CN1660413A - 干扰素含片在制备治疗复发性口腔溃疡药物中的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有药用抗病毒、调节免疫功能的作用的干扰素，尤其涉及重组人干扰素α2b含片在制备治疗复发性口腔溃疡药物中的新用途。其中药用重组人干扰素α2b含量在400－250000IU/片，赋形剂包括乳糖、糖粉、羟丙甲纤维素、淀粉、微粉硅胶等，该含片具有更有效的治疗和预防复发性口腔溃疡等疾病的作用。
Description
技术领域 本发明涉及具有药用抗病毒、调节免疫功能的作用的干扰素，尤其涉及重组人干扰素α2b含片在制备治疗复发性口腔溃疡药物中的新用途。
背景技术 干扰素是一类有抑制病毒复制，抗细胞增殖和调节免疫应答等多种生物学功能的蛋白质，目前干扰素主要包括α、β、γ三大类型，最近又发现了ω和Γ两类干扰素。α干扰素可分为许多亚型，分别命名为α1、α2、α3……，其中α2又有α2a和α2b两种亚型。目前，α、β、γ三型基因工程干扰素均已研制成功，产品已投放市场治疗二十余种疾病。
现有的α干扰素研究均采用天然干扰素，如中国专利申请98105384.x公开了一种复方干扰素口含片及其制备方法，但采用的是天然α干扰素与白细胞介素2的混合物。中国专利申请95111433.6公开了一种人白细胞干扰素口含片及其制法，但采用的人白细胞干扰素，系由健康人白细胞通过仙台病毒诱导、提纯，并经特殊灭活病毒处理制成。中国专利申请98105383.1公开了一种β干扰素口含片及其制备方法，但采用的是β干扰素。这些天然α干扰素口含片具有抗病毒、调节免疫功能的作用，如抗流感病毒、抗冠状病毒(如SARS冠状病毒)、乙肝病毒、丙肝病毒、使用的剂量为小剂量，在10000IU以下，以100IU～500IU较多。
复发性口腔溃疡(recurrent aphthous ulcer，RAU，或recurrent oralulcer，ROU)是最常见的口腔粘膜疾病，发病率高，一般人群的患病率可达25％，且极易复发，病因复杂，被认为与病毒感染、内分泌失调、精神状态、遗传因素、消化系统疾病及功能紊乱等有关(刘瑞刚、王鹏，“复发性口腔溃疡的发病及分型”，《山东医药》，57～58，2001年第17期。孙黎飞、刘海军、于广远、田野草、曹雪涛，“复发性口腔溃疡患者的细胞免疫功能研究”，《中国免疫学杂志》，332～333，2001年第6期)。也有人认为与幽门螺旋杆菌有关(陈东、黄英，“复发性口腔溃疡和幽门螺旋杆菌的相关性分析”，《实用医学杂志》，615～616，2003年第6期)。复发性口腔溃疡的分类目前尚未统一，目前常见的分类是分为三种类型，即轻型口腔溃疡、重型口腔溃疡、疱疹样溃疡。其临床特征为：(刘瑞刚、王鹏，“复发性口腔溃疡的发病及分型”，《山东医药》，57～58，2001年第17期)
(1)轻型口腔溃疡：约占ROU的80％，溃疡不大，直径2～4mm，呈圆形或椭圆形，数目每次1～5个，好发于非角化区如唇、颊等粘膜，角化程度高的龈、硬腭部较少发生，溃疡中央凹陷，基底不硬，周边有约1mm的充血红润带，表面覆有浅黄色假膜，灼痛感明显，发作期持续1～2周，具有不治自愈的自限性，溃疡愈合不留瘢痕，间歇期长短不一，因人而宜。
(2)重型口腔溃疡：又称复发性坏死性粘膜腺周围炎，其发病情况与轻型口腔溃疡相似，特点是溃疡较大而深，直径达10～30mm，深及粘膜下层至肌层，周边红肿隆起，扪之基底较硬，溃疡好发于口腔后部，颊、咽旁、硬腭或软腭交界处，溃疡持续时间月余，数月甚至更长，愈合可留瘢痕，舌尖或悬壅垂溃疡愈合后可能有组织缺损。
(3)疱疹样溃疡：临床特征是溃疡小而多，直径小于2mm，散在分布于粘膜任何部位，可达数十个，似有“满天星”之感，以舌腹、口底多见，溃疡疼痛较重，可伴头痛，低热，全身不适，愈合不留瘢痕。
对于复发性口腔溃疡的发病机理，迄今为止仍不清楚。目前对该病的治疗也无特效药物，其局部治疗常选用抗菌药物、抗病毒药物、止痛药、肾上腺皮质激素类药物等。由于病毒感染及细菌感染会消耗体内大量维生素C，同时可降低体内免役系统的功能，造成机体抗病能力下降，因而使用抗病毒药物和免役调节剂、维生素C等也是临床上的一种选择。近几年口腔溃疡常选用的药物有(1)消炎药物：为抗细菌药物如甲硝唑、替硝唑、庆大霉素、氧氟沙星、环丙沙星、新霉素、金霉素、洁霉素等，抗霉菌药物如克霉素、制霉菌素、酮康唑等，抗病毒药物如阿昔洛韦等。(2)皮质激素类药物：强的松、地塞米松、氢化可的松等，该类药物可能是大部分药膜的主要有效成分。(3)消毒防腐药：洗必泰或醋酸洗必泰。(4)免疫抑制剂和免疫调节剂：如左旋咪唑，但该类药物的应用和研究还较少。(5)局部止痛药：如达克罗宁、丁卡因、冰片、可卡因等。(6)促进溃疡愈合的药物：具有促进粘膜上皮细胞的再生，如维甲酸、鱼肝油、维生素E、核黄素、维生素C等(李志民、公柏娟，“口腔溃疡治疗方法的研究进展”，《中国社区医师》，19，2004年第2期)。
单纯疱疹病毒(HSV)对人体的感染是常见的。它是一种脱氧核糖核酸病毒。形成小痘疱的病毒，称为I型单纯疱疹病毒；形成较大的痘疱的病毒，称为II型单纯疱疹病毒。这种病毒，可以在唾液或皮肤上生存。
重组人干扰素α2b目前有注射剂、滴眼剂、栓剂、凝胶剂、软膏剂等。常用的注射剂具有增加病人痛苦、副作用大、价格昂贵的不足。尚无重组人干扰素含片在制备治疗复发性口腔溃疡药物中的新用途的研究报道。因此，研究和开发含片剂型，充分发挥该剂型用药方便、病人耐受性好、价格低廉等优点，在治疗复发性口腔溃疡的新用途成为人们期盼。
发明内容 本发明的目的在于提供一种安全有效剂量、疗效好、副作用小、使用方便的重组人干扰素α2b含片制备治疗复发性口腔溃疡药物中的新用途。
本发明的目的之一在于证明I型单纯性疱疹病毒是复发性口腔溃疡的原因之一。
本发明的另一个目的提供了重组干扰素α-2b含片在治疗复发性口腔溃疡中的新用途。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用重组人干扰素α2b含片在治疗复发性口腔溃疡药物的药理试验及结果来说明其在制备治疗复发性口腔溃疡药物中的新用途。
重组人干扰素α2b含片的制备采用中国专利申请(申请号：200410036739.4，名称“重组人干扰素α2b含片及其制备方法”)公开的方法。
为了达到以上目的，本发明先制备了一种重组人干扰素α2b含片，其中包含作为有效成份的重组人干扰素α2b，以及药学上认可的辅料，包括乳糖、糖粉、淀粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶等。
上述小剂量含片的重组人干扰素α2b含量为每片80IU～2000IU，优选400IU～750IU，上述大剂量含片的重组人干扰素α2b含量为每片10000IU～250000IU，优选40000IU～75000IU。上述辅料的重量配比是：乳糖40％～75％，糖粉10％～40％，羟丙甲纤维素2％～15％，淀粉2％～12％，微粉硅胶2％～10％。
本发明的制备工艺是，先将乳糖、糖粉、淀粉、羟基甲纤维素、微粉硅胶充分混合，过筛、将淀粉制成淀粉浆加入上述混合辅料中，干扰素加入淀粉浆中一起加入或配成溶液单独加入，然后制成湿颗粒，干燥，压片。
本发明实施例1是复发性口腔溃疡与I型单纯疱疹病毒的相关性的试验。从实验结果可以看出，I型单纯性疱疹病毒能引起家兔的复发性口腔溃疡。
本发明实施例2是重组人干扰素α2b含片体外抗单纯疱疹病毒体外药效试验。从试验结果可见，将重组人干扰素α2b含片在400IU/ml以上浓度对单纯疱疹病毒HSV-I有较强的抑制作用。
本发明实施例3是重组人干扰素α2b含片动物急性毒性试验。试验证明，给药量1500000IU/只，未出现毒性反应，若大鼠体重按0.27kg计算，即5600000IU/kg相当于临床剂量的335329倍，所以临床用药非常安全。
本发明实施例4是重组人干扰素α2b含片小鼠体内药效学试验。试验证明，干扰素α2b含片500IU/只，干扰素α2b含片5000IU/只，干扰素α2b含片50000IU/只，对由HSV-I引起的口腔溃疡均有治疗作用，500IU/片、5000IU/片、50000IU/片疗效相似。
本发明实施例5是疱疹病毒引起的口腔溃疡20例系统临床观察分析。观察结果表明，对照组平均痊愈时间为7.7天，干扰素含片组平均为3.6天，两组比较有显著差异(p＜0.01)。说明干扰素含片对复发性口腔溃疡有明显的治疗作用。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
具体实施方式
实施例1 复发性口腔溃疡与I型单纯疱疹病毒的相关性
1、材料：实验家兔，体重1.5～2kg，共20只，分成二组，每组10只，其中一组用于I型单纯疱疹病毒感染实验，对照组10只。
2、I型单纯疱疹病毒：采用美国American type culturecollection(ATCC)保藏公开的疱疹病毒(ATCC No：VR-1383)。I型单纯疱疹病毒(HSV-I)配置成100TCID(即病毒半数感染剂量的100倍)。
3、生理盐水。
实验方法：
取配置好的I型疱疹病毒溶液，涂抹于实验组家兔的口腔粘膜，涂抹时间持续2～3分钟，对照组家兔以生理盐水进行同样操作。
实验结果：
试验组家兔分别于涂抹后第3天出现口腔溃疡，溃疡呈圆形或椭圆型，边缘较整齐，表面有一层黄色假膜覆盖，直径1～5mm。继续观察2周，溃疡在1～2周内可自行愈合，后又复发。半年内家兔溃疡次数见下表1
表1 复发性口腔溃疡与I型单纯疱疹病毒的相关性试验
| 动物编号 | HSV-I组 | 对照组 |
| 1 | 6 | 0 |
| 2 | 5 | 1 |
| 3 | 7 | 0 |
| 4 | 5 | 0 |
| 5 | 4 | 1 |
| 6 | 5 | 0 |
| 7 | 3 | 1 |
| 8 | 4 | 0 |
| 9 | 5 | 0 |
| 10 | 6 | 1 |
HSV-I组和对照组比较，p＜0.01。
从实验结果可以看出，I型单纯性疱疹病毒能引起家兔的复发性口腔溃疡。
实施例2 重组人干扰素α2b含片体外抗单纯疱疹病毒体外药效试验
一、材料
1.病毒：采用美国American type culture collection(ATCC)保藏公开的疱疹病毒(ATCC No：VR-1383)。-60℃冻存，取出溶化后稀释，TCID50均为4.0。
2.细胞：Hela细胞，采用美国American type culture collection(ATCC)保藏公开的Hela细胞(ATCC No：CCL-2)
3.细胞培养板：96孔coster细胞培养板。
4.细胞培养液：RPMI 1640培养液，美国GIBCO公司市售产品，产品编号GNM31800.25，250ml装。
5.重组人干扰素α2b含片：深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司提供，生产批号：20020401，试验时每片以生理盐水溶解，制成不同浓度的重组人干扰素α2b溶液。
二、方法
在96孔板中，将生长成单层的Hela细胞的细胞培养液倾出后，第一行加入IFN标准，第二行作为阴性对照加入细胞培养液，第三行以后依次加入待测样品，每孔加入100μl，将分别制作的重组人干扰素α2b含片(参见实施例6、7、8、9、10、11)，即25万IU/片、5万IU/片、1万IU/片、2000IU/片、400IU/片、80IU/片六个规格的产品，各取一片以1ml生理盐水溶解分别制成25万IU/ml、5万IU/ml、1万IU/ml、2000IU/ml、400IU/ml、80IU/ml溶液，每个浓度3个复孔。于37℃，5％CO2培养24小时，将培养基上清吸出，用细胞培养液稀释HSV-I，每孔加入100μl的病毒HSV，37℃，5％CO2培养。培养后每天显微镜下观察，在第一行完成的单层活细胞应被观察到，在第二行应看到单层细胞被完全破坏：以第二行病毒对照行病毒病变为100％，分为-(0)：+(病变≤25％)：++(病变≤50％)：+++(病变≤75％)：++++(病变≥75％)，观察5天，记录结果，试验重复3次。
三、试验结果
表2 将重组人干扰素α2b含片抗HSV-I病毒试验
| HSV-I | ||
| 干扰素浓度IU/ml | 试验组 | 病毒对照组 |
| 25万 | - | ++++ |
| 5万 | - | ++++ |
| 1万 | - | ++++ |
| 2000 | - | ++++ |
| 400 | - | ++++ |
| 80 | + | ++++ |
四、结论
从上述试验结果可见，将重组人干扰素α2b含片在400IU/ml以上浓度对单纯疱疹病毒HSV-I有较强的抑制作用。
实施例3 重组人干扰素α2b含片急性毒性试验
一、试验目的：
观察重组人干扰素α2b含片一次性于口腔粘膜给药后，由于粘膜吸收所产生的毒性反应和死亡情况。
二、试验材料：
1、药品：重组人干扰素α2b含片，1500000万IU/片，生产批号：20020402，由深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司提供。
2、动物：Wistar大鼠20只雌雄各半，体重250-300g，由吉林省药品检验所动物室提供，合格证编号10--1009。
三、试验方法：
1、剂量选择：重组人干扰素α2b含片临床每日拟用剂量为1000IU/人，在预试的基础上，选高于临床剂量1500倍量。
2、分组、给药及观察：上述大鼠均分为赋形剂组和重组人干扰素α2b含片组。用纱布条将药片包好缝紧，吊系在口腔中，1片/只，1次给药，即刻观察动物状态、毛发、食欲、四肢活动、精神状态、死亡情况及体重变化，连续14日。
四、试验结果：
1、给药7日之内，赋形剂组及重组人干扰素α2b含片组动物毛发、食欲、四肢活动、精神状态均无异常，无一死亡，体重亦无明显差别，见下表。表3 重组人干扰素α2b含片及赋形剂组急毒试验体重变化(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药前(g) | 给药后7天(g) | 给药后14天(g) |
| 赋形剂组 | 270.2±13.78 | 290.0±14.96 | 310.2±14.19 |
| α2b含片组 | 271.7±14.45 | 292.0±14.95 | 311.3±15.93 |
2、重组人干扰素α2b含片临床拟用量为每日1000IU/人，若人体重按60kg计算，即2500IU/kg；而急毒试验证明，给药量1500000IU/只，未出现毒性反应，若大鼠体重按0.27kg计算，即5600000IU/kg相当于临床剂量的335329倍，所以临床用药非常安全。
实施例4 重组人干扰素α2b含片小鼠体内药效学试验
一、试验材料：
1、病毒：I型单纯疱疹病毒，采用美国American type culturecollection(ATCC)保藏公开的疱疹病毒(ATCC No：VR-1383)。-60℃冻存，取出溶化后稀释，TCID50均为4.0。
2、药品：重组人干扰素α2b含片，500IU/片，生产批号：20020501，由深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司提供。
3、动物：Wistar大鼠20只雌雄各半，体重250-300g，由吉林省药品检验所动物室提供，合格证编号10--1009。
二、试验方法：
动物分组：Wistar大鼠60只，分为6个组，每组10只，分别为均干扰素α2b含片500IU/只组，干扰素α2b含片5000IU/只组，干扰素α2b含片50000IU/只组，阳性药对照组(病毒唑0.04mg/只)，模型组(空白基质片)，正常动物对照组。
病理模型建立：除正常动物组外，其余五组动物均在口腔粘膜处涂上HSV-1病毒液，2日后动物伤口处均出现口腔溃疡。
给药及观察：用纱布条将药片或基质片或对照药包好缝紧，吊系在口腔中，1片/次，连续给药7天，每天观察溃疡进展情况。统计动物痊愈数、进步数(溃疡好转)、无效数(溃疡无好转或恶化)。表4
结果：
表4 重组人干扰素α2b含片小鼠体内药效学试验
组别 动物数 痊愈数 进步数 无效数
含片500IU/只组* 10 8 2 0
含片5000IU/只组* 10 8 2 0
含片50000IU/只组* 10 9 1 0
病毒唑组* 10 7 2 1
基质片组 10 0 3 8
*与模型组比较，p＜0.01
结论：干扰素α2b含片500IU/只，干扰素α2b含片5000IU/只，干扰素α2b含片50000IU/只，对由HSV-I引起的口腔溃疡均有治疗作用，500IU/片、5000IU/片、50000IU/片疗效相似。
实施例5 疱疹病毒引起的口腔溃疡20例系统临床观察分析
20例口腔溃疡患者，随机分成两组，一组服用干扰素α2b含片，500IU/片，生产批号：20020501，每天2次，另一组服用空白对照片，每天2次，连续服用二周，观察溃疡发展情况。结果如下：表5
表5疱疹病毒引起的口腔溃疡20例系统临床观察分析
病例号 性别 年龄 组别 症状 溃疡部 大小(mm) 痊愈时间
位 (天)
11 女 42 含片组 反复口 口底及 5×3×4 4
腔溃疡 颊侧
13 男 32 含片组 反复口 全口 6×4×4 5
腔溃疡
2 女 22 含片组 反复口 舌缘 3×3×5 3
腔溃疡
5 女 45 含片组 反复口 颊侧 5×5×5 4
腔溃疡
17 男 36 含片组 反复口 下唇 4×4×4 4
腔溃疡
4 男 41 含片组 反复口 下唇 4×3×4 3
腔溃疡
16 女 26 含片组 反复口 口底 5×5×2 4
腔溃疡
8 女 28 含片组 反复口 颊侧 3×3×2 3
腔溃疡
9 男 51 含片组 反复口 舌缘 2×3×2 3
腔溃疡
12 女 29 含片组 反复口 下唇 4×3×4 3
腔溃疡
14 女 36 对照组 反复口 颊侧 4×3×2 8
腔溃疡
10 男 24 对照组 反复口 口底 3×3×2 6
腔溃疡
1 女 38 对照组 反复口 口底 3×2×2 7
腔溃疡
7 男 47 对照组 反复口 颊侧 3×3×4 7
腔溃疡
19 女 40 对照组 反复口 下唇 4×3×5 8
腔溃疡
18 女 56 对照组 反复口 全口 5×5×4 9
腔溃疡
6 男 51 对照组 反复口 颊侧 5×3×4 8
腔溃疡
20 男 28 对照组 反复口 口底 5×4×4 9
腔溃疡
15 女 34 对照组 反复口 下唇 3×5×5 8
腔溃疡
3 女 46 对照组 反复口 下唇 2×3×2 7
腔溃疡
对照组平均痊愈时间为7.7天，干扰素含片组平均为3.6天，两组比较有显著差异(p＜0.01〉。说明干扰素含片对复发性口腔溃疡有明显的治疗作用。
实施例6 重组人干扰素α2b含片：(0.25g/片、重量百分比)
重组人干扰素α2b 25万IU
乳糖 65％
糖粉 25％
羟丙甲纤维素 6％
淀粉 4％
实施例7 重组人干扰素α2b含片：(0.25g/片、重量百分比)
重组人干扰素α2b 5万IU
乳糖 60％
糖粉 30％
羟丙甲纤维素 4％
微粉硅胶 2％
淀粉 4％
实施例8 重组人干扰素α2b含片：(0.25g/片、重量百分比)
重组人干扰素α2b 10000IU
乳糖 65％
糖粉 20％
羟丙甲纤维素 10％
淀粉 5％
实施例9 重组人干扰素α2b含片：(0.25g/片、重量百分比)
重组人干扰素α2b 2000IU
乳糖 65％
糖粉 20％
羟丙甲纤维素 6％
微粉硅胶 5％
淀粉 4％
实施例10 重组人干扰素α2b含片：(0.25g/片、重量百分比)
重组人干扰素α2b 400IU
乳糖 65％
糖粉 20％
羟丙甲纤维素 10％
淀粉 5％
实施例11 重组人干扰素α2b含片：(0.25g/片、重量百分比)
重组人干扰素α2b 80IU
乳糖 65％
糖粉 20％
羟丙甲纤维素 6％
微粉硅胶 5％
淀粉 4％。
Claims (2)
1.重组人干扰素α2b含片在制备治疗复发性口腔溃疡药物中的新用途。
2.根据权利要求1所述的新用途，其特征是：其中所述的含片中重组人干扰素α2b含量为每片400IU～250000IU。
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| CN 200410077785 Pending CN1660413A (zh) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | 干扰素含片在制备治疗复发性口腔溃疡药物中的新用途 |
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2004
- 2004-12-30 CN CN 200410077785 patent/CN1660413A/zh active Pending
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