CN1882335A - Hcv感染的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含VX－497、利巴韦林和干扰素的治疗组合。本发明还涉及使用本发明治疗组合来治疗患者HCV感染或者缓解其一种或多种症状的方法。本发明还提供了包含本发明组合的药盒。

Description

HCV感染的组合疗法
技术领域
本发明涉及包含VX-497，利巴韦林和干扰素的治疗组合。本发明还涉及使用本发明的治疗组合治疗患者HCV感染或缓解其一种或多种症状的方法。本发明还提供包含本发明治疗组合的药盒。本发明还提供给予本发明治疗组合的药物方案。
背景技术
HCV是一种RNA病毒，属黄病毒家族。HCV急性感染引发一般缓和的、通常无症状的急性肝炎。然而，至少85％感染HCV的患者没有完全清除该病毒并发展成肝脏慢性感染。一旦建立慢型丙型肝炎，该病毒很少发生自发清除，而且多数慢性丙型肝炎的患者缓慢发展成进行性肝病。被感染二十年后，大多数患者有明显的慢性肝炎并且至少20％已经肝硬化。慢性丙型肝炎的长期后遗症包括肝硬化，肝功能衰竭，和肝细胞癌。据估计HCV感染了全世界1亿7千万人。十年之后，随着更大比例目前被感染的患者进入他们感染的第三个十年，由丙型肝炎引起的死亡数目预期有较大增长。
HCV感染的典型症状包括ALT升高，抗-HCV抗体化验阳性，HCV-RNA化验阳性证明有HCV存在，慢性肝疾病的临床特征，或者肝细胞损伤。
1999年之前，被欧盟(EU)认可的用于慢性HCV感染的疗法为干扰素α(IFN-α)，例如，IntronA，Viraferon或Infergen。应答率较差，在六个月治疗之后，只有20％的患者达到持续病毒学应答(SVR)。SVR是指治疗终止六个月后检测不到HCV RNA的患者的数目。持久抗病毒应答的缺乏伴随着对注射的需求、以及药物的多种副作用(包括流感样综合征，恶心，食欲缺乏，失眠和抑郁)限制了该疗法的使用。
利巴韦林，一种广谱抗病毒剂，据报道对慢性丙型肝炎有活性。单独使用的时候，利巴韦林在治疗期间降低大多数患者肝酶水平。然而，当治疗停止肝酶回到基准值。另外，利巴韦林治疗只是最低程度和短暂的降低血清HCV RNA水平。利巴韦林和IFN-α联用已经获得了更加可喜的效果。在两项大型有对照的利巴韦林1000-1200mg/天口服与IFN-α3MIU每周3次皮下给药相组合的试验中，未接受过治疗的丙型肝炎患者证明该组合的SVR与单独使用IFN-α相比有统计学上显著的增加。在6个月的治疗之后，组合疗法的SVR为29-32％，单独使用IFN-α时为6-17％(后者代表48周的治疗)。经过48周较长疗程的组合治疗，导致稍高比例未接受过治疗的患者表现出SVR(37-42％)。该组合疗法于1999年通过EMEA规章批准并通过Schering Plough公司上市。利巴韦林疗法的局限性包括发展成药物-诱发的溶血性贫血。经过治疗疗程多数患者显示血色素平均降低2-3g/dL。在大约8％的接受组合疗法的患者中观察到血色素浓度降低到少于10g/dL，迫使减少利巴韦林用量。利巴韦林治疗还与非特异性体质上的症状有关，例如疲劳，失眠，抑郁和眩晕。最新的试验报告中，小部分接受利巴韦林与IFN-α组合的患者需要减少剂量或停止治疗以控制毒性，这通常是由于溶血性贫血。另外，已经提示溶血可能通过增加铁吸收损伤肝脏。
为了进一步提高利巴韦林与IFN-α组合的SVR率，最近的研发集中于疗法的干扰素组分。经过一个被称为聚乙二醇化的过程，聚乙二醇(PEG)分子与干扰素蛋白共价结合。聚乙二醇化导致蛋白质半衰期延长，继之以降低的肾清除率和蛋白分解。聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFN-α)与标准IFN-a相比，血清浓度表现出较小的可变性，导致更加一致的对病毒的抗病毒压。已经研究过两种不同PEG-IFN-α产品。PEG-IFN-α2a(Pegasys，Roche Laboratories)结合40kDa PEG分子，所得血清半衰期大约80小时。PEG-IFN-α2b(PEG-IntronTM或ViraferonPEGTM；Schering Plough)结合12kDa PEG分子，血清半衰期大约31小时。
已经完成了III期研究，其中评价了PEG-IFN-α2a(Pegasys)+利巴韦林在对未接受过治疗的丙型肝炎患者给予48周治疗疗程之后的抗病毒活性。研究登记了1,149名患者，接受180μg PEG-IFN-α2a+利巴韦林，180μg PEG-IFN-α2a+安慰剂或PEG-IFN-α2b+利巴韦林。PEG-IFN-α2a+利巴韦林组的SVR(56％)与PEG-IFN-α2a(30％)和IFN-α2b+利巴韦林(45％)相比证明有统计学上的显著增加。当时Pegasys与利巴韦林的组合还没有被FDA或EMEA规章通过。
在未接受过治疗的患者的III期研究中，评价了PEG-IFN-α2b(PEG-IntronTM/ViraferonPEGTM)+利巴韦林组合的抗病毒活性。研究登记了总共1,530名患者并随机分入三个治疗组之一；1.5μg/kgPEG-IFN-α2b皮下每周一次加上800mg/天利巴韦林治疗48周，1.5μg/kg PEG-IFN-α2b皮下每周一次加上1000-1200mg/天利巴韦林治疗4周，随后0.5μg/kg PEG-IFN-2b皮下每周一次加上1000-1200mg/天利巴韦林治疗44周，或者IFN-α2b+利巴韦林治疗48周。SVR率分别为54％，47％和47％。PEG-IntronTM与利巴韦林的组合于2001年获得U.S.和E.U.管理机构的批准。
使用利巴韦林和干扰素α治疗HCV感染的方法被公开于，例如，美国专利US 6,299,872，美国专利US 6,387,365，美国专利US6,172,046，美国专利US 6,472,373，所公开的内容引用在此作为参考。
聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的组合尽管有效还有缺陷。SVR率在50-55％范围伴随有这两种药物的毒性，表明了对其他提高安全性的有效疗法的需要。需要一种针对HCV感染的有效疗法，减少副作用并增强疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种包含VX-497，利巴韦林和干扰素的治疗组合。
本发明的另一个目的是提供一种治疗患者HCV感染或减轻一种或多种其症状的方法，包含对所述患者给予本发明的组合物。
本发明还有另一个目的在于提供一种治疗患者HCV感染的药物方案。
发明详细内容
这里所用的定义如下：
“Peg-Intron”表示PEG-Intron，聚乙二醇干扰素α-2b，可从Schering Corporation，Kenilworth，NJ获得；
“Intron”表示Intron-A，干扰素α-2b，可从ScheringCorporation，Kenilworth，NJ获得；
“利巴韦林”表示利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)，可从ICN Pharmaceutical Inc.，Costa Mesa，CA获得；记载于Merck Index，entry 8365，Twelfth Edition；也可使用Schering Corporation，Kenilworth，NJ的Rebetol，或者Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的Copegus；
“Pagasys”表示Pegasys，聚乙二醇干扰素α-2a，可从Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ获得；
“Roferon”表示Roferon，重组干扰素α-2a，可从Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ获得；
“Berefor”表示Berefor，干扰素α2，可从BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT获得；
Sumiferon，一种天然α干扰素的精制掺合物，例如Sumiferon，可从Sumitomo Japan获得；
Wellferon，干扰素αn1，可从Glaxo_Wellcome LTd.，GreatBritain获得；
Alferon，Inteferon Science制备的一种天然α干扰素混合物，可从Purdue Frederick Co.，CT获得；
“VX-497”表示具有下列结构式的化合物：
或者它的药学上可接受的盐。
VX-497是由Vertex Pharmaceuticals Inc.鉴定的一种有效的IMPDH抑制剂，并且记载于美国专利US 6,541,496。
“bid”表示每日两次；
“tid”表示每日三次；
“qid”表示每日四次；
“biw”表示每周两次；
“tiw”表示每周三次。
这里使用的术语“治疗组合”表示一种或多种活性药物物质的组合，即有治疗作用的化合物。典型地，本发明治疗组合中的每一种化合物都存在于包含该化合物和药学上可接受的载体的药物组合物中。本发明治疗组合中的化合物可以作为方案的一部分同时给予，或者单独给予。
按照一种实施方式，本发明提供了包含VX-497和利巴韦林的治疗组合。
按照另一种实施方式，本发明提供了包含IMPDH抑制剂(例如VX-497)，利巴韦林和干扰素的治疗组合。
治疗组合中的第一种组分，即VX-497，被包含在一种组合物内。这样一种组合物包含VX-497(“VX-497组合物”)和药学上可接受的辅料或载体。
优选地，VX-497组合物包含足以达到至少约60mg/天剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约60mg/天至约220mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约60mg/天至约150mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约70mg/天至约120mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约80mg/天至约100mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约85mg/天至约90mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约90mg/天至约220mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约90mg/天至约120mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约100mg/天至约110mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约100mg/天剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约150mg/天至约220mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约170mg/天至约210mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约180mg/天至约210mg/天之间剂量的VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约200mg/天剂量的VX-497。
按照一种实施方式，VX-497组合物在适合于每日一次，bid，tid，qid，每日五次，或每日六次给药的制剂中包含VX-497。例如，如果VX-497组合物包含约100mg/天剂量的VX-497，并且需要bid给药，那么VX-497组合物将在含有约50mg VX-497的制剂、例如片剂中包含VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物在适合于bid给药的制剂中包含VX-497。
或者，VX-497组合物在适合于tid给药的制剂中包含VX-497。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约90mg/天至约120mg/天之间剂量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成bid给药的制剂。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约100mg/天至约110mg/天之间剂量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成bid给药的制剂。
按照另一种实施方式，VX-497组合物包含足以达到约100mg/天剂量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成bid给药的制剂。
本发明的治疗组合中，VX-497可以用现有技术中已知的其它IMPDH抑制剂替代。优选地，这类其它IMPDH抑制剂使用的剂量为提供在患者体内(例如，在血清血浆里)与相应VX-497剂量的暴露水平相比相当的暴露水平。这类其它的IMPDH抑制剂的例子包括，例如，Cellcept，VX-944，VX-148，和mizorubin。
治疗组合的第二种组分，即利巴韦林，被包含在一种组合物内(“利巴韦林组合物”)。典型地，这样一种组合物包含利巴韦林和药学上可接受的辅料或载体。
按照一种实施方式，利巴韦林组合物包含足以达到约400mg/天至约1200mg/天之间剂量的利巴韦林。
按照另一种实施方式，利巴韦林组合物包含足以达到约800mg/天至约1200mg/天之间剂量的利巴韦林。
按照另一种实施方式，利巴韦林组合物包含足以达到约1000mg/天至约1200mg/天之间剂量的利巴韦林。
按照另一种实施方式，利巴韦林组合物包含足以达到约1000mg/天或约1200mg/天剂量的利巴韦林。
按照另一种实施方式，利巴韦林组合物包含足以达到约300mg/天至800mg/天之间剂量的利巴韦林，进一步优选在约300mg/天至约700mg/天之间。或者，更进一步优选地，它的含量足以达到500mg/天至约700mg/天之间的剂量。或者，还更进一步优选地，它的含量足以达到400mg/天至约600mg/天之间的剂量。
按照另一种实施方式，利巴韦林是Rebetol或者Copegus。
按照一种实施方式，利巴韦林组合物在适合于每日一次，bid，tid，qid，每日五次，或每日六次的制剂中包含利巴韦林。例如，如果治疗组合包含约1000mg/天剂量的利巴韦林，并且需要每日五次给药，那么治疗组合将在含有例如约200mg利巴韦林的制剂(例如片剂)中包含利巴韦林。
或者，利巴韦林组合物在适合于至少bid给药的制剂中包含利巴韦林。进一步优选地，利巴韦林被配制成bid，tid，qid或每日五次给药。优选地，利巴韦林被配制成bid或tid给药。更进一步优选地，利巴韦林被配制成bid给药。
这里所述的术语“干扰素”表示为一类高度同源的种属-特异性蛋白质家族的成员，它们抑制病毒复制和细胞增殖，以及调节免疫应答，例如干扰素α，干扰素β或者干扰素γ。Merck Index，entry 5015，Twelfth Edition。
按照另一种实施方式，本发明的治疗组合利用天然α干扰素2a。或者，本发明的治疗组合利用天然α干扰素2b。优选地，本发明的治疗组合利用重组α干扰素2a或2b。进一步优选地，该干扰素是聚乙二醇化α干扰素2a或2b。本发明适用的干扰素包括：
(a)Intron，
(b)Peg-Intron，
(c)Pegasys，
(d)Roferon，
(e)Berofor，
(f)Sumiferon，
(g)Wellferon，
(h)共有α-干扰素，可从Amgen，Inc.，Newbury Park，CA获得，
(i)Alferon；
(j)Viraferon；
(k)Infergen。
按照另一种实施方式，治疗组合包含VX-497和选自Intron，Peg-Intron，Pegasys，Roferon，Berofor，Sumiferon，Wellferon，共有α干扰素，或Alferon中的干扰素。
按照另一种实施方式，治疗组合包含VX-497和Intron，Roferon，Peg-Intron，或Pegasys中的一种。
按照另一种实施方式，治疗组合包含足以达到每周约4 000 000IU至约12 000 000IU剂量的Intron或者Roferon。优选地，Intron或Roferon的含量足以达到约6 000 000IU至约10 000 000IU的剂量。进一步优选地，Intron或Roferon的含量足以达到约8 000 000IU至约9 000 000IU的剂量。更进一步优选地，Intron或Roferon的含量足以达到约9 000 000IU的剂量。
本发明治疗组合中Peg-Intron或Pegasys的量依赖于接受治疗的患者的体重。
按照一种实施方式，治疗组合包含足以达到约0.5μg/kg/周至约2μg/kg/周剂量的Peg-Intron或Pegasys。按照另一种实施方式，Peg-Intron或Pegasys的含量足以达到约1μg/kg/周至约2μg/kg/周的剂量。或者，Peg-Intron或Pegasys的含量足以达到约1.5μg/kg/周的剂量。
可用于配制每一VX-497和利巴韦林的药物载体和辅料在现有技术中是已知的。包含VX-497的制剂在美国专利US 6,541,496中已经披露，所公开的内容引用在此作为参考。包含利巴韦林的制剂在美国专利US4,211,771中已经披露。
按照另一种实施方式，本发明提供了用于治疗患者HCV感染的药盒。本发明的药盒包含任意一种本发明的治疗组合。药盒还包含应用治疗组合的说明。药盒可以满足不同种类或类型患者或者其他临床相关因素的需要，例如年龄，体重，伴发的疾病/病症，HCV感染的严重性和阶段，对在先治疗的反应性或未反应性，副作用倾向等等。例如，药盒里的治疗组合可以被设计为适合于体重例如75kg的患者的剂量。或者，药盒里的治疗组合可以被设计为适合于体重例如小于或等于75kg的患者的剂量。或者，药盒里的治疗组合可以被设计成儿科用途，其中儿童剂量因诸如年龄、体重、疾病严重性等因素而异。
按照另一种实施方式，本发明提供了药盒，包含：
(i)多个VX-497组合物；
(ii)多个利巴韦林组合物；
(iii)多个干扰素组合物；以及
(iv)应用上述组合物的说明。
按照另一种实施方式，药盒包含VX-497组合物，其中每种组合物含有根据任意一种上述实施方式的剂量的VX-497。在一种实施方式中，每种所述组合物含有至少，及优选的，约50mg的VX-497。在一种实施方式中，每种所述组合物含有至少，及优选的，约1000mg的VX-497。
按照另一种实施方式，药盒包含利巴韦林组合物，其中每种组合物含有如上所述优选剂量的利巴韦林。按照另一种实施方式，每种所述组合物含有约200mg的利巴韦林。优选地，每种所述组合物在胶囊剂中含有约200mg的利巴韦林。
按照另一种实施方式，药盒包含干扰素α组合物，其中每种组合物含有如上所述剂量的干扰素。优选地，药盒中的干扰素为Intron，Peg-Intron，Roferon，或者Pegasys。进一步优选地，干扰素是Peg-Intron或者Pegasys。
按照另一种实施方式，药盒在单次剂量瓶或者多倍剂量瓶中包含干扰素α制剂。优选地，干扰素α为适合于注射的制剂。
按照另一种实施方式，本发明提供了治疗患者HCV感染或者缓解其一种或多种症状的方法，包括对该患者给予根据本发明的治疗组合的步骤。按照一种实施方式，患者患有HCV基因型1感染。
按照另一种实施方式，本发明的方法可用于治疗未接受过治疗的患者的HCV感染或者缓解其一种或多种症状，也就是没有接受过任何在先的HCV感染治疗的患者。
按照另一种实施方式，本发明的方法可用于治疗对干扰素单一疗法无反应性的患者的HCV感染或者缓解其一种或多种症状。
按照另一种实施方式，本发明的方法可用于治疗对使用利巴韦林和干扰素的组合疗法无反应性的患者的HCV感染或者缓解其一种或多种症状。
按照可选择的实施方式，本发明提供了降低有此需要的患者的HCV-RNA水平的方法，包括对所述患者给予根据本发明的治疗组合的步骤。优选地，本发明的方法可将患者的HCV-RNA水平降低至低于可检测到的水平。
本发明所使用的可检测的HCV RNA水平表示通过定量多循环逆转录酶PCT方法测量每ml患者血清至少有100个HCV RNA副本。这类方法在现有技术中是公知的。
按照另一种实施方式，本发明提供了药物方案，包括对有此需要的患者给予根据本发明的治疗组合达至少12周。在一种实施方式中，该药物方案包含对需要的患者给予治疗组合达约12周与约24周之间。或者，给予治疗组合达至少24周。按照可选择的实施方式，给予治疗组合直到患者的HCV RNA水平低于可检测水平。
按照另一种实施方式，该药物方案包括对有此需要的患者给予至少约12周的：
(i)治疗有效量的VX-497bid；
(ii)治疗有效量的利巴韦林bid；
(iii)治疗有效量的干扰素α每周一次。
按照一种实施方式，VX-497给药至少40mg bid。或者，VX-497给药在约40mg bid至约120mg bid之间。在另一种实施方式中，VX-497给药约50mg bid。在另一种实施方式中，VX-497给药约100mg bid。
按照另一种实施方式，利巴韦林的剂量选自400mg/天，600mg/天，800mg/天，1000mg/天，或者1200mg/天，其中每种每日剂量在一天中分成多次给药。上述一日多次给药中的每次给药剂量优选为200mg，300mg，400mg，500mg，或者600mg。
按照另一种实施方式，干扰素α给药一周一次。优选地，Intron或者Roferon给药一周一次。或者，聚乙二醇化干扰素给药一周一次。优选地，聚乙二醇化干扰素包括Peg-Intron或者Pegasys。干扰素α在药物方案中的优选剂量已经在上文提及。
                     实施例
对31名对利巴韦林/Peg-Intron疗法无反应性的患者进行一项24周的，双盲的，随机的，安慰剂对照研究。患者被分成三组。所有三组均接受利巴韦林/Peg-Intron疗法。一组给予安慰剂，同时第二组给予VX-497 25mg bid。第三组给予根据本发明所述剂量的VX-497。
接受根据本发明所述剂量的利巴韦林，Peg-Intron，和VX-497的第三组中有超过80％的患者在24周结束时达到了不可检测的HCVRNA水平。

Claims (64)

1.一种治疗组合，它包含VX-497和利巴韦林。
2.一种治疗组合，它包含VX-497，利巴韦林和干扰素。
3.如权利要求2所述的治疗组合，其中所述的干扰素是干扰素α2a。
4.如权利要求1-3中任一项所述的治疗组合，包含足以达到至少约为60mg/天剂量的VX-497。
5.如权利要求4所述的治疗组合，包含足以达到约60mg/天至约220mg/天之间剂量的VX-497。
6.如权利要求5所述的治疗组合，包含足以达到约60mg/天至约150mg/天之间剂量的VX-497。
7.如权利要求6所述的治疗组合，包含足以达到约70mg/天至约120mg/天之间剂量的VX-497。
8.如权利要求7所述的治疗组合，包含足以达到约80mg/天至约100mg/天之间剂量的VX-497。
9.如权利要求8所述的治疗组合，包含足以达到约85mg/天至约90mg/天之间剂量的VX-497。
10.如权利要求4所述的治疗组合，包含足以达到约90mg/天至约220mg/天之间剂量的VX-497。
11.如权利要求10所述的治疗组合，包含足以达到约90mg/天至约120mg/天之间剂量的VX-497。
12.如权利要求11所述的治疗组合，包含足以达到约100mg/天至约110mg/天之间剂量的VX-497。
13.如权利要求12所述的治疗组合，包含足以达到约100mg/天剂量的VX-497。
14.如权利要求4所述的治疗组合，包含足以达到约150mg/天至约220mg/天之间剂量的VX-497。
15.如权利要求14所述的治疗组合，包含足以达到约180mg/天至约210mg/天之间剂量的VX-497。
16.如权利要求15所述的治疗组合，包含足以达到约200mg/天剂量的VX-497。
17.如权利要求1-16中任一项所述的治疗组合，在适合于每日一次，每日两次，每日三次，每日四次，每日五次，每日六次给药的制剂中包含VX-497。
18.如权利要求17所述的治疗组合，在适合于每日两次给药的制剂中包含VX-497。
19.如权利要求17所述的治疗组合，在适合于每日三次给药的制剂中包含VX-497。
20.如权利要求17所述的治疗组合，包含足以达到约90mg/天至约120mg/天之间剂量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成每日两次给药的制剂。
21.如权利要求20所述的治疗组合，包含足以达到100mg/天至约110mg/天之间剂量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成每日两次给药的制剂。
22.如权利要求21所述的治疗组合，包含足以达到约100mg/天剂量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成每日两次给药的制剂。
23.如权利要求1-4中任一项所述的治疗组合，包含足以达到400mg/天至约1200mg/天之间剂量的利巴韦林。
24.如权利要求23所述的治疗组合，包含足以达到约800mg/天至约1200mg/天之间剂量的利巴韦林。
25.如权利要求24所述的治疗组合，包含足以达到约1000mg/天至约1200mg/天之间剂量的利巴韦林。
26.如权利要求25所述的治疗组合，包含足以达到约1000mg/天或约1200mg/天剂量的利巴韦林。
27.如权利要求26所述的治疗组合，包含足以达到约300mg/天至约800mg/天之间，更优选约300mg/天至约700mg/天之间剂量的利巴韦林。
28.如权利要求27所述的治疗组合，包含足以达到约500mg/天至约700mg/天之间剂量的利巴韦林。
29.如权利要求28所述的治疗组合，包含足以达到约400mg/天至约600mg/天之间剂量的利巴韦林。
30.如权利要求1-29中任一项所述的治疗组合，其中所述的利巴韦林是Rebetol或Copegus。
31.如权利要求1-4中任一项所述的治疗组合，在适合于每日一次，每日两次，每日三次，每日四次，每日五次，或每日六次给药的制剂中包含利巴韦林。
32.如权利要求31所述的治疗组合，在适合于至少每日两次给药的制剂中包含利巴韦林。
33.如权利要求1-32中任一项所述的治疗组合，包含干扰素α2a。
34.如权利要求33所述的治疗组合，其中所述的干扰素选自：
(a)Intron，
(b)Peg-Intron，
(c)Pegasys，
(d)Roferon，
(e)Berofor，
(f)Sumiferon，
(g)Wellferon，
(h)共有α-干扰素，
(i)Alferon；
(j)Viraferon；或
(k)Infergen。
35.如权利要求34所述的治疗组合，其中所述的干扰素选自Intron，Peg-Intron，Pegasys，Roferon，Berofor，Sumiferon，Wellferon，共有α干扰素，或Alferon。
36.如权利要求34所述的治疗组合，其中所述的干扰素是Intron，Roferon，Peg-Intron，或Pegasys。
37.如权利要求36所述的治疗组合，其中Intron或Roferon的含量足以达到约4 000 000IU/周至约12 000 000IU/周的剂量。
38.如权利要求37所述的治疗组合，其中Intron或Roferon的含量足以达到约6 000 000IU/周至10 000 000IU/周的剂量。
39.如权利要求38所述的治疗组合，其中Intron或Roferon的含量足以达到约8 000 000IU/周至约9 000 000IU/周的剂量。
40.如权利要求39所述的治疗组合，其中Intron或Roferon的含量足以达到约9 000 000IU/周的剂量。
41.如权利要求36所述的治疗组合，其中Peg-Intron或Pegasys的含量足以达到约0.5μg/kg/周至约2μg/kg/周之间的剂量。
42.如权利要求41所述的治疗组合，其中Peg-Intron或Pegasys的含量足以达到约1μg/kg/周至约2μg/kg/周之间的剂量。
43.如权利要求42所述的治疗组合，其中Peg-Intron或Pegasys的含量足以达到约1.5μg/kg/周的剂量。
44.一种药盒，包含：
(i)根据权利要求1-43任一项所述的治疗组合；和
(ii)使用所述组合的说明。
45.如权利要求44所述的药盒，包含：
(i)多个VX-497制剂；
(ii)多个利巴韦林制剂；
(iii)多个干扰素制剂；和
(iv)使用所述制剂的说明。
46.一种治疗患者HCV感染或者缓解其一种或多种症状的方法，包括对该患者给予如权利要求1-43任一项所述治疗组合的步骤。
47.如权利要求46所述的方法，其中该HCV感染是基因型的。
48.如权利要求46或47所述的方法，其中所述的患者是未接受过治疗的患者。
49.如权利要求46或47所述的方法，其中所述的患者是对干扰素单一疗法无反应性的。
50.如权利要求46-47所述的方法，其中所述的患者是对使用利巴韦林和干扰素的组合疗法无反应性的。
51.一种降低有此需要的患者的HCV-RNA水平的方法，包括对所述患者给予如权利要求1-43任一项所述治疗组合的步骤。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述的患者的HCV-RNA水平被降低至低于可检测到的水平。
53.一种药物方案，包括对有此需要的患者给予如权利要求1-43任一项的治疗组合直到患者的HCV RNA水平低于可检测水平。
54.如权利要求53所述的药物方案，其中给予所述的治疗组合达至少12周。
55.如权利要求53所述的药物方案，其中给予所述的治疗组合达至少24周。
56.如权利要求53所述的药物方案，包括对有此需要的患者给予至少约12周。
57.如权利要求53所述的药物方案，包括对有此需要的患者给予VX-497每日两次；利巴韦林每日两次；和干扰素α一周一次。
58.如权利要求57所述的药物方案，其中VX-497给药剂量为至少40mg每日两次。
59.如权利要求58所述的药物方案，其中VX-497给药剂量为约40mg每日两次至约120mg每日两次之间。
60.如权利要求59所述的药物方案，其中所述的利巴韦林的剂量选自400mg/天，600mg/天，800mg/天，1000mg/天，或者1200mg/天，其中每种每日剂量在一天中分成多次给药。
61.如权利要求57所述的药物方案，其中所述的干扰素α每周给药一次。
62.如权利要求61所述的药物方案，其中所述的干扰素α是Intron或Roferon。
63.如权利要求61所述的药物方案，其中所述的干扰素α是聚乙二醇化干扰素。
64.如权利要求63所述的药物方案，其中所述的聚乙二醇化干扰素是Peg-Intron或Pegasys。
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