DE69330498T2 - Phosphonocarboxylat-verbindungen zur behandlung abnormalen calzium- und phosphat-metabolismus - Google Patents

Phosphonocarboxylat-verbindungen zur behandlung abnormalen calzium- und phosphat-metabolismus

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Phosphonocarboxylatverbindungen. Diese Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Phosphonocarboxylatverbindungen enthalten, als auch Verfähren zur Behandlung oder Verhinderung von metabolischen Knochenerkrankungen, gekennzeichnet durch abnormalen Calcium- und Phosphatmetabolismus durch Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Spezifisch betrifft diese Erfindung Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Osteoporose oder Arthritis, speziell rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, durch Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
  • Eine Anzahl von pathologischen Befunden, welche Menschen und warmblütige Tiere betreffen können, greift in den normalen Calcium- und Phosphatmetabolismus ein. Derartige Zustände können in zwei breitgefasste Kategorien unterteilt werden:
  • (1) Zustände, welche durch die abnormale Mobilisierung von Calcium- und Phosphat, welche zu einem allgemeinen oder spezifischen Knochenverlust, wie Osteoporose und der Paget'schen Krankheit, führt, oder durch übermäßig hohe Calcium- und Phosphatspiegel in den Körperflüssigkeiten, wie von einem Tumor stammende Hypercalcämie, gekennzeichnet sind. Einige Befunde werden hierin manchmal als pathologische Hartgewebe-Demineralisierungen bezeichnet.
  • (2) Zustände, welche eine abnormale Ablagerung von Calcium und von Phosphat im Körper verursachen oder daraus folgen, wie Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis. Diese Zustände werden hierin manchmal als pathologische Calcifikationen bezeichnet.
  • Die erste Kategorie schließt die häufigste metabolische Knochenkrankheit, Osteoporose, ein; Osteoporose ist ein Zustand, bei welchem Knochen-Hartgewebe disproportional zur Entwicklung von neuem Hartgewebe verloren geht. Osteoporose kann allgemein als die Reduktion der Knochenmenge oder Atrophie von Skelettgewebe definiert werden. Mark- und Knochen-Hohlräume werden größer, die Faser-Bindung nimmt ab und kompakter Knochen wird zerbrechlich. Osteoporose kann als menopausal, altersabhängig, Arzneimittel-induziert (z. B. Adrenocorticoid, wie dies bei einer Steroidtherapie der Fall sein kann); Krankheits-induziert (arthritisch und durch Tumor) etc. unterteilt werden; jedoch sind die Manifestationen im wesentlichen die gleichen.
  • Im allgemeinen gibt es zwei Typen von Osteoporose: primäre und sekundäre. "Sekundäre Osteoporose" ist das Ergebnis eines separaten Krankheitsprozesses oder Mittels. Allerdings handelt es sich bei ungefähr 90% aller Osteoporosefälle um "primäre Osteoporose". Eine solche primäre Osteoporose schließt postmenopausale Osteoporose, Nichtgebrauchs-Osteoporose, Altersassoziierte Osteoporose (die eine Vielzahl von Personen im Alter über 70 bis 80 betrifft) und idiopathische Osteoporose, welche Männer und Frauen im mittleren Alter und im jüngeren Alter betrifft, ein.
  • Bei manchen osteoporotischen Personen ist der Verlust an Knochengewebe so hinreichend groß, dass eine mechanische Fehlfunktion der Knochenstruktur verursacht wird. Zum Beispiel treten oft Knochenbrüche in der Hüfte und in der Wirbelsäule von Frauen auf, welche unter postmenopausaler Osteoporose leiden. Es kann auch zu einer Kyphose (abnormal gesteigerte Krümmung der Brustwirbelsäule) kommen.
  • Man nimmt an, dass der Mechanismus des Knochenverlustes bei osteoporotischen Personen ein Ungleichgewicht im Prozess der "Knochen-Remodellierung" beinhaltet. Die Knochenremodellierung findet während des gesamten Lebens statt, wobei das Skelett erneuert und die Stärke der Knochen aufrechterhalten wird. Die Remodellierung beinhaltet die Abtragung und Auffüllung von diskreten Stellen auf der Oberfläche von Knochen durch eine organisierte Gruppe von Zellen, welche "basale multizelluläre Einheiten" oder "BMUs" (basic multicellular units) genannt werden. BMUs bestehen hauptsächlich aus "Osteoklasten", "Osteoblasten" und ihren zellulären Vorläufern. Im Remodellierungszyklus wird Knochen an der Stelle einer "aktivierten" BMU durch einen Osteoklasten resorbiert, wodurch eine Resorptionshöhle gebildet wird. Diese Höhle wird dann durch einen Osteoblasten mit Knochen gefüllt.
  • In Erwachsenen führt der Remodellierungszyklus normalerweise zu einem kleinen Defizit an Knochen aufgrund der unvollständigen Ausfüllung der Resorptionshöhle. Daher findet sogar bei gesunden Erwachsenen ein mit dem Alter zusammenhängender Knochenverlust statt. Bei Personen mit Osteoporose kann es jedoch eine Erhöhung der Anzahl von BMUs geben, welche aktiviert sind. Diese erhöhte Aktivierung beschleunigt die Knochenremodellierung, was zu einem unnormal hohen Knochenverlust führt.
  • Obwohl ihre Ätiologie nicht vollständig verstanden ist, nimmt man an, dass es viele Risikofaktoren gibt, welche mit Osteoporose assoziiert sind. Diese beinhalten niedriges Körpergewicht, geringe Calciumaufnahme, körperliche Inaktivität und Östrogenmangel.
  • Die derzeitige Behandlung von Osteoporose besteht vornehmlich aus der Verabreichung von Calcium und Östrogen.
  • Zusätzlich zu Osteoporose kann Knochenverlust resultieren aus Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis. Rheumatoide Arthritis ist eine chronische, systemische und artikuläre entzündliche Erkrankung, gekennzeichnet durch die Schwächung der Gelenkkapseln und Ligamente, gefolgt von der Zerstörung von Knorpel, Ligamenten, Sehnen und Knochen, und einer Verringerung der Viskosität oder anderen Veränderungen in der Synovialflüssigkeit. Die Symptome von rheumatoider Arthritis beinhalten systemische Schwäche, Ermüdung, örtlichen Schmerz, Steifheit und Schwäche und Anschwellung und Deformation der Gelenke des Körpers. Rheumatoide Arthritis ist bei Frauen im vierten bis sechsten Jahrzehnt des Lebens sehr häufig.
  • Osteoarthritis ist eine inhärent nicht-entzündliche Erkrankung der beweglichen Gelenke, gekennzeichnet durch Verschlechterung und Abrieb von Gelenkknorpel, sowie durch Bildung von neuem Knochen an der Gelenkoberfläche. Mit dem Voranschreiten von Osteoarthritis wird die Oberfläche des Gelenkknorpels zerstört und Abnutzungsteilchen bekommen Zugang zum Synovialfluid, was seinerseits eine Phagocytose durch Makrophagen-Zellen stimuliert. Somit wird schließlich eine entzündliche Antwort bei Osteoarthritis induziert. Übliche klinische Symptome von Osteoarthritis schließen Knorpel- und Knochen-Vergrößerungen der Fingergelenke und Steifheit beim Aufwachen und Schmerzen bei Bewegung ein.
  • Eine Vielzahl von Polyphosphonsäurederivaten ist zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen vorgeschlagen worden, welche einen abnormen Calcium- und Phosphatmetabolismus beinhalten. Zum Beispiel offenbaren zahlreiche Literaturbezugsstellen, welche hierin alle durch den Bezug darauf einbezogen sind, Zusammensetzungen, welche Polyphosphonate, insbesondere Bisphosphonate, wie Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure ("EHDP") enthalten, und ihre Verwendung bei der Inhibierung von anomaler Ablagerung und Mobilisierung von Calcium und Phosphat in tierischem Gewebe: U. S.-Patente 3 683 080, erteilt am 8. August 1972, und U. S. 4 230 700, erteilt am 28. Oktober 1980, beide an Francis, und U. S.-Patent 4 868 164 an Ebetino, erteilt am 19. September 1989. Zahlreiche andere Bezugsstellen beschreiben substituierte Phosphonsäuren, welche für die Behandlung von Osteoporose und/oder Arthritis nützlich sind, und sind hiermit durch den Bezug darauf hierin einbezogen: U. S.-Patente 5 071 840 an Ebetino et al., erteilt am 10. Dezember 1991, U. S.-Patent 4 868 164 an Ebetino et al., erteilt am 19. September 1989; U. S.-Patent 5 104 863 an Benedict et al., erteilt am 14. April 1992; U. S.-Patent 4 267 108 an Blum et al., erteilt am 12. Mai 1981; U. S.-Patent an Breliere et al., erteilt am 24. Mai 1988; U. S.-Patent 4 876 247, erteilt am 24. Oktober 1989 an Barbier et al.; Europäische Patentanmeldungs- Veröffentlichung Nr. 100 718 von Breliere S. A., veröffentlicht am 15. Februar 1984; Europäische Patentanmeldungs-Veröffentlichung Nr. 170 228 von Boehringer Mannheim GmbH, veröffentlicht am 5. Februar 1986; Europäische Patentanmeldungs-Veröffentlichung Nr. 186 405 von Benedict und Perkins, veröffentlicht am 2. Juli 1986; Europäische Patentanmeldungs-Veröffentlichung Nr. 298 553 von Ebetino, veröffentlicht am 11. Januar 1989; US 4 754 993, an Bvsies et al., erteilt am 15. November 1988; US. 4 939 130 an Jaeggi et al., erteilt am 3. Juli 1990; US. 4 971 958 an Bosies, et al., erteilt am 20. November 1990; WO 90/12017 an Dunn et al., veröffentlicht am 18. Oktober 1990; WO 91/10646 an Youssefyeh, R., et al., veröffentlicht am 25. Juli 1991; AU-A-26738/88 an Jaeggi, K. A., Veröffentlichungsdatum 15. Juni 1989; AU-A-45467/89 von Ciba-Geigy, Veröffentlichungsdatum 31. Mai 1990.
  • Eine begrenzte Anzahl von Phosphonocarboxylat enthaltenden Einheiten wird in der Literatur beschrieben.
  • Diese Literaturbezugsstellen schließen Xyla, Aglaia G. et al., "The inhibition of calcium carbonate precipitation in aqueous media by organophosphorous compounds", J. Colloid Interface Sci., 1992, 153(2), S. 537-51; GB-A-2 248 612; JP 03236485; EP-A-541434; Padgette, Stephen R. et al., "Site-directed mutagenesis of a conserved region of the 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase active site", J. Biol. Chem., 1991, 266(33), S. 22364-9; Alberg, David G. et al.,"Inhibition of 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate (ESPP) synthase by analogs of the tetrahedral intermediate and of ESPP", J. Am. Chem. Soc., 1992, 114(9), S. 3535-46; Feltzin, Allen E. und DiStefano, Robert, "Corrosion inhibitor performance in a scale model cooling water System simulator", Proc. - Int. Water Conf., Eng., Soc. West. Pa., 1988, 49. Ausg., S. 267-74; und JP 63287600 ein.
  • Jedoch offenbart keine dieser Literaturbezugsstellen die Anwendbarkeit von Phosphonocarboxylatverbindungen der vorliegenden Erfindung, nützlich bei der Verhinderung bzw. Vorsorge und Behandlung von Knochenmetabolismus, noch wird selbige vorgeschlagen.
  • Es ist überraschenderweise herausgefunden worden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche eine Phosphonocarboxylat-Einheit aufweisen, wirkungsvolle Knochen-Antiresorptionsaktivität und therapeutische Nützlichkeit bei der Behandlung von Osteoporose und Arthritis aufweisen können. Darüber hinaus weisen diese Verbindungen reduzierte Knochenaffinität im Vergleich mit Bisphosphonaten auf. Diese reduzierte Knochenaffinität kann Nebenwirkungen verringern, welche im allgemeinen mit den Bisphosphonaten hoher Knochenaffinität assoziiert sind. Derartige Nebenwirkungen schließen die Inhibition der Knochenbildung und die Inhibition der Häufigkeit der Knochenremodellierungs-Aktivierung ein.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine quaternäre Stickstoffgruppe. Diese Verbindungen zeigen ungewöhnliche Löslichkeitseigenschaften. Somit können die quaternären Stickstoff-enthaltenden Phosphonocarboxylatverbindungen der vorliegenden Erfindung einfacher oral absorbiert werden. Eine erhöhte orale Absorption erlaubt einen verbesserten therapeutischen Effekt bei geringeren Dosierungen. Geringere Dosierungen sind im allgemeinen zu bevorzugen, weil die unerwünschten Nebenwirkungen verringert sind.
  • Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue wirkungsvolle Klasse von Verbindungen vorzusehen, welche wirkungsvolle Knochenresorptions-inhibierende Mittel, nützlich bei der Osteoporosetherapie, und anti-arthritische Mittel, nützlich bei der Behandlung von Arthritis, speziell Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis, sind. Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen vorzusehen, die nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von abnormalem Calcium- und Phosphatmetabolismus sind. Darüber hinaus ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten vorzusehen, welche durch abnormalen Calcium- und Phosphatmetabolismus in Menschen oder anderen Säugern gekennzeichnet sind.
  • Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden aus der ausführlichen Beschreibung der vorliegenden Erfindung, welche hierin nachstehend vorgesehen ist, offensichtlich werden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen sicheren und wirksamen Gehalt eines Phosphonocarboxylats, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, mit einer Struktur gemäß Formel (I):
  • worin
  • (A)
  • (1) A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen; SR¹; R²SR¹; Amino; Hydroxy; und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
  • (2) B darstellt
  • (a) NH&sub2;;
  • (b) eine gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylkette, welche mit einem oder mehreren Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; - R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist;
  • (c) eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere der Kettenatome Stickstoff sind;
  • (d) eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere der Kettenatome ausgewählt sind aus S und O; und worin die Heteroalkylkette mit einem oder mehreren Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist; oder
  • (e) R&sup6;-L-, worin
  • (i) L ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null; N; -N(R&sup5;)&sub3;+; S; O; einer substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylkette; und einer substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere Kettenatome N, S oder O sind; und
  • (ii) R&sup6; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; gesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; worin R&sup6; mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; -R³SR¹; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; - R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;); -R³[-N(R&sup5;)3]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; - R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Arylalkyl; Nitro; substituiertem oder unsubstituiertem Aryl; und Hydroxy; und
  • (3)
  • (a) R¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; -C(O)R&sup7;; -C(S)R&sup7;; -C(O)N(R&sup7;)&sub2;; -C(O)OR&sup7;; -C(S)N(R&sup7;)&sub2;; und -C(S)OR&sup7;; worin R&sup7; Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl darstellt;
  • (b) R² substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
  • (c) R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
  • (d) R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; und -R²SR¹; und
  • (e) R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹; oder
  • (B) A und B kovalent an C* unter Bildung eines monocyclischen oder bicyclischen Rings mit der folgenden Struktur gebunden sind:
  • worin
  • (1) W ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, umfassend C*, X und X', wobei der carbocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen aufweist; oder ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, umfassend C*, X und X', wobei der heterocyclische Ring eine Gesamtzahl von 4 bis 6 Ringatomen aufweist, worin ein oder mehrere der Ringatome N, O oder S darstellen, ist;
  • (2) V Null; ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, umfassend X und X', wobei der carbocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen aufweist; oder ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, umfassend X und X', wobei der heterocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 8 Ringatomen aufweist, worin ein oder mehrere der Ringatome N, O oder S darstellen; ist, und
  • (3) X und X' unabhängig voneinander N oder C sind; mit der Ausnahme, dass mindestens einer von V oder W mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³ N (R&sup4;)C(N)R&sup4;; und - R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist, sofern weder V noch W einen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Phosphonocarboxylatverbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden ferner gemäß der Formel (I) definiert, wobei sie A aufweisen, das aus Wasserstoff, Halogen, SR¹, R²SR¹, Amino, Hydroxy, oder substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl gewählt wird, wenn B eine pyridylhaltige Einheit, eine ein quaternäres Stickstoff enthaltende Einheit, oder eine schwefelhaltige Einheit ist. Wenn B von einer pyridylhaltigen Einheit, einer einen quaternären Stickstoff enthaltenden Einheit, oder einer schwefelhaltigen Einheit verschieden ist, wird A aus Halogen, SR', R²SR', Amino oder Hydroxy gewählt.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Phosphonocarboxylatverbindung umfassen
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen ein Phosphonocarboxylat oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung eines Phosphonocarboxylats oder einer Zusammensetzung, die ein Phosphonocarboxylat enthält. Die Verbindungen, welche in den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, haben eine Struktur gemäß Formel (I):
  • worin
  • (A)
  • (1) A ausgewählt ist aus Wasserstoff; Halogen; SR¹; R²SR¹; Amino; Hydroxy; und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
  • (2) B darstellt
  • (a) NH&sub2;;
  • (b) eine gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylkette, welche mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;) 2; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³ N- (R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist;
  • (c) eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere der Kettenatome Stickstoff sind;
  • (d) eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere der Kettenatome ausgewählt sind aus S und O; und worin die Heteroalkylkette mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; - R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist; oder
  • (e) R&sup6;-L-, worin
  • (i) L ausgewählt ist aus Null; N; -N(R&sup5;)&sub3;&spplus;; S; O; einer substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylkette; und einer substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere Kettenatome N, S oder O sind; und
  • (ii) R&sup6; ausgewählt ist aus gesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; gesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; worin R&sup6; mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; -R³SR¹; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; - R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Arylalkyl; Nitro; substituiertem oder unsubstituiertem Aryl; und Hydroxy; und
  • (3)
  • (a) R¹ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; -C(O)R&sup7;; -C(S)R&sup7;; -C(O)N(R&sup7;)&sub2;; - C(O)OR&sup7;; -C(S)N(R&sup7;)&sub2;; und -C(S)OR&sup7;; worin P1 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt;
  • (b) R² substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
  • (c) R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
  • (d) R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;- Alkyl; und -R²SR¹; und
  • (e) R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹; oder
  • (B) A und B unter Bildung eines monocyclischen oder bicyclischen Rings mit der folgenden Struktur kovalent an C* gebunden sind:
  • worin
  • (1) W ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, umfassend C*, X und X', wobei der carbocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen aufweist; oder ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, umfassend C*, X und X', wobei der heterocyclische Ring eine Gesamtzahl von 4 bis 6 Ringatomen aufweist, worin ein oder mehrere der Ringatome N, O oder S darstellen, ist;
  • (2) V Null; ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, umfassend X und X', wobei der carbocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen aufweist; oder ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, umfassend X und X', wobei der heterocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 8 Ringatomen aufweist, worin ein oder mehrere der Ringatome N, O oder S darstellen; ist; und
  • (3) X und X' unabhängig voneinander N oder C sind; mit der Ausnahme, dass mindestens einer von V oder W mit einem oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; R³ [-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; - R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; - R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist, sofern weder V noch W einen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellen.
    • Definitionen und Verwendung von Begriffen
  • Es folgt eine Liste von Definitionen für die hierin verwendeten Begriffe.
  • Heteroatom ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen, welche ein oder mehrere Heteroatome enthalten, können verschiedene Heteroatome enthalten. "Alkyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette, wobei die Kohlenwasserstoffkette gesättigt sein kann, 1 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist, und vorzugsweise, es sei denn es ist anderweitig angegeben, 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; wobei die Kohlenwasserstoffkette ungesättigt sein kann, wobei sie 2 bis 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise, es sei denn es ist anderweitig angegeben, 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Folglich beinhaltet der Begriff "Alkyl", wie hierin verwendet, ungesättigte Alkenyl-Kohlenwasserstoffketten mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung und ungesättigte Alkinyl-Kohlenwasserstoffketten mit mindestens einer Dreifachbindung. Bevorzugte Alkylgruppen schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl ein.
  • "Heteroalkyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Heteroalkylkette, wobei die Kette 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 8 Glieder aufweist und mindestens ein Kohlenstoffatom und mindestens ein Heteroatom umfaßt. Der Begriff "Heteroalkyl", wie hierin verwendet, beinhaltet ungesättigte Alkenylheteroalkyl-Ketten mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung und ungesättigte Alkinylheteroalkyl-Ketten mit mindestens einer Dreifachbindung. "Carbocyclischer Ring" oder "Carbocyclus", wie hierin verwendet, ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoffring. Carbocyclen können monocyclisch oder polycyclisch sein: Monocyclische Ringe enthalten im allgemeinen 3 bis 8 Atome, vorzugsweise 5 bis 7 (oder 8) Atome. Polycyclische Ringe mit zwei Ringen enthalten 6 bis 16, vorzugsweise 10 bis 12 Atome, und diejenigen mit drei Ringen enthalten im allgemeinen 13 bis 17, vorzugsweise 14 bis 15 Atome.
  • "Heterocyclischer Ring" oder "Heterocyclus", wie hierin verwendet, ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Ring, aufgebaut aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen im Ring. Heterocyclische Ringe können monocyclisch oder polycyclisch sein. Monocyclische Ringe enthalten im allgemeinen 3 bis 8 Atome, vorzugsweise 5 bis 7 Atome. Polycyclische Ringsysteme, bestehend aus zwei Ringen, enthalten im allgemeinen 6 bis 16, vorzugsweise 10 bis 12 Atome. Polycyclische Ringsysteme, bestehend aus drei Ringen, enthalten im allgemeinen 13 bis 17 Atome, vorzugsweise 14 bis 15 Atome. Es sei denn es ist anderweitig angegeben, können die Heteroatome unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff gewählt werden. Ungesättigte, nicht-aromatische Heterocyclen schließen substituiertes oder unsubstituiertes Thiophen, substituiertes oder unsubstituiertes Oxathiazol, substituierte oder unsubstituierte Pyrane und substituierte oder unsubstituierte Furane ein.
  • "Aryl" ist ein aromatischer carbocyclischer Ring. Bevorzugte Arylgruppen schließen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl und Naphthyl ein.
  • "Heteroaryl" ist ein aromatischer heterocyclischer Ring. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl und Tetrazolyl ein.
  • "Alkoxy" ist ein Sauerstoffatom mit einem Kohlenwasserstoffkettensubstituent, wobei die Kohlenwasserstoffkette ein Alkyl oder Alkenyl (z. B. -O-Alkyl oder -O-Alkenyl) ist. Bevorzugte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Alkyloxy ein.
  • "Hydroxyalkyl" ist eine substituierte Kohlenwasserstoffkette, welche einen Hydroxysubstituenten (z. B. -OH) aufweist und andere Substituenten aufweisen kann. Bevorzugte Hydroxyalkylgruppen schließen Hydroxyethyl und Hydroxypropyl ein.
  • "Carboxyalkyl" ist eine substituierte Kohlenwasserstoffkette, welche einen Carboxysubstituenten (z. B. -COOH) aufweist und andere Substituenten aufweisen kann. Bevorzugte Carboxyalkylgruppen schließen Carboxymethyl, Carboxyethyl und ihre Säuren und Ester ein.
  • "Aminoalkyl" ist eine Kohlenwasserstoffkette (z. B. Alkyl), substituiert mit einer Amineinheit (z. B. NH-Alkyl-), wie Aminomethylalkyl.
  • "Alkylamino" ist eine Aminoeinheit mit einem oder zwei Alkylsubstituenten (z. B. -N-Alkyl), wie Dimethylamino.
  • "Alkenylamino" ist eine Aminoeinheit mit einem oder zwei Alkenylsubstituenten (z. B. -N- Alkenyl).
  • "Alkinylamino" ist eine Aminoeinheit mit ein oder zwei Alkinylsubstituenten (z. B. -N-Alkinyl).
  • "Alkylimino" ist eine Iminogruppe mit ein oder zwei Alkylsubstituenten (z. B. -N-Alkyl-).
  • "Arylalkyl" ist eine Alkylgruppe, substituiert mit einer Arylgruppe. Bevorzugte Arylalkylgruppen schließen Benzyl und Phenylethyl ein.
  • "Arylamino" ist eine Amineinheit, substituiert mit einer Arylgruppe (z. B. -NH-Aryl).
  • "Aryloxy" ist ein Sauerstoffatom mit einem Arylsubstituenten (z. B. -O-Aryl).
  • "Acyl" oder "Carbonyl" ist eine Kohlenstoff-zu-Sauerstoff-Doppelbindung, z. B. R-C(=O). Bevorzugte Acylgruppen schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Acetyl, Propionyl, Butanoyl und Benzoyl ein.
  • "Acyloxy" ist ein Sauerstoffatom mit einem Acylsubstituenten (z. B. -O-Acyl); zum Beispiel -O- C(=O)-Alkyl.
  • "Acylamino" ist eine Aminoeinheit mit einem Acylsubstituenten (z. B. -N-Acyl); zum Beispiel - NH-(C=O)-Alkyl.
  • "Halo", "Halogen" oder "Halogenid" ist ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatomrest. Chlor, Brom und Fluor sind bevorzugte Halogenide.
  • Wie hierin angeführt, handelt es sich bei einer "Nieder"-Kohlenwasserstoff-Einheit (z. B. "Nieder"-Alkyl) um eine Kohlenwasserstoffkette, die, es sei denn es ist anderweitig angegeben, aus 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufgebaut ist.
  • Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "Thio-Substituent" (SRl oder R²SR¹) Thiole [-SH], worin R¹=H; Thioester [-SC(O)R&sup7;], worin R¹=C(O)R&sup7;); Dithioester [-SC(S)R&sup7;], worin R¹=C(S)R&sup7;; Thiocarbamate [-SC(O)N(R&sup7;)&sub2;], wobei R¹C(O)N(R&sup7;)&sub2;; Dithiocarbamate [-SC(S)N(R&sup7;)&sub2;], worin R¹= C(S)N(R&sup7;)&sub2;; Thiocarbonate [-SC(O)OR&sup7;], wobei R¹=C(O)OR&sup7;; und Dithiocarbonate [-SC(S)OR&sup7;], worin R¹=C(S)OR&sup7;, ein. R&sup7; ist ein Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl. Jeder von den SR¹-Substituenten kann selbst mit einer R²-Einheit substituiert sein, wobei R² ein substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist. Folglich sind zusätzliche, durch R²SR¹ bezeichnete Thio-Substituenten Alkylthiole, Alkylthioester, Alkyldithioester, Alkylthiocarbamate, Alkyldithiocarbamate, Alkylthiocarbonate und Alkyldithiocabonate.
  • Der Begriff "Phosphonocarboxylat", wie hierin verwendet, betrifft Verbindungen, welche eine Phosphonatgruppe (PO&sub3;H&sub2;) und eine Carboxylgruppe (CO&sub2;H), angeheftet an dasselbe Kohlenstoffatom, aufweisen.
  • Ein "pharmazeutisch annehmbares" Salz ist ein kationisches Salz, gebildet an irgendeiner sauren (z. B. Carboxyl-) Gruppe, oder ein anionisches Salz, gebildet an irgendeiner basischen (z. B. Amino-) Gruppe. Viele solche Salze sind im Fachgebiet bekannt, wie beschrieben in der Welt-Patentveröffentlichung 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987.
  • Bevorzugte kationische Salze schließen die Alkalimetallsalze (wie Natrium und Kalium) und Erdalkalimetallsalze (wie Magnesium und Calcium) ein. Bevorzugte anionische Salze schließen die Halogenide (wie Chlorid), Acetat- und Phosphatsalze ein.
  • Ein "biohydrolysierbarer Ester" ist ein Ester der Phosphonocarboxylatverbindungen, welcher die therapeutische Aktivität der Verbindungen nicht stört, oder welcher von einem Menschen oder einem anderen Säuger leicht metabolisiert wird. Viele solche Ester sind im Fachgebiet bekannt, wie beschrieben in der Welt- Patentveröffentlichung 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987.
  • Solche Ester schließen Niederalkylester, Niederacyloxyalkylester (wie Acetoxylmethyl-, Acetoxyethyl-, Aminocarbonyloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester), Lactonylester (wie Phthalidyl- und Thiophthalidylester), Niederalkoxyacyloxyalkylester (wie Methoxycarbönyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxyethyl- und Isopropoxycarbonyloxyethylester), Alkoxyalkylester, Cholinester und Acylaminoallcylester (wie Acetamidomethylester) ein.
  • Wie obenstehend definiert und wie hierin verwendet, können Substituentengruppen selber substituiert sein. Eine solche Substitution kann mit einem oder mehreren Substituenten vorliegen. Solche Substituenten schließen diejenigen ein, welche in C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biolouv (1979) aufgelistet sind. Bevorzugte Substituenten schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Thioxo (-C(=S)-); Amino, Aminoalkyl (zum Beispiel Aminomethyl, etc.), Cyano, quaternäres Amino, quaternäres Aminoalkyl, Amidino, Amidinoalkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxyacetyl (zum Beispiel Carboethoxy, etc.), Thio, Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (zum Beispiel Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, etc.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl, Alkinyl und Kombinationen davon ein. Besonders bevorzugte Substituenten schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Amino, Aminoalkyl, quaternäres Amino, Amidino, quaternäres Aminoalkyl und Amidinoalkyl ein.
  • Wie beim Definieren der Struktur der Verbindungen dieser Erfindung gebraucht, kann ein besonderer Rest auch zur Verwendung als ein Substituent an mehreren Stellen definiert sein. Wie hierin gebraucht, wird ein derartiger Rest jedesmal, wenn er verwendet wird, unabhängig ausgewählt.
  • Bei den Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung von Formel (I), ist, wenn A eine schwefelhaltige Gruppe ist, die bevorzugte Einheit SR¹, worin R¹ vorzugsweise Wasserstoff oder Acyl ist. Besonders bevorzugt wird es, wenn R¹ Wasserstoff ist. Bevorzugte A-Reste sind Amino und Hydroxy. Besonders bevorzugt wird es, wenn A Hydroxy ist. Wie angegeben sind, verschieden von der weiteren Definition für A, bevorzugte Ausführungsformen der in den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Wenn B gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, muß die Alkylkette mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;. Vorzugsweise wird der erforderliche Substituent gewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; und -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;. Am stärksten bevorzugt wird es, wenn der erforderliche Substituent ausgewählt wird aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[- N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; und -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;. Die Alkylkette kann auch mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, gewählt aus Null; -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Nitro; Hydroxy; substituierten oder unsubstituierten, gesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten, ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten, gesättigten, monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und substituierten oder unsubstituierten, ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen. Bevorzugt werden C&sub1;-C&sub8;-Alkylketten.
  • Wenn B gesättigtes oder ungesättigtes Heteroalkyl mit 2 bis 15 Atomen ist, wobei eines der Atome ein Stickstoff ist, kann die Heteroalkylkette mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, gewählt aus -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; - R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O) N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Nitro; Hydroxy; substituierten oder unsubstituierten, gesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten, ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten, gesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und substituierten oder unsubstituierten, ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen. Bevorzugte stickstoffhaltige Heteroalkylketten weisen 2 bis 8 Kohlenstoffatome auf.
  • Wenn B gesättigtes oder ungesättigtes Heteroalkyl mit 2 bis 15 Atomen ist, worin eines der Atome Schwefel oder Sauerstoff ist, und worin kein Stickstoffatom in der Heteroalkylkette ist, dann muß die Heteroalkylkette mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;. Der erforderliche Substituent ist vorzugsweise einer von -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sub5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N (R&sup4;)C(S)R&sup4;; oder -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;. Am stärksten bevorzugt wird es, wenn der erforderliche Substituent -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sub5;)&sub3;]&spplus;; oder -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4; ist. Die Heteroalkylkette kann auch mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, gewählt aus Null; -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Nitro; Hydroxy; substituierten oder unsubstituierten, gesättigten, monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten, ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten, gesättigten, monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und substituierten oder unsubstituierten, ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen. Bevorzugte nicht-stickstoffhaltige Heteroalkylketten weisen 2 bis 8 Kettenatome auf.
  • Wenn B R&sup6;-L- ist, kann die L-Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C8 Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; - R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Nitro; Hydroxy; substituierten oder unsubstituierten, gesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten, ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten, gesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und substituierten oder unsubstituierten, ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen. Die L-Einheit ist vorzugsweise ein Stickstoffatom (einschließlich quaternärem Stickstoff), ein stickstoffhaltiges Heteroalkyl, oder Alkyl. Wo L eine Heteroalkylkette oder eine Alkylkette ist, besitzt die Kette vorzugsweise 2 bis 3 Kettenatome. Ein bevorzugter Substituent auf der L-Einheit ist Wasserstoff.
  • Die R&sup6;-Einheit kann ein gesättigter oder ungesättigter, monocyclischer oder polycyclischer Carbocyclus oder Heterocyclus sein. Wo R&sup6; ein monocyclischer Carbocyclus ist, handelt es sich bei ihm vorzugsweise um Cycloheptyl und Cyclohexyl. Wenn R&sup6; ein monocyclischer Heterocyclus ist, werden sechsgliedrige stickstoffhaltige Ringe bevorzugt, einschließlich Pyridin, Pyrimidin, Piperidin. Ebenfalls bevorzugt werden diejenigen sechsgliedrigen Heterocyclen mit einem quaternären Stickstoffringatom, einschließlich Pyridinium, Pyrimidinium, Piperidinium, Pyrazolium. Bevorzugte monocyclische Heterocyclen schließen auch fünfgliedrige stickstoffhaltige Heterocyclen ein, einschließlich Imidazol, Pyrrol und Pyrrolidin. Ebenfalls bevorzugt werden fünfgliedrige Heterocyclen mit einem quaternären Stickstoffringatom, einschließlich Imidazolium, Pyrrolium und Pyrrolidinium. Wo R&sup6; ein Polycyclus ist, werden polycyclische Heterocyclen mit einem sechsgliedrigen Ring, fusioniert an einen anderen sechsgliedrigen Ring, und diejenigen mit einem sechsgliedrigen Ring, fusioniert an einen fünfgliedrigen Ring, bevorzugt. Bevorzugte polycyclische Heterocyclen schließen diejenigen ein, welche ein quaternäres Ringstickstoffatom aufweisen. Besonders bevorzugte R&sup6;-Gruppen schließen Cycloheptyl oder Cyclohexyl ein.
  • Wenn B R&sup6;-L ist, sind bevorzugte Verbindungen diejenigen, bei welchen eines oder beide von R&sup6; und L eine stickstoffhaltige Einheit ist.
  • Die R³-Einheit ist vorzugsweise Null.
  • Die R&sup4;-Einheit ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Die R&sup5;-Einheit umfaßt ein Stickstoffatom, gebunden an drei kohlenstoffhaltige Gruppen. Die R&sub5;- Einheit ist auf einem Kohlenstoffatom einer anderen Einheit substituiert, wodurch eine quaternäre Stickstoffgruppe bereitgestellt wird. Wie in der allgemeinen Struktur angezeigt, kann die quaternäre Stickstoffeinheit ein Substituent auf irgendeiner der obenstehend beschriebenen Ketten- oder cyclischen Einheiten sein.
  • B ist vorzugsweise eine Heteroalkylkette mit mindestens einem Stickstoff-Kettenatom, oder R&sup6;-L-. Besonders bevorzugte B-Gruppen sind R&sup6;-L-.
  • Gemäß der Formel (I) können A und B, zusammen mit C*, X und X', eine cyclische Struktur bilden. Bevorzugte cyclische Strukturen sind diejenigen, worin V ein Heterocyclus ist, der mindestens ein Ring-Stickstoffatom aufweist. Dieses Ring-Stickstoffatom kann ein sekundäres, tertiäres oder quaternäres Amin sein. Wo weder V noch W stickstoffhaltige Heterocyclen sind, muß mindestens eines von V oder W dann mit einer oder mehreren Einheiten substituiert sein, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;. Zusätzlich zu der obenstehenden Anforderung, können jedes von V und W substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Hydroxy; substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl; Nitro; und unsubstituiertem oder substituiertem Aryl.
  • Bevorzugte Verbindungen, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind Phosphonocarboxylate und die pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, mit einer allgemeinen Struktur gemäß Formel (1I):
  • worin
  • (A)
  • (1) A Hydroxy ist; und
  • (2) B
  • darstellt,
  • worin
  • (a) m eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; und m + n eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist;
  • (b) R&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus Null; -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;. R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Nitro; Hydroxy; substituierten oder unsubstituierten gesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten gesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und substituierten oder unsubstituierten ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen;
  • (c) R¹ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; -C(O)R&sup7;; -C(S)R&sup7;; -C(O)N(R&sup7;) -C(O)OR&sup7;; -C(S)N(R&sup7;)&sub2;; und -C(S)OR&sup7;; worin R&sup7; Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
  • (d) R³ Null ist;
  • (e) R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;- C&sub8;-Alkyl; und -R²SR¹;
  • (f) R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹;
  • (g) L ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Null; -N(R&sup8;)-; [-N(R&sub5;)&sub2;-]&spplus;; -S-; -O-; und - D-C(=E)-S-, worin D ausgewählt ist aus einer kovalenten Bindung, O oder S, und E O oder 5 ist; und worin
  • (i) wenn L -N(R&sup8;)- ist oder wenn L [-N(R&sup5;)-]&spplus; ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt, R&sup9; unabhängig ausgewählt ist aus Null; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub3;&sub5;-Alkyl; R²SR¹; und R¹&sup0;;
  • (ii) wenn L[-N(R&sup5;)&sub2;-]&spplus; und m = 0 ist, R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub3;&sub5;-Alkyl; R²SR¹; und R¹&sup0;; oder
  • (iii) wenn L Null, -S-, -O- oder -D-C(=E)-S ist, R&sup9; R¹&sup0; ist;
  • (h) R¹&sup0; ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monocyclischer oder polycyclischer Carbocyclus oder ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monocyclischer oder polycyclischer Heterocyclus mit ein oder mehreren Heteroatomen ist; worin der Carbocyclus oder Heterocyclus mit ein oder mehreren R¹¹-Substituenten substituiert ist; und
  • (i) jedes R¹¹ unabhängig ausgewählt ist aus -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Hydroxy; substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl; Nitro; und unsubstituiertem oder substituiertem Aryl; oder
  • (B) A und B unter Bildung eines monocyclischen oder bicyclischen Rings mit der folgenden Struktur an C* kovalent gebunden sind:
  • worin
  • (a) A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Null, -O-, -S- und -NR¹²-;
  • (b) Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Null; -NR¹² -; und [-N(R¹³)&sub2;-];
  • (c) X und X' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C oder N;
  • (d) R¹² unabhängig ausgewählt ist aus Null; -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Hydroxy; substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl; Nitro; und unsubstituiertem oder substituiertem Aryl;
  • (e) R¹³ ausgewählt ist aus Null; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹;
  • (f) wenn Q ungleich Null ist, k und j und k + j ganze Zahlen von 0 bis 5 sind; wenn Q Null ist, k und j und k + j ganze Zahlen von 0 bis 6 sind, und
  • (g) p und q und p + q unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 3 sind; mit der Ausnahme, dass mindestens einer von R¹¹ oder R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, sofern Q Null ist.
  • Bevorzugte Phosphonocarboxylatverbindungen der Formeln (I) und (II) besitzen einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der an den geminalen Phosphonocarboxylat-Kohlenstoff über eine Verknüpfungskette gebunden ist. Eingeschlossen sind Phosphonocarboxylatverbindungen mit den folgenden allgemeinen Strukturen:
  • wobei der Stickstoff enthaltende Heterocyclus ein Pyridin oder Pyridinium ist;
  • (2)
  • wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ein von Pyridin oder Pyridinium verschiedener Monocyclus ist;
  • (3)
  • wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ein Polycyclus ist.
  • Ebenfalls bevorzugt werden diejenigen Phosphonocarboxylatverbindungen, welche eine stickstoffhaltige Heteroalkyleinheit, verknüpft an das phosphonathaltige geminale Kohlenstoffatom, aufweisen. Solche Verbindungen schließen diejenigen ein, welche die folgende Struktur aufweisen, worin R&sup8; und R&sup9; nichtcyclische Substituenten sind:
  • Ebenfalls bevorzugt werden jene Verbindungen mit der folgenden Struktur, worin R&sup9; ein Cycloheptylring ist:
  • Ebenfalls bevorzugt werden substituierte oder unsubstituierte Oktahydrophosphonocarboxylpyridine mit den allgemeinen Strukturen:
  • (1)
  • hierin bezeichnet als "unsubstituierte oder substituierte Oktahydro-5-phosphono-5-carboxyl-5-pyridine";
  • (2)
  • hierin bezeichnet als "unsubstituierte oder substituierte Oktahydro-5-phosphono-5-carboxyl-2-pyridine";
  • hierin bezeichnet als "unsubstituierte oder substituierte Oktahydro-6-phosphono-6-carboxyl-1-pyridine";
  • (4)
  • hierin bezeichnet als "unsubstituierte oder substituierte Oktahydro-6-phosphono-6-carboxyl-2-pyridine";
  • (5)
  • hierin bezeichnet als "unsubstituierte oder substituierte Oktahydro-7-phosphono-7-carboxyl-1-pyridine";
  • (6)
  • hierin bezeichnet als "unsubstituierte oder substituierte Oktahydro-7-phosphono-7-carboxyl-2-pyridine";
  • Ebenfalls bevorzugt sind substituierte oder unsubsitituierte Oktahydrophosphonocarboxylatpyridiniume mit den allgemeinen Strukturen:
  • (1)
  • hierin bezeichnet als "Oktahydro-5-phosphono-5-carboxyl-1-pyridine";
  • (2)
  • hierin bezeichnet als "Oktahydro-5-phosphono-5-carboxyl-2-pyridine";
  • (3)
  • hierin bezeichnet als "Oktahydro-6-phosphono-6-carboxyl-1-pyridine";
  • (4)
  • hierin bezeichnet als "Oktahydro-6-phosphono-6-carboxyl-2-pyridine";
  • (5)
  • hierin bezeichnet als "Oktahydro-7-phosphono-7-carboxyl-1-pyridine";
  • (6)
  • hierin bezeichnet als "Oktahydro-7-phosphono-7-carboxyl-2-pyridine";
  • Spezifische Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze", wie hierin verwendet, bedeutet Salze der Phosphonocarboxylatverbindungen, welche dieselben allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften wie die Säureform aufweisen, aus der sie abgeleitet sind, und welche vom Gesichtspunkt der Toxizität her annehmbar sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze schließen Alkalimetalle (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetalle (z. B. Calcium und Magnesium), nicht-toxische Schwermetalle (z. B. Zinn und Indium) und Ammonium- und substituierte Ammonium- (z. B. Mono-, Di- und Triethanolamin-) Salze von niedrigem Molekulargewicht ein. Bevorzugte Verbindungen sind die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
  • Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen und zu überprüfen, wird ein Test der Phosphonocarboxylatverbindungen in Tieren ausgeführt, wobei verschiedene Assays angewandt werden, die dem Fachmann bekannt sind. So kann die in vivo Aktivität gegen Knochenresorption zweckmäßig unter Verwendung eines Assays verdeutlicht werden, ausgelegt zum Testen des Vermögens dieser Verbindungen, die Resorption von Knochen zu inhibieren, wobei die Knochenresorption charakteristisch für einen abnormalen Calcium- und Phosphatmetabolismus ist. Ein derartiger, dem Fachmann bekannter Test ist das Schenk-Modell. Ein anderer nützlicher im Fachgebiet bekannter Test ist der Adjuvanz-Arthritis-Test. Ebenfalls nützlich ist der in vitro-Hydroxyapatit-Kristallwachstums-Inhibitionstest. Diese und andere passende Tests auf pharmakologische Aktivität werden offenbart und/oder zitiert in Shinoda et al., Calcified Tissue International, 35, S. 87-99 (1983); Schenk et al., Calcified Tissue Research, 11, S. 196-214 (1973); Russel et al., Calcified Tissue Research, 6, S. 183-196 (1970); Muhlbauer und Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5, S. 296-303 (1981); Nancollas et al., Oral Biol., 15, 731 (1970); U. S.-Patent 3 683 080, an Francis, erteilt am 8. August 1972; U. S.-Patent 4 134 969, an Schmidt-Dunker, erteilt am 16. Januar 1979; und der EPO Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 189 662, veröffentlicht am 6. August 1986. Manche dieser Tests auf pharmakologische Aktivität werden auch in den hierin nachstehend angegebenen Beispielen ausführlicher beschrieben.
  • Zusätzlich dazu, dass sie zur Behandlung oder Verhinderung von pathologischen Zuständen nützlich sind, welche durch abnormalen Calcium- oder Phosphatmetabolismus gekennzeichnet sind, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung andere Anwendungen haben. Zum Beispiel nimmt man an, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich als Knochen-Scanning- bzw. Abtastmittel nach Markierung mit 99 m-Technetium sind. Darüber hinaus sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich als Maskierungsmittel für mehrwertige Metallionen, insbesondere zwei- (z. B. Calcium und Magnesium) und dreiwertige (z. B. Indium) Metallionen. Somit sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich als Builder in Waschmitteln und Reinigungsmitteln oder zur Behandlung von Wasser. Sie sind auch nützlich als Stabilisatoren für Verbindungen. Darüber hinaus können sie nützlich sein bei der Verhinderung der Bildung von Zahnbelag (d. h. Zahnstein) und/oder Plaque auf den Zähnen. Schließlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Herbizide nützlich sein, welche nicht giftig für Tiere sind.
  • Die Phosphonocarboxylatverbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus im Handel erhältlichen Materialien gemäß den Beispielen 1 bis 65 hergestellt.
    • Zusammensetzungen, welche die neuen Phosphonocarboxylatverbindungen enthalten
  • Die Phosphonocarboxylatverbindungen der vorliegenden Erfindung können an Menschen oder andere Säuger auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden, wobei ohne Einschränkung darauf orale Dosierungsformen und Injektionen (intravenös, intramuskulär, intraperitoneal und subkutan) eingeschlossen sind. Zahlreiche andere Dosierungsformen, welche die neuen Phosphonocarboxylatverbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können vom Fachmann, unter Verwendung der passenden pharmazeutischen Träger, wie nachstehend definiert, leicht zubereitet werden. Aus Erwägungen der Annehmlichkeit für den Patienten werden orale Dosierungsformen im allgemeinen am stärksten bevorzugt.
  • Der Begriff "pharmazeutische Zusammensetzung", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Kombination, die aus einer sicheren und wirksamen Menge der Phosphonocarboxylatverbindung als wirksamen Bestandteil oder Mischungen hiervon und pharmazeutisch annehmbaren Trägern zusammengesetzt ist.
  • Der Ausdruck "sicherer und wirksamer Gehalt", wie hierin verwendet, bedeutet einen Gehalt an einer Verbindung oder Zusammensetzung, die groß genug ist, um die Symptome und/oder den Zustand, welche(r) zu behandeln sind, signifikant positiv zu modifizieren, aber klein genug ist, um ernsthafte Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis) innerhalb des Umfangs einer vernünftigen medizinischen Beurteilung zu vermeiden. Der sichere und wirksame Gehalt an aktivem Bestandteil zur Verwendung in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche in dem Verfahren der Erfindung hierin zu verwenden sind, wird nach dem jeweiligen zu behandelnden Befund, dem Alter und körperlichen Zustand des in Behandlung befindlichen Patienten, der Schwere des Befunds, der Dauer der Behandlung, der Natur einer begleitenden Therapie, dem jeweiligen verwendeten aktiven Bestandteil, den jeweilig verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Trägern und ähnlichen Faktoren innerhalb der Kenntnis und der Erfahrung des behandelnden Arztes variieren.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Träger", wie hierin verwendet, schließt jedwedes dem Fachmann bekannte physiologisch inerte, pharmakologisch inaktive Material ein, welches mit den physikalischen und chemischen Merkmalen des jeweiligen zum Einsatz gewählten Phosphonocarboxylatverbindung- Wirkbestandteils kompatibel ist. Pharmazeutisch annehmbare Träger schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Polymere, Harze, Weichmacher, Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Abbaumittel, Lösungsmittel, Co-Lösungsmittel, Puffersysteme, Tenside, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Farbstoffe oder Pigmente pharmazeutischer Güte und Viskositätsmittel ein.
  • Der Begriff "orale Dosierungsform", wie hierin verwendet, bezeichnet jedwede pharmazeutische Zusammensetzung, welche zur systemischen Verabreichung an ein Individuum durch Zuführen der Zusammensetzung an den Magendarmtrakt eines Individuums über den Mund des besagten Individuums beabsichtigt ist. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann die zugeführte Form in der Form einer Tablette, beschichtet oder nicht-beschichtet; Lösung; Suspension; oder einer Kapsel, beschichtet oder nicht- beschichtet, vorliegen.
  • Der Begriff "Injektion", wie hierin verwendet, bezeichnet jedwede pharmazeutische Zusammensetzung, welche zur systemischen Verabreichung an einen Menschen oder einen anderen Säuger über die Zuführung einer Lösung oder Emulsion, enthaltend den aktiven Bestandteil, durch Punktion der Haut des Individuums beabsichtigt ist, um die Lösung oder Emulsion in das Kreislaufsystem des Individuums durch entweder intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion zuzuführen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können 0,1 bis 99,9 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen. Vorzugsweise umfassen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung 20 bis 80 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Folglich schließen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung 15-95% eines Phosphonocarboxylatverbindung-Wirkbestandteils oder einer Mischung hiervon; 0-2% Geschmacksmittel; 0-50% Co-Lösungsmittel; 0-5% Puffersystem; 0-2% Tenside; 0-2% Konservierungsstoffe; 0-5% Süßungsmittel; 0-5% Viskositätsmittel; 0-75% Füllstoffe; 0,5-2% Schmiermittel; 1-5% Gleitmittel; 4-15% Abbaumittel und 1-10% Bindemittel ein.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden hierin in den Beispielen 66-68 beschrieben. Es liegt durchaus innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns, die hierin beschriebenen nichteinschränkenden Beispiele zu variieren, um einen breiten Bereich an pharmazeutischen Zusammensetzungen zu erzielen.
  • Die Wahl eines im Zusammenhang mit den Phosphonatverbindungen der vorliegenden Erfindung zu verwendenden, pharmazeutisch annehmbaren Trägers wird grundlegend von dem Weg bestimmt, auf dem die Phosphonatverbindung zu verabreichen ist. Wenn die Verbindung zu injizieren ist, ist der bevorzugte pharmazeutische Träger sterile physiologische Kochsalzlösung, deren pH-Wert auf etwa 7,4 eingestellt worden ist. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger zur topischen Verabreichung schließen diejenigen ein, welche zur Verwendung in Cremes, Gelen, Pflastern und dergleichen geeignet sind.
  • Der in Zusammenhang mit den Phosphonocarboxylatverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendete pharmazeutisch annehmbare Träger wird bei einer ausreichenden Konzentration eingesetzt, um ein praktisches Größe-zu-Dosis-Verhältnis vorzusehen. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können insgesamt 0,1 bis 99,9 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, und vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-%, umfassen.
  • Der bevorzugte Verabreichungsweg für die Phosphonocarboxylatverbindung der vorliegenden Erfindung ist oral. Die bevorzugte Dosierungseinheit besteht deshalb in Tabletten, Kapseln und dergleichen, umfassend einen sicheren und wirksamen Gehalt der Phosphonatverbindung der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise umfassen die Zusammensetzungen von 1 mg P bis 600 mg P einer Phosphonocarboxylatverbindung der vorliegenden Erfindung. Für die Herstellung von Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung geeignete, pharmazeutisch annehmbare Träger sind im Fachgebiet gut bekannt. Ihre Auswahl wird von zweitrangigen Erwägungen, wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität abhängen, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind, und kann vom Fachmann ohne Schwierigkeit vorgenommen werden.
  • Die Rate der systemischen Zuführung kann vom Fachmann zufriedenstellend durch Manipulieren irgendeines oder mehrerer der folgenden, reguliert werden:
  • (a) dem aktiven Bestandteil;
  • (b) den pharmazeutisch annehmbaren Trägern, solange die Varianten nicht die Aktivität des jeweiligen gewählten aktiven Bestandteils beeinträchtigen;
  • (c) dem Typ des Trägers, und der damit einhergehenden wünschenswerten Dicke und Durchlässigkeit (Quelleigenschaften) der besagten Träger;
  • (d) den zeitabhängigen Bedingungen des Trägers selbst und/oder innerhalb der Träger;
  • (e) der Teilchengröße des granulierten aktiven Bestandteils; und
  • (f) den pH-Abhängigkeitsbedingungen der Träger.
  • Insbesondere die Löslichkeit, Azidität und Anfälligkeit gegenüber Hydrolyse der verschiedenen Phosphonocarboxylat-Wirkbestandteile, wie von Säureadditionssalzen; mit der Carboxylgruppe gebildeten Salzen, z. B. Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen und Estern, z. B. Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, können als Richtlinien für die geeignete Auswahl herangezogen werden. Darüber hinaus könnten geeignete pH-Bedingungen innerhalb der oralen Dosierungsformen durch Zusetzen eines geeigneten Puffers zu dem aktiven Bestandteil gemäß dem gewünschten Freisetzungsschema etabliert werden.
  • Wie hierin obenstehend angegeben, schließen pharmazeutisch annehmbare Träger Harze, Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel, Lösungsmittel, Gleitmittel, Abbaumittel, Co-Lösungsmittel, Tenside, Konservierungsstoffe, Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Puffersysteme, Farbstoffe oder Pigmente von pharmazeutischer Güte und Viskositätsmittel ein.
  • Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser.
  • Unter den hierin verwendbaren Geschmacksmitteln sind diejenigen eingeschlossen, welche in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Company, 1990, S. 1288-1300, beschrieben werden. Die zur Verwendung hierin geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen 0-2% Geschmacksmittel.
  • Unter den hierin verwendbaren Farbstoffen oder Pigmenten sind jene eingeschlossen, welche in Handbook of Pharmaceutical Excivients, S. 81-90, 1986, von der American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, beschrieben sind.
  • Die hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen 0-2% Farbstoffe oder Pigmente.
  • Bevorzugte Co-Lösungsmittel schließen Ethanol, Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen 0-50% Co- Lösungsmittel ein.
  • Bevorzugte Puffersysteme schließen Essig-, Bor-, Kohlen-, Phosphor-, Bernstein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Essig-, Benzoe-, Milch-, Glycer-, Glucon-, Glutar- und Glutaminsäuren und ihre Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze ein. Besonders bevorzugt sind Phosphor-, Wein-, Zitronen- und Essigsäure und Salze. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält im allgemeinen 0-5% Puffersysteme.
  • Bevorzugte Tenside schließen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenmonoalkylether, Sucrosemonoester und Lanolinester und -Ether, Alkylsulfatsalze, Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze von Fettsäuren ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen 0-2% Tenside ein.
  • Bevorzugte Konservierungsstoffe schließen Phenol, Alkylester von Parahydroxybenzoesäure, o- Phenylphenolbenzoesäure und deren Salze, Borsäure und deren Salze, Sorbinsäure und deren Salze, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat und -nitrat, Nitromersol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben ein. Besonders bevorzugt werden die Salze von Benzoesäure, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen im allgemeinen 0-2% Konservierungsstoffe ein. Bevorzugte Süßstoffe schließen Sucrose, Glucose, Saccharin, Sorbitol, Mannitol und Aspartam ein. Besonders bevorzugt werden Sucrose und Saccharin. Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen 0-5% Süßstoffe ein.
  • Bevorzugte Viskositätsmittel schließen Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Carbomer, Povidon, Akazia, Guargummi, Xanthangummi und Tragant ein. Besonders bevorzugt werden Methylcellulose, Carbomer, Xanthangummi, Guargummi, Povidon, Natriumcarboxymethylcellulose und Magnesiumaluminiumsilicat. Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen 0-5% Viskositätsmittel ein.
  • Bevorzugte Füllstoffe schließen Lactose, Mannitol, Sorbitol, dreiwertiges Calciumphosphat, zweiwertiges Calciumphosphat, komprimierbaren Zucker, Stärke, Calciumsulfat, Dextro und mikrokristalline Cellulose ein. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten 0-75% Füllstoffe.
  • Bevorzugte Schmiermittel schließen Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen 0,5-2% Schmiermittel ein. Bevorzugte Gleitmittel schließen Talk und kolloidales Siliciumdioxid ein. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen 1-5% Gleitmittel ein.
  • Bevorzugte Abbaumittel schließen Stärke, Natriumstärkeglykolat, Crospovidon, Croscarmelose- Natrium und mikrokristalline Cellulose ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen 4-15% Abbaumittel ein.
  • Bevorzugte Bindemittel schließen Akazia, Tragant, Hydroxypropylcellulose, vorgelatinierte Stärke, Gelatine, Povidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Zuckerlösungen, wie Sucrose und Sorbitol, und Ethylcellulose ein. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen 1-10% Bindemittel ein.
  • Der Begriff "mg P", wie hierin verwendet, bedeutet das Gewicht des Phosphoratoms, das in einem Gehalt einer Phosphonocarboxylatverbindung der vorliegenden Erfindung vorhanden ist. Diese Einheit wird verwendet, um die Menge der Phosphonocarboxylatverbindungen der vorliegenden Erfindung zu standardisieren, welche in den pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindungen zu verwenden ist. Zum Beispiel besitzt 2-Hydroxy-2-phosphono-3-(3-pyridyl)propionsäure ein Molekulargewicht von 247 g/mol, wovon 12,5% (31 g/mol) auf das in diesem Molekül vorhandene Phosphoratom zurückgehen. Man errechnet daher, dass ein Milligramm dieser Verbindung 0,125 mg P besitzt. Um eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 0,125 mg P an dieser Verbindung, herzustellen, sollte die Zusammensetzung somit 1 mg der Verbindung enthalten; und um 0,125 mg P/kg dieser Verbindung an einen 50 kg schweren Patienten zu dosieren, würde der Patient eine Dosis von 50 mg dieser Verbindung erhalten.
    • Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten, die durch abnormalen Calcium- und Phosphatmetabolismus gekennzeichnet sind.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten, die durch abnormalen Calcium- und Phosphatmetabolismus gekennzeichnet sind. Derartige Verfahren umfassen die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer Phosphonocarboxylatverbindung der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein niederstehenderes Tier, der/das einer solchen Behandlung bedarf.
  • Der bevorzugte Weg zur Verabreichung ist der orale Weg, aber es werden gleichfalls andere Verfahren zur Verabreichung in Betracht gezogen, z. B. dermato-mukosal (zum Beispiel dermal, rektal und dergleichen) und parenteral (zum Beispiel durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraartikuläre Injektion, intravenöse Injektion und dergleichen). Auch Inhalation ist eingeschlossen. Somit schließen spezifische Arten der Verabreichung die orale, transdermale, mukosale, sublinguale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und subkutane Verabreichung sowie eine topische Anwendung ein.
  • Der Begriff "abnormaler Calcium- und Phosphatmetabolismus", wie hierin verwendet, bedeutet (1) Zustände, welche durch anomale Mobilisierung von Calcium und Phosphat, die zu einem allgemeinen oder spezifischen Knochenverlust führt, oder übermäßig hohe Calcium- und Phosphatspiegel in den Körperflüssigkeiten gekennzeichnet sind; und (2) Zustände, welche die anomale Ablagerung von Calcium und Phosphat im Körper verursachen oder daraus folgen. Die erste Kategorie schließt Osteoporose, Paget'sche Krankheit, Hyperparathyroidismus, Hypercalcämie bei Malignität, heterotopische Ossifikation und osteolytische Knochenmetastasen ein. Die zweite Kategorie schließt Myositis ossificans progressiva, Calcinosis universalis und solche Leiden, wie Arthritis, Osteoarthritis, Neuritis, Bursitis, Tendonitits und andere Entzündungszustände, welche ein betroffenes Gewebe für eine Ablagerung von Calciumphosphaten anfällig machen, ein.
  • Der Begriff "rheumatoide Arthritis", wie hierin verwendet, bedeutet eine chronische systemische und artikuläre Entzündungserkrankung von unbekannter Ätiologie. Sie ist durch die Zerstörung von Gelenkknorpel, Ligamenten, Sehnen und Knochen gekennzeichnet.
  • Der Begriff "Osteoarthritis", wie hierin verwendet, bedeutet eine nicht-entzündliche Erkrankung der beweglichen Gelenke. Sie ist durch Verschlechterung und Abrieb des Gelenkknorpels und neue Knochenbildung an der Gelenkoberfläche gekennzeichnet.
  • Die Begriffe "gefährdete Person" und "Person, die einer solchen Behandlung bedarf", wie hierin verwendet, beziehen sich auf jedweden Menschen oder niederstehenderes Tier, der/das in einer signifikanten Weise der Gefahr des abnormalen Calcium- und Phosphatmetabolismus unterliegt, wenn er/es unbehandelt bleibt, und jedweden Menschen oder jedwedes niederstehenderes Tier, welcher/welches als unter abnormalem Calcium- und Phosphatmetabolismus leidend diagnostiziert wird. Zum Beispiel Frauen nach der Menopause; Personen, die eine bestimmte Steroidtherapie durchlaufen; Personen auf bestimmten antikonvulsiven Arzneimitteln; Personen mit der Diagnose der Paget'schen Krankheit, Hyperparathyroidismus, Hypercalcämie bei Malignität oder osteolytischen Knochenmetastasen; Personen, die als unter einer oder mehreren der verschiedenen Formen von Osteoporose leidend diagnostiziert sind; Personen, die einer Bevölkerungsgruppe angehören, die bekanntermaßen eine signifikant höhere als durchschnittliche Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung von Osteoporose aufweist, z. B. Frauen nach der Menopause, Männer mit einem Alter über 65 und Personen, welche mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen Osteopetrose als eine Nebenwirkung verursachen; Personen, bei denen ein Leiden unter Myositis ossificans progressiva oder Calcinosis universalis diagnostiziert ist; und Personen, die betroffen sind von Arthritits, Osteoarthritis, Neuritis, Bursitis, Tendonitits und anderen Entzündungszuständen, welche ein betroffenes Gewebe für eine Ablagerung von Calciumphosphaten prädisponieren.
  • Der Ausdruck "sichere und wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet einen Gehalt einer Verbindung oder Zusammensetzung, der hoch genug ist, um den zu behandelnden Zustand signifikant positiv zu modifizieren, aber niedrig genug ist, um ernsthafte Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis) innerhalb des Umfangs einer vernünftigen medizinischen Beurteilung zu vermeiden. Die sichere und wirksame Menge an Phosphonocarboxylatverbindungen der vorliegenden Erfindung wird mit dem jeweilig vorhandenen Zustand, dem Alter und dem körperlichen Zustand des behandelten Patienten, der Schwere des Zustand, der Dauer der Behandlung, der Natur einer einhergehenden Therapie, dem spezifisch verwendeten Diphosphonat, dem jeweiligen verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Träger und ähnlichen Faktoren innerhalb der Kenntnis und der Erfahrung des behandelnden Arztes schwanken. Allerdings können Einzeldosierungen im Bereich von 0,01 mg P bis 3500 mg P, oder von 0,0002 bis 70 mg P/kg Körpergewicht (bezogen auf ein Körpergewicht von 50 kg) reichen. Bevorzugte Einzeldosierungen betragen 1 mg P bis 600 mg P oder 0,02 bis 12 mg P/kg Körpergewicht (bezogen auf ein Körpergewicht von 50 kg). Es können bis zu vier Einzeldosen pro Tag verabreicht werden. Tägliche Dosen von mehr als 500 mg P/kg sind nicht erforderlich, um den gewünschten Effekt hervorzurufen, und können unerwünschte Nebenwirkungen hervorbringen. Die höheren Dosierungen innerhalb dieses Bereichs sind im Falle einer oralen Verabreichung natürlich wegen der begrenzten Absorption erforderlich. Beispiel 1 Synthese von 4-(N,N-Dimethylamino)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure
    • I. Synthese von Ethyl-2-oxo-3-butenoat
  • Eine Lösung von 41 g (0,30 Mol) Ethyloxalylchlorid in 500 ml wasserfreiem Diethylether wird unter Stickstoffatmosphäre in einem -78º-Bad gerührt. Hierzu werden tropfenweise über 1-2 Stunden 100 ml (0,10 Mol) einer Lösung von Vinylmagnesiumbromid (1,0-molar in Tetrahydrofuran) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten länger bei -78º gerührt und dann über etwa 2 Stunden hin auf 0ºC aufwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wird auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert, um sich des überschüßigen Ethyloxalylchlorids zu entledigen. Der Rückstand wird in Ether resuspendiert, und die resultierende Mischung wird in einem Eisbad gerührt. Hierzu wird langsam eine Lösung von 2 g (0,01 Mol) Triethylamin in 10 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und wird filtriert. Der Filterkuchen wird gut mit Ether gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 200 ml Ether und 200 ml Wasser geteilt. Die Wasserschicht wird mit 100 ml weiterem Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten werden zweimal mit 100 ml 1 N wäßriger Essigsäure, zweimal mit 100 ml 1 N wäßrigem NaHCO&sub3; und einmal mit 100 ml gesättigter NaCl- Lösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und wird auf einem Rotationsverdampfer trocken-evaporiert, um das Rohprodukt zu erhalten. Dieses wird durch Flash- Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wodurch man Ethyl-2-oxo-3-butenoat als ein Öl erhält.
    • II. Synthese von Ethyl-4-(N,N-dimethylamino)2-oxobutanoat
  • Zu einer gerührten Lösung von 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl-2-oxo-3-butenoat in 200 ml wasserfreiem Ether unter einer Stickstoffatmosphäre (in einem Eisbad) wird über etwa 1 Stunde hin eine kalte Lösung von 4,5 g (0,10 Mol) Dimethylamin in 200 ml wasserfreiem Ether zugesetzt. Die Reaktion wird mehrere Stunden lang bei 0ºC und dann einen Tag lang bei 20-25ºC gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von Ethyl-2-diethoxyphosphinyl-4-(N,N-dimethylaminoy)-hydroxybutanoat
  • Eine Mischung von 8,05 g (0,05 Mol) Ethyl-4-(N,N-dimethylamino)-2-oxobutanoat in 31 g (0,225 Mol) Diethylphosphit wird 3-5 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird auf einem Rotationsverdampfer unter einem Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 50-70º entfernt, wodurch man das Rohprodukt als ein viskoses Öl erhält. Dieses wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • IV. Synthese von 4-(N,N-Dimethylamino)-2-hydroxy-2-r,hosphonobutansäure
  • Die Hydrolyse des obenstehenden Triethylesters (3,2 g) erfolgt durch Refluxieren desselben in 6 N HCl während 18 Stunden. Das wäßrige HCl wird unter Vakuum entfernt, und der resultierende Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf wenige ml konzentriert, und Ethanol wird zugegeben, um das Produkt zu fällen. Dieses wird durch Filtration gesammelt und in einem Exsikkator getrocknet, wodurch 4-(N,N-Dimethylamino)-2-hydroxy-2-phosphonobutanoat vorgesehen wird. Beispiel 2 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N,N-trimethylammoniumiodid
  • Eine Lösung von 2,27 g (0,01 Mol) 4-(N,N-Dimethylamino)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1) in 20 ml Wasser und 30 ml Ethanol wird durch Zugabe von 1 N wäßrigem NaOH auf pH 7,0 eingestellt. Hierzu werden 7,1 g (0,05 Mol) Methyliodid zugesetzt, und die Reaktion wird einen Tag lang bei 30-50º gerührt. Die Reaktion wird unter verringertem Druck bis zur Trockenheit eingedampft. Der resultierende Rückstand wird in destilliertem Wasser gelöst und wird mit Kationenaustauscherharz in H+-Form behandelt. Das Harz wird abfiltriert, die wäßrige Lösung wird auf wenige ml konzentriert, und Aceton wird tropfenweise zugesetzt, um das Produkt zu fällen. Dieses wird durch Umkristallisieren aus Wasser/Aceton gereinigt, wodurch man N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3- phosphonopropyl)-N,N,N-trimethylammoniumiodid erhält. Beispiel 3 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N-dimethyl-N-ethylammoniumiodid
  • Eine Lösung von 2,27 g (0,01 Mol) 4-(N,N-Dimethylamino)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1) in 20 ml Wasser und 40 ml Ethanol wird durch Zugabe von 1 N wäßrigem NaOH auf pH 7,0 eingestellt. Hierzu werden 6,24 g (0,04 Mol) Ethyliodid zugesetzt, und die Reaktion wird einen Tag lang bei 30-50º gerührt. Die Reaktion wird unter verringertem Druck bis zur Trockenheit eingedampft. Der resultierende Rückstand wird in destilliertem Wasser gelöst und wird mit Kationenaustauscherharz in H+-Form behandelt. Das Harz wird abfiltriert, die wäßrige Lösung wird auf wenige ml konzentriert, und Aceton wird tropfenweise zugesetzt, um das Produkt zu fällen. Dieses wird durch Umkristallisieren aus Wasser/Aceton gereinigt, wodurch man N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N-dimethyl-N-ethylammoniumiodid erhält. Beispiel 4 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N-dimethyl-N-(phenylmethyl)- ammoniumbromid
  • Eine Lösung von 2,27 g (0,01 Mol) 4-(N,N-Dimethylamino)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure (hergestellt wie beschrieben in Verfahren 1) in 10 ml Wasser und 40 ml Ethanol wird durch Zugabe von 1 N wäßrigem NaOH auf pH 7,0 eingestellt. Hierzu werden 5,13 g (0,03 Mol) Benzybromid zugesetzt, und die Reaktion wird einen Tag lang bei etwa 50º erwärmt. Die Reaktion wird unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit eingedampft. Der resultierende Rückstand wird in Wasser aufgeschlämmt, und die Mischung wird mehrmals mit CHCl3 extrahiert. Die wäßrige Lösung wird etwas eingedampft, um sich der Spuren an Chloroform zu entledigen, und wird mit Kationenaustauscherharz in H+-Form behandelt. Das Harz wird abfiltriert, die wäßrige Lösung wird auf wenige ml konzentriert, und Ethanol wird tropfenweise zugegeben, um das Produkt zu fällen. Dieses wird durch Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol gereinigt, wodurch man N-(3- Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N-dimethyl-N-(phenylmethyl)ammoniumbromid erhält. Beispiel 5 Synthese von N-(2-(Acetylthio)ethyl)-N-(3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N- dimethylammoniumbromid
  • Eine Lösung von 2,27 g (0,01 Mol) 4-(N,N-Dimethylamino)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure (hergestellt wie beschrieben in Verfahren 1) in 20 ml Wasser und 40 ml Ethanol wird durch Zugabe von 1 N wäßrigem NaOH auf pH 7,0 eingestellt. Hierzu werden 9,16 g (0,05 Mol) S-Acetyl-2-bromethanthiol zugesetzt, und die Reaktion wird mehrere Stunden lang bei 40-80º erwärmt. Die Reaktion wird unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit eingedampft. Der resultierende Rückstand wird mehrmals mit Aceton trituriert (Aceton-Extrakte werden verworfen). Der zurückbleibende Feststoff wird in destilliertem Wasser gelöst und wird mit Kationenaustauscherharz in H+-Form behandelt. Das Harz wird abfiltriert, die wäßrige Lösung wird auf wenige ml konzentriert, und Aceton wird tropfenweise zugesetzt, um das Produkt zu fällen. Dieses wird durch Umkristallisieren aus Wasser/Aceton gereinigt, wodurch man N-(2-(Acetylthio)ethyl)-N- (3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N-dimethylammoniumbromid erhält. Beispiel 6 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N-dimethyl-N-(2-thioethyl)- ammoniumchlorid
  • Eine Lösung von 1 g N-(2-(Acetylthio)ethyl)-N-(3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N- dimethylammoniumbromid in 50 ml Wasser wird mit Anionenaustauscherharz in Chlorid-Form behandelt. Die Lösung wird auf 20 ml konzentriert, und 20 ml 12 N HCl werden zugegeben. Die Lösung wird unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden lang erwärmt und dann trocken-evaporiert. Der Rückstand wird in 50 ml frischem 6 N HCl gelöst und wird erneut bis zur Trockenheit eingedampft. Er wird dann in wenigen ml Wasser aufgenommen und wird erneut mit Ethanol gefällt, wodurch man N-(3-Carboxy-3- hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N-dimethyl-N-(2-thioethyl)-ammoniumchlorid erhält.
  • Alle diese Operationen werden unter N&sub2;-Atmosphäre unter Verwendung von deoxygenierten Lösungsmitteln ausgeführt, um die Disulfidbildung zu minimieren. Beispiel 7 Synthese von 2-Hydroxy-4-((N-methyl-N-pentyl)amino)-2-phosphonobutansäure
    • I. Synthese von Ethyl-4-((N-methyl-N-pentyl)amino)-2-oxobutanoat
  • Eine Lösung von 10,1 g (0,10 Mol) N-Methyl-N-pentylamin und 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl-2-oxo-3- butenoat (hergestellt wie in Beispiel 1) in 50 ml Toluol wird unter einer Stickstoffatmosphäre mehrere Stunden lang bei 30-50º gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
    • II. Synthese von Ethyl-2-diethoxynhosphinyl-2-hydroxy-4-((N-methyl-N-pentyl)amino)butanoat
  • Eine Mischung von 10,9 g (0,05 Mol) Ethyl-4-((N-methyl-N-pentyl)amino)-2-oxobutanoat in 31 g (0,225 Mol) Diethylphosphit wird 5 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüi3ige Diethylphosphit wird auf einem Rotationsverdampfer unter Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 50-70º entfernt, wodurch man das Rohprodukt als ein Öl erhält. Dieses wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von 2-Hydroxy-4-((N-methyl-N-pentyl)amino)-2-phosphonobutansäure
  • Die Hydrolyse des obenstehenden Triethylesters (3,2 g) erfolgt durch Refluxieren desselben in 6 N HCl während 18 Stunden. Das wäßrige HCl wird unter Vakuum entfernt, und der resultierende Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf wenige ml konzentriert, und Ethanol wird zugegeben, um das Produkt zu fällen. Dieses wird durch Filtration gesammelt und in einem Exsikkator getrocknet, wodurch 2-Hydroxy-4-(N-methyl-N-pentylamino)-2-phosphonobutanoat vorgesehen wird. Beispiel 8 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N,N-dimethyl-N- pentylammoniumiodid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy- 4-(N-methyl-N-pentylamino)-2-phosphonobutansäure beginnt. Beispiel 9 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N-ethyl-N-methyl-N-pentylammoniumiodid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy- 4-(N-methyl-N-pentylamino)-2-phosphonobutansäure beginnt. Beispiel 10 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N-methyl-N-pentyl-N- (phenylmethyl)ammoniumbromid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy- 4-(N-methyl-N-pentylamino)-2-phosphonobutansäure beginnt. Beispiel 11 Synthese von N-(2-Acetylthioethyl)-N-(3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N-methyl-Npentylammoniumbrornid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy- 4-(N-methyl-N-pentylamino)-2-phosphonobutansäure beginnt. Beispiel 12 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N-methyl-N-pentyl- N-(2-thioethyl)ammoniumchlorid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei man mit N-(2- (Acetylthio)ethyl)-N-(3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N-methyl-N-pentylammoniumbromid beginnt. Beispiel 13 Synthese von 2-Hydroxy-4-(1-imidazolyl)-2-phosphonobutansäure
    • I. Synthese von Ethyl-4-(1-imidazolvl)-2-oxobutanoat
  • Eine Mischung von 6,8 g (0,10 Mol) Imidazol und 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl-2-oxo-3-butenoat (hergestellt wie in Beispiel 1) in 50 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wird mehrere Stunden lang bei 50-80º gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt,
    • II. Synthese von Ethyl-2-diethoxyphosuhinyl-2-hydroxy-4-(1-imidazolyl)-butanoat
  • Eine Mischung von 9,81 g (0,05 Mol) Ethyl-4-(1-imidazolyl)-2-oxobutanoat in 31 g (0,225 Mol) Diethylphosphit wird etwa 4 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird auf einem Rotationsverdampfer unter einem Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 50-70º entfernt, wodurch man das Rohprodukt erhält. Dieses wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von 2-Hydroxy-4-(1 -imidazolyl)-2-phosphonobutansäure
  • Die Hydrolyse des obenstehenden Triethylesters (S g) erfolgt durch Refluxieren desselben in 100 ml 6 N HCl während 18 Stunden. Das wäßrige HCl wird unter Vakuum entfernt, und der resultierende Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf wenige ml konzentriert, und Aceton wird zugegeben, um das Produkt zu fällen. Dieses wird durch Filtration gesammelt, aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, um das gereinigte Produkt zu erhalten, das in einem Exsikkator getrocknet wird, wodurch 2-Hydroxy-4-(1-imidazolyl)-2-phosphonobutansäure vorgesehen wird. Beispiel 14 Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-4-(1-pyrrolidinyl)butansäure
    • I. Synthese von Ethyl-2-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)-propanoat
  • Eine Lösung von 7,1 g (0,10 Mol) Pyrrolidin und 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl-2-oxo-3-butenoat (hergestellt durch das Verfahren in Beispiel 1) in 50 ml Toluol wird einen Tag lang bei 30-40º unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
    • II. Synthese von Ethyl-2-diethoxyphosphinyl-2-hydroxy-4-(1-pyrrolidinyl}-butanoat
  • Eine Mischung von 9,96 g (0,05 Mol) Ethyl-2-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)-butanoat in 31 g (0,225 Mol) Diethylphosphit wird 3-6 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird auf einem Rotationsverdampfer unter einem Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 50-70º entfernt, wodurch man das Rohprodukt als ein viskoses Öl erhält. Dieses wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-4-(1-pyrrolidinyl)-butansäure
  • Die Hydrolyse des obenstehenden Triethylesters (3,2 g) erfolgt durch Refluxieren desselben in 6 N HCl während 18 Stunden. Das wäßrige HCl wird unter Vakuum entfernt, und der resultierende Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf wenige ml konzentriert, und Ethanol wird zugesetzt, um das Produkt zu fällen. Dieses wird durch Filtration gesammelt und in einem Exsikkator getrocknet, wodurch 2-Hydroxy-2-phosphono-4-(1-pyrrolidinyl)-butansäure vorgesehen wird. Beispiel 15 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N-methylpyrrolidiniumiodid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei man von 2- Hydroxy-2-phosphono-4-(1-pyrrolidinyl)-butansäure ausgeht. Beispiel 16 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N-ethylpyrrolidiniumiodid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy- 2-phosphono-4-(1-pyrrolidinyl)-butansäure beginnt. Beispiel 17 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N-(phenylmethyl)- pyrrolidiniumbromid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, wobei man mit 2- Hydroxy-2-phosphono-4-(1-pyrrolidinyl)-butansäure beginnt. Beispiel 18 Synthese von N-(2-(Acetylthio)ethyl)-N-(3-carboxy-3-hydroxy- 3-phosphonopropyl)pyrrolidiniumbromid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy- 2-phosphono-4-(1-pyrrolidinyl)-butansäure beginnt. Beispiel 19 Synthese von N-(3-Carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-N-(2-thioethyl)pyrrolidiniumchlorid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei man mit N-(2- (Acetylthio)ethyl)-N-(3-carboxy-3-hydroxy-3-phosphonopropyl)-pyrrolidiniumbromid beginnt. Beispiel 20 Synthese von 4-Amino-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure
    • Verfahren 1: I. Synthese von Ethyl-2-oxo-4-phthalimidobutanoat
  • Zu einer Lösung 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl-2-oxo-3-butensäure (hergestellt wie in Beispiel 1) in 75 ml wasserfreiem Ethanol wird Phthalimid (14,7 g, 0,10 Mol) und Kaliumphthalimid (0,92 g, 0,005 Mol) zugesetzt. Die Mischung wird etwa einen Tag lang bei 50-80º erwärmt. Sie wird in einem Eisbad gekühlt und wird mit 20 ml 0,5 N HCl abgeschreckt. Das THF wird unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; geteilt. Die Wasserschicht wird weiter mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit wäßriger 5%iger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt, erhalten nach Entfernen des Lösungsmittels, wird auf Silicagel chromatographiert, wodurch man den gewünschten Ester erhält.
    • II. Synthese von Ethyl-2-diethoxyphosphinyl-2-hydroxy-4-phthalimidobutanoat
  • Eine Mischung von 13,76 g (0,05 Mol) Ethyl-2-oxo-4-phthalimidobutanoat in 31 g (0,225 Mol) Diethylphosphit wird mehrere Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei einer Badtemperatur von 50-70º entfernt, wodurch man das Rohprodukt erhält. Dieses wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/- Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von 4-Amino-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure
  • Der obenstehende Triester (5,0 g) wird in 100 ml 12 N HCl suspendiert, und die Reaktionsmischung wird unter Refluxieren 1-2 Tage lang erwärmt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, und Phthalsäure wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockenheit eingedampft, und der Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit Chloroform gewaschen, um Phthalsäure weiter zu entfernen. Die Wasserschicht wird auf 5-10 ml konzentriert, und Ethanol wird tropfenweise unter Rühren zugegeben, um das gewünschte Produkt zu fällen, das durch Filtration gesammelt wird. Umkristallisieren dieses Feststoffs aus Wasser/Ethanol ergibt reine 4-Amino-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure. Beispiel 21 Synthese von 5-Amino-2-hydroxy-2-phosphonopentansäure
    • Verfahren 1: I. Synthese von Ethyl-2-diethoxyphosphinyloxirancarboxylat
  • Zu einer Lösung von 2,36 g (0,01 Mol) Ethyl-2-diethoxyphosphinylpropenoat (J. Org. Chem., 43, 1259 (1978)) in 150 ml Methylenchlorid werden 50 ml von 0,5 N wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung zugesetzt. Die Mischung wird rasch bei Umgebungstemperatur gerührt, während meta-Chlorperbenzoesäure (0,01 Mol) langsam zugegeben wird. Nachdem etwa 6 Stunden länger gerührt wurde, wird die Methylenchlorid-Schicht abgetrennt und mit 0,5 N NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Sie wird mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und wird bis zur Trockenheit eingedampft, wodurch man Ethyl-2-diethoxyphosphinyloxirancarboxylat als ein Öl erhält.
    • II. Synthese von Ethyl-4-cyan-2-diethoxyphosphinyl-2-hydroxybutanoat
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre in trockenen Glasgeräten wird eine Lösung von 4,1 g (0,10 Mol) Acetonitril in etwa 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -78º in einem Trockeneis/Aceton-Bad gerührt. Hierzu wird über eine Spritze langsam eine kalte Lösung von 0,10 Mol Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 30-60 Minuten lang bei -78º gerührt, und zu ihr werden dann rasch 2,52 g (0,10 Mol) Ethyl-2-diethoxyphosphinyloxirancarboxylat zugesetzt. Die Reaktion wird etwa 30 Minuten lang bei -78º gerührt und wird dann durch Zugeben von 0,1 N ethanolischer HCl abgelöscht. Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur erwärmt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird zwischen Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; geteilt, und die Wasserschicht wird mit CH&sub2;Cl&sub2; weiter extrahiert. Die vereingiten organischen Schichten werden mit NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wird entfernt, wodurch man den Cyanotriester als ein Öl erhält, das durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt wird.
    • III. Synthese von 4-Cyano-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure
  • Eine Lösung von 2,77 g (0,01 Mol) Ethyl-4-cyan-2-diethoxyphosphinyl-2-hydroxybutanoat in 30 ml CHCl3 wird mit 10,7 g (0,07 Mol) Trimethylsilylbromid behandelt. Die Lösung wird etwa 1 Tag lang bei 50º gerührt. Sie wird auf Raumtemperatur gekühlt, und Wasser wird zugesetzt. Die Mischung wird etwa 30 Minuten lang gerührt. Die Schichten werden getrennt, und die Wasserschicht wird mehrere Male mit CHCl&sub3; gewaschen. Die Wasserschicht wird bis zur Trockenheit unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Aceton trituriert, um ihn zu einem Feststoff umzuwandeln (der abfiltriert wird, um ihn aufzusammeln), bei dem es sich um 4-Cyano-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure handelt.
    • IV. Synthese von 5-Amino-2-hydroxy-2-phosphonopentansäure
  • Die Hydrierung von 4-Cyano-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure wird unter Verwendung der Hydriertechnik von Freifelder (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)) durchgeführt. Die Cyanoverbindung (2,09 g; 0,01 Mol) wird in 20 ml 10%igen methanolischen Ammoniak gegeben. Rhodium-auf-Alumina(5% )-Katalysator (0,5 g) wird zugegeben, und die Mischung wird bei 40 PSI auf einem Parr-Apparat mehrere Stunden lang (bis die Aufnahme von Wasserstoff vollständig ist) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird mit Kationenaustauscherharz in der H+- Form behandelt, um das Material in die Säureform umzuwandeln. Die Lösung, welche selbige enthält, wird unter Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft. Das Produkt wird durch Lösen des Rückstands in Wasser, Zugabe von Ethanol unter Erhalt eines Präzipitats und Sammeln der Feststoffe durch Filtration gereinigt. Die weitere Reinigung erfolgt durch erneutes Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol.
    • Verfahren 2: I. Synthese von Ethyl-4-cyan-2-oxo-butanoat
  • Zu einer Lösung von 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl-2-oxo-3-butensäure (hergestellt wie in Beispiel 1) in 100 ml Ethanol und 50 ml Wasser werden 6,5 g (0,10 Mol) Kaliumcyanid zugesetzt. Die Mischung wird etwa eine Stunde lang bei 30-50º gerührt, wobei während dieser Zeit eine Lösung von 6,0 g (0,10 Mol) Essigsäure in 20 ml Ethanol langsam eingetropft wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; partitioniert, die Schichten werden getrennt, und das Wasser wird weiter mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wird entfernt, wodurch man das Rohprodukt erhält. Dieses wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wodurch man Ethyl-4-cyan-2-oxo-butanoat als ein Öl erhält.
    • II. Synthese von Ethyl-2-diethoxyphosyhinyl-4-cyan-2-hydroxybutanoat
  • Eine Mischung von 7,75 g (0,05 MoI) Ethyl-4-cyan-2-oxo-butanoat in 31 g (0,225 Mol) Diethylphosphit wird 3-4 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird auf einem Rotationsverdampfer unter Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 50-70º entfernt, wodurch man das Rohprodukt als ein Öl erhält. Dieses wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
    • III. Synthese von 4-Cyan-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure
  • Eine Lösung von 2,77 g (0,01 Mol) Ethyl-4-cyan-2-diethoxyphosphinyl-2-hydroxybutanoat in 30 ml CHCl&sub3; wird mit 10,7 g (0,07 Mol) Trimethylsilylbromid behandelt. Die Lösung wird etwa einen Tag lang bei 50º gerührt. Sie wird auf Raumtemperatur gekühlt, und Wasser wird zugegeben. Die Mischung wird etwa 30 Minuten lang gerührt. Die Schichten werden getrennt, und die Wasserschicht wird mehrere Male mit CHCl&sub3; gewaschen. Die Wasserschicht wird bis zur Trockenheit unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Aceton trituriert, um ihn zu einem Feststoff umzuwandeln (der abfiltriert wird, um ihn aufzusammeln), bei dem es sich um 4-Cyano-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure handelt.
    • IV. Synthese von 5-Amino-2-hydroxy-2-phosphonopentansäure
  • Die Hydrierung von 4-Cyano-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure wird unter Verwendung der Hydriertechnik von Freifelder (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)) durchgeführt. Die Cyanverbindung (2,09 g; 0,01 Mol) wird in 20 ml 10%igen methanolischen Ammoniak gegeben. Rhodium-auf-Alumina(5% )-Katalysator (0,5 g) wird zugegeben, und die Mischung wird bei 40 PSI auf einem Parr-Apparat mehrere Stunden lang (bis die Aufnahme von Wasserstoff vollständig ist) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird mit Kationenaustauscherharz in der H+-Form behandelt, um das Material in die Säureform umzuwandeln. Die Lösung, welche dieselbe enthält, wird unter Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft. Das Produkt wird durch Lösen des Rückstands in Wasser, Zugabe von Ethanol unter Erhalt eines Präzipitats und Sammeln der Feststoffe durch Filtration gereinigt. Die weitere Reinigung erfolgt durch erneutes Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol. Beispiel 22 Synthese von 2-Hydroxy-3-(1-imidazolyl)-2-phosphonopropansäare
    • I. Synthese von Ethyl-2-oxo-3-(1-imidazolyl)propanoat
  • Eine Mischung von 19,5 g (0,10 Mol) Ethylbrompyruvat und 13,8 g (0,20 Mol) Imidazol in etwa 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei Rückfluß 15 Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wird mit 200 ml 1 N wäßriger Natriumbicarbonat- Lösung behandelt. Die Mischung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt und getrocknet (MgSO&sub4;), wodurch man das Rohprodukt erhält. Dieses wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei eine Mischung aus Methylenchlorid/Ethanol als Elutionsmittel verwendet wird.
    • II. Synthese von Triethvl-2-hydroxy-3-(1-imidazolvl)-2-phosphonopropanoat
  • Eine Suspension von 14,62 g (0,10 Mol) Ethyl-2-oxo-3-(1-imidazolyl)propanoat in 62 g (0,45 Mol) Diethylphosphit wird 3-7 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird auf einem Rotationsverdampfer unter Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 50-70º entfernt. Der resultierende viskose Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von 2-Hydroxy-3-(1-imidazolyl)-2-phosphonopropansäure
  • Der obenstehende Triethylester (0,02 Mol) wird in refluxierendem 6 N HCl (100 ml) 18 Stunden lang hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft. Der resultierende Rückstand wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wird fast bis zur Trockenheit eingedampft. Die Zugabe von Ethanol verursacht die Fällung des Produkts, das durch Filtration gesammelt wird. Beispiel 23 Synthese von 2-Phosphono-3-(3-pyridyl)propansäure
    • I. Synthese von Methyl-2-dimethoxyphosphinyl-3-3-pvridylpropanoat
  • Lösung A wird hergestellt durch langsames Zugeben von 2,00 g (0,050 Mol) NaH (60% in Mineralöl) zu einer Lösung von 8,09 ml (0,050 Mol) Trimethylphosphonoacetat in 50 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid (DMSO), um die Schaumbildung zu minimieren. Die Reaktionsmischung ist eine leicht gelbe Lösung. (Alles von dem obenstehenden wird in ofengetrockneter Glasware bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt).
  • Zu einer Mischung von 8,20 g (0,050 Mol) 3-Picolylchloridhydrochlorid in 50 ml wasserfreiem DMSO unter Stickstoff werden langsam (über 5 Minuten hinweg, zur Minimierung der Schaumbildung) 2,0 g (0,050 Mol) NaH (60% in Mineralöl) zugesetzt. Die Reaktion wird 75 Minuten lang gerührt. Zu dieser Mischung wird dann die Lösung A über eine Dauer von 40 Minuten zugesetzt. Die resultierende Lösung wird 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, wodurch man eine klebrigen rötlich-braunen Rückstand erhält. Dieser wird in 100 ml gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl-Lösung aufgenommen und wird mit 3 · 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit MgSO&sub4; getrocknet und werden im Vakuum eingedampft, wodurch man 11,3 g Öl erhält. Hieraus wird Mineralöl mit 3 · 100 ml Hexan extrahiert, wodurch 9,6 g rotbraunes Material verbleiben. Dieses wird durch präparative HPLC unter Verwendung von Aceton als Elutionsmittel auf einer Silicagel-Säule gereinigt, wodurch man 2,5 g Trimethyl-2-phosphono-3-(3-pyridyl)propanoat erhält.
    • II. Synthese von 2-Phosphono-3-(3-pyridyl)propansäure
  • Der Triester wird durch Refluxieren desselben (2,0 g) mit 50 ml 6 N HCl während 3-6 Stunden hydrolysiert. Das Wasser und HCl werden unter Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird erneut in Wasser gelöst und wieder bis zur Trockenheit eingedampft, um die Entfernung von HCl zu vervollständigen. Er wird nochmals in einigen wenigen ml H&sub2;O gelöst, und Ethanol wird langsam zugesetzt, was die Fällung des gewünschten Produkts verursacht. Beispiel 24 Synthese von 3-(2-Carboxy-2-phosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid
  • Eine Lösung von 2,5 g (0,009 Mol) Methyl-2-dimethoxyphosphinyl-3-(3-pyridyl)propanoat (hergestellt wie in Beispiel 23) und 2,25 ml (0,020 Mol) Methyliodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang gerührt. Während dieser Zeit bildet sich ein Gummi. Das Lösungsmittel wird abgegossen, und der Gummi wird zweimal mit 10 ml-Portionen Ether gewaschen.
  • Die Estergruppen werden durch Lösen des Gummis in 25 ml 6 N HCl und Refluxieren der resultierenden Lösung während 3 Stunden hydrolysiert. Die Lösung wird gekühlt und wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, um 12 zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird unter Vakuum eingedampft, wodurch ein bräunlicher Gummi erhalten wird. Dieser wird in 20-25 ml heißem absolutem Ethanol gelöst. Die Lösung wird gekühlt, und 10-15 ml trockenes Aceton werden zugegeben. Nach Rühren dieser Lösung während mehrerer Stunden bildet sich ein Feststoff. Dieser wird durch Filtration gesammelt und mit Aceton und dann mit Ether gewaschen, wodurch man 2,0 g eines blaß-gelblichen Feststoffs erhält. Dieser weiter gereinigt, indem er mit 10 ml wasserfreiem Ethanol 2-3 Stunden lang gerührt wird, dann filtriert wird, und mit einigen wenigen ml Ethanol und dann mit Aceton und schließlich mit Ether gewaschen wird. Es werden 1,82 g (71% Ausbeute) an 3-(2-Carboxy-2-phosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid erhalten. Beispiel 25 Synthese von 3-(2-Carboxy-2-phosphonoethyl)-1-ethylpyridiniumchlorid
  • Eine Lösung von 2,5 g (0,009 Mol) Methyl-2-dimethoxyphosphinyl-3-(3-pyridyl)propanoat (hergestellt wie in Beispiel 23) und 3,12 g (0,020 Mol) Ethyliodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang gerührt. Während dieser Zeit bildet sich ein Gummi. Das Lösungsmittel wird abgegossen, und der Gummi wird zweimal mit 10 ml-Portionen Ether gewaschen.
  • Die Estergruppen werden durch Lösen des Gummis in 25 ml 6 N HCl und Refluxieren der resultierenden Lösung während 3 Stunden hydrolysiert. Die Lösung wird gekühlt und wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, um I&sub2; zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird unter Vakuum eingedampft, wodurch ein Gummi erhalten wird. Dieser wird in 20-25 ml heißem absolutem Ethanol gelöst und wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird gekühlt und 10-15 ml trockenes Aceton werden zugesetzt. Nach Rühren dieser Lösung während mehrerer Stunden bildet sich ein Feststoff. Dieser wird durch Filtration gesammelt und wird nochmals aus Wasser/Ethanol/Aceton umkristallisiert, wodurch man 3-(2-Carboxy-2-phosphonoethyl)-1-ethylpyridiniumchlorid erhält. Beispiel 26 Synthese von 3-(2-Carboxy-2-phosphonoethyl)-1-(2-thioethyl)pyridiniumchlorid
  • Eine Lösung von 2,5 g (0,009 Mol) Methyl-2-dimethoxyphosphinyl-3-(3-pyridyl)propanoat (hergestellt wie in Beispiel 23) und 3,66 g (0,020 Mol) S-Acetyl-2-bromethanthiol in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Umgebungstemperatur 2-3 Tage lang gerührt. Während dieser Zeit bildet sich ein Gummi. Das Lösungsmittel wird abgegossen, und der Gummi wird zweimal mit 10 ml großen Portionen von Ether gewaschen.
  • Die Estergruppen werden durch Lösen des Gummis in 50 ml 6 N HCl und Refluxieren der resultierenden Lösung während 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre hydrolysiert. Die Lösung wird gekühlt und wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wird unter Vakuum eingedampft, und der resultierende Rückstand wird in 20-25 ml heißem absoluten Ethanol gelöst und wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, und mehrere ml trockenes Aceton werden zugesetzt. Nach Rühren dieser Lösung während mehrerer Stunden bildet sich ein Feststoff. Dieser wird durch Filtration gesammelt und wird nochmals aus Wasser/Ethanol/Aceton umkristallisiert, wodurch man 3-(2-Carboxy-2- phosphonoethyl)-1-(2-thioethyl)pyridiniumchlorid erhält. Beispiel 27 Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-3-(3-pyridyl)propansäure
    • I. Synthese von Ethyl-2-dimethoxyphosphinyl-2-hydroxy-3-(3-oyridyl)pronanoat
  • Eine Suspension von 11,64 g (0,060 Mol) Ethyl-2-oxo-3-(3-pyridyl)propanoat (synthetisiert wie in Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43 (1967)) in 30,13 g (0,274 Mol) Dimethylphosphit wird 3 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Dimethylphosphit wird auf einem Rotationsverdampfer unter Hochvakuum bei einer Badtemperatur von etwa 55º entfernt, wodurch man 21,1 g eines viskosen orangen Öls erhält. Dieses wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20/l) als Elutionsmittel gereinigt. Etwa 6-8 g reines Produkt werden als ein Öl erhalten.
    • II. Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-3-(3-pyridyl)propansäure
  • Etwa 6 g des obenstehenden Esters werden in 50 ml 12 N HCl gelöst, und die Lösung wird bei Rückfluß 5 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, wodurch man ein viskoses Öl erhält. Dieses wird in etwa 5 ml Wasser gelöst, und der Kolben wird mit einem Glasstab abgekratzt, was die Bildung eines Feststoffs verursacht. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit einigen ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Nacht bei 76º unter Hochvakuum werden etwa 2,7 g reine 2-Hydroxy-2-phosphono-3-(3-pyridyl)propansäure als ein weißer Feststoff erhalten. Beispiel 28 Synthese von 3-(2-Carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß dem in Beispiel 24 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei man mit Ethyl-2-dimethoxyphosphinyl-2-hydroxy-3-(3-pyridyl)propanoat beginnt. Beispiel 29 Synthese von 3-(2-Carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-1-ethylpyridiniumchlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß dem in Beispiel 25 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei mit Ethyl-2-dimethoxyphosphinyl-2-hydroxy-3-(3-pyridyl)propanoat begonnen wird. Beispiel 30 Synthese von 3-(2-Carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-1-(2-thioethyl)-pyridiniumchlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß dem in Beispiel 26 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei man von Ethyl-2-dimethoxyphosphinyl-2-hydroxy-3-(3-pyridyl)propanoat ausgeht. Beispiel 31 Synthese von Dihydro-6-phosphon-1-pyridin-6-carbonsäure
  • Zu 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid (DMSO), gerührt unter Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad, werden 1,6 g an 60%igem NaH in Mineralöl (0,04 Mol) zugesetzt. Wenn dies gelöst ist, wird zu der Lösung (noch gerührt bei 0º) tropfenweise eine Lösung von Triethylphosphonoacetat (4,48 g, 0,02 Mol) in DMSO zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wird dann tropfenweise eine Lösung von 3,48 g (0,02 Mol) 2,3-Bis(chlormethyl)pyridin (siehe D. Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull. 1, 142 (1953)) in 15 ml DMSO zugesetzt. Die Mischung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur und dann 1-3 Stunden lang bei 80º gerührt. Das DMSO wird unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gradientenelutionsmittels von 5-15% Ethanol in Methylenchlorid gereinigt.
  • Der obenstehende Ester wird durch Refluxieren desselben in 6 N HCl während 20 Stunden hydrolysiert. Nach Konzentrieren der Reaktionslösung und Kühlen derselben in Eis bildet sich ein Niederschlag. Dieser wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch man Dihydro-6-phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure erhält. Beispiel 32 Synthese von Dihydro-6-carboxy-1-methyl-6-phosphono-1-pyridiniumiodid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei man mit Dihydro-6- phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure beginnt. Beispiel 33 Synthese von Dihydro-6-carboxy-1-ethyl-6-phosphono-1-pyridiniumiodid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man mit Dihydro-6- phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure beginnt. Beispiel 34 Synthese von Dihydro-6-carboxy-1-phenylmethyl-6-phosphono-1-pyridiniumbromid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, wobei man mit Dihydro-6- phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure beginnt. Beispiel 35 Synthese von Dihydro-1-(2-(acetylthio)ethyl)-6-carboxy-6-phosphono-1-pyridiniumbromid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei man mit Dihydro-6- phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure beginnt. Beispiel 36 Synthese von Dihydro-6-carboxy-6-phosphono-1-(2-thioethyl)-1-pyridiniumchlorid
  • Eine Lösung von 3,0 g Dihydro-1-(2-acetylthioethyl)-6-carboxy-6-phosphono-1-pyridiniumbromid (Beispiel 35) in Wasser wird durch eine Säule aus Anionenaustauscherharz in Chlorid-Form geleitet. Das Eluat wird auf etwa 10 ml konzentriert, und ein gleiches Volumen an 12 N HCl wird zugesetzt. Die Lösung wird unter eine Stickstoffatmosphäre gebracht und wird bei Rückfluß 12 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wird bis zur Trockenheit konzentriert, und der Rückstand wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert (wobei die Exposition an Luft mittels einer Stickstoffatmosphäre minimiert wird), wodurch man Dihydro-6-carboxy-6- phosphono-1-(2-thioethyl)-1-pyridiniumchlorid erhält. Beispiel 37 Synthese von Oktahydro-6-phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure
  • 1,0 g Dihydro-6-phosphono-1-pyridin-6-carbonsäurehydrochlorid (Beispiel 31) in 50 ml H&sub2;O mit 5 g PtO&sub2; werden auf einem Parr-Apparat bei 40 PSI und 50º 3 Tage lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockenheit gebracht. Der resultierende Feststoff wird in der Minimalmenge an Wasser aufgenommen und durch langsame Zugabe von Ethanol gefällt, wodurch man Oktahydro-6-phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure erhält. Beispiel 38 Synthese von Oktahydro-1-methyl-6-phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure
  • Eine Suspension von 2,0 g Dihydro-6-carboxy-1-methyl-6-phosphono-1-pyridiniumiodid (Beispiel 32) und 1,0 g PtO&sub2; in 50 ml Wasser wird bei 40 PSI und 50º 2 Tage lang auf einem Parr-Apparat hydriert. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt wird, wird das Filtrat bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser/Aceton umkristallisiert, wodurch man Oktahydro-1-methyl-6-phosphono-1- pyridin-6-carbonsäure erhält. Beispiel 39 Synthese von Oktahydro-6-carboxy-1,1-dimethyl-6-phosphono-1-pyridiniumiodid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei man mit Oktahydro- 1-methyl-6-phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure beginnt. Beispiel 40 Synthese von Oktahydro-6-carboxy-1-methyl-6-phosphono-1-phenylmethyl-1-pyridiniumbromid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, wobei man mit Oktahydro- 1-methyl-6-phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure beginnt. Beispiel 41 Synthese von Oktahydro-1-(2-(acetylthio)ethyl)-6-carboxy-1-methyl-6-phosphonopyridiniumbromid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei man mit Oktahydro- 1-methyl-6-phosphono-1-pyridin-6-carbonsäure beginnt. Beispiel 42 Synthese von Oktahydro-6-carboxy-1-methyl-6-phosphono-1-(2-thioethyl)-pyridiniumchlorid
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 36 hergestellt, wobei man mit Oktahydro-1-(2-(acetylthio)ethyl)-6-carboxy-1-methyl-6-phosphonopyridiniumbromid beginnt. Beispiel 43 Synthese von 2-Phosphono-2-(2-pyridinylthio)essigsäure
    • I. Synthese von Ethyl-2-(diethoxyphosphinyl)-2-(2-pyridinl)acetat
  • Eine Suspension von 0,24 g (0,01 Mol) Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Toluol wird in einem Eisbad unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt. Hierzu werden tropfenweise 2,24 g (0,01 Mol) Triethylphosphonoacetat über 15 Minuten hin zugegeben. Die Reaktion wird aus dem Eisbad entnommen und wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Sie wird erneut in Eis gekühlt, und hierzu wird rasch eine Lösung von 2,2'-Dipyridyldisulfid (2,20 g; 0,01 Mol) in 30 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktion wird 1 Stunde lang bei 0º gerührt, und dann wird eine zweite Portion von NaH (0,24 g; 0,01 Mol) zugegeben. Man läßt die Reaktion auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt sie weitere 18 Stunden lang. Sie wird filtriert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft, um ein Öl zu ergeben, welches durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt wird, wodurch man den Triester erhält.
    • II. Synthese von 2-Phosphono-2-(2-pyridinylthio)essigsäure
  • Der obenstehende Triester (2,0 g) in 25 ml 6 N HCl wird 12 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird unter Vakuum auf einem Rotationsverdampfer zur Trockenheit gebracht. Der Rückstand wird erneut in Wasser gelöst und erneut bis zur Trockenheit eingedampft, um die Entfernung von HCl zu vervollständigen. Der Rückstand wird dann in Wasser aufgenommen und durch die langsame Zugabe von Ethanol erneut gefällt, wodurch man 2-Phosphono-2-(2-pyridinylthio)essigsäure erhält. Beispiel 44 Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-4-(2-pyridylamino)butansäure
    • I. Synthese von Ethyl-2-oxo-4-(2-pyridylamino)butanoat
  • Eine Lösung von 9,4 g (0,10 Mol) 2-Aminopyridin und 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl-2-oxo-3-butenoat (Beispiel 1) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird einen Tag lang bei 30-60º gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
    • II. Synthese von Ethyl-2-diethoxynhosphinyl-2-hydroxy 4-(2-pyridylamino)butanoat
  • Eine Mischung von 3,36 g (0,01 Mol) Ethyl-2-oxo-4-(2-pyridylamino)butanoat in 6,9 g (0,05 Mol) Diethylphosphit wird 4 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird unter Vakuum auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von 2-Hydroxy 2-phosphono-4-(2-pyridylaminol)butansäure
  • Der obenstehende Triester wird durch eintägiges Refluxieren desselben in 6 N HCl hydrolysiert. Das wäßrige HCl wird unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird erneut zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird in wenigen ml Wasser gelöst, und Ethanol wird zugegeben, um das Produkt zu fällen. Dieses wird aus Wasser/Ethanol weiter umkristallisiert, um 2-Hydroxy-2-phosphono-4-(2-pyridylamino)butansäure zu ergeben. Beispiel 45 Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-4-((2-piperidinyliden)amino)butansäure
  • Eine Mischung von 2-Hydroxy-2-phosphono-4-(2-pyridylamino)butansäure (1,5 g), 100 ml destilliertem Wasser und 0,5 g Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator wird bei 40 PSI auf einem Parr- Apparat 2 Tage lang hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol gereinigt, wodurch man 2-Hydroxy-2-phosphono-4-((2-piperidinyliden)amino)butansäure erhält. Beispiel 46 Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-4-(3-pyridylamino)butansäure
    • I. Synthese von Ethyl-2-oxo-4-(3-pyridylamino)butanoat
  • Eine Lösung von 9,4 g (0,10 Mol) 3-Aminopyridin und 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl-2-oxo-3-butenoat (aus Beispiel 1) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird einen Tag lang bei 30-50º gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash- Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
    • II. Synthese von Ethyl-2-diethoxyphosphinyl-2-hydroxy-4-(3-pyridylamino)butanoat
  • Eine Mischung von 3,36 g (0,01 Mol) Ethyl-2-oxo-4-(3-pyridylamino)butanoat in 6,9 g (0,05 Mol) Diethylphosphit wird 4 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird unter Vakuum auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-4- 3-pyridylamino)butansäure
  • Der obenstehende Triester wird durch eintägiges Refluxieren desselben in 6 N HCl hydrolysiert. Das wäßrige HCl wird unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird erneut bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird in wenigen ml Wasser erneut gelöst, und Ethanol wird zugesetzt, um das Produkt zu fällen. Dieses wird weiter aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, um 2-Hydroxy-2-phosphono-4-(3-pyridylamino)butansäure zu ergeben. Beispiel 47 Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-3-(3-piperidylamino)butansäure
  • Eine Mischung von 1 g 2-Hydroxy-2-phosphono-4-(3-pyridylamino)butansäure und 0,5 g 10% Pd/C-Katalysator in 50 ml destilliertem H&sub2;O wird 2 Tage lang einer Hydrierung auf einem Parr-Apparat bei 40 PSI unterzogen. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird auf wenige ml konzentriert. Ethanol wird langsam zugesetzt, um eine Fällung des Produkts zu bewirken, das durch Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol weiter gereinigt wird. Beispiel 48 Synthese von 4-(2-(N,N-Dimethylamino)ethylamino)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure
    • I. Synthese von Ethyl-4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylamino)-2-oxobutanoat
  • Eine Lösung von 8,8 g (0,10 Mol) 2-(N,N-Dimethylamino)ethylamin und 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl- 2-oxo-3-butenoat (siehe Beispiel 1) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird einen Tag lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
    • II. Synthese von Ethyl-2-diethoxyphosphinyl-4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylamino -) 2-hydroxybutanoat
  • Eine Mischung von 2,15 g (0,01 Mol) Ethyl-4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylamino)-2-oxobutanoat in 6,9 g (0,05 Mol) Diethylphosphit wird 4 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird unter Vakuum auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von 4-(2-(N,N-Dimethylaminol)ethylamino)-2-hydroxy-2 phosphonobutansäure
  • Der obenstehende Triester wird durch eintägiges Refluxieren desselben in 6 N HCl hydrolysiert. Das wäßrige HCl wird unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird erneut bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird in wenigen ml Wasser gelöst, und Ethanol wird zugegeben, um das Produkt zu fällen. Dieses wird aus Wasser/Ethanol weiter umkristallisiert, um 4-(2-(N,N-Dimethylamino)ethylamino)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure zu ergeben. Beispiel 49 Synthese von 4-(2-(N,N-Dimethylamino)ethylthio)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure
    • I. Synthese von Ethl-4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylthio)-2-oxobutanoat
  • Eine Lösung von 10,5 g (0,10 Mol) 2-(N,N-Dimethyl)ethylmercaptan und 12,8 g (0,10 Mol) Ethyl- 2-oxo-3-butenoat (siehe Beispiel 1) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird einen Tag lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
    • II. Synthese von Ethyl-2-diethoxyphosphinyl-4-(2-(N N-dimethylamino)ethylthio)-2-hydroxybutanoat
  • Eine Mischung von 2,33 g (0,01 Mol) Ethyl-4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylthio)-2-oxobutanoat in 6,9 g (0,05 MoI) Diethylphosphit wurde 4 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Diethylphosphit wird unter Vakuum auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol als Elutionsmittel gereinigt.
    • III. Synthese von 4-(2-(N,N-Dimethylamino)ethylthio)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure
  • Der obenstehende Triester wird durch eintägiges Refluxieren desselben in 6 N HCl hydrolysiert. Das wäßrige HCl wird unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird erneut bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird in wenigen ml Wasser gelöst, und Ethanol wird zugegeben, um das Produkt zu fällen. Dieses wird ferner aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, um 4-(2-(N,N-Dimethylamino)ethylthio)-2-hydroxy-2-phosphonobutansäure zu ergeben. Beispiel 50 Synthese von 2-Hydroxy-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-phosphonopropansäure
    • I. Synthese von 3-(Imidazol[1,2-a]pyridin)carboxaldehyd
  • Eine Lösung von 1,75 g (0,01 Mol) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin (hergestellt wie bei Lombardino, J. Org. Chem., 30, 2403 (1965)) und 1,40 g (0,01 Mol) Hexamethylentetramin in 15 ml 66%iger Propansäure wird tropfenweise über 2-3 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von 1,4 g Hexamethylentetramin in 10 ml 66%iger Propansäure gegeben. Die Reaktion wird unter Rückfluß weitere 2 Stunden lang erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser wird zugegeben, was die Fällung von 3-(Imidazo[1,2-a]pyridin)carboxaldehyd verursacht.
    • II. Synthese von Ethyl-2-oxo-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)propanoat
  • Zu einer gerührten, eiskalten Suspension von 3,6 g (0,15 Mol) NaH in etwa 100 ml wasserfreiem Ether wird eine Mischung von 12,85 g (0,088 Mol) 3-(Imidazo[1,2-a]pyridin)carboxaldehyd und 23,4 g (0,178 Mol) N,N-Dimethylglycinethylester in 50 ml Ether zugesetzt. Diese wird über etwa 1 Stunden hinweg zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird etwa 18 Stunden lang gerührt, wobei sie sich während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmt. Sie wird dann in Eis gekühlt, und etwa 50 ml gesättigtes wäßriges NH&sub4;Cl werden zugegeben. Die Schichten werden getrennt, und die Wasserschicht wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet und unter Hochvakuum destilliert, wodurch man Ethyl-2-(N,Ndimethylamino)-3-(imidazo[1,2-a]pyridin)propenoat erhält. Dieses wird in einer Mischung aus Ether (20 ml) und 1 N HCl (20 ml) aufgenommen und schnell gerührt. Hierzu wird konz. HCl zugesetzt, bis der pH-Wert 1 oder weniger beträgt. Die Mischung wird 10 Minuten länger gerührt, und die Etherschicht wird entfernt (verworfen). Das Wasser wird weiter mit Ether extrahiert, bis nichts mehr in den Ether übertritt. Das Wasser wird dann mit festem NaHCO&sub3; auf einen pH-Wert von etwa 7 gebracht. Ein Feststoff präzipitiert, der durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, wodurch man Ethyl-2-oxo-3-(imidazo[1,2- a]pyridin-3-yl)propanoat erhält.
    • III. Synthese von Ethyl-2-Dimethoxyphosphinyl-2-hydroxy-3-(imidazor [1,2-a]pyridin-3-yl)propanoat
  • Eine Suspension von Ethyl-2-oxo-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)propanoat (2,32 g; 0,01 Mol) in 5,5 g (0,05 Mol) Dimethylphosphit wird 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüßige Dimethylphosphit wird unter Hochvakuum auf einem Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von etwa 55º entfernt, wodurch man das Rohprodukt erhält. Dieses wird durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wodurch man Ethyl-2-Dimethoxyphosphinyl-2-hydroxy-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)propanoat erhält.
    • IV. Synthese von 2-Hydroxy-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-phosphonopropansäure
  • Der obenstehende Ester (1,5 g) wird hydrolysiert, indem er er in 20 ml 12 N HCl gelöst wird und die Lösung unter Rückfluß 6 Stunden lang erwärmt wird. Die Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer zur Trockenheit gebracht. Destilliertes Wasser (20 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird erneut zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird aus der erforderlichen Minimium-Menge an heißem Wasser umkristallisiert, wodurch 2-Hydroxy-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-phosphonopropansäure vorgesehen wird. Beispiel 51 Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-3-(2-pyridinyl)propansäure
    • I. Synthese von Ethyl-2-dimethoxyphosnhinyl-2-hydroxy-3-(2-pyridyl)propanoat
  • Eine Suspension von 11,64 g (0,060 Mol) Ethyl-2-oxo-3-(2-pyridinyl)propanoat (synthetisiert aus Pyridin-2-carboxaldehyd durch eine Chemie, analog zu jener für Pyridin-3-carboxaldehyd in Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43 (1967)) in 30,13 g (0,274 Mol) Dimethylphosphit wird 3 Tage lang bei 20-30º gerührt. Das überschüßige Dimethylphosphit wird auf einem Rotationsverdampfer unter Hochvakuum bei einer Badtemperatur von etwa 55º entfernt, wodurch man das Rohprodukt erhält. Dieses wird durch Flash- Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20/l) als Elutionsmittel gereinigt.
    • II. Synthese von 2-Hydroxy-2-phosphono-3-(2-pyridyl)propansäure
  • Etwa 6 g des obenstehenden Esters werden in SO ml 12 N HCl gelöst, und die Lösung wird unter Rückfluß 5 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, wodurch man ein viskoses Öl erhält. Dieses wird in etwa 5 ml Wasser gelöst, und der Kolben wird mit einem Glasstab gekratzt, was die Bildung eines Feststoffs verursacht. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit einigen ml Wasser gewaschen. Dieser wird in einem Exsikkator getrocknet, wodurch man 2-Hydroxy-2- phosphono-3-(2-pyridyl)propansäure erhält. Beispiel 52 Synthese von 2-(2-Carhoxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß dem in Beispiel 24 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei man mit Ethyl-2-dimethoxyphosphinyl-2-hydroxy-3-(2-pyridinyl)propanoat (aus Beispiel 51) beginnt. Beispiel 53 Synthese von 2-(2-Carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-1-ethylpyridiniumchlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß dem in Beispiel 25 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei man mit Ethyl-2-dimethoxyphosphinyl-2-hydroxy-3-(2-pyridinyl)propanoat (aus Beispiel 51) beginnt. Beispiel 54 Synthese von 2-(2-Carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-1-(2-thioethyl)-pyridiniumchlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß dem in Beispiel 26 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei man mit Ethyl-2-dimethoxyphosphinyl-2-hydroxy-3-(2-pyridinyl)propanoat (aus Beispiel 51) beginnt. Beispiel 55 Synthese von 2-Hydroxy-3-(1-methyl-2-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure
  • Eine Mischung von 1 g 1-Methyl-2-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)pyridiniumiodid und 0,5 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 50 ml destilliertem Wasser wird auf einem Parr-Apparat bei 40 PSI etwa 2 Tage lang hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethanol trituriert, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtration gesammelt wird. Er wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, wodurch man 2-Hydroxy-3-(1- methyl-2-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure erhält. Beispiel 56 Synthese von N,N-Dimethyl-2-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-piperidiniumiodid
  • Dies wird durch das in Beispiel 2 verwendete Verfahren hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy-3- (1-methyl-2-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure beginnt. Beispiel 57 Synthese von N-Ethyl-N-methyl-2-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-piperidiniumiodid
  • Dies wird durch das in Beispiel 3 verwendete Verfahren hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy-3- (1-methyl-2-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure beginnt. Beispiel 58 Synthese von N-[2-(Acetylthio)ethyl]-N-methyl-2-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)- piperidiniumbromid
  • Dies wird durch das in Beispiel 5 verwendete Verfahren hergestellt, wobei man von 2-Hydroxy-3- (1-methyl-2-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure ausgeht. Beispiel 59 Synthese von N-Methyl-N-(2-thioethyl)-2-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)piperidiniumchlorid
  • Dies wird durch das in Beispiel 6 verwendete Verfahren hergestellt, wobei man mit N-(2-(Acetylthio)ethyl]-N-methyl-2-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)piperidiniumbromid beginnt. Beispiel 60 Synthese von 2-Hydroxy-3-(2-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure
  • Eine Mischung von 1 g 2-Hydroxy-2-phosphono-3-(2-pyridinyl)propansäure und 0,5 g Palladium- auf-Kohle-Katalysator in 50 ml destilliertem Wasser wird auf einem Parr-Apparat bei 40 PSI etwa 2 Tage lang hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird auf wenige ml konzentriert. Ethanol wird langsam zugegeben, um einen Feststoff auszufällen, der aus Wasser/Ethanol umkristallisiert wird, wodurch man 2-Hydroxy-3-(2-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure erhält. Beispiel 61 Synthese von 2-Hydroxy-3-(3-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 60 hergestellt, wobei man mit 2- Hydroxy-2-phosphono-3-(3-pyridinyl)-propansäure beginnt. Beispiel 62 Synthese von 2-Hydroxy-3-(1-methyl-3-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure
  • Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 55 hergestellt, wobei man mit 3-(2-Carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid beginnt. Beispiel 63 Synthese von N,N-Dimethyl-3-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-piperidiniumiodid
  • Dies wird durch das in Beispiel 2 verwendete Verfahren hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy-3- (1-methyl-3-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure beginnt. Beispiel 64 Synthese von N-(2-(Acetylthio)ethyl)-N-methyl-3-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)- piperidiniumbromid
  • Dies wird durch das in Beispiel 5 verwendete Verfahren hergestellt, wobei man mit 2-Hydroxy-3- (1-methyl-3-piperidinyl)-2-phosphonopropansäure beginnt. Beispiel 65 Synthese von N-Methyl-N-(2-thioethyl)-3-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)- piperidiniumchlorid
  • Dies wird durch das in Beispiel 6 verwendete Verfahren hergestellt, wobei man mit N-(2- (Acetylthio)ethyl)-N-methyl-3-(2-carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-piperidiniumbromid beginnt.
    • Beispiel 66
  • Es werden Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
  • Aktiver Bestandteil mgr pro Kapsel
  • 2-Hydroxy-2-phosphono-3-(pyridyl)propansäure 350,0
  • Träger
  • Lactose 90,0
  • mikrokristalline Cellulose 60,0
  • Magnesiumstearat 1,0
  • Die Kapseln mit der obenstehenden Zusammensetzung werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, wie nachstehend beschrieben, hergestellt:
  • Der aktive Bestandteil wird mit der mikrokristallinen Cellulose in einem Dreh-Trommelmischer etwa zehn (10) Minuten lang vermischt.
  • Die resultierende Mischung wird durch eine Hammermühle mit einem Sieb von Maschengröße 80 geleitet.
  • Die Mischung wird zusammen mit der Lactose zurück in den Doppeltrommelmischer gegeben und wird dann ungefähr fünfzehn (15) Minuten lang gemischt.
  • Als nächstes wird das Magnesiumstearat zugegeben und weitere fünf (5) Minuten lang vermischt. Die resultierende Mischung wird dann auf einer kolbengetriebenen Kapsel-Füllvorrichtung verdichtet. Jede der nach den Beispielen 1 bis 65 hergestellten Verbindungen kann für den aktiven Bestandteil in der Kapsel, welche hierin obenstehend hergestellt wird, substituiert werden.
    • Beispiel 67
  • Es werden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    • Aktiver Bestandteil mg pro
  • Kasel
  • 3-2-Carboxy-2-hydroxy-2-phosphonoethyl)-1(-2-thioethyl)pyridiniumchlorid 700,00
  • Träger
  • Lactose (sprühgetrocknet) 200,0
  • Stärke (1500) 100,0
  • Magnesiumstearat 25,0
  • Tabletten mit der obenstehenden Zusammensetzung werden unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie nachstehend beschrieben, hergestellt:
  • Der aktive Bestandteil wird ungefähr dreißig (30) Minuten lang in einer Kugelmühle gemahlen. Der gemahlene aktive Bestandteil wird dann in einem Zwillingsklingenmischer mit der sprühgetrockneten Lactose ungefähr zwanzig (20) Minuten lang vermischt.
  • Die Stärke wird zu der Mischung gegeben und wird dann weitere fünfzehn (1 S) Minuten lang vermischt. Die Mischung wird auf einer Standard-Tablettenpresse zu Tabletten verdichtet.
  • Jede der nach den Beispielen 1 bis 65 hergestellten Verbindungen kann für den aktiven Bestandteil in der Tablette, welche hierin obenstehend hergestellt wird, substituiert werden.
    • Beispiel 68
  • Injizierbare Lösungen werden durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von 10,0 ml physiologischer Kochsalzlösung und 7,0 mg P von Beispiel 30 hergestellt, wobei der pH-Wert auf 7,4 eingestellt wird.
  • Eine Injektion, einmal täglich während 4 Tagen, führt zu einer beachtlichen Ablinderung von Hypercalcämie bei Malignität in Patienten mit einem Gewicht von ungefähr 70 Kilogramm.
  • Jede der nach den Beispielen 1 bis 65 hergestellten Verbindungen kann für den aktiven Bestandteil in der Injektion, welche hierin obenstehend hergestellt wird, substituiert werden.
    • Beispiel 69
  • Ein zweiundsiebzig Jahre alter Mann kaukasischen Typs mit einem Gewicht von ungefähr 92 Kilogramm leidet unter mäßigen bis schweren Schmerzen und gelegentlicher Anschwellung des rechten Knies. Nach ungefähr einem Jahr bei stetig zunehmendem Beschwerden sucht er einen Arzt auf, der einen klinische Diagnose von Osteoarthritis des rechten Knies aufstellt, was anschließend durch Röntgendiagnose bestätigt wurde.
  • Nach einer Periode der abmildernden Therapie mit verschiedenen NSAIDs, einschließlich Aspirin, Naprosen und Ketoprofen, wurden seine Symptome fortwährend schlimmer, und sein Zustand schien zu degenerieren. Er suchte erneut seinen Arzt auf, der dann die Tabletten, hergestellt wie in Beispiel 67 beschrieben, zweimal täglich zwei Stunden vor oder nach den Mahlzeiten über eine Dauer von 3 Monaten verschreibt. Seine klinischen Symptome hinsichtlich Schmerzen und Anschwellung, insbesondere bei längerem Gehen, verbesserten sich nach seiner dreimonatigen Therapie bedeutend. Zum Schluß der drei Monate bei einer Dosierung von 2 Tabletten pro Tag wird die Therapie bei der Hälfte der ursprünglich verschriebenen Dosierung (d. h. 1 Tablette pro Tag) unbegrenzt fortgesetzt.
    • Beispiel 70
  • Eine fünfundfünfzig Jahre alte farbige bzw. schwarze Frau mit einem Gewicht von ungefähr 65 Kilogramm stellt sich mit Schwellung und Deformation der Fingergelenke beider Hände mit einem teilweisen Verlust der Kraft und/oder Geschicklichkeit ihrer Finger und Hände vor. Nach visueller und Röntgenuntersuchung und verschiedenen geeigneten klinischen Tests, anerkannt von der American Rheumtological Association (ARA), wird bei ihr die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis erstellt.
  • Nach einer erfolglosen analgetischen und entzündungshemmenden Therapie verschreibt ihr Arzt die in Beispiel 67 hergestellten Tabletten zweimal täglich zwei Stunden vor oder nach den Mahlzeiten über eine Dauer von 4 Monaten. Nach einem Monat Therapie verbesserten sich ihre Symptome der Knöchelschwellung merklich, und ihr Fingerbewegungs-Spielraum vergrößert sich bedeutend; Sie setzt die Therapie für den Rest der vier Monate fort, wonach ihr Arzt die verschriebene Dosis weitere zwei Monate lang fortsetzt.
    • Beispiel 71
  • Eine Frau von spanischer Abstammung mit einem Alter von zwölf Jahren und einem Gewicht von ungefähr 37 Kilogramm stellt sich dem Arzt mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis vor. Ihre Symptome beinhalten eine ausgesprochene Entzündung von mehreren Gelenken, verschlimmert durch Hitze und Empfindlichkeit, was auf eine rasche und pathologische Degeneration der Gelenkfunktion hinweist. Ihr Arzt überweist sie an einen Rheumatologen, der sofort eine aggressive Therapie mit intravenöser Verabreichung der Lösung, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 68, über eine Dauer von drei Tagen bei einer Rate von einer Injektion pro Tag, verabreicht über zwei Stunden, verschreibt. Am Ende des i. v.-Schemas verschreibt der Arzt die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 67, über eine Dauer von zwei Monaten, wobei sie während dieser Zeit eine merkliche Verbesserung mit vergößerter Beweglichkeit und verminderten Schmerzen aufzeigt. Während der darauffolgenden zwei Monate verringert der Arzt ihre Dosis auf 3/4 der ursprünglichen oralen Dosis durch Verschreiben von 3 Tabletten über eine Dauer von 2 Tagen, d. h. einem 2-Tabletten-Tag im Wechsel mit einem 1-Tabletten-Tag. Zum Ende dieses Schemas wird die Dosis erneut auf 1/4 der ursprünglichen Dosis vermindert, indem sie die wie in Beispiel 67 beschrieben hergestellten Tabletten bei 1 Tablette täglich für weitere 4 Monate erhält.
    • Beispiel 72
  • Eine 60 Jahre alte Frau kaukasischen Typs mit einem Gewicht von 62 kg verspürt schwere Rückenschmerzen. Ihr Arzt diagnostiziert bei ihr mit Hilfe eines Radiologen einen Trümmerbruch des L1- Wirbels, vermutlich aufgrund osteoporotischen Knochenverlusts. Der Patientin wird ein dreimonatiges Dosierungsschema von einmal täglich einer 700 mg-Tablette, hergestellt gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren, verschrieben. Die 700 mg-Tablette wird entweder zwei Stunden vor oder zwei Stunden nach jeder erhaltenen Mahlzeiten eingenommen. Nach 3 Monaten wird die Dosis zu einer 350 mg- Kapsel, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 66, vermindert, welche jeden weiteren Tag für eine Dauer von 3 Monaten eingenommen wird. Ihr Arzt setzt sie dann auf ein Erhaltungsdosis-Schema, bei welchem sie jeden Tag eine 100 mg-Kapsel sechs Monate lang einnimmt. Nach sechs Monaten auf dem Erhaltungsdosis- Schema verspürt die Patientin keine weiteren Rückenschmerzen. Nachfolgende Röntgenuntersuchungen zeigen keine weiteren Brüche.
    • Beispiel 73
  • Eine 75jährige Frau orientalischen Typs mit einem Gewicht von 53 kg leidet nach einem Sturz unter einer gebrochenen Hüfte. Sie wird in ein Krankenhaus eingeliefert, und es wird die Diagnose erstellt, daß sie Osteoporose hat. Ein Behandlungsplan mit Calcitonin-Injektionen wird verschrieben. Die Calcitonin- Injektionen sind für die Patientin schmerzhaft, und sie ist nicht in der Lage, dem Calcitonin-Plan zuzustimmen. Ihr Arzt wechselt dann ihre Therapie zu einem oralen Phosphonat-Schema. Sie erhält eine Verabreichung einer 700-mg-Tablette, hergestellt gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren, zweimal täglich für einen Monat. Am Ende dieses einen Monats der Therapie erhält sie eine 700-mg-Tablette einmal täglich für zwei Monate. Am Ende dieser Zwei-Monats-Periode erhält sie drei Monate täglich lang eine 100-mg-Kapsel, hergestellt gemäß dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren. Ein Besuch zur Nachuntersuchung bei ihrem Arzt ergibt keine offenkundige Verminderung der Mineraldichte des Vorderarms, wie durch Photonen-Absorptiometrie bestimmt wurde.
    • Beispiel 74
  • Ein 85 Jahre alter Mann aus der amerikanischen Urbevölkerung stellt sich seinem Arzt mit schweren Rückenschmerzen vor. Die Röntgenuntersuchung enthüllt mehrere kleinere Wirbelkörper- Zusammenbrüche, welche aus einem signifikanten Knochenverlust aufgrund von Osteoporose resultieren. Dem Patienten wird ein 2-Monats-Behandlungsschema einer 700-mg-Tablette und einer 350-mg-Kapsel verschrieben, welche am selben Tag acht Stunden getrennt voneinander einzunehmen sind, hergestellt gemäß den in Beispiel 67 bzw. 66 beschriebenen Verfahren. Nach zwei Monaten bei diesem Schema wird seine Dosierung auf eine 350-mg-Tablette einmal täglich während zwei Monaten gesenkt. Röntgenaufnahmen werden angefertigt, und ein zusätzlicher Trümmerbruch wird bemerkt. Er wird danach sechs Monate lang auf ein Erhaltungsdosis-Schema von einmal täglich einer 100-mg-Kapsel, hergestellt gemäß dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren, gebracht. Am Ende dieser sechs Monate wird keine bedeutende offensichtliche Verringerung der Knochendichte beobachtet.

Claims (12)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend pharmazeutisch annehmbare Träger und einen sicheren und wirksamen Gehalt eines Phosphonocarboxylats, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, mit einer Struktur gemäß Formel (I):
worin
(A) (1) A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen;
SR¹; R²SR¹; Amino; Hydroxy; und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
(2)B darstellt
(a) NH&sub2;;
(b) eine gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylkette, welche mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;;
-R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;: -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist;
(c) eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere der Kettenatome Stickstoff sind;
(d) eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere der Kettenatome ausgewählt sind aus S und O; und worin die Heteroalkylkette mit ein oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;: -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist; oder
(e) R&sup6;-L-, worin
(i) L ausgewählt ist aus Null; N; -N(R&sup5;)&sub3;&spplus;; S; O; einer substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten C&sub1;-C&sub1;&sub5;- Alkylkette; und einer substituierten oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Heteroalkylkette mit 2 bis 5 Kettenatomen, worin ein oder mehrere Kettenatome N, S oder O sind; und
(ii) R&sup6; ausgewählt ist aus gesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; gesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; worin R&sup6; mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff; -R³SR¹; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³(-N(R&sup5;)&sub3;)+; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Arylalkyl; Nitro; substituiertem oder unsubstituiertem Aryl; und Hydroxy; und
(3) (a) R¹ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; -C(O)R&sup7;; -C(S)R&sup7;; -C(O)N(R&sup7;)&sub2;; -C(O)OR&sup7;; -C(S)N(R&sup7;)&sub2;; und -C(S)OR&sup7;; worin Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt;
(b) R² substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
(c) R³ ausgewählt ist aus Null und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
(d) R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; und -R²SR¹; und
(e) R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹;
oder
(B) A und B kovalent an C unter Bildung eines monocyclischen oder bicyclischen Rings mit der folgenden Struktur gebunden sind:
worin
(1) W ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, umfassend C*, X, und X', wobei der carbocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen aufweist; oder ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, umfassend C X, und X', wobei der heterocyclische Ring eine Gesamtzahl von 4 bis Ringatomen aufweist, worin ein oder mehrere der Ringatome N, O oder S darstellen, ist;
(2) V Null; ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, umfassend X und X', wobei der carbocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen aufweist; oder ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, umfassend X und X', wobei der heterocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 8 Ringatomen aufweist, worin ein oder mehrere der Ringatome N, O oder S darstellen; ist, und
(3) X und X' unabhängig voneinander N oder C sind; mit der Ausnahme, dass mindestens einer von V oder W mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist, sofern weder V noch W einen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin A Hydroxy darstellt; und B eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, worin ein oder mehrere der Kettenatome Stickstoff sind, oder B R&sup6;-L- ist, worin L N, N(R&sup5;)&sub3;&spplus;, eine C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylkette oder ein stickstoffhaltiges Heteroalkyl mit 2 bis 15 Kettenatomen darstellt, und worin R&sup6; ein monocyclischer oder polycyclischer Heterocyclus oder Carbocyclus ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin B R&sup6;-L- ist und L N; eine C&sub1;- C&sub1;&sub5;-Alkylkette, worin die Alkylkette mit ein oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -R³SR¹, Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, -R³OR&sup4; und -R³CO&sub2;R&sup4;, substituiert ist; oder eine Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, worin die Heteroalkylkette mit ein oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³SR¹, Wasserstoff, -R³N(R&sup4;)&sub2;, -R³[N(R&sup5;)&sub3;&spplus;] und -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;, substituiert ist, darstellt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin R&sup6; einen substituierten oder unsubstituierten sechsgliedrigen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyridin, Pyrimidin, Piperidin, Pyridinium, Pyrimidinium und Piperidinium; einen substituierten oder unsubstituierten fünfgliedrigen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Imidazol, Pyrrol, Pyrrolidin, Imidazolium, Pyrrolium und Pyrrolidinium; einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen Carbocyclus ausgewählt aus Cycloheptyl oder Cyclohexyl; einen substituierten oder unsubstituierten polycyclischen Heterocyclus mit einem an einen fünfgliedrigen Ring kondensierten sechsgliedrigen Ring, wobei der polycyclische Heterocyclus ausgewählt ist aus Indol, Indolium, Pyrindin, Imidazol-(1,2-a-)pyridin, Imidazol-(1-2-a-)pyridinium und Pyrindinium; oder einen substituierten oder unsubstituierten polycyclischen Heterocyclus mit einem an einen sechsgliedrigen Ring kondensierten sechsgliedrigen Ring, wobei der polycyclische Heterocyclus ausgewählt ist aus Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Oktahydrochinolin, Chinolinium, Isochinolinium, Tetrahydrochinolinium und Oktahydrochinolinium, darstellt.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin R&sup6; mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³SR¹, Wasserstoff, -R³N(R&sup4;)&sub2;, -R³[NiR&sup4;)&sub3;&spplus;] und -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;, substituiert ist; und worin R¹ -C(O)R&sup7;, C(S)R&sup7;; C(O)N(R&sup7;)&sub2; oder bevorzugt Wasserstoff ist, R³ Null ist und R&sup4; Wasserstoff darstellt.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin B eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen darstellt, worin ein oder mehrere der Kettenatome Stickstoff sind und die Heteroalkylkette mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;&spplus;] und -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;, substituiert ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin A und B zusammen mit C* einen bicyclischen Ring ausbilden, worin W ein fünfgliedriger carbocyclischer Ring ist; und worin V ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring mit mindestens einem Ringstickstoffatom oder, bevorzugt, ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring mit mindestens einem Stickstoffatom ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der bicyclische Ring mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, -R³OR&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;, -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;, -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;, -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, -R³SR¹, Wasserstoff, -R³CO&sub2;R&sup4;, -R³N(R&sup4;)&sub2;, -R³[N(R&sup5;)&sub3;&spplus;], und -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; R³ Null ist; R&sup4; R³SR¹ oder Wasserstoff darstellt und R¹-C(O)R&sup7;, C(S)R&sup7;, C(O)N(R&sup7;)&sub2; oder bevorzugt Wasserstoff ist, substituiert ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend pharmazeutisch annehmbare Träger und einen sicheren und wirksamen Gehalt eines Phosphonocarboxylats, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, mit einer Struktur gemäß Formel (II):
worin
(A)(1) A Hydroxy ist; und
darstellt,
worin
(a) m eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; und m+n eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist;
(b) R&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus Null; -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Nitro; Hydroxy; substituierten oder unsubstituierten gesättigten monocyclischen oder policyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten gesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und substituierten oder unsubstituierten ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen;
(c) R¹ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; -C(O)R&sup7;; -C(S)R&sup7;; -C(O)N(R)&sub2;; -C(O)OR&sup7;; -C(S)N(R)&sub2;; und -C(S)OR&sup7; worin Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
(d) R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Null und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
(e) R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; und -R²SR¹;
(f) R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹;
(g) L ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Null; -N(R&sup8;)-; [-N(R&sup5;)&sub2;-]&spplus;; -S-; -O-; und -D-C(=E)-S-, worin D ausgewählt ist aus einer kovalenten Bindung, O oder S, und E O oder S ist; und worin
(i) wenn L-N(R&sup8;)- oder wenn L[-N(R&sup5;)&sub2;-]&spplus; ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt, R&sup9; unabhängig ausgewählt ist aus Null; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub3;&sub5;-Alkyl; R²SR¹; und
(ii) wenn L[-N(R&sup5;)&sub2;-]&spplus; und m = 0 ist, R&sup9; ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub3;&sub5;-Alkyl; R²SR¹; und R¹&sup0;; oder
(iii) wenn L Null, -S-, -O- oder -D-C(=E)-S ist, R&sup9; R¹&sup0; ist;
(h) R¹&sup0; ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monocyclischer oder polycyclischer Carbocyclus oder ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monocyclischer oder polycyclischer Heterocyclus mit ein oder mehreren Heteroatomen ist; worin der Carbocyclus oder Heterocyclus mit ein oder mehreren R¹¹-Substituenten substituiert ist; und
(i) jedes R¹¹ unabhängig ausgewählt ist aus -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;;
-R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Hydroxy; substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl; Nitro; und unsubstituiertem oder substituiertem Aryl; oder
(B) A und B unter Bildung eines monocyclischen oder bicyclischen Rings mit der folgenden Struktur an C* kovalent gebunden sind:
worin
(a) A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Null, -O-, -S- und -NR¹²;
(b) Q ausgewählt ist aus Null; -NR¹²; und [-N(R¹³)&sub2;&submin;)&spplus;;
(c) X und X' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C oder N;
(d) R¹² unabhängig ausgewählt ist aus Null; -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;]&sub3;)&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Hydroxy; substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl; Nitro; und unsubstituiertem oder substituiertem Aryl;
(e) R¹³ ausgewählt ist aus Null; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub3;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹;
(f) wenn Q ungleich Null ist, k und j und k + j ganze Zahlen von 0 bis 5 sind; wenn Q Null ist, k und j und k + j ganze Zahlen von 0 bis 6 sind, und
(g) p und q und p + q unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 3 sind: mit der Ausnahame, dass mindestens einer von R¹¹ oder R¹2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;: -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;: und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, sofern Q Null ist.
10. Verwendung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von abnormalem Calcium- und Phosphatmetabolismus.
11. Phosphonocarboxylate und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon mit einer Struktur nach Formel (I):
worin
(A) (1) B darstellt
(a) NH&sub2;;
(b) eine gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylkette, welche mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist;
(c) eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere der Kettenatome Stickstoff sind;
(d) eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere der Kettenatome ausgewählt sind aus S und O; und worin die Heteroalkylkette mit ein oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist; oder
(e) R&sup6;-L-, worin
(i) L ausgewählt ist aus Null; N; -N(R&sup5;)&sub3;&spplus;; S; O; einer substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten C&sub1;-C&sub1;&sub5;- Alkylkette; und einer substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Heteroalkylkette mit 2 bis 15 Kettenatomen, worin ein oder mehrere Kettenatome N, S oder O sind; und
(ii) R&sup6; ausgewählt ist aus gesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; gesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; worin R&sup6; mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff; -R³SR¹; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl: -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;: -R³O&sub2;CR&sup4;: -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Arylalkyl; Nitro; substituiertem oder unsubstituiertem Aryl; und Hydroxy; und
(2) (a) wenn B eine Pyridyl-haltige Einheit, eine einen quaternären Stickstoff enthaltende Einheit oder eine Schwefelhaltige Einheit darstellt, A ausgewählt ist aus Wasserstoff; Halogen; SR¹; R²SR¹; Amino; Hydroxy; und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;- Alkyl; oder
(b) wenn B anders als eine Pyridyl-haltige Einheit, eine einen quaternären Stickstoff enthaltende Einheit, oder eine Schwefelhaltige Einheit darstellt, A ausgewählt ist aus Halogen; SR¹; R²SR¹; Amino; und Hydroxy; und
(3) (a) R¹ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; -C(O)R&sup7;; -C(S)R&sup7;; -C(O)N(R&sup7;)&sub2;; -C(O)OR&sup7;; -C(S)N(R&sup7;)&sub2;; und -C(S)OR&sup7;; worin Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt;
(b) R² substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
(c) R³ ausgewählt ist aus Null und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
(d) R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; und -R²SR¹; und
(e) R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹;
oder
(B) A und B unter Bildung eines monocyclischen oder bicyclischen Rings mit der folgenden Struktur kovalent an C* gebunden sind:
worin
(1) W ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, umfassend C*, X, und X', wobei der carbocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen aufweist; oder ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, umfassend C*, X, und X', wobei der heterocyclische Ring eine Gesamtzahl von 4 bis 6 Ringatomen aufweist, worin ein oder mehrere der Ringatome N, O oder S darstellen, ist;
(2) V Null; ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, umfassend X und X', wobei der carbocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen aufweist; oder ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, umfassend X und X', wobei der heterocyclische Ring eine Gesamtzahl von 3 bis 8 Ringatomen aufweist, worin ein oder mehrere der Ringatome N, O oder S darstellen; ist; und
(3) X und X' unabhängig voneinander N oder C sind; mit der Ausnahme, dass mindestens einer von V oder W mit einem oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[-N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, substituiert ist, sofern V anders als ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus ist.
12. Phosphonocarboxylate und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon mit einer allgemeinen Struktur nach Formel (I):
worin
(A) (1) A Hydroxy ist; und
(2) B
darstellt, worin
(a) m eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; und m+n eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist;
(b) R&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus Null; -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;1C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;: Nitro; Hydroxy; substituierten oder unsubstituierten gesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen carbocyclischen Ringen; substituierten oder unsubstituierten gesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen; und substituierten oder unsubstituierten ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ringen;
(c) R¹ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; -C(O)R&sup7;; -C(S)R&sup7;; -C(O)N(R&sup7;)&sub2;; -C(O)OR&sup7;; -C(S)N(R&sup7;)&sub2;; und -C(S)OR&sup7;; worin R&sup7; Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub2;-C&sub8;-Alkyl ist;
(d) R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Null und substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
(e) R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; und -R²SR¹;
(f) R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹;
(g) L ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Null; -N(R&sup8;)-; [-N(R&sup5;)&sub2;-]&spplus;; -S-; -O-; und -D-C(=E)-S-, worin D ausgewählt ist aus einer kovalenten Bindung, O oder S. und E O oder S ist; und worin
(i) wenn L -N(R&sup8;)- oder wenn L [-N(R&sup5;)&sub2;-]&spplus; ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt, R&sup9; unabhängig ausgewählt ist aus Null; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; R²SR¹; und R¹&sup0;;
(ii) wenn L [-N(R&sup5;)&sub2;-]&spplus; und m = 0 ist, R&sup9; ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub3;&sub5;-Alkyl; R²SR¹; und R¹&sup0;; oder
(iii) wenn L Null, -S-, -O- oder -D-C(=E)-S ist, R&sup9; R¹&sup0; ist;
(h) R¹&sup0; ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monocyclischer oder polycyclischer Carbocyclus oder ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monocyclischer oder polycyclischer Heterocyclus mit ein oder mehreren Heteroatomen ist; worin der Carbocyclus oder Heterocyclus mit ein oder mehreren R¹¹-Substituenten substituiert ist; und
(i) jedes R¹¹ unabhängig ausgewählt ist aus -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Hydroxy; substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl; Nitro; und unsubstituiertem oder substituiertem Aryl; oder
(B) A und B unter Bildung eines monocyclischen oder bicyclischen Rings mit der folgenden Struktur an C kovalent gebunden sind:
worin
(a) A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Null, -O-, -S- und -NR¹²;
(b) Q ausgewählt ist aus Null; -NR¹²; und [-N(R¹³)&sub2;-)&spplus;;
(c) X und X' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C oder N;
(d) R¹² unabhängig ausgewählt ist aus Null; -R³SR¹; Wasserstoff; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; -R³OR&sup4;; -R³CO&sub2;R&sup4;; -R³O&sub2;CR&sup4;; -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;; Halogen; -R³C(O)R&sup4;; Hydroxy; substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl; Nitro; und unsubstituiertem oder substituiertem Aryl;
(e) R¹³ ausgewählt ist aus Null; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; Benzyl; und -R²SR¹;
(f) wenn Q ungleich Null ist, k und j und k + j ganze Zahlen von 0 bis 5 sind; wenn Q Null ist, k und j und k + j ganze Zahlen von 250 bis 6 sind, und
(g) p und q und p + q unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 3 sind;
mit der Ausnahame, dass mindestens einer von R¹¹ oder R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -R³N(R&sup4;)&sub2;; -R³[N(R&sup5;)&sub3;]&spplus;; -R³N(R&sup4;)C(O)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(S)R&sup4;; -R³N(R&sup4;)C(N)R&sup4;; und -R³C(O)N(R&sup4;)&sub2;, sofern Q Null ist.
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