JPH05201863A - リン含有ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤 - Google Patents

リン含有ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤

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JPH05201863A
JPH05201863A JP4182198A JP18219892A JPH05201863A JP H05201863 A JPH05201863 A JP H05201863A JP 4182198 A JP4182198 A JP 4182198A JP 18219892 A JP18219892 A JP 18219892A JP H05201863 A JPH05201863 A JP H05201863A
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phenyl
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JP4182198A
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Jeffrey A Robl
ジェフリー・エイ・ロブル
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵
素Ａリダクターゼ(ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ)抑制活
性を有する、ピリミジニル含有基に結合するリン含有基
を有する化合物を提供する。 【構成】 一般式Ａ−Ｘ−Ｚで示される化合物、特に一
般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩、ならびに上
記化合物を有効成分とする抗高コレステロール血症剤、
抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤および抗高
リポタンパク血症剤。 ［式中Ｘは−（ＣＨ２）ａ−（但しａ＝１〜３）、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−等；Ｚはアルキル、アリール、シクロアルキ
ル、アルコキシ等で置換されていてもよい５−ピリミジ
ニル；ＲはＨ、低級アルキル；Ｒ４，Ｒ５はＨ、アルキ
ル、アリール、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７；Ｒ６
はＨ、アルキル、アリール、Ｒ７はアルキル、アリール
を表わしこれらの具体例は別図の構造式で示される。］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)リダクター
ゼの活性を抑制し、この作用によりコレステロール生合
成の抑制に有用な新規リン含有化合物、さらに詳しく
は、該新規化合物を含有する高コレステロール血症、ア
テローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症および高脂
血症の予防および治療用組成物、該新規化合物の製造過
程における新規中間体、該新規化合物の使用法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】英国特許第２２０５８３８号には、一般
式：
【化１３】 [式中、ＲはＯＨまたは低級アルコキシ；ＲxはＨまたは
低級アルキル；Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または
−ＣＨ2Ｏ−(ここではＯがＺに結合)；およびＺは疎水
性核である]で表される化合物が開示されている。英国
特許第２２０５８３７号には、一般式：
【化１４】 [式中、ＲはＯＨ、低級アルコキシまたは低級アルキ
ル；ＲxはＨまたはアルキル；Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ
−；ｎは１または２；およびＺは疎水性核である]で表
される化合物が開示されている。米国特許第４９２５８
５２号には、一般式：
【化１５】 [式中、Ａ−Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ
2−で表される基；Ｚは−ＣＨで表される基または窒素
原子；およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は列挙された置換
基から選ばれる基である]で表される化合物が開示され
ている。
【０００３】
【発明の構成と効果】本発明はピリミジニル含有基に結
合するリン含有基を有する化合物を提供する。本発明化
合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素
Ａリダクターゼ(ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ)抑制剤で
あり、この作用に基づくコレステロール生合成の抑制剤
(抗高コレステロール血症剤)である。従って、本発明は
血漿中のコレステロールレベルを低下あるいは維持する
方法を提供する。本発明はアテローム性動脈硬化症、高
リポタンパク血症および高脂血症を治療および／または
予防する方法をも提供する。さらにまた、本発明は本発
明化合物を含有する医薬組成物および該化合物の製造過
程における新規中間体も提供する。
【０００４】本発明化合物は一般式：
【化１６】 [式中、Ａは
【化１７】 で示される、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのＨＭＧ結合
部位に結合することができるホスフィニル基含有結合側
鎖であり、該ホスフィニル基を介して架橋鎖Ｘと結合す
る；ＺはＨＭＧ−ＣｏＡとは結合しないＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼの疎水性部位に結合することができる５−
ピリミジニル、または５−ピリミジニル基含有核であ
り、該５−ピリミジニル基を介して架橋鎖Ｘと結合す
る；およびＸはＡとＺの架橋鎖である]で表される。本
発明は上記一般式で表される化合物およびその塩類、好
ましくは医薬的に許容し得る塩類を提供する。
【０００５】Ａに関して、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
のＨＭＧ結合部位への結合能力は、例えば上記一般式で
表される化合物のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの活性抑
制作用によって示すことができる。Ｚに関して、ＨＭＧ
−ＣｏＡとは結合しないＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの
疎水性部分への結合能力は、例えばＨＭＧ−ＣｏＡリダ
クターゼの活性抑制において、Ｚが水素である対応化合
物が示す抑制活性と比較するときの上記一般式で表され
る化合物の力価の増加によって示すことができる。
【０００６】本発明は、また下記一般式(Ｉ)：
【化１８】 [式中、Ｘは−(ＣＨ2)a−(ａは１，２または３)、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ2Ｏ−(ここでは−
ＣＨ2−がＺに結合するのが好ましい)；Ｒは水素または
低級アルキル；Ｚは一般式：
【化１９】 (式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、(i)水素、(ii)
アルキル、(iii)アリール、(iv)アラルキル、(v)アラル
コキシ、(vi)ヘテロシクロ、(vii)シクロアルキル、(vi
ii)アルコキシ、(ix)アルケニル、(x)シクロアルケニ
ル、または(xi)ハロゲン)；およびＲ4およびＲ5は独立
して、(i)水素、(ii)アルキル、(iii)アリール、(iv)一
般式：
【化２０】 (式中、Ｒ6は水素、アルキルまたはアリール、およびＲ
7はアルキルまたはアリール)で表される基、または(v)i
〜iiiに含まれない基であって、その結合する原子とと
もに、生体内で加水分解するエステル基を形成する基で
ある]で表される化合物（これが好ましい）および好ま
しくはその医薬的に許容しうる塩類を提供する。
【０００７】従って、一般式(Ｉ)に包含される好ましい
本発明化合物は下記一般式(ＩＡ)〜(ＩＨ)で表される。
【化２１】
【化２２】
【０００８】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。「アルキル」とは単独または他の基の一部
のいずれであっても、ノルマル鎖の炭素数１〜１２、好
ましくは１〜７の直鎖および分枝鎖基が包含され、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オ
クチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル等、これらの各種分枝鎖異性
体、およびその他同種のもの、並びにこれらの基であっ
て、Ｆ，Ｂｒ，ＣｌまたはＩあるいはＣＦ3などのハロ
置換基、アルコキシ置換基、アリール置換基、アルキル
−アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキ
ル置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、ヒドロキ
シ置換基、アルキルアミノ置換基、アルカノイルアミノ
置換基、アリールカルボニルアミノ置換基、ニトロ置換
基、シアノ置換基、チオール置換基またはアルキルチオ
置換基を有するものが挙げられる。「低級アルキル」と
は、単独または他の基の一部のいずれであっても、ノル
マル鎖の炭素数１〜６の上記アルキルが包含される。
【０００９】「アルケニル」とは、単独または他の基の
一部のいずれであっても、上記アルキルで挙げた基にさ
らに少なくとも１つの炭素間の二重結合が含まれるもの
を意味する。
【００１０】「シクロアルキル」とは、単独もしくは他の
基の一部分のいずれであっても、炭素数３〜１２(好ま
しくは炭素数３〜８)を含む飽和環式炭化水素基を包含
し、これらはたとえばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびア
ダマンチル、およびこれらのいずれかであって、たとえ
ば１〜２個のハロゲン、１〜２個の低級アルキル基、１
〜２個の低級アルコキシ基、１〜２個のヒドロキシ基、
１〜２個のアルキルアミノ基、１〜２個のアルカノイル
アミノ基、１〜２個のアリールカルボニルアミノ基、１
〜２個のアミノ基、１〜２個のニトロ基、１〜２個のシ
アノ基、１〜２個のチオール基および／または１〜２個
のアルキルチオ基のような置換基を有するものも包含す
る。
【００１１】「シクロアルケニル」とは、単独または他
の基の一部のいずれであっても、上記アルキルで挙げた
基にさらに少なくとも１つの炭素間の二重結合が環中に
含まれるものを意味する。
【００１２】「アリール」とは、環部分に炭素数６〜１０
を含む単環式または二環式芳香族基、たとえばフェニ
ル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフチル(この
フェニル基上またはナフチル基上のいずれかの置換基
は、１、２または３個の低級アルキル基、ハロゲン(Ｃ
ｌ、ＢrまたはＦ)、１、２または３個の低級アルコキシ
基、１、２または３個のヒドロキシ基、１、２または３
個のフェニル基、１、２または３個のアルカノイルオキ
シ基、１、２または３個のベンゾイルオキシ基、１、２
または３個のハロアルキル基、１、２または３個のハロ
フェニル基、１、２または３個のアリル基、１、２また
は３個のシクロアルキルアルキル基、１、２または３個
のアルキルアミノ基、１、２または３個のアルカノイル
アミノ基、１、２または３個のアリールカルボニルアミ
ノ基、１、２または３個のアミノ基、１、２または３個
のニトロ基、１、２または３個のシアノ基および／また
は１、２または３個のチオール基）、好ましくは３個の
置換基を含むアリール基を意味する。
【００１３】「アラルキル」、「アリール−アルキル」また
は「アリール(低級)アルキル」とは、単独もしくは他の基
中の一部分のいずれであっても、ベンジルなどのアリー
ル置換基を含む前記のアルキルまたは低級アルキルを意
味する。
【００１４】「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または
「アリールオキシ」もしくは「アラルコキシ」とは、単独も
しくは他の基中の一部分のいずれであっても、酸素原子
に結合する前記低級アルキル、アルキル、アリールまた
はアラルキル基のいずれをも包含する。
【００１５】「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、
「アリールチオ」または「アラルキルチオ」とは、単独もし
くは他の基中の一部分のいずれであっても、硫黄原子に
結合する前記低級アルキル、アルキル、アリールまたは
アラルキル基のいずれをも包含する。
【００１６】「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミ
ノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミ
ノ」とは、単独もしくは他の基中の一部分のいずれであ
っても、窒素原子に結合する前記低級アルキル、アルキ
ル、アリールまたはアリールアルキル基のいずれをも包
含する。
【００１７】「アルカノイル」とは、単独もしくは他の基
中の一部分のいずれであっても、カルボニル基に結合し
た前記のようなアルキル基を意味する。「ハロゲン」また
は「ハロ」とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素またはＣＦ
3(塩素またはフッ素が好ましい)を意味する。
【００１８】「ヘテロシクロ」とは、それぞれが５〜６
員の、飽和または不飽和、単環またはジ環式、芳香環ま
たは脂環式炭化水素基で、少なくともひとつの環原子が
ヘテロ原子である基を意味する。ヘテロシクロ基は、環
原子中に１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄
原子、および／または１〜４個の窒素原子を有する。ヘ
テロシクロ基は、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂr、ＦまたはＣ
Ｆ3)、１、２または３個の低級アルコキシ基、１、２ま
たは３個のアラルキル基、１、２または３個のヒドロキ
シ基、１、２または３個のフェニル基、１、２または３
個のアルカノイルオキシ基、１、２または３個のベンゾ
イルオキシ基、１、２または３個のハロフェニル基、
１、２または３個のアルキル基、１、２または３個のア
ルキルアミノ基、１、２または３個のアルカノイルアミ
ノ基、１、２または３個のアリールカルボニルアミノ
基、１、２または３個のアミノ基、１、２または３個の
ニトロ基、１、２または３個のシアノ基、および１、２
または３個のチオール基で置換されていてもよい。典型
的なヘテロシクロ基としては、２−および３−チエニ
ル、２−および３−フリル、２−および３−ピロリル、
２−、３−および４−ピリジル、２−、４−および５−
イミダゾリル、２−および３−ピロリジニル、２−、３
−および４−ピペリジニル、２−、３−および４−アゼ
ピニル、４−、５−、６−または７−インドリル、４
−、５−、６−または７−イソインドリル、５−、６
−、７−または８−キノリニル、５−、６−、７−また
は８−イソキノリニル、４−、５−、６−または７−ベ
ンゾチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズオ
キサゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズイミダ
ゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズオキサジア
ゾリル、および４−、５−、６−または７−ベンゾフラ
ザニルなどが挙げられる。
【００１９】「塩類」とは、無機および有機塩基と結合し
て形成される塩基性塩類を意味する。典型的な塩基性塩
類としては、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウムお
よびカリウム塩(これらが好ましい)などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、有機性塩基との塩、例えば、ジシクロヘキ
シルアミン塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン、ヒドラバミン塩などのアミン塩、アルギニンおよび
リシンなどのアミノ酸との塩およびこれらの塩の等価物
が挙げられる。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好まし
いが、他の塩もまた製造過程の中の単離段階または精製
段階などにおいて有用である。
【００２０】本発明化合物(Ｉ)において、好ましい架橋
鎖Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−(シスおよび
トランス)、−Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ2Ｏ−(ここでは−
ＣＨ2−がＺに結合)である。Ｒは水素が好ましい。Ｒ4
およびＲ5はこれらの基の少なくとも一つがその結合す
る原子とともに化合物(Ｉ)において遊離酸または塩(ア
ルカリ金属塩が好ましい)を形成するかまたは化合物
(Ｉ)が生体内で加水分解するエステルプロドラッグを形
成するように選ばれるのが好ましい。Ｒ4またはＲ5が、
一般式：
【化２３】 で表される基であるとき、Ｒ6は水素または低級アルキ
ル、Ｒ7は低級アルキルが好ましい。ＺにおけるＲ1がア
リール、特にハロゲン原子でモノ置換されたフェニルが
好ましく、Ｒ2はアルキル、特にイソプロピルなどの低
級アルキルが好ましい。
【００２１】本発明化合物の特に好ましい具体例を下記
に列挙する。 (Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−
メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エチ
ニル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸
メチルエステル； (Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−
メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エチ
ニル]ヒドロキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン
酸ジナトリウム塩； (Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニ
ル]エテニル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステル； (Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニ
ル]エテニル]ヒドロキシホスフィニル]−３−ヒドロキ
シブタン酸ジナトリウム塩； (Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニ
ル]エチル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルエステル；および (Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニ
ル]エチル]ヒドロキシホスフィニル]−３−ヒドロキシ
ブタン酸ジナトリウム塩。
【００２２】本発明化合物のすべての立体異性体、それ
らの混合物あるいは実質的に純粋な形状のいずれもが効
果を期待しうるものである。ホスフィニル側鎖の不斉中
心：
【化２４】 がＳ配位である化合物(Ｉ)の単離体もしくはその塩が好
ましい。本発明化合物は、例えば遊離酸または水素化形
状であってよく、下記の反応工程に代表される方法で得
ることができる。
【００２３】
【化２５】
【化２６】
【００２４】上記反応工程Ａに従って、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−
である化合物(Ｉ)を製造することができる。ここでは、
Ｒ4’およびＲ5’はアリールまたはアルキル基、好まし
くはアルキル基である。保護基「プロ」はその次の段階で
分子の残りの部分を破壊することなく開裂しうる基であ
り、−Ｓｉ(ｔ−ブチル)(ジフェニル)が好ましい。上記
工程ではまず、ヨウ化物(Ａ)をホスファイト(ＩＩＩ)と
ともに標準のアルブゾブ条件および手順にて加熱するこ
とによりアルブゾブ反応に付し、ホスホネート(ＩＶ)を
得る。次いでホスホネート(ＩＶ)の塩化メチレンなどの
不活性有機溶媒中、アルゴンなどの不活性雰囲気下、ビ
ス(トリメチルシリル)トリフルオロアセタミド(ＢＳＴ
ＦＡ)およびトリメチルシリルブロミドで連続的に処理
して、リン−エステル開裂を行いホスホン酸(Ｖ)を得
る。
【００２５】無水ピリジン中、ホスホン酸(Ｖ)をメタノ
ールなどの低級アルキルアルコールおよびジシクロヘキ
シルカルボジイミド(ＤＣＣ)で処理してエステル化し、
得られる反応混合物をアルゴンなどの不活性雰囲気下で
撹拌してホスホン酸モノエステル(ＶＩ)を得る。次い
で、ホスホン酸モノエステル(ＶＩ)を塩化メチレン、ベ
ンゼンまたはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性
有機溶媒に溶解し、トリメチルシリルジエチルアミン
(ＴＭＳＮＥｔ2)で処理し、アルゴンなどの不活性雰囲
気下で撹拌する。該混合物を蒸発し、次いで塩化メチレ
ンまたは他の適当な不活性有機溶媒に溶解する。得られ
る溶液を約−１０℃〜０℃の温度範囲まで冷却し、塩化
オキサリルおよび触媒としてジメチルホルムアミドで処
理し、次いで蒸発して粗ホスホノクロリデート(ＶＩＩ)
を得る。−Ｃｌの代わりに−Ｆを用いる酸−フッ化物生
成反応により、(ＶＩＩ)の構造をもつ新規フルオリデー
ト化合物もまた製造することができ、下記の工程でホス
ホノクロリデート(ＶＩＩ)を用いるところにすべて用い
ることができる。
【００２６】ホスホノクロリデート(ＶＩＩ)を塩化メチ
レン、ベンゼン、ピリジンまたはＴＨＦなどの不活性有
機溶媒に溶解し、溶液を約−９０℃〜０℃、好ましくは
約−８５℃〜−３０℃の温度範囲まで冷却し、ＴＨＦま
たは他の不活性溶媒中のｎ−ブチルリチウムなどのリチ
ウム源でアセチレン(Ｘ)を処理して得られるアセチレン
のリチウムアニオンの冷却溶液(ホスホノクロリデート
(ＶＩＩ)と同じ温度範囲)で処理する。ホスフィン酸ア
セチレン(ＸＩ)を得るためのＶＩＩ：Ｘのモル比は約
３：１〜１：１、特に１.５：１〜２：１が好ましい。
【００２７】次いで、ホスフィネート(ＸＩ)の保護基
「プロ」を開裂してホスフィン酸アセチレン(ＩＡ1)を得
る。例えば、−Ｏ−(プロ)がシリルエーテルであると
き、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、(Ｘ
Ｉ)を氷酢酸およびテトラブチルアンモニウムで処理し
て開裂し、エステル(ＩＡ1)を得る。
【００２８】出発物質であるヨウ化物(Ａ)を下記ブロミ
ド(Ｃ)：
【化２７】 から出発して製造してもよい。ブロミド(Ｃ)はActa. Ch
em.Scand.，Ｂ.１９８３，３７，３４１〜３４４頁の記
載に準じて製造することができる。ブロミド(Ｃ)をイミ
ダゾールおよび４−ジメチルアミノピリジンとともにジ
メチルホルムアミド(ＤＭＦ)に溶解し、得られる溶液を
アルゴンなどの不活性雰囲気下、ｔ−ブチルジフェニル
シリルクロリドなどの保護基「プロ」で処理して保護エー
テル(Ｄ)：
【化２８】 を得る。メチルエチルケトンまたはＤＭＦなどの不活性
有機溶媒中の保護エーテル(Ｄ)の溶液をアルゴンなどの
不活性雰囲気下、ヨウ化ナトリウムで処理してヨウ化物
(Ａ)を得る。
【００２９】本明細書中に引用した米国特許第４９２５
８５２号に記載の方法に準じて出発アルコール(Ｂ)を得
ることができる。例えば、一般式：
【化２９】 で表されるβ−ケトエステル(Ｅ)を一般式：
【化３０】 で表される化合物(Ｆ)で処理し、一般式：
【化３１】 で表されるジヒドロピリミジン(Ｇ)またはその異性体を
得る。
【００３０】トルエン、ベンゼン、エタノール、ジメチ
ルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒
中で縮合反応を行う。高沸点溶媒、とりわけ水と共沸混
合物を形成するものが好ましい。化合物(Ｆ)は遊離また
は塩酸塩などの塩形状で用いる。化合物(Ｆ)を塩形状で
用いる場合、その化合物を遊離形状にするための炭酸カ
リウム、酢酸ナトリウムまたは、特に酢酸カリウムなど
の遊離剤を用いるのが好ましい。反応は約２５℃〜１０
０℃の温度範囲で行うのが好ましく、より高温の方が好
ましい。溶媒の還流温度で反応を行うのが特に好まし
い。Ｅ：Ｆのモル比は約１：１〜１：５が好ましい。
【００３１】次いでジヒドロピリミジン(Ｇ)を臭素、ク
ロルアニル、イオウ(Ｓ8状態)、パラジウム／デカリ
ン、あるいは好ましくは２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノベンゾキノン(ＤＤＱ)で選択的に酸化する。該反
応を、好ましくはトルエン、塩化メチレンまたはエタノ
ールなどの不活性溶媒中、約０℃〜８０℃の温度範囲で
行い、一般式：
【化３２】 で表されるピリミジン(Ｈ)を得る。この反応はＧ：酸化
剤のモル比を約１：１〜１：４にして酸化剤を過剰に用
いて行うのが好ましい。
【００３２】ピリミジン(Ｈ)を水素化リチウムアルミニ
ウム(ピリミジンとのモル比は約０.５：１〜２：１が好
ましい)、水素化ホウ素リチウム(ピリミジンとのモル比
は約０.５：１〜２：１が好ましい)、または好ましくは
水素化ジイソブチルアンモニウム(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)(ピ
リミジンとのモル比は約２：１〜６：１が好ましい)な
どの還元剤を用いて還元し、出発アルコール(Ｂ)を得る
ことができる。テトラヒドロフラン、塩化メチレンまた
はトルエンなどの中性溶媒がを用いるのが好ましい。反
応温度は、約−７８℃〜２５℃が好ましい。
【００３３】ピリジニウムクロロクロメート(ＰＣＣ)、
過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム(Ｔ
ＰＡＰ)および酸化Ｎ−メチルモルホリン、または特に
好ましくは塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシド
(ＤＭＳＯ)／トリエチルアミン(ＴＥＡ)などの酸化剤を
用いる酸化反応により、出発アルコール(Ｂ)をアルデヒ
ド(ＶＩＩＩ)へ転換することから開始してアセチレン
(Ｘ)を得る。塩化メチレンなどの溶媒に酸化剤を加える
のが好ましい。反応を効果的に行うために十分な量の酸
化剤を用いる。テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)または特に
塩化メチレン(ＣＨ2Ｃｌ2)などの溶媒中で反応を行うの
が好ましい。塩化オキサリル／ＤＭＳＯを用いる場合、
約−８０℃〜−５０℃の低温で反応を行うのが好まし
い。
【００３４】トリフェニルホスフィン(ＰＰｈ3)および
四臭化炭素(ＣＢｒ4)を用いるコーリー−フックス反応
により、アルデヒド(ＶＩＩＩ)をビニルジブロミド(Ｉ
Ｘ)に転換する。この段階は、アセトニトリル、または
特に塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜室温で行うのが
好ましい。ＰＰｈ3と化合物(ＶＩＩＩ)とのモル比は約
３：１が好ましい。ＣＢｒ4と化合物(ＶＩＩＩ)のモル
比は約１.５：１が好ましい。ＣＢｒ4の代わりに四塩化
炭素またはＣＢｒＣｌ3を用いてもよく、この場合、化
合物(ＩＸ)のビニルジクロリド類縁体が得られる。ビニ
ルジブロミドおよびビニルジクロリドのどちらも次工程
に用いることができる。
【００３５】次いで、該ビニル化合物(ＩＸ)をｎ−Ｂｕ
Ｌｉで脱ハロゲン化水素反応に付し、水で反応を停止
し、アセチレン化合物(Ｘ)を得る。別法として、低温
下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ビニル化合物
(ＩＸ)をｎ−ＢｕＬｉと接触させて、アセチレンのリチ
ウムアニオン(Ｘ)に転換することができる。別法とし
て、アルデヒド(ＶＩＩＩ)を不活性雰囲気下、テトラヒ
ドロフランなどの不活性溶媒中、−７８℃〜２５℃にて
カリウムｔ−ブトキシドの存在下、ジアゾメチルホスホ
ン酸ジメチルで処理してアセチレン(Ｘ)に直接転換する
ことができる。
【００３６】エステル(ＩＡ1)をアルゴンなどの不活性
雰囲気下、ジオキサン、メタノール、アセトニトリル、
テトラヒドロフランまたは他の不活性有機溶媒中、好ま
しくは室温〜８０℃にて、塩基：エステル(ＩＡ1)のモ
ル比が約１：１〜１.１：１の範囲にて、水酸化リチウ
ムまたは水酸化ナトリウムなどの強塩基で処理して対応
の塩基性塩または酸(すなわち、下記式におけるＲxaが
アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アミ
ンおよびその他同種のものである)へと加水分解して一
般式：
【化３３】 で表される対応塩基性塩(ＩＡ2)を得る。
【００３７】次いで、化合物(ＩＡ2)をＨＣｌなどの強
酸で処理して一般式：
【化３４】 で表される対応酸化合物(ＩＡ3)を得る。エステル(ＩＡ
1)を例えば、５０〜６０℃で、塩基：エステル(ＩＡ1)
のモル比が約２：１〜４：１にて、強塩基で処理して対
応ジ塩基性塩に転換し、一般式：
【化３５】 で表されるジ塩基性塩(ＩＡ4)を得る。該ジ塩基性塩を
ＨＣｌなどの強酸で処理して、対応ジ酸化合物を得る。
【００３８】
【化３６】 上記反応工程Ｂにより、架橋鎖Ｘが(シス)−ＣＨ＝ＣＨ
−である本発明化合物を製造することができる。反応工
程Ｂに従って、架橋鎖Ｘが(シス)−ＣＨ＝ＣＨ−である
本発明ホスフィン酸化合物を製造する。例えば、アセチ
レンホスフィン酸塩(ＸＩ)をメタノールなどの不活性有
機溶媒中、パラジウム／炭素またはパラジウム／炭酸バ
リウムなどの還元触媒の存在下、Ｈ2で処理する選択的
還元反応に付し、保護エーテル(ＸＩＩ)を得る。ここで
「プロ」は−Ｓｉ(ｔ−ブチル)ジフェニルが好ましい。
【００３９】次いで、保護エーテル(ＸＩＩ)を前述のよ
うにエーテル開裂および加水分解に付し、エステル(Ｉ
Ｂ1)、塩基性塩(ＩＢ2)：
【化３７】 酸(ＩＢ3)：
【化３８】 ジ塩基性塩(ＩＢ4)：
【化３９】 および対応するジ酸を得る。
【００４０】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【００４１】上記反応工程Ｃが示すように、リン原子と
核Ｚ間の架橋鎖Ｘが(トランス)−ＣＨ＝ＣＨ−である本
発明化合物(Ｉ)を製造するためには、まずアセチレン化
合物(Ｘ)と(ｎ−Ｃ4Ｈ9)3ＳｎＨの混合物を触媒量のア
ゾビスイソブチリルニトリル(ＡＩＢＮ)、過酸化水素、
過酸化ベンゾイルおよびその他同種のものなどの遊離基
開始剤で処理し、得られる溶液をアルゴンなどの不活性
雰囲気下、約１００℃〜１６０℃の温度範囲で加熱し、
ビニル錫(ＸＶ)を得る。化合物(Ｘ)：(ｎ−Ｃ4Ｈ9)3Ｓ
ｎＨのモル比は約１：１.５で用いるのが好ましい。溶
媒を用いないのが好ましい。次いで、エチルエーテル、
塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはクロロホルム
などの有機溶媒に溶解したビニル錫(ＸＶ)をヨウ素で処
理し、アルゴンなどの不活性雰囲気下で撹拌し、ヨウ化
ビニル(ＸＶＩ)を得る。この反応は室温〜約５０℃の温
度範囲で行うのが好ましい。ヨウ素は過剰量、すなわち
ビニル錫に対するモル比３：１あるいはそれ以上で用い
るのが好ましい。テトラヒドロフランまたはエチルエー
テルなどの無水有機溶媒中のヨウ化ビニル(ＸＶＩ)の冷
却溶液(−１００℃〜−４０℃、好ましくは−１００℃
〜−７８℃)をヘキサンまたはテトラヒドロフランなど
の不活性有機溶媒中、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブ
チルリチウムなどのメタル化剤で処理し、アルゴンなど
の不活性雰囲気下、混合物を−１００℃〜−４０℃、好
ましくは−１００℃〜−７８℃に冷却する。生成するア
ニオンをテトラヒドロフランまたはエチルエーテルなど
の無水不活性有機溶媒中のホスホノクロリデート(ＶＩ
Ｉ)(または前記反応工程Ａで説明した新規ホスホノフル
オリデート)の冷却溶液(−１００℃〜−４０℃、好まし
くは−１００℃〜−７８℃)に、ＸＶＩ：ＸＩＩのモル
比を約１：１〜約１：２、好ましくは約１：１〜１：
１.５にて加え、化合物(ＸＶＩＩ)を得る。
【００４２】化合物(ＸＶＩＩ)の保護基開裂を行う。例
えば「プロ」が−Ｓｉ(ｔ−ブチル)(ジフェニル)である
場合、シリルエーテル開裂はテトラヒドロフランまたは
アセトニトリルなどの不活性有機溶媒中の化合物(ＸＶ
ＩＩ)の溶液を、氷酢酸およびテトラヒドロフランなど
の不活性有機溶媒中の(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＦの溶液で処理
して、ヒドロキシジエステル(ＩＣ1)を得る。次いでこ
れを前述のように加水分解して塩基性塩(ＩＣ2)：
【化４４】 酸(ＩＣ3)：
【化４５】 ジ塩基性塩(ＩＣ4)：
【化４６】 および対応するジ酸を得る。
【００４３】リン原子と核Ｚ間の架橋鎖Ｘが(トランス)
−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明化合物(Ｉ)を製造するため
の前記反応工程Ｄに示した別法において、アルデヒド
(ＶＩＩＩ)をテトラヒドロフランまたはエチルエーテル
などの有機溶媒中のメチルホスホン酸ジアルキルおよび
ブチルリチウム(ＬｉＣＨ2ＰＯ(Ｒ4’)2)の冷却溶液
（−９０℃〜０℃）との縮合反応に付してβ−ヒドロキ
シホスホネート(ＸＸ)を得る。次いで、約５０℃〜１２
０℃に加熱（好ましくは還流）したベンゼンまたはトル
エン中の該β−ヒドロキシホスホネート(ＸＸ)を、ｐ−
トルエンスルホン酸で処理し、水分を除去してトランス
−オレフィン(ＸＸＩ)を得、次いでジオキサンまたは他
の不活性有機溶媒中、ＬｉＯＨなどの水酸化アルカリ金
属水溶液で処理して加水分解し、次いで塩酸水溶液など
の酸で処理してモノ酸エステル(ＸＸＩＩ)を得る。
【００４４】次いで、モノ酸エステルの無水塩化メチレ
ン溶液をトリメチルシリルジエチルアミンで処理する。
混合物を蒸発し、得られる油状物に０℃に冷却した無水
塩化メチレンを加え、アルゴンなどの不活性雰囲気下、
塩化オキサリルおよび触媒量のジメチルホルムアミドで
処理し、ホスホノクロリデート(ＸＸＩＩＩ)を得る。−
Ｃｌの代わりに−Ｆで置き換えた(ＸＸＩＩＩ)構造のフ
ルオリド化合物もまた酸フッ化物生成により製造するこ
とができ、次工程に用いることができる。
【００４５】ホスホノクロリデート(ＸＸＩＩＩ)をテト
ラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、−９０℃〜−
４０℃の低温にて、例えばアセト酢酸メチルジアニオン
などのアセト酢酸アルキルジアニオンと、ホスホノクロ
リデート：ジアニオンのモル比約１：１〜０.７５：１
にて縮合し、ケトホスフィネート(ＸＸＩＶ)を得、これ
をエタノールなどのアルコール溶媒中、水素化ホウ素ナ
トリウムなどの還元剤で処理して還元し、ホスフィネー
ト(ＩＣ1)を得る。次いで(ＩＣ1)を前述のように加水分
解して塩基性塩(ＩＣ2)：
【化４７】 酸(ＩＣ3)：
【化４８】 ジ塩基性塩(ＩＣ4)：
【化４９】 および対応するジ酸を得る。
【００４６】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【００４７】上記反応工程Ｅに従って、Ｘが−(ＣＨ2)a
−(ａは１，２または３)、すなわち−ＣＨ2−、−ＣＨ2
ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である本発明化合物
(Ｉ)を製造することができる。まずアルデヒド(ＶＩＩ
Ｉ)を通常の方法でハロゲン化物(ＸＸＶ)に変換する。
例えば、アルデヒド(ＶＩＩＩ)をエタノールおよびエー
テル中でＮａＢＨ4で処理して還元し、得られる対応ア
ルコールＺ−ＣＨ2ＯＨ(反応工程Ａにおける出発物質
Ｂ)をトリエチルアミンなどの有機塩基および塩化メチ
レンなどの溶媒の存在下に塩化メシルで処理して塩化物
(ＸＸＶ)(ａ＝１)を得る。
【００４８】塩化物(ＸＸＶ)を１００℃〜１５０℃の温
度範囲にて、ＩＩＩ：ＸＸＶのモル比約１：１〜１０：
１でホスファイト(ＩＩＩ)と縮合し、ホスホン酸ジエス
テル(ＸＸＶＩ)を得る。ジオキサンなどの溶媒中のホス
ホン酸ジエステル(ＸＸＶＩ)の溶液をアルカリ金属水酸
化物、例えばＬｉＯＨ、などの強塩基、次いで塩酸水溶
液などの強酸で処理し、化合物(ＸＸＶＩａ)を得る。化
合物(ＸＸＶＩａ)をジメチルホルムアミドなどの有機溶
媒中、ＴＭＳＮＥｔ2、次いで塩化オキサリルで処理し
て対応ホスホノクロリデート(ＸＸＶＩＩ)を得る。−Ｃ
ｌの代わりに−Ｆで置き換えた(ＸＸＶＩＩ)構造のフル
オリド化合物もまた酸フッ化物生成により製造すること
ができ、次工程に用いることができる。
【００４９】ホスホノクロリデート(ＸＸＶＩＩ)をテト
ラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、−９０℃〜−
４０℃にて、例えばアセト酢酸メチルジアニオンなどの
アセト酢酸アルキルジアニオンと、ホスホノクロリデー
ト：ジアニオンのモル比約１：１〜０.７５：１にて縮
合し、ケトホスフィネート(ＸＸＶＩＩＩ)を得る。次い
でケトホスフィネート(ＸＸＶＩＩＩ)を還元して対応す
るホスフィネート(ＩＤ1)、(ＩＥ1)または(ＩＦ1)を
得、これらを前述の操作に従って加水分解して対応する
(ジ)塩基性塩、および(ジ)酸を得る。
【００５０】上記反応工程Ｆに示すように、別法でＸが
−ＣＨ2−ＣＨ2−である本発明ホスフィネート化合物
(Ｉ)を製造することができる。まず、ジエステル(Ｉ
Ｃ1)、(ＩＢ1)または(ＩＡ1)を例えばメタノールなどの
不活性有機溶媒中、パラジウム／炭素などの還元触媒の
存在下に５０ｐｓｉにてＨ2で処理する接触還元に付
し、ジエステル(ＩＤ1)を得る。これを前述の操作に従
って加水分解して塩基性塩(ＩＤ2)：
【化５３】 酸(ＩＤ3)：
【化５４】 ジ塩基性塩(ＩＤ4)：
【化５５】 および対応するジ酸を得る。
【００５１】
【化５６】
【化５７】 上記反応工程Ｇに従って、Ｘが−ＣＨ2Ｏ−である本発
明化合物(Ｉ)を製造することができる。出発アルデヒド
(ＶＩＩＩ)を塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中、メ
タ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)、次いでＫＯＨまた
はＮａＯＨのようなアルカリ金属水酸化物などの強塩基
およびテトラヒドロフランなどの溶媒で処理してベイヤ
ー−ビリガー酸化に付し、対応アルコール(ＸＸＩＸ)を
得る。アルコール(ＸＸＩＸ)をアルゴンなどの不活性雰
囲気下、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒
中、水素化ナトリウムおよびトシルオキシメチル−ホス
ホネート(ＸＸＸ)の溶液(ＸＸＸ：ＸＸＩＸのモル比が
約１：１〜３：１)で処理してアルキル化を行い、対応
ジアルキルエステル(ＸＸＸＩ)を得る。反応工程Ｇにお
いて、モノエステル(ＸＸＸＩＩ)、塩化物(ＸＸＸＩＩ
Ｉ)(またはフッ化物)ケトホスフィネート(ＸＸＸＩ
Ｖ)、ジエステル(ＩＧ1)および対応の(ジ)塩基性塩およ
び(ジ)酸を製造する際の条件等は前記反応工程Ｅにおけ
るものと同じである。
【００５２】
【化５８】 Ｘが−ＣＨ2Ｏ−であり、そのメチレン基がＺに結合し
ている本発明化合物(Ｉ)を上記反応工程Ｈに従って製造
することができる。まず、前記反応工程Ａに従って製造
したアルコール(Ｂ)をホスホノクロリデート(ＶＩＩ)と
カップリング反応に付して化合物(ＸＸＸＶ)を得る。該
カップリング反応はピリジンなどの単独溶媒中、あるい
はテトラヒドロフランとの混合溶媒中で行う。必要に応
じてジメチルアミノピリジンなどの触媒を用いる。前記
反応工程Ａに従って、エステル(１Ｈ1)を得るための保
護基「プロ」の開裂およびさらに対応(ジ)塩基性塩およ
び(ジ)酸を得るための処理を行う。
【００５３】本発明にはこれまでの反応工程において製
造された新規中間体も含まれる。これらの新規中間体に
は、前述の(ＶＩＩ)のフッ化物、(ＩＸ)およびその対応
ジクロリド、(Ｘ)、(ＸＩ)、(ＸＩＩ)、(ＸＶ)、(ＸＶ
Ｉ)、(ＸＶＩＩ)、(ＸＸ)、(ＸＸＩ)、(ＸＸＩＩ)、(Ｘ
ＸＩＩＩ)およびそのフッ化物、(ＸＸＩＶ)、(ＸＸ
Ｖ)、(ＸＸＶＩ)、(ＸＸＶＩａ)、(ＸＸＶＩＩ)および
そのフッ化物、(ＸＸＶＩＩＩ)、(ＸＸＩＸ)、(ＸＸＸ
Ｉ)、(ＸＸＸＩＩ)、(ＸＸＸＩＩＩ)およびそのフッ化
物、(ＸＸＸＩＶ)、(ＸＸＸＶ)で表される化合物および
それらのすべての立体異性体が含まれる。
【００５４】従って、本発明は下記一般式(ＩＩａ)、
(ＩＩｂ)、(ＩＩｃ)、(ＩＩｄ)、および(ＩＩｅ)で表さ
れる新規中間体またはそれらの塩を提供する。 一般式
(ＩＩａ)：
【化５９】 [式中、Ｌは−ＣＨ＝ＣＢｒ2、−ＣＨ＝ＣＣｌ2、−Ｃ
≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓｎ(ｎ−Ｃ4Ｈ9)3、−ＣＨ＝
ＣＨ−Ｉ、−(ＣＨ2)a−Ｃｌ(ａは１，２または３)また
は−ＯＨ；およびＺは一般式：
【化６０】 (式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、(i)水素、(ii)
アルキル、(iii)アリール、(iv)アラルキル、(v)アラル
コキシ、(vi)ヘテロシクロ、(vii)シクロアルキル、(vi
ii)アルコキシ、(ix)アルケニル、(x)シクロアルケニ
ル、または(xi)ハロゲンである)]で表される化合物。
【００５５】一般式(ＩＩｂ)：
【化６１】 [式中、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＯＣ
Ｈ2−(ここでは−ＣＨ2−がＺに結合)；「プロ」は開裂
しうる保護基；Ｒ4’およびＲ5’は独立してアリールま
たはアルキル；Ｒは水素またはアルキル；およびＺは化
合物(ＩＩａ)における定義と同意義である]で表される
化合物。一般式(ＩＩｃ)：
【化６２】 [式中、Ｚは化合物(ＩＩａ)における定義と同意義；お
よび(i)Ｅ1およびＥ2は−ＯＲ4’(Ｒ4’は化合物(ＩＩ
ｂ)における定義と同意義)；およびＸ＊は−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)a−(ａは１，
２または３)もしくは−ＣＨ2Ｏ−；(ii)Ｅ1は−Ｏ
Ｒ4’、Ｅ2は−Ｃｌまたは−Ｆ；およびＸ＊は−ＣＨ＝
ＣＨ−、−(ＣＨ2)a−(ａは１，２または３)もしくは−
ＣＨ2Ｏ−；または(iii)Ｅ1は−ＯＲ4’、Ｅ2は−Ｏ
Ｈ；およびＸ＊は−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)a−(ａは
１，２または３)、−ＣＨ2Ｏ−である]で表される化合
物。一般式(ＩＩｄ)：
【化６３】 [式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)a−(ａは１，２
または３)もしくは−ＣＨ2Ｏ−(ここで、−ＣＨ2−また
は−Ｏ−がＺに結合)；Ｒ4’、ＺおよびＲ5’は化合物
(ＩＩｂ)における定義と同意義である]で表される化合
物。一般式(ＩＩｅ)：
【化６４】 [式中、Ｒ4’、Ｒ5’Ｒおよび「プロ」は化合物(ＩＩ
ｂ)における定義と同意義である]で表される化合物。
【００５６】本発明化合物はラセミ混合物として製造し
た後、これを分割して好ましいＳ−異性体を得ることが
できる。しかしこれらの本発明化合物を前記反応工程お
よび後記実施例に示すように、直接そのＳ−異性体型と
して製造することができる。このことについては、本明
細書中に引用した英国特許第２２０２８３８号記載され
ている。本発明化合物は３−ヒドロキシ−３−メチル−
グルタリル−補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣoＡ)リダクターゼの
抑制剤であり、コレステロール生合成の抑制に有用であ
る。本発明化合物の抑制活性は本明細書中に引用した英
国特許第２２０２８３８号におけるいずれの試験によっ
ても実証することができる。一般に、肝組織におけるよ
り優れた抑制活性を助ける化合物選択性は、コレステロ
ール生合成抑制剤の特性である。
【００５７】本発明は、本発明化合物、好ましくは化合
物(I)またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも１
種を医薬的担体または希釈剤を組合わせて含む医薬組成
物である。かかる医薬組成物は、通常の希釈剤の固体も
しくは液体担体および所望の投与法に適する種類の医薬
的付加物を用いて製剤することができる。本発明化合物
は、これを経口的方法たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤または粉剤型により投与するか、あるいは注射剤型の
非経口的投与方法で投与する。このような投与形態にお
いては、投与単位当り活性化合物を１〜２０００mg含む
のが好ましい。投与量は、単位用量、症状、患者の年令
および体重に依存し、それは医者によって決定される。
代表的な本発明医薬組成物としては、本発明化合物を有
効量含む、高コレステロール血症、高リポタンパク血
症、アテローム性動脈硬化症および／または高脂血症の
予防および治療剤が挙げられる。
【００５８】本発明化合物、好ましくは化合物(I)また
はその医薬的に許容し得る塩は、ヒト、イヌ、ネコおよ
びその他の哺乳類のコレステロール生合成の抑制に使用
するために示唆された公知化合物たとえばロバスタチン
(lovastatin)の投与方法と同様の方法で投与することが
できる。それ故本発明化合物は、１日当り約４〜２００
０mgの１回投与型または１〜４回投与型、好ましくは１
日当りまたは持続放出型として４〜２００mg(分割投与
型１〜１００mg)、適当には０.５〜５０mgを２〜４回に
分けた投与剤型として投与することができる。
【００５９】本発明は、治療を必要とする動物に本発明
化合物、好ましくは化合物(Ｉ)またはその医薬的に許容
し得る塩を有効量投与することを特徴とする高コレステ
ロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク
血症および／または高脂血症の治療また予防法も提供す
る。次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６０】
【実施例】
実施例１ (Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−
メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エチ
ニル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸
メチルエステルの製造 (ｉ)４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチルエ
チル)−２−フェニル−５−エトキシカルボニル−１，
２−ジヒドロピリミジン
【化６５】 ３−オキソ−２−(４−フルオロベンジリデン)−４−メ
チルペンタン酸エチルのβ−ケトエステル(１０.００
g、３８ミリモル)をトルエン(５ml)の溶液として、トル
エン(２００ml)中のベンズアミドヒドロクロリド(８.１
３g、５２ミリモル)および酢酸カリウム(ＫＯＡｃ)(５.
５９g、５７ミリモル)のスラリーに、ディーン−スター
クトラップを備えたフラスコ中で撹拌しながら加える。
該溶液を２０時間撹拌し、次いで室温に冷却し、２４時
間撹拌する。溶液をエーテルで希釈し、濾過する。濾液
を飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗浄し、次いで
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得
る。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルク
シリカゲル、３０％酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)／ヘキサ
ン)で精製する。生成物含有画分を合わせて濃縮し、標
記化合物(４.８７０g、３５％)を黄色泡状物で得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)。
【００６１】(ｉｉ)４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−エトキシカル
ボニル−ピリミジン
【化６６】 トルエン(２００ml)中の前記ステップ(ｉ)で得られた４
−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチルエチル)−
２−フェニル−５−エトキシカルボニル−１，２−ジヒ
ドロピリミジン(１０.２００g、２８ミリモル)の溶液に
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン(Ｄ
ＤＱ)(７.６９g、３４ミリモル)を加える。次いで該赤
色溶液を５０℃で３時間加熱する。溶液を室温まで冷却
し、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄したシリ
カゲルプラグに通す。濾液を濃縮して褐色油状物を得
る。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルク
シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製す
る。所望生成物含有画分を合わせて濃縮し、得られる透
明油状物を固化して標記化合物(８.８００g、８７％)を
白色結晶固体で得る(mp９７〜９９℃)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７５(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)。 元素分析(Ｃ22Ｈ21Ｎ2ＦＯ2として) 計算値：Ｃ７２.５１；Ｈ５.８１；Ｎ７.６９；Ｆ５.２
１ 実測値：Ｃ７２.４５；Ｈ５.７９；Ｎ７.７２；Ｆ５.１
２。
【００６２】(ｉｉｉ)４−(４−フルオロフェニル)−６
−(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ヒドロキシ
メチレン−ピリミジン
【化６７】 ＴＨＦ(５０ml)中の前記ステップ(ｉｉ)で得られた４−
(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチルエチル)−２
−フェニル−５−エトキシカルボニル−ピリミジン(４.
０００g、１１ミリモル)の溶液に、水素化ジイソブチル
アンモニウム(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)の１ＭのＴＨＦ溶液(５
５ml、５５モリモル)を加える。次いで、該溶液を室温
まで暖め、混合物を３時間撹拌する。次いで、溶液を０
℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ(５５ml)を加えて反応を停
止する。溶液をエーテル(１００ml)で希釈し、混合物を
セライトパッドで濾過し、エーテルで洗浄する。濾液を
完全に有機性にし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮
して黄色油状物を得る。油状物を熱ヘキサンに溶解し、
冷却して標記化合物(２.６８６g、７６％)を白色固体で
得る(mp１８３〜１８４℃)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５７(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)。
【００６３】(ｉｖ)４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ホルミル−ピ
リミジン
【化６８】 塩化メチレン(１００ml)中の塩化オキサリルの溶液(２.
５２０g、１９.８ミリモル)にジメチルスルホキシド(Ｄ
ＭＳＯ)(３.１０g、３９.７ミリモル)をアルゴン下、−
７８℃にて加える。溶液を１５分間撹拌する。次いで、
前記ステップ(ｉｉｉ)で得られる４−(４−フルオロフ
ェニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−５
−ヒドロキシメチレン−ピリミジン(４.９４２g、１５.
３ミリモル)の塩化メチレン／ＴＨＦ(２５ml／１０ml)
溶液を該反応フラスコに加える。溶液を２０分間撹拌
し、次いでトリエチルアミン(１０.６ml)を加える。溶
液をさらに１０分間撹拌し、次いで室温まで暖める。溶
液をエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体を得る。固
体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記化合物
(４.０６４g、８３％)を微細黄色針状晶で得る(mp１２
７〜１２９℃)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６２(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)。 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｎ2ＦＯとして) 計算値：Ｃ７４.９８；Ｈ５.３５；Ｎ８.７５；Ｆ５.９
３ 実測値：Ｃ７４.８３；Ｈ５.５０；Ｎ８.５８；Ｆ６.０
０。
【００６４】(ｖ)４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−(２，２−ジ
ブロモビニル)−ピリミジン
【化６９】 ０℃に冷却した塩化メチレン(５０ml)中のトリフェニル
ホスフィン(１０.２４g、３９ミリモル)および前記ステ
ップ(ｉｖ)で得られるアルデヒド、４−(４−フルオロ
フェニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−
５−ホルミル−ピリミジン(３.９０８g、１２.２ミリモ
ル)の混合物に、ＣＢｒ4(６.１６g、１８.３ミリモル)
の塩化メチレン溶液(２０ml)を２０分間かけて加える。
該溶液を３０分間撹拌し、次いで１５分間かけて室温ま
で暖める。反応物に飽和ＮａＨＣＯ3を加えて反応を停
止し、溶液を塩化メチレンで希釈する。有機層を食塩水
で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し
て約３５mlにする。溶液をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカゲル、３５〜５０％塩化メチレン／ヘ
キサン)に付す。所望の画分を合わせて濃縮し、黄色油
状物を得る。油状物を熱ヘキサンに溶解し、冷却して標
記化合物(７.３３８g、８３％)を大きな黄色結晶で得る
(mp９５〜９８℃)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７５(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)。 元素分析(Ｃ21Ｈ17Ｎ2Ｂｒ2Ｆとして) 計算値：Ｃ５２.９７；Ｈ３.６０；Ｎ５.８８；Ｆ３３.
５６；Ｆ３.９９ 実測値：Ｃ５３.４１；Ｈ３.７５；Ｎ５.７１；Ｆ３３.
６０；Ｆ４.０３。
【００６５】(ｖｉ)(Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフ
ェニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−５
−ピリミジニル]エチニル]メトキシホスフィニル]−３
−((ｔ−ブチル)ジフェニルシリルオキシ)ブタン酸メチ
ルエステル
【化７０】 (ａ)３Ｓ−ヒドロキシ−４−ブロモブタン酸メチル Acta.Chem.Scand.，Ｂ.１９８３，３７，３４１〜３４
４頁に記載の方法に従って、標記化合物を製造する。 (ｂ)３Ｓ−((ｔ−ブチル)ジフェニルシリルオキシ)−４
−ブロモブタン酸メチル 無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(４０ml)中の前記ス
テップ(ａ)で得られる３Ｓ−ヒドロキシ−４−ブロモブ
タン酸メチル(４.０g、２０.４ミリモル)、イミダゾー
ル(６.９４ｇ、５.０当量)および４−ジメチルアミノピ
リジン(４−ＤＭＡＰ)(１２mg、０.００５当量)の溶液
をｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド(５.８４ml、
１.１当量)で処理し、均質混合物をアルゴン下、室温に
て一夜撹拌する。混合物を５％ＫＨＳＯ4およびＥｔＯ
Ａｃに分配し、有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、
次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発して、一定の13Ｃ
ＮＭＲスペクトルデータを示す標記化合物９.３２ｇ(１
００％)を透明粘稠油状物で得る。ＴＬＣ(３：１)ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ、生成物。Ｒｆシリルエーテル＝０.
７５，ＵＶおよびＰＭＡ。
【００６６】(ｃ)３Ｓ−((ｔ−ブチル)ジフェニルシリ
ルオキシ)−４−ヨードブタン酸メチ ルメチルエチルケトン(６０ml、４Åシーブスで乾燥)中
の前記ステップ(ｂ)で得られる３Ｓ−((ｔ−ブチル)ジ
フェニルシリルオキシ)−４−ブロモブタン酸メチル
(９.３２g、２０１ミリモル)の溶液をヨウ化ナトリウム
(１５.０６g、１００.５ミリモル、５当量)で処理し、
得られる黄色懸濁液をアルゴン下、５.０時間還流す
る。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾
液を希ＮａＨＳＯ3(無色になるまで)および食塩水で洗
浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発し、黄色油状
物１０.１７ｇを得る。粗油状物をメルクシリカゲル(６
００ｇ、５０：１)にてヘキサン／塩化メチレン(３：
１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して
精製する。生成物画分を蒸発して標記化合物７.６９１
ｇ(７４.２％、両工程を合わせた収率)を一定の13ＣＮ
ＭＲスペクトルデータおよび1ＨＮＭＲスペクトルデー
タを示す透明無色粘稠油状物で得る。。ＴＬＣ(３：１)
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、生成物。Ｒｆ＝０.７５，ＵＶ
およびＰＭＡ。
【００６７】(ｄ)３Ｓ−((ｔ−ブチル)ジフェニルシリ
ルオキシ)−４−ジイソプロポキシホスフィニルブタン
酸メチル 前記ステップ(ｃ)で得られる３Ｓ−((ｔ−ブチル)ジフ
ェニルシリルオキシ)−４−ヨードブタン酸メチル(４
５.１ミリモル、２１.７０ｇ)を高減圧下に３０分間撹
拌する。新しく蒸留したトリイソプロピルホスファイト
(０.４５１モル、９３.９２ｇ、１１３.３７ml)を一度
に加え、反応混合物をアルゴン下に撹拌し、１５５℃油
浴で１６.５時間加熱する。次いで、混合物を室温まで
冷却する。過剰のトリイソプロピルホスファイトおよび
揮発性反応生成物を短路蒸留(１０ｍｍＨｇ)、次いで球
管蒸留(０.５０ｍｍＨｇ、１００℃、８時間)に付して
除去する。生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィ
ー(９５ｍｍ径カラム、６”メルクシリカゲル、溶離
剤：６／３／１＝ヘキサン／アセトン／トルエン、溶離
速度：２”／分、５０ml画分)に付して精製し、標記化
合物１７.６８ｇ(３３.９６ミリモル、収率７５％)を透
明粘稠油状物で得る。 ＴＬＣ：シリカゲルＲｆ＝０.３２(６：３：１ヘキサン
／アセトン／トルエン)。1 ＮＭＲ：(２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3) δ７.７０〜７.６５(ｍ，４Ｈ)、７.４５〜７.３５
(ｍ，６Ｈ)、４.５７〜４.４４(ｍ，３Ｈ)、３.５９
(ｓ，３Ｈ)、２.９４および２.８８(２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３.７Ｈｚ)、２.６５および２.６０(２ｘｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７.４Ｈｚ)、２.２４〜１.８７(シリーズのｍ，２
Ｈ)、１.１９および１.１２(２ｘｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６.
３Ｈｚ)、１.０１(ｓ，９Ｈ)。
【００６８】(ｅ)(Ｓ)−４−(ヒドロキシメトキシホス
フィニル)−３−[[(ｔ−ブチル)ジフェニルシリル]オキ
シ]ブタン酸メチルエステル・ジシクロヘキシルアミン
(１：１)塩 無水塩化メチレン８０ml中の前記ステップ(ｄ)で得られ
る３Ｓ−((ｔ−ブチル)ジフェニルシリルオキシ)−４−
ジイソプロポキシホスフィニルブタン酸メチル(２０.５
ミリモル、１０.６６ｇ)をアルゴン下、室温にて撹拌す
る。この溶液にビス(トリメチルシリル)トリフルオロア
セタミド(ＢＳＴＦＡ)(３２.８ミリモル、８.４４ｇ、
８.７１ml)を滴下(５分間)処理し、次いで臭化トリメチ
ルシリル(ＴＭＳＢｒ)(５１.３ミリモル、７.８４ｇ、
６.７５ml)を滴下する。室温で２０時間撹拌後、反応混
合物に５％ＫＨＳＨ4水溶液２００mlを加えて反応を停
止し、１５分間激しく撹拌する。水性層をＥｔＯＡｃで
３回抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で１回洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をトルエ
ン５０mlで２回共沸する。生成した沈殿をトルエンに懸
濁し、濾過する。濾液を濃縮し、共沸／濾過工程を繰り
返す。得られる濾液を減圧蒸発し、次いで５時間高真空
吸引する。得られる粘稠透明油状物を無水ピリジン５０
mlとともにアルゴン下、室温にて撹拌する。この溶液を
ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(２２.６ミリ
モル、４.６５ｇ)で一度に処理し、次いでメタノール
(４１.０ミリモル、１.３１ｇ、１.６７ml)を加える。
室温で２０時間撹拌後、反応混合物を焼結ガラスロート
にセライトパッドを置いて濾過する。該セライトをＥｔ
ＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせて減圧蒸発する。残渣を
ＥｔＯＡｃに再溶解し、５％ＫＨＳＯ4水溶液で２回、
食塩水で１回洗浄する。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濾液を濃縮し、トルエンと２回共沸し、ト
ルエンに懸濁し、濾過する。得られる濾液を再度濃縮
し、共沸し、濾過し、濾液を減圧蒸発し、高真空下に６
時間置き、ホスホン酸モノエステル(１０.２０ｇ、＞１
００％収率)を透明粘稠油状物で得る。ＴＬＣ：シリカ
ゲルＲｆ＝０.５０(７：２：１＝ｎ−プロパノール(ｎ
ＰｒＯＨ)／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ)。該ホスホン酸モノエス
テル[１.２１ｇを４時間高減圧吸引し、１.１６ｇ(２.
５７ミリモル)を得る]を無水エチルエーテル(Ｅｔ2Ｏ)
１０mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミン(２.６５ミリ
モル、０.４８１ｇ、０.５２８ml)を滴下処理する。得
られる均質溶液を室温で７時間静置し、重要な結晶の形
成を得る。混合物を−２０℃で１６時間保持し、次いで
室温まで暖め、濾過する。結晶を冷無水Ｅｔ2Ｏで洗浄
し、次いでＰ2Ｏ5上で高真空下、１８時間吸引する。続
いて、結晶を高真空下、４５℃にて６時間吸引し、標記
化合物１.２５ｇ(１.９８ミリモル、７７％収率)を白色
粉末固体で得る。ＴＬＣ：シリカゲルＲｆ＝０.５７(２
０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2)。1 ＮＭＲ：(２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3) δ７.７１〜７.６５(ｍ，４Ｈ)、７.４０〜７.３２
(ｍ，６Ｈ)、４.０２(ｍ，１Ｈ)、３.５２(ｓ，３Ｈ)、
３.２８および３.２２(ｍ，１Ｈ)、３.１１(ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝１１Ｈｚ)、２.７７〜２.６４(ｍ，２Ｈ)、２.６２
〜２.５６(ｍ，１Ｈ)、1.９２〜１.０８(シリーズのｍ，
２２Ｈ)、１.００(ｓ，９Ｈ)。 マススペクトル(ＦＡＢ)ｍ／ｅ：６３２(Ｍ＋Ｈ)+。 ＩＲ(ＫＢｒ)：３４６６〜３４５７(ブロード)、３０４
６、３０１６、２９９７、２９３７、２８５８、２８３
６、２７９８、２７２１、２７０４、２６３３、２５３
３、２４４７、１７３６、１４４９、１４３５、１４２
６、１３７９、１２４３、１２３１、１１９１、１１０
７、１０７４、１０６１、１０５１、８２０ｃｍ-1。 元素分析(Ｃ22Ｈ31Ｎ2Ｏ6ＰＳｉ；Ｃ12Ｎ23Ｎとして) 計算値：Ｃ６４.６３；Ｈ８.６１；Ｎ２.２２ 実測値：Ｃ６４.５１；Ｈ８.４９；Ｎ２.１８。
【００６９】(ｆ)(Ｓ)−４−(メトキシクロロホスフィ
ニル)−３−[[(ｔ−ブチル)ジフェニルシリル]オキシ]
ブタン酸メチルエステル 前記ステップ(ｅ)で得られる(Ｓ)−４−(ヒドロキシメ
トキシホスフィニル)−３−[[(ｔ−ブチル)ジフェニル
シリル]オキシ]ブタン酸メチルエステル・ジシクロヘキ
シルアミン(１：１)塩(２.３８９g、３.７８ミリモル)
をＥｔＯＡｃと５％ＫＨＳＯ4に分配する。ＥｔＯＡｃ
層を５％ＫＨＳＯ4で３回、次いで食塩水で洗浄し、乾
燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過し、溶媒を除去し、無色油状物
(ホスホン酸モノエチルエステル)を得る。油状物を無水
ＣＨ2Ｃｌ2(２０ml)に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルトリメ
チルシリルアミン(１.１５４g、７.９４ミリモル)で処
理する。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣
を無水トルエン(２０ml)と共沸しする。残渣を無水ＣＨ
2Ｃｌ2（２００ml）に再溶解し、０℃に冷却し、ジメチ
ルホルムアミド(ＤＭＦ)(０.０５５g、０.７５６ミリモ
ル)および塩化オキサリル(０.５７６g、４.５４ミリモ
ル)で処理する。１５分後、溶液を室温まで暖め、さら
に４５分間撹拌する。溶媒を除去し、黄色残渣をトルエ
ン(２０ml)と共沸し、１時間減圧乾燥(オイルポンプ)
し、標記化合物を得る。
【００７０】(ｇ)(Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェ
ニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−
ピリミジニル]エチニル]メトキシホスフィニル]−３−
((ｔ−ブチル)ジフェニルシリルオキシ)ブタン酸メチル
エステル 分離フラスコ中のｎ−ブチルリチウム(ｎＢｕＬｉ)(２.
５Ｍヘキサン溶液、１.６８ml、４.２０ミリモル)のテ
トラヒドロフラン(ＴＨＦ)の溶液(１５ml)に、−７８℃
にてＴＨＦ(１０ml)中の前記ステップ(ｖ)で得られる４
−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチルエチル)−
２−フェニル−５−(２，２−ジブロモビニル)−ピリミ
ジン(１.０００g、２.１０ミリモル)を滴下する。該溶
液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し
た前記ステップ(ｆ)で得られる(Ｓ)−４−(メトキシク
ロロホスフィニル)−３−[[(ｔ−ブチル)ジフェニルシ
リル]オキシ]ブタン酸メチルエステルのＴＨＦ(２０ml)
溶液にカニューレで加える。得られる溶液を３０分間撹
拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ(１５ml)を加えて反応を停
止し、０℃に暖める。次いで、溶液に飽和ＮａＨＣＯ3
を加え、続いて室温まで暖める。混合物をエーテルで希
釈し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
濾過し、濃縮してオレンジ色油状物を得る。油状物をメ
ルクシリカゲル中、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
する。所望の画分を合わせ、蒸発して標記化合物(０.７
３２g、４９％)を黄色泡状物で得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)。
【００７１】(ｖｉｉ)(Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロ
フェニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−
５−ピリミジニル]エチニル]メトキシホスフィニル]−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
【化７１】 ＴＨＦ(１０ml)中の前記ステップ(ｖｉ)で得られる(Ｓ)
−４−[[[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチ
ルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エチニ
ル]メトキシホスフィニル]−３−((ｔ−ブチル)ジフェ
ニルシリルオキシ)ブタン酸メチルエステル(０.７０９
g、０.９７ミリモル)と酢酸(０.２３３g、３.８９ミリ
モル)の混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム((Ｂ
ｕ)4ＮＦ)(１.０ＭＴＨＦ溶液、２.９１ml、２.９１ミ
リモル)を加える。溶液を室温で２０時間撹拌する。溶
液をエーテルで希釈し、次いで５％ＫＨＳＯ4(３回)で
洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ(３回)で逆抽出する。有機
層を集め、食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、濃縮して黄色ゴム状物を得る。ゴム状物を
ＥｔＯＡｃに再溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3、５％
ＫＨＳＯ4および食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。０℃に
て油状物をメタノール(１５ml)に溶解し、ＣＨ2Ｎ2で処
理する。過剰のＣＨ2Ｎ2をアルゴン気流で除去し、溶液
を濃縮して黄色油状物を得る。油状物をメルクシリカゲ
ル中、４０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製する。所望の画分を合
わせ、濃縮して標記化合物(０.３１５g、６４％)を透明
油状物で得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４９(５０％アセトン／ヘキサン)。
【００７２】実施例２ (Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−
メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エチ
ニル]ヒドロキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン
酸ジナトリウム塩の製造
【化７２】 ジオキサン(１０ml)中の前記実施例１で得られる(Ｓ)−
４−[[[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチル
エチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エチニル]
メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ルエステル(０.３１０g、０.６１ミリモル)の溶液にＮ
ａＯＨ(１Ｍ水溶液、１.８２ml、１.８２ミリモル)を加
える。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮して白色
固体を得る。残渣を水に溶解し、ＨＰ−２０樹脂を水
(１５０ml)、５０％メタノール(ＭｅＯＨ)／水(３００m
l)、次いでＭｅＯＨ(１５０ml)で順次溶離するクロマト
グラフィーに付す。所望の画分を合わせ、濃縮する。残
渣に水を加え、凍結乾燥して標記化合物(０.２５０g、
７８％)を綿状白色固体で得る(m.p.３１０℃(分解))。
標記化合物は１.１０モルの水と水和する。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６８(６：３：１＝ｎ−プロパノー
ル：ＮＨ4ＯＨ：Ｈ2Ｏ)。 元素分析(Ｃ25Ｈ22Ｎ2ＦＮａＰＯ5＊１.１０モルＨ2Ｏ
として) 計算値：Ｃ５４.９８；Ｈ４.４６；Ｎ５.１３；Ｆ３.４
８；Ｐ５.６７ 実測値：Ｃ５４.７５；Ｈ４.６３；Ｎ５.３６；Ｆ３.５
９；Ｐ５.６６。 旋光度：[α]D＝＋１.４゜(ＭｅＯＨ、ｃ＝３.５mg／m
l)。
【００７３】実施例３ (Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニ
ル]エテニル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステルの製造 (ｉ)４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチルエ
チル)−２−フェニル−５−エチニル−ピリミジン
【化７３】 前記実施例１ステップ(ｖ)で得られる４−(４−フルオ
ロフェニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル
−５−(２，２−ジブロモビニル)−ピリミジン(３.４７
６g、７.３０ミリモル)のＴＨＦ(１０ml)溶液を、ＴＨ
Ｆ(３０ml)中のｎＢｕＬｉ(２.５Ｍヘキサン溶液、６.
１３ml、１５.２２ミリモル)の−７８℃の溶液に加え
る。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4
Ｃｌを加えて反応を停止する。溶液を０℃まで暖め、飽
和ＮａＨＣＯ3を加える。室温まで暖めた後、混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、次いで
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して透明油状物を得
る。油状物を熱ヘキサンに溶解し、冷却して標記化合物
(２.００４g、８７％)を白色針状晶で得る(m.p.１５７
〜１５９℃)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)。 元素分析(Ｃ21Ｈ17Ｎ2Ｆとして) 計算値：Ｃ７９.７２；Ｈ５.４２；Ｎ８.８６；Ｆ５.９
６ 実測値：Ｃ７９.２８；Ｈ５.５１；Ｎ８.６９；Ｆ５.８
５。
【００７４】(ｉｉ)４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−(２−トリ−
ｎ−ブチルチンビニル)−ピリミジン
【化７４】 水素化トリ−ｎ−ブチルチン(３.１１g、１０.７ミリモ
ル)、前記ステップ(ｉ)で得られる４−(４−フルオロフ
ェニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−５
−エチニル−ピリミジン(１.８８０g、５.９５ミリモ
ル)およびアゾビスイソブチリルニトリル(ＡＩＢＮ)
(０.０６２g、０.３８ミリモル)の混合物を１４０℃に
て５時間加熱する。次いで溶液を室温まで冷却し、エー
テル(〜５０ml)で希釈する。得られる溶液には標記化合
物が含まれる。
【００７５】(ｉｉｉ)４−(４−フルオロフェニル)−６
−(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−(２−ヨー
ドビニル)−ピリミジン
【化７５】 ２，６−ルチジン(１.９１３g、１７.８ミリモル)およ
びヨウ素(４.２５g、１６.７３ミリモル)を前記ステッ
プ(ｉｉ)で得られる溶液に加え、室温で１５時間撹拌す
る。次いで該溶液に１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／飽和ＮａＨＣ
Ｏ3を加えて反応を停止する。混合物をエーテルで希釈
し、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、
食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、
濃縮して黄色油状物を得る。油状物をメルクシリカゲル
中、１０〜２０％トルエン／ヘキサンで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製する。所望の画分
を合わせ、濃縮して標記化合物(１.０６４g、４０％)を
黄色固体で得る(m.p.１１９〜１２２℃)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４４(１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｎ2ＦＩとして) 計算値：Ｃ５６.７７；Ｈ４.０８；Ｎ６.３１；Ｆ４.２
８；Ｉ２８.５６ 実測値：Ｃ５７.１７；Ｈ４.０３；Ｎ６.２２；Ｆ４.５
３；Ｉ２８.７９。
【００７６】(ｉｖ)(Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフ
ェニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−５
−ピリミジニル]エテニル]メトキシホスフィニル]−３
−[[(ｔ−ブチル)ジフェニルシリル]オキシ]ブタン酸メ
チルエステル
【化７６】 実施例１のステップ(ｖｉ)(ｅ)で得られる(Ｓ)−４−
(ヒドロキシメトキシホスフィニル)−３−[[(ｔ−ブチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]ブタン酸メチルエステル
・ジシクロヘキシルアミン(１：１)塩(２.６９０g、４.
２５ミリモル)をＥｔＯＡｃと５％ＫＨＳＯ4に分配す
る。ＥｔＯＡｃ層を５％ＫＨＳＯ4(３回)、次いで食塩
水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過し、溶媒を除去
して無色油状物(ホスホン酸モノメチルエステル)を得
る。油状物を無水ＣＨ2Ｃｌ2(２０ml)に溶解し、Ｎ，Ｎ
−ジエチルトリメチルシリルアミン(１.２３５g、８.５
０ミリモル)で処理する。室温で１時間撹拌後、溶媒を
減圧除去し、残渣を無水トルエン(２０ml)と共沸する。
残渣を無水ＣＨ2Ｃｌ2(２０ml)に再溶解し、０℃に冷却
し、ＤＭＦ(０.０６２g、０.８５ミリモル)と塩化オキ
サリル(０.６４７g、５.１ミリモル)で処理する。１５
分後、溶液を室温まで暖め、さらに４５分間撹拌する。
溶媒を除去し、ホスホノクロリデート、(Ｓ)−４−(ク
ロロ−メトキシホスフィニル)−３−[[(ｔ−ブチル)ジ
フェニルシリル]オキシ]ブタン酸メチルエステルを黄色
残渣で得、トルエン(２０ml)で共沸し、１時間減圧乾燥
(オイルポンプ)する。
【００７７】分離フラスコ中、アルゴン下、−１００℃
に冷却したｔ−ブチルリチウム(ｔＢｕＬｉ)(１.７Ｍペ
ンタン溶液、２.７８ml、４.７２ミリモル)のテトラヒ
ドロフラン(１０ml)の溶液に、テトラヒドロフラン(Ｔ
ＨＦ)(５ml)中の前記ステップ(ｉｉｉ)で得られる４−
(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチルエチル)−２
−フェニル−５−(２−ヨードビニル)−ピリミジン(１.
０５０g、２.３６ミリモル)を滴下する。該溶液を−１
００℃で２０分間撹拌し、次いで−１００℃に冷却した
上記で製造したホスホノクロリデートのＴＨＦ(１５ml)
溶液にカニューレで１０分間かけて加える。溶液を−１
００℃で１５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌを加え
て反応を停止し、０℃に暖め、次いで、飽和ＮａＨＣＯ
3を加える。溶液をエーテルで希釈し、有機層を食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄
色油状物を得る。油状物をメルクシリカゲル中、４０〜
６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製する。所望の画分を合わ
せ、蒸発して標記化合物(０.４８８g、２７％)を黄色泡
状物で得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)。
【００７８】(ｖ)(Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロ
フェニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−
５−ピリミジニル]エテニル]メトキシホスフィニル]−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
【化７７】 ＴＨＦ(１０ml)中の前記ステップ(ｉｖ)で得られる(Ｓ)
−４−[[[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチ
ルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エテニ
ル]メトキシホスフィニル]−３−[[(ｔ−ブチル)ジフェ
ニルシリル]オキシ]ブタン酸メチルエステル(０.４７５
g、０.６３ミリモル)と酢酸(０.１５１g、２.５２ミリ
モル)の溶液に(Ｃ4Ｈ9)4ＮＦ(１.０ＭＴＨＦ溶液、１.
９０ml、１.９０ミリモル)を加え、室温で１６時間撹拌
する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで５％ＫＨＳＯ
4(３回)で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出(２回)
し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、次いでＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。油
状物をエーテルに溶解し、ＣＨ2Ｎ2で処理する。過剰の
ＣＨ2Ｎ2をアルゴン気流で除去し、溶液を濃縮してオレ
ンジ色油状物を得る。油状物をメルクシリカゲル中、５
０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製する。所望の画分を合わせ、濃
縮して標記化合物(０.３００g、９３％)を透明油状物で
得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７(５０％アセトン／ヘキサン)。
【００７９】実施例４ (Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニ
ル]エテニル]ヒドロキシホスフィニル]−３−ヒドロキ
シブタン酸ジナトリウム塩の製造
【化７８】 ジオキサン(１０ml)中の前記実施例３で得られる(Ｓ)−
４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メ
チルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エテニ
ル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステル(０.１７２g、０.３４ミリモル)の溶液に
ＮａＯＨ(１Ｍ水溶液、１.０１ml、１.０１ミリモル)を
滴下する。溶液を５５℃に暖め、３時間撹拌する。次い
で混合物を濃縮して白色固体を得る。固体を水に溶解
し、ＨＰ−２０樹脂を水(１５０ml)、５０％ＭｅＯＨ／
水(３００ml)、次いでＭｅＯＨ(５０ml)で順次溶離する
クロマトグラフィーに付す。所望の画分を合わせ、濃縮
する。得られる白色固体を水に溶解し、凍結乾燥して標
記化合物(０.１４０g、７９％)を綿状白色固体で得る
(m.p.３９５℃(分解))。標記化合物は２.４１モルの水
と水和する。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６５(６：３：１＝ｎ−プロパノー
ル：ＮＨ4ＯＨ：Ｈ2Ｏ)。 元素分析(Ｃ25Ｈ24Ｎ2ＦＮａ2ＰＯ5＊２.４１モルＨ2Ｏ
として) 計算値：Ｃ５２.５１；Ｈ５.０８；Ｎ４.９０；Ｆ３.３
２；Ｐ５.４２ 実測値：Ｃ５２.６３；Ｈ４.８４；Ｎ４.７７；Ｆ３.６
４；Ｐ５.６６。 旋光度：[α]D＝−１.５゜(ＭｅＯＨ、ｃ＝０.３３)。
【００８０】実施例５ (Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニ
ル]エチル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルエステルの製造
【化７９】 メタノール(３０ml)中の前記実施例３で得られる(Ｓ)−
４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メ
チルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エテニ
ル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステル(０.１２５g、０.２４ミリモル)の溶液に
１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０２６g、０.０２４ミリモル)を加
え、アルゴンで１５分間パージする。次いで溶液をパー
ル装置にて水素５０Ｐｓｉの条件で６日間震盪する。パ
ール装置からフラスコを取り外し、セライトパッドで溶
液を濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を濃縮して得
られる透明油状物をメルクシリカゲル中、３０〜７０％
アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーに付して精製する。所望の画分を合わせ、濃縮し
て標記化合物(０.０８０g、６４％)を白色固体で得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４１(５０％アセトン／ヘキサン)。
【００８１】実施例６ (Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−
(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニ
ル]エチル]ヒドロキシホスフィニル]−３−ヒドロキシ
ブタン酸ジナトリウム塩の製造
【化８０】 ジオキサン(５ml)中の前記実施例５で得られる(Ｓ)−４
−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチ
ルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニル]エチル]
メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ルエステル(０.０８０g、０.１５６ミリモル)の溶液に
ＮａＯＨ(１Ｍ水溶液、０.４６８ml、０.４６８ミリモ
ル)を加え、溶液を６０℃に暖め、３.５時間撹拌する。
次いで混合物を濃縮して白色固体を得る。固体を水に溶
解し、ＨＰ−２０樹脂を水(１２５ml)および５０％Ｍｅ
ＯＨ／水(３００ml)で順次溶離するクロマトグラフィー
に付す。所望の画分を合わせ、濃縮する。得られる白色
固体を水に溶解し、凍結乾燥して標記化合物(０.０７０
g、８５％)を綿状白色固体で得る(m.p.３１０℃(分
解))。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６９(６：３：１＝ｎ−プロパノー
ル：ＮＨ4ＯＨ：Ｈ2Ｏ)。 元素分析(Ｃ25Ｈ26Ｎ2ＦＮａ2ＰＯ5＊２.７３モルＨ2Ｏ
として) 計算値：Ｃ５１.８０；Ｈ５.４７；Ｎ４.８３；Ｆ３.２
８；Ｐ５.３４ 実測値：Ｃ５１.８６；Ｈ５.４８；Ｎ４.７６；Ｆ３.５
０；Ｐ５.４０ 旋光度：[α]D＝−１.３゜(ＭｅＯＨ、ｃ＝３.１mg／m
l)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/46 8615−4Ｃ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 [式中、Ａは 【化２】 で示される、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのＨＭＧ結合
    部位に結合することができるホスフィニル基含有結合側
    鎖であり、該ホスフィニル基を介して架橋鎖Ｘと結合す
    る；ＺはＨＭＧ−ＣｏＡとは結合しないＨＭＧ−ＣｏＡ
    リダクターゼの疎水性部位に結合することができる５−
    ピリミジニル、または５−ピリミジニル基含有基であ
    り、該５−ピリミジニル基を介して結合鎖Ｘと結合す
    る；およびＸはＡとＺの架橋鎖である]で表される化合
    物およびその塩。
  2. 【請求項２】 一般式(Ｉ)： 【化３】 [式中、Ｘは−(ＣＨ2)a−(ａは１，２または３)、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ2Ｏ−(ここで、−
    ＣＨ2−または−Ｏ−のいずれかがＺに結合する)；Ｒは
    水素または低級アルキル；Ｚは一般式： 【化４】 (式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、(i)水素、(ii)
    アルキル、(iii)アリール、(iv)アラルキル、(v)アラル
    コキシ、(vi)ヘテロシクロ、(vii)シクロアルキル、(vi
    ii)アルコキシ、(ix)アルケニル、(x)シクロアルケニ
    ル、または(xi)ハロゲン)；およびＲ4およびＲ5は独立
    して、(i)水素、(ii)アルキル、(iii)アリール、(iv)一
    般式： 【化５】 (式中、Ｒ6は水素、アルキルまたはアリール、およびＲ
    7はアルキルまたはアリール)で表される基、または(v)i
    〜iiiに含まれない基であって、その結合する原子とと
    もに、生体内で加水分解するエステル基を形成する基で
    ある]で表される化合物およびその塩。
  3. 【請求項３】 塩が医薬的に許容しうる塩である請求項
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 一般式： 【化６】 で表されるホスフィニル側鎖の不斉中心がＳ配位である
    請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−
    (シスまたはトランス)、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ2Ｏ−
    (ここでは−ＣＨ2−がＺに結合)である請求項２記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒが水素である請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4またはＲ5の少なくとも一方が、その
    結合する原子とともに化合物(Ｉ)の遊離酸またはアルカ
    リ金属塩、あるいはその結合する原子とともに化合物
    (Ｉ)の生体内で加水分解しうるエステルプロドラッグな
    どを形成する請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がアリールおよびＲ2がアルキルであ
    る請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3がアリールである請求項２記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】 (Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェ
    ニル)−６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−
    ピリミジニル]エチニル]メトキシホスフィニル]−３−
    ヒドロキシブタン酸メチルエステル；(Ｓ)−４−[[[４
    −(４−フルオロフェニル)−６−(１−メチルエチル)−
    ２−フェニル−５−ピリミジニル]エチニル]ヒドロキシ
    ホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム
    塩；(Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−
    ６−(１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジ
    ニル]エテニル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキ
    シブタン酸メチルエステル；(Ｓ)−４−[[２−[４−(４
    −フルオロフェニル)−６−(１−メチルエチル)−２−
    フェニル−５−ピリミジニル]エテニル]ヒドロキシホス
    フィニル]−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩；
    (Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−６−
    (１−メチルエチル)−２−フェニル−５−ピリミジニ
    ル]エチル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブ
    タン酸メチルエステル；および(Ｓ)−４−[[２−[４−
    (４−フルオロフェニル)−６−(１−メチルエチル)−２
    −フェニル−５−ピリミジニル]エチル]ヒドロキシホス
    フィニル]−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩か
    らなる群から選ばれる請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項２記載の化合物を有効成分とす
    る抗高コレステロール血症剤。
  12. 【請求項１２】 請求項２記載の化合物を有効成分とす
    る抗高脂血症剤。
  13. 【請求項１３】 請求項２記載の化合物を有効成分とす
    る抗アテローム性動脈硬化症剤。
  14. 【請求項１４】 請求項２記載の化合物を有効成分とす
    る抗高リポタンパク血症剤。
  15. 【請求項１５】 一般式(ＩＩａ)： 【化７】 [式中、Ｌは−ＣＨ＝ＣＢｒ2、−ＣＨ＝ＣＣｌ2、−Ｃ
    ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓｎ(ｎ−Ｃ4Ｈ9)3、−ＣＨ＝
    ＣＨ−Ｉ、−(ＣＨ2)a−Ｃｌ(ａは１，２または３)また
    は−ＯＨ；およびＺは一般式： 【化８】 (式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、(i)水素、(ii)
    アルキル、(iii)アリール、(iv)アラルキル、(v)アラル
    コキシ、(vi)ヘテロシクロ、(vii)シクロアルキル、(vi
    ii)アルコキシ、(ix)アルケニル、(x)シクロアルケニ
    ル、または(xi)ハロゲン)である]で表される化合物；一
    般式(ＩＩｂ)： 【化９】 [式中、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＯＣ
    Ｈ2−(ここでは−ＣＨ2−がＺに結合)；「プロ」は開裂
    しうる保護基；Ｒ4’およびＲ5’は独立してアリールま
    たはアルキル；Ｒは水素またはアルキル；およびＺは化
    合物(ＩＩａ)における定義と同意義である]で表される
    化合物；一般式(ＩＩｃ)： 【化１０】 [式中、Ｚは化合物(ＩＩａ)における定義と同意義；お
    よび(i)Ｅ1およびＥ2は−ＯＲ4’(Ｒ4’は化合物(ＩＩ
    ｂ)における定義と同意義)；およびＸ＊は−ＣＨ2−Ｃ
    Ｈ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)a−(ａは１，
    ２または３)もしくは−ＣＨ2Ｏ−；(ii)Ｅ1は−Ｏ
    Ｒ4’、Ｅ2は−Ｃｌまたは−Ｆ；およびＸ＊は−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−(ＣＨ2)a−(ａは１，２または３)もしくは−
    ＣＨ2Ｏ−；または(iii)Ｅ1は−ＯＲ4’、Ｅ2は−Ｏ
    Ｈ；およびＸ＊は−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)a−(ａは
    １，２または３)、−ＣＨ2Ｏ−である]で表される化合
    物；一般式(ＩＩｄ)： 【化１１】 [式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)a−(ａは１，２
    または３)もしくは−ＣＨ2Ｏ−(ここでは−ＣＨ2−また
    は−Ｏ−がＺに結合)；Ｒ4’、ＺおよびＲ5’は化合物
    (ＩＩｂ)における定義と同意義である]で表される化合
    物；または一般式(ＩＩｅ)： 【化１２】 [式中、Ｒ4’、Ｒ5’Ｒおよび「プロ」は化合物(ＩＩ
    ｂ)における定義と同意義である]で表される化合物から
    なる群から選ばれる化合物。
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