, respectivos processos de preparação e uso, formulação farmacêutica e métodos de prevenção e/ou tratamento de um distúrbio mediado pelo receptor de mglur5 e de inibição da ativação de receptores de mglur5
US7074809B2 (en) 2002-08-09 2006-07-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0303503D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
AU2003901425A0 (en) * 2003-03-27 2003-04-10 Bionomics Limited A diagnostic method for epilepsy
EA200501376A1 (ru) 2003-03-28 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Производные 1,2,4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидрохинолинов и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в качестве ингибиторов сетр для лечения атеросклероза и тучности
SI3889142T1 (sl) * 2003-04-11 2022-10-28 Ptc Therapeutics, Inc. Spojine 1,2,4-oksadiazol benzojske kisline in njihova uporaba za zatiranje nesmiselne ter zdravljenje bolezni
US20050075375A1 (en) 2003-05-14 2005-04-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for treating hepatitis C virus
WO2005060961A2 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Astrazeneca Ab Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd)
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
JP2008515990A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ナンセンス抑制のための化合物およびその使用方法
CN101193632A (zh) * 2005-04-08 2008-06-04 Ptc医疗公司 用于无义突变抑制治疗的口服活性1,2,4-噁二唑组合物
CN103720688A (zh) 2005-04-08 2014-04-16 Ptc医疗公司 用于无义突变抑制治疗的口服活性1,2,4-噁二唑组合物
CA2612180A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Bionomics Limited Methods of treatment, and diagnosis of epilepsy by detecting mutations in the scn1a gene
SG170819A1 (en) 2006-03-30 2011-05-30 Ptc Therapeutics Inc Methods for the production of functional protein from dna having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
WO2007123848A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Brown University Therapeutic compositions containing modified class i slrp proteins
PL2059513T3 (pl) 2006-09-08 2013-06-28 Ptc Therapeutics Inc Sposób wytwarzania pochodnych 1,2,4-oksadiazolowych kwasu benzoesowego
JP5714228B2 (ja) 2006-09-25 2015-05-07 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ３−［５−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸の結晶形
US8101641B2 (en) 2006-09-25 2012-01-24 Ptc Therapeutics, Inc. Hydroxylated 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and compositions thereof
DK2073805T3 (da) 2006-10-12 2015-06-15 Ptc Therapeutics Inc Fremgangsmåder til dosering af en oralt aktiv 1,2,4-oxadiazol til terapi for suppression af nonsens-mutation
WO2008127364A2 (en) 2006-10-13 2008-10-23 Myriad Genetics, Inc. Antiviral compounds and use thereof
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
AU2008306885B2 (en) 2007-10-04 2013-12-05 Merck Serono S.A. Oxadiazole derivatives
PT2203173E (pt) 2007-10-26 2016-03-15 Academisch Ziekenhuis Leiden Resumo
JP5560201B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 骨格筋欠損症を治療および予防するための組成物および方法
JP5400878B2 (ja) 2008-06-24 2014-01-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇタンパク質共役受容体を調節するための化合物および方法
HUE038428T2 (hu) 2008-10-07 2018-10-29 Horizon Orphan Llc Aeroszol fluorokinolon készítmények javított farmakokinetika érdekében
RU2398770C1 (ru) 2009-03-27 2010-09-10 Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН) Меченная тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота
EP2241558A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-20 Merck Serono SA Oxadiazole derivatives
US20120289476A1 (en) 2009-12-11 2012-11-15 Jay Allan Barth Methods for treating methylmalonic acidemia
EP2600865B1 (en) * 2010-08-05 2018-11-14 Université de Lille Compound useful for the treatment of nonsense-mutation-mediated diseases and pharmaceutical composition comprising said compound
US9873677B2 (en) 2014-03-06 2018-01-23 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
TW201625241A (zh) 2014-06-06 2016-07-16 Ｐｔｃ治療公司 使用１，２，４－二唑苯甲酸之治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3003132A1 (en) 2017-05-04
BR112018008838A8 (pt) 2019-02-26
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