CN101049345A - 一种治疗口腔和咽喉疾病的制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗口腔和咽喉疾病的制剂及其制备方法，该制剂由金银花、菊花、胖大海、甘草和青果通过水煮醇沉，浓缩成稠膏后与甜味剂等辅料混匀，加入艾片、薄荷脑制备而成。本发明是采用常见的中草药为原料，生产药品或食品等，患者服用成本较低，并且无毒副作用，服用安全可靠，对治疗常见口腔和咽喉疾病所致的咽喉肿痛、咽干、喉痒、声音嘶哑、口臭等症状有独特治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体的是涉及一种治疗口腔和咽喉疾病的制剂及其制备方法。
背景技术
口腔咽喉疾病是常见的多发病，引起此病的原因多种多样，常见原因如下：各种机械性损伤、烧伤引起的粘膜受损、致使微生物感染而引起口腔溃疡；年老体弱、癌症化疗、放疗患者全身免疫功能降低，引起抵抗力下降，同样为微生物提供了良好的时机，进而形成咽喉、口腔疾病；过度紧张劳累、吸烟喝酒、环境污染等因素造成咽喉口腔部位局部抵抗力下降等。口腔咽喉疾病的症状主要表现为发热、咽喉疼痛、吞咽困难、咳嗽、呼吸异常、口腔溃疡、口臭、淋巴结肿大等。各种咽喉口腔疾病患者的发病率高达85％以上。
中国专利公开号CN1486731，发明名称为“一种利咽解毒制剂”的专利，它是由金银花、青果、玄参、菊花、桔梗、薄荷、胖大海、木蝴蝶、生甘草和诃子等药材制备而成，它用的药材种类比较多、构成复杂、生产成本相对比较高、质量不容易控制；且其疗效没有得到充分证实。为了丰富市场，本发明提供一种治疗口腔和咽喉疾病的制剂以及它的制备方法；产品可以是药品，也可以生产成保健品、食品等等。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种治疗口腔和咽喉疾病的制剂；本发明的另一个目的在于公开一种治疗口腔和咽喉疾病的制剂的制备方法。
本发明的技术方案是这样的：按重量份计算，它主要由金银花220～300份、菊花220～300份、胖大海120～180份、甘草120～180份和青果70～100份制备而成。
优选为由金银花260份、菊花260份、胖大海150份、甘草150份和青果85份制备而成。
本发明还可以由如下组分制备而成：金银花220～300份、菊花220～300份、胖大海120～180份、甘草120～180份和青果70～100份、艾片0.3～2.5份、薄荷脑3～10份及适量辅料。
优选为由金银花260份、菊花260份、胖大海150份、甘草150份、青果85份、艾片2.5份、薄荷脑5份及适量辅料制备而成。艾片可用冰片或天然冰片代替。
前述的治疗口腔和咽喉疾病的制剂可以制备成含漱液、喷雾剂、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸、颗粒剂中的一种或药剂学意义上的其它可能剂型。
本发明的制剂是这样制备的：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果，加3～7倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，按常规制剂工艺制成各种剂型。
本发明的颗粒剂是这样制备的：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果5味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥稠膏，制备成颗粒，分装，即得本发明的颗粒剂。
如果组方中加入艾片、薄荷脑及辅料，其制备方法如下：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果，加3～7倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入适量辅料混匀，然后加入艾片、薄荷脑混匀，按常规制剂工艺制成各种剂型。
优选地，本发明含片的制备方法如下：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果5味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入适量辅料混匀，然后加入艾片、薄荷脑混匀，压片，包衣即得含片。
本发明的胶囊剂是这样制备的：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果5味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入适量辅料混匀，然后加入艾片、薄荷脑混匀，干燥，粉碎，制成颗粒，装入胶囊，即得本发明的胶囊剂。
方中金银花：性寒味苦，具有清热解毒，凉散风热之功效，用于痈肿疔疮、喉痹、丹毒、热毒血痢、风热感冒等症，为君药。菊花：有散风清热、平肝明目的功效；胖大海：味甘性凉，具有清热润肺、利咽解毒、润肠通便之功效，用于肺热声哑、咽喉疼痛、热结便秘以及用嗓过度等引发的声音嘶哑等症，对外感引起的咽喉肿痛、急性扁桃体炎有一定的辅助疗效，二药为臣药。甘草：具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛之功效，用于调和诸药；青果：具有清热、利咽、生津、解毒的功效；艾片：具有通窍散火，祛翳明目的功效；薄荷脑能选择性地刺激人体皮肤或黏膜的冷觉感受器，产生冷觉反射和冷感，引起皮肤黏膜血管收缩(实际上皮肤保持正常)，对深部组织的血管也可引起收缩而产生治疗作用。外用可以消炎，止痛，止痒，促进血液循环，减轻浮肿等；内服以复方制剂中可缓解局部炎症(咽喉炎)及治疗感冒，并有健胃，驱风作用；四药为佐药，以上君、臣、佐共七味药加入适量辅料制成药剂学意义上的各种剂型。诸药和用，共奏清热解毒，利咽润喉之功效。
申请人进行了如下的筛方试验，优选出了本发明的组方：
从药食共用的中药材中筛选出金银花、菊花、胖大海、甘草、青果五种中药材拟制成中药复方含片，含片的口感是影响患者接受度的重要因素之一，从而口感也就影响产品疗效。通过预试验，确定了主药金银花的处方量，固定金银花的用量，对其它四味药的用量采用正交试验方法，优选出较佳的配比。按正交试验法选择L16(45)表，配制十六个处方的样品，以口感为评价指标，从而选出较优的处方。
因素水平表
| 水平因素 | 甘草用量(份) | 胖大海用量(份) | 菊花用量(份) | 青果用量(份) |
| 1234 | 21.71.51.2 | 2.52.221.7 | 3.532.52 | 110.50.5 |
正交试验表L16(45)
| 列号试验号 | A1 | B2 | C3 | D4 | 指标值** |
| 12345678910111213141516 | 1111222233334444 | 1234123412341234 | 1234214334124321 | 1234341243212143 | 5.77.04.88.19.46.09.27.36.25.26.79.55.86.13.95.6 |
| K1K2K3K4R | 25.631.927.621.410.5 | 27.124.324.630.56.2 | 24.029.824.428.35.8 | 30.526.825.024.26.3 |
指标值**是按照药物的口感而确定的，以最差为0分，依次递减分为2分、4分、6分、8分、10分共六个等级，分十人测定，再取平均值。
经正交试验方差分析，甘草用量有极显著性差异，胖大海用量、菊花用量和青果用量有显著性差异，处方的主次因素依次是甘草用量(A因素)、青果用量(D因素)、胖大海用量(B因素)、菊花用量(C因素)，最佳试验条件为A2D1B4C2，即甘草用量为1.7份、青果用量为1份、胖大海用量为1.7份、菊花用量为3份。
为了确保本发明制剂的效果，申请人进行了一系列的药效学试验研究，具体如下：
一、本发明药物治疗咽喉炎的主要药效学研究
1实验材料
1.1实验用药
本发明含片，贵州本草堂药业有限公司生产，批号：20020301；口腔内给药。对照组给水，草珊瑚含片，江西江中制药厂生产，批号：20020210。
1.2实验动物
KM小鼠，一级实验动物，合格证号：SCXK(黔)2002-0001，贵阳医学院实验动物中心提供，体重：18～22g，性别：雌雄各半。SD大鼠，一级实验动物，合格证号：SCXK(黔)2002-0003，贵阳医学院实验动物中心提供，体重：180～220g，性别：雌雄各半。
2方法与结果
2.1本发明的抗炎作用
2.1.1对小鼠二甲苯致炎的影响鼠耳肿胀法：将体重18～22g小鼠50只，随机分为5组，一组为对照组，二组为草珊瑚含片组0.5g/Kg，三、四、五组分别为本发明含片0.3g、0.6g及1.2g/Kg组，连续口腔给药十天，末次给药后30分钟，用二甲苯0.02ml，涂于动物左耳前后两面，15分钟后断颈处死，剪下双耳，用8mm直径金属圆筒打下动物左右耳同一部位圆耳片，分析天平称重，计算鼠耳肿胀度及抑制率，对肿胀度进行成组t检验，与对照组比较，P＜0.01，详见下表。试验结果表明本发明含片对炎性水肿有显著性抑制作用。
本发明含片对二甲苯诱发的小鼠耳水肿的影响
| 组别 | 剂量(g/Kg) | 左耳重(mg) | 右耳重(mg) | 鼠耳肿胀度 | 肿胀抑制率(％) |
| 对照组 | 0 | 41.82 | 19.35 | 22.47±5.96 | |
| 草珊瑚含片 | 0.5 | 27.14 | 16.70 | 10.44±5.74※※ | 53.44 |
| 本发明含片(低) | 0.3 | 29.66 | 19.50 | 11.06±4.85※※ | 50.68 |
| 本发明含片(中) | 0.6 | 25.20 | 18.47 | 9.73±3.14※ | 64.15 |
| 本发明含片(高) | 1.2 | 20.69 | 16.70 | 6.99±4.78※ | 71.64 |
注：与对照组比较，※※P＜0.01
2.1.2对大鼠角叉菜胶致炎的影响足趾肿胀法：取大白鼠50只，体重180～220g，雌雄各半，随机分成5组。一组为对照组(生理盐水组)，二组为草珊瑚含片组0.5g/Kg，三、四、五组分别为本发明含片0.3g、0.6g及1.2g/Kg组，每鼠用游标卡尺测右足趾厚度，连续口腔给药十天，末次给药后1小时，于每鼠右足趾皮下注射1％生理盐水0.1ml/只，在致炎后0.5、1、2、4、6h分别测右足趾厚度，计算各组动物足趾肿胀度及肿胀抑制率，结果本发明含片对大鼠足趾肿胀有明显抑制作用，与对照组比较，P＜0.01，详见下表。试验结果表明本发明含片维持时间较草珊瑚含片长。
本发明含片对生理盐水致炎大鼠足趾肿胀的影响
| 组别 | 剂量(g/Kg) | 给药前足趾厚度(cm) | 给药前足趾厚度与肿胀抑制率(％) | ||||
| 0.5h | 1h | 2h | 4h | 6h | |||
| 对照组 | 0 | 0.462±0.0227 | 88.36±20.88 | 85.26±14.76 | 73.06±13.54 | 53.17±16.74 | 29.43±11.19 |
| 草珊瑚含片 | 0 | 0.435±0.31 | 73.12±14.89(0.86) | 75.36±16.02(0.79) | 63.08±10.46※(13.65) | 39.94±10.82※(24.88) | 22.01±9.73(0.79) |
| 本发明含片(低) | 0.5 | 0.424±0.034 | 75.05±19.76(0.85) | 78.75±16.88※※(0.73) | 66.41±17.92(13.29) | 42.29±15.76(24.14) | 26.68±13.70(21.95) |
| 本发明含片(中) | 0.3 | 0.437±0.036 | 65.53±12.97※※(22.83) | 66.69±16.72※※(26.65) | 40.64±13.45※※(36.37) | 31.88±10.49※※(41.99) | 19.89±10.65※※(32.40) |
| 本发明含片(高) | 0.6 | 0.431±0.026 | 50.42±15.65※※(38.87) | 46.80±9.82※※(38.08) | 36.21±16.57※※(50.45) | 25.55±10.29※※(55.68) | 16.58±6.40※※(43.62) |
注：与对照组比较※P＜0.05※※P＜0.01，括号内为肿胀抑制百分率(％)
2.2本发明含片的镇痛作用
扭体法：将体重18～22g小鼠60只，随机分为5组，实验前1d腹部用8％硫化钠脱毛(直径2cm)，然后，一组为对照组，二组为草珊瑚含片组0.5g/Kg，三、四、五组分别为本发明含片0.3g、0.6g及1.2g/Kg组，连续口腔给药十天，末次给药后40分钟，每鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/10g体重，注射后5分钟开始观察，每只小鼠的疼痛反应，以后肢伸展、腹部贴板扭曲腹肌间隙收缩为指标，纪录小鼠在10min内各组动物的扭体次数和扭体潜伏期，采用t检验法比较组间差异，与对照组比较，P＜0.05，P＜0.01，详见下表。试验结果表明本发明含片镇痛作用较草珊瑚含片明显。
本发明含片对小鼠的镇痛作用
| 组别 | n | 剂量(g/Kg) | 扭体次数 | 扭体潜伏期(min) |
| 对照组 | 12 | 0 | 12.83±4.41 | 2.79±1.21 |
| 草珊瑚含片 | 12 | 0.5 | 6.42±2.91※※ | 5.15±2.38※※ |
| 本发明含片(低) | 12 | 0.3 | 7.03±2.36※※ | 4.97±2.16※※ |
| 本发明含片(中) | 12 | 0.6 | 5.78±1.47※※ | 5.89±2.04※※ |
| 本发明含片(高) | 12 | 1.2 | 3.58±1.36※※ | 6.74±2.87※※ |
注：与对照组比较，※※P＜0.01
2.3本发明含片的体外抑菌作用
将本发明含片和草珊瑚含片含片分别以生理盐水稀释成不同浓度后加入无菌平板中，然后加入不同种类的培养基混匀，待用，并设一无菌培养基作对照。将所用菌珠传2代后，制成3×108个/ml的菌液，每种菌液各吸5μl注于平板上，加入不同种类的培养基混匀，于37℃培养24小时，详见下表。表明本发明含片在相同浓度下体外抑菌作用明显优于草珊瑚含片，对甲型链球菌的最小抑菌浓度MIC为2mg/ml。
本发明含片体外抑菌试验结果
| 组别 | 甲型溶血性链球菌 | 乙型溶血性链球菌 | 肺炎链球菌 | 金黄色葡萄球菌 | 白色念珠菌 | |
| 对照组 | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 本发明含片 | 32mg/ml | - | - | - | - | - |
| 16mg/ml | - | - | - | - | - | |
| 8mg/ml | + | - | - | - | - | |
| 4mg/ml | + | - | - | ++ | - | |
| 2mg/ml | + | ++ | ++ | +++ | +++ | |
| 草珊瑚含片 | 32mg/ml | - | - | - | + | - |
| 16mg/ml | + | + | - | + | - | |
| 8mg/ml | + | ++ | - | ++ | - | |
| 4mg/ml | ++ | ++ | + | ++ | - | |
| 2mg/ml | ++ | ++ | ++ | +++ | - | |
注：“-”表示完全无菌落生长，“+”表示有几个菌落生长，“++”表示有一薄层菌苔或较密集的单个菌落生长，“+++”表示有较厚一层菌苔生长，“++++”表示有很厚一层菌苔生长。
3小结
本发明含片与草珊瑚含片比较，对小鼠醋酸所致的疼痛，更能显著减少小鼠扭体次数、延长热致痛小鼠痛阈时间；对二甲苯和蛋清致炎剂所致小鼠耳肿胀的抑制作用也较草珊瑚含片组强；体外抑菌作用也较草珊瑚含片组强，为治疗急性口腔和咽喉疾病提供了较好的理论基础。
二、本发明药物治疗咽喉炎的动物急性毒性研究
1实验材料
1.1实验用药：本发明含片，批号：20020301
1.2实验动物：SD大鼠，一级实验动物，合格证号：SCXK(黔)2002-0003，贵阳医学院实验动物中心提供，体重：180～220g，性别：雌雄各半。
2方法
2.1预试验
试验前检疫7天，大鼠分为4组，每组各10只，雌雄各半。采用临床拟用药途径，经口给药。剂量分别以60、30、15、7.5g/Kg体重，相当于本发明含片生药55.2、27.6、13.8、6.9g/Kg体重，最高剂量相当于人临床拟用剂量的200倍。空腹12小时，等容量一次灌胃，灌胃容量2ml/100g体重。观察20天，未见大鼠异常和死亡。试验结束处死动物进行尸检，未发现异常。
2.2根据以上预试验结果，测不到半数致死量，故测最大耐受量。取SD大鼠20只，雌雄各半，一次灌胃为本发明含片生药110.4g/Kg体重，给药后每日观察一次，观察动物中毒症状、死亡数和死亡时间。共观察20天，未见大鼠异常和死亡。试验结束处死动物进行尸检，未发现异常。
3结果
本发明含片提取物按上述剂量经口给药，观察14天，未见大鼠异常和死亡。试验结束处死动物进行尸检，未发现异常。
4结论
本发明含片药粉的大鼠急性经口最大耐受量为120g/Kg体重，相当于本发明含片生药110.4g/Kg体重，为人临床拟用剂量的400倍。
三、本发明药物治疗口腔和咽喉疾病的临床研究
1材料与方法
1.1病例选择标准
1.1.1.纳入病例标准
1.1.1.1中医诊断标准
参照《中医耳鼻喉科学》，高等医药院校教材，第5版。口腔粘膜溃疡、疼痛。口疮1至数个不等，言语及饮食时疼痛加剧，可反复发作。
1.1.1.2中医辨证标准
心脾湿热证：口疮数目不等，周围充血、水肿、中央凹陷，表面有淡黄色或少许分泌物，有灼热痛感，说话及进食时加重，口干、口臭、溲黄、大便秘结，舌红、苔薄黄腻，脉滑
1.1.1.3西医诊断标准
参照《口腔内科学》，高等医药院校教材，第3版。口腔溃疡，直径1～10mm之间，表面灰白色假膜，边界清楚，周围充血，有灼痛感，进食及说话时加重，有复发性。复发有周期性，数周或数月不等。
1.1.2排除及剔除病例标准
(1)已使用过其他治疗口腔和咽喉疾病药物者；
(2)对本药过敏或过敏体质者；
(3)合并有肝、肾、心血管和造血系统严重原发性疾病、精神病等患者；
(4)年龄在65岁以上，18岁以下者。妊娠期或哺乳期妇女以及对本药过敏者；
(5)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效及安全性判断者。
按照上述标准选择病例，共选择口腔和咽喉疾病患者160例，其中治疗组100例，对照组60例。
1.2观测指标
1.2.1安全性指标
(1)一般项目检查，包括血、尿、粪常规等；
(2)心电图、肝(ALT)、肾功能(Bun、Cr)等检查。
1.2.2疗效性指标
(1)临床症状；
(2)末梢血白细胞总数。
1.3观察方法
密切观察受试者在治疗过程中的症状，体征变化，并详细记录。
1.4治疗方法与疗程
1.4.1分组方法
采用多中心、随机、平行对照试验方法，分为治疗组和对照组。
1.4.2用药方法
治疗组：本发明含片(贵州本草堂药业有限公司生产，批号：20020301)，1片/次，6次/日。
对照组：草珊瑚含片(江西江中制药厂生产，批号：20020201，0.44g/片)，2片/次，6次/日。
1.4.3疗程
两组均以10天为一疗程，所有受试者均观察一个疗程。
1.5疗效判断标准
1.5.1口腔和咽喉疾病疗效判定标准
(1)痊愈：治疗10天以内，症状积分值下降≥90％。
(2)显效：治疗10天以内，症状积分值下降≥60～89％。
(3)有效：治疗10天以内，症状积分值下降≥30～59％。
(4)无效：治疗10天以内，症状积分值下降＜30％。
1.5.2主要症状疗效判定标准
(1)痊愈：症状消失。
(2)显效：症状减少二个级别，即由“+++”降为“+”；
(3)有效：症状减少一个级别，即由“+++”降为“++”或“++”降为“+”；
(4)无效：症状无明显改善。
1.6观察、记录的要求
参加临床研究的单位和人员均按研究方案与设计要求，统一表格，作出详细记录，认真写好简要病史。应注意不良反应，并追踪观察，对出现严重的不良反应者，及时中止研究，向研究负责单位报告，由负责单位向省卫生厅药政局汇报，采取抢救与应对措施。要保证各种表格填写完整，准确，任务结束时，不能随意涂改病历和数据。
1.7统计学处理
计量资料用t检验，计数用x2检验，等级资料用Ridit检验，检验水准α＝0.05。
2结果
2.1一般情况
实验纳入统计病例共计160例，其中治疗组100例，对照组60例。两组患者的性别、年龄、病情程度、主症等因素间的差异均有统计学意义(均为P＜0.05)。
2.2两组患者的治疗结果
2.2.1总疗效
治疗组与对照组患者的总疗效如下表所示。两组患者间总疗效的差异有统计学意义(均为P＜0.05)，说明本发明含片比草珊瑚含片治疗口腔和咽喉疾病的疗效好。
治疗组与对照组患者的总疗效
| 组别 | 例数 | 痊愈(％) | 显效(％) | 有效(％) | 无效(％) | 痊显率(％) | 总有效率(％) |
| 治疗组 | 100 | 48(48) | 37(37) | 12(12) | 3(3) | 85 | 97 |
| 对照组 | 60 | 25(41.7) | 20(33.3) | 7(11.7) | 8(13.3) | 75 | 86.7 |
| U | 0.85 | ||||||
| P | ＜0.05 | ||||||
| x2 | 2.443 | ||||||
| P | ＜0.05 |
2.2.2治疗前后的中医证候积分值改变情况
治疗组与对照组治疗前后的中医证候积分值如下表所示。治疗组与对照组的治疗前与治疗后中医征候积分值的差异均有统计学意义(均为P＜0.05)；治疗组治疗前后的中医征候积分差值与对照组织间的差异具有统计学意义(P＜0.05)。
治疗组与对照组治疗前后的中医证候积分值改变情况(X±s)
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前后的差值 |
| 治疗组* | 100 | 21.07±5.66 | 4.19±5.15 | 16.89±6.26 |
| 对照组# | 60 | 20.62±4.90 | 5.88±6.60 | 14.73±6.62 |
| t | 2.082 | |||
| P | ＜0.05 |
注：*t＝22.18 P＜0.05；#t＝13.861 P＜0.05
两组临床主要症状疗效分析
| 项目 | 组别 | 例数 | 痊愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效(％) | u | P |
| 咽喉肿痛 | 治疗组 | 100 | 89 | 4 | 6 | 1 | 99 | 0.14 | ＜0.05 |
| 对照组 | 60 | 53 | 1 | 2 | 4 | 93.3 | |||
| 咽干 | 治疗组 | 96 | 74 | 6 | 10 | 6 | 93.8 | 0.70 | ＜0.05 |
| 对照组 | 41 | 29 | 2 | 5 | 5 | 87.8 | |||
| 声音嘶哑 | 治疗组 | 91 | 58 | 7 | 15 | 11 | 87.9 | 0.88 | ＜0.05 |
| 对照组 | 48 | 26 | 3 | 14 | 5 | 89.6 | |||
| 喉痒 | 治疗组 | 74 | 52 | 1 | 11 | 9 | 87.8 | 2.08 | ＞0.05 |
| 对照组 | 47 | 23 | 4 | 15 | 5 | 89.3 | |||
| 口臭 | 治疗组 | 43 | 35 | 1 | 4 | 3 | 93.0 | 0.77 | ＜0.05 |
| 对照组 | 26 | 24 | 1 | 0 | 1 | 96.2 | |||
| 炎部充血 | 治疗组 | 59 | 44 | 5 | 6 | 4 | 93.2 | 0.01 | ＜0.05 |
| 对照组 | 35 | 26 | 2 | 6 | 1 | 97.1 | |||
| 粘膜干燥萎缩 | 治疗组 | 64 | 27 | 3 | 16 | 18 | 71.9 | 0.13 | ＜0.05 |
| 对照组 | 42 | 14 | 8 | 9 | 11 | 73.8 | |||
| 淋巴滤泡增生 | 治疗组 | 46 | 24 | 1 | 12 | 9 | 80.4 | 0.45 | ＜0.05 |
| 对照组 | 29 | 13 | 1 | 7 | 8 | 72.4 | |||
| 颈部淋巴结肿大 | 治疗组 | 85 | 62 | 5 | 17 | 1 | 98.8 | 0.53 | ＜0.05 |
| 对照组 | 35 | 20 | 4 | 6 | 7 | 80.0 |
2.2.3对主要临床症状疗效
治疗组与对照组对主要临床症状的疗效及Ridit分析结果如下表所示。在喉痒方面，治疗组的疗效优于对照组(P＜0.05)；在咽喉肿痛、咽干、声音嘶哑、口渴、炎部充血等主要临床症状方面，治疗组与对照组间的差异有统计学意义(均为P＜0.05)，治疗组对咽喉肿痛、咽干、声音嘶哑、口渴、炎部充血等主要症状的疗效略优于对照组。
2.2.4对主要临床症状产生治疗作用的起效时间
治疗组及对照组对主要临床症状治疗作用的起效时间如下表所示。治疗组与对照组相比较，对各临床症状产生治疗作用的起效时间的差异有统计学意义(均为P＜0.05)。
治疗组及对照组对主要症状治疗作用的起效时间(X±s)(h)
| 症状 | 组别 | 例数 | 起效(h) | t | P |
| 咽喉肿痛 | 治疗组 | 99 | 20.45±10.32 | 0.137 | ＜0.05 |
| 对照组 | 56 | 20.70±10.91 | |||
| 咽干 | 治疗组 | 90 | 25.68±13.14 | 0.272 | ＜0.05 |
| 对照组 | 36 | 25.00±11.22 | |||
| 声音嘶哑 | 治疗组 | 80 | 28.95±14.69 | 0.583 | ＜0.05 |
| 对照组 | 43 | 27.42±12.22 | |||
| 喉痒 | 治疗组 | 82 | 24.87±12.62 | 1.053 | ＜0.05 |
| 对照组 | 29 | 27.66±10.92 | |||
| 口臭 | 治疗组 | 69 | 26.61±12.59 | 1.506 | ＞0.05 |
| 对照组 | 39 | 30.36±12.31 | |||
| 炎部充血 | 治疗组 | 40 | 26.07±12.36 | 0.311 | ＜0.05 |
| 对照组 | 25 | 27.00±10.46 | |||
| 粘膜干燥萎缩 | 治疗组 | 54 | 24.43±12.23 | 0.066 | ＜0.05 |
| 对照组 | 34 | 24.26±9.12 | |||
| 淋巴滤泡增生 | 治疗组 | 47 | 30.43±16.44 | 1.047 | ＜0.05 |
| 对照组 | 31 | 26.97±10.05 | |||
| 颈部淋巴结肿大 | 治疗组 | 37 | 27.24±15.33 | 0.39 | ＜0.05 |
| 对照组 | 23 | 27.39±12.98 |
2.2.5治疗后主要临床症状的消失时间
治疗组及对照组患者治疗后主要临床症状的消失时间如下表所示。治疗组与对照组相比较，咽干、喉痒、口渴、粘膜干燥萎缩等临床症状的消失时间较短(P＜0.05)。
治疗组及对照组治疗后主要症状的消失时间(X±s)(h)
| 症状 | 组别 | 例数(n) | 消失(h) | t | P |
| 咽喉肿痛 | 治疗组 | 92 | 41.63±24.5 | 0.139 | ＜0.05 |
| 对照组 | 52 | 42.15±15.05 | |||
| 咽干 | 治疗组 | 74 | 42.93±16.67 | 1.504 | ＜0.05 |
| 对照组 | 29 | 49.10±18.90 | |||
| 声音嘶哑 | 治疗组 | 58 | 43.6±18.09 | 1.471 | ＜0.05 |
| 对照组 | 26 | 49.67±16.20 | |||
| 喉痒 | 治疗组 | 62 | 44.32±17.08 | 1.571 | ＜0.05 |
| 对照组 | 20 | 50.80±12.08 | |||
| 口臭 | 治疗组 | 52 | 42.46±16.77 | 1.439 | ＜0.05 |
| 对照组 | 23 | 48.09±12.51 | |||
| 炎部充血 | 治疗组 | 35 | 38.34±15.96 | 2.620 | ＞0.05 |
| 对照组 | 24 | 48.88±13.92 | |||
| 粘膜干燥萎缩 | 治疗组 | 45 | 40.04±16.05 | 2.302 | ＜0.05 |
| 对照组 | 26 | 48.85±14.53 | |||
| 淋巴滤泡增生 | 治疗组 | 27 | 41.00±20.55 | 0 | ＜0.05 |
| 对照组 | 14 | 41.00±19.18 | |||
| 颈部淋巴结肿大 | 治疗组 | 24 | 36.29±23.05 | 1.306 | ＜0.05 |
| 对照组 | 13 | 45.85±17.27 |
3年龄、性别及患者病情程度对本发明含片疗效的影响
在不同性别、年龄的患者之间，本发明含片的疗效有显著性差异(P＜0.05)，性别、年龄对本发明含片的疗效没有影响。本发明含片的疗效与患者的病情程度有关(P＜0.05)，轻度患者疗效最好，其他依次为中度、重度。
4安全性评价
治疗期间未发现任何不良反应；治疗前后患者血、尿、粪常规、肝功能、肾功能、心电图等指标均未出现明显的异常，本发明含片安全可靠。
5小结
通过以上临床试验可知，表明本发明含片对于口腔和咽喉疾病(心脾湿热证)所致的咽喉肿痛、咽干等症状明显较草珊瑚明显，在治疗期间未发现任何不良反应；治疗前后患者血、尿、粪常规、肝功能、肾功能、心电图等指标均未出现明显的异常，本发明含片安全可靠。
四结论
通过对160病例临床观察，表明本发明含片对于口腔和咽喉疾病(心脾湿热证)所致的咽喉肿痛、咽干等症状有明显的改善作用，在治疗期间未发现任何不良反应；治疗前后患者血、尿、粪常规、肝功能、肾功能、心电图等指标均未出现明显的异常，本发明含片安全可靠。药理实验表明本品具有抗炎、镇痛等作用，与临床疗效相符，可以认定本发明含片是用于口腔和咽喉疾病的理想药物，可以推广应用。
由于采用了上述技术方案，与现有的用于治疗口腔和咽喉疾病等症状的制剂相比，本发明是采用常见的中草药为原料，用的药材种类少、质量容易受控，患者服用成本较低，服用该产品无毒副作用，安全可靠、疗效确切。本发明对治疗常见口腔和咽喉疾病所致的咽喉肿痛、咽干、喉痒、声音嘶哑、口臭等症状有独特治疗效果；利用本发明的技术，本申请人已经获得了一项食字号的产品生产批准文件、生产一种含片制剂。
具体实施方式
实施例1：取金银花260g、菊花260g、胖大海150g、甘草150g和青果85g五味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％左右，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥稠膏，压片，包衣即得含片，每片为0.25g，每次一片，每日6次。
实施例2：取金银花220g、菊花220g、胖大海170g、甘草170g和青果90g五味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％左右，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥稠膏，粉碎，制成颗粒，装入胶囊，即得本发明的胶囊剂。口服。每次3粒，每日3次。
实施例3：取金银花260g、菊花260g、胖大海150g、甘草150g和青果85g五味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％左右，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，将稠膏与适量甜味剂如蔗糖混匀，制成颗粒1000g，干燥，然后与艾片1.4g、薄荷脑6.5g混合均匀压片，包衣即得含片，每片为0.25g，每次一片，每日6次。
实施例4：取金银花235g、菊花235g、胖大海135g、甘草135g和青果80g五味净药材，第一次加7倍量水，第二次加6倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％左右，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，将稠膏与适量甜味剂如甜菊素混匀，制成颗粒1000g，干燥，然后与艾片0.8g、薄荷脑5g混合均匀压片，包衣即得含片，每片为0.25g，每次一片，每日6次。
实施例5：取金银花275g、菊花275g、胖大海165g、甘草165g和青果90g五味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％左右，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，将稠膏与适量辅料混匀，制成颗粒1000g，干燥，然后与艾片2.0g、薄荷脑8.5g混合均匀压片，包衣即得含片，每片为0.25g，每次一片，每日6次；艾片可用冰片代替。
实施例6：取金银花220g、菊花220g、胖大海120g、甘草120g和青果70g五味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％左右，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，将稠膏与适量甜味剂如糖精钠混匀，制成颗粒1000g，然后加入艾片0.3g、薄荷脑3g混匀制备成颗粒，分装，即得本发明的颗粒剂。口服。每次一袋，每日3次；艾片可用天然冰片代替。
实施例7：取金银花300g、菊花300g、胖大海180g、甘草180g和青果100g五味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％左右，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，将稠膏与适量甜味剂如阿司帕坦混匀，然后加入艾片2.5g、薄荷脑10g混匀，干燥，粉碎，制成颗粒，装入胶囊，即得本发明的胶囊剂。口服。每次3粒，每日3次。
Claims (10)
1.一种治疗口腔和咽喉疾病的制剂，其特征是：按重量份计算，它主要由金银花220～300份、菊花220～300份、胖大海120～180份、甘草120～180份和青果70～100份制备而成。
2.如权利要求1所述的治疗口腔和咽喉疾病的制剂，其特征是，按重量份计算，它主要由金银花260份、菊花260份、胖大海150份、甘草150份和青果85份制备而成。
3.如权利要求1所述的治疗口腔和咽喉疾病的制剂，其特征是：其中原料药还有艾片0.3～2.5份、薄荷脑3～10份及适量辅料。
4.如权利要求3所述的治疗口腔和咽喉疾病的制剂，其特征是：按重量组份计算，它是由金银花260份、菊花260份、胖大海150份、甘草150份、青果85份、艾片2.5份、薄荷脑5份及适量辅料制备而成；艾片可用冰片或天然冰片代替。
5.如权利要求1-4任一所述的治疗口腔和咽喉疾病的制剂，其特征是：所述的制剂为含漱液、喷雾剂、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸、颗粒剂中的一种或药剂学意义上的其它可能剂型。
6.如权利要求1或2所述治疗口腔和咽喉疾病的制剂的制备方法，其特征是：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果，加3～7倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，按常规制剂工艺制成各种剂型。
7.如权利要求3或4所述治疗口腔和咽喉疾病的制剂的制备方法，其特征是：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果，加3～7倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入适量辅料混匀，然后加入艾片、薄荷脑混匀，按常规制剂工艺制成各种剂型。
8.如权利要求6所述治疗口腔和咽喉疾病的制剂的制备方法，其特征是：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果5味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥稠膏，制备成颗粒，分装，即得本发明的颗粒剂。
9.如权利要求7所述治疗口腔和咽喉疾病的制剂的制备方法，其特征是：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果5味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入适量辅料混匀，然后加入艾片、薄荷脑混匀，压片，包衣即得含片。
10.按照权利要求7所述治疗口腔和咽喉疾病的制剂的制备方法，其特征是：取金银花、菊花、胖大海、甘草和青果5味净药材，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，第三次加3倍量水包煎，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至60～75℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入85％乙醇醇沉使药液含醇浓度为55％，静置24小时，上清液浓缩至40～50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，稠膏中加入适量辅料混匀，然后加入艾片、薄荷脑混匀，干燥，粉碎，制成颗粒，装入胶囊，即得本发明的胶囊剂。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100811 Termination date: 20130517 |