RU2118530C1 - Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция - Google Patents
Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2118530C1 RU2118530C1 RU94046090/14A RU94046090A RU2118530C1 RU 2118530 C1 RU2118530 C1 RU 2118530C1 RU 94046090/14 A RU94046090/14 A RU 94046090/14A RU 94046090 A RU94046090 A RU 94046090A RU 2118530 C1 RU2118530 C1 RU 2118530C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- alkyl
- saturated
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical class OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims description 28
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims description 28
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 title claims description 21
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims description 16
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 title description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- -1 amino- Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 22
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 22
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical group C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical group C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical group C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoline Chemical compound C1CCC2CCCNC2=C1 CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-O 1H-indol-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[NH2+]C=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical group C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 122
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 63
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(1-benzothiophen-3-yl)-9-propan-2-ylpurin-6-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound N1=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCCC1=CC=C(O)C=C1 BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 0 CC1(CCCC2)*2CCCC1 Chemical compound CC1(CCCC2)*2CCCC1 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- BAVFNIOVBGSPTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxobut-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C=C BAVFNIOVBGSPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- OFGRTLYCMOZRDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-hydroxy-2-phosphonobutanoic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O OFGRTLYCMOZRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RBTRUXRQNXZISP-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-hydroxy-2-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCC#N RBTRUXRQNXZISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- USAKWMDUQWQDIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phosphono-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=N1 USAKWMDUQWQDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JDEILPYSSVEODC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phosphono-4-pyrrolidin-1-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN1CCCC1 JDEILPYSSVEODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNPJRDGWPQQDS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(1-methylpiperidin-2-yl)-2-phosphonopropanoic acid Chemical compound CN1CCCCC1CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O CSNPJRDGWPQQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHIUUAOCTCZURN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[methyl(pentyl)amino]-2-phosphonobutanoic acid Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O VHIUUAOCTCZURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- FJVYPXVLXQXDHM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phosphono-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC1=CC=CN=C1 FJVYPXVLXQXDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYDUHOXMSVFBHR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phosphono-4-(pyridin-2-ylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCNC1=CC=CC=N1 RYDUHOXMSVFBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOWZWWVDWJOBBI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phosphono-4-(pyridin-3-ylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCNC1=CC=CN=C1 AOWZWWVDWJOBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUMWLTYKWHRDCN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethylamino]-2-hydroxy-2-phosphonobutanoic acid Chemical compound CN(C)CCNCCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O LUMWLTYKWHRDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- XEOCEIHEYYMSDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-2-diethoxyphosphoryl-2-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(CCC#N)P(=O)(OCC)OCC XEOCEIHEYYMSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- VMIBETGBTSTUFN-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanylethyl-(3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)SCC[N+](C)(C)CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O VMIBETGBTSTUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZRRJPHIHQODQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(1-methylpiperidin-3-yl)-2-phosphonopropanoic acid Chemical compound CN1CCCC(CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O)C1 ZZRRJPHIHQODQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZINREBMYQRVSH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2-phosphonopropanoic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(C(=O)O)P(O)(O)=O)=CN=C21 XZINREBMYQRVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQFAENHDXDDHPR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-imidazol-1-yl-2-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN1C=CN=C1 DQFAENHDXDDHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMBMMNWUSGCGGO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-hydroxy-2-phosphonopentanoic acid Chemical compound NCCCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O FMBMMNWUSGCGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- FUQCQBBJCQPCJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2-oxopropanoate Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(=O)C(=O)OCC)=CN=C21 FUQCQBBJCQPCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHRMDLJMHHSEPE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phosphono-3-piperidin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC1CCCCN1 KHRMDLJMHHSEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPNRIALGIICAHW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phosphono-3-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC1CCCNC1 NPNRIALGIICAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVLPQCBOSREOOK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phosphono-4-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-ylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN=C1CCCCN1 WVLPQCBOSREOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUOMWMWEXSQYFN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-2-phosphonopropanoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC(CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 XUOMWMWEXSQYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVZCEWXNSIWRRW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-imidazol-1-yl-2-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CN1C=CN=C1 UVZCEWXNSIWRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTYXSXJVWOSXIS-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-2-pyridin-2-ylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=CC=N1 PTYXSXJVWOSXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKYPCMVDMTZBEX-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CN=C1 OKYPCMVDMTZBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNSJPJRBFFIWJX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethylpyridin-1-ium-3-yl)-2-phosphonopropanoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+]1=CC=CC(CC(C(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 BNSJPJRBFFIWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXLMJNFIULFSRL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-2-phosphonopropanoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC(CC(C(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VXLMJNFIULFSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWRKMKLWTPWNCS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-acetylsulfanylethyl)-1-methylpiperidin-1-ium-2-yl]-2-hydroxy-2-phosphonopropanoic acid;bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)SCC[N+]1(C)CCCCC1CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O GWRKMKLWTPWNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMKTUULLXIPLDB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-acetylsulfanylethyl)-1-methylpiperidin-1-ium-3-yl]-2-hydroxy-2-phosphonopropanoic acid;bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)SCC[N+]1(C)CCCC(CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O)C1 BMKTUULLXIPLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCLGIOOTRQVRAJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-hydroxy-2-phosphonobutanoic acid Chemical compound NCCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O BCLGIOOTRQVRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQDIUTJVQDOLNC-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(N)NC Chemical compound CCC(C)C(N)NC QQDIUTJVQDOLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCBYZIDYXLAAQK-UHFFFAOYSA-N OC(C(CCCS)c1ncccc1)(C(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound OC(C(CCCS)c1ncccc1)(C(O)=O)P(O)(O)=O WCBYZIDYXLAAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- KJGFJKATWMNPKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-(pyridin-2-ylamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCNC1=CC=CC=N1 KJGFJKATWMNPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLLXSQSQRXMRSP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-(pyridin-3-ylamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCNC1=CC=CN=C1 KLLXSQSQRXMRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGFZTXUYAAQXQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dimethylamino)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCN(C)C NGFZTXUYAAQXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUEYLYBXFMNBOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(dimethylamino)ethylamino]-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCNCCN(C)C HUEYLYBXFMNBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOGYTMWTFCYTCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCSCCN(C)C YOGYTMWTFCYTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNGWXXJZRSLTDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC#N NNGWXXJZRSLTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CICRSOSQLMGFFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-imidazol-1-yl-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCN1C=CN=C1 CICRSOSQLMGFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFLZOWIFJOBEPN-UHFFFAOYSA-N nitrate, nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O LFLZOWIFJOBEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- QXPXUBQPCMIFDQ-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-dimethyl-pentylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCC[N+](C)(C)CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O QXPXUBQPCMIFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMZCEHAZNVCNQ-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-ethyl-dimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].CC[N+](C)(C)CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O DBMZCEHAZNVCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCWWNMCLWLXEGA-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-ethyl-methyl-pentylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCC[N+](C)(CC)CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O UCWWNMCLWLXEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQKTXFHQFCFKC-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O LVQKTXFHQFCFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYVRFSEJYRVCM-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1=CC=CN2C(CN(C)C)=CN=C21 GAYVRFSEJYRVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1CCl FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKZXUCCAIFKSDO-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanylethyl-(3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-methyl-pentylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCC[N+](C)(CCSC(C)=O)CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O WKZXUCCAIFKSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOBDYGUMUGTXBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phosphono-3-(piperidin-3-ylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)C(C)NC1CCCNC1 FOBDYGUMUGTXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMQLVSVRLVKQP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(1-methylpyridin-1-ium-2-yl)-2-phosphonopropanoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O MUMQLVSVRLVKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEUIBRVQFYWRX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(1-methylpyridin-1-ium-2-yl)-2-phosphonopropanoic acid;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O FOEUIBRVQFYWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXSMVOQEAQIPH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)-2-phosphonobutanoic acid;iodide Chemical compound [I-].OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC[N+]1(C)CCCC1 CKXSMVOQEAQIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBIWWIKZLJZMNL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-2-hydroxy-2-phosphonopropanoic acid;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1(C)CCCCC1CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O HBIWWIKZLJZMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOCEMVQUPFSND-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)-2-hydroxy-2-phosphonopropanoic acid;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1(C)CCCC(CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O)C1 PBOCEMVQUPFSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJSREYZUTMEUCT-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethyl-1-methylpiperidin-1-ium-2-yl)-2-hydroxy-2-phosphonopropanoic acid;iodide Chemical compound [I-].CC[N+]1(C)CCCCC1CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O QJSREYZUTMEUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECFNGISFCSGIM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethylpyridin-1-ium-2-yl)-2-hydroxy-2-phosphonopropanoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+]1=CC=CC=C1CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O QECFNGISFCSGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIAJWHTXFUFDPO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethylpyridin-1-ium-3-yl)-2-hydroxy-2-phosphonopropanoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+]1=CC=CC(CC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 CIAJWHTXFUFDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical class N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRTWYJSGKXLLD-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzylpyrrolidin-1-ium-1-yl)-2-hydroxy-2-phosphonobutanoic acid;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C[N+]1(CCC(O)(C(=O)O)P(O)(O)=O)CCCC1 SXRTWYJSGKXLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBOSVBYIQHBSW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethylpyrrolidin-1-ium-1-yl)-2-hydroxy-2-phosphonobutanoic acid;iodide Chemical compound [I-].OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC[N+]1(CC)CCCC1 AFBOSVBYIQHBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQZBNXLESPCPGL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-acetylsulfanylethyl)pyrrolidin-1-ium-1-yl]-2-hydroxy-2-phosphonobutanoic acid;bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)SCC[N+]1(CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O)CCCC1 XQZBNXLESPCPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSULPTIWISGENO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-2-hydroxy-2-phosphonobutanoic acid Chemical compound CN(C)CCSCCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O KSULPTIWISGENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DFWHTLZULJCNFS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)N(C=CC(=O)C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C=CC(=O)C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 DFWHTLZULJCNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTPOAUVKVJQJB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(C(OSCCCC(C(C(O)=O)(O)P(O)(O)=O)c1cnccc1)=O)(O)P(O)(O)=O)CS Chemical compound CC(C)(CC(C(OSCCCC(C(C(O)=O)(O)P(O)(O)=O)c1cnccc1)=O)(O)P(O)(O)=O)CS YRTPOAUVKVJQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIKISJVNVZLNQ-UJSPODOOSA-N C[C@@](CCC1)(C(CC2)C1C2(C(O)=O)P)I Chemical compound C[C@@](CCC1)(C(CC2)C1C2(C(O)=O)P)I BUIKISJVNVZLNQ-UJSPODOOSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O Pyrazolium Chemical compound C1=CN[NH+]=C1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005012 alkyl thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVFCNHLZXRHGL-UHFFFAOYSA-N benzyl-(3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JVVFCNHLZXRHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGRTSHVKPGQED-UHFFFAOYSA-N benzyl-(3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-methyl-pentylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCC[N+](C)(CCC(O)(C(O)=O)P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZZGRTSHVKPGQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MRGWVFPBADYPJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2-hydroxy-4-(pyridin-2-ylamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(P(=O)(OCC)OCC)CCNC1=CC=CC=N1 MRGWVFPBADYPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCVDNETZMZMLET-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2-hydroxy-4-(pyridin-3-ylamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(P(=O)(OCC)OCC)CCNC1=CC=CN=C1 GCVDNETZMZMLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDIBQHGUNDKAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2-hydroxy-4-pyrrolidin-1-ylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(P(=O)(OCC)OCC)CCN1CCCC1 NGDIBQHGUNDKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKARVSJBATKKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-hydroxybutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC(O)(C(=O)OCC)P(=O)(OCC)OCC)C(=O)C2=C1 OUKARVSJBATKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANVDXJSLHLWLKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-4-(dimethylamino)-2-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(CCN(C)C)P(=O)(OCC)OCC ANVDXJSLHLWLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEBHMXCRQQPAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-4-[2-(dimethylamino)ethylamino]-2-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(P(=O)(OCC)OCC)CCNCCN(C)C ZNEBHMXCRQQPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLNPXPRHKOFKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-4-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-2-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(P(=O)(OCC)OCC)CCSCCN(C)C LOLNPXPRHKOFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGPRLNWWMDQWSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-pyrrolidin-1-ylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCN1CCCC1 FGPRLNWWMDQWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGJOWVMSVJIEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC(=O)C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 WDGJOWVMSVJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002311 glutaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N n-(acetamidomethoxymethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCOCNC(C)=O MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- NYHLAZJBJZRGPV-UHFFFAOYSA-N s-(2-bromoethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCBr NYHLAZJBJZRGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемые носители и фосфонокарбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль, имеющий структуру согласно формуле (I)
где A выбран из группы, содержащей водород; галаген; SR1; R2SR1; амино; гидрокси, и замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; B означает NH2 и т.д. или A или B ковалентно связаны с C* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего структуру α
Предложенные композиции обладают сильной антирезорбтивной костной активностью и полезны для лечения остеопороза и артрита. 4 с. и 7 з.п. ф-лы.
где A выбран из группы, содержащей водород; галаген; SR1; R2SR1; амино; гидрокси, и замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; B означает NH2 и т.д. или A или B ковалентно связаны с C* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего структуру α
Предложенные композиции обладают сильной антирезорбтивной костной активностью и полезны для лечения остеопороза и артрита. 4 с. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым фосфонокарбоксилатным соединениям. Затем данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фосфонокарбоксилатные соединения, а также к способам лечения и профилактики болезней обмена веществ в костной ткани, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом путем использования соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В частности, данное изобретение касается способов лечения или профилактики остеопороза или артрита, особенно ревматоидного артрита или остеоартрита, путем использования соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Множество патологических состояний, которые могут поражать людей или теплокровных животных, включают анормальный кальциевый и фосфатный метаболизм. Такие состояния могут быть подразделены на две большие категории:
(1) состояния, которые характеризуются аномальной мобилизацией кальция и фосфата, приводящей к общей или частичной потере костной ткани, такие как остеопороз и болезнь Пагета (Paget), или чрезмерно высокими уровнями кальция и фосфата в жидкостях организма, такие как гиперкальцемия опухолевого происхождения. Такие состояния иногда упоминаются здесь как патологическая деминерализация твердых тканей;
(2) состояния, которые вызваны или являются следствием аномальных отложений в организме кальция и фосфата, такие как артрит, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Эти состояния иногда упоминаются здесь как патологическое отложение солей.
(1) состояния, которые характеризуются аномальной мобилизацией кальция и фосфата, приводящей к общей или частичной потере костной ткани, такие как остеопороз и болезнь Пагета (Paget), или чрезмерно высокими уровнями кальция и фосфата в жидкостях организма, такие как гиперкальцемия опухолевого происхождения. Такие состояния иногда упоминаются здесь как патологическая деминерализация твердых тканей;
(2) состояния, которые вызваны или являются следствием аномальных отложений в организме кальция и фосфата, такие как артрит, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Эти состояния иногда упоминаются здесь как патологическое отложение солей.
Первая категория включает наиболее обычное нарушение обмена веществ в костных тканях, остеопороз; остеопороз является состоянием, при котором костная твердая ткань теряется несоразмерно развитию новой твердой ткани. Остеопороз может быть, в общем, определен как уменьшение плотности костной ткани или как атрофия ткани скелета. Костный мозг и костные полости становятся больше, свертывание волокон уменьшается и плотная кость становится хрупкой. Остеопороз может быть подразделен на постклимактерический, старческий, вызванный лекарствами (например, адренокортикоидами, что может протекать при стероидной терапии), вызванной болезнью (артритом или новообразованием), и т.д.; однако проявления по существу те же самые.
Главным образом, существуют два типа остеопороза; первичный и вторичный. "Вторичный остеопороз" является следствием отдельных болезненных процессов или агентов. Однако приблизительно 30% всех случаев остеопороза являются "первичным остеопорозом". Такой первичный остеопороз включает постклимактерический остеопороз, остеопороз от бездействия, связанный с возрастом остеопороз (затрагивающий большинство личностей в возрасте выше 70 - 80 лет) и идиопатический остеопороз, затрагивающий мужчин и женщин среднего и более молодого возраста.
У некоторых субъектов, страдающих остеопорозом, потеря костной ткани является такой значительной, что является причиной механического повреждения костной структуры. Например, у женщин, страдающих постклимактерическим остеопорозом, часто имеют место переломы в области бедра или позвоночника. Следствием может быть и кифоз (ненормально усиленная кривизна позвоночника).
Механизм потери костной ткани при остеопорозах, как полагают, включает нарушение равновесия в процессе "костного ремоделирования". Костное ремоделирование протекает в течение всей жизни, обновляя скелет и поддерживая крепость кости. Ремоделирование включает эрозию и наполнение дискретных участков поверхности костей, организованной группой клеток, называемых "основные мультиклеточные единицы" или "ОМЕ", ОМЕ главным образом содержат "остеокласты" и "остеобласты" и их клеточные предшественники. В цикле ремодулирования костная ткань рассасывается на участках "активированных" ОМЕ путем остеокластов, образуя полости рассасывания. Эти полости наполняются затем костью с помощью остеобласта.
Обычно у взрослых цикл ремодуляции приводит к небольшому дефициту в костной массе, вызванному неполным наполнением полости рассасывания. Таким образом, даже у здорового взрослого происходит потеря костной ткани, связанная с возрастом. Однако в случае остеопороза может быть повышение числа ОМЕ, которое активировано. Это увеличенная активация ускоряет ремодуляцию костной ткани, приводя к анормально высокой потере костной ткани.
Хотя этиология не полностью понятна, существует много факторов риска, связанных с остеопорозом. Они включают низкий вес тела, низкое поступление кальция, физическую неактивность и дефицит эстрогена.
В настоящее время лечение остеопороза включает, в основном, введение кальция и эстрогена.
Помимо остеопороза потеря костной ткани может быть следствием артрита, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Ревматоидный артрит - это хроническое системное суставное воспалительное заболевание, сопровождающееся разрушением хряща, связок, сухожилия и костной ткани и понижением вязкости, а также другими изменениями в синовиальной жидкости. Симптомы ревматоидного артрита включают ослабление организма, усталость, местные боли, неподвижность и опухание и деформирование суставов тела. Ревматоидный артрит является наиболее частым у женщин в четвертой - шестой декаде жизни.
Остеоартрит является невоспалительным нарушением подвижности суставов, характеризующимся повреждением и эрозией суставного хряща, а также образованием новой костной ткани на поверхности сустава. По мере развития остеоартрита поверхность суставного хряща разрывается и изношенные частицы получают доступ к синовиальной жидкости, которая при обращении стимулирует фагоцитоз клетками макрофага. Таким образом, может вызваться воспалительная реакция при остеоартрите. Обычные клинические симптомы остеоартрита включают увеличения хрящей и костной ткани на суставах пальцев и неподвижность при пробуждении ото сна и болезненность движений.
Предлагались различные производные полифосфорной кислоты для применения при лечении и профилактики заболеваний, включая анормальный метаболизм кальция и фосфата. Например, различные источники, все включенные здесь в качестве ссылок, описывают соединения, содержащие полифосфонаты, в частности, бифосфонаты, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфорную кислоту ("ЭГДФ"), и их применение для ингибирования аномальных отложений солей и мобилизации и фосфата в ткани животных: патент США 3683080, опубликованный 8 августа 1972, и патент США 4230700, опубликованный 28 октября 1980, оба Francis и патент США 4868164, Ebetino, опубликованный 19 сентября 1989. Многие другие источники описывают замещенные фосфоновые кислоты, применяемые для лечения остеопороза и/или артрита, и включены здесь в качестве ссылок: патент США 5071840, Ebetino et al., опубликованный 10 декабря 1991, патент США 4868164, Ebetino, опубликованный 19 сентября 1989; патент США 5104863, Benedict et al. , опубликованный 14 апреля 1992; патент США 4267108. Blum et al., опубликованный 12 мая 1981; патент США 4746654, Breliere et al., опубликованный 24 мая 1988; патент США 4876247, Barbier et al., опубликованный 24 октября 1989; Европейская патентная публикация N 100718, Brelier S.A., опубликованная 15 февраля 1984; Европейская патентная публикация N 170228, Boehringer Mannheim GmbH, опубликованная 5 февраля 1986; Европейская патентная публикация N 186405, Benedict and Perkins, опубликованная 2 июля 1986; Европейская патентная публикация N 289553, Ebetino, опубликованная 11 января 1989; патент США 4754993, Bosies et al., опубликованный 3 июля 1990; патент США 4971958, Bosies et al., опубликованный 20 ноября 1990; WO 90/12017, Dunn et al. , опубликованный 18 октября 1990; WO 91/10646, Joussefyen, R., et al., опубликованный 25 июля 1991; AU-A-26738/88, Taeggi, K.A., опубликованный 15 июня 1989; AU-A-45467/89, Giba-Gligy, опубликованный 31 мая 1990. Ограниченное число фосфонокарбоксилатсодержащих групп описано в литературе, например US 4939131, 1990. Однако ни один из источников не предполагает использование фосфонокарбоксилатных соединений настоящего изобретения, полезных для профилактики и лечения костного метаболизма.
Было неожиданно найдено, что соединения по настоящему изобретению, имеющие фосфонокарбоксилатную группу, могут обладать сильной антирезорбтивной костной активностью и полезностью для лечения остеопороза и артрита. Более того, эти соединения имеют пониженное сродство к костной ткани по сравнению с бисфосфонатами. Это пониженное средство к костной ткани может уменьшать побочные эффекты, связанные, главным образом, с высоким сродством к костной ткани бифосфонатов. Такие побочные эффекты включают ингибирование образования костной ткани и ингибирование частоты ремодулирующей активации.
Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат четвертичный азотный радикал. Эти соединения проявляют необычные свойства растворимости. Таким образом, содержащие четвертичный азот фосфонокарбоксилатные соединения по настоящему изобретению могут легче всасываться при пероральном применении. Увеличение всасывания при пероральном применении позволяет улучшить терапевтический эффект при более низких дозах. Более низкие дозы обычно предпочтительны, поскольку уменьшаются нежелательные побочные эффекты.
Поэтому объектом настоящего изобретения является новый важный класс соединений, являющихся сильными ингибиторами костной резорбции, а также агентами, полезными при терапии остеопороза, и противоартритными агентами, полезными при лечении артрита, особенно остеоартрита и ревматоидного артрита. Далее объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, используемые при лечении и профилактике анормального кальциевого и фосфатного метаболизма. Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ лечения и профилактики заболеваний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом у человека и других млекопитающих.
Эти и другие объекты изобретения станут понятны из представленного далее подробного описания настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество фосфонокарбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли, имеющим структуру согласно формуле (I)
где
(A) (1) A выбран из группы, содержащей водород; галоген; SR1; R2SR1; амино; гидрокси; и замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил;
(2) B обозначает
(a) NH2;
(b) насыщенную или ненасыщенную C1 - C15 алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2,
(c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом;
(d) замещенную или незамещенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O; и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2, или
(e) R6-L-, где
(i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N; -N(R5) ; S; O; замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную C1 - C15 алкильную цепь; и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O, и
(ii) R6 выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; где R6 может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород; -R3SR1; замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)R4; арилалкил; нитро; замещенный или незамещенный арил; и гидрокси;
и (3) (a) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2; -C(O)OR7; -C(S)N(R7)2; и -C(S)OR7; где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным C1 - C8 алкилом;
(b) R2 является насыщенным или ненасыщенным C1 - C8 алкилом;
(c) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1 - C8 алкил;
(d) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C1 - C8 алкил; и -R2SR1; и
(f) R5 независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1 - C15 алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил; и -R2SR1;
или (B) A и B ковалентно связаны с C* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру:
где
(1) W обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее C*, X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее C*, X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов; где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S;
(2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и
(3) X и X' независимо обозначают N или C; за исключением того, что ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, когда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2.
где
(A) (1) A выбран из группы, содержащей водород; галоген; SR1; R2SR1; амино; гидрокси; и замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил;
(2) B обозначает
(a) NH2;
(b) насыщенную или ненасыщенную C1 - C15 алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2,
(c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом;
(d) замещенную или незамещенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O; и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2, или
(e) R6-L-, где
(i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N; -N(R5)
(ii) R6 выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; где R6 может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород; -R3SR1; замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)R4; арилалкил; нитро; замещенный или незамещенный арил; и гидрокси;
и (3) (a) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2; -C(O)OR7; -C(S)N(R7)2; и -C(S)OR7; где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным C1 - C8 алкилом;
(b) R2 является насыщенным или ненасыщенным C1 - C8 алкилом;
(c) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1 - C8 алкил;
(d) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C1 - C8 алкил; и -R2SR1; и
(f) R5 независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1 - C15 алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил; и -R2SR1;
или (B) A и B ковалентно связаны с C* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру:
где
(1) W обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее C*, X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее C*, X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов; где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S;
(2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и
(3) X и X' независимо обозначают N или C; за исключением того, что ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, когда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2.
Изобретение относится далее к фосфонокарбоксилатным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. Новые соединения по настоящему изобретению определены далее в соответствии с формулой (I) как содержащие A, выбранное из водорода, галогена, SR1, R2SR1, амино, гидрокси или замещенного или незамещенного C1 - C8 алкила, где B обозначает пиридилсодержащую группу, четвертичную азотсодержащую группу или серусодержащую группу. Когда B является иным, чем пиридилсодержащая группа, четвертичная азотсодержащая группа или серусодержащая группа, A выбрано из галогена, SR1, R2SR1, амино или гидрокси.
Наконец, настоящее изобретение касается способов лечения и профилактики состояний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом у человека и других млекопитающих. Эти способы включают введение человеку или другому млекопитающему при необходимости такого лечения безопасного и эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения.
Фармацевтические композиции, содержащие фосфонокарбоксилатное Соединение
Композиции по настоящему изобретению содержат фосфонокарбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Способы по настоящему изобретению включают введение фосфонокарбоксилата или композиции, содержащей фосфонокарбоксилат. Соединения, используемые в композициях и способах по настоящему изобретению, обладают структурой согласно формуле (I)
где
(A)(1) A выбран из группы, содержащей водород; галоген; SR1; R2SR1; амино; гидрокси; и замещенный или незамещенный C1-C8 алкил;
(2) B обозначает
(a) NH2;
(b) насыщенную или ненасыщенную C1 - C15 алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2 ; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2;
(c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом;
(d) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4; и -R3C(O)N(R4)2; или
(e) R6-L-, где
(i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N; -N(R5)3 +; S; O; замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную C1 - C15 алкильную цепь; и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O; и
(ii) R6 выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; где R6 может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород; -R3SR1; замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -P3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -RN(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)R4; арилалкил; нитро, замещенный или незамещенный арил; и гидрокси; и
(3)(a) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2; -C(O)OR7; -C(S)N(R7)2; и -C(S)OR7; где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным C1-C8 алкилом;
(b) R2 является насыщенным или ненасыщенным C1-C8 алкилом;
(c) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1-C8 алкил;
(d) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C1-C8 алкил; и -R2SR1; и
(f) R5 независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1-C15 алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил; и -R2SR1; или
(B) A и B ковалентно связаны с C* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру:
где
(I) W обозначает замещенное или незамещеное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее C* X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее C*, X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов; где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S;
(2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и
(3) X и X' независимо обозначают N или C; за исключением того, что ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, когда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4; и -R3C(O)N(R4)2.
Композиции по настоящему изобретению содержат фосфонокарбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Способы по настоящему изобретению включают введение фосфонокарбоксилата или композиции, содержащей фосфонокарбоксилат. Соединения, используемые в композициях и способах по настоящему изобретению, обладают структурой согласно формуле (I)
где
(A)(1) A выбран из группы, содержащей водород; галоген; SR1; R2SR1; амино; гидрокси; и замещенный или незамещенный C1-C8 алкил;
(2) B обозначает
(a) NH2;
(b) насыщенную или ненасыщенную C1 - C15 алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2 ; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2;
(c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом;
(d) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4; и -R3C(O)N(R4)2; или
(e) R6-L-, где
(i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N; -N(R5)3 +; S; O; замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную C1 - C15 алкильную цепь; и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O; и
(ii) R6 выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; где R6 может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород; -R3SR1; замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -P3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -RN(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)R4; арилалкил; нитро, замещенный или незамещенный арил; и гидрокси; и
(3)(a) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2; -C(O)OR7; -C(S)N(R7)2; и -C(S)OR7; где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным C1-C8 алкилом;
(b) R2 является насыщенным или ненасыщенным C1-C8 алкилом;
(c) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1-C8 алкил;
(d) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C1-C8 алкил; и -R2SR1; и
(f) R5 независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1-C15 алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил; и -R2SR1; или
(B) A и B ковалентно связаны с C* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру:
где
(I) W обозначает замещенное или незамещеное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее C* X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее C*, X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов; где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S;
(2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и
(3) X и X' независимо обозначают N или C; за исключением того, что ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, когда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4; и -R3C(O)N(R4)2.
Обозначения и употребления терминов.
Далее перечисляются обозначения и употребления используемых здесь терминов.
"Гетероатом" подразумевает атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы. "Алкил" подразумевает незамещенную или замещенную, прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, где указанная углеводородная цепь может быть насыщенной, имеющей от 1 до 15 атомов углерода, и предпочтительно, если не указано иного, от 1 до 4 атомов углерода; где указанная углеводородная цепь может быть ненасыщенной, имеющей от 2 до 8 атомов углерода, и предпочтительно, если не указано иного, от 2 до 4 атомов углерода. Соответственно термин "алкил", как используется здесь, охватывает алкенильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну олефиновую двойную связь, и алкильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил и бутил.
"Гетероалкил" подразумевает незамещенную или замещенную, насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную гетероалкильную цепь, где цепь имеет от 2 до 15, предпочтительно, от 2 до 8 членов и содержит по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом. Термин "гетероалкил", как используется здесь, включает алкенильные гетероалкильные цепи, имеющие по меньшей мере одну олефиновую двойную связь, и алкенильные гетероалкильные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну тройную связь. "Карбоциклическое кольцо" или "карбоцикл", как используется здесь, подразумевает незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое углеводородное кольцо. Карбоциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца обычно содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 (или 8) атомов. Полициклические кольца, имеющие два кольца, содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12, атомов, а полициклические кольца, имеющие три кольца, содержат от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 16 атомов.
"Гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл", как используется здесь, подразумевает незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода и одно или более гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца обычно содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Полициклические кольцевые системы, имеющие два кольца, обычно содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12, атомов. Полициклические кольцевые системы, имеющие три кольца, обычно содержат от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 15, атомов. Если не указано иного, гетероатомы могут быть независимо выбраны из азота, серы и кислорода. Ненасыщенные неароматические гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный оксатиазол, замещенные или незамещенные пираны, и замещенные или незамещенные фураны.
"Арил" подразумевает ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, толил, ксилил, изопропилфенил и нафтил.
"Гетероарил" подразумевает ароматическое гетероциклическое кольцо. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фурил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, хинолинил, пиримидинил и тетразолил.
"Алкокси" подразумевает атом кислорода, имеющий заместителем углеводородную цепь, где углеводородная цепь является алкилом или алкенилом (например, -O-алкилом или -O-алкенилом). Предпочтительные алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси и алкокси.
"Гидроксиалкил" подразумевает замещенную углеводородную цепь, которая имеет гидрокси заместитель (например, -OH) и может иметь другие заместители. Предпочтительные гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтил и гидроксипропил.
"Карбоксиалкал" подразумевает замещенную углеводородную цепь, которая имеет карбокси заместитель (например, -COOH) и может иметь другие заместители. Предпочтительные карбоксиалкильные группы включают карбоксиметил, карбоксиэтил и их кислоты и эфиры.
"Аминоалкил" подразумевает углеводородную цепь (например, алкил), замещенный аминогруппой (например, NH-алкил-), такой как аминометилалкил.
"Алкиламино" подразумевает аминогруппу, имеющую от одного до двух алкильных заместителей (например, -N-алкил), такой как диметиламино.
"Алкениламино" подразумевает аминогруппу, имеющую от одного до двух алкенильных заместителей (например, -N-алкенил).
"Алкиниламино" подразумевает аминогруппу, имеющую от одного до двух алкильных заместителей (например, -N-алкинил).
"Алкилимино" подразумевает иминогруппу, имеющую от одного до двух алкильных заместителей (например, -N-алкил).
"Арилалкил" подразумевает алкильную группу, замещенную арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил или фенилэтил.
"Ариламино" подразумевает аминогруппу, замещенную арильной группой (например, -NH-арил).
"Арилокси" подразумевает атом кислорода, имеющий арильный заместитель (например, -O-арил).
"Ацил" или "карбонил" подразумевает углерод, присоединенный к кислороду двойной связью, например, R-C(=O). Предпочтительные ацильные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, бутаноил и бензоил.
"Ацилокси" подразумевает атом кислорода, имеющий ацильный заместитель (например, -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил.
"Ациламино" подразумевает аминогруппу, замещенную ацильным заместителем (например, -N-ацил); например, -NH-C(=O)-алкил.
"Гало", "галоген" или "галогенид" подразумевает атом хлора, брома, фтора или йода. Хлор, бром и фтор являются предпочтительными галогенами.
Так же, как определено здесь, "низший" углеводородный радикал (например, "низший" алкил) подразумевает углеводородную цепь, содержащую, если не указано иного, от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода.
Как определено здесь, термин "тиозамещенный" (SR1 или R2SR1) включают тиолы [-SH] , где R1=H; тиоэфиры [-SC(O)R7], где R1=C(O)R7; дитиоэфиры [-SC(S)R7] , где R1= C(S)R7; тиокарбаматы [-SC(O)N(R7)2], где R1=C(O)N(R7)2; дитиокарбаматы [-SC(S)N(R7)2] где R1=C(S)N(R7)2; тиокарбонаты [-SC(O)OR7], где R1= C(O)OR7 и дитиокарбонаты [-SC(S)OR7], где R1=C(S)OR7. R7 подразумевает водород или C1 - C8 алкил. Любой из заместителей SR1 может быть сам замещен R2 радикалом, где R2 является замещенным или незамещенным C1 - C8 алкилом. Соответственно, дополнительные тиозаместители, обозначенные R2SR1 являются алкилтиолами, алкилтиоэфирами, алкилдитиоэфирами, алкилкарбаматами, алкилтиокарбаматами, алкилдитиокарбаматами, алкилтиокарбонатами и алкилдитиокарбонатами.
Термин - фосфонокарбоксилат'', как определено здесь, относится к соединениям, которые имеют фосфонатную группу (PC3H2) и карбоксильная группа (CO2H) присоединена к тому же атому углерода.
"Фармацевтически приемлемая" соль подразумевает катионную соль, образованную при любой кислотной (например, карбоксильная) группе, или анионную соль, образованную при любой основной (например, амино) группе. Многие такие соли известны специалистам, как описано в международной патентной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987, включенного здесь в качестве ссылки. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий или калий) и соли щелочноземельных металлов (таких как магний или кальций). Предпочтительные анионные соли включают галогениды (такие как хлорид), ацетатные и фосфатные соли.
"Биогидролизующийся эфир" подразумевает эфир фосфонокарбоксилатных соединений, который не мешает проявлению терапевтической активности соединениями или который легко подвергается метаболизму в организме человека или других млекопитающих. Специалистам известны многие такие эфиры, как описано в международной патентной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987, включенной здесь в качестве ссылки. Такие эфиры включают низшие алкильные эфиры, низшие ацилоксиалкиловые эфиры (такие как эфиры ацетоксиметил, ацетоксиэтил, аминокарбонилоксиметил, пивалоилоксиметил и пивалоилоксиэтил), лактониловые эфиры (такие как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), низшие алкоксиациклоксиалкиловые эфиры (такие как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, эфиры холина и ациламиноалкиловые эфиры (такие как ацетамидометиловый эфир).
Как указано выше и используется здесь, группы заместителей могут быть сами замещены. Такое замещение может осуществляться одним или более заместителями. Эти заместители включают, но не ограничиваются, такие, которые перечислены C. Hansch и A.Leo, Substituent constants for Correlation Analysis Chemistry and Biology (1979), включено здесь в качестве ссылки. Предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются ими, алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, тиоксо (-C(=S)-); амино, аминоалкил (например, аминометил и т. п. ), циано, четвертичный амин, четвертичный аминоалкил, амидино, амидиноалкил, галоген, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоэтокси и т.д. ), тио, тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил, алкинил и их сочетания. Особенно предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются ими, амино, аминоалкил, четвертичный амино, амидино, четвертичный аминоалкил и амидиноалкил.
Кроме того, как используется при определении структур соединений по настоящему изобретению, конкретный радикал может быть определен при использовании в качестве заместителя во многих положениях. Как используется здесь, такой радикал является каждый раз независимо выбранным.
Что касается композиций, содержащих соединение формулы (I), где A является серусодержащим радикалом, предпочтительным радикалом является SR1, где R1 предпочтительно водород или ацил. Особенно предпочтительно, когда R1 является водородом. Предпочтительными A радикалами являются амино или гидрокси. Особенно предпочтительно, когда A является гидрокси. Как отмечается, и при иных данных далее определениях A возможны предпочтительные типы соединений, используемых в композициях, а способы по настоящему изобретению являются также предпочтительными осуществлениями новых соединений по настоящему изобретению.
Когда B обозначает насыщенный или ненасыщенный C1-C15 алкил, алкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4; и -R3C(O)N(R4)2. Предпочтительно требуемый заместитель выбран из -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4 и -R3N(R4)C(N)R4. Наиболее предпочтительно, когда требуемый заместитель выбран из -R3N(R4)2; R3[-N(R5)3]+ и -R3N(R4)C(O)R4. Алкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, не содержащей или содержащей -R3SR1; водород; замещенный или незамещенный C1-C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; галоген; -R3C(O)R4; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Предпочтительными являются C1-C8 алкильные цепи.
-R3N(R4)C(N)R4; и -R3C(O)N(R4)2. Предпочтительно требуемый заместитель выбран из -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4 и -R3N(R4)C(N)R4. Наиболее предпочтительно, когда требуемый заместитель выбран из -R3N(R4)2; R3[-N(R5)3]+ и -R3N(R4)C(O)R4. Алкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, не содержащей или содержащей -R3SR1; водород; замещенный или незамещенный C1-C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; галоген; -R3C(O)R4; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Предпочтительными являются C1-C8 алкильные цепи.
Когда B обозначает насыщенный или ненасыщенный гетероалкил, имеющий от 2 до 15 атомов, где один из указанных атомов является азотом, гетероалкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3SR1; водород; замещенный или незамещенный C1-C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)R4; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Предпочтительные азотсодержащие гетероциклические цепи имеют от 2 до 8 атомов кольца.
Когда B обозначает насыщенный или ненасыщенный гетероалкил, имеющий от 2 до 15 атомов, где один из указанных атомов является серой или кислородом и в гетероалкильной цепи нет атома азота, гетероалкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2. Требуемый заместитель является предпочтительно одним из -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4 или -R3N(R4)C(N)R4. Наиболее предпочтительно, когда требуемый заместитель выбран из -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; или -R3N(R4)C(O)R4. Гетероалкильная цепь может быть также замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, не содержащей или содержащей -R3SR1; водород; замещенный или незамещенный C1-C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; галоген; -R3C(O)R4; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца Предпочтительные азот-не-содержащие гетероциклические цепи имеют от 2 до 8 атомов.
Когда B является R6 - L-, радикал L может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3SR1; водород; замещенный или незамещенный C1-C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2;
-R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)R4; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Радикал L является предпочтительно содержащим атом азота (включая четвертичный азот), азотсодержащий гетероалкил или алкил. Когда L является гетероалкильной или алкильной цепью, цепь предпочтительно содержит от 2 до 3 атомов. Предпочтительным заместителем радикала L является водород.
-R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)R4; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Радикал L является предпочтительно содержащим атом азота (включая четвертичный азот), азотсодержащий гетероалкил или алкил. Когда L является гетероалкильной или алкильной цепью, цепь предпочтительно содержит от 2 до 3 атомов. Предпочтительным заместителем радикала L является водород.
Радикал R6 может быть замещенным или незамещенным насыщенным, моноциклическим или полициклическим карбоциклом или гетероциклом. Когда R6 является моноциклическим карбоциклом, он предпочтительно обозначает циклогептил или циклогексил. Когда R6 является моноциклическим гетероциклом, предпочтительно обозначает шестичленные азотсодержащие кольца, включая пиридин, пиримидин, пиперидин. Такие предпочтительными являются такие шестичленные гетероциклы, которые имеют четвертичный атом азота ядра, включая пиридиний, пиримидиний, пиперидиний, пиразолий. предпочтительные моноциклические гетероциклы также включают пятичленные азотсодержащие гетероциклы, включая имидазол, пиррол и пирролидин. Также предпочтительными являются пятичленные азотсодержащие гетероциклы, имеющие четвертичный атом азота ядра, включая имидазолиний, пирролий и пирролидиний. Когда R6 является полициклом, предпочтительными являются гетероциклы, имеющие шестичленное кольцо, конденсированное с другим шестичленным кольцом, и имеющие шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом. Предпочтительные полициклические гетероциклы также включают такие, которые имеют четвертичный атом азота. Особенно предпочтительные радикалы R6 включают циклогептил или циклогексил.
Когда B является R6-L-, предпочтительными соединениями являются такие, где один или оба, R6 и L является азотсодержащим радикалом.
Радикал R3 предпочтительно отсутствует.
Радикал R4 является предпочтительно водородом.
Радикал R5 содержит атом азота, присоединенный к трем углеродсодержащим радикалам. Радикал R5 замещен по углеродному атому другим радикалом, таким образом получается четвертичная азотная группа. Как отмечается в общей структуре четвертичная азотная группа может являться заместителем любой цепи или циклических радикалов, описанных выше.
B является предпочтительно гетероалкильной цепью, имеющей, по крайней мере, один атом азота в цепи, или R6-L-. Особенно предпочтительным B радикалом является R6-L-.
Согласно формуле (I), A и B могут быть, взятые вместе с C*, X и X' образуют циклическую структуру. Предпочтительными циклическими структурами являются такие, где V является гетероциклом, имеющим по крайней мере один атом азота в кольце. Кольцевой атом азота может быть вторичным, третичным или четвертичным амином. Когда ни V, ни W не являются азотсодержащими гетероциклами, тогда по крайней мере один из V и W должен быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2.
Вдобавок к вышеуказанному требованию каждый из V и W может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3SR1; водород: замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; -R3OR1; -R3CO2R4; -R3O2CR4; галоген; -R3C(O)R4; гидрокси; замещенный или незамещенный арилалкил; нитро и незамещенный или замещенный арил.
Предпочтительными соединениями, используемыми в композициях и по способам настоящего изобретения, являются фосфонокарбоксилатами и их фармацевтически приемлемыми солями, имеющими общую структуру в соответствии с формулой (II)
где
(A)(1) A обозначает гидрокси и
(2) B обозначает
где
(а) m обозначает целое число от 0 до 10; n обозначает целое число от 0 до 10; и m + n обозначает целое число от 0 до 10;
(b) R8 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR4; водород; замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; -R3OR1; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)R4; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца;
(c) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород; -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2; -C(O)OR7; -C(S)N(R7)2 и -C(S)OR7; где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным C1 - C8 алкилом;
(d) R3 отсутствует;
(e) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C1 - C8 алкил; и -R2SR1;
(f) R5 независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1 - C15 алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил и -R2SR1;
(g) L отсутствует или выбран из группы, содержащей -N(R8)-; [-N(R5)2-]+; -S-; -O- и -D-C(= E)-S-, где D выбран из группы, содержащей ковалентную связь, O или S, и E обозначает O или S; и где
(i) когда L является -N(R8)- или когда L является [-N(R5)2-]+ и m обозначает целое число от 1 до 10, R3 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей водород; замещенный или незамещенный C1 - C35 алкил; R2SR1; и R10;
(ii) когда L является [-N(R5)2-]+ и m = 0, R9 выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный C1 - C35 алкил; R2SR1 и R10; или
(iii) когда L отсутствует или является -S-, -O- или -D-C-(=E)-S, R9 является R10;
(h) R10 является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим карбоциклом или насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклом или полициклом и содержащим одно или более гетероатомов; где указанный карбоцикл или гетероцикл замещен одним или более заместителями R11; и
(i) каждый R11 независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1; водород; замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)(R4); гидрокси; замещенный или незамещенный арилалкил; нитро; и незамещенный или замещенный арил;
или (B) A и B, ковалентно связанные с C*, образуют моноциклические или бициклическое кольцо, имеющее следующую структуру
где
(а) A и B являются независимо выбранными из группы, не содержащей или содержащей -O-, -S-, и -NR12-;
(b) Q или отсутствует или выбран из группы -NR12- и [-N(R13)2]+;
(c) X и X' независимо выбраны из C или N;
(d) R12 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1; водород; замещенный или незамещенный C1-C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3C(O)N(R4)2;
галоген; -R3C(O)R4; гидрокси; незамещенный или замещенный арилалкил; нитро и незамещенный или замещенный арил;
(e) R13 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный C1-C15 алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил и -R2SR1;
(f) когда Q присутствует, k и j и k + j являются целым числом от 0 до 5;
когда Q отсутствует, k и j и k + j являются целым числом от 0 до 6;
(q) p и q и p + q являются независимо целым числом от 0 до 3; за исключением того, что, если Q отсутствует по крайней мере один из R11 или R12 выбран из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2.
где
(A)(1) A обозначает гидрокси и
(2) B обозначает
где
(а) m обозначает целое число от 0 до 10; n обозначает целое число от 0 до 10; и m + n обозначает целое число от 0 до 10;
(b) R8 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR4; водород; замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; -R3OR1; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)R4; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца;
(c) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород; -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2; -C(O)OR7; -C(S)N(R7)2 и -C(S)OR7; где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным C1 - C8 алкилом;
(d) R3 отсутствует;
(e) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C1 - C8 алкил; и -R2SR1;
(f) R5 независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C1 - C15 алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил и -R2SR1;
(g) L отсутствует или выбран из группы, содержащей -N(R8)-; [-N(R5)2-]+; -S-; -O- и -D-C(= E)-S-, где D выбран из группы, содержащей ковалентную связь, O или S, и E обозначает O или S; и где
(i) когда L является -N(R8)- или когда L является [-N(R5)2-]+ и m обозначает целое число от 1 до 10, R3 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей водород; замещенный или незамещенный C1 - C35 алкил; R2SR1; и R10;
(ii) когда L является [-N(R5)2-]+ и m = 0, R9 выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный C1 - C35 алкил; R2SR1 и R10; или
(iii) когда L отсутствует или является -S-, -O- или -D-C-(=E)-S, R9 является R10;
(h) R10 является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим карбоциклом или насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклом или полициклом и содержащим одно или более гетероатомов; где указанный карбоцикл или гетероцикл замещен одним или более заместителями R11; и
(i) каждый R11 независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1; водород; замещенный или незамещенный C1 - C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3] +; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4; -R3C(O)N(R4)2; галоген; -R3C(O)(R4); гидрокси; замещенный или незамещенный арилалкил; нитро; и незамещенный или замещенный арил;
или (B) A и B, ковалентно связанные с C*, образуют моноциклические или бициклическое кольцо, имеющее следующую структуру
где
(а) A и B являются независимо выбранными из группы, не содержащей или содержащей -O-, -S-, и -NR12-;
(b) Q или отсутствует или выбран из группы -NR12- и [-N(R13)2]+;
(c) X и X' независимо выбраны из C или N;
(d) R12 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1; водород; замещенный или незамещенный C1-C8 алкил; -R3OR4; -R3CO2R4; -R3O2CR4; -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3C(O)N(R4)2;
галоген; -R3C(O)R4; гидрокси; незамещенный или замещенный арилалкил; нитро и незамещенный или замещенный арил;
(e) R13 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный C1-C15 алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил и -R2SR1;
(f) когда Q присутствует, k и j и k + j являются целым числом от 0 до 5;
когда Q отсутствует, k и j и k + j являются целым числом от 0 до 6;
(q) p и q и p + q являются независимо целым числом от 0 до 3; за исключением того, что, если Q отсутствует по крайней мере один из R11 или R12 выбран из группы, содержащей -R3N(R4)2; -R3[-N(R5)3]+; -R3N(R4)C(O)R4; -R3N(R4)C(S)R4; -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2.
Предпочтительные фосфонокарбоксилатные соединения формул (I) и (II) имеют азотсодержащий гетероцикл, присоединенный к фосфонокарбоксилатному углероду через связующую цепь. Они включают фосфонокарбоксилатные соединения, имеющие следующие общие структуры:
где азотсодержащий гетероцикл является пиридином или пиридинием
где азотсодержащим гетероциклом является моноцикл, отличный от пиридина или пиридиния;
где азотсодержащий гетероцикл является полициклом.
где азотсодержащий гетероцикл является пиридином или пиридинием
где азотсодержащим гетероциклом является моноцикл, отличный от пиридина или пиридиния;
где азотсодержащий гетероцикл является полициклом.
Предпочтительными также являются фосфонокарбоксилатные соединения, имеющие азотсодержащий гетероциклический радикал, присоединенный к фосфонат содержащему углероду. Такие соединения включают соединения, имеющие следующие структуры, где R8 и R9 являются нециклическими заместителями;
Предпочтительными также являются соединения, имеющие следующую структуру, где R9 является циклогептильным кольцом;
Предпочтительными также являются замещенные или незамещенные октагидрофосфонокарбоксипиридины, имеющие общую структуру:
указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро-5- фосфоно-5-карбоксил-1-пиридины";
указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро- 5-фосфоно-5-карбоксил-2-пиридины";
указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро-6-фосфоно-6-карбоксил-1-пиридины";
указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро-6- фосфоно-6-карбоксил-2-пиридины";
указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-1- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-2- пиридины";
Предпочтительными также являются замещенные или незамещенные октагидрофосфонокарбоксилаты пиридиния, имеющие общую структуру:
указанную здесь как "октагидро-5-фосфоно-5-карбоксил- 1-пиридины";
указанную здесь как "октагидро-5-фосфоно-5-карбоксил-2- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-6-фосфоно-6-карбоксил-1- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-6-фосфоно-6-карбоксил-2- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-1- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-2- пиридины".
Предпочтительными также являются соединения, имеющие следующую структуру, где R9 является циклогептильным кольцом;
Предпочтительными также являются замещенные или незамещенные октагидрофосфонокарбоксипиридины, имеющие общую структуру:
указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро-5- фосфоно-5-карбоксил-1-пиридины";
указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро- 5-фосфоно-5-карбоксил-2-пиридины";
указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро-6-фосфоно-6-карбоксил-1-пиридины";
указанную здесь как "незамещенные или замещенные октагидро-6- фосфоно-6-карбоксил-2-пиридины";
указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-1- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-2- пиридины";
Предпочтительными также являются замещенные или незамещенные октагидрофосфонокарбоксилаты пиридиния, имеющие общую структуру:
указанную здесь как "октагидро-5-фосфоно-5-карбоксил- 1-пиридины";
указанную здесь как "октагидро-5-фосфоно-5-карбоксил-2- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-6-фосфоно-6-карбоксил-1- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-6-фосфоно-6-карбоксил-2- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-1- пиридины";
указанную здесь как "октагидро-7-фосфоно-7-карбоксил-2- пиридины".
Конкретно примерами соединений по настоящему изобретению являются формулы, приведенные в конце описания, и их фармацевтически приемлемые соли.
Термин "фармацевтически приемлемые соли", как указано здесь, означает соли фосфонокарбоксилатных соединений, которые имеют те же основные фармакологические свойства, что и кислоты, из которых они образованы, и которые являются приемлемыми с точки зрения токсичности. Фармацевтически приемлемые соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий или калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний или кальций), нетоксичные соли тяжелых металлов (например, олово и индий) и соли аммония или низкомолекулярного замещенного аммония (например, моно-, ди- и триэтаноламина). Предпочтительными соединениями являются натриевые, калиевые и аммониевые соли.
Для определения и исследования фармакологической активности испытание фосфонокарбоксилатных соединений на животных проводят, применяя различные известные специалистам методики. Так, антирезорбционная костная активность in vivo может быть продемонстрирована, используя опыт, включающий изучение способности этих соединений ингибировать резорбцию костной ткани, в котором резорбция костной ткани является характеристикой анормального кальциевого или фосфатного метаболизма. Одним из таких тестов, известных специалистам, является модель Шенка (Schenk model). Другим используемым специалистами тестом является тест на индуцированный артрит. Также полезным является тест in vitro по ингибированию роста кристаллов гидроксиапатита. Эти и другие подходящие тесты для изучения фармакологической активности описаны и/или даны на них ссылки у Shinoda et al., Calcified Tissue International, 35, pp 87-99 (1983); Schenk et al. , Calcified Tissue Research, 11, pp 196-214 (1973); Russel et al. , Calcified Tissue Research, 6, pp 183-196 (1970); Muhlbauer and Fleisch, Mineral Electrolyte Metab, 5, pp 296-303 (1981); Nancollas et al., Oral. Biol., 15, 731 (1970); патент США 3683080, Francis опубликованный 8 августа 1972; патент США 4134969, Schmidt-Dunker; опубликованный 16 января 1979; Европейская патентная заявка N 189662, опубликованная 6 августа 1986; описания всех этих статей и патентов включены здесь в качестве ссылки во всей полноте. Некоторые их этих тестов для определения фармакологической активности описаны также более подробно в примерах, представленных далее.
В дополнение к их полезности для лечения и профилактики патологических состояний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом, соединения по настоящему изобретению могут иметь другие применения. Например, соединения по настоящему изобретению, как полагают, полезны в качестве сканирующих костную ткань агентов после мечения 99м-технецием. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве секвестирующих агентов для поливалентных ионов металлов, в частности ди- (например, кальций и магний) и тривалентных (например, индий) ионов металлов. Так, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве составной части детергентов и очистителей или для обработки воды. Они также полезны в качестве стабилизаторов соединений. Помимо того, они могут быть полезны для предотвращения образования камня (например, камней) и налетов на зубах. Наконец, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в качестве гербицидов, которые нетоксичны для животных.
Фосфонокарбоксилатные соединения по настоящему изобретению получают из коммерчески доступных материалов в соответствии с неограничивающими примерами 1-65.
Композиции, содержащие новые фосфонокарбоксилатные соединения.
Фосфонокарбоксилатные соединения по настоящему изобретению могут быть введены человеку или другим млекопитающим различными путями, включая, но не ограничивая, пероральные дозированные формы и инъекции (внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные и подкожные). Различные другие дозированные формы, содержащие новые фосфонокарбоксилатные соединения по настоящему изобретению, могут быть составлены специалистами с использованием подходящих фармацевтических наполнителей, как это указано далее. Для удобства пациентов обычно наиболее предпочтительны пероральные формы.
Термин "фармацевтическая композиция", используемый здесь, подразумевает композицию, содержащую безопасное и эффективное количество активного ингредиента, фосфонокарбоксилатного соединения или смеси этих соединений, и фармацевтически приемлемые наполнители.
Фраза "безопасное и эффективное количество", используемая здесь, подразумевает такое количество соединения или композиции, которое достаточно велико для значительных позитивных изменений в симптомах и/или состоянии, подвергаемых лечению, но достаточно мало для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом соотношении успех/риск) в соответствии с понятием здравого медицинского смысла. Безопасное и эффективное количество активного ингредиента для использования в фармацевтической композиции, применяемой по способу настоящего изобретения, будет изменяться с учетом конкретного состояния, подвергаемого лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, серьезности состояния, длительности лечения, характера параллельного лечения, конкретного применяемого активного ингредиента, конкретного используемого фармацевтически приемлемого носителя и подобных факторов, учитываемых в соответствии с опытом и мнением лечащего врача.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", используемый здесь, включает физиологически инертный, фармакологически неактивный материал, известный специалистам, который совместим с физическими и химическими характеристиками конкретного активного ингредиента - фосфонокарбоксилатного соединения, выбранного для использования. Фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, полимеры, смолы, пластификаторы, связующие, смазывающие, глиданты (скользители - ?), разрыхлители, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, консерваторы, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, красители или пигменты фармакологического профиля и агенты, увеличивающие вязкость.
Термин "пероральная дозированная форма", используемый здесь, подразумевает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для регулярного приема индивидуумом через рот, высвобождающую указанное соединение в желудочно-кишечном тракте индивидуума. Согласно настоящему изобретению высвобождающая форма может быть в виде таблетки, покрытой или непокрытой; раствора; суспензии или капсулы, покрытой или непокрытой.
Термин "инъекция", используемый здесь, подразумевает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для регулярного введения человеку или другому млекопитающему посредством введения раствора или эмульсии, содержащей активный ингредиент, проколом кожи указанного индивидуума для введения указанного раствора или эмульсии в систему кровообращения индивидуума либо внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекцией.
Соединения по настоящему изобретению могут составлять от около 0,1 до около 99,9% от веса фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению составляют от около 20% до около 80% от веса фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает от 15 - 95% активного ингредиента фосфонокарбоксилатного соединения или смеси этих соединения; 0 - 2% ароматизирующего агента; 0 - 50% сорастворителя; 0 - 5% буферной системы; 0 - 2% поверхностно-активных веществ; 0 - 2% консерваторов; 0 - 5% подслащивающих агентов; 0 - 5% агентов, усиливающих вязкость; 0 - 75% волокон; 0,5 - 2% смазывающих; 1 - 5% глидантов; 4 - 15% разрыхлителей и 1 - 10% связующих.
Приемлемые фармацевтические композиции описаны здесь в примерах 66 - 68. Специалист легко может изменять неограничивающие примеры, описанные здесь, для достижения широкого спектра фармацевтических композиций.
Выбор фармацевтически приемлемого носителя для использования в сочетании с фосфонатными соединениями по настоящему изобретению в основном определяется способом введения фосфонатного соединения. Если соединение должно быть введено инъекцией, предпочтительным фармацевтическим носителем является стерильный физиологический раствор, pH которого устанавливается до около 7,4. Подходящие фармацевтически приемлемые носители для наружного применения включают такие, которые подходят для использования в кремах, гелях, свечах и тому подобное.
Фармацевтически приемлемый носитель, используемый в связи с фосфонокарбоксилатными соединениями по настоящему изобретению используют в концентрации, достаточной для обеспечения практической величины соответствующей дозировки. Фармацевтически приемлемые носители, в общем, могут составлять от 0,1 до 99,9% от веса фармацевтических композиций по настоящему изобретению и предпочтительно от 20% до 80%.
Предпочтительным путем введения фосфонокарбоксилатных соединений по настоящему изобретению является пероральный. Предпочтительные единичные дозированные формы являются таблетками, капсулами и тому подобными, содержащими безопасное и эффективное количество фосфонатного соединения по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для приготовления единичной дозированной формы для перорального введения хорошо известен специалистам. Его выбор будет зависеть от вторичных обстоятельств, принимаемых во внимание, таких как вкус, стоимость и устойчивость при хранении, которые не являются критическими для целей настоящего изобретения, и могут быть без труда определены специалистами.
Скорость высвобождения в организме может успешно регулироваться специалистом путем манипулирования одним или более из следующих факторов:
(a) активный ингредиент;
(b) фармацевтически приемлемый носитель; настолько, насколько варьирование не мешает проявлению активности конкретного активного выбранного ингредиента;
(c) тип носителя, и сопутствующие ему желаемая густота и проницаемость (свойства набухаемости) указанных наполнителей;
(d) зависящие от времени параметры самого носителя и/или внутри носителей;
(e) размер частиц гранулированного активного ингредиента; и
(f) pH - зависимые параметры носителей.
(a) активный ингредиент;
(b) фармацевтически приемлемый носитель; настолько, насколько варьирование не мешает проявлению активности конкретного активного выбранного ингредиента;
(c) тип носителя, и сопутствующие ему желаемая густота и проницаемость (свойства набухаемости) указанных наполнителей;
(d) зависящие от времени параметры самого носителя и/или внутри носителей;
(e) размер частиц гранулированного активного ингредиента; и
(f) pH - зависимые параметры носителей.
В частности, в качестве ориентира для правильного выбора могут быть использованы растворимость, кислотность, чувствительность к гидролизу различных фосфонокарбоксилатных активных ингредиентов, таких как соли прибавления кислот, соли, образованные с карбоксильной группой, например, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и т.д., и эфиры, например, алкильные, алкенильные, арильные, аралкильные. Кроме того, в пероральной дозированной форме могут быть установлены соответствующие pH - условия путем добавления подходящего буфера к активному ингредиенту в соответствии с желаемой моделью высвобождения.
Как отмечается выше, фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, полимеры, волокна, связующие, смазывающие, растворители, глиданты, разрыхлители, сорастворители, поверхностно-активные вещества, консерваторы, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, буферные системы, красители или пигменты фармацевтического профиля и агенты, усиливающие вязкость.
Предпочтительным растворителем является вода.
Ароматизирующие агенты среди прочих, используемых здесь, включают описанные в Remington's Pharmaceutikal Sciences 18-th Edition, Mack Publisning Company, 1990, рр. 1288-1300, включено здесь в качестве ссылки. Фармацевтические композиции, подходящие здесь для использования, обычно содержат от 0 до 2% ароматизирующих агентов.
Красители или пигменты среди прочих, используемых здесь включают описанные в Handbook of Pharmaceutical Excipients, рр. 81-90, 1986, by Amerikan Pharmaceutical Associasin & the Pharmaceutical Society of Great Britain, включено здесь в качестве ссылки. Фармацевтические композиции здесь обычно содержат от 0 до 2% красителей или пигментов.
Предпочтительные сорастворители включают, но не ограничиваются ими, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 50% со-растворителей.
Предпочтительные буферные системы включают, но не ограничиваются ими, уксусную, борную, угольную, фосфорную, янтарную, малеиновую, винную, лимонную, бензойную, молочную, глицериновую, глюконовую, глутаровую и глутаминовую кислоты и их натриевые, калиевые и аммониевые соли. Особенно предпочтительны фосфорная, винная, лимонная и уксусная кислоты и соли. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат от 0 до 5% буферных систем.
Предпочтительные поверхностно-активные соединения включают, но не ограничиваются ими, эфиры полиоксиэтилен сорбитан жирных кислот, полиоксиэтилен моноалкиловые эфиры, моноэфиры сукрозы и ланолиновые сложные и простые эфиры, соли алкилсульфатов, натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 2% поверхностно-активных соединений.
Предпочтительные консерванты включают, но не ограничиваются ими, фенол, алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты, о-фенилфенолбензойную кислоту и ее соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимерозал, фенилртутьацетат и нитрат, нитромерзол, бензальконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Особенно предпочтительны соли бензойной кислоты, цетилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 2% консервантов.
Предпочтительные подслащивающие агенты включают, но не ограничиваются ими, сукрозу, глюкозу, сахарин, сорбитол, манитол и аспартам. Особенно предпочтительны сукроза и сахарин. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 5% подслащивателей.
Предпочтительные агенты, повышающие вязкость, включают, но не ограничиваются ими, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрий альгинат, карбомер, повидон, гуммиарабик, гуаровая смола, ксантановая смола и трагакант. Особенно предпочтительны метилцеллюлоза, карбомер, ксантановая смола, гуаровая смола, повидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза и магний алюмосиликат. Композиции по настоящему изобретению включают от 0 до 5% агентов, повышающих вязкость.
Предпочтительные волокна включают, но не ограничиваются ими, лактозу, маннитол, сорбитол, трехосновный кальций фосфат, двухосновный кальций фосфат, способный к сжатию сахар, крахмал, сульфат кальция, декстро и микрокристаллическая целлюлоза. Композиции по настоящему изобретению содержат от 0 до 75% волокон.
Предпочтительные смазывающие включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 0,5 до 2% смазывающих.
Предпочтительные глиданты включают, но не ограничиваются ими, тальк и коллоидный диоксид кремния. Композиции по настоящему изобретению включают от 1 до 5% глидантов.
Предпочтительные разрыхляющие агенты включают, но не ограничиваются ими, крахмал, натрий крахмал гликолят, кросповидон, кроскармелоза натрия и микрокристаллическую целлюлозу. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают от 4 до 15% смазывающих.
Предпочтительные связующие включают, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, трагакант, гидроксипропилцеллюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, желатин, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, растворы сахара, такого как сукроза и сорбитол и этилцеллюлозу. Композиции по настоящему изобретению включают от 1 до 10% связывающих.
Термин "мг Р", указанный здесь, подразумевает вес представленного атома фосфора в количестве фосфонокарбоксилатного соединения по настоящему изобретению. Эта единица используется для стандартизации количества фосфонокарбоксилатных соединений по настоящему изобретению для применения в качестве фармацевтических композиций и способов по настоящему изобретению. Например, 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропионовая кислота имеет молекулярный вес 247 г/моль, 12,5% (31 г/моль) которого соответствует атому фосфора в данной молекуле. Один миллиграмм этого соединения, как рассчитано, имеет 0,125 мг Р. Таким образом, для приготовления фармацевтической композиции, содержащей 0,125 мг Р этого соединения, композиция будет содержать 1 мг соединения; и при дозе 0,125 мг Р/кг этого соединения для пациента весом 50 кг, пациент будет получать 50 мг этого соединения.
Способ лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом.
Другим аспектом настоящего изобретения являются способы лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом. Такие способы включают введение человеку или низшему животному при необходимости такого лечения безопасного и эффективного количества фосфонокарбоксилатного соединения по настоящему изобретению.
Предпочтительный путь введения пероральный, но другие известные методы введения также подразумеваются, например, через кожу и слизистые (например, кожно, ректально и тому подобное) и парентерально (например, подкожной инъекцией, внутримышечной инъекцией, внутрисуставной инъекцией, внутривенной инъекцией и тому подобное). Ингаляция также включается. Таким образом, конкретные способы введения включают, без ограничения, пероральное, трансдермальное, через слизистую, подъязычное, внутримышечное, внутривенное, внутрибрюшинное и подкожное введение, а также наружное применение.
Термин "анормальный кальциевый и фосфатный метаболизм", используемый здесь, подразумевает (1) состояния, которые характеризуются анормальным метаболизмом кальция и фосфата, приводящие к общей или частичной потере костной ткани, или особенно высоким уровням кальция и фосфата в жидкостях тела; и (2) состояния, которые вызваны или которые являются результатом анормального отложения кальция и фосфата в организме. Первая категория включает, но не ограничивает ими, остеопороз, болезнь Пагета, гиперпаратироидизм, гиперклемия опухолевого происхождения, аномальное окостенение и разрушающие костную ткань метастазы. Вторая категория включает, но не ограничивается ими, развитие миозитного окостенения, общее отложение солей и такие заболевания, как артрит, остеоартрит, нефриты, воспаления сумки, воспаления сухожилий и другие воспалительные состояния, которые предполагают включение тканей в отложение кальциевых фосфатов.
Термин "ревматоидный артрит", используемый здесь, подразумевает хроническое системное и суставное заболевание неизвестной этиологии. Оно характеризуется разрушением суставного хряща, связок, сухожилий и костной ткани.
Термин "остеоартрит", используемый здесь, подразумевает невоспалительное заболевание подвижных суставов. Оно характеризуется разрушением и эрозией суставного хряща и образованием новой костной ткани на поверхности сустава.
Термины "субъект риска" и "субъект, нуждающийся в лечении", используемые здесь, подразумевают любого человека или низшее животное, которое страдает от значительного риска анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, если не подвергается лечению, и любого человека или низшее животное, которое диагностировано как пораженное анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом. Например, женщины в постклимактерическом периоде; лица, которые подвергались лечению некоторыми стероидами; принимающие некоторые антиконвульсивные лекарства; с установленной болезнью Паджета, гиперпаратироидизм, повышенное содержание кальция в крови злокачественного происхождения или остеолитические метастазы в костной ткани; страдающие от одной или более различных форм остеопороза, лица, происходящие из группы, известной как обладающей значительно более высокой, чем средняя, возможностью развития остеопороза, например, женщины в постклимактерическом периоде; мужчины старше 65 лет и лица, подвергаемые лечению лекарствами, у которых известным побочным эффектом является остеопороз; лица, диагностированные как страдающие от развития миозитного окостенения или общего отложения солей; и лица, больные артритом, остеоартритом, невритом, воспалением сумки, воспалением сухожилий и другими воспалительными состояниями, которые предполагают включение тканей в отложение кальциевых фосфатов.
Фраза "безопасное и эффективное количество", используемая здесь, подразумевает такое количество соединения или композиции, которое достаточно велико для значительных позитивных изменений в симптомах и/или состоянии, подвергаемых лечению, но достаточно мало для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом соотношении успех/риск) в соответствии с понятием здравого медицинского смысла. Безопасное и эффективное количество активного ингредиента для использования в фармацевтической композиции, применяемой по способу настоящего изобретения, будет изменяться с учетом конкретного состояния, подвергаемого лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, серьезности состояния, длительности лечения, природы параллельной терапии, конкретного применяемого активного ингредиента, конкретного используемого фармацевтически приемлемого носителя и подобных факторов, учитываемых в соответствии с опытом и мнением лечащего врача. Однако, единичная доза может быть в области от 0,01 мг P до 3500 мг P или от 0,0002 до 70 мг P/кг веса тела (опираясь на вес тела в 50 кг). Предпочтительно единичная доза составляет от 1 мг P до 600 мг P, или от 0,02 до 12 мг P/кг веса тела (опираясь на вес тела в 50 кг). Могут назначаться вплоть до четырех единичных дозировок в день. Дневная доза более 500 мг P/кг не требуется для получения желаемого эффекта и может вызвать нежелательные побочные эффекты. В случае перорального введения, конечно, требуются более высокие уровни доз ввиду ограниченного поглощения.
Следующие примеры описывают и демонстрируют предпочтительные осуществления в объеме настоящего изобретения. Примеры даны только с целью иллюстрации и не служат для ограничения настоящего изобретения, поскольку возможны различные вариации без отклонений от его смысла и объема.
Пример 1. Синтез 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты
I. Синтез этил-2-оксо-3-бутеноата
Раствор 41 г (0,30 моль) этилоксалилхлорида в 500 мл безводного диэтилового эфира перемешивают в атмосфере азота на бане при -78o. К нему добавляют по каплям в течение 1 - 2 часов 100 мл ( 0,10 моль) раствора винилмагнийбромида (1,0 молярный, в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при -78o и затем позволяют нагреться до 0o в течение более 2 часов. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе в вакууме для удаления избытка этилоксалилхлорида. Остаток вновь суспендируют в эфире и полученную смесь перемешивают на ледяной бане. К ней медленно прибавляют раствор 2 г (0,01 моль) триэтиламина в 10 мл этанола. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку на фильтре хорошо промывают эфиром. Фильтрат упаривают и остаток распределяют между 200 мл эфиром и 200 мл воды. Водный слой экстрагируют еще 10 мл эфира. Объединенные эфирные слои промывают дважды 100 мл по 1 н. водной уксусной кислоты, дважды 100 мл 1 н. водной NaHCO3 и один раз 100 мл насыщенного раствора NaCl. Органический слой высушивают над NaSO4 и упаривают досуха на роторном испарителе с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением этил-2-оксо-3-бутеноата в виде масла.
I. Синтез этил-2-оксо-3-бутеноата
Раствор 41 г (0,30 моль) этилоксалилхлорида в 500 мл безводного диэтилового эфира перемешивают в атмосфере азота на бане при -78o. К нему добавляют по каплям в течение 1 - 2 часов 100 мл ( 0,10 моль) раствора винилмагнийбромида (1,0 молярный, в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при -78o и затем позволяют нагреться до 0o в течение более 2 часов. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе в вакууме для удаления избытка этилоксалилхлорида. Остаток вновь суспендируют в эфире и полученную смесь перемешивают на ледяной бане. К ней медленно прибавляют раствор 2 г (0,01 моль) триэтиламина в 10 мл этанола. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку на фильтре хорошо промывают эфиром. Фильтрат упаривают и остаток распределяют между 200 мл эфиром и 200 мл воды. Водный слой экстрагируют еще 10 мл эфира. Объединенные эфирные слои промывают дважды 100 мл по 1 н. водной уксусной кислоты, дважды 100 мл 1 н. водной NaHCO3 и один раз 100 мл насыщенного раствора NaCl. Органический слой высушивают над NaSO4 и упаривают досуха на роторном испарителе с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением этил-2-оксо-3-бутеноата в виде масла.
II. Синтез этил-4-(N,N-диметиламино)-2-оксобутаноата
К перемешиваемому раствору 12,8 г (0,10 моль) этил-2-оксо-3-бутеноата в 200 мл безводного эфира в атмосфере азота (на ледяной бане) добавляют в течение более 1 часа холодный раствор 4,5 г (0,10 моль) диметиламина в 200 мл безводного эфира. Реакцию перемешивают при 0o в течение нескольких часов и затем при 20 - 25o в течение одного дня. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
К перемешиваемому раствору 12,8 г (0,10 моль) этил-2-оксо-3-бутеноата в 200 мл безводного эфира в атмосфере азота (на ледяной бане) добавляют в течение более 1 часа холодный раствор 4,5 г (0,10 моль) диметиламина в 200 мл безводного эфира. Реакцию перемешивают при 0o в течение нескольких часов и затем при 20 - 25o в течение одного дня. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
III. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-4-(N,N-диметиламино)- 2-гидроксибутаноата
Смесь 8,05 г (0,05 моль) этил 4-(N,N-диметиламино)-2-оксобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 3 - 5 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70o с получением сырого продукта в виде вязкого масла.
Смесь 8,05 г (0,05 моль) этил 4-(N,N-диметиламино)-2-оксобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 3 - 5 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70o с получением сырого продукта в виде вязкого масла.
IV. Синтез 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2-фосфоно- бутановая кислота
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (3,2 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют этанол для высаживания продукта. Его собирают фильтрацией и сушат в эксикаторе с получением 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутаноата.
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (3,2 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют этанол для высаживания продукта. Его собирают фильтрацией и сушат в эксикаторе с получением 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутаноата.
Пример 2. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N,N-триметиламмоний йодида
Раствор 2,27 г (0,01 моль) 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 20 мл воды и 30 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 7,1 г (0,05 моль) метилйодида и реакцию перемешивают при 30 - 50o в течение одного дня. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дистиллированной воде и обрабатывают катионообменной смолой в H+-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям ацетон для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропионил)- N,N,N-триметиламмоний йодида.
Раствор 2,27 г (0,01 моль) 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 20 мл воды и 30 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 7,1 г (0,05 моль) метилйодида и реакцию перемешивают при 30 - 50o в течение одного дня. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дистиллированной воде и обрабатывают катионообменной смолой в H+-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям ацетон для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропионил)- N,N,N-триметиламмоний йодида.
Пример 3. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N-диметил-N-этиламмоний йодида
Раствор 2,27 г (0,01 моль) 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 20 мл воды и 40 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 6,24 г (0,04 моль) этилйодида и реакцию перемешивают при 30 - 50o в течение одного дня. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дистиллированной воде и обрабатывают катионообменной смолой в Н+-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям ацетон для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3- фосфонопропионил)-N,N-диметил-N-этиламмоний йодида.
Раствор 2,27 г (0,01 моль) 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 20 мл воды и 40 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 6,24 г (0,04 моль) этилйодида и реакцию перемешивают при 30 - 50o в течение одного дня. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дистиллированной воде и обрабатывают катионообменной смолой в Н+-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям ацетон для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3- фосфонопропионил)-N,N-диметил-N-этиламмоний йодида.
Пример 4. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N-диметил-N-(фенилметил)аммоний бромида.
Раствор 2,27 г (0,01 моль) 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 10 мл воды и 40 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 5,13 г (0,03 моль) бензил бромида и реакцию нагревают при около 50o в течение одного дня. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в воде и смесь экстрагируют несколько раз CHCl3. Водный раствор упаривают до небольшого объема для удаления следов хлороформа и обрабатывают катионообменной смолой в H+-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям этанол для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропионил)- N, N-диметил-N-(фенилметил)аммоний бромида.
Пример 5.
Синтез N-(2-(ацетилтио)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3- фосфонопропил)-N,N-диметиламмоний бромида.
Раствор 2,27 г (0,01 моль) 4-(N,N-диметиламино)-2-гидрокси-2- фосфонобутановой кислоты (полученной, как описано в примере 1) в 20 мл воды и 40 мл этанола доводят до pH 7,0 добавлением 1 н. водного NaOH. К нему добавляют 9,16 г (0,05 моль) S-ацетил-2-бромэтандиола и реакцию нагревают при около 40 - 80o в течение нескольких часов. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают несколько раз ацетоном (ацетоновые экстракты отбрасывают). Оставшийся осадок растворят в дистиллированной воде и обрабатывают катионообменной смолой в H+-форме. Смолу отфильтровывают, водный раствор концентрируют до нескольких мл и добавляют по каплям ацетон для высаживания продукта. Его очищают перекристаллизацией из воды/ацетона с получением N-(2-(ацетилтио)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N-диметиламмоний бромида.
Пример 6
Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N, N-диметил-N-(2-(тиоэтил)аммоний хлорида
Раствор 1 г N-(2-(ацетилтио)этил-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3- фосфонопропил)-N, N-диметиламмоний бромида в 50 мл воды обрабатывают анионообменной смолой в хлоридной форме. Раствор концентрируют до 20 мл и добавляют 20 мл 12 н. HCl. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 часов и затем упаривают досуха. Остаток растворят в 50 мл свежей 6 н. HCl и опять упаривают досуха. Обрабатывают несколькими мл воды и переосаждают этанолом с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N-диметил-N-(2-(тиоэтил)аммоний хлорида.
Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N, N-диметил-N-(2-(тиоэтил)аммоний хлорида
Раствор 1 г N-(2-(ацетилтио)этил-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3- фосфонопропил)-N, N-диметиламмоний бромида в 50 мл воды обрабатывают анионообменной смолой в хлоридной форме. Раствор концентрируют до 20 мл и добавляют 20 мл 12 н. HCl. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 часов и затем упаривают досуха. Остаток растворят в 50 мл свежей 6 н. HCl и опять упаривают досуха. Обрабатывают несколькими мл воды и переосаждают этанолом с получением N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N,N-диметил-N-(2-(тиоэтил)аммоний хлорида.
Все эти операции проведены в атмосфере N2 с использованием деоксигенированных растворителей для сведения к минимуму образования дисульфида.
Пример 7
Синтез 2-гидрокси-4-((N-метил-N-пентил)амино)-2-фосфонобутановой кислоты
I. Синтез этил 4-((N-метил-N-пентил)амино)-2-оксобутаноата
Раствор 10,1 г (0,10 моль) N-метил-N-пентиламино и 12,8 г (0,10 моль) этил-2-оксо-3-бутеноата (полученного по примеру 1) в 50 мл толуола в атмосфере азота перемешивают при 30 - 50o в течение нескольких часов. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флеш хроматографией на силикагеле.
Синтез 2-гидрокси-4-((N-метил-N-пентил)амино)-2-фосфонобутановой кислоты
I. Синтез этил 4-((N-метил-N-пентил)амино)-2-оксобутаноата
Раствор 10,1 г (0,10 моль) N-метил-N-пентиламино и 12,8 г (0,10 моль) этил-2-оксо-3-бутеноата (полученного по примеру 1) в 50 мл толуола в атмосфере азота перемешивают при 30 - 50o в течение нескольких часов. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флеш хроматографией на силикагеле.
II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-((N-метил-N-пентил)амино)бутаноата
Смесь 10,9 г (0,05 моль) этил 4-((N-метил-N-пентил)-амино)-2-оксобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20-30o в течение 5 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50-70o с получением сырого продукта в виде вязкого масла. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
Смесь 10,9 г (0,05 моль) этил 4-((N-метил-N-пентил)-амино)-2-оксобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20-30o в течение 5 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50-70o с получением сырого продукта в виде вязкого масла. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
III. Синтез 2-гидрокси-4-((N-метил-N-пентил)амино)-2-фосфонобутановой кислоты
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (3,3 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют этанол для высаживания продукта. Его собирают фильтрацией и сушат в эксикаторе с получением 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутаноата.
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (3,3 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют этанол для высаживания продукта. Его собирают фильтрацией и сушат в эксикаторе с получением 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутаноата.
Пример 8
Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N, N- диметил-N-пентиламмоний йодида
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.
Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N, N- диметил-N-пентиламмоний йодида
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.
Пример 9. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-этил-N-метил-N-пентиламмоний йодида
Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.
Пример 10. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)- N-метил-N-пентил-N-(фенилметил)аммоний бромида
Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.
Пример 11. Синтез N-(2-ацетилтиоэтил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N- метил-N-пентиламмоний бромида
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из 2-гидрокси-4-(N-метил-N-пентиламино)-2-фосфонобутановой кислоты.
Пример 12. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-метил-N-пентил-N- (2-тиоэтил)аммоний хлорида
Данное соединение получают по способу примера 6 исходя их N-(2-(ацетилтиол)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N- метил-N-пентиламмоний бромида.
Данное соединение получают по способу примера 6 исходя их N-(2-(ацетилтиол)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N- метил-N-пентиламмоний бромида.
Пример 13. Синтез 2-гидрокси-4-(1-имидазолил)-2-фосфонобутановой кислоты
I. Синтез этил 4-(1-имидазолил)-2-оксобутаноата
Раствор 6,8 г (0,10 моль) имидазола и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (полученного по примеру 1) в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота перемешивают при 50 - 80o в течение нескольких часов. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
I. Синтез этил 4-(1-имидазолил)-2-оксобутаноата
Раствор 6,8 г (0,10 моль) имидазола и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (полученного по примеру 1) в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота перемешивают при 50 - 80o в течение нескольких часов. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-(1-имидазолил)бутаноата
Смесь 9,81 г (0,05 моль) этил 4-(1-имидазолил)-2-оксобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение около 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 -70 o с получением сырого продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
Смесь 9,81 г (0,05 моль) этил 4-(1-имидазолил)-2-оксобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение около 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 -70 o с получением сырого продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
III. Синтез 2-гидрокси-4-(1-имидазолил)-2-фосфонобутановой кислоты
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (5 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 100 мл 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют ацетон для высаживания продукта. После перекристаллизации из воды/этанола его собирают фильтрацией с получением очищенного продукта, который сушат в эксикаторе с получение 2-гидрокси-4-(1-имидазолил)-2-фосфонобутановой кислоты.
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (5 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 100 мл 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют ацетон для высаживания продукта. После перекристаллизации из воды/этанола его собирают фильтрацией с получением очищенного продукта, который сушат в эксикаторе с получение 2-гидрокси-4-(1-имидазолил)-2-фосфонобутановой кислоты.
Пример 14. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)-бутановой кислоты
I. Синтез этил 2-оксо-4-(1-пирролидинил)пропаноаты
Раствор 7,1 г (0,10 моль) пирролидина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (полученного по примеру 1) в 50 мл толуола в атмосфере азота перемешивают при 50 - 80o в течение нескольких часов. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
I. Синтез этил 2-оксо-4-(1-пирролидинил)пропаноаты
Раствор 7,1 г (0,10 моль) пирролидина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (полученного по примеру 1) в 50 мл толуола в атмосфере азота перемешивают при 50 - 80o в течение нескольких часов. Растворитель удаляют и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-(1-пирролидинил)бутаноата
Смесь 9,96 г (0,05 моль) этил 2-оксо-4-(1-пирролидинил)-бутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение около 3-6 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70o с получением сырого продукта в виде вязкого масла. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
Смесь 9,96 г (0,05 моль) этил 2-оксо-4-(1-пирролидинил)-бутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение около 3-6 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70o с получением сырого продукта в виде вязкого масла. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
III. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-(1-пирролидинил)-бутановой кислоты
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (3,2 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют этанол для высаживания продукта. Его собирают фильтрацией и сушат в эксикаторе с получением 2-гидрокси-2-фосфоно-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Гидролиз вышеуказанного триэтилового эфира (3,2 г) осуществляют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 18 часов. Водную HCl удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до нескольких мл и добавляют этанол для высаживания продукта. Его собирают фильтрацией и сушат в эксикаторе с получением 2-гидрокси-2-фосфоно-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Пример 15. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-метилпирролидиний йодида
Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Пример 16. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-этилпирролидиний йодида
Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Пример 17. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-(фенилметил)пирролидиний бромида
Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Пример 18. Синтез N-(2-(ацетилтио)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил) пирролидиний бромида
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты.
Пример 19. Синтез N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил)-N-(2-тиоэтил)пирролидиний хлорида
Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из N-(2-ацетилтио)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил) пирролидиний бромида.
Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из N-(2-ацетилтио)этил)-N-(3-карбокси-3-гидрокси-3-фосфонопропил) пирролидиний бромида.
I. Синтез этил-2-оксо-4-фталимидобутеноата
К раствору 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутановой кислоты (полученной по примеру 1) в 75 мл безводного этанола прибавляют фталимид (14,7 г, 0,10 моль) и фталимид калия (0,92 г, 0,005 моль). Смесь нагревают при 50 - 80o в течение около одного дня. Охлаждают на ледяной бане и гасят 20 мл 0,5 н. HCl. ТГФ удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и CH2Cl2. Водный слой экстрагируют CH2Cl2 и объединенные экстракты промывают водным 5% раствором NaHCO3 и сушат над MgSO4. Сырой продукт, полученный после удаления растворителя, хроматографируют на силикагеле с получением желаемого эфира.
К раствору 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутановой кислоты (полученной по примеру 1) в 75 мл безводного этанола прибавляют фталимид (14,7 г, 0,10 моль) и фталимид калия (0,92 г, 0,005 моль). Смесь нагревают при 50 - 80o в течение около одного дня. Охлаждают на ледяной бане и гасят 20 мл 0,5 н. HCl. ТГФ удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и CH2Cl2. Водный слой экстрагируют CH2Cl2 и объединенные экстракты промывают водным 5% раствором NaHCO3 и сушат над MgSO4. Сырой продукт, полученный после удаления растворителя, хроматографируют на силикагеле с получением желаемого эфира.
II. Синтез этил-2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-фталимидобутаноата
Смесь 13,76 г (0,05 моль) этил 2-оксо-4-фталимидобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение нескольких дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме на бане при температуре 50 - 70o с получением сырого продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
Смесь 13,76 г (0,05 моль) этил 2-оксо-4-фталимидобутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение нескольких дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме на бане при температуре 50 - 70o с получением сырого продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
III. Синтез 4-амино-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Вышеуказанный триэфир (5,0 г) суспендируют в 100 мл 12 н. HCl и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 - 2 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фталевую кислоту удаляют фильтрацией. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток суспендируют в воде и промывают хлороформом для дальнейшего удаления фталевой кислоты. Водный слой концентрируют до 5 - 10 мл и добавляют по каплям этанол при перемешивании для высаживания желаемого продукта, который собирают фильтрацией. Перекристаллизация твердого продукта из воды/ацетона дает чистый 4-амино-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты.
Вышеуказанный триэфир (5,0 г) суспендируют в 100 мл 12 н. HCl и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 - 2 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фталевую кислоту удаляют фильтрацией. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток суспендируют в воде и промывают хлороформом для дальнейшего удаления фталевой кислоты. Водный слой концентрируют до 5 - 10 мл и добавляют по каплям этанол при перемешивании для высаживания желаемого продукта, который собирают фильтрацией. Перекристаллизация твердого продукта из воды/ацетона дает чистый 4-амино-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты.
I. Синтез этил 2-диэтоксифосфинилоксиранкарбоксилата
К раствору 2,36 г (0,10 моль) этил 2-диэтоксифосфинилпропионата (J. Ord, Chem. , 43, 1259 (1978)) в 150 мл метиленхлорида прибавляют 50 мл 0,5 н. водного раствора NaHCO3. Смесь быстро перемешивают при комнатной температуре при медленном прибавлении мета-хлорпербензойной кислоты (0,01 моль). После перемешивания в течение около 6 часов метиленхлоридный слой отделяют и промывают 0,5 н. раствором NaOH и затем водой. Сушат над Na2SO4 и упаривают досуха с получением этил 2-диэтоксифосфинилоксиранкарбоксилата в виде масла.
К раствору 2,36 г (0,10 моль) этил 2-диэтоксифосфинилпропионата (J. Ord, Chem. , 43, 1259 (1978)) в 150 мл метиленхлорида прибавляют 50 мл 0,5 н. водного раствора NaHCO3. Смесь быстро перемешивают при комнатной температуре при медленном прибавлении мета-хлорпербензойной кислоты (0,01 моль). После перемешивания в течение около 6 часов метиленхлоридный слой отделяют и промывают 0,5 н. раствором NaOH и затем водой. Сушат над Na2SO4 и упаривают досуха с получением этил 2-диэтоксифосфинилоксиранкарбоксилата в виде масла.
II. Синтез этил 4-циано-2-диэтоксифосфинил-2-гидроксибутаноата
В атмосфере азота в сухой стеклянной посуде перемешивают раствор 4,1 г (0,10 моль) ацетонитрила в около 30 мл безводного тетрагидрофурана при -78o на бане с сухим льдом/ацетоном. К нему медленно прибавляют шприцем холодный раствор 0,10 моль литий диизопропиламида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 - 60 минут при - 78o и затем быстро добавляют 2,52 г (0,10 моль) этил 2-диэтоксифосфинилоксиранкарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при -78o в течение 30 минут и затем гасят добавлением 0,1 н. этанольной HCl. Смесь нагревают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток распределяют между водой и CH2Cl2 и водный слой затем экстрагируют CH2Cl2. Объединенные слои промывают раствором NaHCO3, затем водой, сушат (MgSO4) и растворитель удаляют с получением циано-триэфира в виде масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
В атмосфере азота в сухой стеклянной посуде перемешивают раствор 4,1 г (0,10 моль) ацетонитрила в около 30 мл безводного тетрагидрофурана при -78o на бане с сухим льдом/ацетоном. К нему медленно прибавляют шприцем холодный раствор 0,10 моль литий диизопропиламида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 - 60 минут при - 78o и затем быстро добавляют 2,52 г (0,10 моль) этил 2-диэтоксифосфинилоксиранкарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при -78o в течение 30 минут и затем гасят добавлением 0,1 н. этанольной HCl. Смесь нагревают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток распределяют между водой и CH2Cl2 и водный слой затем экстрагируют CH2Cl2. Объединенные слои промывают раствором NaHCO3, затем водой, сушат (MgSO4) и растворитель удаляют с получением циано-триэфира в виде масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
III. Синтез 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Раствор 2,77 г (0,01 моль) этил 4-циано-2-диэтоксифосфинил-2-гидроксибутаноата в 30 мл CHCl3 обрабатывают 10,7 г (0,07 моль) триметилсилилбромида. Раствор перемешивают при 50o в течение одного дня. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 30 минут. Слои разделяют и водный слой промывают несколько раз CHCl3. Водный слой упаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают ацетоном для преобразования его в твердый продукт (фильтруют для его сбора), который является 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислотой.
Раствор 2,77 г (0,01 моль) этил 4-циано-2-диэтоксифосфинил-2-гидроксибутаноата в 30 мл CHCl3 обрабатывают 10,7 г (0,07 моль) триметилсилилбромида. Раствор перемешивают при 50o в течение одного дня. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 30 минут. Слои разделяют и водный слой промывают несколько раз CHCl3. Водный слой упаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают ацетоном для преобразования его в твердый продукт (фильтруют для его сбора), который является 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислотой.
IV. Синтез 5-амино-2-гидрокси-2-фосфонопентановой кислоты
Гидрирование 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты проводят с применением техники гидрирования Freifelder (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)). Цианосоединение (2,09 г, 0,01 моль) помещают в 20 мл 10% метанольного аммиака. Добавляют катализатор (0,5 г) родий на алюминии (5%) и смесь гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение нескольких часов (до полного поглощения водорода). Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают катионообменной смолой в H+-форме для преобразования продукта в кислую форму. Содержащий его раствор упаривают досуха в вакууме. Продукт очищают растворением остатка в воде, добавлением этанола с получением осадка и собиранием твердого продукта фильтрацией. Дальнейшую очистку осуществляют вновь перекристаллизацией из воды/этанола.
Гидрирование 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты проводят с применением техники гидрирования Freifelder (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)). Цианосоединение (2,09 г, 0,01 моль) помещают в 20 мл 10% метанольного аммиака. Добавляют катализатор (0,5 г) родий на алюминии (5%) и смесь гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение нескольких часов (до полного поглощения водорода). Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают катионообменной смолой в H+-форме для преобразования продукта в кислую форму. Содержащий его раствор упаривают досуха в вакууме. Продукт очищают растворением остатка в воде, добавлением этанола с получением осадка и собиранием твердого продукта фильтрацией. Дальнейшую очистку осуществляют вновь перекристаллизацией из воды/этанола.
Способ 2.
1. Синтез этил 4-циано-2-оксобутаноата
К раствору 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутановой кислоты (полученной по примеру 1) в 100 мл этанола и 50 мл воды прибавляют 6,5 г (0,10 моль) цианида калия. Смесь перемешивают при 30 - 50o в течение одного часа, в течение которого медленно добавляют по каплям раствор 6,0 г (0,10 моль) уксусной кислоты в 20 мл этанола. После завершения прибавления смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой и CH2Cl2, слои разделяют и водный экстрагируют CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением этила 4-циано-2-оксобутаноата в виде масла.
К раствору 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутановой кислоты (полученной по примеру 1) в 100 мл этанола и 50 мл воды прибавляют 6,5 г (0,10 моль) цианида калия. Смесь перемешивают при 30 - 50o в течение одного часа, в течение которого медленно добавляют по каплям раствор 6,0 г (0,10 моль) уксусной кислоты в 20 мл этанола. После завершения прибавления смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой и CH2Cl2, слои разделяют и водный экстрагируют CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением этила 4-циано-2-оксобутаноата в виде масла.
II. Синтез этил-2-диэтоксифосфинил-4-циано-2-гидроксибутаноата
Смесь 7,75 г (0,05 моль) этил 4-циано-2-оксо-4-бутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20-30o в течение 3-4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70o с получением сырого продукта в виде масла. Его очищают хроматографией на силикагеле.
Смесь 7,75 г (0,05 моль) этил 4-циано-2-оксо-4-бутаноата в 31 г (0,225 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20-30o в течение 3-4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70o с получением сырого продукта в виде масла. Его очищают хроматографией на силикагеле.
III. Синтез 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Раствор 2,77 г (0,01 моль) этил 4-циано-2-диэтоксифосфинил-2-гидроксибутаноата в 30 мл CHCl3 обрабатывают 10,7 г (0,07 моль) триметилсилилбромида. Раствор перемешивают при 50o в течение одного дня. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 30 минут. Слои разделяют и водный слой промывают несколько раз CHCl3. Водный слой упаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают ацетоном для преобразования его в твердый продукт (фильтруют для его сбора), который является 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислотой.
Раствор 2,77 г (0,01 моль) этил 4-циано-2-диэтоксифосфинил-2-гидроксибутаноата в 30 мл CHCl3 обрабатывают 10,7 г (0,07 моль) триметилсилилбромида. Раствор перемешивают при 50o в течение одного дня. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 30 минут. Слои разделяют и водный слой промывают несколько раз CHCl3. Водный слой упаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают ацетоном для преобразования его в твердый продукт (фильтруют для его сбора), который является 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислотой.
IV. Синтез 5-амино-2-гидрокси-2-фосфонопентановой кислоты
Гидрирование 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты проводят с применением техники гидрирования Freifelder (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)). Цианосоединение (2,09 г, 0,01 моль) помещают в 20 мл 10% метанольного аммиака. Добавляют катализатор (0,5 г) родий на алюминии (5%) и смесь гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение нескольких часов (до полного поглощения водорода). Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают катионообменной смолой в H+-форме для преобразования продукта в кислую форму. Содержащий его раствор упаривают досуха в вакууме. Продукт очищают растворением остатка в воде, добавлением этанола с получением осадка и собиранием твердого продукта фильтрацией. Дальнейшую очистку осуществляют вновь перекристаллизацией из воды/этанола.
Гидрирование 4-циано-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты проводят с применением техники гидрирования Freifelder (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)). Цианосоединение (2,09 г, 0,01 моль) помещают в 20 мл 10% метанольного аммиака. Добавляют катализатор (0,5 г) родий на алюминии (5%) и смесь гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение нескольких часов (до полного поглощения водорода). Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают катионообменной смолой в H+-форме для преобразования продукта в кислую форму. Содержащий его раствор упаривают досуха в вакууме. Продукт очищают растворением остатка в воде, добавлением этанола с получением осадка и собиранием твердого продукта фильтрацией. Дальнейшую очистку осуществляют вновь перекристаллизацией из воды/этанола.
Пример 22. Синтез 2-гидрокси-3-(1-имидазолил)-2-фосфонопропановой кислоты
I. Синтез этил 2-оксо-3-(1-имидазолил)пропаноата
Смесь 19,5 г (0,10 моль) этил бромпуривата и 13,8 г (0,20 моль) имидазола в 200 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток обрабатывают 200 мл 1 н. водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют несколько раз хлороформом и экстракты объединяют и высушивают (MgSO4) с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/этанол.
I. Синтез этил 2-оксо-3-(1-имидазолил)пропаноата
Смесь 19,5 г (0,10 моль) этил бромпуривата и 13,8 г (0,20 моль) имидазола в 200 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток обрабатывают 200 мл 1 н. водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют несколько раз хлороформом и экстракты объединяют и высушивают (MgSO4) с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/этанол.
II. Синтез триэтил-2-гидрокси-3-(1-имидазолил)-2-фосфонопропаноата
Суспензию 14,62 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-(1-имидазолил)пропаноата в 62 г (0,45 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 3-7 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70o. Полученный вязкий остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
Суспензию 14,62 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-(1-имидазолил)пропаноата в 62 г (0,45 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 3-7 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре 50 - 70o. Полученный вязкий остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола в качестве элюента.
III. Синтез 2-гидрокси-3-(1-имидазолил)-2-фосфонопропановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир (0,02 моль) гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl (100 мл) в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрат упаривают почти досуха. Добавление этанола вызывает осаждение продукта, который собирают фильтрацией.
Вышеуказанный триэтиловый эфир (0,02 моль) гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl (100 мл) в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрат упаривают почти досуха. Добавление этанола вызывает осаждение продукта, который собирают фильтрацией.
Пример 23. Синтез 2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановой кислоты
I. Синтез метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)-пропаноата
Раствор А получают медленным добавлением 2,00 г (0,050 моль) NaH (60% в минеральном масле) к раствору 8,09 мл (0,050 моль) триметилфосфоноацетата в 50 мл безводного диметилсульфоксида (ДМСО) при минимальном вспенивании. Реакционная смесь является ярко-желтым раствором. (Все вышеуказанное проделывают в сухой стеклянной посуде при комнатной температуре в атмосфере азота).
I. Синтез метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)-пропаноата
Раствор А получают медленным добавлением 2,00 г (0,050 моль) NaH (60% в минеральном масле) к раствору 8,09 мл (0,050 моль) триметилфосфоноацетата в 50 мл безводного диметилсульфоксида (ДМСО) при минимальном вспенивании. Реакционная смесь является ярко-желтым раствором. (Все вышеуказанное проделывают в сухой стеклянной посуде при комнатной температуре в атмосфере азота).
К смеси 8,20 г (0,050 моль) гидрохлорида 3-пиколилхлорида в 50 мл безводного ДМСО в атмосфере азота медленно добавляют (более 5 минут для максимального уменьшения вспенивания) 2,0 г (0,050 моль) NaH (60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают в течение 75 минут. К этой смеси затем добавляют в течение 40 минут раствор А. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют в вакууме с получением липкого красновато-коричневого остатка. Его помещают в 100 мл насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагируют 3•100 мл CH2Cl2. Объединенные экстракты сушат MgSO4 и упаривают в вакууме с получением 11,3 г масла. Из него экстрагируют минеральное масло гексаном 3•100 мл, при этом остается 9,6 г красно-коричневого вещества. Его очищают препаративной ВРЖХ с применением ацетона в качестве элюента на колонке с силикагелем, получая 2-фосфоно-3-(3-пиридил)-пропаноата.
II. Синтез 2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановой кислоты
Триэфир гидролизуют кипячением его (2 г) с обратным холодильником в 50 мл 6 н. HCl в течение 3-6 часов. Воду и HCl удаляют в вакууме. Полученный остаток вновь растворяют в воде и упаривают опять досуха для полного удаления HCl. Еще раз растворяют в нескольких мл H2O и медленно добавляют этанол, что вызывает осаждение желаемого продукта.
Триэфир гидролизуют кипячением его (2 г) с обратным холодильником в 50 мл 6 н. HCl в течение 3-6 часов. Воду и HCl удаляют в вакууме. Полученный остаток вновь растворяют в воде и упаривают опять досуха для полного удаления HCl. Еще раз растворяют в нескольких мл H2O и медленно добавляют этанол, что вызывает осаждение желаемого продукта.
Пример 24. Синтез 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида
Раствор 2,5 (0,009 моль) метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)пропаноата (полученного по примеру 23) и 2,25 мл (0,020 моль) метилйодида в 5 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. В течение этого времени образуется смола. Растворитель сливают и смолу дважды промывают порциями эфира по 10 мл.
Раствор 2,5 (0,009 моль) метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)пропаноата (полученного по примеру 23) и 2,25 мл (0,020 моль) метилйодида в 5 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. В течение этого времени образуется смола. Растворитель сливают и смолу дважды промывают порциями эфира по 10 мл.
Эфирные группы гидролизуются растворением смолы в 25 мл 6 н. HCl и кипячением с обратным холодильником полученного раствора в течение 3 часов. Раствор охлаждают и экстрагируют несколько раз хлороформом для удаления 12. Водный слой упаривают в вакууме с получением коричневатой смолы. Ее растворяют в 20 - 25 мл горячего абсолютного этанола. Раствор охлаждают и добавляют 10 - 15 мл сухого ацетона. При перемешивании этого раствора в течение нескольких часов образуется твердый продукт. Его собирают фильтрацией и промывают ацетоном и затем эфиром с получением 2,0 г бледно-желтоватого твердого продукта. Его затем очищают перемешиванием в 10 мл безводного этанола в течение 2-3 часов, затем фильтруют и промывают несколькими мл этанола, затем ацетоном и, наконец, эфиром. Получают 1,82 г (выход 71%) 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида.
Пример 25. Синтез 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-этилпиридиний хлорида
Раствор 2,5 г (0,009 моль) метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)пропаноата (полученного по примеру 23) и 3,12 г (0,020 моль) этилйодида в 5 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. В течение этого времени образуется смола. Растворитель сливают и смолу дважды промывают порциями эфира по 10 мл.
Раствор 2,5 г (0,009 моль) метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)пропаноата (полученного по примеру 23) и 3,12 г (0,020 моль) этилйодида в 5 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. В течение этого времени образуется смола. Растворитель сливают и смолу дважды промывают порциями эфира по 10 мл.
Эфирные группы гидролизуются растворением смолы в 25 мл 6 н. HCl и кипячением с обратным холодильником полученного раствора в течение 3 часов. Раствор охлаждают и экстрагируют несколько раз хлороформом для удаления 12. Водный слой упаривают в вакууме с получением смолы. Ее растворяют в 20-25 мл горячего абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают и добавляют 10 - 15 мл сухого ацетона. При перемешивании этого раствора в течение нескольких часов образуется твердый продукт. Его собирают фильтрацией и перекристаллизовывают еще раз из воды/этанол/ацетона с получением 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-этилпиридиний хлорида.
Пример 26. Синтез 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)-пиридиний хлорида
Раствор 2,5 г (0,009 моль) метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)пропаноата (полученного по примеру 23) и 3,66 г (0,020 моль) S-ацетил-2-бромэтантиола в 5 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 - 3 часов. В течение этого времени образуется смола. Растворитель сливают и смолу дважды промывают порциями эфира по 10 мл.
Раствор 2,5 г (0,009 моль) метил 2-диметоксифосфинил-3-(3-пиридил)пропаноата (полученного по примеру 23) и 3,66 г (0,020 моль) S-ацетил-2-бромэтантиола в 5 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 - 3 часов. В течение этого времени образуется смола. Растворитель сливают и смолу дважды промывают порциями эфира по 10 мл.
Эфирные группы гидролизуют растворением смолы в 50 мл 6 н. HCl и кипячением с обратным холодильником полученного раствора в течение 24 часов в атмосфере азота. Раствор охлаждают и экстрагируют несколько раз хлороформом. Водный слой упаривают в вакууме и полученный осадок растворяют в 20 - 25 мл горячего абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют и добавляют несколько мл сухого ацетона. При перемешивании этого раствора в течение нескольких часов образуется твердый продукт. Его собирают фильтрацией и перекристаллизовывают еще раз из воды/этанол/ацетона с получением 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорида.
Пример 27. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановой кислоты
I. Синтез этил 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата
Суспензию 11,64 г (0,060 моль) этил 2-оксо-3-(3-пиридил)пропаноата (синтезированного, как описано в Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43, (1967)) в 30,13 г (0,274 моль) диметилфосфита перемешивают при 20-30o в течение 3 дней. Избыток диметилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре около 55o с получением 21,1 г вязкого оранжевого масла. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола (20/1) в качестве элюента. Получают около 6 - 8 г чистого продукта.
I. Синтез этил 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата
Суспензию 11,64 г (0,060 моль) этил 2-оксо-3-(3-пиридил)пропаноата (синтезированного, как описано в Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43, (1967)) в 30,13 г (0,274 моль) диметилфосфита перемешивают при 20-30o в течение 3 дней. Избыток диметилфосфита удаляют на роторном испарителе при высоком вакууме на бане при температуре около 55o с получением 21,1 г вязкого оранжевого масла. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола (20/1) в качестве элюента. Получают около 6 - 8 г чистого продукта.
II. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановой кислоты
Около 6 г вышеуказанного эфира растворяют в 50 мл 12 н. HCl и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор концентрируют на роторном испарителе с получением вязкого масла. Его растворяют в приблизительно 5 мл воды и колбу потирают стеклянной палочкой для вызывания образования твердого продукта. Твердый продукт собирают фильтрацией и промывают несколькими миллилитрами воды. После высушивания при 76o при высоком вакууме в течение ночи получают чистую 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановую кислоту в виде белого твердого продукта.
Около 6 г вышеуказанного эфира растворяют в 50 мл 12 н. HCl и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор концентрируют на роторном испарителе с получением вязкого масла. Его растворяют в приблизительно 5 мл воды и колбу потирают стеклянной палочкой для вызывания образования твердого продукта. Твердый продукт собирают фильтрацией и промывают несколькими миллилитрами воды. После высушивания при 76o при высоком вакууме в течение ночи получают чистую 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиридил)пропановую кислоту в виде белого твердого продукта.
Пример 28. Синтез 3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида
Данное соединение получают согласно способу, данному в примере 24, исходя из 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата.
Данное соединение получают согласно способу, данному в примере 24, исходя из 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата.
Пример 29. Синтез 3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-этилпиридиний хлорида
Данное соединение получают согласно способу, данному в примере 25, исходя из 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата.
Данное соединение получают согласно способу, данному в примере 25, исходя из 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата.
Пример 30. Синтез 3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорида
Данное соединение получают согласно способу, данному в примере 26, исходя из 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата.
Данное соединение получают согласно способу, данному в примере 26, исходя из 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(3-пиридил)пропаноата.
Пример 31. Синтез дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты
К 70 мл безводного диметилсульфоксида (ДМСО), перемешиваемого в атмосфере азота на ледяной бане, добавляют 1,6 г 60% NaH в минеральном масле (0,04 моль). Когда он растворится, добавляют по каплям раствор (все еще перемешивая при 0o) триэтилфосфоноацетата (4,48 г, 0,02 моль) в ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К этой смеси затем добавляют раствор 3,48 г (0,02 моль) 2,3-бис(хлорметил)пиридина (см. D. Tsuda, et fl., Chem. Pharm. Bull. 1, 142 (1953)) в 15 мл ДМСО. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и затем при 80o в течение 1 - 3 часов. ДМСО удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием ступенчатого элюента 5 - 15% этанола в метиленхлориде.
К 70 мл безводного диметилсульфоксида (ДМСО), перемешиваемого в атмосфере азота на ледяной бане, добавляют 1,6 г 60% NaH в минеральном масле (0,04 моль). Когда он растворится, добавляют по каплям раствор (все еще перемешивая при 0o) триэтилфосфоноацетата (4,48 г, 0,02 моль) в ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К этой смеси затем добавляют раствор 3,48 г (0,02 моль) 2,3-бис(хлорметил)пиридина (см. D. Tsuda, et fl., Chem. Pharm. Bull. 1, 142 (1953)) в 15 мл ДМСО. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и затем при 80o в течение 1 - 3 часов. ДМСО удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием ступенчатого элюента 5 - 15% этанола в метиленхлориде.
Вышеуказанный эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение 20 часов. При концентрировании реакционного раствора и охлаждении на льду образуется осадок. Его перекристаллизовывают из воды с получением дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 32. Синтез дигидро-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-пиридиний йодида
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 33. Синтез дигидро-6-карбокси-1-этил-6-фосфоно-1-пиридиний йодида
Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 34. Синтез дигидро-6-карбокси-1-фенилметил-6-фосфоно-1-пиридиний бромида
Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 35. Синтез дигидро-1-(2-(ацетилтио)этил)-6-карбокси-6-фосфоно-1-пиридиний бромида
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 36. Синтез дигидро-6-карбокси-6-фосфоно-1-(2-тиоэтил)-1-пиридиний хлорида
Раствор 3,0 г дигидро-1-(2-ацетилтиоэтил)-6-карбокси-6-фосфоно-1-пиридиний бромида (пример 35) в воде пропускают через колонку с анионообменной смолой в хлридной форме. Элюат концентрируют до приблизительно 10 мл и добавляют равный объем 12 н. HCl. Раствор помещают в атмосферу азота и нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. Раствор концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из воды/этанола (сведя до минимума поступление воздуха в атмосферу азота) с получением дигидро-6-карбокси-6-фосфоно-1-(2-тиоэтил)-1-пиридиний хлорида.
Раствор 3,0 г дигидро-1-(2-ацетилтиоэтил)-6-карбокси-6-фосфоно-1-пиридиний бромида (пример 35) в воде пропускают через колонку с анионообменной смолой в хлридной форме. Элюат концентрируют до приблизительно 10 мл и добавляют равный объем 12 н. HCl. Раствор помещают в атмосферу азота и нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. Раствор концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из воды/этанола (сведя до минимума поступление воздуха в атмосферу азота) с получением дигидро-6-карбокси-6-фосфоно-1-(2-тиоэтил)-1-пиридиний хлорида.
Пример 37. Синтез октагидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты
1,0 г Гидрохлорида дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты (пример 31) в 50 мл H2O с 0,5 г PtO2 гидрируют в аппарате Парра при 40 psi и 50o в течение 3 дней. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Полученный твердый продукт обрабатывают минимальным количеством воды и высаживают этанолом с получением октагидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
1,0 г Гидрохлорида дигидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты (пример 31) в 50 мл H2O с 0,5 г PtO2 гидрируют в аппарате Парра при 40 psi и 50o в течение 3 дней. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Полученный твердый продукт обрабатывают минимальным количеством воды и высаживают этанолом с получением октагидро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 38. Синтез октагидро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты
Суспензию 2,0 г дигидро-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-пиридиний йодида (пример 32) и 1,0 г PtO2 в 50 мл воды гидрируют при 40 psi и 50o в течение 2 дней в аппарате Парра. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат упаривают досуха. Осадок перекристаллизовывают из воды/ацетона с получением октагидро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Суспензию 2,0 г дигидро-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-пиридиний йодида (пример 32) и 1,0 г PtO2 в 50 мл воды гидрируют при 40 psi и 50o в течение 2 дней в аппарате Парра. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат упаривают досуха. Осадок перекристаллизовывают из воды/ацетона с получением октагидро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 39. Синтез окстагидро-6-карбокси-1,1-диметил-6-фосфоно-1-пиридиний йодида
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из октагиро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из октагиро-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 40. Синтез октагидро-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-фенилметил-1-пиридиний бромида
Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из октагидро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 4 исходя из октагидро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 41. Синтез октагиро-1-(2-(ацетилтио)этил)-6-карбокси-1- метил-6-фосфоно-1-пиридиний бромида
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из октагиро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из октагиро-1-метил-6-фосфоно-1-пиридин-6-карбоновой кислоты.
Пример 42. Синтез октагиро-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорида
Данное соединение получают по способу примера 36 исходя из октагидро-(2-(ацетилтио)этил)-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-пиридиний бромида
Пример 43. Синтез 2-фосфоно-2-(2-пиридилтиол)уксусной кислоты
I. Синтез этил 2-(диэтоксифосфинил)-2-(2-пиридилтио)ацетата
Суспензию 0,24 г (0,01 моль) гидрида натрия в 50 мл безводного толуола перемешивают на ледяной бане в атмосфере сухого азота. К ней добавляют по каплям 2,24 г (0,01 моль) триметилфосфоноацетата в течение более 15 минут. Реакционную смесь снимают с ледяной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Опять охлаждают на льду, и быстро прибавляют раствор 2,2'-дипиридилдисульфид (2,20 г, 0,01 моль) в 30 мл толуола. Реакцию перемешивают при 0o в течение 1 часа и затем добавляют вторую порцию NaH 2,24 г (0,01 моль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 18 часов. Фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получение триэфира.
Данное соединение получают по способу примера 36 исходя из октагидро-(2-(ацетилтио)этил)-6-карбокси-1-метил-6-фосфоно-1-пиридиний бромида
Пример 43. Синтез 2-фосфоно-2-(2-пиридилтиол)уксусной кислоты
I. Синтез этил 2-(диэтоксифосфинил)-2-(2-пиридилтио)ацетата
Суспензию 0,24 г (0,01 моль) гидрида натрия в 50 мл безводного толуола перемешивают на ледяной бане в атмосфере сухого азота. К ней добавляют по каплям 2,24 г (0,01 моль) триметилфосфоноацетата в течение более 15 минут. Реакционную смесь снимают с ледяной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Опять охлаждают на льду, и быстро прибавляют раствор 2,2'-дипиридилдисульфид (2,20 г, 0,01 моль) в 30 мл толуола. Реакцию перемешивают при 0o в течение 1 часа и затем добавляют вторую порцию NaH 2,24 г (0,01 моль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 18 часов. Фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получение триэфира.
II. Синтез 2-фосфоно-2-(2-пиридилтио)уксусной кислоты
Вышеуказанный триэфир (2,0 г) в 25 мл 6 н. HCl кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Раствор упаривают в вакууме досуха на роторном испарителе. Остаток вновь растворяют в воде и опять упаривают досуха в вакууме для полного удаления HCl. Остаток обрабатывают водой и высаживают путем медленного добавления этанола с получением 2-фосфоно-2-(2-пиридинилтио)уксусной кислоты.
Вышеуказанный триэфир (2,0 г) в 25 мл 6 н. HCl кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Раствор упаривают в вакууме досуха на роторном испарителе. Остаток вновь растворяют в воде и опять упаривают досуха в вакууме для полного удаления HCl. Остаток обрабатывают водой и высаживают путем медленного добавления этанола с получением 2-фосфоно-2-(2-пиридинилтио)уксусной кислоты.
Пример 44. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиламино)бутановой кислоты
I. Синтез этил-2-оксо-4-(2-пиридиламино)бутаноата
Раствор 9,4 г (0,10 моль) 2-аминопиридина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при 30 - 60o в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
I. Синтез этил-2-оксо-4-(2-пиридиламино)бутаноата
Раствор 9,4 г (0,10 моль) 2-аминопиридина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при 30 - 60o в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-(2-пиридиламино)бутаноата
Смесь 3,36 г (0,01 моль) этил 2-оксо-4-(2-пиридиламино)бутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.
Смесь 3,36 г (0,01 моль) этил 2-оксо-4-(2-пиридиламино)бутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.
III. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиламино)бутановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок растворяют в нескольких миллиметрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиламино)бутановой кислоты.
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок растворяют в нескольких миллиметрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиламино)бутановой кислоты.
Пример 45. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-((2-пиперидинилиден)-амино)бутановой кислоты
Смесь 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиниламино)бутановой кислоты (1,5 г), 100 мл дистиллированной воды и 0,5 г катализатора палладия на угле гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Полученный сырой продукт очищают, перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 2-гидрокси-2-фосфоно-4-((2-пиперидинилиден)-амино)бутановой кислоты.
Смесь 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(2-пиридиниламино)бутановой кислоты (1,5 г), 100 мл дистиллированной воды и 0,5 г катализатора палладия на угле гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Полученный сырой продукт очищают, перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 2-гидрокси-2-фосфоно-4-((2-пиперидинилиден)-амино)бутановой кислоты.
Пример 46. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты
I. Синтез этил 2-оксо-4-(3-пиридиламино)бутаноата
Раствор 9,4 г (0,10 моль) 3-аминопиридина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при 30 - 60o в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
I. Синтез этил 2-оксо-4-(3-пиридиламино)бутаноата
Раствор 9,4 г (0,10 моль) 3-аминопиридина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при 30 - 60o в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-4-(3-пиридиламино)бутаноата
Смесь 3,36 г (0,01 моль) этил 2-оксо-4-(3-пиридиламино)бутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.
Смесь 3,36 г (0,01 моль) этил 2-оксо-4-(3-пиридиламино)бутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.
III. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок опять растворяют в нескольких миллилитрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты.
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок опять растворяют в нескольких миллилитрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты.
Пример 47. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиперидиламино)бутановой кислоты
Смесь 1 г 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты и 0,5 г катализатора 10%-ного Pd/C в 50 мл дистиллированной H2O подвергают гидрированию в аппарате Парра при 40 psi в течение 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют до нескольких миллилитров. Для осуществления высаживания продукта медленно прибавляют этанол и продукт очищают далее перекристаллизацией из воды/этанола.
Смесь 1 г 2-гидрокси-2-фосфоно-4-(3-пиридиламино)бутановой кислоты и 0,5 г катализатора 10%-ного Pd/C в 50 мл дистиллированной H2O подвергают гидрированию в аппарате Парра при 40 psi в течение 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют до нескольких миллилитров. Для осуществления высаживания продукта медленно прибавляют этанол и продукт очищают далее перекристаллизацией из воды/этанола.
Пример 48. Синтез 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
I. Синтез этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-оксо-бутаноата
Раствор 8,8 г (0,10 моль) 2-(N,N-диметиламино)этиламина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
I. Синтез этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-оксо-бутаноата
Раствор 8,8 г (0,10 моль) 2-(N,N-диметиламино)этиламина и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-гидроксибутаноата
Смесь 2,15 г (0,01 моль) этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-оксобутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.
Смесь 2,15 г (0,01 моль) этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-оксобутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.
III. Синтез 4-(2-(N, N-диметиламино)этиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок опять растворяют в нескольких миллилитрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты.
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок опять растворяют в нескольких миллилитрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты.
Пример 49. Синтез 4-(2-(N,N-диметиламино)этиламино)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
I. Синтез этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этилтио)-2-оксо-бутаноата
Раствор 10,5 г (0,10 моль) 2-(N,N-диметиламино)этилмеркаптана и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (см. пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
I. Синтез этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этилтио)-2-оксо-бутаноата
Раствор 10,5 г (0,10 моль) 2-(N,N-диметиламино)этилмеркаптана и 12,8 г (0,10 моль) этил 2-оксо-3-бутеноата (см. пример 1) в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
II. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-4-(2-(N,N-диметиламино)этилтио)-2-гидроксибутаноата
Смесь 2,33 г (0,01 моль) этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этилтио)-2-оксобутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.
Смесь 2,33 г (0,01 моль) этил 4-(2-(N,N-диметиламино)этилтио)-2-оксобутаноата в 6,9 г (0,05 моль) диэтилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 4 дней. Избыток диэтилфосфита удаляют на роторном испарителе в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/этанола в качестве элюента.
III. Синтез 4-(2-(N, N-диметиламино)этилтио)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, обрабатывают активированными углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок опять растворяют в нескольких милллитрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 4-(2-(N, N-диметиламино)этилтио)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты.
Вышеуказанный триэтиловый эфир гидролизуют кипячением с обратным холодильником в 6 н. HCl в течение одного дня. Водную HCl удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде, обрабатывают активированными углем и фильтруют. Фильтрат вновь упаривают досуха. Осадок опять растворяют в нескольких милллитрах воды и добавляют этанол для высаживания продукта. Его затем перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 4-(2-(N, N-диметиламино)этилтио)-2-гидрокси-2-фосфонобутановой кислоты.
Пример 50. Синтез 2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a] пиридин-3-ил)-2-фосфонопропановой кислоты
I. Синтез 3-(имидазо[1,2-a]пиридин)карбоксальдегид
Раствор 1,75 г (0,01 моль) 3-(N,N-диметиламинометил)-имидазо[1,2-a]пиридина (полученный как у Lombardino J. Org. Chem., 30,2403 (1965)) и 1,40 г (0,01 моль) гексаметилентетрамина в 15 мл 66%-ной пропановой кислоты добавляют в течение более 2-3 часов к кипящему с обратным холодильником раствору 1,4 г гексаметилентетрамина в 10 мл 66%-ной пропановой кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником еще 2 часа и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, что приводит к высаживанию 3-(имидазо[1,2-a]пиридин)карбоксальдегида.
I. Синтез 3-(имидазо[1,2-a]пиридин)карбоксальдегид
Раствор 1,75 г (0,01 моль) 3-(N,N-диметиламинометил)-имидазо[1,2-a]пиридина (полученный как у Lombardino J. Org. Chem., 30,2403 (1965)) и 1,40 г (0,01 моль) гексаметилентетрамина в 15 мл 66%-ной пропановой кислоты добавляют в течение более 2-3 часов к кипящему с обратным холодильником раствору 1,4 г гексаметилентетрамина в 10 мл 66%-ной пропановой кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником еще 2 часа и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, что приводит к высаживанию 3-(имидазо[1,2-a]пиридин)карбоксальдегида.
II. Синтез этил 2-оксо-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пропаноата
К перемешиваемой, охлаждаемой льдом суспензии 3,6 г (0,15 моль) NaH в около 100 мл безводного эфира прибавляют смесь 12,85 г (0,088 моль) 3-(имидазо[1,2-a] пиридин)карбоксальдегида и 23,4 г (0,178 моль) N,N-диметилглицинэтилового эфира в 50 мл эфира. Добавление ведут в течение более одного часа. Реакционную смесь перемешивают в течение около 18 часов, тем временем она нагревается до комнатной температуры. Затем охлаждают на льду и добавляют около 50 мл насыщенного водного NH4Cl. Слои разделяют и водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои высушивают и перегоняют в высоком вакууме с получением 2-(N,N-диметиламино)-3-(имидазо[1,2-a] пиридин)пропаноата. Его обрабатывают смесью эфира (20 мл) и 1 н. HCl (20 мл) и быстро перемешивают. Прибавляют конц. HCl до установления pH 1 или менее. Воду затем экстрагируют эфиром до пустых эфирных вытяжек. Воду доводят до pH 7 твердым NaHCO3. Твердый остаток, который собирают фильтрацией, промывают водой и сушат с получением этил 2-оксо-3-(имидазо[1,2-a] пиридин-3-ил)пропаноата.
К перемешиваемой, охлаждаемой льдом суспензии 3,6 г (0,15 моль) NaH в около 100 мл безводного эфира прибавляют смесь 12,85 г (0,088 моль) 3-(имидазо[1,2-a] пиридин)карбоксальдегида и 23,4 г (0,178 моль) N,N-диметилглицинэтилового эфира в 50 мл эфира. Добавление ведут в течение более одного часа. Реакционную смесь перемешивают в течение около 18 часов, тем временем она нагревается до комнатной температуры. Затем охлаждают на льду и добавляют около 50 мл насыщенного водного NH4Cl. Слои разделяют и водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои высушивают и перегоняют в высоком вакууме с получением 2-(N,N-диметиламино)-3-(имидазо[1,2-a] пиридин)пропаноата. Его обрабатывают смесью эфира (20 мл) и 1 н. HCl (20 мл) и быстро перемешивают. Прибавляют конц. HCl до установления pH 1 или менее. Воду затем экстрагируют эфиром до пустых эфирных вытяжек. Воду доводят до pH 7 твердым NaHCO3. Твердый остаток, который собирают фильтрацией, промывают водой и сушат с получением этил 2-оксо-3-(имидазо[1,2-a] пиридин-3-ил)пропаноата.
III. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3- ил)пропаноата
Суспензию этил 2-оксо-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-пропаноата 2,33 г (0,01 моль) в 5,5 г (0,05 моль) диметилфосфита перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Избыток диметилфосфита удаляют на роторном испарителе в высоком вакууме при температуре бани около 55o с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пропаноата.
Суспензию этил 2-оксо-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-пропаноата 2,33 г (0,01 моль) в 5,5 г (0,05 моль) диметилфосфита перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Избыток диметилфосфита удаляют на роторном испарителе в высоком вакууме при температуре бани около 55o с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пропаноата.
IV. Синтез 2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-фосфонопропановой кислоты
Вышеуказанный эфир (1,5 г) гидролизуют растворением в 20 мл 12 н. HCl и нагреванием раствора с обратным холодильником в течение 6 часов. Раствор упаривают досуха на роторном испарителе. Добавляют дистиллированную воду (20 мл) и раствор вновь упаривают досуха. Осадок перекристаллизовывают из минимально требуемого количества горячей воды, получая 2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Вышеуказанный эфир (1,5 г) гидролизуют растворением в 20 мл 12 н. HCl и нагреванием раствора с обратным холодильником в течение 6 часов. Раствор упаривают досуха на роторном испарителе. Добавляют дистиллированную воду (20 мл) и раствор вновь упаривают досуха. Осадок перекристаллизовывают из минимально требуемого количества горячей воды, получая 2-гидрокси-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Пример 51. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты
I. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата
Суспензию 11,64 г (0,060 моль) этил 2-оксо-3-(2-пиридинил)пропаноата (синтезированного из пиридин 2-карбоксальдегида по аналогии получения пиридин 3-карбоксальдегида в Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43 (1967)) в 30,13 г (0,274 моль) диметилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 3 дней. Избыток диметилфосфита удаляют на роторном испарителе в высоком вакууме при температуре бани около 55o с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола (20/1) в качестве элюента.
I. Синтез этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата
Суспензию 11,64 г (0,060 моль) этил 2-оксо-3-(2-пиридинил)пропаноата (синтезированного из пиридин 2-карбоксальдегида по аналогии получения пиридин 3-карбоксальдегида в Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43 (1967)) в 30,13 г (0,274 моль) диметилфосфита перемешивают при 20 - 30o в течение 3 дней. Избыток диметилфосфита удаляют на роторном испарителе в высоком вакууме при температуре бани около 55o с получением сырого продукта. Его очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием хлороформ/метанола (20/1) в качестве элюента.
II. Синтез 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты
Около 6 г вышеуказанного эфира растворяют в 50 мл 12 н. HCl и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор концентрируют на роторном испарителе с получением вязкого масла. Его растворяют в приблизительно 5 мл воды и колбу потирают стеклянной палочкой для высаживания твердого продукта. Твердый продукт собирают фильтрацией и промывают несколькими миллилитрами воды. Его сушат в эксикаторе с получением 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты.
Около 6 г вышеуказанного эфира растворяют в 50 мл 12 н. HCl и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор концентрируют на роторном испарителе с получением вязкого масла. Его растворяют в приблизительно 5 мл воды и колбу потирают стеклянной палочкой для высаживания твердого продукта. Твердый продукт собирают фильтрацией и промывают несколькими миллилитрами воды. Его сушат в эксикаторе с получением 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты.
Пример 52. Синтез 2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида
Данное соединение получают по способу, данному в примере 24, исходя из этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата (из примера 51).
Данное соединение получают по способу, данному в примере 24, исходя из этил 2-диэтоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата (из примера 51).
Пример 53. Синтез 2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-этилпиридиний хлорида
Данное соединение получают по способу, данному в примере 25, исходя из этил 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата (из примера 51).
Данное соединение получают по способу, данному в примере 25, исходя из этил 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата (из примера 51).
Пример 54. Синтез 2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорида
Данное соединение получают по способу, данному в примере 26, исходя из этил 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата (из примера 51).
Данное соединение получают по способу, данному в примере 26, исходя из этил 2-диметоксифосфинил-2-гидрокси-3-(2-пиридил)пропаноата (из примера 51).
Пример 55. Синтез 2-гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты
Смесь 1 г 1-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиридиний йодида и 0,5 г катализатора палладия на угле в 50 мл дистиллированной воды гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение около 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают этанолом с получением твердого продукта, который собирают фильтрацией. Его перекристаллизация дает 2-гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановую кислоту.
Смесь 1 г 1-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиридиний йодида и 0,5 г катализатора палладия на угле в 50 мл дистиллированной воды гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение около 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают этанолом с получением твердого продукта, который собирают фильтрацией. Его перекристаллизация дает 2-гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановую кислоту.
Пример 56. Синтез N, N-диметил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний йодида
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Пример 57. Синтез N-этил-N-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний йодида
Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 3 исходя из гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Пример 58. Синтез N-[2-(ацетилтио)этил] -N-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний бромида
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты
Пример 59. Синтез N-метил-N-(2-тиоэтил)-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2- фосфоноэтил)пиперидиний хлорида
Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из N-[2-(ацетилтио)этил]-N-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2- фосфоноэтил)пиперидиний бромида
Пример 60. Синтез 2-гидрокси-3-(2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты
Смесь 1 г 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты и 0,5 г катализатора палладия на угле в 50 мл дистиллированной воды гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение около 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют до нескольких миллилитров. Медленно добавляют этанол для высаживания твердого продукта, который собирают, перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 2-гидрокси-3-(2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из гидрокси-3-(1-метил-2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты
Пример 59. Синтез N-метил-N-(2-тиоэтил)-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2- фосфоноэтил)пиперидиний хлорида
Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из N-[2-(ацетилтио)этил]-N-метил-2-(2-карбокси-2-гидрокси-2- фосфоноэтил)пиперидиний бромида
Пример 60. Синтез 2-гидрокси-3-(2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты
Смесь 1 г 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(2-пиридинил)пропановой кислоты и 0,5 г катализатора палладия на угле в 50 мл дистиллированной воды гидрируют при 40 psi в аппарате Парра в течение около 2 дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют до нескольких миллилитров. Медленно добавляют этанол для высаживания твердого продукта, который собирают, перекристаллизовывают из воды/этанола с получением 2-гидрокси-3-(2-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Пример 61. Синтез 2-гидрокси-3-(3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты
Данное соединением получают по способу примера 60 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиперидинил)пропановой кислоты.
Данное соединением получают по способу примера 60 исходя из 2-гидрокси-2-фосфоно-3-(3-пиперидинил)пропановой кислоты.
Пример 62. Синтез 2-гидрокси-3-(1-метил-3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты
Данное соединение получают по способу примера 55 исходя из 3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида.
Данное соединение получают по способу примера 55 исходя из 3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида.
Пример 63. Синтез N, N-диметил-3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний йодида
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из 2-гидрокси-3-(1-метил-3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 2 исходя из 2-гидрокси-3-(1-метил-3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Пример 64 Синтез N-[2-(ацетилтио)этил]-N-метил-3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний бромида
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из гидрокси-3-(1-метил-3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Данное соединение получают по способу примера 5 исходя из гидрокси-3-(1-метил-3-пиперидинил)-2-фосфонопропановой кислоты.
Пример 65. Синтез N-метил-N-(2-тиоэтил)-3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)пиперидиний хлорида.
Данное соединение получают по способу примера 6 исходя из N-[2-(ацетилтио)этил]-N-метил-3-(2-карбокси-2-гидрокси-2- фосфоноэтил)пиперидиний бромида.
Пример 66. Приготавливают капсулы, имеющие следующий состав:
Активный ингредиент - мл в капсуле
2-Гидрокси-2-фосфоно-3-(пиридил)пропановая кислота - 350,0
Наполнители
Лактоза - 90,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 60,0
Стеарат магния - 1,0
Капсулы, имеющие вышеуказанный состав, получают обычными способами, как это описано далее.
Активный ингредиент - мл в капсуле
2-Гидрокси-2-фосфоно-3-(пиридил)пропановая кислота - 350,0
Наполнители
Лактоза - 90,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 60,0
Стеарат магния - 1,0
Капсулы, имеющие вышеуказанный состав, получают обычными способами, как это описано далее.
Активный ингредиент смешивают с микрокристаллической целлюлозой в смесителе с вращающимся кожухом в течение приблизительно десяти (10) минут.
Полученную смесь пропускают через молотковую дробилку с ситом в 80 меш.
Смесь опять помещают в смеситель с вращающимся кожухом с лактозой и затем перемешивают приблизительно пятнадцать (15) минут.
Затем добавляют стеарат магния и перемешивают дополнительно пять (5) минут. Полученную смесь затем прессуют на снабженной поршнем набивочной машине.
Любое соединение, полученное по примерам 1 - 65, может быть использовано в качестве активного ингредиента в вышеуказанной капсуле.
Пример 67. Приготавливают таблетки, имеющие следующий состав:
Активный ингредиент - мг в таблетке
3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорид - 700,00
Наполнители
Лактоза (высушенная распылением) - 200,0
Крахмал (1500) - 100,0
Стеарат магния - 25,0
Таблетки, имеющие вышеуказанный состав, получают обычными способами, как это описано далее.
Активный ингредиент - мг в таблетке
3-(2-карбокси-2-гидрокси-2-фосфоноэтил)-1-(2-тиоэтил)пиридиний хлорид - 700,00
Наполнители
Лактоза (высушенная распылением) - 200,0
Крахмал (1500) - 100,0
Стеарат магния - 25,0
Таблетки, имеющие вышеуказанный состав, получают обычными способами, как это описано далее.
Активный ингредиент мелят в шаровой мельнице в течение приблизительно 30 минут. Размолотый активный ингредиент затем смешивают в двухножевом смесителе с высушенной распылением лактозой приблизительно 20 минут.
К смеси добавляют крахмал и затем смесь перемешивают дополнительно приблизительно пятнадцать (15) минут. Смесь прессуют в таблетки на стандартном таблеточном прессе.
Любое соединение, полученное по примерам 1 - 65, может быть использовано в качестве активного ингредиента в вышеуказанной таблетке.
Пример 68. Инъекционные растворы готовят обычными способами с использованием 10,0 мл физиологического раствора и 7,0 мг P по примеру 30, устанавливая pH 7,4.
Одна инъекция, один раз в день в течение 4 дней, приводит к облегчению гиперкальцемии у пациента весом приблизительно 70 килограммов.
Любое соединение, полученное по примерам 1 - 65, может быть использовано в качестве активного ингредиента в вышеуказанной инъекции.
Пример 69. Мужчина кавказец, весящий приблизительно 92 килограмма, 72 лет, страдающий от средней силы и сильных болей и периодических опуханий в правом коленном суставе. После приблизительно одного года постоянно усиливающегося дискомфорта он посетил врача, который поставил диагноз остеоартрит в правом коленном суставе, что подтвердил рентген.
После периода облегчающего лечения различными NSAID, включающими аспирин, напросен и кетопрофен, симптомы продолжали ухудшаться, а состояние осложняться. Он вновь обращается к своему врачу, который предписал таблетки, полученные, как описано в примере 67, дважды в день за два часа до и после еды в течение трех месяцев. Его клинические симптомы болей и опухания, особенно при длительной ходьбе, значительно улучшились после трех месяцев терапии. По завершении трех месяцев дозы по 2 таблетки в день его лечение продолжалось при половинной дозе от предписанной вначале (то есть 1 таблетка в день).
Пример 70. Чернокожая женщина, весящая приблизительно 65 килограммов, 55 лет, жалуется на опухшие и деформированные суставы пальцев обеих рук с частичной потерей силы и/или подвижности пальцев и рук. Визуальное и рентгеновское исследования и различные подходящие клинические опыты, одобренные Американской ассоциацией ревматологов (ARA), диагностировали ревматоидный артрит.
После безуспешной анальгезирующей и противовоспалительной терапии врач предписал таблетки, полученные по примеру 67, дважды в день за два часа до и после еды в течение четырех месяцев. После месяца терапии симптомы опухания суставов заметно улучшились и степень подвижности пальцев значительно возросла; она продолжала лечение до завершения четырех месяцев, после чего врач продолжал предписание дозы дополнительно на два месяца.
Пример 71. Девочка испанского происхождения, одиннадцати лет, весящая приблизительно 37 килограммов, жалуется врачу на идиопатический юношеский ревматоидный артрит. Его симптомы включают заметное воспаление многих суставов, сопровождающееся жаром и болезненностью и отмечающимся быстрым и патологическим изменением функции суставов.
Врач направил девочку к ревматологу, который немедленно предписал активную терапию путем внутривенного введения раствора, полученного, как описано в примере 68, в течение трех дней, с интенсивностью 1 инъекция в день, вводимая в течение двух часов. После завершения внутривенного курса врач прописал таблетки, полученные, как описано в примере 67, в течение двух месяцев, в течение которых проявилось заметное улучшение в повышении подвижности и уменьшении боли. В последующие два месяца врач уменьшил дозу до 3/4 первоначальной пероральной дозы предписанием 3 таблеток в течение 2 дней, то есть один 2-таблеточный день сменяется 1-таблеточным днем. По завершении этого курса дозу опять уменьшили до 1/4 первоначальной дозы, давая ей 1 таблетку, полученную, как описано в примере 67, каждый день в течение еще четырех месяцев.
Пример 72. 60-летняя женщина-кавказка, весящая 62 кг, испытывала сильные боли в спине. Ее врач с помощью радиолога диагностировал ей разрушение при раздавливании L1 позвонков в связи с остеопорозной потерей костной ткани. Пациентке предписан трехмесячный курс по одной в день 700 миллиграммовой таблетке, полученной согласно способу, описанному в примере 67. 700 миллиграммовую таблетку принимают за два часа до или через два часа после любой даваемой еды. После трех месяцев дозировку уменьшили до 350 миллиграммовой капсулы, полученной, как описано в примере 66, принимаемой каждый второй день в течение трех месяцев. Врач предписал затем быть на режиме поддерживающей дозы, когда она принимает 100 кг капсулу каждый день в течение шести месяцев. После шести месяцев курса поддерживающей дозы пациентка не испытывала больше никаких спинных болей. Рентген не показал новых раздавливаний.
Пример 73. 75-летняя восточная женщина, весящая 53 кг, страдала от перелома бедра после падения. Она была госпитализирована и ей был поставлен диагноз остеопороз. Предписан курс лечения кальцитониновыми инъекциями. Кальцитониновые инъекции болезненны для пациентки, и она не смогла завершить курс. Врач облегчил лечение, назначив пероральный курс фосфоната. Она принимала 700 миллиграммовые таблетки, полученные согласно способу, описанному в примере 67, дважды в день в течение месяца. По окончании этого одного месяца она принимала одну 700 миллиграммовую таблетку в день в течение двух месяцев. По завершении этого двухмесячного периода она принимала 100 миллиграммовую капсулу, полученную согласно способу, описанному в примере 66, каждый день в течение трех месяцев. Последующий визит к врачу обнаружил отсутствие понижения в минеральной плотности в бедре, как установлено фотонабсорбтиметрией.
Пример 74. 85-летний урожденный американец, весящий 65 кг, жалуется врачу на сильную боль в спине. Рентген установил множественное незначительное раздавливание позвонков, являющееся следствием значительной потери костной ткани, вызванной остеопорозом. Пациенту предписан двухмесячный курс 700 миллиграммовых таблеток и 350 миллиграммовых капсул, принимаемых в один день, раздельно, через восемь часов, полученных согласно способам, описанным в примерах 67 и 66, соответственно. После двух месяцев такого режима дозировку уменьшили до 350 миллиграммовой таблетки в день в течение двух месяцев. Рентген не показал новых раздавливаний. Затем пациент был на режиме поддерживающей дозы, по 100 миллиграммовой капсуле, полученной согласно способу, описанному в примере 66, каждый день в течение шести месяцев. После шести месяцев не наблюдалось заметного проявления понижения плотности костной ткани.
Claims (9)
1. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, вызванных анормальным кальциевым или фосфатным метаболизмом, содержащая фосфонокарбоксилатное производное в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве указанного производного соединение формулы I
где (А) (1) А выбран из группы, содержащей водород, галоген, SR1, R2SR1, амино, гидрокси и замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил;
(2) В обозначает (а) NH2, (b) насыщенную или ненасыщенную С1 - С15-алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3] +, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C (S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2,
(с) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом, (d) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2, -R3[-N(R(5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2, или (е) R6 - L-, где (i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N, -N(R5)3 +, S, O, замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную С1 - С15-алкильную цепь и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из N, S и O, и (ii) R6 выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца, где R6 может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород, -R3SR1, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3O R4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O)R4, арилалкил, нитро, замещенный или незамещенный арил и гидрокси, и (3) (а) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -C(O)OR7 и -C(S)OR7, где R7 является водородом или замещенным или незамещенным С1 - С8-алкилом, (b) R2 является замещенным или незамещенным С1 - С8-алкилом, (с) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, (d) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил и -R2S R1, и (f) R5 независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, или (В) А и В ковалентно связаны с С* с образованием моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру;
где (1) W обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее С*, Х и Х', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода, или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее С*, Х и Х', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, О или S, (2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее Х и Х', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода, или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее Х и Х', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и (3) Х и Х' независимо обозначают N или С, за исключением того, что если ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, тогда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N (R4)2, или его фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.
где (А) (1) А выбран из группы, содержащей водород, галоген, SR1, R2SR1, амино, гидрокси и замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил;
(2) В обозначает (а) NH2, (b) насыщенную или ненасыщенную С1 - С15-алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3] +, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C (S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2,
(с) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом, (d) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2, -R3[-N(R(5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2, или (е) R6 - L-, где (i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N, -N(R5)3 +, S, O, замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную С1 - С15-алкильную цепь и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из N, S и O, и (ii) R6 выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца, где R6 может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород, -R3SR1, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3O R4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O)R4, арилалкил, нитро, замещенный или незамещенный арил и гидрокси, и (3) (а) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -C(O)OR7 и -C(S)OR7, где R7 является водородом или замещенным или незамещенным С1 - С8-алкилом, (b) R2 является замещенным или незамещенным С1 - С8-алкилом, (с) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, (d) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил и -R2S R1, и (f) R5 независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, или (В) А и В ковалентно связаны с С* с образованием моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру;
где (1) W обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее С*, Х и Х', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода, или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее С*, Х и Х', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, О или S, (2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее Х и Х', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода, или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее Х и Х', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и (3) Х и Х' независимо обозначают N или С, за исключением того, что если ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, тогда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N (R4)2, или его фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где А обозначает гидрокси и В обозначает замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом, или В обозначает R6 -L-, где L обозначает N, -N(R5) , С1 - С15-алкильную цепь или азотсодержащий гетероалкил, содержащий от 2 до 15 атомов в цепи, и где R6 является моноциклическим или полициклическим гетероциклом или карбоциклом.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где В обозначает R6 -L- и L обозначает N, С1 - С15-алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4 и -R3CO2R4, или гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3SR1, водород, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+ и -R3N(R4)C(O)R4.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где R6 обозначает замещенный или незамещенный шестичленный моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, содержащей пиридин, пиримидин, пиперидин, пиридиний, пиримидиний и пиперидиний, замещенный или незамещенный пятичленный моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, содержащей имидазол, пиррол, пирролидин, имидазолий, пирролий и пирролидиний, замещенный или незамещенный моноциклический карбоцикл, выбранный из группы, содержащей циклогептил или циклогексил, замещенный или незамещенный полициклический гетероцикл, имеющий шестичленное кольцо, сконденсированное с пятичленным кольцом, выбранный из группы, содержащей индол, индолий, пириндин, имидазол-(1,2-а)пиридин, имидазол-(1,2-а)пиридиний и пириндиний, или замещенный или незамещенный полициклический гетероцикл, имеющий шестичленное кольцо, конденсированное с шестичленным кольцом, выбранный из группы, содержащей хинолин, изохинолин, тетрагидрохинолин, октагидрохинолин, хинолиний, изохинолиний, тетрагидрохинолий и октагидрохинолиний.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где R6 замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3SR1, водород, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3] + и -R3N(R4)C(O)R4, где R1 является -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2 или предпочтительно водородом, R3 отсутствует и R4 является водородом.
6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где В обозначает замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+ и -R3N(R4)C(O)R4. 7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где А и В вместе с С* образуют бициклическое кольцо, где W обозначает пятичленное карбоциклическое кольцо и где V обозначает пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота в кольце, или предпочтительно шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота в кольце.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где указанное бициклическое кольцо замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3O2R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2,
-R3SR1, водород, -R3CO2R4, -R3-N(R4)2 R3[-N(R5)3] + и -R3N(R4)C(O)R4, R3 отсутствует, R4 является -R3SR1 или водородом и R1 является -C(O)R7, -C(S)R7, C(O)N(R7)2 или предпочтительно водородом.
-R3SR1, водород, -R3CO2R4, -R3-N(R4)2 R3[-N(R5)3] + и -R3N(R4)C(O)R4, R3 отсутствует, R4 является -R3SR1 или водородом и R1 является -C(O)R7, -C(S)R7, C(O)N(R7)2 или предпочтительно водородом.
9. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, вызванных анормальным кальциевым или фосфатным метаболизмом, содержащая фосфонокарбоксилатное производное в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве указанного производного соединение формулы II
где (А) (1) А обозначает гидрокси и (2) В обозначает
где (а) m обозначает целое число от 0 до 10, n обозначает целое число от 0 до 10 и m+n обозначает целое число от 0 до 10, (b) R8 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8 алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N (R4)2, галоген, -R3C(O)R4, нитро, гидрокси, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца, (с) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2 и -C(S)OR7, где R7 является водородом или замещенным или незамещенным С1 - С8-алкилом, (d) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, (е) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил и -R2SR1, (f) R5 независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, (g) L отсутствует или выбран из группы, содержащей -N(R8)-, [-N(R5)2-]+, -S-, -O- и -D-C(=E)-S-, где D выбран из группы, содержащей ковалентную связь, O или S, и E обозначает O или S и где (i) когда L является -N(R8)- или когда L является [-N(R5)2-]+ и m обозначает целое число от 1 до 10, R9 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С35-алкил, R2SR1 и R10, (ii) когда является [-N(R5)2-]+ и n=0, R9 выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С35-алкил, R2S R1 и R10, или (iii) когда L отсутствует или является -S-, -O- или -D-C-(=E)-S, то R9 является R10, (h) R10 является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим карбоциклом или насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим гетероциклом, содержащим один или более гетероатомов, где указанный карбоцикл или гетероцикл замещен одним или более заместителями R11, и (i) каждый R11 независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3[+, R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O) R4, гидрокси, замещенный или незамещенный арилалкил, нитро и незамещенный или замещенный арил, или (В) А и В, ковалентно связанные с С*, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее следующую структуру;
где (а) А и В либо отсутствует или являются независимо выбранными из группы -O-, -S- и NR12-, (b) Q отсутствует или выбран из группы, содержащей -NR12- и [-N(R13)2-] +, (c) Х и Х' независимо выбраны из С или N; (d) R12 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4,
-R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3] +, -R3N(R4)C(O)R4, -R3C(O)N (R4)2, галоген, -R3C(O)R4, гидрокси, замещенный или незамещенный арилалкил, нитро и незамещенный или замещенный арил, (е) R13 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С35-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, (f) когда Q присутствует, k и j и k+j являются целым числом от 0 до 5, когда Q отсутствует, k и j и k+j являются целым числом от 0 до 6, (g) p и q и p+q являются независимо целым числом от 0 до 3, за исключением того, что, если Q отсутствует, по крайней мере один из RN или R12 выбран из группы, содержащей -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+,
-R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2. 10. Фосфонокарбоксилат и его фармацевтически приемлемая соль, обладающий структурой согласно формуле I
(А) (1) В обозначает (а) -NH2, (в) насыщенную или ненасыщенную С1 - С15-алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N (R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N (R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2, (c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом, (d) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O и где указанная гетероалкильная цепь замещена один или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N (R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N (R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2, или (е) R6 -L-, где (i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N, -N(R5) ; S, O, замещенную или незамещенную С1 - С15-алкильную цепь и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из N, S или O, и (ii) R6 выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, не насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца, где R6 может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород, -R5SR1, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3] +, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2,
галоген, -R3C(O)R4, арилалкил, нитро, замещенный или незамещенный арил и гидрокси, и (2) (а) когда В является пиридилсодержащим радикалом, радикалом, содержащим четвертичный азот, или серусодержащим радикалом, А выбирают из группы, содержащей водород, галоген, SR1, R2SR1, амино, гидрокси и замещенный или незамещенный С1 - С8 алкил, или (b) когда В отличен от пиридилсодержащего радикала, радикала, содержащего четвертичный азот, или серусодержащего радикала, А выбран из группы, содержащей галоген, SR1, R2SR1, амино и гидрокси, и (3) (а) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2 и -C(S)OR7, где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным С1 - С8-алкилом, (b) R2 является замещенным или незамещенным С1 - С8-алкилом, (с) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, (d) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил и -R2S R1, и (е) R5 независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, или (В) А и В ковалентно связаны с С* с образованием моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру:
где (1) W обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее С*, Х и Х', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода, или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее С*, Х и Х', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, (2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее Х и Х', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода или замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее Х и Х', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и (3) Х и Х' независимо обозначают N или С, за исключением того, что если V отличен от азотсодержащего гетероцикла, тогда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N (R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N (R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2.
где (А) (1) А обозначает гидрокси и (2) В обозначает
где (а) m обозначает целое число от 0 до 10, n обозначает целое число от 0 до 10 и m+n обозначает целое число от 0 до 10, (b) R8 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8 алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N (R4)2, галоген, -R3C(O)R4, нитро, гидрокси, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца, (с) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2 и -C(S)OR7, где R7 является водородом или замещенным или незамещенным С1 - С8-алкилом, (d) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, (е) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил и -R2SR1, (f) R5 независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, (g) L отсутствует или выбран из группы, содержащей -N(R8)-, [-N(R5)2-]+, -S-, -O- и -D-C(=E)-S-, где D выбран из группы, содержащей ковалентную связь, O или S, и E обозначает O или S и где (i) когда L является -N(R8)- или когда L является [-N(R5)2-]+ и m обозначает целое число от 1 до 10, R9 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С35-алкил, R2SR1 и R10, (ii) когда является [-N(R5)2-]+ и n=0, R9 выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С35-алкил, R2S R1 и R10, или (iii) когда L отсутствует или является -S-, -O- или -D-C-(=E)-S, то R9 является R10, (h) R10 является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим карбоциклом или насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим гетероциклом, содержащим один или более гетероатомов, где указанный карбоцикл или гетероцикл замещен одним или более заместителями R11, и (i) каждый R11 независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3[+, R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O) R4, гидрокси, замещенный или незамещенный арилалкил, нитро и незамещенный или замещенный арил, или (В) А и В, ковалентно связанные с С*, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее следующую структуру;
где (а) А и В либо отсутствует или являются независимо выбранными из группы -O-, -S- и NR12-, (b) Q отсутствует или выбран из группы, содержащей -NR12- и [-N(R13)2-] +, (c) Х и Х' независимо выбраны из С или N; (d) R12 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4,
-R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3] +, -R3N(R4)C(O)R4, -R3C(O)N (R4)2, галоген, -R3C(O)R4, гидрокси, замещенный или незамещенный арилалкил, нитро и незамещенный или замещенный арил, (е) R13 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С35-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, (f) когда Q присутствует, k и j и k+j являются целым числом от 0 до 5, когда Q отсутствует, k и j и k+j являются целым числом от 0 до 6, (g) p и q и p+q являются независимо целым числом от 0 до 3, за исключением того, что, если Q отсутствует, по крайней мере один из RN или R12 выбран из группы, содержащей -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+,
-R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2. 10. Фосфонокарбоксилат и его фармацевтически приемлемая соль, обладающий структурой согласно формуле I
(А) (1) В обозначает (а) -NH2, (в) насыщенную или ненасыщенную С1 - С15-алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N (R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N (R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2, (c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом, (d) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O и где указанная гетероалкильная цепь замещена один или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N (R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N (R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2, или (е) R6 -L-, где (i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N, -N(R5)
галоген, -R3C(O)R4, арилалкил, нитро, замещенный или незамещенный арил и гидрокси, и (2) (а) когда В является пиридилсодержащим радикалом, радикалом, содержащим четвертичный азот, или серусодержащим радикалом, А выбирают из группы, содержащей водород, галоген, SR1, R2SR1, амино, гидрокси и замещенный или незамещенный С1 - С8 алкил, или (b) когда В отличен от пиридилсодержащего радикала, радикала, содержащего четвертичный азот, или серусодержащего радикала, А выбран из группы, содержащей галоген, SR1, R2SR1, амино и гидрокси, и (3) (а) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2 и -C(S)OR7, где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным С1 - С8-алкилом, (b) R2 является замещенным или незамещенным С1 - С8-алкилом, (с) R3 отсутствует или выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, (d) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил и -R2S R1, и (е) R5 независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, или (В) А и В ковалентно связаны с С* с образованием моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру:
где (1) W обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее С*, Х и Х', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода, или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее С*, Х и Х', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, (2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее Х и Х', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода или замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее Х и Х', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и (3) Х и Х' независимо обозначают N или С, за исключением того, что если V отличен от азотсодержащего гетероцикла, тогда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R3N (R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N (R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2.
11. Фосфонокарбоксилаты и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие общей структурной согласно формуле II
где (А) (1) А обозначает гидрокси и (2) В обозначает
где (а) m обозначает целое число от 0 до 10, n обозначает целое число от 0 до 10 и n+m обозначает целое число от 0 до 10, (b) R8 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3[+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O)R4, нитро, гидрокси, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца, (с) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2 и -C (S)OR7, где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным С1 - С8-алкилом, (d) R3 отсутствует или обозначает замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, (е) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, и -R2SR1, (f) R5 независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, (g) L отсутствует или выбран из группы, содержащей -N(R8)-, [-N(R5)2] +, -S-, -O-, -D-C(=E)-S-, где D выбран из группы, содержащей ковалентную связь, О или S, и E обозначает О или S, и где (i) когда L является -N(R8)- или когда L является [-N(R5)2]+ и m обозначает целое число от 1 до 10, R9 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, R2SR1 и R10, (ii) когда L является [-N(R5)2] + и m = 0, R9 выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С35-алкил, R2SR1 и R10, или (iii) когда L отсутствует или является -S-, -O- или -D-C-(=E)-S, то R9 является R10, (h) R10 является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим карбоциклом или насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим гетероциклом, включающим Т и содержащим один или более гетероатомов, где указанный карбоцикл или гетероцикл замещен одним или более заместителем R11, и (i) каждый R11 независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, R3OR4, -R3CO2R4,
-R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3] +, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O)R4, гидрокси, замещенный или незамещенный арилалкил, нитро и незамещенный или замещенный арил, или (В) А и В, ковалентно связанные с С*, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее следующую структуру:
где (а) А и В отсутствуют или являются независимо выбранными из группы, содержащей -O-, -S- и -NR12-, (b) Q отсутствует или выбран из группы, содержащей -NR12- [-N(R13)2]+, (с) Х и Х' независимо выбраны из С или N, (d) R12 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4,
-R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O)R4, гидрокси, замещенный или незамещенный арилалкил, нитро и незамещенный арил, (е) R13 отсутствует или выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и R2SR1, (f) когда Q присутствует, k и j и k+j являются целым числом от 0 до 5, когда Q отсутствует, k и j и k+j являются целым числом от 0 до 6, (g) p и q и p+q являются независимо целым числом от 0 до 3, за исключением того, что, если Q отсутствует, по крайней мере один из R11 или R12 выбран из группы, содержащей -R3N (R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2.
где (А) (1) А обозначает гидрокси и (2) В обозначает
где (а) m обозначает целое число от 0 до 10, n обозначает целое число от 0 до 10 и n+m обозначает целое число от 0 до 10, (b) R8 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3[+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O)R4, нитро, гидрокси, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца, (с) R1 независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2 и -C (S)OR7, где R7 является водородом или насыщенным или ненасыщенным С1 - С8-алкилом, (d) R3 отсутствует или обозначает замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, (е) R4 независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, и -R2SR1, (f) R5 независимо выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и -R2SR1, (g) L отсутствует или выбран из группы, содержащей -N(R8)-, [-N(R5)2] +, -S-, -O-, -D-C(=E)-S-, где D выбран из группы, содержащей ковалентную связь, О или S, и E обозначает О или S, и где (i) когда L является -N(R8)- или когда L является [-N(R5)2]+ и m обозначает целое число от 1 до 10, R9 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей водород, замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, R2SR1 и R10, (ii) когда L является [-N(R5)2] + и m = 0, R9 выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С35-алкил, R2SR1 и R10, или (iii) когда L отсутствует или является -S-, -O- или -D-C-(=E)-S, то R9 является R10, (h) R10 является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим карбоциклом или насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим гетероциклом, включающим Т и содержащим один или более гетероатомов, где указанный карбоцикл или гетероцикл замещен одним или более заместителем R11, и (i) каждый R11 независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, R3OR4, -R3CO2R4,
-R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3] +, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O)R4, гидрокси, замещенный или незамещенный арилалкил, нитро и незамещенный или замещенный арил, или (В) А и В, ковалентно связанные с С*, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее следующую структуру:
где (а) А и В отсутствуют или являются независимо выбранными из группы, содержащей -O-, -S- и -NR12-, (b) Q отсутствует или выбран из группы, содержащей -NR12- [-N(R13)2]+, (с) Х и Х' независимо выбраны из С или N, (d) R12 отсутствует или независимо выбран из группы, содержащей -R3SR1, водород, замещенный или незамещенный С1 - С8-алкил, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4,
-R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3C(O)N(R4)2, галоген, -R3C(O)R4, гидрокси, замещенный или незамещенный арилалкил, нитро и незамещенный арил, (е) R13 отсутствует или выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный С1 - С15-алкил, замещенный или незамещенный фенил, бензил и R2SR1, (f) когда Q присутствует, k и j и k+j являются целым числом от 0 до 5, когда Q отсутствует, k и j и k+j являются целым числом от 0 до 6, (g) p и q и p+q являются независимо целым числом от 0 до 3, за исключением того, что, если Q отсутствует, по крайней мере один из R11 или R12 выбран из группы, содержащей -R3N (R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 и -R3C(O)N(R4)2.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89088592A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
US07/890,886 | 1992-05-29 | ||
US07/890,885 | 1992-05-29 | ||
US07/891,487 | 1992-05-29 | ||
US07/891,309 | 1992-05-29 | ||
US07/891,490 | 1992-05-29 | ||
US07/891,355 | 1992-05-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94046090A RU94046090A (ru) | 1996-09-20 |
RU2118530C1 true RU2118530C1 (ru) | 1998-09-10 |
Family
ID=25397278
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94046137/04A RU94046137A (ru) | 1992-05-29 | 1993-05-26 | Фосфонсульфонатные соединения для лечения аномального кальциевого и фосфатного обмена, фармацевтическая композиция |
RU94046090/14A RU2118530C1 (ru) | 1992-05-29 | 1993-05-27 | Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94046137/04A RU94046137A (ru) | 1992-05-29 | 1993-05-26 | Фосфонсульфонатные соединения для лечения аномального кальциевого и фосфатного обмена, фармацевтическая композиция |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5391743A (ru) |
EP (1) | EP0849272A1 (ru) |
RU (2) | RU94046137A (ru) |
ZA (3) | ZA933763B (ru) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096342A (en) * | 1997-03-12 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
US5712396A (en) * | 1992-10-28 | 1998-01-27 | Magnin; David R. | α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors |
US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
SE9703691D0 (sv) * | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
US6261591B1 (en) * | 1999-02-09 | 2001-07-17 | Ralston Purina Company | Method for reducing hip joint laxity |
US6548042B2 (en) | 2000-08-07 | 2003-04-15 | Arstad Erik | Bis-phosphonate compounds |
PL371264A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-13 | The Procter & Gamble Company | Method for the treatment of bone disorders |
FR2838339B1 (fr) * | 2002-04-12 | 2005-06-24 | Univ Angers | Derives poly-phosphonates pour compositions dentifrices |
ES2432386T3 (es) * | 2008-11-05 | 2013-12-03 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Procedimiento para la preparación de ácidos, ésteres y sales dialquilfosfínicos mono-carboxi-funcionalizados por medio de alcoholes alílicos/acroleínas y su uso |
DE102008055914A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung |
DE102008055916A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung |
DE102008056339A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
DE102008056341A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
DE102008056342A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
CN102186864A (zh) * | 2008-11-07 | 2011-09-14 | 科莱恩金融(Bvi)有限公司 | 利用丙烯酸衍生物制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途 |
CN102171226B (zh) | 2008-11-11 | 2015-02-11 | 科莱恩金融(Bvi)有限公司 | 利用烯丙基化合物制备单烯丙基官能化的二烷基次膦酸、其盐或酯的方法以及它们的用途 |
DE102008060036A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060035A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060535A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
DE102008063627A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung |
DE102008063668A1 (de) * | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung |
DE102008063642A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
WO2010069545A2 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Ltd | Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung |
DE102008064012A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
DE102008064003A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
EP3209671B8 (en) * | 2014-10-21 | 2019-07-31 | Council of Scientific and Industrial Research | Alkylidene phosphonate esters as p-glycoprotein inducers |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4208401A (en) * | 1977-08-19 | 1980-06-17 | Colgate-Palmolive Company | Quaternary ammonium alkylene diphosphonate anti-calculus agents |
DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
FR2558837B1 (fr) * | 1984-01-26 | 1986-06-27 | Sanofi Sa | Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant |
DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US4687768A (en) * | 1984-12-21 | 1987-08-18 | The Procter & Gamble Company | Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism |
US5104863A (en) * | 1984-12-21 | 1992-04-14 | The Procter & Gamble Company | Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism |
IL84497A (en) * | 1986-11-21 | 1994-10-21 | Ciba Geigy Ag | History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
DE3640938A1 (de) * | 1986-11-29 | 1988-06-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
US5071840A (en) * | 1986-12-19 | 1991-12-10 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
ES2054868T3 (es) * | 1987-12-11 | 1994-08-16 | Ciba Geigy Ag | Acidos aralifatilaminoalcanodifosfonicos. |
CA1339805C (en) * | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
GB8808138D0 (en) * | 1988-04-07 | 1988-05-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US4933472A (en) * | 1988-04-08 | 1990-06-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives |
TW198039B (ru) * | 1988-11-28 | 1993-01-11 | Ciba Geigy Ag | |
JPH04505011A (ja) * | 1989-04-03 | 1992-09-03 | ジ・アップジョン・カンパニー | 抗関節炎剤としてのジェミナル・ビスホスホン酸およびその誘導体 |
DE4011777A1 (de) * | 1989-04-14 | 1990-10-18 | Ciba Geigy Ag | N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren |
US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
CA2073448A1 (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-13 | Raymond D. Youssefyeh | 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl of aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents |
-
1993
- 1993-04-30 US US08/052,695 patent/US5391743A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 RU RU94046137/04A patent/RU94046137A/ru unknown
- 1993-05-27 EP EP97122834A patent/EP0849272A1/en not_active Withdrawn
- 1993-05-27 RU RU94046090/14A patent/RU2118530C1/ru active
- 1993-05-28 ZA ZA933763A patent/ZA933763B/xx unknown
- 1993-05-28 ZA ZA933800A patent/ZA933800B/xx unknown
- 1993-05-28 ZA ZA933768A patent/ZA933768B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5391743A (en) | 1995-02-21 |
ZA933768B (en) | 1994-01-20 |
EP0849272A1 (en) | 1998-06-24 |
ZA933763B (en) | 1994-01-20 |
RU94046137A (ru) | 1996-10-20 |
ZA933800B (en) | 1994-05-20 |
RU94046090A (ru) | 1996-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2118530C1 (ru) | Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция | |
JP3781770B2 (ja) | 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するためのホスホノカルボキシレート化合物 | |
KR100266484B1 (ko) | 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물 | |
RU2126414C1 (ru) | Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения | |
JP3781769B2 (ja) | カルシウム及びホスフェート代謝異常治療用ホスホノスルホネート化合物 | |
JPH07507315A (ja) | カルシウムおよびホスフェート代謝異常治療用含硫ホスホネート化合物 | |
US5760021A (en) | Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
EP0643716B1 (en) | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
JPH07507316A (ja) | 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物 | |
IL119243A (en) | Phosphonocarboxylate compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH07507305A (ja) | 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物 |