CN1184430A

CN1184430A - 白介素与嘧啶核苷的组合物

Info

Publication number: CN1184430A
Application number: CN96194016A
Authority: CN
Inventors: 森一茂; 田中裕
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1995-05-26
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 1998-06-10
Also published as: JPH10506641A; TR199701435T1; MX9708915A; AU5998296A; WO1996037214A3; EP0828508A2; CA2220837A1; BR9608779A; WO1996037214A2; AR005417A1

Abstract

一种具有协同效果的抗肿瘤药物组合物,含有一种有效量的白介素－12和一种嘧啶核苷衍生物或其已被转化成氟尿嘧啶或其衍生物的一种水合物或溶剂化物,以及一种药学上可接受的载体。

Description

白介素与嘧啶核苷的组合物

本发明涉及新的药物组合物。更具体地说，本发明涉及一种协同增效的抗肿瘤药物组合物，该组合物包含一种有效量的白细胞介素-12(IL-12)和一种嘧啶核苷，及其转化成氟尿嘧啶或其衍生物的水合物或溶剂化物，还包含有药学上可接受的载体，还涉及一种治疗各种癌症的协同增效抗肿瘤药物组合物及治疗各种癌症的方法。

5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(脱氧氟尿苷)，一种嘧啶核苷，可有效地治疗各种恶性肿瘤疾病。嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)(包括胸苷和尿苷磷酸化酶)在体内将5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(doxifluridine)转化成活性药物5-FU(氟尿嘧啶)。因此，嘧啶核苷磷酸化酶是脱氧氟尿苷(doxifluridine)发挥药效的基本因素。实际上，这种酶含量非常低的肿瘤对脱氧氟尿苷是不敏感的，而PyNPase基因转染可使肿瘤对此药物更具敏感性。目前，已令人惊奇地发现IL-12可以调节肿瘤组织中的PyNPase酶活性使其升高，从而增强了脱氧氟尿苷的抗肿瘤活性。IL-12也可以增强5′-脱氧-5-氟-N⁴-(n-戊基羰基)胞苷(Capecitabine)的活性，因该胞苷可以产生脱氧氟尿苷，并被PyNPase酶转化成5-氟尿嘧啶。相反，IL-12对5-氟尿嘧啶抗肿瘤活性的增强程度要低于对脱氧氟尿苷抗肿瘤活性的增强程度。

已有报道指出某些炎性细胞激动素，如，IL-1a，TNF-a和IFN-g可以升高肿瘤细胞培养物中PyNPase酶的活性，并因此而增强了对脱氧氟尿苷的敏感性(参见.Eda et al.Cancer Chemother Pharmacol.(1993)32：333-339，和Jpn.J.Cancer Res.84，341-347，1993年3月)。这些细胞激动素当非肠胃道给药时可以通过循环而分散到各种正常组织，并引起全身的副作用，如流感样的(flu-like)综合症，白细胞减少，低血压等。另外，这些细胞激动素在分散到肿瘤组织的同时也分散到正常组织，同时增强这些组织中的PyNPase酶活性，使得正常组织和肿瘤组织对脱氧氟尿苷均更加敏感。因此，当细胞激动素与脱氧氟尿苷同时给药时，前者既增加了后者的效果，也增加了其毒性。但是，当非肠胃道给药IL-12时，它在肿瘤组织中所诱导出的IFN-g比在正常组织中所诱导出的量要更高。因此，当非肠道给药IL-12时，它可以选择性地增强肿瘤组织中PyNPase的活性，而不会引起IFN-g相关的全身副作用。

在本发明的一个优选方案中，嘧啶核苷是指分别由下式(I)或(II)代表的尿苷、胞苷或其衍生物：

其中R¹是氢或一种在生理条件下易于水解的基团；R²是氢、氰、氟、

可以被一个或两个氟原子取代的低级烷基或低级亚烷基，或OR¹；和R³

是低级烷基、羟甲基、或CH₂OR¹，以及它们的一种水合物或溶剂化物。

上述式(I)和(II)中在生理条件下易于水解的优选R¹基团是R⁴CO-，R⁴OCO-或R⁴SCO-，

其中R⁴是烷基、环烷基、芳烷基或芳基。

而且R⁴所代表的烷基、环烷基、芳烷基、或芳基优选是饱和的，直链或支链的烃基[其中此该烃基最长直链中的碳原子数是3-7]，或通式为(CH₂)_n-y的一种基[其中当y是环己基时n是0-4的整数，或当y是带有1-4个碳原子的低级烷氧基或苯基时，n是2-4的整数]。

在上文中，术语“一种饱和的，直链或支链烃基[其中该烃基最长直链中的碳原子数为3-7]”优选的是指正-丙基，1-异丙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，n-丁基，异丁基，2-乙基丁基，3，3-二甲基丁基，正-戊基，异戊基，新戊基，2-丙基戊基，正-己基，2-乙基己基，正-庚基，烯丙基，2-丁烯-1-基，3-丁烯-1-基，3-戊烯-1-基，4-戊烯-1-基，3-己烯-1-基，4-己烯-1-基，5-己烯-1-基，等。

该术语“通式为(CH₂)_n-y的基[其中当y是环己基时n是0-4的整数，或当y是带有1-4个碳原子的低级烷氧基或苯基时，n是2-4的整数]”优选的是指环己基，环己基甲基，2-环己基乙基，3-环己基丙基，4-环己基丁基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-丙氧基乙基，3-甲氧基丙基，3-乙氧基丙基，4-甲氧基丁基，4-乙氧基丁基，苯乙基，3-苯丙基，4-苯丁基，等。

本发明优选的嘧啶核苷是：5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷，5 -脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脱氧-N⁴-(3，5-二甲氧基苯甲酰基)-5-氟胞苷，5′-脱氧-N⁴-(3，5-二甲基苯甲酰基)-5-氟胞苷，5′-脱氧-N⁴-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-5-氟胞苷，5′-脱氧-N⁴-(吲哚-2-基乙酰基)-5-氟胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(3，4，5-三甲基苯基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(丙氧基羰基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(己氧基羰基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(异戊基氧基羰基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(新戊氧基羰基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(1，1，2-三甲基丙氧基)羰基]胞苷，5′-脱氧-N⁴-(3，3-二甲基丁氧基)羰基]-5-氟胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(1-异丙基-2-甲基丙氧基)羰基]胞苷，5′-脱氧-N⁴-[(2-乙基丁基)氧基羰基]-5-氟胞苷，N⁴-[(环己基甲氧基)羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(2-苯基乙氧基)羰基]胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-(丙氧基羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-N⁴-(丁氧基羰基)-5′-脱氧-5-氟胞苷，2′，3′-二-O-苯甲酰基-N⁴-(丁氧基羰基)-5′-脱氧-5-氟胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-(戊基氧基羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-(异戊氧基羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-(己氧基羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-N⁴-[(2-乙基丁基)氧基羰基]-5-氟

胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-N⁴-[(环己基甲氧基)羰基]-5′-脱氧-5-氟胞

苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(2-苯基乙氧基)羰基]

胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(异丁氧基羰基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(2-丙基戊基)氧基羰基]胞苷，5′-脱氧-N⁴-[(2-乙基己基)氧基羰基]-5′-氟胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(庚基氧基羰基)胞苷，N⁴-[(2-环己基乙氧基)羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，N⁴-[(3-环己基丙基)氧基羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，N⁴-(环己基氧基羰基)-5′-脱氧-5-氟胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(3-苯丙基)氧基羰基]胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胞苷，N⁴-(丁氧基羰基)-5′-脱氧-5-氟胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(戊基氧基羰基)胞苷，2′，2′-二氟脱氧胞苷，5′-氟-1-四氢呋喃-1-基尿嘧啶，2′-脱氧-2′-亚甲基-5-氟胞苷，2′-脱氧-2′-氰-5-氟胞苷以及它们的水合物或溶剂化物。

上述具体的化合物在下述文献中分别有描述：美国专利Nos.4,071,680和4,966,891；欧洲专利Nos.602290-Al；K.Takenuki et al.J.Med.Chem.31，1063(1988)，K.yamagami et al.Cancer Research 51，2319(1991)和A.Matsuda etal.J.Med.Chem.34，2917(1991)，并且这些化合物可以按照上述相关文献中所述的方法或其类似方法进行制备。

IL-12是由携带抗原的细胞产生的一种杂二聚体细胞激动素，并且作为T和NK细胞功能的中枢调节因子(参见，Stern，A.S.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87，6808-6812和Kobayashi，M.et al.J.Exp.Med.(1989)170，827-845)。与IL-2相关的生物活性包括它能够增强自然杀伤/淋巴因子活化杀伤细胞的裂解活性；能够通过休止和活化的T和NK细胞而诱导干扰素-g(IFN-g)的分泌；能够刺激活化的T和NK细胞的增殖；能够增强细胞毒性T淋巴细胞的反应以及能够在促进Th-1型细胞激动素反应过程中起重要和独特的作用，从而增强细胞免疫(参见Brunda，M.J.J.leukocyte Biol.(1994)55，280-288和Taniguchi，G.Blood(1994)84，4008-4027)。

IL-12(包括人型和鼠型)是由两个大小分别为35KDa和40KDa的二硫键连接的糖蛋白亚单位组成。已经克隆出编码IL-12的每个亚单位的cDNAs，并在中国仓鼠卵巢细胞(CHO)中共同表达而产生该分泌的生物活性杂二聚体淋巴因子(Gubler，U.et al.Proc.Natl.Acad.Scl.USA.(1991)88，4143-4147和Schaenhaut，D.S.et al.J.Immunel.(1992)148，3433-3440)。已选择出分泌重组IL-12的转染CHO细胞的一个克隆。使CHO细胞在无血清的培养基中生长，并通过离子交换和凝胶过滤层析从该培养上清液中纯化重组的IL-12。

本发明的药物组合物可以以任何形式给药，例如，片剂、丸剂、栓剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂等或乳剂。本发明的药物组合物特别适合于肌肉内、皮下、或静脉内给药。适用于制备本发明药物组合物的药学上可接受的载体和赋型剂是常用的载体和赋形剂。药学上可接受的物质可以是适合于内服、皮下或肠胃外给药的有机或无机惰性载体物质，如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚(亚烷基)二醇和石油凝胶。本发明提供的药物组合物可以口服给药，如以片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、溶液、糖浆、混悬剂或酏剂。也可以通过非肠道给药，例如，无菌溶液剂型、混悬液或乳剂；或者局部给药，如，溶液剂型、混悬液、油膏剂、粉剂或气雾剂。该药物组合物可以是无菌的和/或可以含有其它辅剂，如，防腐剂、稳定剂、凝固剂、乳化剂、调味剂、用于改变渗透压的盐或作为缓冲剂的物质。

本发明的协同效果的抗肿瘤药物组合物包括一种单一的药物组合物以及药物组合物药盒，各自含有所需剂型的单一活性成份。因此，本发明还涉及一种治疗结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌和其他恶性肿瘤疾病的药盒，它含有第一药物组合物，该组合物包括有效量的IL-12和一种药学上可接受的载体，和第二药物组合物，该组合物包括一种有效量的嘧啶核苷衍生物，以及它们的水合物或溶剂化物和一种药学上可接受的载体。

本发明药物组合物的剂量范围可以由本领域中的熟练技术人员很容易地确定，并且取决于给药途径、病人的年龄、体重以及所要治疗的具体疾病的症状。如果是对成人口服给药、直肠给药或非肠道给药，剂量范围大约是0.05mg/每人/天至大约500mg/每人/每天的IL-12和大约50mg/每人/每天至大约20,000mg/每人/每天的嘧啶核苷，一般它们的重量比范围是大约1∶100至大约1∶400,000。优选的重量比是大约1∶1,000至大约1∶10,000。本发明药物组合物的优选给药途径是直肠给药和静脉内给药。

本发明的药物组合物适用于治疗结肠直肠癌，乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌和其他恶性肿瘤疾病等。

下面所描述的试验证明了本发明药物组合物的协同增效抗肿瘤活性。(1)mIL-12提高酶的活性以活化脱氧氟尿苷和5′-脱氧-5-氟-N⁴-(n-戊基氧基羰基)胞苷(capecitabine)。

分别给六周龄的雌性C57BL/6s小鼠或雄性BALB/c小鼠接种A755乳腺癌(2×10⁵个细胞)或接种Meth A纤维肉瘤(5×10⁵个细胞)。在肿瘤接种之后的第7天和第8天开始每天分别给这些小鼠皮下给药0.1mg/每鼠的鼠IL-12(mIL-12)或载体(0.1mg/ml的溶于磷酸缓冲盐水溶液中的鼠血清白蛋白)。给药7天。在此之后一天，按照Eda等人在Cancer Chemother.Pharmacol.1993；32：333中所述的方法测定肿瘤组织中的PyNPase活性。用商业上可购买到的ELISA系统(Intertest g.Genzyme)对肿瘤组织中的鼠IFN-g(mIFN-g)含量也进行测定。

如表1所示，mIL-12可以增强A755肿瘤中的PyNPase活性11.9倍，可增强MethA肿瘤组织中的PyNPase活性2.4倍。这可能是mIFN-g的升高结果，它是PyNPase的增强因子。

表1

mIL-12对PyNPase和mIFN-g的升高作用

PyNPase mIFN-g肿瘤模型给药活性含量

(μg5-FU/mg/hr) (ng/g组织)A755乳腺癌载体 4.4±4.6^a) ＜2.0

mIL-12 52.3±28.8^* 46.8±11.7^*MethA纤维肉瘤载体 21.4±2.6 ＜1.1

mIL-12 51.7±9.4^* 6.7±2.1^* ^*与载体组比较有统计学上的显著差异(P＜0.05，学生t-检验)。^a)6只鼠的平均数±标准误差(2)mIL-12在肿瘤组织中选择性诱导mIFN-g的产生。

给六周龄的雌性C57BL/6小鼠接种A755乳腺癌(2×10⁵个细胞)。在肿瘤接种后的第6天起给这些小鼠皮下给药mIL-12 0.1mg/每鼠或载体(0.1mg/ml溶于磷酸缓冲盐溶液中的鼠血清白蛋白)，每天给药，共给药7天。给药结束后的一天，按照上述方法通过ELISA系统测定血清中和肿瘤及其他器官的组织匀浆中的mIFN-g含量。

如表2所示，与正常器官中的mIFN-g含量相比mIL-12可以在很大程度上增加mIFN-g的含量。肿瘤组织中mIFN-g的含量比目前为止所测定的正常组织中mIFN-g含量高3至7倍，比血液循环中的mIFN-g含量高50倍。这些结果表明在肿瘤组织中通过IL-12选择性地增加mIFN-g产量，mIL-12可以选择性地增高肿瘤组织中PyNPase酶活性。

表2

mIL-12在肿瘤组织中选择性地诱导mIFN-g的产生

mIFN-g含量(ng/g组织)^a)

器官治疗小鼠

载体 mIL-12

肿瘤 3.2±0.9 32.7±9.8^*

血清 0.27±0.05 0.66±0.22^*

小肠＜2.5 5.3±4.0

大肠 2.8±0.8 4.3±0.5^*

脾脏 2.9±0.5 9.3±1.9^*

肝脏 2.1±1.0 4.2±0.6^*

肾脏 5.1±1.1 7.5±1.4^*

胸腺^b) 6.2 10.3^*明显高于载体组(P＜0.05)。^a)平均数±标准误差。除胸腺组外，在载体和mIL-12组中n＝4和5。^b)从4个胸腺的组合匀浆中获得的数值。(3)脱氧氟尿苷或capecitabine与IL-12组合的抗肿瘤效果。1)A755乳腺癌模型

将A755(2×10⁵个细胞)给雌性C57BL/6小鼠接种。在肿瘤接种之后的第9天起，每天给小鼠给药mIL-12(0.03μg/每鼠，皮下)、脱氧氟尿苷(1.5mmol/kg，口服)和它们的组合物，共给药4周。

脱氧氟尿苷单独使用时，由于A755肿瘤只有低含量的PyNPase酶，因此不表现出肿瘤生长的抑制作用，而使用mIL-12是有效的(表3)。mIL-12与脱氧氟尿苷组合使用比mIL-12单独使用更有效，并且使肿瘤消退。

如果观察存活期其组合效果是更明显(表4)。脱氧氟尿苷也不能有效地延长存活期，而IL-12可稍延长存活期。相比而言，IL-12与脱氧氟尿苷组合使用比单独使用IL-12的长存活期延长更多，并且有些小鼠可以治愈(3/5)。

表3

脱氧氟尿苷、mIL-12和它们的组合物在A755

乳腺癌模型中的抗肿瘤活性

肿瘤生长％治疗 25天时的肿瘤体积与对照组相比与只用mIL-12组相比

(mm³)^a)对照组 8969±4159^b) 100 -脱氧氟尿苷 8380±2907 93 -mIL-12 2399±1567^c) 22 100脱氧氟尿苷 216±187^c)d) -4 -16+mIL-12a)只观察了肿瘤接种后第26天的肿瘤体积，因为在此之后由于肿瘤负担大而对照组小鼠出现了死亡。在治疗开始的第9天肿瘤体积是513±300mm³。b)平均数±标准误差。c)与对照组比较有显著差异。P＜0.05d)与mIL-12组比较有显著差异。P＜0.05

表4

用脱氧氟尿苷、mIL-12和它们的组合物治疗的A755

乳腺癌模型中小鼠的存活情况治疗平均存活天数(范围) 生命期限的在153天时的

增加％存活数对照组 28(23-42) 0 0/5脱氧氟尿苷 29(22-36) 4 0/5mIL-12 49(43-55)^a) 75 0/5脱氧氟尿苷＞153(51-＞153)^a)b) ＞446 3/5+mIL-12a)与对照组比较有显著差异。P＜0.05b)与mIL-12组比较有显著差异。P＜0.052)Meth A纤维肉瘤模型

将Meth A纤维(5×10⁵个细胞)皮下接种到雄性/BALB/c小鼠。在肿瘤接种后的第8天起，每天对小鼠给药脱氧氟尿苷(0.5mmol/kg，口服)，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(n-戊基氧基羰基)胞苷(capecitabine)(1.0mmol/kg，口服)，5-氟尿嘧啶(0.075mmol/kg，口服)，mIL-12(0.03μg/每鼠，皮下)和它们的组合物，共给药3周。

三种氟嘧啶或mIL-12在所用剂量下单独给药表现出中度的肿瘤生长抑制活性。mIL-12与脱氧氟尿苷或5′-脱氧-5-氟-N⁴-(n-戊基氧基羰基)胞苷联合给药，比上述任何一种药物单独给药都表现出更强的抗肿瘤活性(P＜0.05)。另一方面，mIL-12与5-氟尿嘧啶组合给药比它们单独给药只是效果稍有增加(在统计学上不明显)。

表5

三种氟嘧啶[脱氧氟尿苷、5′-脱氧-5-氟-N⁴-(n-戊基氧基羰基)胞苷、5-氟尿嘧啶]、mIL-12和它们的组合物在MethA纤维肉瘤模型中的抗肿瘤活性。

肿瘤生长率％在第29天的治疗^a) 肿瘤体积(mm³⁾与对照组比较与mIL-12比较对照组 10489±2054^b) 100 -

脱氧氟尿苷 5170±887^c) 48 -

脱氧氟胞苷 4941±1397^c) 46 -(capecitabine)

5-氟尿嘧啶 6168±530^c) 58 -

mIL-12 4584±1198^c) 42 100mIL-12+脱氧氟尿苷1912±1322^(de) 16 39mIL-12+脱氧氟胞苷2199±1329^(de) 19 45mIL-12+5-氟尿嘧啶3503+1785^(e) 32 75a)表示了肿瘤接种后29天的肿瘤体积。治疗开始第8天的平均肿瘤体积是230mm³。b)平均数±标准误差。c)与对照组比较有显著差异。P＜0.05d)与mIL-12单独给药组比较有显著差异。P＜0.05e)与相应的氟嘧啶单独给药组比较有显著差异。P＜0.05。

下面的实施例说明了本发明的药物制剂，并不限制本发明的范围。

实施例1

按常规方法生产一种含有下列组份的注射液：

脱氧氟尿苷 1000mg

hIL-12 50μg

NaCl 41.4mg

NaH₂PO₄ 16.2mg

Na₂HPO₄ 36.7mg

吐温80 4mg

用1.2N HCl或1N NaOH调pH至7.0，用注射用蒸馏水调节总量至20毫升。

实施例2

按照常规方法生产含有下列组份的注射液：

脱氧氟胞苷(Capecitabine) 100mg

hIL-12 50μg

NaCl 718.2mg

NaH₂PO₄ 81mg

Na₂HPO₄ 188mg

吐温80 20mg

用1.2NHCl或1NNaOH调pH至7.0，用蒸馏水调节总量至100ml的注射液。

实施例3

按照常规方法生产一种具有下述组份A和B的用于治疗结肠直肠癌的药盒：组份A：(用于口服给药的颗粒剂)

脱氧氟胞苷(Capecitabine) 150mg

羟丙甲基纤维素2910 4.5mg

晶状纤维素 14.7mg

Croscarmellose Sodium(Ac-Di-Sol) 6.0mg

硬脂酸镁 1.8mg

包衣剂 3.0mg

总量 180mg组份B(用于注射的无菌溶液)

人白介素(hIL-12) 0.2-20mg

NaCl 116mg

NAH₂PO₄ 62.2mg

Na₂HPO₄ 115.8mg

吐温80 4mg

用1.2N HCl或1N NaOH调pH至7.0，用注射用水调节总量至20毫升。

Claims

1.一种协同抗肿瘤药物组合物，含有有效量的白介素-12和一种嘧啶核苷衍生物或也可以是其已被转化成氟尿嘧啶或其衍生物的一种水合物或溶剂化物，和一种药学上可接受的盐。

2.权利要求1的组合物，其中的嘧啶核苷是分别由下式(I)或(II)代表的一种尿苷、胞苷或它们的衍生物：

3.权利要求2的组合物，其中易于水解的基团是R⁴CO-、R⁴OCO-或R⁴SCO-，其中R⁴是烷基、环烷基、芳烷基或芳基。

4.权利要求3的组合物，其中由R⁴所表示的烷基、环烷基、芳烷基或芳基是一种饱和的、直链或支链的烃基，其中此烃基最长直链中的碳原子数范围是3-7，或一种通式为(CH₂)_n-y的一种基团，其中当y是环己基时n是0-4的整数，或当y是带有1至4个碳原子的烷氧基或苯基时n是2-4的整数。

5.权利要求2的组合物，其中的嘧啶核苷衍生物选自下列一组的组份：5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷；5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷；5′-脱氧-N⁴-(3，5-二甲氧基苯甲酰基)-5-氟胞苷，5′-脱氧-N⁴-(3，5-二甲基苯甲酰基)-5-氟胞苷，5′-脱氧-N⁴-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-5-氟胞苷，5′-脱氧-N⁴-(吲哚-2-基乙酰基)-5-氟胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(3，4，5-三甲基苯基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(丙氧基羰基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(己氧基羰基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(异戊基氧基羰基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-(新戊氧基羰基)胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(1，1，2-三甲基丙氧基)羰基]胞苷，5′-脱氧-N⁴-[(3，3-二甲基丁氧基)羰基]-5-氟胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(1-异丙基-2-甲基丙氧基)羰基]胞苷，5′-脱氧-N⁴-[(2-乙基丁基)氧基羰基]-5-氟胞苷，N⁴-[(环己基甲氧基)羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，5′-脱氧-5-氟-N⁴-[(2-苯基乙氧基)羰基]胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-(丙氧基羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-N⁴-(丁氧基羰基)-5′-脱氧-5-氟胞苷，2′，3′-二-O-苯甲酰基-N⁴-(丁氧基羰基)-5′-脱氧-5-氟胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-(戊基氧基羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-(异戊氧基羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-(己氧基羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-N⁴-[(2-乙基丁基)氧基羰基]-5-氟

6.权利要求1至5的任一组合物，其中白介素-12与嘧啶核苷的重量比是大约1∶100至大约1∶400,000。

7.权利要求1至5的任一组合物，其中白介素-12与嘧啶核苷的重量比是大约1∶1,000至大约1∶10,000。

8.一种用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌和其他恶性疾病的协同抗肿瘤药物组合物，它含有有效量的白介素-12和一种嘧啶核苷或也可以是其水合物或溶剂化物，它们是由嘧啶核苷磷酸化酶转化成氟尿嘧啶或其他的活性代谢物，和一种药学上可接受的载体。

9.权利要求8的组合物，其中的嘧啶核苷是一种分别由权利要求2所定义的式(I))或(II)代表的尿苷、胞苷或它们的衍生物或其水合物或溶剂化物。

10.权利要求8的组合物，其中易于水解的基团是R⁴CO-、R⁴OCO-或R⁴SCO-，其中R⁴是烷基、环烷基、芳烷基或芳基。

11.权利要求10的组合物，其中由R⁴代表的烷基、环烷基、芳烷基、或芳基是一种饱和的、直链或支链的烃基，其中该烃基最长直链中的碳原子数范围是3-7，或一种通式为(CH₂)_n-y的一种基团，其中当y是环己基时，n是0-4的整数，或当y是带有1至4个碳原子的低级烷氧基或苯基时，n是2-4的整数。

12.权利要求9的组合物，其中的嘧啶核苷衍生物选自权利要求5所定义的化合物。

13.权利要求8-12的任一组合物，其中白介素-12与嘧啶核苷的重量比是约1∶100至约1∶400,000。

14.权利要求8-12的任一组合物，其中白介素-12与嘧啶核苷的重量比是约1∶1,000至大约1∶10,000。

15.一种治疗结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌和其他恶性疾病的方法，它包括给药一种协同抗肿瘤药物组合物，该组合物含有有效量的白介素-12和嘧啶核苷或也可以是其水合物或溶剂化物，它们是由嘧啶核苷磷酸化酶转化成氟尿嘧啶或其他活性代谢物，以及药学上可接受的载体。

16.权利要求15的方法，其中的嘧啶核苷是分别由权利要求2所定义的式(I))或(II)代表的尿苷、胞苷或它们的衍生物，也可以是它们的水合物或溶剂化物。

17.权利要求16的方法，其中易于水解的基团是R⁴CO-、R⁴OCO-或R⁴SCO-，其中R⁴是烷基、环烷基、芳烷基或芳基。

18.权利要求17的方法，其中由R⁴代表的烷基、环烷基、芳烷基或芳基是一种饱和的、直链或支链的烃基，其中该烃基最长直链中的碳原子数范围是3-7，或一种通式为(CH₂)_n-y的基团，其中当y是环己基时，n是0-4的整数，当y是带有1-4个碳原子的低级烷氧基或苯基时，n是2-4的整数。

19.权利要求15的方法，其中的嘧啶核苷衍生物是选自权利要求5所定义的化合物中的一种，或它们的水合物或溶剂化物。

20.权利要求15-19的任何一种方法，其中白介素-12与嘧啶核苷的重量比是大约1∶100至约1∶400,000。

21.权利要求15-19的任何一种方法，其中白介素-12与嘧啶核苷的重量比是大约1∶1,000至1∶10,000。

22.一种用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌和其他恶性疾病的药盒，它包括含有一种有效量的白介素-12和一种药学上可接受载体的第一药物组合物，和含有一种有效量的嘧啶核苷衍生物，或其一种水合物或溶剂化物和一种药学上可接受载体的第二药物组合物。

23.白介素-12和一种药用载体，及作为一种含有效量的一种嘧啶核苷衍生物，或其一种水合物或溶剂化物的第二药物组合物在制备权利要求8或22的药物组合物中的应用。