CN1259105C - 重组人干扰素α2b含片及其制备方法 - Google Patents
重组人干扰素α2b含片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1259105C CN1259105C CN 200410036739 CN200410036739A CN1259105C CN 1259105 C CN1259105 C CN 1259105C CN 200410036739 CN200410036739 CN 200410036739 CN 200410036739 A CN200410036739 A CN 200410036739A CN 1259105 C CN1259105 C CN 1259105C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- interferon alpha
- recombinant human
- human interferon
- buccal tablet
- gross weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 title abstract description 5
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 23
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 101000959794 Homo sapiens Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims description 60
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 33
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 32
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 32
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 5
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 abstract 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 abstract 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 abstract 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 241000712469 Fowl plague virus Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及重组人干扰素α2b含片及其制法，其中药用重组人干扰素α2b含量在100IU-10万IU/片，辅料包括乳糖、糖粉、麦芽糖糊精、羟丙甲纤维素、淀粉、微粉硅胶等，上述组份经充分混合、过筛、制粒后，压片成形。该含片具有更有效的治疗和预防严重急性呼吸道综合症(SARS)、流感、乙肝、丙肝、病毒性心肌炎、多发性硬化症等疾病和提高机体免疫力的作用。
Description
所属技术领域本发明涉及具有药用抗病毒、调节免疫功能的作用的干扰素，尤其涉及重组人干扰素α2b含片及其制备方法。
背景技术干扰素有抑制病毒复制，抗细胞增殖和调节免疫应答等多种生物学效应。广泛应用于治疗和预防病毒感染性、免疫功能失调性等疾病。干扰素选自α、β、γ三大类型，最近又发现了ω和Γ两类干扰素。α干扰素可分为许多亚型，分别命名为α1、α2、α3……，其中α2又选自α2a和α2b两种亚型。干扰素α2b的序列结构特征及其重组制备方法，见《欧洲药典》(2000年版)。
从其生产制备方法上来分，干扰素可分为天然干扰素和重组干扰素。天然干扰素是通过培养人的白细胞并利用适当的刺激原(如鸡瘟病毒、仙台病毒)对其进行刺激诱导，使其产生干扰素，再利用生化方法进行纯化而得到。重组干扰素则是通过基因重组的方法，将干扰素基因整合到适当的表达系统中(如大肠杆菌)，在通过发酵或细胞培养的方法使干扰素得到大量表达，然后通过分离纯化而得到。重组人干扰素α2b就是利用此方法，将人的干扰素α2b基因整合到大肠杆菌中，通过发酵，纯化而得到高纯度、高产量的重组人干扰素α2b。重组人干扰素与天然干扰素相比，具有纯度高、产量大、成本低等优点。
现有的α干扰素研究大都采用天然干扰素，如中国专利98105384.x公开了一种复方干扰素含片及其制备方法，但采用的是天然α干扰素与白细胞介素2的混合物。中国专利申请95111433.6公开了一种人白细胞干扰素口含片及其制备方法，但采用的人白细胞干扰素，系由健康人白细胞通过仙台病毒诱导、提纯，并经特殊灭活病毒处理制成。中国专利申请98105383.1公开了一种β干扰素含片及其制备方法，但采用的是β干扰素。中国专利申请95101216.9也隐含公开了一种口服给药的重组人α干扰素组合物，但组分复杂、成本高。这些天然α干扰素含片具有抗病毒、调节免疫功能的作用，如抗流感病毒、抗SARS冠状病毒、乙肝、丙肝病毒、使用的剂量为小剂量，在10000IU以下，以100IU～500IU较多。上述文献公开的技术方案都存在着组分复杂、原料成本高等不足之处。
重组人干扰素α2b目前还有注射剂、滴眼剂、栓剂、凝胶剂、软膏剂等。常用的注射剂具有增加病人痛苦、副作用大、价格昂贵的不足。尚无重组人干扰素含片剂型的研究报道。因此，研究和开发含片剂型，探索单纯重组人干扰素含片的药用功效，充分发挥该剂型用药方便、病人耐受性好、价格低廉等优点，成为人们期盼。本发明人按照SFDA的要求，经过大量的实验研究，终于完成了本发明。
发明内容本发明的目的在于提供一种安全有效剂量、疗效好、副作用小、便用方便的重组人干扰素α2b含片。
本发明的目的还在于提供重组人干扰素α2b含片制备方法，使得重组人干扰素α2b在制备过程中失活少，并且在进入口腔后能够缓慢释放。
为了达到以上目的，本发明提供了一种重组人干扰素α2b含片，其中包含作为有效成份的重组人干扰素α2b，以及药学上认可的辅料。所述的辅料包括填充剂、甜味剂、粘合剂、稳定剂、崩解剂。填充剂占总重量的百分比为40％～75％；甜味剂占总重量的百分比10％～40％；粘合剂占总重量的百分比6.5％～45％；稳定剂占总重量的百分比0.5％～1％；崩解剂占总重量的百分比0％～12％。
上述小剂量含片的重组人干扰素α2b含量为每片100IU～1000IU，优选400IU～750IU；上述大剂量含片的重组人干扰素α2b含量为每片10000IU～100000IU，优选40000IU～75000IU。
填充剂选自乳糖、果糖中一种或其混合物。甜味剂选自糖粉，能改变含片的味觉性能，增加含片的硬度。粘合剂选自麦芽糖糊精、微粉硅胶、羟丙甲纤维素中一种或其混合物，使含片能更好的压缩成型，延长崩解时限，确保干扰素在口腔粘膜处有充分的作用时间。稳定剂选自甘露醇、海藻糖中一种或其混合物，可提高干扰素分子生物稳定性。崩解剂选自淀粉，淀粉以淀粉浆的形式加入，它是崩解剂。硬脂酸镁为润滑剂。
本发明的制备工艺是，将填充剂、甜味剂、粘合剂按倍比稀释法进行混合，过80目筛；加95％的酒精混合制粒、干燥得混合粉；干扰素原液中加入稳定剂冷冻干燥得干扰素冻干粉；将重组人干扰素冻干粉和上述混合粉按倍比稀释法进行混合，过14目筛；加入少量润滑剂，混合均匀；压制得干扰素含片。
本发明的制备工艺还可以是先将填充剂、甜味剂、粘合剂充分混合，过筛、将淀粉制成淀粉浆加入上述混合辅料中，干扰素和稳定剂加入淀粉浆中一起加入上述混合辅料中，或干扰素加稳定剂配成溶液单独加入上述混合辅料中，然后制成湿颗粒，干燥，压片。
本发明中辅枓也可以使用其它适宜的添加剂如防腐剂和着色剂。
本发明的重组人干扰素α2b含片经一系列实验研究表明安全有效，具有抗病毒，调节免疫功能等功效。可用于治疗和预防严重急性呼吸道综合症、流感、乙肝、丙肝、病毒性心肌炎、多发性硬化症等疾病的作用。
本发明由于辅料组分选择简单、合理，且含片无污染、杂质极少、无潜在因子，因此本发明具有生物利用度高、组分简单、安全有效剂量、疗效好、副作用小、使用方便。人干扰素α2b在制备过程中失活少。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
具体实施方式
实施例1低剂量重组人干扰素α2b含片(0.25g/片)制备
a)按下述重量百分比称取各组分：
重组人干扰素α2b 100IU
乳糖 40％
糖粉 13.2％
麦芽糖糊精 41.8％
羟丙甲纤维素 3.2％
甘露醇 1％
硬脂酸镁 0.8％
b)制备工艺步骤：
(1)将乳糖、糖粉、羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精按倍比稀释法进行混合，过80目筛；
(2)加95％的酒精混合制粒、干燥得混合粉；
(3)干扰素原液中加入甘露醇冷冻干燥得干扰素冻干粉；
(4)将重组人干扰素冻干粉和上述混合粉按倍比稀释法进行混合，过14目筛；
(5)加入少量硬脂酸镁，混合均匀；
(6)压片，得干扰素含片。
实施例2低剂量重组人干扰素α2b含片(0.25g/片)制备
a)按下述重量百分比称取各组分：
重组人干扰素α2b 500IU
乳糖 75％
糖粉 15％
羟丙甲纤维素 4％
麦芽糖糊精 5％
甘露醇 0.5％
硬脂酸镁 0.5％
b)制备工艺步骤：同实施例1。
实施例3低剂量重组人干扰素α2b含片(0.25g/片)制备
a)按下述重量百分比称取各组分：
重组人干扰素α2b 500IU
乳糖 50％
糖粉 40％
羟丙甲纤维素 4.5％
微粉硅胶 2％
甘露醇 1％
淀粉 2％
硬脂酸镁 0.5％
b)制备工艺步骤：
(1)将乳糖、糖粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶按倍比稀释法进行混合，过80目筛得混合粉。
(2)淀粉制成20％的淀粉浆，加入上述混合粉中。
(3)将重组人干扰素α2b制成一定浓度的溶液，加入甘露醇作稳定剂。
(4)将上述重组人干扰素α2b溶液以喷雾的方式加入上述混合粉末中。或将重组人干扰素α2b溶液加入淀粉浆中，然后将淀粉浆加入上述混合粉中。
(5)充分混合，过14目筛，制成湿颗粒。
(6)30～50℃的温度烘干3～8小时。
(7)干颗粒中再加入少量硬脂酸镁，混合均匀。
(8)压片，得干扰素含片。
实施例4高剂量重组人干扰素α2b含片(0.25g/片)制备
a)按下述重量百分比称取各组分：
重组人干扰素α2b 50000IU
乳糖 70％
糖粉 10％
羟丙甲纤维素 7％
淀粉 12％
海藻糖 0.5％
硬脂酸镁 0.5％
b)制备工艺步骤：
(1)将乳糖、糖粉、羟丙甲纤维素按倍比稀释法进行混合，过80目筛得混合粉。
(2)淀粉制成20％的淀粉浆，加入上述混合粉中。
(3)将重组人干扰素α2b制成一定浓度的溶液，加入海藻糖作稳定剂。
(4)将重组人干扰素α2b溶液以喷雾的方式加入上述混合粉末中。或将重组人干扰素α2b溶液加入淀粉浆中，然后将淀粉浆加入上述混合粉中。
(5)充分混合，过14目筛，制成湿颗粒。
(6)30～50℃的温度烘干3～8小时。
(7)干颗粒中再加入少量硬脂酸镁，混合均匀。
(8)压片，得干扰素含片。
实施例5高剂量重组人干扰素α2b含片(0.25g/片)制备
a)按下述重量百分比称取各组分：
重组人干扰素α2b 50000IU
乳糖 56％
糖粉 20％
羟丙甲纤维素 15％
微粉硅胶 5％
淀粉 3％
甘露醇 0.5％
硬脂酸镁 0.5％
b)制备工艺步骤：
同实施例3制备工艺步骤。
实施例6高剂量重组人干扰素α2b含片(0.25g/片)制备
a)按下述重量百分比称取各组分：
重组人干扰素α2b 100000IU
乳糖 40％
糖粉 32％
麦芽糖糊精 25％
羟丙甲纤维素 2％
海藻糖 0.7％
硬脂酸镁 0.3％
b)制备工艺步骤：
(1)将乳糖、糖粉、羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精按倍比稀释法进行混合，过80目筛；
(2)加95％的酒精混合制粒、干燥得混合粉；
(3)干扰素原液中加入海藻糖冷冻干燥得干扰素冻干粉；
(4)将重组人干扰素冻干粉和上述混合粉按倍比稀释法进行混合，过14目筛；
(5)加入少量硬脂酸镁，混合均匀；
(6)压片，得干扰素含片。
试验实施例1重组人干扰素α2b含片急性毒性试验
实验目的：
观察重组人干扰素α2b含片一次性于口腔粘膜给药后，由于粘膜吸收所产生的毒性反应和死亡情况。
实验材料：
1、药品：重组人干扰素α2b含片，1500000万IU/片，由深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司提供。
2、动物：Wistar大鼠20只雌雄各半，体重250--300g，由吉林省药品检验所动物室提供，合格证编号10--1009。
实验方法：
1、剂量选择：重组人干扰素α2b含片临床每日拟用剂量为15000IU/人，在预试的基础上，选高于临床剂量100倍量。
2、分组、给药及观察：上述大鼠均分为赋形剂组和重组人干扰素α2b含片组。用纱布条将药片包好缝紧，吊系在口腔中，1片/只，1次给药，即刻观察动物状态、毛发、食欲、四肢活动、精神状态、死亡情况及体重变化，连续14日。
实验结果：
1、给药7日之内，赋形剂组及重组人干扰素α2b含片组动物毛发、食欲、四肢活动、精神状态均无异常，无一死亡，体重亦无明显差别，见下表。表 重组人干扰素α2b含片及赋形剂组急毒试验体重变化(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药前(g) | 给药后7天(g) | 给药后14天(g) |
| 赋形剂组 | 270.2±13.78 | 290.0±14.96 | 310.2±14.19 |
| α2b含片组 | 271.7±14.45 | 292.0±14.95 | 311.3±15.93 |
2、重组人干扰素α2b含片临床拟用量为每日150000IU/人，若人体重按60kg计算，即2500IU/kg；而急毒试验证明，给药量1500000IU/只，未出现毒性反应，若大鼠体重按0.27kg计算，即5600000IU/kg相当于临床剂量的22000倍，所以临床用药非常安全。
试验实施例2药效学临床测试
实验目的：检测重组人干扰素α2b含片用于健康人群各项免疫学指标的动态变化，评价药效。
实验药品：重组人干扰素α2b含片，500IU/片，由深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司提供。
实验方法：
1、人员选择：年龄18-55岁的经查体确证的健康人。共选20人，其中男11人，女9人。年龄18-30岁13例，年龄30-40岁5例，年龄40-55岁2例。其中干部3人，工人8人，学生4人，护士4人，司机1人。
2、口服方法：每日口含二次，每次一片，每片500IU/片。
3、测定指标：NK细胞数、CD4及IgG(g/L)
4、测定方法：服药前5天中第1、3、5天各采血1次做指标测定；服药后每5天采血1次，共计采血10次，于第7、8、9、10次进行统计数测定。分析方法采用《医学统计学及其软件包》(何清波编，上海科学技术文献出版社2002年版)中介绍的SAS6.12版统计软件。
实验结果：统计取20人的平均值做服药前后对比分析。
表1、2为IgG(g/L)的测定及对比统计分析。
表3、4为CD4的测定及对比统计分析。
表5、6为NK细胞数的测定及对比统计分析。
结论：经过对重组人干扰素α2b含片用于健康人群各项免疫学指标测定和统计学分析，有显著性差异，表示服重组人干扰素α2b含片后提高了机体免疫力。
表1 IgG(g/L)的测定
| 次数 | 服药前 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 均数 | 10.2115 | 10.6313 | 10.7625 | 10.6750 | 10.7000 | 10.7500 | 10.9563 | 10.9550 | 10.9813 | 11.0563 | 11.0438 |
表2对比统计分析
| 第7次与服药前对比 | 第8次与服药前对比 | 第9次与服药前对比 | 第10次与服药前对比 | |||||
| 变量1 | 变量2 | 变量1 | 变量2 | 变量1 | 变量2 | 变量1 | 变量2 | |
| 平均 | 10.21146 | 10.955 | 10.21146 | 10.98125 | 10.21146 | 11.05625 | 10.21146 | 11.04375 |
| 方差 | 0.233138 | 0.7916 | 0.233138 | 0.673625 | 0.233138 | 0.711958 | 0.233138 | 0.758625 |
| 观测值 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 |
| 合并方差 | 0.512369 | 0.453381 | 0.472548 | 0.495881 | ||||
| 假设平均差 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
| df | 30 | 30 | 30 | 30 | ||||
| t Stat | -2.93805 | -3.2336 | -3.47593 | -3.34296 | ||||
| P(T＜＝t)单 | 0.003147 | 0.001485 | 0.000787 | 0.001117 | ||||
| t单尾临界 | 1.69726 | 1.69726 | 1.69726 | 1.69726 | ||||
| P(T＜＝t)双 | 0.006295 | 0.002969 | 0.001574 | 0.002234 | ||||
| t双尾临界 | 2.04227 | 2.04227 | 2.04227 | 2.04227 | ||||
表3 CD4的测定
| 次数 | 服药前 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 均数 | 32.260 | 31.786 | 30.448 | 32.191 | 32.773 | 32.895 | 34.591 | 33.701 | 34.602 | 35.384 | 35.634 |
表4对比统计分析
| 第7次与服药前对比 | 第8次与服药前对比 | 第9次与服药前对比 | 第10次与服药前对比 | |||||
| 变量1 | 变量2 | 变量1 | 变量2 | 变量1 | 变量2 | 变量1 | 变量2 | |
| 平均 | 32.26021 | 33.70063 | 32.26021 | 34.60188 | 32.26021 | 35.38438 | 32.26021 | 35.63438 |
| 方差 | 9.909802 | 25.01217 | 9.909802 | 25.07108 | 9.909802 | 24.54807 | 9.909802 | 26.36631 |
| 观测值 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 |
| 合并方差 | 17.46098 | 17.49044 | 17.22893 | 18.13805 | ||||
| 假设平均差 | 0 | 0 | 0. | 0 | ||||
| df | 30 | 30 | 30 | 30 | ||||
| t Stat | -0.97499 | -1.58369 | -2012887 | -2.24087 | ||||
| P(T＜＝t)单 | 0.168682 | 0.061876 | 0.020795 | 0.016295 | ||||
| t单尾临界 | 1.69726 | 1.69726 | 1.69726 | 1.69726 | ||||
| P(T＜＝t)双 | 0.337363 | 0.123751 | 0.041589 | 0.03259 | ||||
| t双尾临界 | 2.04227 | 2.044227 | 2.04227 | 2.04227 | ||||
表5 NK细胞数测定
| 次数 | 服药前 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 均数 | 15.751 | 16.85 | 16.07 | 17.29 | 17.56 | 18.08 | 19.12 | 19.525 | 21.274 | 21.91688 | 22.72 |
表6对比统计分析
| 第7次与服药前对比 | 第8次与服药前对比 | 第9次与服药前对比 | 第10次与服药前对比 | |||||
| 变量1 | 变量2 | 变量1 | 变量2 | 变量1 | 变量2 | 变量1 | 变量2 | |
| 平均 | 15.75063 | 19.525 | 15.750625 | 21.27375 | 15.75063 | 21.91688 | 15.75063 | 22.72 |
| 方差 | 37.58266 | 71.81847 | 37.582664 | 71.80748 | 37.58266 | 75.86021 | 37.58266 | 78.87388 |
| 观测值 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 |
| 合并方差 | 54.70057 | 54.695071 | 56.72144 | 58.22827 | ||||
| 假设平均差 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
| df | 30 | 30 | 30 | 30 | ||||
| t Stat | -1.44342 | -2.112301 | -231575 | -2.58328 | ||||
| P(T＜＝t)单 | 0.079631 | 0.0215472 | 0.013796 | 0.007452 | ||||
| t单尾临界 | 1.69726 | 1.6972604 | 1.69726 | 1.69726 | ||||
| P(T＜＝t)双 | 0.159263 | 0.0430944 | 0.027591 | 0.014905 | ||||
| t双尾临界 | 2.04227 | 2.0422704 | 2.044227 | 2.04227 | ||||
Claims (6)
1.一种重组人干扰素α2b含片，其中包含作为有效成份的重组人干扰素α2b，以及药学上认可的辅料，所述的辅料包括填充剂、甜味剂、粘合剂、稳定剂、崩解剂；填充剂占总重量的百分比为40％～75％；甜味剂占总重量的百分比10％～40％；粘合剂占总重量的百分比6.5％～45％；稳定剂占总重量的百分比0.5％～1％；崩解剂占总重量的百分比0％～12％。
2.根据权利要求1所述的重组人干扰α2b含片，填充剂选自乳糖、果糖中一种或其混合物；甜味剂选自糖粉；粘合剂选自麦芽糖糊精、微粉硅胶、羟丙甲纤维素中一种或其混合物；稳定剂选自甘露醇、海藻糖或其混合物；崩解剂选自淀粉。
3.根据权利要求1所述的一种重组人干扰素α2b含片，含片的重组人干扰素α2b含量为每片100IU～1000IU。
4.根据权利要求1所述的一种重组人干扰素α2b含片，含片的重组人干扰素α2b含量为每片10000IU～100000IU。
5.根据权利要求1、2的一种重组人干扰素α2b含片的制法，其工艺步骤：
(1)将占总重量的百分比为40％～75％乳糖填充剂、占总重量的百分比为10％～40％甜味剂糖粉、占总重量的百分比6.5％～45％粘合剂羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精按倍比稀释法进行混合，过80目筛；
(2)加95％的酒精混合制粒、干燥得混合粉；
(3)干扰素原液中加入甘露醇冷冻干燥得干扰素冻干粉；
(4)将重组人干扰素冻干粉和上述混合粉按倍比稀释法进行混合，过14目筛；
(5)加入少量硬脂酸镁，混合均匀；
(6)压片，得干扰素含片。
6.根据权利要求2的一种重组人干扰素α2b含片的制法，其工艺步骤：
(1)将占总重量的百分比为40％～75％乳糖填充剂、占总重量的百分比为10％～40％甜味剂糖粉、占总重量的百分比6.5％～45％粘合剂羟丙甲纤维素、微粉硅胶按倍比稀释法进行混合，过80目筛；
(2)将淀粉制成20％的淀粉浆；
(3)重组人干扰素α2b原液中加甘露醇配制成溶液，加入淀粉浆中，然后将淀粉浆加入上述混合粉中；
(4)充分混合，过14目筛，制成湿颗粒；
(5)30～50℃的温度烘干3～8小时；
(6)干颗粒中再加入少量硬脂酸镁，混合均匀；
(7)压片，得干扰素含片。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410036739 CN1259105C (zh) | 2003-04-28 | 2004-04-28 | 重组人干扰素α2b含片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03114320 CN1443572A (zh) | 2003-04-28 | 2003-04-28 | 重组人干扰素α2b含片及其制法 |
| CN03114320.2 | 2003-04-28 | ||
| CN 200410036739 CN1259105C (zh) | 2003-04-28 | 2004-04-28 | 重组人干扰素α2b含片及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1539501A CN1539501A (zh) | 2004-10-27 |
| CN1259105C true CN1259105C (zh) | 2006-06-14 |
Family
ID=34378687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200410036739 Expired - Lifetime CN1259105C (zh) | 2003-04-28 | 2004-04-28 | 重组人干扰素α2b含片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1259105C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102885794B (zh) * | 2012-10-24 | 2014-08-13 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种口含干扰素片剂及其制备方法 |
-
2004
- 2004-04-28 CN CN 200410036739 patent/CN1259105C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1539501A (zh) | 2004-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1271292A (zh) | 灭除慢性丙型肝炎感染患者可检测的hcv－rna的联合治疗 | |
| CN1939534A (zh) | 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂 | |
| CN1882335A (zh) | Hcv感染的组合疗法 | |
| CN1723955A (zh) | 射干提取物及其制备方法和用途 | |
| CN1259105C (zh) | 重组人干扰素α2b含片及其制备方法 | |
| CN1259104C (zh) | 口粘膜细胞因子组合物及其应用 | |
| CN1357328A (zh) | 制剂和生产该制剂的方法 | |
| CN1679941A (zh) | 一种由牛磺酸和治疗肝病的药物组成的复方制剂及其制备方法 | |
| CN1660413A (zh) | 干扰素含片在制备治疗复发性口腔溃疡药物中的新用途 | |
| CN1323662C (zh) | 含有氨溴索和厄多司坦或乙酰半胱氨酸的药物组合物及其应用 | |
| CN1823795A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN1745847A (zh) | 用精氨酸酶治疗肝炎的药物组合物和方法 | |
| CN1281272C (zh) | 干扰素阴道泡腾胶囊及制备方法 | |
| CN1726916A (zh) | 一种降血糖口崩片及其制备方法 | |
| CN1443572A (zh) | 重组人干扰素α2b含片及其制法 | |
| CN1759887A (zh) | 黏膜吸收摄取型干扰素诱生药用组合物及其制剂 | |
| CN1533807A (zh) | 高剂量重组人α－干扰素口含片及其制造方法 | |
| CN101066252A (zh) | 氨基葡萄糖钙片制剂及其制备方法 | |
| CN1275646C (zh) | 重组人干扰素α2b滴鼻剂及其制备方法 | |
| CN1227124A (zh) | β干扰素含片及其制备方法 | |
| CN100340239C (zh) | 穿心莲内酯分散片 | |
| CN1586586A (zh) | 一种用于治疗泌尿系统感染的中药制剂及其制备方法 | |
| CN1449750A (zh) | 加巴喷丁缓释组合物 | |
| CN1304021C (zh) | 一种药物组合物及其制备方法 | |
| CN1140088A (zh) | 人白细胞干扰素口含片及其制法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060614 |