CN1698888A - 干扰素口腔贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种干扰素口腔贴片及其制备方法。该口腔贴片分为两层，一层为含药的粘附层，另一层为防水的保护层，含药的粘附层含有干扰素0.1×10⁵～5.0×10⁵IU，可减少药物向口腔粘膜对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。本发明提供的干扰素口腔贴片在临床上可用于治疗病毒引起的口腔溃疡及复发性口疮等口腔疾病。

Description

干扰素口腔贴片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种干扰素制剂，具体的说涉及一种干扰素口腔贴片，该贴片用于治疗病毒性感染引起的口腔疾病。

本发明还涉及该干扰素口腔贴片的制备方法。

背景技术

干扰素(IFN)是1957年被发现的。它是一类分泌性蛋白，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能。干扰素(IFN)分为天然干扰素和非天然干扰素，非天然干扰素主要指基因工程IFN，基因工程IFN具有与天然IFN完全相同的生物学活性。非天然干扰素进入体内后，可发挥天然干扰素的作用，此过程受其他生理因子调控，而这种对调控作用是人体的正常生理过程，因而较为安全。

根据产生干扰素细胞来源不同、理化性质和生物学活性的差异，可分为α、β和γ三类，它们又可分为若干亚型，α-干扰素至少有20个以上的亚型。而β-干扰素则有4个亚型，至于γ-干扰素只有一个亚型。α-干扰素的亚型为IFN-α1，IFN-α2，IFN-α3等。目前我国除了干扰素α2a、α2b、α1b、γ外，尚没有其它干扰素能够用基因工程生产。

干扰素作为广谱抗病毒，抗肿瘤并具有免疫调节功能的药物已广泛使用，采用的剂型主要为针剂和外用剂型。外用剂型可以直接作用于病灶部位，使用方便。据有关文献报道(口含干扰素治疗疱疹性口炎初步探讨，广东牙病防治，1997，5(3)：48；口含干扰素片治疗复发性口疮，河南医药信息，2001，9(15)：5-6页；干扰素口含治疗复发性口疮临床分析，医药论坛杂志，2003，24(15))：34-35)干扰素局部治疗疱疹性口炎及复发性口腔溃疡较病毒唑等具有更显著的疗效，用干扰素口腔局部疗法较全身疗法为佳，因干扰素作用于被病毒侵袭的部位，容易到达靶细胞，可获得较大的疗效，且可避免全身应用所引起的不良反应，其作用时间较为持久。

口腔贴片是近年开始发展起来的新剂型，并很快用于口腔溃疡等疾病，目前口腔溃疡贴片已经由单层片发展到双层片。由于用于治疗口腔溃疡的单层贴片在应用中受到唾液的冲洗容易破裂脱落，药物在溃疡局部作用时间短，也给病人带来不便，因此单层贴片有逐渐被其它类型复合贴片剂型取代的趋势。双层贴片由含药物层和防水的保护层组成，它在单层贴片的基础上加上一层防水的保护层，这层保护膜的应用有利于提高药剂的稳定性和外观等。

中国专利申请00132507.8公开了一种用于治疗口腔溃疡的地塞米松口腔粘贴片，该粘贴片分为两层，一层为含药的粘附层，一层为不溶于水的保护层。含药的粘附层含有醋酸地塞米松和适量的卡波姆、糊精，不溶于水的保护层由丙烯酸树脂，二氧化钛、色素、邻苯二甲酸二辛酯组成。

中国发明专利申请03113449.1公开了一种用于治疗和预防SARS病毒感染的重组人干扰素α-2b口腔粘贴片及其制备方法。它是由重组人干扰素α-2b与羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和卡波姆均匀混合后压制成的单层片剂。这种剂型改进的目的是将干扰素通过口腔黏膜给药，避免了通过肌肉或皮下给药干扰素半衰期短、血液清除率高，到达上呼吸道的靶器官的药物浓度低等缺陷，使得干扰素被缓慢释放至唾液中，直接作用于口腔中的各淋巴器官，形成有效的防护屏障，同时该药作用时间长，能起到连续的抗病毒作用。

美国专利US6372218公开了一种干扰素制剂及其制备方法。它用于治疗表现为慢性组织变性炎症和免疫抑制性病毒感染的肿瘤、过度过敏、自体免疫紊乱等疾病。该制剂通过使所述干扰素与口腔或咽部粘膜接触而发挥作用，可为溶液剂，也可为适于放置在口中并溶解在唾液中的剂型，例如止咳糖、咀嚼维生素片、漱口水、糖浆、泡腾片。

目前市场上的干扰素制剂产品有针剂、栓剂、滴眼剂、凝胶剂等，但尚未有用于病毒性感染引起的口腔溃疡及复发性口疮的干扰素制剂。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种干扰素口腔贴片，该贴片用于治疗病毒性感染引起的口腔疾病，具有药物含量准确、稳定性好、对粘膜及溃疡面无刺激、粘附性好等优点；同时该贴片采用了复合膜技术，能掩盖使用时产生的苦味和麻木感，还能单向释药，使患处药物浓集，从而加快吸收、延长并提高疗效。

本发明的另一个目的在于提供所述干扰素口腔贴片的制备方法。

根据本发明的一个方面，本发明所述于扰素口腔贴片由含药的粘附层和防水的保护层组成，含药的粘附层含有干扰素0.1×10⁵～5.0×10⁵IU。优选的，所述干扰素口腔贴片的含药量为5×10⁴IU。

本发明所用的干扰素可以为天然干扰素或基因工程干扰素，可以是α、β、γ中的任一干扰素型别。

优选的，本发明所述干扰素为基因工程干扰素。

优选的，本发明所述干扰素为α干扰素。

本发明提供的干扰素口腔贴片分为两层，一层为含药的粘附层，另一层为防水的保护层，以减少药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。

含药的粘附层中除含有预定剂量的干扰素药物外，还含有药学上可接受的辅料，例如：粘附材料、填充剂以及润滑剂等，这些辅料应从那些对干扰素药物的活性无影响的材料中选择。

在本发明中，粘附材料可以选自下述一种或多种：卡波普、壳多糖、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠。其中优选海藻酸钠用于所述干扰素口腔贴片，这是由于海藻酸钠在口腔内粘附性好，遇水形成凝胶层，对溃疡面具有保护作用及促进伤口愈合的作用，且海藻酸钠对干扰素的活性无明显的影响。

用作本发明防水的保护层的材料也是从对干扰素活性无影响的材料中选择，如聚乙烯醇类、丙烯酸树脂、乙基纤维素、微晶纤维素等。其中，优选聚乙烯醇类作为防水材料，如聚乙烯醇17-88、17-99等。最优选的是聚乙烯醇17-88。

根据制剂的需要，在防水的保护层配方中还可以添加其他的药用辅料，例如作为增塑剂的甘油，以及为了便于使用者识别药物的使用方向而添加色素，对于本领域技术人员来说，可以从那些已知的药用辅料中进行选择。

本发明所述干扰素口腔贴片剂的主药和辅料的重量配比为：

I、含药层处方：

干扰素                0.1×10⁸～5.0×10⁸IU

乳糖                  14.0g～63.0g

海藻酸钠            7.0g～56.0g

硬脂酸镁            0.07g～0.7g

II、保护层处方：

聚乙烯醇17-88       2.0g～8.0g

甘油                4.0g～10.0g

黄色素              0.5g～2.0g

制成                1000片

在本发明的一个优选实施方式中，所述干扰素口腔贴片的重量配比为每片：

I、含药的粘附层：

干扰素              5.0×10⁴IU

乳糖                49mg

海藻酸钠            21.0mg

硬脂酸镁            0.35mg

II、防水的保护层：

聚乙烯醇17-88       4.0mg

甘油                8.0mg

黄色素              1.0mg

根据本发明的另一个方面，本发明所述干扰素口腔贴片的制备方法包括如下步骤：

I、制备干扰素冻干品，用等量递加的方法与乳糖混合；

II、加入海藻酸钠和硬脂酸镁，混合均匀后直接压片；

III、制备含有聚乙烯醇17-88、甘油和黄色素的溶液；

IV、将溶液喷涂在药片表面，干燥，形成保护层。

药效学试验表明，重组干扰素α2b贴片5万IU/只、10万IU/只、20万IU/只，每日1次于口腔粘膜溃疡处给药，连续5日，对I型单纯疱疹病毒所致的豚鼠口腔粘膜溃疡有明显的治疗作用。

刺激性试验结果表明：重组人干扰素α2b贴片10万IU/片，1片/日，连续7日于大鼠口腔粘膜给药，对口腔粘膜无刺激性。

过敏试验结果表明：重组人干扰素α2b贴片在10万IU/片的剂量下，反复接触豚鼠口腔粘膜，无过敏反应。

稳定性试验结果表明：将按照本发明制备的产品通过温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置6个月的加速试验，温度6±2℃的条件下放置18个月的长期试验，其含药层干扰素活性无明显变化。因此，本发明提供的干扰素口腔贴片稳定性良好。

本发明提供的干扰素口腔贴片在临床上可用于治疗病毒引起的口腔溃疡及复发性口疮等口腔疾病。用药方式为口腔局部给药，贴敷于患处，每次一贴，每日的用药次数以及疗程应根据病人个体的患病情况而定，通常每日使用一至二次，疗程为6～14天。

本发明提供的干扰素口腔贴片，具有以下积极的技术效果：

1、本发明提供了一种干扰素新制剂，其对单纯疱疹病毒引起的口腔溃疡具有明显的治疗作用，具有很高的临床应用价值，可用于治疗疱疹性口炎、复发性口腔溃疡及放疗性粘膜炎。

2、利用双层片技术，防水层采用疏水性的材料，在口腔中不溶化，能掩盖使用时产生的苦味和麻木感，还能单向释药，避免了药物在口腔中弥散丢失，使患处药物浓集，从而加快吸收，延长并提高疗效，减少给药次数，提高患者的用药顺应性。

3、药物含量准确，稳定性良好，对粘膜及溃疡面无刺激，尢过敏反应。

4、制备工艺简单，易于操作，粘附材料用量少，粘附性好，使用方便。

以下通过对本发明具体实施方式的介绍，详细说明但不限制本发明。

发明的具体实施方式

本发明所用试验材料，如无特别说明，均为市售购买产品。

             干扰素口腔贴片的制备

材料来源：

干扰素：重组人干扰素α2b溶液，深圳海王英特龙生物技术股份有限公司提供，按照《中国生物制品规程》(2000版)之“重组人干扰素α2b制造检定规程”制备。

其它材料均为市售购买。

【实施例1】

I、处方

(1)含药层处方：

干扰素              5.0×10⁷/IU

乳糖                49.0g

海藻酸钠            21.0g

硬脂酸镁            0.35g

(2)保护层处方：

聚乙烯醇17-88       4.0g

甘油                8.0g

黄色素              1.0g

制成                1000片

II、制备方法

(1)制备含主药的颗粒

取制备好的干扰素冻干品，用等量递加的方法与配方量的乳糖混合，过100目筛。

加入处方量的海藻酸钠和硬脂酸镁，混合均匀。

(2)压片

用直径7mm平重压片即得，每片约重70mg，含干扰素5万IU。

(3)制备贴片保护层

将4.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸馏水中，80℃加热使溶解完全。再加入甘油8.0g，黄色素1.0g研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

在上述配方的基础上，可以调整干扰素的量为1000片中1.0×10⁸IU和2.0×10⁸IU，从而分别制成5万IU/片、10万IU/片、20万IU/片的干扰素贴片。

【实施例2】

I、处方

(1)含药层处方：

干扰素                  5.0×10⁷IU

羟丙基纤维素            49.0g

卡波姆                  21.0g

硬脂酸镁              0.35g

(2)保护层处方：

聚乙烯醇17-99         4.0g

甘油                  8.0g

黄色素                1.0g

制成                  1000片

II、制备方法

(1)制备含主药的颗粒

取制备好的干扰素冻干品，用等量递加的方法与配方量的羟丙基纤维素混合，过100目筛。

加入处方量的卡波姆和硬脂酸镁，混合均匀。

(2)压片

用直径7mm平重压片即得，每片约重70mg，含干扰素5万IU。

(3)制备贴片保护层

将4.0g聚乙烯醇17-99加  95ml蒸馏水中，80℃加热使溶解完全。再加入甘油8.0g，黄色素1.0g研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于约片表而，经干燥后，形成片剂的保护层。

【实施例3】

I、处方

(1)含药层处方：

干扰素                      5.0×10⁷IU

羧甲基纤维素                49.0g

海藻酸钠                    21.0g

硬脂酸镁                    0.35g

(2)保护层处方：

聚乙烯醇17-88               4.0g

甘油                        8.0g

黄色素                      1.0g

制成                        1000片

II、制备方法

(1)制备含主药的颗粒

取制备好的干扰素冻干品，用等量递加的方法与配方量的羧甲基纤维素混合，过100目筛。

加入处方量的海藻酸钠和硬脂酸镁，混合均匀。

(2)压片

用直径7mm平重压片即得，每片约重70mg，含干扰素5万IU。

(3)制备贴片保护层

将4.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸馏水中，80℃加热使溶解完全。再加入甘油8.0g，黄色素1.0g研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

【实施例4】

I、处方

(1)含药层处方：

干扰素                          5.0×10⁷IU

乳糖                            49.0g

海藻酸钠                        21.0g

硬脂酸镁                        0.35g

(2)保护层处方：

乙基纤维素                      1.0g

微晶纤维素                      3.0g

黄色素                          1.0g

硬脂酸镁                        0.05g

制成                            1000片

II、制备方法

(1)制备含主药的颗粒

取制备好的干扰素冻干品，用等量递加的方法与配方量的乳糖混合，过100目筛。

加入处方量的海藻酸钠和硬脂酸镁，混合均匀。

(2)压片

用直径7mm平重压片即得，每片约重70mg，含干扰素5万IU。

(3)制备贴片保护层

将4.0g乙基纤维素加1.0g黄色素混合，再与微晶纤维素混合均匀后，加入硬脂酸镁。在含药层一面压片，形成片剂的保护层。

【实施例5】

I、处方

(1)含药层处方：

干扰素                      5.0×10⁷IU

羟丙基甲基纤维素            46.0g

卡波姆                      23.0g

硬脂酸镁                    0.35g

(2)保护层处方：

聚乙烯醇17-88               4.0g

甘油                        8.0g

黄色素                      1.0g

制成                        1000片

II、制备方法

(1)制备含主药的颗粒

取制备好的干扰素冻干品，用等量递加的方法与配方量的羟丙基甲基纤维素混合，过100目筛。

加入处方量的卡波姆和硬脂酸镁，混合均匀。

(2)压片

用直径7mm平重压片即得，每片约重70mg，含干扰素5万IU。

(3)制备贴片保护层

将4.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸馏水中，80℃加热使溶解完全。再加入甘油8.0g，黄色素1.0g研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

【实施例6】

I、处方

(1)含药层处方：

干扰素                    5.0×10⁷IU

羟内基甲基纤维素          35.0g

海藻酸钠                  35.0g

硬脂酸镁                  0.35g

(2)保护层处方：

聚乙烯醇17-88             4.0g

甘油                      8.0g

黄色素                    1.0g

制成                      1000片

II、制备方法

(1)制备含主药的颗粒

取制备好的干扰素冻干品，用等量递加的方法与配方量的羟丙基甲基纤维素混合，过100目筛。

加入处方量的海藻酸钠和硬脂酸镁，混合均匀。

(2)压片

用直径7mm平重压片即得，每片约重70mg，含干扰素5万IU。

(3)制备贴片保护层

将4.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸馏水中，80℃加热使溶解完全。再加入甘油8.0g，黄色素1.0g研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

                 干扰素口腔贴片的药效学试验

【实施例7】

一、试验材料

1、药品：

(1)重组人干扰素α2b贴片(简称α2b贴片)：5万IU/片、10万IU/片、20万IU/片，规格：0.5×0.5cm/片，由批号20040601的重组人干扰素α2b原液配制，深圳市海王英特龙生物技术有限公司提供，按照实施例1的处方和工艺制备得到。

(2)阳性对照药：阿昔洛韦软膏(无环鸟苷)，10g∶0.3g，由湖北成田制药有限公司生产，批号：20030203。

(3)空白对照：等体积的基质片，由深圳市海王英特龙生物技术有限公司提供。

2、单纯疱疹病毒(ATCC VR-1544)：病毒毒力TCID₅₀＝10^-5.5，由吉林大学基础医学院第三综合实验室提供。

3、动物：白色豚鼠若干只，雌雄各半，体重300～350g，由吉林大学基础医学院动物实验中心提供，许可证号：SCXK-吉(吉2003-0001)。

二、试验方法

1、剂量设计：α2b贴片临床拟用剂量5万IU/片，1片/次，2次/日，即10万IU/日，作为中剂量；低剂量、高剂量分别5万IU/日和20万IU/日。

2、HSV-I口腔粘膜溃疡模型的制备：取豚鼠若干只，留出8只作正常对照外，其余豚鼠先用消毒的带钩针头在距口唇深0.5cm处钩破2道0.5cm左右的口子，然后于破损粘膜皮下注射20μl病毒原液，再往破损粘膜表面滴注20μl病毒原液，接种病毒后注意观察口腔粘膜的病变情况。结果接种后4天开始有60％左右的豚鼠口腔粘膜红肿、起水疱、溃破等症状，至第5天时有80％以上的豚鼠出现上述症状。

3、分组及给药：于接种病毒后的第5天，剔除口腔粘膜无病变的豚鼠，将模型成功的豚鼠按病损程度均分5组：模型组、阿昔洛韦(无环鸟苷)软膏组、α2b贴片5万IU/只组、10万IU/只组、20万IU/只组，每组8只。分别于口腔粘膜溃疡处给予基质片、阿昔洛韦0.1g/只、α2b贴片5万IU/只、10万IU/只、20万IU/只，每日1次，连续5日。

4、观察及评分：观察并记录给药前、给药后1、2、3、4、5天各豚鼠口腔粘膜病变及恢复程度，并按如下评分标准赋分：

            表1评分标准

病变程度	评分标准
		口腔粘膜无明显变化	0
口腔粘膜红肿、散在水疱	1
		水疱破裂形成小圆形溃疡	2
小圆形溃疡汇集成大面积糜烂	3
		口腔粘膜红肿减轻、溃疡面开始缩小	2
溃疡面继续减小、结痂	1
		口腔粘膜溃疡面完全愈合	0

5、病理学检查：于末次给药后8小时处死豚鼠，取病灶部位的粘膜，空白对照组取相同部位的粘膜，将粘膜于10％中性福尔马林溶液中固定，常规石蜡包埋、切片、HE(苏木精-伊红染色法)染色，光镜下观察，进行一般形态学描述并对口腔粘膜病变做半定量观察。

三、试验结果

1、肉眼观察给药前后豚鼠口腔粘膜病变情况

接种病毒后第5天，80％左右的豚鼠口腔粘膜红肿、起水疱、溃破等症状，将模型成功的豚鼠按病损程度分组后开始给药。给药后第3天，阿昔洛韦软膏组、α2b贴片各剂量组豚鼠口腔粘膜溃疡开始恢复；给药后第4、5天，阿昔洛韦软膏组、α2b贴片各剂量组豚鼠口腔粘膜溃疡恢复程度明显优于模型组。

2、病理检查结果

结果见表2。由结果可知，α2b贴片5万IU/只组、10万IU/只组口腔粘膜病变均较模型组明显减轻，其药效与阿昔洛韦软膏相似；α2b贴片20万IU/只作用最明显，其药效优于阿昔洛韦软膏。

四、结论

重组干扰素α2b贴片5万IU/只、10万IU/只、20万IU/只，每日1次于口腔粘膜溃疡处给药，连续5日，对I型单纯庖疹病毒所致的豚鼠口腔粘膜溃疡有明显的治疗作用。

               重组人干扰素α2b贴片刺激性试验

【实施例8】

一、实验材料

1、药品：重组人干扰素α2b贴片(简称α2b贴片)，10万IU/片，用批号20040601的重组人干扰素α2b原液配制，由深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司提供，按照实施例1的处方和工艺制备得到。

2、动物：大鼠30只，雌雄各半，体重170～190g，由吉林大学基础医学院动物实验中心提供，许可证号：吉(吉2003-0001)。

二、实验方法

1、剂量选择：选α2b贴片临床用量10万IU/日/片。

2、分组、给药及观察：取豚鼠30只，均分3组：空白对照组、基质片组、α2b贴片组。给药时将大鼠嘴撬开，白色面(露药而)贴于腮侧的口腔粘膜上，轻轻压10～15秒，使其粘牢60min，1片/日，每口再相同部位给药，连续给药7天，于末次给药后24小时处死动物，取出口腔粘膜组织，观察有无充血、红肿等现象。然后将取出的口腔粘膜置于10％中性福尔马林溶液中，做病理组织学检查。

三、实验结果

空白对照组、基质片组、α2b贴片组豚鼠给药期间，给药部位口腔粘膜无明显红肿等变化，末次给药后24小时处死动物，取出给药部位的口腔粘膜组织各组亦无充血、红肿等现象；病理组织学检查结果显示，重组人干扰素α2b贴片对大鼠口腔粘膜无刺激性。

四、小结

重组人干扰素α2b贴片10万IU/片，1片/日，连续7日于大鼠口腔粘膜给药，对口腔粘膜无刺激性。

                     干扰素口腔贴片的稳定性试验

将按照本发明制备的产品通过温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置6个月的加速试验，温度6±2℃的条件下放置18个月的长期试验，其含药层干扰素活性无明显变化。稳定性实验结果表明，本发明提供的干扰素口腔贴片稳定性良好。

【实施例9】加速实验

一、加速实验依据

按《中国药典》(2000年版)二部附录XIXC和《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》的规定对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱(4～8℃)内保存使用，此类药物的加速实验，可在温度25℃条件下进行，时间为6个月。我们选择了在第1个月，第2个月，第3个月，第6个月末各取样一次，按稳定性考察项目进行干扰素生物学活性、外观、溶化时间的考察。

二、加速实验方法

1、干扰素生物学活性测定

方法见《中国生物制品规程》(2000版)中《重组人干扰素α1b制造及检定规程》附录，用国家标准品校准确定效价(IU)。

2、外观

取本品(按照上述实施例1的处方和工艺制备得到)100片，按《中国药典》(2000年版)二部附录IA的要求进行。

3、溶化时间

按《中国药典》(2000年版)二部附录XC的规定进行。

三、加速实验结果

结果见表3。由结果可知，在25℃的条件下，保存不同时间的重组人干扰素α2b口腔贴片，三批样品生物学活性6个月末仍在标示量的范围内，未见明显下降，其外观性状，溶化时间亦无明显改变。

表3 25℃ 相对湿度60％±10％条件下的加速稳定性实验结果

检测项目	样品	不同放置时间(月)检测情况
							0	1	2	3	6
		外观性状	1	合格	合格	合格						合格	合格
2	合格						合格	合格	合格	合格
			3	合格	合格	合格					合格	合格
溶化时间(分钟)	1						110.4	109.5	127.6	101.9			106.4
		2	99.9	105.5	98.2	104.1					102.8
	3						110.9	121.2’	123.5	109.8		110.7
		效价×104IU	1	5.92	5.32	5.26					5.25		5.16
2	5.21						5.21	5.60	5.06	5.90
			3	5.36	5.70	5.16					5.84	5.66

【实施例10】长期稳定性考察

在进行加速实验的同时，我们还对干扰素贴片样品(按照上述实施例1的处方和工艺制备得到)进行了2～8℃的常规考察(包装存放)，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月进行抽样考察，检测项目同加速实验。

结果见表4。由结果可知，通过对三批贴片样品的长期稳定性考察发现，本品在2～8℃条件下保存18个月，其外观、溶化时间仍符合标准要求，效价测定仍在标示量(5万IU/片)的80％～150％的范围内。

表4三批中试产品2～8℃的常规稳定性考察

检测项目	样品	不同放置时间(月)检测情况
								0	3	6	9	12	18
		外观性状	1	合格	合格	合格	合格							合格	合格
2	合格							合格	合格	合格	合格	合格
			3	合格	合格	合格	合格						合格	合格
溶化时间(分钟)	1							110.9	105.5	107.6	114.9	106.8			111.4
		2	99.1	100.5	99.2	104.7	102.2						100.9
	3							109.9	112.2	123.1	119.4	112.7		110.0
		效价×104IU	1	5.92	5.98	5.72	5.88						5.90		5.90
2	5.21							5.42	5.22	5.34	5.58	5.44
			3	5.36	5.80	5.34	5.46						5.50	5.32

以上对本发明的详细描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求所定义的范围。

        表2α2b贴片对豚鼠病毒型口腔粘膜溃疡的影响( x±s，n＝8)

组别	给药前	给药后1天	给药后2天	给药后3天	给药后4天	给药后5天
							空白组	0.0±0.00	0.0±0.00	0.0±0.00	0.0±0.00	0.0±0.00	0.0±0.00
模型组	2.25±0.707	2.50±0.535	2.75±0.463	2.63±0.518	2.38±0.518	2.13±0.641
							无环鸟苷组	2.38±0.744	2.63±0.518	2.63±0.518	2.13±0.641	1.63±0.518*	1.38±0.744*
α2b贴片5万IU/只	2.38±0.744	2.50±0.535	2.63±0.518	2.13±0.641	1.75±0.463*	1.38±0.744*
							α2b贴片10万IU/只	2.38±0.744	2.63±0.518	2.75±0.463	2.13±0.641	1.75±0.463*	1.25±0.707*
α2b贴片20万IU/只	2.38±0.744	2.63±0.518	2.63±0.518	2.00±0.756	1.38±0.744**	1.00±0.756**

注：与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

Claims (11)

1、一种干扰素口腔贴片，其特征在于，该贴片分为两层，分别为含药的粘附层和防水的保护层，含药的粘附层含有干扰素0.1×10⁵～5.0×10⁵IU。

2、如权利要求1所述的干扰素口腔贴片，其特征在于，所述含药的粘附层含有干扰素5.0×10⁴IU。

3、如权利要求1所述的干扰素口腔贴片，其特征在于，所述含药的粘附层进一步含选自卡波普、壳多糖、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠的一种或多种的粘附材料。

4、如权利要求3所述的干扰素口腔贴片，其特征在于，所述粘附材料为海藻酸钠，含量为7.0～56mg。

5、如权利要求3或4所述的干扰素口腔贴片，其特征在于，所述含药的粘附层进一步含有药学上可接受的辅料。

6、如权利要求1所述的干扰素口腔贴片，其特征在于，所述防水的保护层含有防水材料和药学上可接受的辅料，其中所述防水材料为聚乙烯醇。

7、如权利要求6所述的干扰素口腔贴片，其特征在于，所述防水材料为聚乙烯醇17-88。

8、如权利要求1所述的干扰素口腔贴片，其特征在于，所述含药的粘附层含有：干扰素0.1×10⁵～5.0×10⁵IU、乳糖14.0mg～63.0mg、海藻酸钠7.0mg～56.0mg、硬脂酸镁0.07mg～0.7mg；所述防水的保护层含有：聚乙烯醇17-88 2.0mg～8.0mg、甘油4.0mg～10.0mg、黄色素0.5mg～2.0mg。

9、如权利要求8所述的干扰素口腔贴片，其特征在于，所述贴片的重量配比为：

I、含药的粘附层：

干扰素                        5.0×10⁴IU

乳糖                          49mg

海藻酸钠                      21.0mg

硬脂酸镁                      0.35mg

II、防水的保护层：

聚乙烯醇17-88             4.0mg

甘油                      8.0mg

黄色素                    1.0mg。

10、如权利要求1所述的干扰素口腔贴片，其特征在于，所述干扰素为基因工程α干扰素。

11、干扰素口腔贴片的制备方法，包括下述步骤：

1)制备干扰素冻干品，用等量递加的方法与乳糖混合；

2)加入海藻酸钠和硬脂酸镁，混合均匀后直接压片；

3)制备含有聚乙烯醇17-88、甘油和黄色素的溶液；

4)将溶液喷涂在药片表面，干燥，形成保护层。