NO310463B1

NO310463B1 - Fosfonkarboksylatforbindelser, farmasöytisk preparat og anvendelse derav

Info

Publication number: NO310463B1
Application number: NO19944515A
Authority: NO
Inventors: Frank H Ebetino; Allan Vincent Bayless; Susan Mary Dansereau
Original assignee: Procter & Gamble Pharma
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1994-11-25
Publication date: 2001-07-09
Also published as: JPH07507318A; CA2136824C; AU663966B2; JP3781770B2; WO1993024131A1; SK143694A3; ATE203409T1; NO944515D0; HU9403405D0; CZ296894A3; PL174726B1; EP0788362A1; FI945599A; NZ253852A; AU4523193A; KR950701930A; EP0788362B1; US5731299A; DK0788362T3; DE69330498T2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fosfonokarboksylatforbindelser. Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som inneholder fosfonokarboksylatforbindelser, så vel som anvendelse derav.

Forbindelsene eller det farmasøytiske preparat er egnet til å behandle eller forebygge metabolske bensykdommer som er kjennetegnet ved unormal kalsium- og fosfatmetabolisme. De er spesielt egnet til å behandle eller forebygge osteoporose eller artritt, særlig revmatoid artritt og osteoartritt.

En rekke patologiske tilstander som kan ramme mennesker og varmblodsdyr omfatter unormal kalsium- og fosfatmetabolisme. Slike tilstander kan oppdeles i to større kategorier: 1. Tilstander som er kjennetegnet ved anomal mobilisering av kalsium og fosfat og føre til generelt eller spesifikt bentap, som osteoporose og Paget<1>s sykdom, eller usedvan-lig høye kalsium- og fosfatnivåer i kroppsfluider, som hyperkalsemi av tumoropprinnelse. Slike tilstander omtales noen ganger heri som patologisk demineralisering av hardt vev. 2. Tilstander som gir eller er et resultat av anomal kalsium- og fosfatavsetning i kroppen, som artritt, inkluderende revmatoid artritt og osteoartritt. Disse tilstander omtales noen ganger heri som patologisk forkalkning.

Den første kategori inkluderer den mest vanlige metabolske bensykdom, osteoporose. Osteoporose er en sykdom hvor det harde benvev går tapt disproporsjonalt med utviklingen av nytt hardt vev. Osteoporose kan generelt defineres som reduksjon i benkvantitet, eller atrofi av skjelettvev. Marg- og benhulrom blir større, fibrøs binding avtar og kompakt ben blir sprøtt. Osteoporose kan underklassifiseres til sykdom forbundet med menopause, senilitet, medikamentindusert (for eksempel adrenokortikoid, som kan forekomme i steroidterapi), sykdomsindusert (artritt og tumor) osv. Tilkjennegivelsene er imidlertid i alt vesentlig de samme.

Generelt er der to typer av osteoporose, primær og sekundær. Sekundær osteoporose er resultatet av en separat sykdoms-prosess eller middel. Omtrent 90% av alle osteoporosetil-feller er imidlertid primær osteoporose. Slik primær osteoporose inkluderer osteoporose i forbindelse med overgangsalder, osteoporose grunnet inaktivitet, aldersassosiert osteoporose (som rammer et flertall av individer over en alder på 70 - 80 år), og idiopatisk osteoporose som rammer middel-aldrende og yngre menn og kvinner.

For noen osteoporoseindivider er tap av benvev tilstrekkelig stort til at det gir mekanisk svikt i benstrukturen. Benbrudd skjer ofte, for eksempel i hofte og ryggsøyle hos kvinner som lider av post-menopauseosteoporose. Kyfose (unormal økt krum-ning av ryggradens brystdel) kan også forekomme.

Mekanismen for bentap i forbindelse med osteoporose antas å involvere en ubalanse i prosessen med "benremodellering". Benremodellering skjer hele livet igjennom, og fornyer skje-lettet og opprettholder benstyrken. Denne remodellering involverer erosjon og fylling av adskilte steder på over-flaten til ben, ved hjelp av en organisert gruppe av celler som betegnes "grunnleggende multicellulære enheter" eller "BMU'er". BMU'er består primært av osteoklaster, osteoblaster og deres cellulære forløpere. I remodelleringssyklusen, resorberes ben på stedet av en "aktivert" BMU ved hjelp av en osteoklast og danner en resorpsjonskavitet eller -hulrom. Denne kvavitet fylles deretter med ben ved hjelp av en osteo-blast.

Normalt, i voksne personer, resulterer remodelleringssyklusen i et lite benunderskudd, på grunn av ufullstendig fylling av resorpsjonskaviteten. Selv i friske voksne personer skjer således aldersrelatert bentap. I osteoporosepasienter kan der imidlertid være en økning i antallet BMU'er som er aktivert. Denne økte aktivering akselererer benremodellering, og gir unormalt høyt bentap.

Skjønt etiologien ikke er helt forstått, er der en rekke risikofaktorer som man antar er forbundet med osteoporose. Dette inkluderer lav kroppsvekt, lavt kalsiuminntak, fysisk inaktivitet og østrogenmangel.

Nåværende osteoporosebehandling består primært av kalsium- og østrogenadministrering.

I tillegg til osteoporose kan bentap være et resultat av artritt, inkluderende revmatoid artritt og osteoartritt. Revmatoid artritt er en kronisk, systemisk og artikulær inflammatorisk sykdom som er kjennetegnet ved svekkelse av leddkapsler og ligamenter, etterfulgt av destruksjon av brusk, ligamenter, sener og ben, og en reduksjon i viskositet og andre endringer i synovialfluidet. Symptomer på revmatoid artritt inkluderer systemisk svakhet, tretthet, lokal smerte, stivhet og svakhet og opphovning og deformasjon av kroppens ledd. Revmatoid artritt er mest vanlig i kvinner fra 40 til 60 år.

Osteoartritt er en inherent ikke-inflammatorisk sykdom i de bevegelige ledd som er kjennetegnet ved svekkelse og abrasjon av artikulær brusk, så vel som ved dannelse av nytt ben i leddoverflaten. Når osteoartritt utvikles, nedbrytes den artikulære bruskoverflate og partikler får adgang til synovialfluidet som i sin tur stimulerer fagocytose ved makrofag-celler. Således induseres til slutt en inflammatorisk respons ved osteoartritt. Vanlige kliniske symptomer på osteoartritt inkluderer forstørrelser av brusk og ben i fingerledd og stivhet ved oppvåkning og smerter i forbindelse med beve-gelse .

En rekke polyfosfonsyrederivater er foreslått for anvendelse i behandling og profylakse av sykdommer som involverer unormal kalsium- og fosfatmetabolisme. En rekke referanser omhandler f.eks. preparater som inneholder polyfosfonater, særlig bisfosfonater, som etan-l-hydroksy-1,1- difosfonsyre ("EHDP"), og deres anvendelse for å inhibere anomal avsetning og mobilisering av kalsium og fosfat i dyrevev: US patent 3.683.080, meddelt 8.august 1972 og US patent 4.230.700,

meddelt 28. oktober 1980, begge Francis, og US patent 4.868.164, Ebetino, meddelt 19. september 1989. En rekke andre referanser beskriver substituerte fosfonsyrer som kan anvendes for behandling av osteoporose og/eller artritt: US patent 5.071.840, Ebetino et al., meddelt 10. desember 1991,

US patent 4.868.164, Ebetino et al., meddelt 19. september

1989, US patent 5.104.863, Benedict et al., meddelt 14. april 1992, US patent 4.267.108, Blum et al., meddelt 12. mai 1981,

US patent til Breliere et al., meddelt 24. mai 1988, US

patent 4.876.247, Barbier et al., meddelt 24. oktober 1989, EP-patentsøknad med publikasjonsnummer 100.718, Breliere S.A, publisert 15. februar 1984, EP-patentsøknad med publikasjonsnummer 170.228, Boehringer Mannheim GmbH, publisert 5.

februar 1986, EP-patentsøknad med publikasjonsnummer 186.405, Benedict og Perkins, publisert 2. juli 1986, EP-patentsøknad med publikasjonsnummer 298.553, Ebetino, publisert 11. januar 1989, US patent 4.754.993, Bosies et al., meddelt 15.

november 1988, US patent 4.939.130, Jaeggi et al., meddelt 3. juli 1990, US patent 4.971.958, Bosies et al., meddelt 20. november 1990, WO 90/12017, Dunn et al, publisert 18. oktober 1990, WO 91/10646, Youssefyeh, R et al., publisert 25. juli 1991, AU-A-26738/88 Jaeggi, K.A., publikasjonsdato 15. juni 1989, AU-A-45467/89, Ciba-Geigy, publikasjonsdato 31. mai

1990 .

Et begrenset antall fosfonokarboksylatholdige enheter er beskrevet i litteraturen. Ingen av disse referanser omhandler eller foreslår imidlertid anvendbarheten av fosfonokarboksy-latf orbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse for å forebygge og behandle benmetabolisme.

Man har overraskende funnet at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som har en f osf onokarboksylatdel, kan ha sterk benantiresorptiv aktivitet og terapeutisk anvendbarhet for å behandle osteoporose og artritt. Dessuten har disse forbindelser nedsatt benaffinitet sammenlignet med bisfosfonater. Denne reduserte benaffinitet kan nedsette bivirkninger som generelt er forbundet med bisfosfonatene med høy benaffinitet. Slike bivirkninger inkluderer inhibering av bendannelse og inhibering av aktiveringsfrékvens av benremodellering .

Visse forbindelser i henhold til oppfinnelsen inneholder en kvaternaer nitrogendel. Disse forbindelser utviser uvanlige oppløselighetsegenskaper. Således kan de fosfonokarboksylatforbindelser som inneholder kvaternært nitrogen i henhold til oppfinnelsen lettere absorberes oralt. Økt oral absorbsjon tillater forbedret terapeutisk effekt ved mindre doser. Mindre doser er generelt foretrukne på grunn av at uønskede bivirkninger nedsettes.

Det er derfor et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny sterk gruppe av forbindelser som er potente benresorpsjonsinhiberende midler og som kan anvendes ved osteoporoseterapi og som anti-artrittmidler som kan anvendes i behandling av artritt, særlig osteoartritt og revmatoid artritt. Det er videre et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske preparater som kan anvendes for behandling og profylakse av unormal kalsium- og fosfatmetabolisme. Disse andre formål med den foreliggende oppfinnelse vil klart fremgå fra den detaljerte beskrivelsen av oppfinnelsen som angitt i etterfølgende.

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter farmasøytisk tålbare bærere og en sikker og effektiv mengde av et fosfonokarboksylat, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, som har strukturen i henhold til formel (I) :

hvor

A er valgt fra gruppen av hydrogen eller hydroksy,

B er

eller

hvor R er Cx-C4-alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller SH.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også fosfonokarbok-sylatf orbindelser og de farmasøytisk tålbare salter derav, som er kjennetegnet ved at de har en struktur i overensstemmelse med formel (I):

hvor

A er valgt fra gruppen av hydrogen eller hydroksy,

B er

eller

hvor R er C1-C4-alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller SH.

Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av det ovennvnte preparat for fremstilling av et medikament for behandling av unormal kalsium- og fosfatmetabolisme.

A er foretrukket hydroksy.

I det etterfølgende er enkelte betegnelser nærmere definert.

"Halo", "halogen" eller "halogenid" er et klor-, brom-, fluor- eller jodatomradikal. Klor, brom og fluor er foretrukne halogenider.

Et "farmasøytisk tålbart" salt er et kationisk salt som er dannet ved en hvilken som helst sur gruppe (f.eks. karbok-syl) , eller et anionisk salt dannet ved en hvilken som helst basisk gruppe (f.eks. amino). Mange slike salter er kjent, som beskrevet i Internasjonal Patentpublikasjon 87/05297, Johnston et al., publisert 11. september 1987, og som er innlemmet heri som referanse. Foretrukne kationiske salt inkluderer alkalimetallsalter (slik som natrium og kalium), og jordalkalimetallsalter (slik som magnesium og kalsium). Foretrukne anioniske salter inkluderer halogenider (som klorid), acetat og fosfatsalter.

En "biohydrolyserbar ester" er en ester av fosfonokarboksylat-forbindelser som ikke interfererer med den terapeutiske aktivitet til forbindelsene, eller som lett metaboliserer i et menneske eller et annet pattedyr. Mange slike estere er kjent som beskrevet i Internasjonal Patentpublikasjon 87/05297, Johnston et al., publisert 11. september 1987. Slike estere kan inkludere lavere alkylestere, lavere acyloksyalkylestere (slik som acetoksymetyl, acetoksyetyl, aminokarbonyloksymetyl, pivaloyloksymetyl og pivaloyloksy-etylestere), laktonylestere (slik som ftalidyl og tioftal-idylestere), lavere alkoksyacyloksyalkylestere (slik som metoksykarbonyloksmetyl, etoksykarbonyloksyetyl og isopro-poksykarbonyloksyetylestere), alkoksyalkylestere, cholin-estere og acylaminalkylestere (slik som acetamidometyl-estere).

Spesifikke eksempler på forbindelser i henhold til oppfinnelsen er:

og de farmasøytisk tålbare salter derav.

Med betegnelsen "farmasøytisk tålbare salter" som anvendt heri, menes salter av fosfonokarboksylatforbindelser som har de samme generelle farmakologiske egenskaper som syreformen hvorfra de er avledet, og som er tålbare sett på bakgrunn av toksisitet. Farmasøytisk tålbare salter inkluderer alkalimetallsalter (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium og magnesium), ikke-giftige tungmetallsalter (f.eks. tinn og indium), og ammoniumsalter og substituerte amoniumsalter med lav molekylvekt (F.eks mono-, di-, og tri-etanolamin). Foretrukne forbindelser er natrium-, kalium- og ammoniumsalter.

For å bestemme og måle farmakologisk aktivitet, ble det gjen-nomført testing av fosfonokarboksylatforbindelsene i dyr ved anvendelse av forskjellige analysemetoder som er kjent for en fagkyndige på området. In vivo ben-antiresorptiv aktivitet kan således passende vises ved anvendelse av en analyse som er utformet for å teste disse forbindelsenes evne til å inhibere benresorpsjon, og hvor en slik benresorpsjon er karakte-ristisk for unormal kalsium- og fosfatmetabolisme. En slik test som er kjent for fagkyndige på området er Schenk-model-len. En annen anvendbar velkjent test er adjuvansartrit-testen. Også in vitro hydroksyapatitt-krystallvekstinhibe-ringstesten er anvendbar. Disse og andre passende tester for farmakologisk aktivitet er omtalt og/eller vist til i Shinoda et al, Calcified Tissue International, 35, side 87 til 99

(1983), Schenk et al, Calcified Tissue Research, 11, side 196 til 214 (1973), Russell et al, Calcified Tissue Research. 6, side 183 til 196 (1970) , Muhlbauer og Fleisch, Mineral Electrolyte Metab.. side 296 til 303 (1981), Nancollas et al, Oral Biol., 15, 731 (1970), US patent 3.683.080, Francis, meddelt 8. august 1972, US - patent 4.134.969, Schmidt-Dunker, meddelt 16.januar 1979, og EP-patentsøknad med publikasjonsnummer 189.662, publisert 6. august 1986. Noen av disse testene for farmakologisk aktivitet er også beskrevet mer detaljert i de etterfølgende eksempler.

I tillegg til å kunne anvendes for å behandle eller forebygge patologiske tilstander som er kjennetegnet ved unormal kalsium- eller fosfatmetabolisme, kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen også ha andre anvendelser. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen menes f.eks. å kunne anvendes som ben-scanningmidler etter merking med 99m-teknetium. I tillegg er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendbare som sekvestreringsmidler for polyvalente metallioner, særlig divalente (f.eks. kalsium og magnesium) og trivalente (f.eks. indium) metallioner. Således er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendbare som byggere i detergenter og rense-midler, eller for å behandle vann. De kan også anvendes som stabilisatorer for forbindelser. I tillegg kan de anvendes for å forebygge dannelse av tannsten (dvs. calculus) og/eller plakk på tennene. Endelig kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendes som herbicider som er ikke-giftige for dyr.

Fosfonokarboksylatforbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige materialer.

Fosfonokarboksylatforbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres til mennesker eller andre pattedyr på en rekke forskjellige måter som inkluderer, men som ikke er begrenset til, orale doseformer og injeksjoner (intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal og subkutan). En rekke andre doseformer som inneholder de nye fosfonokarboksylatforbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan lett utformes av en fagkyndig på området ved anvendelse av passende farmasøytiske hjelpestoffer som definert i det etterfølgende. Sett på bakgrunn av komplikasjoner som kan inntreffe, er de orale doseformer generelt mest foretrukne for pasienten.

Med betegnelsen "farmasøytisk preparat" som anvendt heri menes en kombinasjon omfattende en sikker og effektiv mengde av fosfonokarboksylatforbindelsen som er aktiv bestanddel eller blanding derav, og farmasøytisk tålbare hjelpestoffer.

Med uttrykket "sikker og effektiv mengde" som anvendt heri menes en mengde av en forbindelse eller et preparat som er stor nok til å signifikant positivt modifisere symptomer og/eller den sykdom som behandles, men som er liten nok til å unngå alvorlige bivirkninger (i et rimelig forhold mellom fordel og risiko), og som er innenfor rammen for sunn medisinsk bedømmelse. Den sikre og effektive mengde av aktiv bestanddel for anvendelse i farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen vil variere med den spesielle sykdoms-tilstand som behandles, med pasientens alder og fysiske tilstand, med tilstandens alvorlighet, varighet av behandling, typen samtidig terapi, den spesielle aktive bestanddel som anvendes, de spesielle farmasøytisk tålbare hjelpestoffer som anvendes, og lignende faktorer som er innenfor kunnskap og ekspertise til den behandlende lege.

Med betegnelsen "farmasøytisk tålbare hjelpestoffer" som anvendt heri inkluderes ethvert fysiologisk inert, farmakologisk inaktivt material som er kjent for en fagkyndig på området og som er forenelig med de fysiske og kjemiske egenskaper til den spesielle fosfonokarboksylatforbindelse som er valgt til bruk som aktiv bestanddel. Farmasøytisk tålbare hjelpestoffer inkluderer, men er ikke begrenset til, poly-merer, harpikser, mykningsmidler, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, glidemidler, desintegrasjonsmidler, løsnings-midler, koløsningsmidler, buffersystemer, surfaktanter, preserveringsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer, farge og pigmenter av farmasøytisk kvalitet, og viskositetsmidler.

Med betegnelsen "oral doseform" som anvendt heri menes ethvert farmasøytisk preparat som skal administreres systemisk til et individ ved innføring av dette preparat i individets mage- og tarmkanal via individets munn. For formålet med den foreliggende oppfinnelse kan den innførte form være en tablett, som er belagt eller ikke belagt, som løsning, suspensjon eller en kapsel, som er belagt eller ikke belagt.

Med betegnelsen "injeksjon" som anvendt heri menes ethvert farmasøytisk preparat som skal administreres systemisk til et menneske eller annet pattedyr, via tilførsel av en løsning eller injeksjon som inneholder den aktive bestanddel, og ved å punktere huden til det nevnte individ, for å tilføre den nevnte løsning eller injeksjon til individets sirkulasjons-system, enten intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller ved subkutan injeksjon.

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan utgjøre fra

omtrent 0,1 til omtrent 99,9 vekt% av det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen. Foretrukket utgjør forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fra omtrent 20 til omtrent 8 0 vekt% av de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen .

Følgelig omfatter de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen fra 15 - 95% av en fosfonokarboksylatforbindelse som er aktiv bestanddel, eller en blanding derav, fra 0-2% smaksstoffer, 0 - 50% koløsningsmidler, 0-5% buffersystem, 0-2% surfaktanter, 0-2% preserveringsmidler, 0-5% søt-ningsmidler, 0-5% viskositetsmidler, 0 - 75% fyllstoffer, 0,5 - 2% smøremidler, 1-5% glidemidler, 4 - 15% desintegrasjonsmidler og 1 - 10% bindemidler.

Passende farmasøytiske preparater er beskrevet heri i de etterfølgende eksempler. Det er innenfor forståelsen til en fagkyndig på området å kunne variere eksemplene som beskrevet heri for å oppnå en rekke farmasøytiske preparater.

Valget av farmasøytisk tålbart hjelpestoff for anvendelse sammen med fosfonatforbindelsen i henhold til oppfinnelsen er hovedsakelig bestemt ut fra hvordan fosfonatforbindelsen skal administreres. Dersom forbindelsen skal injiseres, er den foretrukne farmasøytiske bærer et sterilt fysiologisk salt-vann hvor pH er blitt innstilt til omtrent 7,4. Passende farmasøytisk tålbare bærere for topisk påføring inkluderer dem som er egnet for anvendelse i kremer, geler, plastere og lignende.

Den farmasøytisk tålbare bærer som anvendes sammen med fosfonokarboksylatforbindelsene i henhold til oppfinnelsen

anvendes i en konsentrasjon som er tilstrekkelig til å gi en praktisk sammenheng mellom størrelse og dose. De farmasøytisk tålbare bærere kan totalt utgjøre fra 0,1 - 99,9 vekt% av det farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen, og foretrukket fra 2 0 - 80%.

Den foretrukne administreringsmåte for fosfonokarboksylatforbindelsen i henhold til oppfinnelsen er oralt. Den foretrukne enhetsdoseform er derfor tabletter, kapsler o.l., omfattende en sikker og effektiv mengde av fosfonatforbindelsen i henhold til oppfinnelsen. Preparatene omfatter foretrukket fra omtrent 1 mg P til omtrent 600 mg P av en fosfonokarboksylatforbindelse i henhold til oppfinnelsen. Farmasøytisk tålbare bærere som er egnet for fremstilling av enhetsdoseformer for oral administrering er vel kjent på området. Valg av disse vil avhenge av sekundære betrakt-ninger som smak, omkostninger og lagringsstabilitet, som ikke er kritiske for formålene i henhold til oppfinnelsen og som kan gjennomføres uten problemer av en fagkyndig på området. Graden av systemisk tilførsel kan tilfredsstillende styres av en fagkyndig på området ved å manipulere én eller flere av følgende:

(a) den aktive bestanddel,

(b) de farmasøytisk tålbare hjelpestoffer, så lenge som variantene ikke interfererer med aktiviteten til

den spesielle aktive bestanddel som er valgt,

(c) typen av hjelpestoff og den samtidig ønskelige tykkelse og permeabilitet (svelleegenskaper) til de

nevnte hjelpestoffer,

(d) de tidsavhengige forhold for selve hjelpestoffet

og/eller innenfor hjelpestoffene,

(e) partikkelstørrelsen til den granulerte aktive

bestandde1, og

(f) de pH avhengige forhold til hjelpestoffene.

Spesielt kan oppløselighet, surhet og tilbøyelighet til hydrolyse for de forskjellige aktive fosfonokarboksylatforbindelser, som syreaddisjonssalter, salter dannet med karbok-syl syr egruppen, f.eks. alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter og så videre, og estere, f.eks. alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, anvendes som retningslinjer for det rette valg. I tillegg kan passende pH betingelser etableres i de orale doseformer ved å tilsette en passende buffer til den aktive bestanddel i overensstemmelse med ønsket frigivelsesmønster.

Som angitt i det foregående inkluderer farmasøytisk tålbare hjelpestoffer, men er ikke begrenset til, harpikser, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, løsningsmidler, glidemidler, desintegrasjonsmidler, koløsningsmidler, surfaktanter, konserveringsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer, buffersystemer, farge og pigmenter med farmasøytisk kvalitet og viskositetsmidler.

Det foretrukne løsningsmiddel er vann.

Smaksstoffer som er blant dem som kan anvendes heri inkluderer dem som er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Company, 1990, side 1288-1300. De farmasøytiske preparater som er passende for anvendelse heri inneholder generelt fra 0-2 % smaksstoffer.

Fargestoffer eller pigmenter som er blant dem som kan anvendes heri inkluderer dem som er beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, side 81-90, 1986, fra the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain. De farmasøytiske preparater heri inneholder generelt fra 0-2 % fargestoffer eller pigmenter.

Foretrukne koløsningsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, etanol, glyserin, propylenglykol, polyetylenglykoler. De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen inkluderer fra 0-50 % koløsningsmidler.

Foretrukne buffersystemer inkluderer, men er ikke begrenset til, eddiksyre, borsyre, karbonsyre, fosforsyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, melkesyre, glyse-rinsyre, glukonsyre, glutarsyre og glutaminsyre, og deres natrium-, kalium- og ammoniumsalter. Særlig foretrukne er fosforsyre, vinsyre, sitronsyre og eddiksyre og saltene derav. De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen inneholder generelt fra 0-5 % buffersystemer.

Foretrukne surfaktanter inkluderer, men er ikke begrenset til, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyoksyetylenmonoalkyl-etere, sukrosemonoestere og lanolinestere og -etere, alkylsul-fatsalter, natrium-, kalium- og ammoniumsalter av fettsyrer. De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen inkluderer fra 0-2 % surfaktanter.

Foretrukne preserveringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, fenol, alkylestere av parahydroksybenzosyre, o-fenylfenolbenzosyre og saltene derav, borsyre og saltene derav, sorbinsyre og saltene derav, klorbutanol, benzylalko-hol, timerosal, fenylkvikksølvacetat og nitrat, nitromersol, benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, metylparaben og propylparaben. Særlig foretrukne er saltene av benzosyre, cetylpyridiniumklorid, metylparaben og propylparaben. Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer generelt fra 0-2 % preserveringsmidler.

Foretrukne søtningsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, sukrose, glukose, sakkarin, sorbitol, mannitol og aspar-tam. Særlig foretrukket er sukrose og sakkarin. Farmasøytisk preparater i henhold til oppfinnelsen inkluderer fra 0-5 % søtningsstoffer.

Foretrukne viskositetsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumalginat, karbomer, povidon, akasie, guargummi, xantangummi og tragant. Særlig foretrukket er metylcellulose, karbomer, xantangummi, guargummi, povidon, natriumkarboksymetylcellulose og magne-siumaluminiumsilikat. Preparater i henhold til oppfinnelsen inkluderer fra 0-5 % viskositetsmidler.

Foretrukne fyllstoffer inkluderer, men er ikke begrenset til, laktose, mannitol, sorbitol, tribasisk kalsiumfosfat, dibasisk kalsiumfosfat, komprimerbare sukkere, stivelse, kalsiumsulfat, dekstro- og mikrokrystallinsk cellulose. Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer fra 0-75 % fyllstoffer.

Foretrukne smøremidler inkluderer, men er ikke begrenset til, magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen inkluderer fra 0,5-2 % smøremidler.

Foretrukne glidemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, talkum og kolloidalt silisiumdioksyd. Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer fra 1-5 % glidemidler.

Foretrukne desintegrasjonsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelse, natriumstivelseglykolat, krospovidon, kroskarmelosenatrium og mikrokrystallinsk cellulose. De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen inkluderer fra 4-15 % desintegrasjonsmidler.

Foretrukne bindemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, akasie, tragant, hydroksypropylcellulose, pregelatinert stivelse, gelatin, povidon, hydroksypropylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, metylcellulose, sukkerløsninger som sukrose og sorbitol og etylcellulose. Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer fra 1-10 % bindemidler.

Med betegnelsen "mg P" som anvendt heri, menes vekten av fosforatomet tilstede i en mengde av en fosfonokarboksylatforbindelse i henhold til oppfinnelsen. Denne enhet anvendes for å standardisere mengden av fosfonokarboksylatforbindelsene i henhold til oppfinnelsen som skal anvendes i de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen. For eksempel har 2-hydroksy-2-fosfono-3-(3-pyridyl)propionsyre en molekylvekt på 247 g/mol hvorav 12,5 % (31 g/mol) skyldes fosforatomet tilstede i dette molekyl. 1 mg av denne forbindelsen er derfor beregnet til å ha 0,125 mg P. For å fremstille et farmasøy-tisk preparat inneholdende 0,125 mg P av denne forbindelse, bør preparatet således inneholde 1 mg av forbindelsen, og for å dosere 0,125 mg P/kg av denne forbindelse til en pasient på 50 kg, vil pasienten måtte doseres med 50 mg av denne forbindelsen .

For å behandle eller forebygge sykdommer som er kjennetegnet ved unormal kalsium- og fosfatmetabolisme administreres det til et menneske eller et lavere dyr med behov for slik behandling en sikker og effektiv mengde av en fosfonokarboksylatforbindelse i henhold til oppfinnelsen.

Den foretrukne administreringsmåte er oral, men andre kjente administreringsmåter kan likeledes overveies, f.eks. dermato-mukosalt (for eksempel dermalt, rektalt og lignende) og paren-teralt (for eksempel ved subkutan injeksjon, intramuskulær injeksjon, intraartikulær injeksjon, intravenøs injeksjon og lignende). Inhalasjon er også inkludert. Således inkluderer spesifikke administreringsmåter, uten begrensning, oral, transdermal, mukosal, sublingval, intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal og subkutan administrering såvel som topisk påføring.

Med betegnelsen "unormal kalsium- og fosfatmetabolisme" som anvendt heri menes (1) tilstander som er kjennetegnet ved anomal mobilisering av kalsium og fosfat og som fører til generelt eller spesifikt bentap eller urimelig høye kalsium-og fosfatnivåer i kroppsfluider, og (2) tilstander som fører til eller er et resultat av anomal avsetning av kalsium og fosfat i kroppen. Den første kategori inkluderer, men er ikke begrenset til, osteoporose, Pagets sykdom, hyperparatyreo-idisme, hyperkalsemi forbundet med maligne tilstander, hetero-topisk ossifikasjon og osteolytiske benmetastaser. Den andre kategori inkluderer, men er ikke begrenset til, myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis, og slike plager som artritt, osteoartritt, nevritt, bursitt, tendonitt og andre inflammatoriske tilstander som predisponerer det involverte vev for avsetning av kalsiumfosfater.

Med betegnelsen "revmatoid artritt" som anvendt heri menes en kronisk systemisk og artikulær inflammatorisk sykdom med ukjent etiologi. Den er kjennetegnet ved ødeleggelse av artikulær brusk, ligamenter, sener og ben.

Med betegnelsen "osteoartritt" som anvendt heri menes en ikke-inf lammatorisk sykdom i de bevegelige ledd. Den er kjennetegnet ved svekkelse og abrasjon av artikulær brusk, og av ny bendannelse i leddoverflaten.

Med betegnelsene "risikoperson" og "person med behov for slik behandling" som anvendt heri menes et menneske eller et lavere dyr som lider en betydelig risiko for unormal kalsium- og fosfatmetabolisme dersom det ikke gis behandling, eller ethvert menneske eller lavere dyr som er diagnostisert til å være rammet av unormal kalsium- og fosfatmetabolisme. Kvinner i overgangsalder, personer som gjennomgår en viss steroidterapi, personer på bestemte antikonvulserende medikamenter, personer som er diagnostisert til å ha Pagets sykdom, hyperparatyreo-idisme, hyperkalsemi forbundet med malign tilstand, eller osteolytiske benmetastaser, personer som er diagnostisert til å lide av en eller flere av de forskjellige former av osteoporose, personer som tilhører en populasjonsgruppe som er kjent til å ha en betydelig høyere sjanse enn gjennomsnittet for å utvikle osteoporose, f.eks. kvinner i overgangsalder, menn over 65 år og personer som behandles med medikamenter som er kjent til å gi osteoporose som bivirkning, personer som er diagnostisert til å lide av myositis ossificans progressiva eller calcinosis universalis, og personer som er rammet av artritt, osteoartritt, nevritt, bursitt, tendonitt og andre inflammatoriske tilstander som predisponerer det involverte vev for avsetning av kalsium og fosfat, kan for eksempel nevnes.

Med uttrykket "sikker og effektiv mengde" som anvendt heri menes en mengde av en forbindelse eller et preparat som er stor nok til å signifikant positivt modifisere den tilstand som behandles, men som er lav nok til at man unngår alvorlige bivirkninger (i et rimelig forhold mellom fordel og risiko), og som er innenfor rammen for pålitelig medisinsk vurdering. Den sikre og effektive mengde av fosfonokarboksylatforbindelsene i henhold til oppfinnelsen vil variere med den spesielle sykdom som behandles, med pasientens alder og fysiske tilstand, med tilstandens alvorlighet, behandlingens varighet, med typen samtidig terapi, det spesifikke difosfonat som anvendes, den spesielle farmasøytisk tålbare bærer som anvendes, og lignende faktorer som er innenfor kunnskap og ekspertise til den behandlende lege. Enkle doseringer kan imidlertid strekke seg fra 0,01 mg P til 3500 mg P, eller fra 0,0002 til 70 mg P/kg kroppsvekt (basert på en kroppsvekt på 50 kg). Foretrukne enkle doseringer er fra 1 mg P til 600 mg P, eller fra 0,02 til 12 mg P/kg kroppsvekt (basert på en kroppsvekt på 50 kg). Opptil fire enkle doseringer kan administreres pr. døgn. Daglige doseringer som er større enn 500 mg P/kg er ikke' nødvendige for å gi ønsket effekt og de kan gi uønskede bivirkninger. De høyere doseringer innen dette området er selvfølgelig nødvendig i tilfellet med oral administrering på grunn av begrenset absorpsjon.

De etterfølgende eksempler vil ytterligere beskrive og vise foretrukne utførelsesformer som er innenfor rammen for oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Syntese av 2- fosfono- 3-( 3- pyridyl) propansyre

I. Syntese av metyl- 2- dimetoksyfosfinyl- 3-( 3- pyridyl) pro-panoat

Oppløsning A fremstilles ved å tilsette 2,00 g (0,050 mol) NaH (60 % i mineralolje) sakte til en oppløsning av 8,09 ml (0,050 mol) trimetylfosfonoacetat i 50 ml vannfri diemtylsulfoksyd (DMSO) for å minimalisere skumdannelse. Reaksjonsblandingen er en lysegul oppløsning. (Alt det ovennevnte gjennomføres i ovnstørket glassutstyr ved omgivelsestemperatur og under en nitrogenatmosfære).

Til en blanding av 8,20 g (0,050 mol) 3-pikolylkloridhydro-klorid i 50 ml vannfri DMSO under nitrogen tilsettes sakte (i løpet av 5 minutter for å minimalisere skumdannelse) 2,0 g (0,050 mol) NaH (60 % i mineralolje). Reaksjonsblandingen omrøres i 75 minutter. Til blandingen tilsettes oppløsning A over en periode på 4 0 minutter. Den oppnådde oppløsning omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum til å gi en klebrig rødbrun rest. Denne tas opp i 10 0 ml av en mettet vandig NH4C1 oppløsning og ekstraheres med 3 X 100 ml CH2Cl2. De kombinerte ekstrakter tørkes med MgS04 og avdampes i vakuum til å gi 11,3 g olje. Mineralolje ekstraheres fra denne med 3 x 100 ml heksan noe som gir 9,6 g av et rødbrunt materiale. Dette renses ved preparativ HPLC, ved anvendelse av aceton som elueringsmiddel på en silikagel kolonne, til å gi 2,5 g trimetyl-2-fosfono-3-(3-pyridyl)propanoat.

II. Syntese av 2- fosfono- 3-( 3- pyridyl) propansyre

Triesteren hydrolyseres ved å behandle den med tilbakeløp (2,0

g) med 50 ml 6 N HC1 i 3 til 6 timer. Vann og HC1 fjernes under vakuum. Den oppnådde rest oppløses på nytt i vann og

avdampes igjen til tørrhet for fullstendig fjerning av HC1. Resten oppløses på nytt i noen få ml H20 og etanol tilsettes sakte og gir det ønskede produkt som presipitat.

EKSEMPEL 2

Syntese av 3 -( 2- karboksy- 2- fosfonoetyl)- l- metylpyridinium-klorid

En løsning av 2,5 g (0,009 mol) metyl 2-dimetoksyfosfinyl-3-(3-pyridyl)propanoat (fremstilt som i eksempel 1) og 2,25 ml (0,020 mol) metyljodid i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran omrø-res ved omgivelsestemperatur i 18 timer. En gummi dannes under denne tid. Løsningsmiddelet helles av og gummien vaskes to ganger med 10 ml porsjoner eter.

Estergruppene hydrolyseres ved å oppløse gummien i 25 ml 6 N HC1 og den oppnådde løsning behandles med tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningen avkjøles og ekstraheres flere ganger med kloroform for å fjerne I2. Vannlaget avdampes under vakuum til å gi en brunaktig gummi. Denne oppløses i 20-25 ml varm absolutt etanol. Oppløsningen avkjøles og 10-15 ml tørr aceton tilsettes. Ved omrøring av denne løsning i flere timer dannes et faststoff. Denne samles ved filtrering og vaskes med aceton og deretter med eter til å gi 2,0 g av et blekgult faststoff. Dette renses ytterligere ved at det omrøres med 10 ml vannfri etanol i 2 til 3 timer, filtreres og vaskes med noen få ml etanol og deretter med aceton og endelig med eter. Det oppnås 1,82 g (71 % utbytte) 3-(2-karboksy-2-fosfonoetyl)-1-metylpyridiniumklorid.

EKSEMPEL 3

Syntese av 3-( 2- karboksy- 2- fosfonoetyl)- 1- etylpyridiniumklorid

En løsning av 2,5 g (0,009 mol) metyl 2-dimetoksyfosfinyl-3-(3-pyridyl)propanoat (fremstilt om i eksempel 1) og 3,12 g (0,02 0 mol) etyljodid i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. En gummi dannes i løpet av denne tiden. Løsningsmiddelet helles av og gummien vaskes to ganger med 10 ml porsjoner eter.

Estergruppene hydrolyseres ved å oppløse gummien i 25 ml 6 N HC1 og løsningen behandles med tilbakeløp i 3 timer. Løs-ningen avkjøles og ekstraheres flere ganger med kloroform for å fjerne I2. Vannlaget avdampes under vakuum til å gi en gummi. Denne oppløses i 2 0-25 ml varm absolutt etanol og behandles med aktivt kull og filtreres. Filtratet avkjøles og 10-15 ml tørr aceton tilsettes. Ved omrøring av løsningen i flere timer dannes et faststoff. Dette samles ved filtrering og rekrystalliseres en gang til fra vann/etanol/aceton til å gi 3- (2-karboksy-2-fosfonoetyl)-1-etylpyridiniumklorid.

EKSEMPEL 4

Syntese av 3-( 2- karboksy- 2- fosfonoetyl)- 1-( 2- tioetyl)-pyridiniumklorid

En løsning av 2,5 g (0,009 mol) metyl-2-dimetoksyfosfinyl-3-(3-pyridyl)propanoat (fremstilt som i eksempel 1) og 3,66 g (0,020 mol) S-acetyl-2-brometantiol i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran omrøres ved omgivelsestemperatur i 2-3 døgn.

En gummi dannes i løpet av denne tiden. Løsningsmiddelet av-helles og gummien vaskes to ganger med 10 ml porsjoner eter. Estergruppene hydrolyseres ved å oppløse gummien i 50 ml 6 N HC1 og den oppnådde løsning oppvarmes med tilbakeløp i 24 timer under en nitrogenatmosfære. Løsningen avkjøles og ekstraheres flere ganger med kloroform. Vannlaget avdampes under vakuum og den oppnådde rest oppløses i 20 - 25 ml varm absolutt etanol og behandles med aktivt kull og filtreres. Filtratet konsentreres og flere ml tørr aceton tilsettes. Ved omrøring av denne løsning i flere timer dannes et faststoff. Dette samles ved filtrering og rekrystalliseres en gang til fra vann/etanol/aceton til å gi 3-(2-karboksy-2-fosfonoetyl)-1-(2-tioetyl)pyridiniumklorid.

EKSEMPEL 5

Syntese av 2- hydroksy- 2- fosfono- 3-( 3- pyridyl) propansyre

I. Syntese av etyl- 2- dimetoksyfosfinyl- 2- hydroksy- 3-( 3-pyridyl) propanoat

En suspensjon av 11,64 g (0,060 mol) etyl-2-okso-3-(3 - pyridyl)propanoat (syntetisert som i Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43 (1967)) i 30,13 g (0,274 mol) dimetylfosfitt omrøres ved 2 0-3 0°C i 3 døgn. Overskudd av dimetylfosfitt fjernes på en roterende evaporator under høyt vakuum ved en badtemperatur på omtrent 55°C til å gi 21,1 g viskøs orange olje. Denne renses ved hurtigkromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol (20/1) som elueringsmiddel. Omtrent 6-8 g rent produkt oppnås i form av en olje. II. Syntese av 2- hydroksy- 2- fosfono- 3-( 3- pyridyl) propansyre Omtrent 6 g av den.ovennevnte ester oppløses i 50 ml 12 N HC1 og oppløsningen oppvarmes med tilbakeløp i 5 timer. Oppløs-ningen konsentreres på en roterende evaporator til å gi en viskøs olje. Denne oppløses i omtrent 5 ml vann og kolben skrapes med en glasstav som fører til dannelse av et faststoff. Dette faststoff samles ved filtrering og vaskes med noen få ml vann. Etter tørking ved 7 6°C under høyt vakuum over natten oppnås der omtrent 2,7 g ren 2-hydroksy-2-fosfono-3-(3-pyridyl)propansyre som et hvitt faststoff.

EKSEMPEL 6

Syntese av 3-( 2- karboksy- 2- hydroksy- 2- fosfonoetyl)- 1- metyl-pyridiniumklorid

Denne forbindelse fremstilles i henhold til metoden som er gitt i eksempel 2 ved å utgå fra etyl-2-dimetoksyfosfinyl-2 - hydroksy-3 -(3-pyridyl)propanoat.

EKSEMPEL 7

Syntese av 3-(2-karboksy-2-hydroksy-2-fosfonoetyl)-1-etylpyridiniumklorid

Denne forbindelse fremstilles i henhold til metoden gitt i eksempel 3, ved å utgå fra etyl-2-dimetoksyfosfinyl-2-hydroksy-3 -(3-pyridyl)propanoat.

EKSEMPEL 8

Syntese av 3-( 2- karboksy- 2- hydroksy- 2- fosfonoetyl)- 1-( 2-tioetyl) pyridiniumklorid

Denne forbindelse fremstilles i henhold til metoden gitt i eksempel 4 ved å utgå fra etyl-2-dimetoksyfosfinyl-2-hydroksy-3 -(3-pyridyl)propanoat.

EKSEMPEL 9

Syntese av 2- hydroksy- 2- fosfono- 3-( 2- pyridinyl) propansyre

I. Syntese av etyl- 2- dimetoksyfosfinyl- 2- hydroksY- 3-( 2 -

pyridyl) propanoat

En suspensjon av 11,64 g (0,060 mol) etyl-2-okso-3-(2-pyridi-nyl)propanoat (syntetisert fra pyridin-2-karboksaldehyd ved metoder analoge med det anvendt for pyridin-3-karboksaldehyd i Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43 (1967)) i 30,13 g (0,274 mol) dimetylfosfitt omrøres ved 20-30°C i 3 døgn. Overskudd av dimetylfosfitt fjernes på en roterende evaporator under høyt vakuum og ved en badtemperatur på omtrent 55°C til å gi et urent produkt. Dette renses ved hurtigkromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol (20/1) som elueringsmiddel.

II. Syntese av 2- hydroksy- 2- fosfono- 3-( 2- pyridyl)-propansyre

Omtrent 6 g av den ovennevnte ester oppløses i 50 ml 12 N HC1 og oppløsningen oppvarmes med tilbakeløp i 5 timer. Opp-løsningen konsentreres på en roterende evaporator til å gi en viskøs olje. Denne oppløses i omtrent 5 ml vann, og kolben skrapes med en glasstav som bevirker dannelse av et faststoff. Dette faststoff samles ved filtrering og vaskes med noen få ml vann. Dette tørkes i en eksikator til å gi 2-hydroksy-2-fosfono-3-(2-pyridyl)propansyre.

EKSEMPEL 10

Syntese av 2-( 2- karboksy- 2- hydroksy- 2- fosfonoetyl)- 1- metyl-pyridiniumklorid

Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med metoden gitt i eksempel 2 ved å utgå fra etyl-2-dimetoksyfosfinyl-2-hydroksy-3-(2-pyridinyl) propanoat (fra eksempel 51).

EKSEMPEL 11

Syntese av 2-( 2- karboksy- 2- hydroksy- 2- fosfonoetyl)- 1- etyl-

pyridiniumklorid

Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med metoden gitt i eksempel 3, ved å utgå fra etyl-2-dimetoksyfosfinyl-2-hydroksy-3-(2-pyridinyl)propanoat (fra eksempel 9).

EKSEMPEL 12

Syntese av 2-(2-karboksy-2-hYdroksy-2-fosfonoetYl)-1-( 2- tio-etyl)<p>yridiniumklorid

Denne forbindelse fremstilles i henhold til metoden i eksempel 4, ved å utgå fra etyl-2-dimetoksyf osf inyl-2-hydroksy-3-(2-pyridinyl)propanoat (fra eksempel 9).

EKSEMPEL 13

Kapsler med følgende sammensetning fremstilles:

Kapsler med den ovennevnte sammensetning fremstilles ved å anvende de konvensjonelle metoder som beskrevet i det etter-følgende : Den aktive bestanddel blandes med mikrokrystallinsk cellulose i en dreieblander i omtrent 10 minutter.

Den oppnådde blanding føres gjennom en hammermølle med en sikt med porestørrelse 80 mesh.

Blandingen føres tilbake i den ovennevnte blandeinnretning sammen med laktose og blandes deretter i omtrent 15 minutter.

Magnesiumstearat tilsettes deretter og man blander i ytterligere 5 minutter. Den oppnådde blanding komprimeres deretter på en stempel-aktivert innretning for fylling av kapsler.

Hvilken som helst av forbindelsene fremstilt i henhold til eksempel 1 til 12 kan erstatte den aktive bestanddel i kapselen fremstilt i det foregående.

EKSEMPEL 14

Tabletter med følgende sammensetning fremstilles:

Tabletter med ovennevnte sammensetning fremstilles ved å anvende de konvensjonelle metoder som beskrevet i det etter-følgende : Den aktive bestanddel males i en kulemølle i omtrent 3 0 minutter. Den malte aktive bestanddel blandes deretter på en to-bladet blandeinnretning med forstøvningstørket laktose i omtrent 2 0 minutter.

Stivelse tilsettes til blandingen og man blander i ytterligere 15 minutter. Blandingen komprimeres til tabletter på en stan-dard tablettpresse.

Hvilke som helst av forbindelsene fremstilt i henhold til eksempel 1 til 12 kan erstatte den aktive bestanddel i tabletten fremstilt i det foregående.

EKSEMPEL 15

Injiserbare oppløsninger fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder hvor det anvendes 10,0 ml fysiologisk saltløs-ning og 7,0 mg P av forbindelsen i eksempel 8, innstilt til pH = 7,4.

En injeksjon én gang daglig i 4 døgn ga betydelig lettelse av hyperkalsemi forbundet med en malign tilstand i pasienter som veide omtrent 70 kg.

Hvilken som helst av forbindelsene fremstilt i henhold til eksempel 1 til 12 kan erstatte den aktive bestanddel i injek-sjonen fremstilt i det foregående.

EKSEMPEL 16

En hvit mann, som veide omtrent 92 kg, og med alder syttito år,led av moderat til alvorlig smerte, og leilighetsvis opphovning av høyre kne. Etter omtrent ett år med stadig økende ubehag besøker mannen en lege som stiller en klinisk diagnose på osteoartritt for det høyre kne, og som senere ble bekreftet ved røntgendiagnose.

Etter en periode med terapi med forskjellige NSAID'er som ga bedring, inkluderende aspirin, naprosen og ketoprofen, fortsatte symptomene å forverre seg og tilstanden ble dårligere. Mannen vender tilbake til legen som deretter ordinerer tablet-i tene fremstilt som beskrevet i eksempel 14, to ganger daglig to timer før eller etter måltider i en periode på tre måneder. Mannens kliniske symptomer med smerte og opphovning, særlig i forbindelse med utstrakt gåing, ble betydelig bedre etter tre måneders terapi. Etter tre måneder med en dose på 2 tabletter pr. døgn, fortsatte terapien med halve dosen som opprinnelig var ordinert (det vil si 1 tablett pr. døgn), på ubestemt tid.

EKSEMPEL 17

En farget kvinne som veide omtrent 65 kg, og som var femtifem år gammel, hadde opphovning og deformasjon av fingerledd i begge hender, med delvis tap av styrke og/eller bevegelighet i fingre og hender. Ved visuell undersøkelse og røntgenunder-søkelse og forskjellige passende kliniske tester som er god-kjent av the American Rheumatological Association (ARA) ble kvinnen diagnostisert til å ha revmatoid artritt.

Etter en lite vellykket analgesisk og anti-inflammatorisk terapi, ordinerte legen tablettene fremstilt i eksempel 14, to ganger daglig og to timer før eller etter måltider i en periode på fire måneder. Etter en måneds terapi var symptomene med opphovning av knokler merkbart forbedret og bevegeligheten i fingrene hadde økt betydelig. Kvinnen fortsatte terapien i resten av de fire måneder, hvoretter legen ordinerte den ovennevnte dose i ytterligere to måneder.

EKSEMPEL 18

En kvinne av spansk opprinnelse, som var tolv år gammel og veide omtrent 3 7 kg, kom til legen med idiopatisk juvenil revmatoid artritt. Symptomene inkluderte markert inflammasjon i flere ledd, med varme og ømhet, og med indikasjon på hurtig og patologisk degenerering av leddfunksjon.

) Hennes lege overførte kvinnen til en revmatolog som umiddel-bart foreskrev en hard terapi med IV-administrering av oppløs-ningen fremstilt som beskrevet i eksempel 15 over en periode på tre døgn, og i en mengde på 1 injeksjon pr. døgn, administ-rert i løpet av to timer. Etter endt IV-kur, ordinerer legen 5 tablettene fremstilt som beskrevet i eksempel 14 i en periode på to måneder og i dette tidsrom utviste pasienten markert

forbedring med økt mobilitet og nedsatt smerte. I de etter-følgende to måneder reduserte legen dosen til 3/4 av den

opprinnelige orale dose ved å ordinere 3 tabletter over en periode på 2 døgn, det vil si en dag med to tabletter og en dag med én tablett. På slutten av denne kuren reduseres dosen igjen til 1/4 av den opprinnelige dose ved å gi pasienten

tablettene fremstilt som beskrevet i eksempel 14, 1 tablett hver dag i ytterligere fire måneder.

EKSEMPEL 19

En 60 år gammel hvit kvinne som veide 62 kg, fikk alvorlige ryggsmerter. Legen, ved hjelp av en radiolog, diagnostiserte kvinnen til å ha et sammenbrudd i LI hvirvelen som antagelig skyldes bentap forbundet med osteoporose. Pasienten fikk ordinert en tre måneders kur med daglig dosering av en 700 mg tablett som var fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 14. Tabletten på 700 mg tas enten to timer før eller to timer etter et hvilket som helst måltid. Etter tre måneder nedsettes dosen til en kapsel på 3 50 mg fremstilt som beskrevet i eksempel 13, som tas hver annen dag i en periode på tre måneder. Legen setter deretter kvinnen på en vedlikeholds-dosekur hvor hun tar en 100 mg kapsel hver dag i seks måneder. Etter seks måneder på denne kuren har pasienten ikke lenger ryggsmerter. Oppfølging med røntgen viser ingen ytterligere brudd.

EKSEMPEL 2 0

En 75 år gammel orientalsk kvinne som veide 53 kg lider av et hoftebrudd etter et fall. Kvinnen innlegges på sykehus og får diagnosen osteoporose. En behandlingskur med kalsitonininjek-sjoner ordineres. Kalsitonininjeksjonene er smertefulle for pasienten og hun er ikke istand til å fullføre kalsitonin-kuren. Legen overfører deretter hennes terapi til en oral fosfonatkur. Hun tilføres en 700 mg tablett som er fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14 to ganger daglig i en måned. Etter denne ene måned med terapi gis pasienten en 700 mg tablett én gang daglig i to måneder. På slutten av denne to-måneders perioden gis pasienten en 100 mg kapsel, fremstilt i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 13 daglig i tre måneder. Et oppfølgingsbesøk hos legen viser ikke noe tilsynelatende fall i mineraltetthet i underarmen som bestemt ved fotonabsorpsjonsmåling.

EKSEMPEL 21

En 85 år gammel innfødt amerikansk mann som veide 65 kg tar kontakt med legen i forbindelse med alvorlige ryggsmerter. Røntgen viser flere mindre sammenbrudd i rygghvirvlene som et resultat av betydelig bentap som skyldes osteoporose. Pasien-ten ordineres en to-måneders kur med en 700 mg tablett og en

350 mg kapsel som skal tas på samme dag, med åtte timers mel-lomrom, som er fremstilt i henhold til prosedyrene beskrevet i henholdsvis eksemplene 14 og 13. Etter to måneder på denne kuren nedsettes pasientens dose til en 350 mg tablett som skal tas én gang daglig i to måneder. Røntgen tas og et ytterligere brudd fremkommer. Pasienten settes deretter på en vedlikeholdskur omfattende en 100 mg kapsel, fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 13, én gang pr. dag i seks måneder. På slutten av disse seks måneder observeres ingen signifikant tilsynelatende reduksjon i bentetthet.

Claims

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter farmasøy-tisk tålbare bærere og en sikker og effektiv mengde av et fosfonokarboksylat, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, som har strukturen i henhold til formel (I): hvor A er valgt fra gruppen av hydrogen eller hydroksy, B er eller hvor R er Cj^-^-alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller SH.

2. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at A er hydroksy, og B er som angitt i det foregående.

3. Anvendelse av et preparat som angitt i krav 1 og 2, for fremstilling av et medikament for behandling av unormal kalsium- og fosfatmetabolisme.

4. Fosfonokarboksylater og farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at de har en struktur i overensstemmelse med formel (I): hvor A er valgt fra gruppen av hydrogen eller hydroksy, B er eller hvor R er C1-C4-alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller SH.